JP2023065037A - 口腔用組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】口腔内の症状または疾患の処置または予防に有用な口腔用組成物を提供する。【解決手段】本開示は、ゲニポシド酸を含む口腔用組成物などを含む。【選択図】なし
Description
本開示は、口腔用組成物に関する。
歯周病は、歯周病原細菌の感染が原因で歯周組織が破壊された結果、歯の脱落をきたす疾患である。また、歯周病原細菌が産生する揮発性硫黄化合物は、口臭の主な原因の1つである。このような歯周病原細菌に起因する口腔内の症状や疾患には、歯科医院での専門的治療とブラッシングのようなセルフケアが重要であるが、高齢者など、これらが難しい年代層も増加しており、簡便な対策方法の開発が急務となっている。従来の対策方法としては、洗口剤による病原細菌の殺菌、メントールなどの清涼成分による口臭の覆い隠し、乳酸菌のサプリメントによる口腔内細菌叢の改善などが挙げられるが、これらは効果が持続しなかったり、効果に個人差があったりすることが知られている。
本開示は、口腔内の症状または疾患の処置または予防に有用な口腔用組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、ゲニポシド酸が歯周病原細菌による口臭成分の合成を抑制し、また、バイオフィルム形成、歯肉上皮細胞の炎症、および歯槽骨吸収を抑制することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本開示は、一態様において、ゲニポシド酸を含む口腔用組成物に関する。
本開示により、口腔内の症状または疾患の処置または予防に有用な口腔用組成物が提供される。
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
一態様において、本開示は、ゲニポシド酸を含む口腔用組成物に関する。ゲニポシド酸は、杜仲（Eucommia ulmoides）に含まれることが知られる、分子式: C16H22O10（CAS No. 27741-01-1）の化合物である。
ゲニポシド酸は、天然物由来であっても、化学的に合成されたものであってもよい。ゲニポシド酸として、ゲニポシド酸を含む天然物自体、かかる天然物に粉砕、蒸熱、揉捻、乾燥などの処理を施したもの、これらからの抽出物または精製物を用いてもよい。天然物は、ゲニポシド酸を含む限り特に限定されず、例えば杜仲葉を用いることができる。
一実施形態において、口腔用組成物は、天然物からの抽出物または精製物を含む。抽出または精製は、ゲニポシド酸の抽出または精製が可能ないずれの方法を用いてもよい。抽出物は、例えば、天然物に粉砕、蒸熱、揉捻、乾燥などの処理を施したのち、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）、またはこれらの混合物などの溶媒を用いた抽出操作を行うことにより、得ることができる。抽出物はさらに濃縮および／または乾燥して用いてもよい。精製物は、例えば、前記のようにして得られた抽出物に濾過またはクロマトグラフィーなどの精製操作を施すことにより、得ることができる。
本明細書において、口腔用組成物とは、口腔内で有効成分（すなわち、ゲニポシド酸）の効果を発揮させることを目的とした組成物を意味する。口腔用組成物は、使用後に口腔から排出される組成物であっても、体内に摂取される組成物でもあってもよい。
一実施形態において、口腔用組成物は、オーラルケア製品である。オーラルケア製品とは、口腔内の手入れに用いられる製品を意味する。オーラルケア製品としては、例えば、歯磨剤（練歯磨、液体歯磨、液状歯磨、粉歯磨など）、洗口剤、マウススプレー、咀嚼剤、口腔内崩壊剤、塗布剤、貼付剤、口中清涼剤、義歯洗浄剤、および舌ケア剤が挙げられる。オーラルケア製品は、医薬品、医薬部外品、化粧品などいずれの分類に属するものであってもよい。
一実施形態において、口腔用組成物は、食品である。食品としては、例えば、ガム、タブレット、キャンディ、グミ、ゼリー、および飲料が挙げられる。食品は、別の食品に添加して使用される形態のものであってもよい。食品は、一般食品、特定用途食品、特定保健用食品、または栄養機能食品でありうる。
一実施形態において、口腔用組成物は、医薬品である。医薬品は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、クリーム、フィルムなどの形態でありうる。
口腔用組成物は、ゲニポシド酸に加え、目的に応じて使用可能な添加剤を含んでよい。添加剤としては、例えば、界面活性剤、研磨剤、粘稠剤、粘結剤、着色剤、防腐剤、pH調整剤、光沢剤、流動化剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、保存剤、賦形剤、甘味料、酸味料、香料などが挙げられる。
一実施形態において、口腔用組成物は、口腔内の症状または疾患の処置または予防に使用するための組成物である。口腔内の症状または疾患としては、口臭、バイオフィルム（例えば歯垢）形成、歯周組織（歯肉、歯根膜、歯槽骨、またはセメント質）の炎症、歯槽骨吸収、歯周病が挙げられる。処置または予防は、医療行為による場合と医療行為によらない場合がある。
一実施形態において、口腔用組成物は、口臭を処置または予防するための組成物である。口臭とは、口腔または呼気から発せられる不快な臭いである。代表的な口臭成分としては、メチルメルカプタンなどの揮発性硫黄化合物が挙げられる。
一実施形態において、口腔用組成物は、歯周病を処置または予防するための組成物である。歯周病は、歯周病原細菌によって引き起こされる、歯周組織に起こる感染性炎症性疾患であり、炎症が歯肉にとどまっている歯肉炎と、歯根膜や歯槽骨まで広がっている歯周炎とに大別される。本明細書における歯周病には、歯肉炎および歯周炎を含むいずれの段階も包含される。歯周病は、口臭、バイオフィルム（例えば歯垢）形成、歯周組織の炎症、および歯槽骨吸収から選択される1以上の症状を伴いうる。歯周病には複数の歯周病原細菌が関与するが、代表的な細菌として、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、アクチノバチラス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacicclus actino-mycetemcomitans）、プレボテーラ・インターメディア（Prevotella intermedia）、タネレラ・フォーサイシア（Tannerella forsythia）、トレポネーマ・デンティコラ（Treponema denticola）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）などが挙げられる。一実施形態において、歯周病は、ポルフィロモナス・ジンジバリスの感染を伴う。
口腔用組成物中のゲニポシド酸の量は、投与対象、組成物の形態、使用目的などの条件に応じて当業者が適宜決定しうるが、例えば、0.001、0.01、0.1、1、または10質量%以上、99、90、80、70、60、50、40、30、20、10、1、0.1、または0.01質量％以下でありうる。
ゲニポシド酸は、投与対象、組成物の形態、使用目的などの条件に応じて当業者が適宜決定した、所望の効果を発揮しうる量（本明細書において有効量という）で投与される。ゲニポシド酸は、例えば、成人1日あたり、0.1、1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、または100mg以上、500、400、300、200、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、または1mg以下で投与することができ、これを1日あたり1回または複数回（例えば、2、3、または4回）に分けて投与することができる。
対象は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトでありうる。一実施形態において、対象はヒトである。対象には、口腔内の症状または疾患を有する対象およびその恐れのある対象が含まれる。
一態様において、本開示は、口腔内の症状または疾患を処置または予防するための口腔用組成物の製造に使用するための、ゲニポシド酸の使用に関する。
一態様において、本開示は、口腔内の症状または疾患の処置または予防に使用するための、ゲニポシド酸に関する。
一態様において、本開示は、口腔内の症状または疾患を処置または予防するための方法であって、これを必要とする対象に有効量のゲニポシド酸またはこれを含む組成物（例えば、本開示の口腔用組成物）を投与することを含む方法に関する。
これらの態様は、本開示の口腔用組成物に関する記載に準じて実施することができる。
一態様において、本開示は、口腔内の症状または疾患の処置または予防に使用するための、ゲニポシド酸に関する。
一態様において、本開示は、口腔内の症状または疾患を処置または予防するための方法であって、これを必要とする対象に有効量のゲニポシド酸またはこれを含む組成物（例えば、本開示の口腔用組成物）を投与することを含む方法に関する。
これらの態様は、本開示の口腔用組成物に関する記載に準じて実施することができる。
一態様において、本開示は、口腔内の健康を維持するための非治療的方法であって、これを必要とする対象に有効量のゲニポシド酸またはこれを含む組成物（例えば、本開示の口腔用組成物）を投与することを含む方法に関する。
一態様において、本開示は、口腔内の健康を維持するための、ゲニポシド酸またはこれを含む組成物（例えば、本開示の口腔用組成物）の非治療的使用に関する。
これらの態様は、本開示の口腔用組成物に関する記載に準じて実施することができる。
一態様において、本開示は、口腔内の健康を維持するための、ゲニポシド酸またはこれを含む組成物（例えば、本開示の口腔用組成物）の非治療的使用に関する。
これらの態様は、本開示の口腔用組成物に関する記載に準じて実施することができる。
ゲニポシド酸は、歯周病原細菌による口臭成分の合成を抑制するだけでなく、バイオフィルム形成、歯周組織の炎症、および歯槽骨吸収を抑制し、歯周病の本態である歯周組織の破壊を抑制することができるという、優れた効果を有する。
本開示の例示的な実施形態を以下に記載する。
［１］
ゲニポシド酸を含む、口腔用組成物。
［２］
口腔内の症状または疾患の処置または予防に使用するための、前記１に記載の組成物。
［３］
口臭を処置または予防するための、前記１または２に記載の組成物。
［４］
歯周病を処置または予防するための、前記１または２に記載の組成物。
［５］
オーラルケア製品である、前記１～４のいずれかに記載の組成物。
［６］
食品である、前記１～４のいずれかに記載の組成物。
［７］
医薬品である、前記１～４のいずれかに記載の組成物。
［１］
ゲニポシド酸を含む、口腔用組成物。
［２］
口腔内の症状または疾患の処置または予防に使用するための、前記１に記載の組成物。
［３］
口臭を処置または予防するための、前記１または２に記載の組成物。
［４］
歯周病を処置または予防するための、前記１または２に記載の組成物。
［５］
オーラルケア製品である、前記１～４のいずれかに記載の組成物。
［６］
食品である、前記１～４のいずれかに記載の組成物。
［７］
医薬品である、前記１～４のいずれかに記載の組成物。
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明は如何なる意味においてもこれら実施例に限定されるものではない。
実験１ 口臭抑制効果
歯周病原細菌であるポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）(Pg) 33277株（ATCCから購入）を羊脱線血入りTrypticase Soy 寒天培地に播種し、37℃の環境下で嫌気培養を3日間行った。次に、PgをHemin(10μg/ml)、Menadion(10μg/ml)、0.5% Yeast Extractを含むTrypticase Soy Broth (TSBYE)に播種し、嫌気培養を2日間行った。増殖したPgを遠心（8000rpm, 15分）集菌後、Phosphate-buffered saline（PBS）で3回洗浄し、PBSに1010CFU (colony forming unit)となるよう再懸濁した。滅菌ガラス試験管のPBS1ml中にPg（108CFU）、L-メチオニン（10nmol）、およびゲニポシド酸（100μg/mlまたは1mg/ml）（Sigma-Aldrich #SMB00441-5MG）を添加し、嫌気状態で1時間培養した。上部の気相から気体をシリンジで1ml採取後、気体中のメチルメルカプタン濃度をOral chroma (日本歯科商社)で測定した。また、メチルメルカプタン合成酵素であるMETaseをコードするmgl遺伝子のPgにおける発現を調べるため、滅菌ガラス試験管のPBS1ml中にPg（108CFU）、L-メチオニン（10nmol）、およびゲニポシド酸（100μg/mlまたは1mg/ml）を添加し、嫌気状態で1時間培養後、SingleShotTM Cell Lysis Kit (Bio-Rad Laboratories)を用いてPgのtotal RNAを生成し、mgl mRNA発現をStepOneTM & StepOnePlusTMリアルタイムPCRシステムを用いて解析した。mRNAの内因性コントーロールとして16seRNAを用いた。その結果、ゲニポシド酸はメチルメルカプタン合成酵素の発現を抑制し、メチルメルカプタンの産生を抑制した（図１）。
歯周病原細菌であるポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）(Pg) 33277株（ATCCから購入）を羊脱線血入りTrypticase Soy 寒天培地に播種し、37℃の環境下で嫌気培養を3日間行った。次に、PgをHemin(10μg/ml)、Menadion(10μg/ml)、0.5% Yeast Extractを含むTrypticase Soy Broth (TSBYE)に播種し、嫌気培養を2日間行った。増殖したPgを遠心（8000rpm, 15分）集菌後、Phosphate-buffered saline（PBS）で3回洗浄し、PBSに1010CFU (colony forming unit)となるよう再懸濁した。滅菌ガラス試験管のPBS1ml中にPg（108CFU）、L-メチオニン（10nmol）、およびゲニポシド酸（100μg/mlまたは1mg/ml）（Sigma-Aldrich #SMB00441-5MG）を添加し、嫌気状態で1時間培養した。上部の気相から気体をシリンジで1ml採取後、気体中のメチルメルカプタン濃度をOral chroma (日本歯科商社)で測定した。また、メチルメルカプタン合成酵素であるMETaseをコードするmgl遺伝子のPgにおける発現を調べるため、滅菌ガラス試験管のPBS1ml中にPg（108CFU）、L-メチオニン（10nmol）、およびゲニポシド酸（100μg/mlまたは1mg/ml）を添加し、嫌気状態で1時間培養後、SingleShotTM Cell Lysis Kit (Bio-Rad Laboratories)を用いてPgのtotal RNAを生成し、mgl mRNA発現をStepOneTM & StepOnePlusTMリアルタイムPCRシステムを用いて解析した。mRNAの内因性コントーロールとして16seRNAを用いた。その結果、ゲニポシド酸はメチルメルカプタン合成酵素の発現を抑制し、メチルメルカプタンの産生を抑制した（図１）。
実験２ バイオフィルム形成抑制効果
Pg 33277株（ATCCから購入）を羊脱線血入りTrypticase Soy 寒天培地に播種し、37℃の環境下で嫌気培養を3日間行った。次に、PgをHemin(10μg/ml)、Menadion(10μg/ml)、0.5% Yeast Extractを含むTrypticase Soy Broth (TSBYE)に播種し、嫌気培養を2日間行った。増殖したPgを遠心（8000rpm, 15分）集菌後、PBSで3回洗浄し、PBSに1010CFU (colony forming unit)となるよう再懸濁した。また、別の歯周病原細菌であるフソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）（Fn）(ATCCから購入)も同様に培養した。丸底96ウェルプレートのTSBYE 150μl中に、Pg（109CFU）、Fn（2x108CFU）、L-メチオニン（1mM）15μl、ゲニポシド酸（1、10、または100mg/ml）15μl（最終濃度0.1、1、または10 mg/ml）を添加し、7日間嫌気培養した。培養上清を吸引後、PBSで3回洗浄し、クリスタルバイオレットでバイオフィルムを染色した。再び3回PBSで洗浄後、バイオフィルムを99.5%エタノールで溶解させ、溶出量を吸光度計で測定し、バイオフィルム量を算出した。その結果、ゲニポシド酸は濃度依存的にバイオフィルム形成を抑制した（図２）。
Pg 33277株（ATCCから購入）を羊脱線血入りTrypticase Soy 寒天培地に播種し、37℃の環境下で嫌気培養を3日間行った。次に、PgをHemin(10μg/ml)、Menadion(10μg/ml)、0.5% Yeast Extractを含むTrypticase Soy Broth (TSBYE)に播種し、嫌気培養を2日間行った。増殖したPgを遠心（8000rpm, 15分）集菌後、PBSで3回洗浄し、PBSに1010CFU (colony forming unit)となるよう再懸濁した。また、別の歯周病原細菌であるフソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）（Fn）(ATCCから購入)も同様に培養した。丸底96ウェルプレートのTSBYE 150μl中に、Pg（109CFU）、Fn（2x108CFU）、L-メチオニン（1mM）15μl、ゲニポシド酸（1、10、または100mg/ml）15μl（最終濃度0.1、1、または10 mg/ml）を添加し、7日間嫌気培養した。培養上清を吸引後、PBSで3回洗浄し、クリスタルバイオレットでバイオフィルムを染色した。再び3回PBSで洗浄後、バイオフィルムを99.5%エタノールで溶解させ、溶出量を吸光度計で測定し、バイオフィルム量を算出した。その結果、ゲニポシド酸は濃度依存的にバイオフィルム形成を抑制した（図２）。
実験３ 歯肉上皮細胞における抗炎症効果
ヒト歯肉上皮細胞株OBA-9を6ウェルプレートでコンフルエントまで培養し、ホルマリンで固定処理したPg W83株（ATCCから購入）を108CFU/mlとなるよう培地に添加し、また、ゲニポシド酸は1mg/mlとなるよう添加した。24時間の共培養後、OBA-9細胞からtotal RNAを抽出し、炎症性サイトカインであるIL-8とTNF-αのmRNAレベルでの発現をリアルタイムPCRで解析した。その結果、ゲニポシド酸は、歯肉上皮細胞においてPgによる炎症性サイトカインの誘導を抑制した（図３）。
ヒト歯肉上皮細胞株OBA-9を6ウェルプレートでコンフルエントまで培養し、ホルマリンで固定処理したPg W83株（ATCCから購入）を108CFU/mlとなるよう培地に添加し、また、ゲニポシド酸は1mg/mlとなるよう添加した。24時間の共培養後、OBA-9細胞からtotal RNAを抽出し、炎症性サイトカインであるIL-8とTNF-αのmRNAレベルでの発現をリアルタイムPCRで解析した。その結果、ゲニポシド酸は、歯肉上皮細胞においてPgによる炎症性サイトカインの誘導を抑制した（図３）。
実験４ 歯周病進行抑制効果
Pg W83株（ATCCから購入）を羊脱線血入りTrypticase Doy 寒天培地に播種し、37℃の環境下で嫌気培養を3日間行った。次に、PgをHemin(10μg/ml)、Menadion(10μg/ml)、0.5% Yeast Extractを含むTrypticase Soy Broth (TSBYE)に播種し、嫌気培養を2日間行った。増殖したPgを遠心（8000rpm, 15分）集菌後、PBSで3回洗浄し、PBSに1010CFU (colony forming unit)となるよう再懸濁した。Balb/ｃ系マウスの口腔内にPg W83株を週2回、計12回で6週間塗布し、歯周炎を誘導した。ゲニポシド酸グループは、Pg塗布30分前にゲニポシド酸1mg/ml (2%カルボキシメチルセルロースに懸濁)を塗布した。6週間後、マウスを屠殺し、上顎臼歯部の歯槽骨を採取した。Pgによる歯周炎の結果引き起こされる歯槽骨吸収について、歯根面をクリスタルバイオレットで染色し、エナメルセメント境から歯槽骨頂までの距離を各マウス6箇所測定し、歯槽骨吸収率を算出した。その結果、ゲニポシド酸はマウス歯周炎モデルにおいてPgにより誘導される歯槽骨吸収を抑制し、約33％の減少が観察された（図４）。
Pg W83株（ATCCから購入）を羊脱線血入りTrypticase Doy 寒天培地に播種し、37℃の環境下で嫌気培養を3日間行った。次に、PgをHemin(10μg/ml)、Menadion(10μg/ml)、0.5% Yeast Extractを含むTrypticase Soy Broth (TSBYE)に播種し、嫌気培養を2日間行った。増殖したPgを遠心（8000rpm, 15分）集菌後、PBSで3回洗浄し、PBSに1010CFU (colony forming unit)となるよう再懸濁した。Balb/ｃ系マウスの口腔内にPg W83株を週2回、計12回で6週間塗布し、歯周炎を誘導した。ゲニポシド酸グループは、Pg塗布30分前にゲニポシド酸1mg/ml (2%カルボキシメチルセルロースに懸濁)を塗布した。6週間後、マウスを屠殺し、上顎臼歯部の歯槽骨を採取した。Pgによる歯周炎の結果引き起こされる歯槽骨吸収について、歯根面をクリスタルバイオレットで染色し、エナメルセメント境から歯槽骨頂までの距離を各マウス6箇所測定し、歯槽骨吸収率を算出した。その結果、ゲニポシド酸はマウス歯周炎モデルにおいてPgにより誘導される歯槽骨吸収を抑制し、約33％の減少が観察された（図４）。
Claims (7)
- ゲニポシド酸を含む、口腔用組成物。
- 口腔内の症状または疾患の処置または予防に使用するための、請求項１に記載の組成物。
- 口臭を処置または予防するための、請求項１または２に記載の組成物。
- 歯周病を処置または予防するための、請求項１または２に記載の組成物。
- オーラルケア製品である、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
- 食品である、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
- 医薬品である、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
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