CN109843339B - 影响肿瘤杀伤的双重靶向构建体 - Google Patents

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Abstract

本技术涉及与表达PSMA的癌症的治疗有关的化合物、组合物、药物和方法。该化合物为式I&II或其药学上可接受的盐。
Figure DDA0001957760500000011
本技术尤其适用于在治疗前列腺癌中的应用。

Description

影响肿瘤杀伤的双重靶向构建体
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年06月23日提交的美国临时申请号62/353,735的优先权的利益，该申请的全文以引用方式并入本文用于任何或所有目的。
技术领域
本技术涉及与表达前列腺特异性膜抗原(prostate specific membraneantigen，“PSMA”)的肿瘤的治疗相关的化合物、组合物和方法。本技术尤其适用于治疗前列腺癌症。
发明内容
在一方面，提供了根据式I的化合物
Figure GDA0002034935710000011
或其药学上可接受的盐，其中X1是124I、125I、127I、131I、211At、或Sn(R4)3；R1、R2、和R3每一个都独立地是H、甲基、苄基、4-甲氧基苄基、或叔丁基；R4在每次出现时独立地是烷基基团；n是1或2；并且m是0、1、2或3。
在一方面，提供了式II的化合物
Figure GDA0002034935710000012
或其药学上可接受的盐，其中X2是124I、125I、127I、131I、211At、或Sn(R8)3；R5、R6和R7每一个都独立地是H、甲基、苄基、4-甲氧基苄基、或叔丁基；R8在每次出现时独立地是烷基基团；W1是键或-NH-亚烷基-；并且p是0、1、2、或3。
在相关的方面，提供了包括式I或II的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
在相似的方面，提供了用于治疗前列腺癌的药物组合物，其中所述组合物包括有效量的式I或II的化合物。
在一方面，提供了包括施用式I或II的化合物至患有前列腺癌的对象的方法。
在一方面，提供了增强对呈现前列腺特异性膜抗原(“PSMA”)的肿瘤的治疗剂的摄取的方法，其中该方法包括：向具有一种或多种前列腺癌症肿瘤的对象施用包含PMSA靶向基团/部分(moiety)和人血清白蛋白结合基团/部分的第一治疗剂，其中该人血清白蛋白结合基团包括放射性核素；检测在该对象中的第一治疗剂的分布；以及修饰第一治疗剂以提供第二治疗剂。
附图说明
图1A-1B提供了在携带PSMA+LNCaP人肿瘤异种移植物的雄性裸鼠中在p.i.24、48、72和96小时的131I-RPS-001的生物分布(图1A)，以及其在p.i.第24、48、72和96小时的本技术的化合物131I-RPS-005的生物分布(图1B)。
图2提供了在携带PSMA+LNCaP人肿瘤异种移植物的雄性裸鼠中在p.i.1、6、12、24和48小时的131I-RPS-020的生物分布。
图3提供了在携带PSMA+LNCaP人肿瘤异种移植物的雄性裸鼠中在p.i.1、6、12、24和48小时的131I-RPS-022的生物分布。
图4提供了在携带PSMA+LNCaP人肿瘤异种移植物的雄性裸鼠中在p.i.1、3、6、12、18、24、48和72小时的131I-RPS-027的生物分布。
图5提供了通过使用124I-RPS-027(7.4MBq，200μCi)的μPET/CT对LNCaP异种移植小鼠进行μPET/CT成像的结果。
图6A-6C是源自生物分布数据的血液(图6A)、肿瘤(图6B)和肾脏(图6C)的时间-活性曲线图。
图7A-7B提供了肿瘤与血液(图7A)和肿瘤与肾脏(图7B)的相对肿瘤与背景比率，进一步说明在各个化合物的肿瘤递送中增强的白蛋白结合的作用。
具体实施方式
在各个方面中，本技术提供了用于表达PSMA的癌症的治疗的化合物和方法，并且其尤其地适用于治疗前列腺癌。本文所提供的化合物可以配制成对本发明所公开的方法有用的药物组合物和药物。还提供了该化合物在制备药物制剂和药物中的应用。
在全文中使用如下文所定义的以下术语。
如本文和所附权利要求中所使用的，例如“一个/一种”和“该”的单数冠词和类似指示物在描述要素的上文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)，除非本文中另有说明或上下文中明显矛盾，否则将被解释为包括单数和复数两者。除非本文中另有说明，否则本文中数值范围的详述仅旨在用作单独地涉及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值被并入本说明书中，如同其在本文中单独引用一样。除非本文中另有说明或上下文中明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以以任何合适的顺序执行。除非另有说明，否则本文所提供的任何和所有例子或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明实施方式，并且不对权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的要素为必不可少的。
如本文所用，“约”将被本领域的普通技术人员理解，并且在某种程度上取决于其使用的上下文而变化。如果该术语的使用对于本领域的普通技术人员来说是不清楚的，则考虑到其使用的上下文，“约”将意味着相当于特定术语的正或负10％。
通常，对例如氢或H的某些元素的引用意为包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，则它还包括氘和氚。因此，包含例如氚、14C、32P和35S的放射性同位素的化合物在本技术的范围内。基于本文的公开内容，用于将这种标记插入本技术的化合物中的步骤对于本领域的技术人员是显而易见的。
通常，“被取代的”指如下文所定义的有机基团(例如烷基基团)，其中其中所含有的连接至氢原子的一个或多个键被连接至非氢或非碳原子的键替换。被取代的基团还包括这样的基团，其中连接至碳原子或氢原子的一个或多个键被连接至杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)替换。因此，除非另有说明，否则被取代的基团被用一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，被取代的基团被用1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基基团的例子包括：卤素(即F、Cl、Br和I)，羟基，烷氧基、链烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、杂环氧基和杂环烷氧基基团，羰基(氧代)，羧酸盐，酯，聚氨酯，肟，羟胺，烷氧基胺，芳烷氧基胺(aralkoxyamine)，硫醇，硫化物，亚砜，砜，磺酰基，五氟硫基(即SF5)，磺酰胺，胺，N-氧化物，肼，酰肼，腙，叠氮化物，酰胺，脲，脒，胍，烯胺，酰亚胺，异氰酸酯，异硫氰酸酯，氰酸酯，硫氰酸酯，亚胺，硝基，腈(即CN)，等等。
被取代的环基团(例如被取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团)还包括环和环体系，其中连接至氢原子的键被连接至碳原子的键替换。因此，被取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团也可以用如下文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基和炔基基团取代。
烷基基团包括具有1至12个碳原子(并且通常是1至10个碳或在一些实施方式中1至8个、1至6个、或1至4个碳原子)的直链和支链的烷基基团。烷基可以是被取代的或未被取代的。直链的烷基基团的例子包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基的基团。支链的烷基基团的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基基团。代表性的被取代的烷基基团可以被用例如上文所列的取代基取代一次或多次，并且包括但不限于卤代烷基(例如三氟甲基)、羟烷基、硫代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基等。
环烷基基团包括在环中具有3至12个碳原子的单环、双环或三环烷基基团，或在一些实施方式中，包括在环中具有3至10个、3至8个、或3至4、5或6个碳原子的单环、双环或三环烷基。环烷基基团可以是被取代的或未被取代的。示例性单环的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至8个环成员，而在其他实施方式中，环碳原子的数量范围为3至5个、3至6个、或3至7个。双环和三环环体系包括桥环烷基基团和稠合环，例如但不限于双环[2.1.1]己烷、金刚烷基、十氢萘基等。被取代的环烷基基团可以被用如上文所定义的非氢和非碳的基团取代一次或多次。然而，被取代的环烷基基团还包括被用如上文所定义的直链或支链的烷基基团取代的环。代表性被取代的环烷基基团可以是被单取代的或被取代超过一次的，例如但不限于被2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的环己基基团，其可以被用取代基(例如上文所列出的)取代。
环烷基烷基基团是如上文所定义的烷基基团，其中烷基基团的氢键或碳键被用连接至如上文所定义的环烷基基团的键替换。环烷基烷基可以是被取代的或未被取代的。在一些实施方式中，环烷基烷基基团具有4至16个碳原子、4至12个碳原子，并且通常具有4至10个碳原子。被取代的环烷基烷基基团可以在该基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基两部分被取代。代表性的被取代的环烷基烷基基团可以是被单取代的或被取代超过一次的，例如但不限于被用取代基(例如如上文所列出的)单取代、双取代或三取代。
烯基基团包括如上文所定义的直链的和支链的烷基基团，不同之处在于至少一个双键存在于两个碳原子之间。烯基基团可以是被取代的或未被取代的。烯基基团具有2至12个碳原子，并且通常具有2至10个碳，或在一些实施方式中，具有2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。在一些实施方式中，烯基基团具有一个、两个或三个碳-碳双键。例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2等。代表性的被取代的烯基基团可以是被单取代的或被取代超过一次的，例如但不限于被用取代基(例如如上文所列出的)单取代、双取代的或三取代。
环烯基基团包括如上文所定义的环烷基基团，其具有至少一个在两个碳原子之间的双键。环烯基基团可以是被取代的或未被取代的。在一些实施方式中，环烯基基团可以具有一个、两个或三个双键但不包括芳香族化合物。环烯基基团具有4至14个碳原子；或在一些实施方案中，具有5至14个碳原子、5至10个碳原子、或甚至5、6、7或8个碳原子。环烯基基团的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、环丁二烯基和环戊二烯基。
环烯基烷基基团是如上文所定义的烷基，其中烷基基团的氢键或碳键被用连接至如上文所定义的环烯基基团的键替换。环烯基烷基可以是被取代的或未被取代的。被取代的环烯基烷基基团可以在该基团的烷基、环烯基或烷基和环烯基两部分被取代。代表性的被取代的环烯基烷基基团可以被用取代基(例如如上文所列出的)取代一次或多次。
炔基基团包括如上文所定义的直链和支链的烷基基团，不同之处在于至少一个三键存在于两个碳原子之间。炔基可以是被取代的或未被取代的。炔基基团具有2至12个碳原子，并且通常具有2至10个碳，或在一些实施方式中具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团具有一个、两个或三个碳-碳三键。例子包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH(CH2CH3)2，等。代表性的被取代的炔基基团可以是被单取代的或被取代超过一次的，例如但不限于被用取代基(例如上文所列出的)单取代、二取代或三取代。
芳基基团是不含杂原子的环芳香族烃。芳基基团可以是被取代的或未被取代的。本文的芳基基团包括单环的、双环的和三环的环体系。因此，芳基基团包括但不限于苯基、薁基(azulenyl)、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、戊搭烯基和萘基基团。在一些实施方式中，芳基基团在该基团的环部分中含有6-14个碳，并且在其它实施方式中含有6至12个或甚至6-10个碳原子。在一些实施方式中，芳基基团是苯基或萘基。短语“芳基基团”包括含有稠合环的基团，例如稠合芳香族-脂肪族环体系(例如茚满基，四氢萘基等)。代表性的被取代的芳基基团可以是被单取代的或被取代超过一次的。例如，被单取代的芳基基团包括但不限于2-、3-、4-、5-或6-被取代的苯基或萘基基团，其可以被用取代基(例如如上文所列出的)取代。
芳烷基基团是如上文所定义的烷基基团，其中烷基基团的氢或碳键被用连接至如上文所定义的芳基基团的键替换。芳烷基基团可以是被取代的或未被取代的。在一些实施方式中，芳烷基基团含有7至16个碳原子、7至14个碳原子或7至10个碳原子。被取代的芳烷基基团可以在该基团的烷基、芳基或烷基和芳基两部分被取代。代表性芳烷基基团包括但不限于苄基和苯乙基基团以及稠合的(环烷基芳基)烷基基团，例如4-茚满基乙基。代表性的被取代的芳烷基基团可以被用取代基(例如如上文所列出的)取代一次或多次。
杂环基基团包括含有3个或更多个环成员的芳香族(也称为杂芳基)环化合物和非芳香族环化合物，该环成员中的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂环基基团可以是被取代或未被取代的。在一些实施方式中，杂环基基团含有1、2、3或4个杂原子。在一些实施方式中，杂环基基团包括具有3至16个环成员的单环、双环和三环，而其他这样的基团具有3至6个、3至10个、3至12个或3至14个环成员。杂环基基团包含芳香族的部分不饱和的环体系和芳香族的饱和的环体系，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基基团。短语“杂环基基团”包括稠环种类，其包括包含稠合芳香族基团和稠合非芳香族基团的那些，例如苯并三唑基2，3-二氢苯并[1，4]二恶英基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(benzo[1，3]dioxolyl)。该短语还包括含有杂原子的桥连多环体系(bridged polycyclic ring system)，例如但不限于奎宁环基。杂环基基团包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、恶二唑基(oxadiazolyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、氧硫杂环己烷、二氧杂环己烯基(dioxyl)、二噻烷基(dithianyl)、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫杂环己二烯基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫酮基(dihydrodithionyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶二唑基、苯并恶嗪基、苯并二硫杂环己二烯基、苯并氧硫杂环己二烯(benzoxathiinyl)、苯并噻嗪基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基、鸟嘌呤基(guaninyl)、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)，酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基、硫杂萘基(thianaphthyl)、二氢苯并噻嗪基(dihydrobenzothiazinyl)、二氢苯并呋喃基(dihydrobenzofuranyl)、二氢吲哚基(dihydroindolyl)、二氢苯并二恶英基(dihydrobenzodioxinyl)、四氢吲哚基(tetrahydroindolyl)、四氢吲唑基(tetrahydroindazolyl)、四氢苯并咪唑基(tetrahydrobenzimidazolyl)、四氢苯并三唑基(tetrahydrobenzotriazolyl)、四氢吡咯并吡啶基(tetrahydropyrrolopyridyl)、四氢吡唑并吡啶基(tetrahydropyrazolopyridyl)、四氢咪唑并吡啶基(tetrahydroimidazopyridyl)、四氢三唑并吡啶基(tetrahydrotriazolopyridyl)和四氢喹啉基基团。代表性的被取代的杂环基基团可以是被单取代的或被取代超过一次的；例如但不限于吡啶基或吗啉基基团，其是2-、3-、4-、5-或6-被取代的或者被用各种取代基(例如上文所列出的)二取代。
杂芳基基团是含有5个或更多个环成员的芳香族环化合物，该环成员中的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的。杂芳基基团包括但不限于例如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基，苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑(benzothiadiazolyl)、咪唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基(isoxazolopyridinyl)、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。杂芳基基团包括其中所有的环都是芳香族的稠环化合物，例如吲哚基基团；并且包括其中环中只有一个是芳香族的稠环化合物，例如2，3-二氢吲哚基基团。短语“杂芳基基团”包括稠环化合物。代表性的被取代的杂芳基基团可以被用各种取代基(例如上文所列出的)取代一次或多次。
杂环基烷基基团是如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被用连接至如上文所定义的杂环基基团的键替换。杂环基烷基可以是被取代的或未被取代的。被取代的杂环基烷基基团可以在该基团的烷基、杂环基、或烷基和杂环基两部分上被取代。代表性的杂环基烷基基团包括但不限于吗啉-4-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、咪唑-4-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-乙基和吲哚-2-基-丙基。代表性的被取代的杂环基烷基基团可以被用取代基(例如上文列出的)取代一次或多次。
杂芳烷基基团是如上文所定义的烷基基团，其中烷基基团的氢或碳键被用连接至如上文所定义的杂芳基基团的键替换。杂芳烷基可以是被取代的或未被取代的。被取代的杂芳烷基基团可以在该基团的烷基、杂芳基或烷基和杂芳基两部分被取代。代表性的被取代的杂芳烷基基团可以被用取代基(例如上文列出的)取代一次或多次。
本文所述的在本技术的化合物中具有两个或更多个连接点(即二价、三价或多价)的基团通过前(后)缀“亚(ene)”的使用来命名。例如，二价烷基基团是亚烷基基团，二价芳基基团是亚芳基基团，二价杂芳基基团是二价亚杂芳基基团等。具有与本技术化合物的单一连接点的被取代的基团不涉及使用“亚”命名。因此，例如氯乙基在本文中不称为亚乙基氯。
烷氧基基团是羟基基团(-OH)，其中连接至氢原子的键被用连接至如上文所定义的被取代或未被取代的烷基基团的碳原子的键取代。烷氧基基团可以是被取代的或未被取代的。直链的烷氧基基团的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链的烷氧基基团的例子包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基基团的例子包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。代表性被取代的烷氧基基团可以被用取代基(例如上文所列出的)取代一次或多次。
本文所用的术语“烷酰基”和“烷酰氧基”可以分别地指-C(O)-烷基基团和-O-C(O)-烷基基团，每一个都含有2-5个碳原子。类似地，“芳酰基(aryloyl)”和“芳酰氧基(aryloyloxy)”是指-C(O)-芳基基团和-O-C(O)-芳基。
术语“芳氧基”和“芳烷氧基”分别地指与氧原子键合的被取代或未被取代的芳基基团和在烷基上与氧原子键合的被取代或未被取代的芳烷基基团。例子包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。代表性的被取代的芳氧基和芳烷氧基基团可以被用取代基(例如上文所列出的)取代一次或多次。
如本文所用的术语“羧酸盐”指-C(O)OH基团。术语“被保护的羧酸盐”是指-C(O)O-G基团，其中G是羧酸盐的保护基团。羧酸盐的保护基团是本领域普通技术人员已知的。用于羧酸盐基团官能性的保护基团的广泛名单可参见Protective Groups in OrganicSynthesis，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，New York，NY，(3rd Edition，1999)，其可以使用其中所述的步骤进行添加或移除，并且其全文通过引用方式并入本文，并且如同本文中完全阐述一样用于任何和所有目的。
本文所用的术语“酯”是指-COOR70。R70是如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。
术语“酰胺”(或“酰氨基”)包括C-和N-酰胺基团，即分别为-C(O)NR71R72和-NR71C(O)R72基团。R71和R72独立地是氢，或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。因此，酰氨基基团包括但不限于氨基甲酰基团(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在一些实施方式中，酰胺是-NR71C(O)-(C1-5烷基)并且该基团被称为“羰基氨基”，并且在其他实施方式中，酰胺是-NHC(O)-烷基并且该基团被称为“烷酰基氨基”。
如本文所用的术语“腈”或“氰基”是指-CN基团。
聚氨酯基团包括N-聚氨酯和O-聚氨酯基团，即分别为-NR73C(O)OR74和-OC(O)NR73R74基团。R73和R74独立地是如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。R73也可以是H。
本文所用的术语“胺基(amine)”(或“氨基(amino)”)是指-NR75R76基团，其中R75和R76独立地是氢，或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。在一些实施方式中，该胺基是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其他实施方式中，该胺基是NH2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙胺氨基、异丙氨基、苯氨基或苄氨基。
术语“磺酰胺基”包括S-和N-磺酰胺基团，即分别为-SO2NR78R79和-NR78SO2R79基团。R78和R79独立地是氢，或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。磺酰胺基因此包括但不限于胺磺酰基基团(-SO2NH2)。在本文的一些实施方式中，该磺酰胺基是-NHSO2-烷基，并且被称为“烷基磺酰氨基”基团。
术语“硫基”指-SH基团，而“硫化物”包括-SR80基团，“亚砜”包括-S(O)R81基团，“砜”包括-SO2R82基团，“磺酰基”包括-SO2OR83。R80、R81、R82和R83的每一个都独立地是如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。在一些实施方式中，该硫化物是烷硫基基团、-S-烷基。
术语“脲”指-NR84-C(O)-NR85R86基团。R84、R85和R86基团独立地是氢，或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“脒”指-C(NR87)NR88R89和-NR87C(NR88)R89，其中R87、R88和R89的每一个都独立地是氢，或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“胍”指-NR90C(NR91)NR92R93，其中R90、R91、R92和R93的每一个都自独立地是氢，或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“烯胺”指-C(R94)＝C(R95)NR96R97和-NR94C(R95)＝C(R96)R97，其中R94、R95、R96和R97每一个都独立地是氢，或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”指溴、氯、氟或碘。在一些实施方式中，该卤素是氟。在其他的实施方式中，该卤素是氯或溴。
如本文所用的术语“羟基”可以指-OH或其离子化形式的-O-。“羟烷基”基团是羟基取代的烷基基团，例如HO-CH2-。
如本领域的技术人员将理解的是，为了任何和所有目的，尤其是在提供书面描述的方面，本文所公开的所有范围还包含任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。可以容易地认为的是，所有所列出的范围都进行了充分地描述，并且使相同的范围能够被分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性例子，本文所讨论的每个范围可以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解，例如“多达”、“至少”、“大于”、“小于”等所有语言，包括所引用的数字并且指随后可以分解成如上文所述的子范围的范围。最后，如本领域的技术人员将理解的是，范围包括每个单独的成员。因此，例如具有1-3个原子的基团是指具有1、2或3个原子的基团。类似地，具有1-5个原子的基团是指具有1、2、3、4或5个原子的基团等。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐在本技术的范围之内并且包括酸或碱加成盐，其保留所需的药理学活性并且不是生物学上不合需要的(例如，盐不是过度有毒的、过敏性的或刺激性的，并且是生物可利用的)。当本技术的化合物具有碱性基团(例如氨基基团)时，可以与无机酸(例如盐酸、氢硼酸(hydroboric acid)、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如海藻酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、富马酸、草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)、或酸性氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)形成药学上可接受的盐。当本技术的化合物具有酸性基团(例如羧酸基团)时，它可以与金属(例如碱金属和碱土金属(例如Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+))、氨或有机胺(例如二环己基胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)、或碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)形成盐。可以在化合物的分离和纯化期间原位制备这样的盐，或者通过使处于其游离碱或游离酸形式的纯化的化合物分别地与适当的酸或碱单独地反应，并分离由此形成的盐。
本领域的技术人员将理解，本技术的化合物可以展现出互变异构现象、构象异构现象、几何异构现象和/或立体异构现象。由于在说明书和权利要求书中的化学式图仅可代表可能的互变异构形式、构象异构形式、立体化学的或几何异构形式中的一种，所以应当理解的是本技术包含任何互变异构形式、构象异构形式、立体化学的和/或几何异构形式的具有一种或多种本文所述用途的化合物，以及这些各种不同形式的混合物。
“互变异构体”指处于彼此平衡的化合物的异构形式。该异构形式的存在和浓度将取决于发现化合物的环境，并且取决于例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而可以不同。例如，在水溶液中，喹唑啉酮可以展现出以下的异构形式，其被称为彼此的互变异构体：
Figure GDA0002034935710000111
作为另一个例子，胍在质子有机溶液中可以展现出以下异构形式，也称为彼此的互变异构体：
Figure GDA0002034935710000121
由于通过结构式表示化合物的限制，应当理解的是本文所述化合物的所有化学式代表化合物的所有互变异构形式并且均在本技术的范围之内。
除非明确指出特定的立体化学，否则化合物的立体异构体(也称为光学异构体)包括结构的所有手性形式、非对映异构形式和外消旋形式的结构。因此，从描述中显而易见的，本技术中所用的化合物包括在任何或所有非对称原子上的富集或拆分的光学异构体。可以分离或合成外消旋和非对映异构的混合物以及单独的光学异构体，从而基本上不含它们的对映体或非对映体配体，并且这些立体异构体都在本技术的范围内。
本技术的化合物可以作为溶剂化物，尤其是水合物存在。在化合物或包含该化合物的组合物的制备期间可形成水合物，或者由于化合物的吸湿性质水合物可随时间形成。本技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括DMF溶剂化物、醚溶剂化物和醇溶剂化物等。任何特定溶剂化物的鉴定和制备都在合成有机或药物化学的普通技术人员的技能范围内。
本技术的讨论
前列腺癌(PCa)的前列腺特异性膜抗原(“PSMA”)-靶向放射疗法最近已作为治疗播散性疾病的有前景的方法出现。虽然PSMA被前列腺癌症表达，但在几种其他肿瘤类型的新血管系统上也表达PSMA，该肿瘤类型包括(但不限于)胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌和肾细胞癌。参见例如，Wernicke AG，Kim S，Liu H，Bander NH，Pirog EC.Prostate-specific Membrane Antigen(PSMA)Expression in theNeovasculature of Gynecologic Malignancies：Implications for PSMA-targetedTherapy.Appl Immunohistochem Mol Morphol.2016Feb 9(doi：10.1097/PAI.0000000000000297)；Wang HL，Wang SS，Song WH，Pan Y，Yu HP，Si TG，Liu Y，Cui XN，Guo Z.Expression of prostate-specific membrane antigen in lung cancer cellsand tumor neovasculature endothelial cells and its clinical significance.PLoSOne.2015May 15；10(5)：e0125924(doi：10.1371/journal.pone.0125924)；Samplaski MK，Heston W，Elson P，Magi-Galluzzi C，Hansel DE.Folate hydrolase(prostate-specificmembrane antigen)1 expression in bladder cancer subtypes and associated tumorneovasculature.Mod Pathol.2011Nov；24(11)：1521-9(doi：10.1038/modpathol.2011.112)；Haffner MC，Kronberger IE，Ross JS，Sheehan CE，Zitt M，Mühlmann G，Ofner D，Zelger B，Ensinger C，Yang XJ，Geley S，Margreiter R，BanderNH.Prostate-specific membrane antigen expression in the neovasculature ofgastric and colorectal cancers.Hum Pathol.2009Dec；40(12)：1754-61(doi：10.1016/j.humpath.2009.06.003)；Baccala A，Sercia L，Li J，Heston W，Zhou M.Expression ofprostate-specific membrane antigen in tumor-associated neovasculature ofrenal neoplasms.Urology.2007Aug；70(2)：385-90(doi：10.1016/j.urology.2007.03.025)；以及Chang SS，Reuter VE，Heston WD，Bander NH，Grauer LS，Gaudin PB.Five different anti-prostate-specific membrane antigen(PSMA)antibodies confirm PSMA expression in tumor-associated neovasculature.CancerRes.1999Jul 1；59(13)：3192-8；其中的每一个都通过引用方式并入本文中。
已经在患者中评估了少量的配体，并且虽然早期肿瘤反应是令人鼓舞的，但这些化合物定位于腮腺、唾液腺和泪腺以及肾脏导致剂量限制性毒性和影响生活质量的不良事件。
在没有稳定的砹的同位素的情况下，碘已被用作药物开发的替代物及预测辐射剂量测定的替代物。最近的工作已经证实，小分子PSMA抑制剂131I-DCIBzL及其砹代类似物(2S)-2-(3-(1-羧基-5-(4-211At-砹代苯甲酰胺基)戊基)脲基)-戊二酸(“211At-6”)的药代动力学在临床前的前列腺癌模型中是相似的，例如在通过引用方式并入本文的Kiess AP，Minn I，Vaidyanathan G，et al.(2S)-2-(3-(1-Carboxy-5-(4-[211At]astatobenzamido)pentyl)ureido)-pentanedioic acid for PSMA-targetedα-particleradiopharmaceutical therapy.J Nucl Med.2016；57：1569-1575中所讨论。
值得注意的是PSMA靶向的放射疗法中剂量限制性毒性的潜能。据报道，PSMA在腮腺和泪腺中以低水平被表达，并且最近的实验已经示出PMPA可用于替换来自大鼠唾液腺的68Ga-PSMA-HBED-CC。参见O’Keefe DS，Bacich DJ，Heston WDW.Comparative analysisof prostate-specific membrane antigen(PSMA)versus a prostate-specificmembrane antigen-like gene.Prostate.2004；58：200-210和Wüstemann T，NikolopoulouA，Amor-Coarasa A，et al.Protecting salivary glands：displacement of off-targetbound prostate-specific membrane antigen ligands.Eur J Nucl Med MolImaging.2016：43(Suppl 1)：S15，其每一个都通过引用方式并入本文。这些发现表明在这些结构中的放射性药物的摄取是PSMA介导的。
事实上，在小鼠中观察到131I-MIP-1095对唾液腺的剂量限制性毒性，并且也观察到131I-MIP-1095的高的肾脏摄取，尽管这并不证明在人类的单一疗法周期中的起始的临床评价期间将是剂量限制的。参见Zechmann CM，Afshar-Oromieh A，Armor T，etal.Radiation dosimetry and first therapy results with a124I/131I-labeled smallmolecule(MIP-1095)targeting PSMA for prostate cancer therapy.Eur J Nucl MedMol Imaging.2014；41：1280-1292，通过引用方式并入本文。已经报道了177Lu-PSMA-617的中度口腔干燥症，但靶向α-粒子疗法的配体225Ac-PSMA-617的转换导致了重度和持续的口腔干燥症。参见Kratochwil C，Giesel FL，Stefanova M，et al.PSMA-TargetedRadionuclide Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancerwith177Lu-Labeled PSMA-617.J Nucl Med.2016；57：1170-1176；Fendler WP，ReinhardtS，Ilhan H，et al.Preliminary experience with dosimetry，response and patientreported outcome after177Lu-PSMA-617 therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer.Oncotarget.2017；8：3581-3590；以及Kratochwil C，Bruchertseifer F，Giesel FL，et al.225Ac-PSMA-617for PSMA targeting alpha-radiation therapy of patients with metastatic castration-resistant prostatecancer.JNuclMed.2016；57：1941-1944，其中每一个通过引用方式并入本文。
本技术提供展示出对PSMA高亲和力的和对人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)适当亲和力的化合物(在本文中替代地描述为“双重靶向构建体”、“双重靶向化合物”和“双靶向配体”)从而提供更高的治疗指数并且适用于通过靶向d疗法(TAT)治疗表达PSMA的癌症。本技术尤其适合于治疗前列腺癌。还提供了包含这样化合物的组合物、以及与表达PSMA的癌症的治疗相关的方法。此外，通过修饰这样的试剂的人血清白蛋白结合基团，本技术提供了增强对呈现PSMA的肿瘤的治疗剂(例如双重靶向构建体)的摄取的方法。
因此，在一方面提供了根据式I的化合物
Figure GDA0002034935710000141
或其药学上可接受的盐，其中X1是124I、125I、127I、131I、211At或Sn(R4)3；R1、R2和R3每一个都独立地是H、甲基、苄基、4-甲氧基苄基、或叔丁基；R4在每次出现时独立地是烷基基团；n是1或2；以及m是0、1、2或3。在本文的任何实施方式中，R1、R2和R3可以每一个都独立地是H或叔丁基。R4可以在每次出现时独立地是甲基、乙基、丙基、丙基或丁基。在本文的任何实施方式中，可以当n时2时，则m不是2。在本文的任何实施方式中，可以X1是124I、125I、131I或211At。在本文的任何实施方式中，式I的化合物可以是式Ia的化合物
Figure GDA0002034935710000151
或其药学上可接受的盐。
在一方面，提供了式II的化合物
Figure GDA0002034935710000152
或其药学上可接受的盐，其中X2是124I、125I、127I、131I、211At、或Sn(R8)3；R5、R6和R7每一个都独立地是H、甲基、苄基、4-甲氧基苄基、或叔丁基；R8在每次出现时独立地是烷基基团；W1是键或-NH-亚烷基-；并且p是0、1、2或3。在本文的任何实施方式中，R5、R6和R7可以每一个都独立地是H或叔丁基。W1可以是键或羧酸盐取代的亚烷基。在本文的任何实施方式中，W1可以是键、-NH-CH(C(O)OH)-(CH2)3-或-NH-CH(C(O)OH)-(CH2)4-。在本文的任何实施方式中，可以R8在每次出现时独立地是甲基、乙基、丙基、丙基或丁基。在本文的任何实施方式中，可以X1是124I、125I、131I或211At。在本文的任何实施方式中，式II的化合物可以是式IIa的化合物
Figure GDA0002034935710000161
或其药学上可接受的盐。
在本技术的一方面，提供了一种组合物，其包括式I-II的化合物以及药学上可接受的载体的任何一方面和实施方式。如本文所用的“药学上可接受的载体”包括载体和/或赋形剂。在相关的方面，提供了药物组合物，该药物组合物包括用于治疗病症的有效量的式I-II的化合物的任何一方面和实施方式的化合物，并且其中该病症是表达PSMA的癌症。在另一相关的方面，提供了一种方法，其包括向患有表达PSMA的癌症的对象施用式I-II化合物的任何一个方面和实施方式的化合物(例如施用有效量)或施用包含有效量的式I-II化合物的任何一个方面和实施方式的化合物的药物组合物。该癌症可以包括胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中的一种或多种。该前列腺癌可包括去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer)。
“有效量”指产生期望的效果所需的化合物或组合物的量。一个有效量的例子包括，产生用于治疗(药物)用途的可接受的毒性和生物利用度水平的数量或剂量，该用途包括但不限于例如前列腺癌的癌症的治疗。另一个有效量的例子包括能够减少与癌症相关的症状的数量或剂量，例如循环中癌症细胞数量的减少。如本文所用的，“对象”或“患者”是哺乳动物，例如猫、狗、啮齿动物或灵长类动物。通常，该对象是人，并且优选地是患有或被怀疑患有表达PSMA的癌症(例如前列腺癌)的人。术语“对象”和“患者”可以被可互换地使用。
因此，本发明技术提供药物组合物和药物，其包含本文所公开的化合物中的任一个(例如式I-IV的化合物)和药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂或填充剂(除非使用了更具体的术语，否则这样的载体、赋形剂、填充剂等将被共同地称为“药学上可接受的载体”)。该组合物可用于本文所述的方法和治疗中。这样的组合物和药物包括用于治疗一种或多种本文所述的病症的治疗上有效量的本文所述的任何化合物，其包括但不限于式I-II的化合物。可以以单位剂量形式包装该药物组合物。例如，当施用至有需要的对象时，该单位剂量形式在治疗表达PSMA的癌症中是有效的。这样表达PSMA的癌症包括胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中的一种或多种。
可以通过将一种或多种本技术的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合，来制备所述药物组合物和药物，以预防和治疗与表达PSMA的癌症(例如前列腺癌)相关的病征。本文所述的化合物和组合物可用于制备预防或治疗与这样的癌症相关的多种病征的制剂和药物。这样的组合物可以成例如颗粒、粉剂、片剂、胶囊、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂或溶液的形式。本组合物可以配制用于各种给药途径，例如，通过口服、肠胃外、局部、直肠、经鼻、阴道给药或通过植入式药盒(implanted reservoir)。肠胃外或全身给药包括但不限于皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射和肌肉内注射。通过举例的方式给出以下的剂型，并且不应被解释为对本技术的限制。
对于口服给药、颊部给药(buccal administration)和舌下给药，粉剂、混悬剂、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和囊片作为固体剂型是可接受的。可以通过例如将本技术的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体与至少一种例如淀粉的添加剂或其他添加剂混合，来制备这些剂型。合适的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡萄聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、几丁质、脱乙酰壳多糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物、或甘油酯。任选地，口服剂型可以含有其他有助于给药的成分，例如无活性的稀释剂，或例如硬脂酸镁的润滑剂，或例如对羟基苯甲酸酯(paraben)或山梨酸的防腐剂，或例如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸的抗氧化剂，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，调味剂或芳香剂。可以用本领域已知的合适的包衣材料进一步处理片剂和丸剂。
用于口服给药的液体剂型可以成药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂和溶液的形式，其可以含有例如水的无活性稀释剂。药物制剂和药物可以使用无菌液体来制备成液体混悬剂或溶液，所述无菌液体例如但不限于油、水、醇及这些的组合。可加入药学上合适的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂用于口服给药或肠胃外给药。
如上文所述，混悬剂可以包括油。这样的油包括但不限于花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。混悬剂制剂还可以含有脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。混悬剂制剂可以包括醇，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇。例如但不限于聚(乙二醇)石油烃类(例如矿物油和凡士林)的醚类，以及水也可以用于混悬剂制剂中。
可注射的剂型通常包括含水混悬剂或油混悬剂，其可使用合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂来制备。可注射的形式可以是成溶液相或成悬浮液形式，其用溶剂或稀释剂来制备。可接受的溶剂或载体包括无菌水、林格氏溶液(Ringer′s solution)或等渗的盐水溶液。等渗溶液将被理解为与对象等渗。或者，无菌油可被用作溶剂或悬浮剂。通常，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成的油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
对于注射，药物制剂和/或药物可以是适合于与如上文所述的适当的溶液重构的粉剂。这些的例子包括但不限于冷冻干燥的、旋转干燥的或喷雾干燥的粉剂、无定形粉末、颗粒、沉淀物或微粒。对于注射，制剂可任选地含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和这些的组合。
可由通过鼻或口吸入而施用本技术的化合物至肺部。用于吸入的适当的药物制剂包括含有任何合适的溶剂和任选地其他化合物(例如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和这些的组合)的溶液、喷雾剂、干燥粉剂或气雾剂。虽然载体和稳定剂随特定化合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、Pluronic或聚乙二醇)、例如血清白蛋白的无害蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、例如甘氨酸的氨基酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。水性和非水性(例如，在碳氟化合物推进剂中)气雾剂通常用于通过吸入递送本技术的化合物。
用于本技术化合物的局部给药(包括颊部和舌下)或透皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴剂。活性组分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂混合，并且与可能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。例如可以用赋形剂(例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物)制备粉剂和喷雾剂。软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂(例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌)或其混合物。吸收促进剂也可用于增加穿过皮肤的本技术化合物的通量。可以通过提供速率控制膜(例如，作为透皮贴剂的一部分)或将该化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这样通量的速率。
除了上文所述的那些代表性剂型之外，药学上可接受的赋形剂和载体通常对本领域技术人员是已知的，并且因此被包括在本技术中。例如在通过引用方式并入本文中的“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中描述了这样的赋形剂和载体。
本技术的制剂可以被设计成如下所述的短效的、快速释放的、长效的和持续释放的。因此，该药物制剂也可以被配制用于控制释放或用于缓慢释放。
本组合物还可以包含例如胶束或脂质体、或一些其他封装形式，或者可以以延长释放形式被施用以提供延长的存留和/或递送效果。因此，该药物制剂和药物可以被压缩成丸剂或圆柱体，并作为积存注射或作为植入物(例如支架)被肌肉内或皮下植入。这样的植入物可以采用已知的惰性材料，例如硅酮和可生物降解的聚合物。
可以根据疾病的情况、对象的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食、剂量间隔、给药途径、排泄率和药物组合，调整具体剂量。含有有效量的任何上述的剂型都完全在常规实验的范围内，并且因此完全在本技术的范围内。
通过仅以增加的量施用本技术的化合物至患者直到例如肿瘤的大小降低，本领域技术人员能够容易地确定有效量。本技术的化合物可以以每天约0.1至约1,000mg范围的剂量水平被施用至患者。对于具有约70kg体重的正常人类成人，每天每千克体重约0.01至约100mg的范围的剂量是足够的。然而，所使用的具体剂量可以变化，或者可以根据本领域普通技术人员所认为合适的进行调整。例如，该剂量可取决于许多因素，包括患者的要求、被治疗的病症的严重程度和被使用的化合物的药理活性。对特定患者的最佳剂量的确定对本领域技术人员是已知的。
可以容易地采用各种试验和模型系统来确定根据本技术的治疗的治疗效力。
还可以通过表达PSMA的癌症的症状上的减少，例如肿瘤(例如前列腺癌相关的肿瘤)体积上的减少，证明本技术的组合物和方法的效力。还可以通过循环中的癌细胞的群体的减少，证明本技术的组合物和方法的效力。
对于本文所述的表明的病症中的每一个，与安慰剂治疗的对象或其他合适的对照对象相比，在由在该对象中的该病症引起的、或与其相关的一种或多种症状中，测试对象将展现出10％、20％、30％、50％或更多的减少(高达75-90％的减少，或95％或更多的减少)。
本技术的化合物还可以与其他常规治疗剂一起被施用至患者，该治疗剂可用于表达PSMA的癌症(例如前列腺癌)的治疗。因此，本技术的药物组合物可以进一步包括不同于式I-II的化合物的抗癌试剂。给药可包括口服给药、肠胃外给药或经鼻给药。在这些实施方式的任一项中，给药可包括皮下注射、静脉内注射、腹腔内注射或肌内注射。在这些实施方式的任一项中，给药可包括口服给药。本技术的方法还可以包含：按顺序地或与本技术的一种或多种化合物相结合地，施用一定量的常规治疗剂，该量可以潜在地或协同地对表达PMSA的癌症(例如前列腺癌)的治疗有效。
在一方面，本技术的化合物以适合于治疗用途的量或剂量被施用至患者。通常，包含本技术的化合物的单位剂量将根据患者的考虑因素而变化。这样的考虑因素包括例如年龄、方案、病症、性别、疾病程度、禁忌症、伴随疗法等。基于这些考虑因素的示例性单位剂量也可由本领域技术人员进行调整或修改。例如，包含本技术的化合物的用于患者的单位剂量可以从l×10-4g/kg至1g/kg变化，优选地为1×10-3g/kg至1.0g/kg。本技术的化合物的剂量也可以从0.01mg/kg至100mg/kg变化，或优选地从0.1mg/kg至10mg/kg。
还可以修饰本技术的化合物，例如，通过有机基团或结合物(conjugate)的共价结合来改善药代动力学特性、毒性或生物利用度(例如提高的半衰期)。该结合物可以是直链的或支链的亲水聚合物基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。聚合物基团可包含可由本领域普通技术人员调节的分子质量，以改善例如药代动力学特性、毒性或生物利用度。示例性的结合物可包括聚链烷二醇(polyalkane glycol)(例如，聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮、以及脂肪酸或脂肪酸酯基团；其中每一个都可以独立地包含约八个至约七十个碳原子。结合物可包括聚乙烯亚胺(polyethylene amine，PEI)、聚甘氨酸、PEI和聚甘氨酸的杂合物、聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)。在一方面，与本技术的化合物一起使用的结合物可以改善体内半衰期。与本技术的化合物的一起使用的其他示例性的结合物及其应用和相关技术，包括美国专利号5,672,662一般描述的那些，该专利通过引用方式并入本文中。
本技术提供了识别目标靶标的方法，其包括使该目标靶标与可检测的或成像有效量的本技术的化合物接触。可检测的或成像有效的量是对通过所选择的检测方法检测必需的本技术的化合物的量。例如，可检测的量可以是足以使被标记的化合物与目标靶标的结合的检测成为可能的给药量，该目标靶标包括但不限于表达PSMA的癌症，例如胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和/或前列腺癌。在被标记的化合物与该目标靶标结合之后，例如通过确定与本技术化合物结合的蛋白质的氨基酸序列，可以分离、纯化和进一步表征该靶标。
术语“相联的”和/或“结合”可以意为化学或物理的相互作用，例如在本技术的化合物与目标靶标之间的化学或物理的相互作用。相联或相互作用的例子包括共价键、离子键、亲水-亲水相互作用、疏水-疏水相互作用和复合物。“相联的”通常还可以指“结合”或“亲和力”，因为每一个都可以用于描述各种化学或物理的相互作用。测量结合或亲和力对于本领域技术人员也是常规的。例如，本技术的化合物可以与目标靶标或其前体、部分、片段和肽和/或它们的沉积物结合或相互作用。
在一方面，提供了增强对呈现前列腺特异性膜抗原(“PSMA”)肿瘤的治疗剂的摄取的方法，其中该方法包括：施用包括PMSA靶向基团和人血清白蛋白结合基团的第一治疗剂至具有一种或多种表达PSMA的癌症肿瘤的对象，其中该人血清白蛋白结合基团包括放射性核素；检测在该对象中第一治疗剂的分布；并且修饰第一治疗剂以提供第二治疗剂。当然，第二治疗剂具有与第一治疗剂不同的结构。因此，第二治疗剂可被描述为包括第一治疗剂的相同PMSA靶向基团和第二人血清白蛋白结合基团。PMSA靶向基团可以包括谷氨酸-脲-谷氨酸基团或谷氨酸-脲-赖氨酸基团。表达PSMA的癌症可以是胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中的一种或多种。前列腺癌可以是去势抵抗性前列腺癌。
人血清白蛋白结合基团可包括124I-取代的、125I-取代的、131I-取代的、或211At-取代的苯基基团。人血清白蛋白结合基团可包括4-(124I)-取代的、4-(125I)-取代的、4-(131I)-取代的、或4-(211At)-取代的苯基基团。人血清白蛋白结合基团可包括1，4-亚苯基，其中在4位的基团是124I、125I、131I或211At。在本文的任何实施方式中，修饰第一治疗剂可包括使人血清白蛋白结合基团的烃链延长或缩短。修饰第一治疗剂可包括：将聚链烷二醇(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、甲氧基聚乙二醇(mPEG))、聚乙烯亚胺(PEI)、聚甘氨酸、PEI和聚甘氨酸的杂合物、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、脂肪酸和/或脂肪酸酯基团，结合至人血清白蛋白结合基团。该结合步骤可包括：将聚链烷二醇、聚乙烯亚胺(PEI)、聚甘氨酸、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、脂肪酸、脂肪酸酯基团、或其任意两种或更多种的组合，插入PSMA-靶向基团和人血清白蛋白结合基团之间。该结合步骤可包括：将聚链烷二醇、聚乙烯亚胺(PEI)、聚甘氨酸、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、脂肪酸、脂肪酸酯基团、或其任何两种或更多种的组合，结合在所述人血清白蛋白结合基团上的位置处，其中所述位置在所述PMSA-靶向基团的远端。在本文的任何实施方式中，第一治疗剂可以是式I或II的化合物；在本文的任何实施方式中，第二治疗剂可以是式I或II的化合物。
所述方法可包括将第二治疗剂施用至具有一种或多种表达PSMA的癌症肿瘤的对象，并且检测在该对象中的第二治疗剂的分布。由于第一治疗剂的修饰，与对象的非肿瘤组织的比较中，第二治疗剂相比于由第一治疗剂所展现的肿瘤摄取可以展现更高的肿瘤摄取。在该方法的任何实施方式中，可以是施用第一治疗剂包括肠胃外给药，例如静脉内给药和/或动脉内给药。
本文的实施例被提供来说明本技术的优点，并进一步帮助本领域普通技术人员制备或使用本技术的化合物或盐、其药物组合物、其衍生物、其溶剂化物、其代谢物、其前药、其外消旋混合物或其互变异构的形式。本文的实施例被呈现，从而更全面地说明本技术的优选方面。该实施例决不应被解释为限制由所附权利要求限定的本技术的范围。实施例可以包括或包含上文所述的本技术的变形或方面中的任一项。上文所述的变异或方面还可以进一步包括或包含本技术的任何或所有其他变形或方面的变形。
实施例
一般的合成与分析细节：
除非另有说明，否则所有的溶剂均购自Sigma Aldrich并且为试剂级质量。通过在活化的不锈钢柱(Pure Process Technology，LLC)柱上蒸馏或通过在活化的分子筛上干燥，将溶剂干燥。试剂购自Sigma Aldrich或Alfa Aesar，并且为试剂级。在干燥的玻璃器皿中进行下文所述的所有反应。使用在
Figure GDA0002034935710000221
高纯度硅胶上的硅胶色谱或使用CombiFlash Rf+(Teledyne Isco)的快速色谱进行纯化。在配备有Agilent ProStar 325双波长UV-Vis检测器的双泵Agilent ProStar HPLC上，使用XBridgeTM Prep C18 5μm OBDTM19x 100mm柱(Waters)执行制备型HPLC。在220nm和280nm处监测UV吸收。使用二元溶剂系统，其具有包含H2O+0.01％TFA的溶剂A，以及具有由90％v/v MeCN/H2O+0.01％TFA组成的溶剂B。以12mL/min的流速以及用以下梯度HPLC方法实现纯化：0％B 0-1min，0-100％B 1-28min，100-0％B 28-30min。使用薄层色谱、分析型HPLC、质谱和NMR光谱来鉴定和表征最终产物。使用XSelectTM CSHTM C18 5μm 4.6x50mm柱(Waters)以2mL/min的流速和0-100％B的梯度在10分钟内执行分析型HPLC。通过使用与Waters SQ检测器2连接的Waters ACQUITY
Figure GDA0002034935710000231
的LCMS分析进行质量测定。使用Bruker Avance III 500MHz光谱仪执行NMR分析。光谱以ppm进行报告，并以DMSO-d6或氯仿-d(Sigma Aldrich)中的溶剂共振为参比。如根据LC-MS和1H NMR所判断的，在生物试验中评估的所有化合物的纯度为＞95％纯度。
本技术的化合物的代表性合成
在下面的方案1中提供代表性合成步骤。在这些示例性化合物中，碘和/或放射性碘的使用被进一步理解为用于放射性卤素211At的替代物。参见Kelly，J.M.，Amor-Coarasa，A.，Nikolopoulou’A.，Wüstemann’T.，Barelli，P.，Kim，D.，Williams，C.Jr，Zheng’X.，Bi，C.，Hu，B.，Warren’J.D.，Hage.D.S.，DiMagno’S.G.，and Babich’J.W.Double TargetingLigands with Modulated Pharmacokinetics for Endoradiotherapy of ProstateCancer，J.Nucl.Med.(April 27，2017)(doi：10.2967/jnumed.116.188722)，其通过引用方式并入本文中。
方案1.
Figure GDA0002034935710000241
下文提供了示例性化合物的合成。
(((S)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧代己烷-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(EuK.3OtBu)(1)
根据通过引用方式并入本文的Maresca KP，Hillier SM，Femia FJ，Barone DKC，Joyal几，Zimmerman CN，Kozikowski AP，Barrett JA，Eckelman WC，Babich JW.A seriesof halogenated heterodimeric inhibitors of prostate specific membrane antigen(PSMA)as radiolabeled probes for targeting prostate cancer.J.Med.Chem.2009；52：347-357中所描述的方案，合成标题化合物。在0℃下将H-Glu(OtBu)-OtBu.HCl(2.96g，10mmol)悬浮在CH2Cl2(20mL)中并在Ar下搅拌。向该搅拌的悬浮液中加入DMAP(50mg，0.4mmol)和NEt3(3.6mL，25.7mmol)。将生成的混合物在0℃下搅拌5分钟。然后加入2-羰基二咪唑(1.78g，11mmol)的CH2Cl2微细粒悬浮液(15mL)，并将反应物在Ar下搅拌过夜，同时升温至室温(rt)。然后用CH2Cl2(30mL)对其进行稀释，并用饱和NaHCO3溶液、H2O(x 2)和饱和NaCl溶液洗涤。将有机部分经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以产生透明油状物。通过快速色谱(EtOAc/己烷；0-10％EtOAc 12分钟，然后10-30％EtOAc 12-16分钟，然后30％EtOAc 16-20分钟)纯化此粗产物，并且将(1H-咪唑-1-羰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(Eu.2OtBu)分离为透明油状物(2.14g；61％)。
向被冷却至0℃的化合物Eu.2OtBu(293mg，0.83mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(6mL)中加入MeOTf(93μL，0.85mmol)和NEt3(237μL，1.70mmol)，并且在Ar下搅拌生成的混合物30分钟。然后一次性加入H-Lys(Z)-OtBu·HCl(310mg，0.83mmol)并将反应物在40℃下搅拌4小时。然后将其冷却至室温并减压浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2(15mL)中，用1％v/v AcOH溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以产生油状物。通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷＝1∶1)纯化该油状物，以产生(9S，13S)-3，11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4，10，12-三氮杂十五烷-9，13，15-三羧酸三叔丁酯(EuK(Z).3OtBu)，为静置后部分固化的无色油状物(284mg；55％)。
向EuK(Z).3OtBu(284mg，0.46mmol)的EtOH溶液(6mL)中加入10％钯碳(palladiumon carbon)(8mg)。将悬浮液加热至40℃并在H2气氛下搅拌过夜。然后将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤。用MeOH洗涤该硅藻土，并且将有机层合并，并减压浓缩，以产生EuK.3OtBu(1)，为无色油状物(95mg；44％)。
(((S)-5-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(EuO.3OtBu)(2)
在0℃，在Ar之下，将MeOTf(248μL，2.27mmol)和NEt3(700μL，5.00mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(3mL)加入至794mg(2.25mmol)Eu.2OtBu的1，2-二氯乙烷溶液(7mL)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入MeOTf(124μL，1.14mmol)。将生成的混合物在0℃下搅拌额外的30分钟，然后一次性加入H-Orn(Z)-OtBu.HCl(807mg，2.25mmol)，并且将反应物加热至40℃，持续3小时。然后将其冷却至室温并用H2O洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以产生无色油状物。通过快速色谱(50％EtOAC的己烷溶液至100％EtOAc，15分钟)纯化该油状物，以产生产物(8S，12S)-3，10-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4，9，11-三氮杂十四烷-8，12，14-三羧酸三叔丁酯(EuO(Z).3OtBu)，为透明油状物(950mg；69％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.30(m，5H)，5.13(m，3H)，5.09(s，2H)，4.34(m，2H)，3.21(m，2H)，2.30(m，2H)，2.09(m，1H)，1.86(m，2H)，1.66-1.56(m，3H)，1.45(s，18H)，1.44(s，9H).ESI(+)＝608.5[M+H]+.计算质量：607.8。
将EuO(Z).3OtBu(950mg，1.56mmol)溶解在EtOH(10mL)中，并转移到含有10％钯碳(12mg)的圆底烧瓶中。将该悬浮液在室温下在H2气氛下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。用MeCN洗涤该硅藻土，并将合并的有机部分减压浓缩。分离产物EuO.3OtBu(2)，为白色泡沫(600mg；81％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(br s，2H)，6.43(d，1H，J＝7.7Hz)，6.28(d，1H，J＝8.1Hz)，4.35(m，2H)，3.10(m，2H)，2.34(m，2H)，2.07(m，2H)，1.85(m，4H)，1.45(s，18H)，1.43(s，9H).ESI(+)＝474.6[M+H]+.计算质量：473.3。
(S)-5-(叔丁氧基)-4-(3-((S)-1，5-二叔丁氧基-1，5-二氧戊烷-2-基)脲基)-5-戊酮酸(EuE.3OtBu)(3)
向被冷却至0℃的Eu.2OtBu(200mg，0.57mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(8mL)中，加入MeOTf(66μL，0.60mmol)1，2-二氯乙烷的溶液(1mL)和NEt3(158μL，1.13mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(1mL)。将产生的混合物在Ar下搅拌30分钟，升温至室温。然后一次性加入H-Glu(OBzl)-OtBu.HCl(188mg，0.57mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O洗涤该反应物，并且将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以产生透明油状物EuE(OBz).3OtBu(240mg；73％)，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.32(m，5H)，5.12(d，2H，J＝3.0Hz)，5.03(m，2H)，4.37(m，1H)，4.32(m，1H)，2.53-2.21(m，4H)，2.11(m，1H)，2.04(m，1H)，1.92(m，1H)，1.85(m，1H)，1.46(s，9H)，1.45(s，9H)，1.44(s，9H).ESI(+)＝579.6[M+H]+.计算质量：578.3。
向EuE(OBz).3OtBu(210mg，0.36mmol)的EtOH溶液(5mL)中加入10％钯碳(14mg)，同时向该溶液中鼓入N2。将该悬浮液在H2气氛下搅拌4小时，然后通过硅藻土过滤并减压浓缩，以产生EuE.3OtBu(3)，为无色油状物(178mg；99％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.37(m，1H)，4.29(m，1H)，2.40(m，2H)，2.29(m，2H)，2.14(m，1H)，2.07(m，1H)，1.85(m，2H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.42(s，9H).ESI(+)＝489.4[M+H]+.计算质量：488.3。
(((S)-1-羧基-5-(4-(4-碘苯基)丁酰胺基)戊烷基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(RPS-005)
向90mg(185μmol)EuK.3OtBu(1)的CH2Cl2溶液(5mL)中，加入4-(4-碘苯基)丁酸(54mg，185μmol)和EDC(34mg，221μmol)的CH2Cl2溶液(5mL)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入DIPEA(38μL，221μmol)并将反应物在室温下搅拌4小时。将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，并用1N HCl(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗产物。通过快速色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化该粗产物，并分离EuK-IPBA.3OtBu(4)，为白色固体(96mg，68％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54(d，2H，J＝8.1Hz)，6.91(d，2H，J＝8.1Hz)，6.67(m，1H)，5.81(d，1H，J＝8.1Hz)，5.58(d，1H，J＝7.7Hz)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，3.23(m，1H)，3.13(m，1H)，2.56(t，2H，J＝7.6Hz)，2.29(m，2H)，2.18(t，2H，J＝7.4Hz)，2.05(m，1H)，1.90(m，2H)，1.80(m，1H)，1.70(m，1H)，1.51-1.44(m，3H)，1.41(s，9H)，1.38(s，18H)，1.28(m，2H).ESI(+)＝760.2[M+H]+.计算质量：759.3。
将EuK-IPBA.3OtBu(4)(75mg，99μmol)溶解于2mL CH2Cl2和2mL TFA中，并在室温下搅拌3小时。在N2气流下移除溶剂，并通过制备型HPLC(15％B至100％B)纯化粗产物。收集对应于该产物的峰并冻干，将RPS-005分离为白色固体残余物(33mg；57％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.76(m，1H)，7.62(d，2H，J＝7.7Hz)，7.01(d，2H，J＝7.6Hz)，6.30(m，2H)，4.09(m，1H)，4.04(m，1H)，3.00(m，2H)，2.50(2H)，2.26(m，2H)，2.04(t，2H，J＝7.3Hz)，1.91(m，1H)，1.75(m，3H)，1.64(m，1H)，1.53(m，1H)，1.38(m，2H)，1.27(m，2H).ESI(+)592.2＝[M+H]+.计算质量：591.1。
(((S)-1-羧基-4-(4-(4-碘苯基)丁酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(RPS-020)
向搅拌的4-(对碘苯基)丁酸(93mg，0.32mmol)和HBTU(151mg，0.40mmol)的CH2Cl2悬浮液(3mL)中，加入NEt3(56μL，0.40mmol)的CH2Cl2溶液，并将产生的混合物在室温下在Ar下搅拌5分钟。然后加入EuO.3OtBu(2)(150mg，0.32mmol)的CH2Cl2溶液(3mL)，并将反应物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并通过快速色谱(100％己烷至100％EtOAc，12分钟)纯化粗产物。将产物EuO-IPBA.3OtBu(5)分离为浅色油状物(125mg；52％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，6.95(d，2H，J＝8.3Hz)，6.28(br s，1H)，5.35(d，1H，J＝8.2Hz)，5.30(d，1H，J＝7.9Hz)，4.32(m，2H)，3.26(m，2H)，2.60(t，2H，J＝7.7Hz)，2.33(m，2H)，2.19(t，2H，J＝7.5Hz)，2.07(m，1H)，1.95(quint，2H，J＝7.3Hz)，1.83(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60(m，1H)，1.56(m，2H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，1.44(s，9H).ESI(+)＝746.5[M+H]+.计算质量：745.3。
将EuO-IPBA.3OtBu(5)(30mg，40μmol)溶解于1mL CH2Cl2和1mL TFA中，并在室温下搅拌过夜。在N2气流下移除溶剂，并且通过制备型HPLC(15％B至100％B)纯化粗产物。收集对应于产物的峰并冻干，并将RPS-020分离为白色固体残余物(19mg；82％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.83(t，1H，J＝5.6Hz)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.03(d，2H，J＝8.3Hz)，6.36(d，1H，J＝8.2Hz)，6.31(d，1H，J＝8.2Hz)，4.12(m，1H)，4.07(m，1H)，3.04(m，2H)，2.51(t，2H，J＝7.7Hz)，2.25(m，2H)，2.06(t，2H，J＝7.5Hz)，1.95(m，1H)，1.81-1.66(m，4H)，1.53(m，1H)，1.41(m，1H).ESI(+)＝578.2[M+H]+；ESI(-)＝576.3[M-H]-计算质量：577.1。
(((S)-1-羧基-4-(3-(4-碘苯基)丙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(RPS-022)
向3-(对碘苯基)丙酸(63mg，0.22mmol)和EDC.HCl(57mg，0.30mmol)的CH2Cl2溶液(5mL)中，加入NEt3(84μL，0.60mmol)并室温下在Ar下将反应物搅拌30分钟。然后加入EuO.3OtBu(2)(103mg，0.22mmol)的CH2Cl2溶液(1mL)，并将反应物室温下在Ar下搅拌过夜。将反应物用10mL CH2Cl2稀释，并依次用H2O和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以产生粗产物，为浅色油状物。通过快速色谱(100％己烷至100％EtOAc，历经20分钟)纯化粗产物，并且将EuO-IPPA.3OtBu(6)分离为透明油状物(87mg；53％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H，J＝8.2Hz)，6.96(d，2H，J＝8.2Hz)，6.61(br s，1H)，5.61(d，1H，J＝8.2Hz)，5.44(d，1H，J＝7.8Hz)，4.34(m，1H)，4.23(m，1H)，3.29-3.16(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7.8Hz)，2.46(t，2H，J＝7.8Hz)，2.27(m，2H)，2.09(m，1H)，1.85(m，1H)，1.73(m，1H)，1.58-1.40(m，3H)，1.46(s，9H)，1.42(s，18H).ESI(+)＝732.4[M+H]+.计算质量：731.3。
将EuO-IPPA.3OtBu(6)(7.7mg，10.5μmol)溶解在CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)中并在室温下搅拌过夜。在N2气流下移除溶剂，并将粗残余物冻干，以产生RPS-022，为白色固体残余物(2.5mg；42％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.84(t，1H，J＝5.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，6.34(d，1H，J＝8.3Hz)，6.29(d，1H，J＝8.3Hz)，4.09(m，1H)，4.04(m，1H)，3.00(m，2H)，2.75(t，2H，J＝7.8Hz)，2.32(t，2H，J＝7.8Hz)，2.23(m，2H)，1.91(m，1H)，1.71(m，1H)，1.62(m，1H)，1.49(m，1H)，1.38(m，2H).ESI(+)＝564.1[M+H]+；562.2[M-H]-.计算质量：563.1。
(((S)-1-羧基-4-(2-(4-碘苯基)乙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(RPS-023)
向搅拌的2-(对碘苯基)乙酸(26mg，0.10mmol)和HBTU(50mg，0.13mmol)的CH2Cl2悬浮液(3mL)中，加入EuO.3OtBu(2)(50mg，0.11mmol)和NEt 3(19μL，0.13mmol)的CH2Cl2溶液(0.5mL)，并且将产生的混合物室温下在Ar下搅拌过夜。减压移除溶剂，并且通过硅胶色谱(33％EtOAc的己烷溶液至100％EtOAc)纯化粗残余物。将EuO-IPAA.3OtBu(7)分离为透明油状物(48mg；67％)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，4.14(m，1H)，4.09(m，1H)，3.39(s，2H)，3.14(t，2H，J＝6.7Hz)，2.26(m，2H)，1.99(m，1H)，1.77(m，1H)，1.69(m，1H)，1.50(m，3H)，1.42(s，9H)，1.41(s，18H).ESI(+)＝718.4[M+H]+.计算质量：717.3。
将EuO-IPAA.3OtBu(7)(10mg，14μmol)溶解在CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)中，并在室温下搅拌4小时。在N2气流下移除溶剂，并将粗产物冻干，以产生RPS-023，为白色固体残余物(6.2mg；81％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.08(t，1H，J＝5.4Hz)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.05(d，2H，J＝8.2Hz)，6.32(m，2H)，4.08(m，2H)，3.34(s，2H)，3.03(m，2H)，2.23(m，2H)，1.91(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.51(m，1H)，1.41(m，2H).ESI(+)＝550.2[M+H]+；548.2[M-H]-计算质量：549.1。
(3S，7S，12S)-21-(4-碘苯基)-5，10，18-三氧-4，6，11，17-四氮杂二十一烷-1，3，7，12-四羧酸(RPS-025)
将EuE.3OtBu(3)(140mg，0.29mmol)和EDC.HCl(60mg，0.32mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(5mL)在室温下在Ar下搅拌30分钟。然后加入H2N-Lys(CBz)-OtBu.HCl(108mg，0.29mmol)和NEt3(126uL，0.70mmol)的1，2-二氯乙烷微细粒悬浮液(5mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用CH2Cl2(5mL)稀释并倒入H2O(10mL)中。分离各层，并将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以产生浅色油状物。通过快速色谱(0％至100％EtOAc的己烷溶液历经11分钟，然后100％EtOAc 7分钟)纯化粗产物，并且将(9S，14S，18S)-3，11，16-三氧代-1-苯基-2-氧杂-4，10，15，17-四氮杂二十烷-9，14，18，20-四羧酸四叔丁酯(EuEK(Z).4OtBu)，分离为透明油状物(94mg；41％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.23(m，6H)，5.93(d，1H，J＝8.4Hz)，5.30(d，1H，J＝8.8Hz)，5.08(d，1H，J＝8.7Hz)，5.06(s，2H)，4.43(m，1H)，4.35(m，1H)，4.24(m，1H)，3.16(m，2H)，2.29-2.22(m，3H)，2.17-2.07(m，2H)，2.04(m，1H)，1.90(m，1H)，1.73(m，2H)，1.63(m，1H)，1.46-1.39(m，4H)，1.45(s，9H)，1.44(s，9H)，1.42(s，9H)，1.41(s，9H).ESI(+)＝807.8[M+H]+.计算质量：806.5。
将EuEK(Z).4OtBu(37mg，46μmol)溶解在EtOH(4mL)中。然后加入10％钯碳(8mg)并将悬浮液在H2气氛下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，以产生EuEK.4OtBu，为静置后固化的透明油状物(24mg；78％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(br s，2H)，7.65(br s，1H)，6.27(m，2H)，4.32(m，2H)，4.10(m，1H)，3.06(m，2H)，2.39(m，2H)，2.33(m，2H)，2.02(m，1H)，1.96(m，1H)，1，78(m，4H)，1.56-1.39(m，4H)，1.44(s，18H)，1.42(s，18H).ESI(+)＝673.7[M+H]+.计算质量：672.4。
将4-(对碘苯基)丁酸(580mg，2.0mmol)和N-羟基丁二酰亚胺(345mg，3.0mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，并在Ar下冷却至0℃。在10分钟内逐滴加入DCC(620mg，3.0mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)，并将反应物升温至室温并在室温下搅拌过夜。将反应物过滤以移除不溶的尿素副产物，并且用CH2Cl2洗涤滤饼。将有机部分合并，并减压浓缩，通过硅胶色谱(EtOAC∶己烷＝1∶1)纯化粗产物，以产生N-丁二酰亚胺4-(对碘苯基)丁酸酯，为白色固体(400mg，52％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H，J＝8.2Hz)，6.96(d，2H，J＝8.2Hz)，2.85(br s，4H)，2.68(t，2H，J＝7.6Hz)，2.60(t，2H，J＝7.3Hz)，2.04(quint，2H，J＝7.4Hz)。
将DIPEA(45μL，0.25mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(1mL)加入到EuEK.4OtBu(80mg，0.12mmol)和N-丁二酰亚胺基4-(对碘苯基)丁酸酯(46mg，0.12mmol)的溶液中，并在室温下在Ar下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并且通过硅胶色谱(20％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残余物。将产物EuEK-IPBA.4OtBu(8)分离为静置后固化的透明油状物(58mg；52％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(d，1H，J＝7.6Hz)，6.92(d，2H，J＝8.2Hz)，5.91(m，2H)，5.32(d，1H，J＝8.8Hz)，4.42(m，1H)，4.30(m，1H)，4.25(m，1H)，3.20(m，2H)，2.57(t，2H，J＝7.6Hz)，2.32(t，2H，J＝7.6Hz)，2.26(m，1H)，2.20-2.10(m，5H)，2.03(m，1H)，1.94-1.90(m，3H)，1.77(m，2H)，1.64(m，1H)，1.50-1.38(m，4H)，1.45(s，18H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H).ESI(+)＝945.1[M+H]+.计算质量：944.4。
将EuEK-IPBA.4OtBu(8)(1.9mg，2.0μmol)溶解在CH2Cl2(0.5mL)和TFA(0.5mL)中，并在室温下搅拌过夜。在N2气流下移除溶剂，将粗产物在H2O中稀释，并通过制备型HPLC纯化。收集含有所需产物的部分并冻干，以得到RPS-025，为白色粉末(1.4mg；97％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.81(br s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.02(d，2H，J＝8.2Hz)，6.56(s，1H)，6.37(m，2H)，4.12(m，3H)，3.02(m，2H)，2.51(t，2H，J＝7.6Hz)，2.28-2.17(m，4H)，2.05(t，2H，J＝7.5Hz)，1.93(m，2H)，1.78-1.63(m，5H)，1.57(m，1H)，1.37(m，2H)，1.29(m，2H).ESI(+)＝721.1[M+H]+.计算质量：720.2。
(((S)-1-羧基-5-(3-(4-碘苯基)丙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(RPS-026)
向被冷却至0℃的3-(对碘苯基)丙酸(85mg，0.308mmol)、HOAt(0.6M的THF溶液，0.51mL，0.308mmol)和HATU(175mg，0.461mmol)的DMF溶液(1mL)中，在Ar下加入EuK.3OtBu(1)(150mg，0.308mmol)的DMF溶液(1mL)。将混合物搅拌10分钟，然后加入(0.107mL，0.615mmol)DIPEA。将反应物在0℃下搅拌20分钟，然后再搅拌3小时同时升温至室温。将混合物用EtOAC(25mL)稀释，并用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，分离EuK-IPPA.3OtBu(9)，为透明油状物(163mg，71％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.83(m，1H)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz)，7.00(d，2H，J＝7.9Hz)，6.29(d，2H，J＝6.5Hz))，6.20(d，2H，J＝6.4Hz)，4.04(m，1H)，3.93(m，1H)，2.98(m，2H)，2.73(t，2H，J＝8.2Hz)，2.31(t，2H，J＝8.0Hz)，2.19(m，2H)，1.85(m，1H)，1.64(m，1H)，1.58(m，1H)，1.48(m，1H)，1.37(s，27H)，1.32(m，2H)，1.21(m，2H).ESI(+)＝746.1[M+H]+.计算质量：745.3。
将EuK-IPPA.3OtBu(9)(50mg，67μmol)溶解在CH2Cl2(3mL)和TFA(3mL)中，并在室温下在Ar下搅拌3小时。在N2气流下移除溶剂，通过制备型HPLC纯化粗产物。收集对应于产物的峰并冻干，将RPS-026分离为白色固体残余物(15.5mg，40％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.80(m，1H)，7.61(d，2H，J＝7.9Hz)，7.01(d，2H，J＝8.0Hz)，6.31(m，2H)，4.12(m，1H)，4.05(m，1H)，2.96(m，2H)，2.74(t，2H，J＝8.1Hz)，2.32(t，2H，J＝8.0Hz)，2.21(m，2H)，1.86(m，1H)，1.70(m，1H)，1.64(m，1H)，1.47(m，1H)，1.32(m，2H)，1.21(m，2H).ESI(+)＝578.0[M+H]+.计算质量：577.1。
(((S)-1-羧基-5-(2-(4-碘苯基)乙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(RPS-027)
向冷却至0℃2-(对碘苯基)乙酸(81mg，0.308mmol)、HOAt(0.6M THF溶液，0.51mL，0.308mmol)和HATU(175mg，0.461mmol)的DMF溶液(1mL)中，在Ar下加入EuK.3OtBu(1)(150mg，0.308mmol)的DMF溶液(1mL)。将混合物搅拌10分钟，然后加入(0.107mL，0.615mmol)DIPEA。将反应物在0℃下搅拌20分钟，然后再搅拌3小时同时升温至室温。将混合物用EtOAC(25mL)稀释，并用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，将EuK-IPPA.3OtBu(10)分离为黄色油状物(167mg，74％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09(br s，1H)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz)，6.00(d，1H，J＝8.4Hz)，5.70(d，1H，J＝7.9Hz)，4.25(m，1H)，4.10(m，1H)，3.41(d，2H，J＝5.4Hz)，3.13-3.07(m，2H)，2.23(m，2H)，1.97(m，1H)，1.76(m，1H)，1.61(m，1H)，1.41-1.23(m，3H)，1.37(s，9H)，1.33(s，18H)，1.21(m，2H).ESI(+)＝722.4[M+H]+.计算质量：721.3。
将EuK-IPAA.3OtBu(10)(114mg，159μmol)溶解在CH2Cl2(0.5mL)和TFA(0.5mL)中，并在室温下在Ar下搅拌5小时。在N2气流下去除溶剂，通过制备型HPLC纯化粗产物。收集对应于产物的峰并冻干，将RPS-027分离为白色固体残余物(85mg，95％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.44(br s，3H)，8.05(t，1H，J＝5.5Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.35(d，1H，J＝8.3Hz)，6.31(d，1H，J＝8.3Hz)，4.14-4.05(m，2H)，3.36(s，2H)，3.03(m，2H)，2.33-2.21(m，2H)，1.95(m，1H)，1.63-1.57(m，2H)，1.49(m，1H)，1.41(m，2H)，1.30(m，2H).ESI(+)＝563.9[M+H]+；561.9[M-H]-.计算质量：563.1。
(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-6-(4-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)丁酰胺基)己烷-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(11)
向EuK-IPBA.3OtBu(4)(86mg，113μmol)的二氧己环溶液(20mL)中，加入(SnMe3)2(92.7mg，283μmol)和PdCl2(PPh3)2(8mg，11.3μmol))，在Ar下将混合物加热至80℃，持续90分钟。然后将其冷却至室温并减压移除溶剂。将粗残余物溶解在CH2Cl2(25mL)中并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，通过快速色谱(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残余物。将产物EuK-IPBA.SnMe3(11)分离为静置后固化的透明油状物(18mg；20％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.75(m，1H)，7.34(d，2H，J＝7.4Hz)，7.13(d，2H，J＝7.6Hz)，6.27(m，2H)，4.03(m，1H)，3.95(m，1H)，3.00(m，2H)，2.52(2H)，2.22(m，2H)，2.04(t，2H，J＝7.4Hz)，1.85(m，1H)，1.76(quint，2H，J＝7.4Hz)，1.67(m，1H)，1.58(m，1H)，1.50(m，1H)，1.38(s，27H)，1.32(m，2H)，1.26(m，2H)，0.24(s，9H).ESI(+)＝798.1(100％)，796.2(75％)，794.2(45％)[M+H]+.计算质量：797.4(100％)，795.4(74.3％)，793.4(44.6％)。
(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-5-(4-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)丁酰胺基)戊烷-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(12)
向EuO-IPBA.3OtBu(5)(74mg，9.9μmol)的二氧己环溶液(3mL)中，加入(SnMe3)2(52μL，25.0μmol)和PdCl2(PPh3)2(7mg，10.0μmol)，并将产生的混合物在Ar下加热至80℃持续90分钟。然后将反应物冷却至室温并将溶剂减压浓缩。将粗残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并通过硅藻土过滤。将该滤液减压浓缩，以产生棕色油状物。通过硅胶色谱(50％-90％EtOAc的己烷溶液)纯化该油状物，并且从其沉淀出白色固体将无色油状物分离。将该油状物重新溶解在CH2Cl2中，过滤并减压浓缩，以产生EuO-IPBA.SnMe3(12)，为无色油状物(29mg，37％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.809m，1H)，7.37(d，2H，J＝7.9Hz)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，6.32(d，1H，J＝7.6Hz)，6.24(d，1H，J＝7.6Hz)，4.03(m，1H)，3.96(m，1H)，3.03(m，2H)，2.52(m，2H)，2.18(m，2H)，2.07(t，2H，J＝8.0Hz)，1.86(m，1H)，1.77(m，2H)，1.66(m，1H)，1.59(m，1H)，1.50(m，1H)，1.38(s，9H)，1.32(m，2H)，0.24(s，9H).ESI(+)＝784.4(100％)，782.4(70％)，780.3(40％)[M+H]+.计算质量：783.4(100％)，781.4(74.3％)，779.4(44.6％)。
(((S)-(1-叔丁氧基)-1-氧代-5-(3-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)丙酰胺基)戊烷-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(13)
向EuO-IPPA.3OtBu(6)(38mg，52μmol)的二氧己环溶液(3mL)中，加入(SnMe3)2(43mg，130μmol)和PdCl2(PPh3)2(3.7mg，5.2μmol)，并在Ar下将反应物加热至80℃持续100分钟。然后将反应物冷却至室温并减压移除溶剂。将粗残余物溶于CH2Cl2(12mL)中并通过硅藻土过滤。将该滤液减压浓缩，以产生棕色油状物。通过硅胶色谱(50％EtOAc的己烷溶液)纯化该油状物，以产生EuO-IPPA.SnMe3(13)，为静置后固化的无色油状物(15mg；38％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.41(d，2H，J＝7.9Hz)，7.20(dd，2H，J1＝12.8Hz，J2＝4.9Hz)，6.24(t，1H，J＝5.5Hz)，5.27(d，2H，J＝8.1Hz)，4.36-4.28(m，2H)，3.31(m，1H)，3.20(m，1H)，2.94(t，2H，J＝7.9Hz)，2.48(t，2H，J＝8.0Hz)，2.25(m，2H)，2.08(m，1H)，1.85(m，1H)，1.74(m，1H)，1.59-1.46(m，3H)，1.45(s，18H)，1.44(s，9H)，0.27(s，9H).ESI(+)＝770.3(100％)，768.2(75％)，766.4(50％)[M+H]+.计算质量：769.3(100％)，767.3(74.3％)，765.3(44.6％1。
(((S)-1-叔丁氧基)-1-氧代-5-(2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)乙酰胺基)戊烷-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(14)
将EuO-IPAA.3OtBu(7)(22mg，31μmol)溶解在二氧己环(5mL)中。连续地加入(SnMe3)2(16μL，77μmol)和PdCl2(PPh3)2(2.2mg，5.1μmol)并在Ar下将反应物加热至80℃持续3小时。然后将其冷却至室温并通过硅藻土过滤。用二氧己环(6mL)和CH2Cl2(5mL)洗涤该硅藻土。将合并的有机部分减压浓缩，以产生浅色油状物。通过硅胶色谱(0％-90％EtOAC的己烷溶液)纯化该油状物，收集产物并冻干，以产生EuO-IPAA.SnMe3(14)，为白色固体(8mg；35％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(t，1H，J＝5.7Hz)，7.39(d，2H，J＝7.9Hz)，7.21(d，2H，J＝7.9Hz)，6.31(d，1H，J＝8.4Hz)，6.26(d，1H，J＝8.3Hz)，4.04(m，1H)，3.98(m，1H)，3.31(s，2H)，3.02(m，2H)，2.29-2.19(m，3H)，1.87(m，1H)，1.67(m，1H)，1.63(m，1H)，1.50(m，2H)，1.40(s，9H)，1.39(s，9H)，1.38(s，9H)，0.25(s，9H).ESI(+)＝756.2(100％)，754.3(70％)，752.4(45％)[M+H]+.计算质量：755.3(100％)，753.3(74.3％)，751.3(44.6％)。
(3S，7S，12S)-5，10，18-三氧杂-21-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-4，6，11，17-四氮杂二十一烷-1，3，7，12-四羧酸四叔丁酯(15)
将EuEKIPBA.4OtBu(8)(25mg，26μmol)和PdCl2(PPh3)2(2.1mg，3.0μmol)溶解在二氧己环(3mL)中并在室温下在Ar下搅拌。然后加入(SnMe3)2(25mg，75μmol)并将反应物加热至80℃并在Ar下搅拌90分钟。然后将反应物冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱(50％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，并将EuEK-IPBA.SnMe3(15)分离为在0℃静置后固化的透明油状物(19mg；73％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23(d，1H，J＝7.7Hz)，7.16(dd，2H，J1＝12.7Hz，J2＝4.9Hz)，5.90(d，1H，J＝8.5Hz)，5.75(t，1H，J＝5.5Hz)，5.25(d，1H，J＝9.0Hz)，4.46(m，1H)，4.36(m，1H)，4.23(m，1H)，3.22(m，2H)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，2.33(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(m，1H)，2.20-2.15(m，5H)，2.04(m，1H)，2.00-1.91(m，3H)，1.73(m，2H)，1.65(m，2H)，1.47(s，9H)，1.46(s，9H)，1.45(s，9H)，1.43(s，9H)，1.40(m，2H)，0.27(s，9H).ESI(+)＝983.8(100％)，981.8(75％)，984.9(50％)[M+H]+.计算质量：982.5(100％)，980.5(74.3％)983.5(49.8％)。
(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-6-(3-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)丙酰胺基)己烷-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(16)
向EuK-IPPA.3OtBu(9)(59mg，79μmol)的二氧己环溶液(20mL)中，加入(SnMe3)2(65mg，198μmol)和PdCl2(PPh3)2(5.6mg，7.9μmol)，并在Ar下将混合物加热至80℃持续90分钟。然后将其冷却至室温并减压移除溶剂。将粗残余物溶解在CH2Cl2(25mL)中并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，并通过快速色谱(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残余物。将产物EuK-IPPA.SnMe3(16)分离为静置后固化的透明油状物(51mg；82％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.82(m，1H)，7.39(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(d，2H，J＝8.1Hz)，6.33(d，1H，J＝5.9Hz)，6.27(d，1H，J＝6.1Hz)，4.06(m，1H)，3.97(m，1H)，3.04(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.7Hz)，2.34(t，2H，J＝7.8Hz)，2.24(m，2H)，1.89(m，1H)，1.69(m，1H)，1.58(m，1H)，1.52(m，1H)，1.41(s，27H)，1.34(m，2H)，1.26(m，2H)，0.25(s，9H).(ESI(+)＝784.2(100％)，782.2(75％)，780.3(45％)[M+H]+.计算质量：783.4(100％)，781.4(74.3％)，779.4(44.6％)。
(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-6-(2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)乙酰胺基)己烷-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(17)
向EuK-IPAA.3OtBu(10)(70mg，96μmol)的二氧己环溶液(20mL)中，加入(SnMe3)2(78mg，239μmol)和PdCl2(PPh3)2(6.7mg，9.6μmol)，并在Ar下将混合物加热至80℃持续90分钟。然后将其冷却至室温并减压移除溶剂。将粗残余物溶解在CH2Cl2(25mL)中并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，并通过快速色谱(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残余物。将产物EuK-IPAA.SnMe3(17)分离为静置后固化的透明油状物(50mg；69％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.41(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，6.39(m，1H)，5.70(d，1H，J＝8.3Hz)，5.55(d，1H，J＝7.9Hz)，4.32(m，1H)，4.21(m，1H)，3.51(d，2H，J＝5.1Hz)，3.21(m，1H)，3.10(m，1H)，2.22(m，2H)，2.02(m，1H)，1.84(m，1H)，1.66(m，1H)，1.49(m，1H)，1.42(m，2H)，1.41(s，9H)，1.40(s，9H)，1.39(s，9H)，1.30(m，2H)，0.24(s，9H).ESI(+)＝770.1(100％)，768.2(75％)，766.0(45％)[M+H]+.计算质量：769.3(100％)，767.3(74.3％)，765.3(44.6％)。
示例性化合物的辐射合成。用于本技术的某些示例性化合物的代表性合成方案在下述方案2中给出。
方案2.
Figure GDA0002034935710000351
根据通过引用方式并入本文中的Zechmann CM，Afshar-Oromieh A，Armor T，etal.Radiation dosimetry and first therapy results with a124I/131I-labeled smallmolecule(MIP-1095)targeting PSMA for prostate cancer therapy.Eur J Nucl MedMol Imaging.2014；41：1280-1292中所述的方案的修饰版本，实施放射性标记。将100μL的250μg/mL有机锡烷前体(例如化合物11-17中的任一种)的EtOH溶液加入至含有74-740MBq(2-20mCi)Na124I或Na131I的30-60μL NaOH水溶液的小瓶。制备15％v/v H2O2/AcOH溶液，并立即将50μL转移至该反应小瓶中。将反应物混合20秒并在室温下静置5分钟。然后用3mL H2O稀释其并使其通过预活化的SOLATM小柱(Thermo Scientific)。用H2O(3mL)洗涤该小柱并用空气干燥。将放射性标记的中间体用1mL 4M HCl/二氧己环溶液洗脱到第二个小瓶中。将反应物混合20秒并静置40分钟。然后将其用H2O(9mL)稀释并通过预活化的Bond Elut PlexaTM小柱(Agilent Technologies，Inc.)。将该小柱用5mL 20％v/v EtOH/H2O溶液洗涤并用空气干燥。用DMSO(100-300μL)洗脱放射性标记的产物。
在下表1中提供了放射化学产率、放射化学纯度和比活性，其中RCY＝放射化学产率、RCP＝放射化学纯度和S.A.＝比活性。
表1.
化合物 RCY(％) RCP(％) S.A.(GBq/μmol)1
131I-RPS-001 71.8 ＞97 3.15
131I-RPS-005 62.0 ＞96 3.52
131I-RPS-020 66.7 ＞94 4.29
131I-RPS-022 53.6 ＞90 3.06
131I-RPS-025 43.5 ＞93 2.02
131I-RPS-027 49.5 ＞98 9.18
1.基于72-370MBq(2-10mCi)的起始活性
对于所有被测试的化合物，放射化学产率范围为43-72％，放射化学纯度大于90％。例如，从其有机锡烷前体中以49.5％放射化学产率制备了131I-RPS-027。根据起始的124I或131I活性，比活性在2-10GBq/μmol之间变化。去保护步骤被证明是时间敏感的：对于低于40分钟的反应时间，观察到不完全去保护，而反应时间大于45分钟导致未鉴定的杂质的形成，其在通过固相萃取的纯化期间不能移除。当使用124I代替131I时，未观察到在标记产率中的显著差异。在下文提供了131I-RPS-001的结构(在本文中替代地描述为131I-MIP-1095)。
Figure GDA0002034935710000361
代表性生物学试验
HSA亲和力测定。通过如先前所述的Schiff碱方法将HSA固定至HPLC级二氧化硅上，并将其填充到10mm×2.1mm内径(i.d.)的微柱中。参见Chen J，Hage DS.Quantitativestudies of allosteric effects by biointeraction chromatography：analysis ofprotein binding for low-solubility drugs.Anal Chem.2006：78：2672-2683和MatsudaR，Anguizola J，Hoy KS，Hage DS.Analysis of drug-protein interactions by high-performance affinity chromatography：interactions of sulfonyl urea drugs withnormal and glycated human serum albumin.Methods Mol Biol.2015；1286：255-277；其中每一个都通过引用方式并入本文中。这些柱的蛋白质含量约为每克二氧化硅60mg HSA。参见Zheng X，Podariu M，Bi C，Hage DS.Development of enhanced capacity affinitymicrocolumn by using a hybrid of protein cross-linking/modification andimmobilization.J.Chromatogr A.2015；1400：82-90，通过引用方式并入本文中。以相同方式制备对照微柱，但在固定步骤期间不加入HSA。通过注入5μL样品，在HSA微柱和对照柱上测量每种化合物的保留因子，该样品含有约50μM化合物的0.067M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)。将所有样品在室温下以1.0mL/min一式三份注入，其中磷酸盐缓冲液用作流动相。用含有硝酸钠的样品进行类似的注入，其用作空隙体积标记物。通过吸光度检测监测被注入的化合物的洗脱。通过使用在校正对照柱上的观察到的保留之后测量的保留因子和根据用华法林和L-色氨酸(即用于Sudlow位点I和II的探针)进行注射估算的柱中活性HSA的含量一起，估算每个化合物与HSA的解离常数(Kd)，参见Chen J，Hage DS.Anal Chem.2006：78：2672-2683(上文所引用)以及通过引用方式并入本文的Joseph KS，Hage DS.The effects ofglycation on the binding of human serum albumin to warfarin and L-tryptophan.J Pharm BiomedAnal.2010；53：811-818。Kd值的估计精度为±2-14％。
细胞培养。表达PSMA的人前列腺癌细胞系LNCaP获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)。除非另有说明，否则细胞培养物用品来自Invitrogen。在37℃/5％CO2下，在潮湿培养箱中，将LNCaP细胞维持在补充有10％胎牛血清(Hyclone)、4mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、10mM N-2-羟乙基哌嗪-N-2-乙磺酸(HEPES)、2.5mg/mL D-葡萄糖和50μg/mL庆大霉素的RPMI-1640培养基中。通过将它们与0.25％胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)一起孵育，将细胞从培养瓶移除用于传代或转移至12孔测定板。
IC50的体外测定。根据通过引用方式并入本文的Kelly J，Amor-Coarasa A，Nikolopoulou A，et al.Synthesis and pre-clinical evaluation of a new class ofhigh-affinity18F-labeled PSMA ligands for detection of prostate cancer by PETimaging.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2017；44，647-661中所述的方案，通过在与99mTc-((7S，12S，16S)-1-(1-(羧甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-9，14-二氧代-2，8，13，15-四氮杂十八烷-7，12，16，18-四羧酸锝三羰基配合物)(99mTc-MIP-1427)相比的用于结合至LNCaP细胞上的PSMA的多浓度的竞争性结合试验中进行筛选，测定非放射性含碘配体的IC50值。简言之，在实验前48小时将LNCaP细胞接种，以取得在补充有0.25％牛血清白蛋白的RPMI-1640培养基中的约5x 105个细胞/孔(一式三份)的密度。在0.1-10,000nM测试化合物的存在下，将该细胞与1nM99mTc-MIP-1427的无血清RPMI-1640培养基中孵育1小时。然后通过移液管移除放射性孵育培养基，并使用1mL冰冷的HEPES缓冲液洗涤该细胞两次。从平板收获细胞并将其转移至管中以用于使用Packard Cobra II Gamma计数器的放射性计数。使用GraphPad Prism软件通过非线性回归确定IC50值。
用异种移植物接种小鼠。所有动物研究均由威尔康奈尔医学机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee of Weill Cornell Medicine)批准，并按照USPHS人道护理和实验动物使用政策(USPHS Policy on Humane Care andUse of Laboratory)规定的指导方针进行。将动物在标准条件下饲养在具有12小时光照/黑暗循环的被批准的设施中。在整个研究过程中自由采食提供的食物和水。雄性近交无胸腺nu/nu小鼠购自Jackson实验室。为了小鼠中的接种，将LNCaP细胞以4x 107个细胞/mL悬浮于PBS：Matrigel(BD Biosciences)的1∶1混合物中。将每只小鼠在左侧腹部注射0.25mL细胞悬浮液。当肿瘤达到约200-400mm3时将小鼠进行成像，而当肿瘤在100-400mm3范围内时进行生物分布。
组织分布研究。在携带LNCaP细胞异种移植物的雄性NCr-nu/nu小鼠的单独组中，执行131I标记的化合物的组织分布的定量分析，所述异种移植物通过尾静脉弹丸式注射(约370kBq(10μCi)/小鼠)以0.05-0.1mL体积的含有2.5％v/v DMSO的生理盐水溶液施用。在注射后的指定时间点通过用CO2窒息使动物(n＝3-5/时间点)安乐死。将包括血液、心脏、肺、肝脏、脾脏、胰腺、肾脏、胃、大肠和小肠(含有内容物)的组织、骨骼肌、骨骼和肿瘤进行解剖、切除、称重湿(Sartorius分析天平)并且在Wizard自动γ计数器(Perkin Elmer)中计算。将1％ID/g标准品用组织样品计数。确定以注射剂量百分比/每克组织(％ID/g)表示的组织时间-放射性水平。血液药代动力学被建模为双隔室系统，其使用双指数最小二乘回归拟合数据。回归方法在MATLAB R2015b(MathWorks，Natick，MA)中实施。
影像学研究。将作为弹丸式注射的7.03-7.77MBq(190-210μCi)124I-RPS-027通过尾静脉对携带LNCaP异种移植肿瘤的小鼠(每个化合物两只)进行静脉内注射。124I-RP8-027的比活性范围为3-10GBq/μmol。在注射后1小时、3小时、6小时、24小时和48小时，通过μPET/CT(InveonTM；Siemens Medical Solutions，Inc.)对小鼠进行成像。总采集时间为30分钟，并且在采集之前即刻或在采集之后即刻获得CT扫描以用于解剖学配准和衰减校正。使用供应商提供的商业InveonTM软件重建数据。通过绘制目标区域(ROI)来估计源于图像的肿瘤摄取。
本技术的化合物的代表性活性
示例性体外研究的结果。
下表2提供了对于某些示例性化合物与PMSA和人血清白蛋白(“HSA”)的亲和力研究的结果。
表2.
Figure GDA0002034935710000391
*注意：RPS-025不能从HAS亲和力微柱中被洗脱，这阻止了准确Kd的计算
对PSMA的亲和力范围被测定为4-40nM，大多数化合物聚集在10nM和15nM之间。在相同的试验中，发现RPS-001(也称为MIP-1095)具有0.3nM的IC50。发现携带对-(碘苯基)丁酸基团的化合物对HSA具有高亲和力(1-2μM)。RPS-025不能从柱中被洗脱，这阻止了准确的Kd的计算。RPS-027具有11μM的适度亲和力，而RPS-001、RPS-022和RPS-026处于19-26μM的范围。RPS-023(Kd＝53.2μM)被确定具有相对弱的亲和力。
生物分布和体内μPET/CT成像
六种配体的生物分布研究表明，白蛋白结合亲和力显著地有助于小鼠中观察到的不同药代动力学。RPS-001(对于HSA，Kd＝20μM)表现出相对快速的从血液中的清除(图1A)。初始肾脏摄取高(＞100％ID/g)；以及从注射后24-96小时，肾脏中131I-RPS-001活性从在24小时的65.24±22.61％ID/g清除至在96小时的2.12±2.47％ID/g。肿瘤摄取高，并且在几天内观察到逐渐的肿瘤冲洗(在24小时的19.81±6.16％ID/g相比在96小时的10.21±4.30％ID/g)(图1A)，从而肿瘤与肾脏比率随时间增加。在注射后24小时观察到大肠(2.35±1.26％ID/g)中和脾脏(2.41±1.40％ID/g)中的低的PSMA-介导的摄取，并且除了注射后48小时肿瘤和肾脏以外在所有组织中累积的活性是可忽略不计的。使用先前报道的数据(37)来推断早期时间点的组织摄取。
血液中131I-RPS-005(对HSA的Kd＝0.89μM)的累积异常高，并且在96小时的观察窗口内清除缓慢(图1B)。在注射后24小时，血液活性为21.35±3.99％ID/g，96小时后其降至15.57±3.98％ID/g。这种缓慢的血液清除可能是在组织(例如心脏组织(在24小时为4.40±0.74％ID/g)、肺部(在24小时为8.87±0.74％ID/g)和肝脏(在24小时为3.41±0.56％ID/g))中观察到无PSMA介导的摄取的原因。注射后24小时肾摄取(39.09±2.96％ID/g)低于131I-RPS-001观察到的，但清除率相当慢。结合约10％相对较低的肿瘤摄取(在24小时为9.37±1.56％ID/g；在96小时为10.82±2.64％ID/g)，这些药代动力学在所有时间点都会导致较差的肿瘤与背景比率。
由于131I-RPS-005的组织摄取似乎在最初24小时之内达到峰值，所以也在早期时间点研究了131I-RPS-020(Kd＝2.1μM)。还观察到延长的血液滞留，其中在注射后1小时的初始积累为16.20±4.68％ID/g，在48小时仅降低至12.71±1.55％ID/g(图2)。这与高的脱靶摄取有关，最明显的是在肺(在注射后1小时为6.12±0.95％ID/g)和肾脏(在1小时为16.21±0.97％ID/g)中。活性继续在肾脏中积累，在注射后24小时达到22.26±2.48％ID/g峰值。如PSMA亲和力的比较可预测的，肿瘤摄取(4.81±1.27％ID/g)低于用RPS-005观察到的肿瘤摄取，但它在48小时的过程内保持稳定。
相反，131I-RPS-022(Kd＝22.9μM)显示出快速的血液动力学，早在注射后12小时就检测到可忽略的活性(图3)。尽管从每个器官的清除很快，但在注射后1小时肝脏(12.46±1.63％ID/g)和小肠(13.09±2.98％ID/g)中观察到相当大的摄取。在注射后1小时达到(52.18±5.35％ID/g)的肾脏摄取，24小时后清除至2.27±1.41％ID/g，导致在随后的时间点有利的肿瘤与肾脏比率和肿瘤与背景比率。然而，在注射后1小时肿瘤摄取达到峰值7.20±0.10％ID/g，随后在6小时后降至3.35±1.70％ID/g。
131I-RPS-027在研究的时间阶段内显示出有前景的生物分布特征(图4)。在注射后1小时血液中的活性为3.91±0.48％ID/g，其24小时后降至0.58±0.17％ID/g。还观察到在肝脏(6.79±0.70％ID/g；1小时)、小肠(8.01±0.78％ID/g；1小时)、大肠(8.56±1.67％ID/g；3小时)、脾脏(4.13±1.37％ID/g；1小时)和心脏(1.30±0.04％ID/g；1小时)中的初始摄取。从这些组织的清除与血液清除成比例地大幅下降，表明正常器官活性与血池活性有关，而非组织摄取。除肾脏(15.12±2.82％ID/g)和肿瘤(9.73±1.01％ID/g)之外，注射后12小时在组织中检测到最小活性。虽然最大肿瘤摄取(12.41±0.84％ID/g；3小时)低于131I-RPS-001，但在24小时肿瘤摄取仍高达8.13±2.03％ID/g，在72小时为3.05±1.30％ID/g，早在注射后18小时就导致优异的肿瘤与背景比率和肿瘤与肾脏比率(＞2)。尽管在所研究的所有时间点131I-RPS-027的肿瘤摄取约为131I-RPS-001的肿瘤摄取的50％，而131I-RPS-027的肾脏浓度比131I-RPS-001的肾脏浓度低5倍。
对131I-RPS-027在更长时间点继续观察期望的药代动力学(图4)。直到注射后48小时血液中的活性(0.20±0.06％ID/g)仍然可检测到，而由于从肾脏中的快速清除(在48小时1.04±0.65％ID/g)肿瘤与背景比率继续增加。通过使用124I-RPS-027的LNCaP异种移植小鼠的μPET/CT成像，在视觉上重现这些体内的发现。肿瘤、肾脏和肝胆系统中的初始摄取在1小时是明显的(图5)，其中从非靶组织中的清除导致在注射后24小时和48小时的高度特异性肿瘤靶向。
绘制时间-活性曲线以促进双重结合配体的药代动力学特征的更好的理解。在图6A-6C中绘制肿瘤、血液和肾脏中的摄取。对于131I-RPS-001观察到最高的肿瘤摄取，并且肿瘤冲洗的动力学与对白蛋白具有较低亲和力的三种化合物是相似的(图6A)。在具有最高白蛋白结合的两种配体中，肿瘤中的活性水平保持最稳定(图6A)。所研究的各种化合物中的血液清除的速率中明显存在显著差异，其中131I-RP8-005和131I-RPS-020均对白蛋白具有高亲和力，在48小时内和及其之后显示出最小的血液清除(图6B)。131I-RPS-001、131I-RPS-022和131I-RPS-027的清除动力学反映了它们对白蛋白的相对亲和力，其中131I-RPS-022清除最快，131I-RPS-027大多数逐渐清除。血液曲线显示快速的初始分布阶段，然后是较慢的消除阶段。在该模型中，131I-RPS-001、131I-RPS-022和131I-RPS-027分布阶段的t1/2分别为2.17小时、2.1小时和3.15小时，而相应的消除阶段的t1/2分别为20.38小时、17.3小时和21.66小时。相比之下，131I-RPS-020的分布阶段和消除阶段的半衰期分别为3.85小时和3,300小时。
在所研究的所有时间点，与RPS-001相比，RPS-027和RPS-022的绝对肾脏摄取显著地降低。通过131I-RPS-001、131I-RPS-022和131I-RPS-027的指数衰减函数近似地描述肾脏清除(图6C)。相反，131I-RPS-005和131I-020显示出延长的保留时间和更平坦的清除曲线。计算肿瘤与肾脏(T/K)比率和肿瘤与血液(T/B)的比率作为时间的函数。在24小时131I-RPS-027的T/K比率达到约3并且随时间继续增加(图7A)。相比之下，131I-RPS-001的T/K比率直到注射后近96小时才达到3。131I-RPS-022的T/K比率也快速地增加，特别是在较早的时间点(在注射后12小时＞1)，但这更多地是由快速的肾脏清除驱动而非肿瘤摄取。131I-RPS-027的肿瘤与血液比率低于131I-RPS-001(图7B)，主要反映了增加的白蛋白结合。
与131I-MIP-1095、131I-DCIBzL和211At-6相比，131I-RPS-027在注射后从1小时至72小时的所有时间点均显示出相当低的肾脏摄取。参见Hillier S，Rubino K，Maresca K，etal.[131I]MIP-1466，a small molecule prostate-specific membrane antigen(PSMA)inhibitor for targeted radiotherapy of prostate cancer(PCa).J Nucl Med.2012；53(Suppl 1)：170；Chen Y，Foss CA，Byun Y，et al.Radiohalogenated prostate-specific membrane antigen(PSMA)-based ureas as imaging agents for prostatecancer.J Med Chem.2008；51：7933-7943；以及Kiess AP，Minn I，Vaidyanathan G，et al.(2S)-2-(3-(1-Carboxy-5-(4-[211At]astatobenzamido)pentyl)ureido)-pentanedioicacid for PSMA-targeted α-particle radiopharmaceutical therapy.J NuclMed.2016；57：1569-1575(其中每一个都通过引用方式并入本文)分别用于131I-MIP-1095、131I-DCIBzL和211At-6。
131I-MIP-1095(本文中可选地描述为131I-RPS-001)和131I-RPS-027之间的摄取差异在24小时是20倍。在被报道用于患者中的MIP-1095的剂量学的背景下，131I-RPS-027的较低的肾脏摄取表明，对肾脏的显著更低的吸收剂量，并且表明在治疗剂量或多重治疗周期方案下降低相关肾毒性的风险。此外，只要注射后18小时，131I-RPS-027的肿瘤与肾脏的比率就大于2，在24小时上升至3，并在72小时后超过7。这有利地与211At-6比较，并且131I-DCIBzL和211At-6与RPS-027之间的比较的推测预计了砹化将进一步增加该比率。因此，211At-6的剂量限制性的、不可逆的肾毒性预期由211At-RPS-027解决。
虽然已经说明和描述了某些实施方式，但是本领域普通技术人员在阅读前述的说明书后，可以对本技术的化合物或盐、本文前述的其药物组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物进行改变、等同替换和其他类型的改变。上文所述的每个方面和实施方式也可以包括如关于任何或所有其他方面和实施方式所公开的这样的变形或方面，或与其合并。
本技术也不限于本文所述的特定方面，这些方面旨在作为本技术的个别方面的单个说明。在不脱离其精神和范围的情况下，可以对本技术进行许多修改和变化，这对本领域技术人员将是显而易见的。除了本文列举的那些之外，从前面的描述中在本技术范围之内的功能等同方法对于本领域技术人员是显而易见的。这些修改和变形旨在落入所附权利要求的范围之内。应当理解的是，本技术不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物、标记的化合物或生物系统，它们当然可以发生改变。还应理解的是，本文所使用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不是限制性的。因此，本说明书仅旨在被认为是示例性的，其中本技术的广度、范围和精神仅由所附权利要求、其中的定义及其任何等同物表示。
本文说明性描述的实施方式可适当地在缺少本文未具体公开的任何要素、限制的情况下实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应当被广泛地理解而不受限制。另外，本文所采用的术语和表达已被用作描述的术语而非限制性的，并且无意使用这些术语和表达来排除所示和所述特征的任何等同物或其部分，但应当认识的是，在要求保护的技术的范围之内可以进行各种修改。另外，短语“基本上由……组成”将被理解为包括具体叙述的那些要素和那些不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的那些额外的元素。另外，短语“由……组成”排除了未指定的任何要素。
此外，在根据马库什群组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，也因此将根据马库什群组的任何单个成员或成员子群描述本发明。落入通用公开内容中的每个较窄物种和亚属群体也构成本发明的一部分。这包括带有从该属中移除任何主题的附带条件或否定限制的本发明的一般性描述，无论是否在本文中具体叙述了被去除的材料。
如本领域技术人员将理解的是，出于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被识别为充分描述并且使得相同的范围能够被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文所讨论的每个范围可以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，所有语言，例如“多达”、“至少”、“大于”、“小于”等的语言，包括所述的数字以及指可以随后如上所述分解成的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。
本说明书中所提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文献(例如期刊、文章和/或教科书)通过引用方式并入本文，如同每个单独的出版物、专利申请、授权专利或其他文献是具体地并单独地指出通过引用方式全文并入。通过引用并入的文本中含有的定义被排除在它们与本公开中的定义相矛盾的范围之外。
本技术可包括但不限于以下文字段落中所述的特征和特征组合，应理解的是，以下段落不应被解释为对所附权利要求的范围的限制或要求所有这样的特征必须被包括在这样的权利要求中：
A.式I的化合物
Figure GDA0002034935710000441
或其药学上可接受的盐，其中
X1是124I、125I、127I、131I、211At或Sn(R4)3；
R1、R2和R3每一个都独立地是H、甲基、苄基、4-甲氧基苄基或叔丁基；
R4在每次出现时独立地是烷基基团；
n是1或2；以及
m是0、1、2或3。
B.根据段落A所述的化合物，其中R1、R2和R3每一个都独立地是H或叔丁基。
C.根据段落A或段落B或所述的化合物，其中R4在每次出现时独立地是甲基、乙基、丙基、丙基或丁基。
D.根据段落A-C中任一段所述的化合物，其中当n是2时，则m不是2。
E.根据段落A-D中任一段所述的化合物，其中所述式I的化合物是式Ia的化合物
Figure GDA0002034935710000451
或其药学上可接受的盐。
F.根据段落A-E中任一段所述的化合物，其中X1是124I、125I、131I或211At。
G.一种药物组合物，其包含段落A-F中任一段所述的化合物和药学上可接受的载体。
H.一种用于治疗表达PMSA的癌症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的段落F所述化合物，其中所述有效量是对治疗所述癌症有效的量。
I.根据段落H所述的药物组合物，其中所述癌症是胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌或前列腺癌(例如去势抵抗性前列腺癌)。
J.一种方法，其包含施用段落F所述的化合物至患有表达PSMA的癌症的对象。
K.根据段落J所述的方法，其中所述方法包含施用有效量的所述化合物至所述对象。
L.根据段落J或段落K所述的方法，其中所述癌症是胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌或前列腺癌(例如去势抵抗性前列腺癌)。
M.根据段落J-L中任一段所述的方法，其中施用所述化合物包含胃肠外给药，优选地为静脉内给药。
N.式II的化合物
Figure GDA0002034935710000452
或其药学上可接受的盐，其中
X2是124I、125I、127I、131I、211At、或Sn(R8)3；
R5、R6和R7每一个都独立地是H、甲基、苄基、4-甲氧基苄基或叔丁基；
R8在每次出现时独立地是烷基基团；
W1是键或-NH-亚烷基-；并且
p是0、1、2或3。
O.根据段落N所述的化合物，其中R5、R6和R7每一个都独立地是H或叔丁基。
P.根据段落N或段落O所述的化合物，其中R8在每次出现时独立地是甲基、乙基、丙基、丙基或丁基。
Q.根据段落N-P中任一段所述的化合物，其中式II的化合物是式IIa的化合物
Figure GDA0002034935710000461
或其药学上可接受的盐。
R.根据段落N-Q中任一段所述的化合物，其中X1是124I、125I、131I或211At。
S.一种组合物，其包含段落N-R中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
T.一种用于治疗表达PMSA的癌症的药物组合物，所述组合物包含有效量的段落R所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效量是对治疗所述癌症有效的量。
U.根据段落T所述的药物组合物，其中所述癌症是胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌或前列腺癌(例如去势抵抗性前列腺癌)。
V.一种方法，其包含施用段落R所述的化合物至患有表达PSMA的癌症的对象。
W.根据段落V所述的方法，其中所述方法包含施用有效量的所述化合物至所述对象。
X.根据段落V或段落W所述的方法，其中所述癌症是胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌或前列腺癌(例如去势抵抗性前列腺癌)。
Y.根据段落V-X中任一段所述的方法，其中施用所述化合物包含胃肠外给药，优选地为静脉内给药。
Z.一种增加对呈现前列腺特异性膜抗原(“PSMA”)的肿瘤的治疗剂的摄取的方法，所述方法包含
施用第一治疗剂至具有一种或多种癌症肿瘤的对象，所述第一治疗剂包含
PMSA靶向基团和人血清白蛋白结合基团，其中所述人血清白蛋白结合基团包括放射性核素；
检测在所述对象中的所述第一治疗剂的分布；以及
修饰所述第一治疗剂以提供第二治疗剂。
AA.根据段落Z所述的方法，其中所述PMSA-靶向基团包含谷氨酸-脲-谷氨酸基团或谷氨酸-脲-赖氨酸基团。
AB.根据段落Z或段落AA所述的方法，其中所述癌症是胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌或前列腺癌(例如去势抵抗性前列腺癌)。
AC.根据段落Z-AB中任一段所述的方法，其中所述人血清白蛋白结合基团包括124I-取代的苯基基团、125I-取代的苯基基团、131I-取代的苯基基团或211At-取代的苯基基团。
AD.根据段落Z-AC中任一项所述的方法，其中所述人血清白蛋白结合基团包括4-(124I)-取代的苯基基团、4-(125I)-取代的苯基基团、4-(131I)-取代的苯基基团或4-(211At)-取代的苯基基团。
AE.根据段落Z-AD中任一段所述的方法，其中所述修饰所述第一治疗剂包含延长或缩短所述人血清白蛋白结合基团的烃链。
AF.根据段落Z-AE中任一段所述的方法，其中施用所述第一治疗剂包含胃肠外给药。
AG.根据段落Z-AF中任一段所述的方法，其中所述方法进一步包含
施用所述第二治疗剂至具有一种或多种癌症肿瘤的对象；
检测在所述对象中的所述第二治疗剂的分布。
AH.根据段落AG所述的方法，其中在与所述对象的非肿瘤组织的比较中，所述第二治疗剂与所述第一治疗剂相比展现更高的肿瘤摄取。
AI.根据段落Z-AH中任一段所述的方法，其中所述修饰第一治疗剂包含：将聚链烷二醇基团、聚乙烯亚胺(PEI)基团、聚甘氨酸基团、碳水化合物聚合物基团、氨基酸聚合物基团、聚乙烯吡咯烷酮基团、脂肪酸基团、脂肪酸酯基团或其任意两种或更多种的组合结合至所述人血清白蛋白结合基团。
AJ.根据段落AI中所述的方法，其中所述结合步骤包含：将聚链烷二醇基团、聚乙烯亚胺(PEI)基团、聚甘氨酸基团、碳水化合物聚合物基团、氨基酸聚合物基团、聚乙烯吡咯烷酮基团、脂肪酸基团、脂肪酸酯基团或其任意两种或更多种的组合插入所述PSMA-靶向基团和所述人类血清白蛋白结合基团之间。
AK.根据段落AI或段落AJ所述的方法，其中所述结合步骤包含：将聚链烷二醇、聚乙烯亚胺(PEI)、聚甘氨酸、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、脂肪酸、脂肪酸酯基团或其任意两种或更多种的组合结合在所述人血清白蛋白结合基团上的位置处，其中所述位置在所述PMSA-靶向基团的远端。
在以下权利要求中阐明了其他实施方式，以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围。

Claims (2)

1.化合物，其为：
Figure FDA0004100809610000011
Figure FDA0004100809610000021
Figure FDA0004100809610000031
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是
Figure FDA0004100809610000041
Figure FDA0004100809610000051
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Dual-Target Binding Ligands with Modulated Pharmacokinetics for Endoradiotherapy of Prostate Cancer;James M. Kelly等;《THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE》;20170427;第58卷(第9期);第1443页右栏Figure 1、第1442页摘要和第1445页Figure 3 *

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