JP2023058631A - ウイルス感染および細菌感染の処置のための新規mek阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
インフルエンザA型ウイルスは、かなりの罹患率および死亡率をもたらす重症呼吸器疾患の原因病原体である。インフルエンザウイルス感染の経過中の致死的症例の大部分は、実際には、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus (S. aureus))、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、およびインフルエンザ菌(Haemophilus influenza)などの異なる細菌によって引き起こされる二次性肺炎の結果である(Morens et al., 2008, Chertow et al., 2013)。細菌重感染の最も顕著な問題は、病原性の突然増加であり(Iwao et al., 2012, Paddock et al., 2012, Parker et al., 2012)、異なる病原菌に対する強力な抗感染薬の蓄えが限られていることである。インフルエンザウイルスの高い変異性および新しい菌株の継続的な出現(Neumann et al., 2009, Taubenberger et al., 2010, Parry, 2013)、細菌株に固有の特徴(Grundmann et al., 2006, Moran et al., 2006, Gillet et al., 2007, Shilo et al., 2011)、ならびに利用可能な薬物/抗生物質に対しての、インフルエンザウイルス(Hayden et al., 1992, Bright et al., 2006, Pinto et al., 2006, De Clercq et al., 2007, Pinto et al., 2007)および細菌(Grundmann et al., 2006, Moran et al., 2006, Shilo et al., 2011)の両方の急速な耐性発現が、不十分な治療選択肢の主因である。
[本発明1001]
細菌感染の予防および/または処置の方法における使用のための、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1002]
ウイルス性疾患の予防および/または処置の方法における使用のための、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1003]
細菌感染およびウイルス性疾患を含む重感染の予防および/または処置の方法における使用のための、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1004]
ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスである、本発明1002または1003の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1005]
ウイルスがインフルエンザウイルスである、本発明1004の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1006]
インフルエンザウイルスがインフルエンザA型ウイルスまたはインフルエンザB型ウイルスである、本発明1005の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1007]
細菌感染が、スタフィロコッカス科(Staphylococcaceae)、連鎖球菌科(Streptococcaceae)、レジオネラ科(Legionellaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、バシラス科(Bacillaceae)、クラミジア科(Chlamydiaceae)、マイコプラズマ科(Mycoplasmataceae)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、シュードモナス目(Pseudomonadales)、およびパスツレラ科(Pasteurellaceae)からなる群より選択される細菌によって媒介される、本発明1001または1003の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1008]
ノイラミニダーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与される、本発明1002~1006のいずれかの使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1009]
ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、もしくはペラミビル、または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、本発明1008の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1010]
PD-0184264または薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物。
[本発明1011]
ノイラミニダーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩をさらに含む、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1012]
さらなるMEK阻害剤を含む、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1013]
対象、好ましくは脊椎動物における前記本発明のいずれかの使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1014]
対象における細菌感染を処置する方法であって、治療有効量のPD-0184264または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1015]
対象におけるウイルス性疾患を処置する方法であって、治療有効量のPD-0184264または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1016]
細菌感染およびウイルス性疾患を含む対象における重感染を処置する方法であって、治療有効量のPD-0184264または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1017]
ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスである、本発明1015または1016の方法。
[本発明1018]
ウイルスがインフルエンザウイルスである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
インフルエンザウイルスがインフルエンザA型ウイルスまたはインフルエンザB型ウイルスである、本発明1018の方法。
[本発明1020]
細菌感染が、スタフィロコッカス科、連鎖球菌科、レジオネラ科、シュードモナス科、バシラス科、クラミジア科、マイコプラズマ科、腸内細菌科、シュードモナス目およびパスツレラ科からなる群より選択される細菌によって媒介される、本発明1014または1016の方法。
以下の説明は、本発明を理解する際に有用でありうる情報を含む。本明細書において提供される情報のいずれも、特許を請求する本発明に対する先行技術であること、もしくはそれらに関連することを自認するものではなく、または具体的もしくは非明示的に参照されるいずれの刊行物も先行技術であると自認するものではない。
そのような状況はまた、特に、第1の感染に対して用いられた処置に耐性である外因性または内因性由来の異なる微生物因子による第2の感染が、前の感染に重なって起こる重複感染でありうる。
重感染のインフルエンザウイルス感染のなかで、インフルエンザウイルス感染はインフルエンザA型ウイルスまたはインフルエンザB型ウイルスによって媒介されることができ、好ましくは、インフルエンザA型ウイルスはH1N1、H2N2、H3N2、H5N6、H5N8、H6N1、H7N2、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7、N10N8またはH5N1である。1つの態様において、インフルエンザA型ウイルスはH1N1である。他の態様において、インフルエンザA型ウイルスはH3N2、H5N1およびH7N9である。さらなる態様において、インフルエンザA型ウイルスはH3N2、H5N1、H1N1、H5N6、H7N2、およびH7N9である。
スタフィロコッカス科、連鎖球菌科、レジオネラ科、シュードモナス科、バシラス科、クラミジア科、マイコプラズマ科、腸内細菌科、シュードモナス目、および/またはパスツレラ科からなる群より選択される細菌によって媒介される。
1つの態様において、組成物は、上記のように、ノイラミニダーゼ阻害剤の治療有効量(例えば、0.1 mgから2000 mg、0.1 mgから1000 mg、0.1 mgから500 mg、0.1 mgから500 mg、0.1 mgから200 mg、30 mgから300 mg、0.1 mgから75 mg、0.1 mg から30 mg)を有する経口投与可能な剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤またはシロップ剤など)でありうる。
a) インフルエンザウイルス
b) 細菌
に感染した培養細胞を含むインビトロの試験システムに接触させた場合に、PD-0184264は、接触前のインビトロの試験システムと比較してウイルス感染および細菌感染の両方を低減する。別の態様において、PD-0184264は本発明の細菌感染の予防および/または処置の方法における使用のためのものであり、PD-0184264を、細菌に感染した培養細胞を含むインビトロの試験システムに接触させた場合に、PD-0184264は、接触前のインビトロの試験システムと比較して細菌感染を低減する。
a) インフルエンザウイルスおよび
b) 細菌
に感染した培養細胞を含むインビトロの試験システムに関する。これに従って、本発明はまた、細菌に感染した培養細胞を含むインビトロの試験システムを提供する。
生じうる「プラーク形成単位(PFU)/mlの低減」は、以下の方法で分析される。最初に、インフルエンザウイルスおよび細菌に重感染している培養細胞を、プラーク形成単位(PFU)/mlを生成するその能力について、例えばペトリ皿からいくつかの細胞を吸い取り、形成される細菌プラークの計数のためにプレーティングすることにより分析する。次いで、この結果を、阻害剤が適用された後の同じ培養物の細胞によって生成されたプラーク形成単位(PFU)/mlの数と比較する。阻害剤での処理後にプラーク形成単位(PFU)/mlの数が、阻害剤の適用前に生成された数と比較して低減するなら、プラーク形成単位の低減が認められる。
1. ウイルス性疾患の予防および/または処置の方法における使用のための、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
2. ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスである、項1記載の使用のための、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
3. ウイルスがインフルエンザウイルスである、項1または2記載の使用のための、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
4. インフルエンザウイルスがインフルエンザA型ウイルスまたはインフルエンザB型ウイルスである、項1~3のいずれか一項記載の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
5. 細菌感染の予防および/または処置の方法における使用のための、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
6. 細菌感染が、スタフィロコッカス科(Staphylococcaceae)、連鎖球菌科(Streptococcaceae)、レジオネラ科(Legionellaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、バシラス科(Bacillaceae)、クラミジア科(Chlamydiaceae)、マイコプラズマ科(Mycoplasmataceae)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、シュードモナス目(Pseudomonadales)および/またはパスツレラ科(Pasteurellaceae)からなる群より選択される細菌によって媒介される、項5記載の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
7. 細菌感染およびウイルス性疾患を含む重感染の予防および/または処置の方法における使用のための、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
8. 細菌感染が、スタフィロコッカス科(Staphylococcaceae)、連鎖球菌科(Streptococcaceae)、レジオネラ科(Legionellaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、バシラス科(Bacillaceae)、クラミジア科(Chlamydiaceae)、マイコプラズマ科(Mycoplasmataceae)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、シュードモナス目(Pseudomonadales)および/またはパスツレラ科(Pasteurellaceae)からなる群より選択される細菌によって媒介される、項7記載の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
9. ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスである、項7または8記載の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
10. ウイルス感染がインフルエンザウイルスによって引き起こされる、項7~9のいずれか一項記載の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
11. ウイルス感染がインフルエンザA型ウイルスまたはインフルエンザB型ウイルスによって引き起こされる、項7~10のいずれか一項記載の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
12. ノイラミニダーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与される、項1~4および7~11のいずれか一項記載の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
13. ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビルもしくはペラミビルまたは薬学的に許容されるその塩から選択される、項12記載の使用のためのPD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
14. PD-0184264または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物。
15. PD-0184264または薬学的に許容されるその塩およびノイラミニダーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物。
16. さらなるMEK阻害剤を含む前記項のいずれかの使用。
17. 対象、好ましくは脊椎動物における前記項のいずれか一項記載の使用のための、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩。
8週齢C57BL/6マウス(1群あたり5匹)に1.5×105 PFU (5× MLD50)のインフルエンザウイルス株A/Regensburg/D6/2009, (RB1, H1N1pdm09)を感染させた。感染の1時間前から始めて8時間間隔で、150 mg/kgのCI-1040、75 mg/kgのCI-1040、25 mg/kgのCI-1040、75 mg/kgのPD0184264、25 mg/kgのPD0184264、または溶媒(対照): DMSO 50μl/Cremophor 150μl/PBS 800μlのいずれかによりマウスを処置した。全ての動物に経口で200μlの容量を与えた。感染の24時間後にマウスを殺処理し、肺を秤量し、Lysing Matrix D tube (MP Bio)に移入し、肺の10倍容量のBSS(緩衝塩溶液)をサンプルに適用した。FastPrep FP 120 (Savant)を用いて臓器を細断した。細胞残屑を除去するために、ホモジネートを2000 rpmで15分間遠心分離し、上清を収集した。ホモジネート中のウイルス力価の決定は、AVICEL(登録商標)プラークアッセイを用いて実施された。結果は、図1にウイルス力価(log10) pfu/ml (左)またはウイルス力価%(右)として提示されている。ウイルス力価は2人の研究者により独立して決定された。全ての力価測定の平均値を提示した。
CI-1040またはPD-0184264が細菌増殖に及ぼす効果を一般的に調べるため、黄色ブドウ球菌MRSA株(USA300)の無細胞終夜培養物に、50 μMのCI-1040もしくはPD-0184264または同じ容量(40μl)のDMSO(溶媒として機能)を補充した(図2)。細菌の増殖を360分間モニタリングした。PD-0184264は細菌の増殖に強い影響を与え、当該増殖は観察期間全体にわたってほぼ完全になかった。CI-1040は、図2から分かるように、溶媒対照と比較して、実験開始120分後に始めてMRSAの増殖をわずかに阻害した。これは、細胞内でのMEKの遮断に加えてPD-0184264だけでなくCI-1040も細菌の増殖に関与する細菌成分を遮断することを示している。
PD-0184264の抗ウイルス効果と強力な抗菌効果(上記の実施例2における図2~4)を考慮して、本発明者らは、IAV(インフルエンザA型ウイルス)および/または黄色ブドウ球菌感染によって誘発される細胞破壊性細胞変性効果(CPE)に関して、化合物のこの特徴も肉眼的に観察できるかどうかを分析した。ヒト肺上皮細胞(A549)をPD-0184264 (表示された濃度で)または溶媒(DMSO)で前処理し、37℃にて感染多重度(MOI=0.001)でヒトインフルエンザウイルス株A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)に感染させた。30分後、ウイルス希釈液を除去し、細胞をPBSで洗い流し、表示された濃度の阻害剤または溶媒対照の存在下で黄色ブドウ球菌6850 (MOI=0.1)を有するまたは有しない浸潤培地DMEM/INV (1%ヒト血清アルブミン、25 nM HEPESを含有する)を補充した。細菌感染の3時間後、細胞を、10% FBS、2 μg/mlリゾスタフィンを含有するDMEM/FBSで20分間処理して、細胞外細菌を除去した。PBSでさらに洗浄した後、細胞に、阻害剤または溶媒を含有する感染培地DMEM/BA (0.2% BA、1 mM MgCl2、0.9 mM CaCl2、100 U/mlペニシリン、0.1 mg/mlストレプトマイシン)を補充した。37℃で24時間のインキュベーション期間の後、細胞の形態を光学顕微鏡により調べた。図5に示されるように、IAV (H1N1)または黄色ブドウ球菌株6850の単独感染後に、細胞単層のわずかな破壊が観察された。このCPEは、両病原体の重感染時に強く増大した(下のパネル)。しかしながら、MEK阻害剤の量の増加により、細胞単層が損なわれないままで、細胞が丸みの少ない形状であったため、この表現型は濃度依存的に決定される可能性がある。PD-0184264のこの細胞保護効果は、その抗ウイルス特性および抗菌特性を完全に反映している(図5)。
MEK阻害剤PD0184164の抗菌特性を一般的な抗生物質の作用と比べるために、本発明者らは、溶媒、MEK阻害剤U0126およびPD-0184264、または種々の濃度の抗生物質ゲンタマイシンで細菌を終夜処理した。黄色ブドウ球菌6850またはMRSA株USA300の日中培養物を20 CFU/mlに設定し、37℃および5% CO2で、表示のようにMEK阻害剤U0126およびPD-0184264または抗生物質ゲンタマイシンで終夜処理した。午前中に、光学濃度(OD600)を測定した。残りの培養物をPBSで1回洗浄し、次いで連続希釈液をBHI寒天プレートにかけた。細菌力価はコロニーカウンター「プロトコル3(protocol3)」を用いて決定されたものであり、1 mlあたりのコロニー形成単位(CFU/ml)として示されている。図6に示された結果は、2つの技術的反復による3つの独立した生物学的実験の平均±SDを表す。統計的有意性は、一元ANOVAとそれに続くダネットの多重比較検定によって分析された。溶媒で処理された細菌と比較して、第1世代のMEK阻害剤U0126とのインキュベーションは細菌力価のわずかな低減のみをもたらしたが、PD-0184264による処理は先に図4に示されたのと同様に細菌負荷の非常に強力な低減をもたらした。これは両方の細菌株に当てはまった。予想通り、1 μg/mlより高い濃度でのゲンタマイシン処理により両細菌株の増殖が強く阻害され、この抗生物質の抗菌作用は黄色ブドウ球菌6850の場合の方が高かった。0.5 μg/mlのゲンタマイシンでは、両株について細菌力価の低減を検出することができなかった。要約すると、細菌の増殖に対するMEK阻害剤PD-0184264の影響は、低濃度の抗生物質ゲンタマイシンとほぼ同じくらい有効であった。
阻害剤PD-0184264は、哺乳類に存在するキナーゼMEKに特異的であると考えられている。その直接的な抗菌効果は、原核生物での作用機序に関する問題を提起し、すなわち、PD-0184264によって同様に特異的な標的とされうるMEK様の細菌成分が存在するかということである。この点で、細菌セリン/スレオニンキナーゼPknBが調査の焦点になった。このキナーゼは細胞セリン/スレオニンキナーゼ、より正確には、哺乳類細胞におけるMEK標的であるMAPキナーゼ、例えばp38、JNK、およびERK (Miller et al., 2010、Rakette et al. 2012)と高い構造的および機能的類似性を示す(図8)。興味深いことに、このキナーゼは自己リン酸化によって活性化されることが示されているため、MEK様活性を示すことが強く示唆されている。
3つのペニシリン結合ドメイン(PASTA)の発現により(図8, 上パネル参照)、PknBは抗生物質感受性の調節に関与している。キナーゼの欠如は、様々な抗生物質、特に種々のβ-ラクタムに対する感受性の増大をもたらすことを明らかにすることができている(Tamber et al. 2010)。MEK阻害剤PD-0184264による細菌の処理が細菌キナーゼに影響を及ぼすことができ、キナーゼのノックアウトと同様の表現型をもたらすかどうかを調べるために、細菌培養物を溶媒(DMSO)または20 μMのPD-0184264で終夜処理し、次いで様々な抗生物質の最小阻害濃度(MIC)を決定するために用いた。黄色ブドウ球菌6850の日中培養物を20 CFU/mlに設定し、37℃および5% CO2にて、溶媒(DMSO)またはMEK阻害剤PD-0184264のいずれかで終夜処理した。午前中に、光学濃度(OD600)を測定した。簡単に言うと、溶媒および阻害剤で処理した培養物をPBSで1回洗浄し、1:1の希釈液をBHI寒天プレートにかけた。接種直後に、様々な抗生物質(Thermo Fischer Scientific)のMIC試験ストライプをプレートの中央に配置し、次に37℃で18~24時間インキュベートした。37℃で18時間のインキュベーション後、プレートの目視分析によってMIC濃度を決定した。増殖阻害がもはや見られなくなった濃度を、各個々の抗生物質のMICと呼んだ。PD-0184264による処理は実際、様々な抗生物質に対する細菌の感受性の増加をもたらし、これはペニシリンおよびゲンタマイシンの場合に最も顕著であった(図9、表2)。この結果は、キナーゼを欠く変異株で生成された既報のデータ(Tamber et al. 2010)と完全に一致している。
黄色ブドウ球菌の他に、患者でのインフルエンザウイルス(IV)感染後に二次的細菌性肺炎を引き起こすことが知られている他の細菌がある。これに関連して最も豊富な病原体は、肺炎連鎖球菌である。これらの細菌は、市中肺炎の最も一般的な原因である。黄色ブドウ球菌とは対照的に、肺炎連鎖球菌による二次感染はIV後の遅い段階で発生するため、インフルエンザ後肺炎の終末に相当する。
インフルエンザウイルス(IV)感染は、抗ウイルス性サイトカイン、最も重要なことには、重要な下流の抗ウイルス応答を活性化し、また、その後の細菌感染を増強しうるI型IFNの発現の増強をもたらす。CI-1040またはPD-0184264による処理が二次性黄色ブドウ球菌感染に対して細胞を感作するかどうかを確かめるため、不死化ヒト肺胞基底上皮細胞(A549)の細胞培養物に阻害剤の存在下または非存在下においてインフルエンザIVおよび黄色ブドウ球菌を感染させた。具体的には、A549細胞を10 μMの特定のMEK阻害剤PD-0184264または溶媒対照としてDMSOで1時間、前処理した。その後、細胞をPBSで洗い流し、37℃、5% CO2で30分間インフルエンザウイルス(IV) (表示の通りのMOI)に感染させた。続いて、細胞をPBSで洗浄し、阻害剤の存在下または非存在下において3時間、黄色ブドウ球菌6850 (表示の通りのMOI)に感染させた。細菌の異常増殖を回避するため、リゾスタフィン(2 μg/mL)による抗生物質洗浄段階を37℃で20分間実施して、内在化されていない細菌を除去した。次に、細胞を1回洗浄し、阻害剤または溶媒の存在下において感染後(p.i.)24時間までさらにインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、細胞単層を光学顕微鏡により分析した。顕微鏡検査により、両病原体による重複感染が、単独感染と比較して非常に増大した細胞変性効果(CPE)をもたらすことが明らかにされた(図13、上パネル)。CPEはPD-0184264の存在下において完全に無効化され(図13、下パネル)、ウイルス複製の低減を示していた。
阻害剤のアリコートを100% DMSO (マスター溶液10 mM)に溶解した。IC50値を分析するために、以下の連続希釈液をマイクロタイタープレート中で調製した: 50 μM、25 μM、5 μM、2.5 μM、0.5 μM、0.25 μM、0.05 μM、0.025 μM、0.005 μM。各希釈液1μlをキナーゼ反応混合物49μlに加え、以下の試験濃度を得た: 1 μM、500 nM、100 nM、50 nM、10 nM、5 nM、1 nM、0.5 nM、0.1 nM。
薬物
CI-1040 [2-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロベンズアミド; Lot: CC-5395.0-16]およびPD-0184264 (PD0184264) [2-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-3,4-ジフルオロ安息香酸; Lot: CC-5595.4-10]はChemCon GmbH (Freiburg, Germany)で合成された。細胞培養実験の場合、CI-1040 (M=478.66 g/mol)およびPD-0184264 (M=409.55 g/mol)の10 mMストック溶液をDMSO (Merck-Millipore; Germany)中で調製した。
インフルエンザA型ウイルス株RB1 [A/Regensburg/D6/09 (H1N1pdm09)]によりMOI = 0.001で行われたウイルス阻害実験。
A549細胞を5% CO2雰囲気中37℃で30分間RB1に感染させた。インキュベーション後、ウイルス希釈液を吸引し、細胞をPBSで洗い流し、5% CO2中37℃で24時間10 μM CI-1040または種々の濃度のPD-0184264 (100 μM、50 μM、10 μM、5 μM、1 μM、0.5 μM、および0.1 μM、最終DMSO濃度 = 1%)のいずれかの存在下において500μl IMDM (イスコブの改変ダルベッコ培地)/BA (ウシアルブミン) - 培地(0.2% BA、1 mM MgCl2、0.9 mM CaCl2、100 U/mlペニシリン、0.1 mg/mlストレプトマイシン)およびTPCK処理トリプシン0.6μlを補充した。溶媒対照は、1% DMSOを有するIMDM/BA-培地であった。細胞培養上清を収集して、既述(Haasbach et al. 2011、Matrosovich et al. 2006)のように、AVICEL(登録商標)プラークアッセイを用いてMDCK II細胞での子孫ウイルス力価を決定した。
A549細胞を96ウェル平底組織プレート(Greiner, Germany)中に播種し、終夜増殖させた。その後、細胞を、5%ウシ胎児(Sigma-Aldrich; Germany)を補充したIMDM (ThermoFisher, Germany) 100μl 最終DMSO濃度 = 1%に溶解された様々な濃度のPD-0184264 (100 μM、50 μM、10 μM、5 μM、1 μM、0.5 μM、および0.1 μM)で処理し、培養を37℃および5% CO2で24時間実施した。その後、WST-1試薬(Roche, Germany) 10μlを培地に加え、4時間インキュベートした。この間、培養中の代謝的に活性な細胞により、安定したテトラゾリウム塩WST-1が可溶性ホルマザンに切断された。このインキュベーション期間の後、形成されたホルマザン色素をELISAリーダーにより405 nmで定量した。測定された吸光度は、生細胞数に直接相関していた。
RB1に対するPD-0184264の抗ウイルス活性を標準的なウイルス阻害アッセイで調べた(図17A)。細胞を100 μM PD-0184264 (P >0.0001)で処理した場合に、ウイルス力価の98.87 ± 0.03%の低減が見られた。50 μM PD-0184264で同様の低減が見られた(91.50 ± 2.08%; P >0.0001)。対照的に、10 μM PD-0184264を用いた場合に、ウイルス力価の弱い低減のみが見られた(58.97 ± 4.45%)。1 μM PD-0184264では、子孫ウイルスの低減はほとんど生じなかった。したがって、10 μM CI-1040によるウイルスの低減(96.78 ± 0.65%; P > 0.0001)と比較して、子孫インフルエンザウイルスの同様の低減を達成するにはPD-0184264のほぼ10倍高い濃度が必要とされる。これは、CI-1040と比較したPD-0184264のEC50値とも一致している。PD-0184264の場合、EC50値は0.804 μMである(図17B)。別の研究では、RB1に対するCI-1040のEC50値は0.026 μMと決定することができている(Haasbach et al. 2017)。1576超のPD-0184264 CC50値(図17C)は、CI-1040 (> 312.3 μM; Haasbach et al. 2017)と比較して高い。このように、PD-0184264はS.I. = 1960 (選択性指数)を有する。
結果は、細胞培養での(すなわちインビトロでの)PD-0184264の抗ウイルス活性はCI-1040と比較して低いことを実証している。インビトロアッセイでCI-1040と同じウイルス低減を達成するには、ほぼ10倍高い濃度のPD-0184264が必要とされる。これら2つの化合物間のEC50値の差異はさらに顕著である。ここで、PD-0184264のEC50値は、CI-1040のEC50値と比較して31倍高い(Haasbach et al. 2017)。A549細胞上のRB1に対するPD-0184264のS.I.も、CI-1040の開発と比較して低い。
(A) H1N1pdm09感染後、雌性C57BL/6マウスを2.8、8.4もしくは25 mg/kgの PD-0184264 (左側)または25、75もしくは150 mg/KgのCI-1400 (左側)のいずれかにより経口経路で処置した。感染24時間後、動物を殺処理し、肺を採取して10%の懸濁液を調製した。標準的な方法を用いてウイルス力価を決定した。2つのMEK阻害剤で処置したマウスのウイルス力価を、溶媒(対照)のみで処置したマウスのウイルス力価と比較した。対照マウスの肺におけるウイルス力価(tier)を100% (黒色バー)に設定した。Graphpad Prism 7ソフトウェアを用いて両方の図を示した。
CI-1040 [2-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロベンズアミド; Lot: CC-5395.0-16]およびPD-0184264 (PD0184264) [2-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-3,4-ジフルオロ安息香酸; Lot: CC-5595.4-10]はChemCon GmbH (Freiburg, Germany)で合成された。25 mg/kgの経口投与の場合、PD-0184264 2.5 mgをDMSO (Sigma-Aldrich, Germany) 50μlに溶解し、Cremophor EL (Merck-Millipore, Germany) 0.15 mlおよびPBS (Gibco, Germany) 0.8 mlでさらに希釈した。8.4 mg/kgおよび2.8 mg/kgの投与の場合、PD-0184264 0.84 mgまたは0.28 mgをDMSO (Sigma-Aldrich, Germany) 50μlで溶解し、Cremophor EL 0.15 ml/PBS 0.8 mlでさらに希釈した。CI-1040 202.5 mgをDMSO 0.5 ml/Cremophor EL 0.15 ml/PBS 0.8 mlに溶解し、Cremophor ELおよびPBSでさらに希釈した。
投与時に21.0~24.0 gの体重を有する8週齢雌性C57Bl/6マウス(Charles River Laboratories, Germany)を抗ウイルス試験に用いた。動物には普通に餌を与えた。飲料水は自由に利用可能とした。
薬物は試験1日目に強制経口投与により単回投薬を用いて投与された。投与速度は、投与容量200μlで用量あたり15秒であった。
感染24時間後にマウスを殺処理し、肺を秤量し、Lysing Matrix D tube (MP Bio)に移入し、肺の10倍容量の量でBSSを投与した。FastPrep FP 120 (Savant)を用いて臓器を細断した。細胞残屑を除去するために、ホモジネートを2000 rpmで15分間遠心分離し、上清を収集した。ホモジネート中のウイルス力価の決定は、既述(Haasbach et al. 2011、Mastrosovich et al. 2006)のようにAVICEL(登録商標)プラークアッセイを用いて実施された。
図18は実験の結果を示す。対照実験と比較して、75 mg/kgまたはそれ以上のCI-1040濃度のみがウイルス力価の低減に何らかの効果を示した。対照的に、PD-0184264は既に2.8 mg/kgの濃度でおよそ70%までの肺におけるウイルス力価の低減を示した。8.4 mg/kgの濃度で、ウイルス力価はおよそ20%の量にまで低減され、25 mg/kgではウイルス力価はおよそ10%にまで低減される。このように、150 mg/kgのCI-1040と同様の効果を達成するのに6倍低い濃度のPD-0184264が必要とされ、PD-0184264の抗ウイルス効果の高い可能性を強調している。
(A) 雄性NMRIマウスを75 mg/kgのCI-1040 (濃い灰色の領域)または75 mg/kgのPD-0184264のいずれかにより経口経路で処置した。投与後15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間(試験2日目)の時点で血液を採取し、薬物の存在について血漿を分析した。(B) 雄性NMRIマウスを150 mg/kgのCI-1040 (濃い灰色の領域)または150 mg/kgのPD-0184264のいずれかにより強制経口投与を用いて経口で処置した。投与後15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間(試験2日目)の時点で血液を採取し、薬物の存在について血漿を分析した。各データ点は、3つの血漿サンプルの平均値を表す。Graphpad Prism 7ソフトウェアを用いて両方の図を示した。
CI-1040 [2-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロベンズアミド; Lot: CC-5395.0-15]およびPD-0184264 (PD0184264) [2-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-3,4-ジフルオロ安息香酸; Lot: CC-5595.4-10]はChemCon GmbH (Freiburg, Germany)で合成された。静脈内(i.v.)投与の場合、CI-1040 30.65 mgをDMSO (Sigma-Aldrich, Switzerland) 0.075 mlに溶解し、Cremophor EL (Merck-Millipore, Germany) 0.225 mlおよびPBS (Gibco, Germany) 2.7 mlでさらに希釈した。PD-0184264 34.88 mgをDMSO 0.075 mlに溶解し、Cremophor EL 0.225 ml/PBS 2.7 mlでさらに希釈した。経口投与の場合、CI-1040 202.5 mgをDMSO 0.5 ml/Cremophor EL 1.5 ml/PBS 8.0 mlに溶解した。PD-0184264 81.0 mgをDMSO 0.2 ml/Cremophor EL 0.6 ml/PBS 3.2 mlに溶解した。
投与時に23.9~36.5 gの体重を有する8週齢雄性NMRIマウス(Charles River Laboratories, Germany)を薬物動態学的研究に用いた。動物には普通に餌を与えた。飲料水は自由に利用可能とした。
実験はLPT GmbH (Hamburg, Germany)で実施された。イソフルラン麻酔下で採血した十分な全血を収集して、1群あたり3匹の動物の少なくとも2×100μlのLi-ヘパリン血漿を、以下の時点で得た: 0 (投薬前)、投与後15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間(試験2日目)。全血サンプルは、採血後0.5時間以内の遠心分離までIso-Therm-Rackシステム(Eppendorf AG, Germany)を用いて即座に冷却された。遠心分離直後、サンプルはさらに分析するまで-20℃で貯蔵した。血漿分析は、Prolytic GmbH (Frankfurt, Germany)で標準的な手順を用いて実施された。
薬物は、試験1日目に単回投薬を用いて、強制経口投与によりまたは尾静脈への静脈内ボーラス注射により投与された。注入速度は、投与容量200μlで15秒/投薬であった。
薬物動態実験により、i.v.投与後(図19A)および経口投与後(図19B)にマウス血漿中において、CI-1040と比較して高いPD-0184264の曝露が見られ、PD-0184264のAUC値はCI-1040の値よりもはるかに高い1953.68 μg*h/mlであることが明らかにされた。CI-1040のi.v.投与後および経口投与後8時間の時点で、血漿中に薬物はほとんど検出されなかったことに留意されたい。対照的に、PD-0184264の経口投与後8時間のデータ点で依然として高い濃度が見られた。
単回i.v.投与後のPD-0184264およびCI-1040の血漿曝露の劇的な差異により、CI-1040が急速に分解されうるという推定が既に生じている。本発明者らは、薬物が単一指数関数的に減少すると推定した。一般に、この推定は有効である。低濃度では、薬物は通常、単一指数関数的に減少する。また、最終排出速度定数は、経時的にまたは異なる濃度の循環血中薬物で変化しない。それにもかかわらず、現時点では、本発明者らは、腸肝循環(enterohepatic circle)などの他のプロセスが薬物動態プロファイルの最終相において重要な役割を果たすかどうか承知していない。
Claims (13)
- PD-0184264または薬学的に許容されるその塩を含む、細菌感染の予防および/または処置のための薬学的組成物。
- PD-0184264または薬学的に許容されるその塩を含む、ウイルス性疾患の予防および/または処置のための薬学的組成物。
- PD-0184264または薬学的に許容されるその塩を含む、細菌感染およびウイルス性疾患を含む重感染の予防および/または処置のための薬学的組成物。
- ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスである、請求項2または3記載の薬学的組成物。
- ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項4記載の薬学的組成物。
- インフルエンザウイルスがインフルエンザA型ウイルスまたはインフルエンザB型ウイルスである、請求項5記載の薬学的組成物。
- 細菌感染が、スタフィロコッカス科(Staphylococcaceae)、連鎖球菌科(Streptococcaceae)、レジオネラ科(Legionellaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、バシラス科(Bacillaceae)、クラミジア科(Chlamydiaceae)、マイコプラズマ科(Mycoplasmataceae)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、シュードモナス目(Pseudomonadales)、およびパスツレラ科(Pasteurellaceae)からなる群より選択される細菌によって媒介される、請求項1または3記載の薬学的組成物。
- ノイラミニダーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与される、請求項2~6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、もしくはペラミビル、または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項8記載の薬学的組成物。
- さらなるMEK阻害剤を含む、請求項1~9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 脊椎動物に投与するための、請求項1~10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ウイルス性疾患、または細菌感染およびウイルス性疾患を含む重感染の予防および/または処置のための薬剤の製造における、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 細菌感染の予防および/または処置のための薬剤の製造における、PD-0184264または薬学的に許容されるその塩の使用。
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