JP2023036884A - 癌を処置するための医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＷＴ１由来の癌抗原ペプチドまたはこれを含むペプチドコンジュゲートの適用対象を拡大することを目的とする。【解決手段】ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するための、ＷＴ１由来の癌抗原ペプチドまたはこれを含むペプチドコンジュゲートを含む医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

本出願は、日本国特許出願第２０２０－０８３９０５号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
本開示は、癌免疫療法の分野に属し、特に、ＷＴ１タンパク質由来の癌抗原ペプチドの用途に関する。
ＷＴ１は、白血病や種々の固形癌で高発現しており、癌ワクチンの標的抗原の中で特に注目を集めている癌抗原タンパク質である。生体による癌細胞の排除には、細胞性免疫、特に細胞傷害性Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球ともいう。以下、ＣＴＬと記載する。）が重要な働きをしている。ＣＴＬは、癌抗原タンパク質由来のペプチド（すなわち、癌抗原ペプチド）とＭＨＣクラスＩとにより形成される複合体を認識した前駆体Ｔ細胞が分化増殖して生成されるものであり、癌細胞を攻撃する。ＷＴ１由来の癌抗原ペプチドとして、ＷＴ１１２６－１３４ペプチド（ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ、配列番号２）、ＷＴ１２３５－２４３ペプチド（ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ、配列番号３）、ＷＴ１１０－１８ペプチド（ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ、配列番号４）、ＷＴ１１８７－１９５ペプチド（ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ、配列番号５）、ＷＴ１３０２－３１０ペプチド（ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ、配列番号６）およびＷＴ１３７－４５ペプチド（ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ、配列番号７）などが知られている。
例えば、ＷＴ１１２６－１３４ペプチドは、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１拘束性ペプチド特異的ＣＴＬを誘導可能な癌抗原ペプチドである。当該ＷＴ１１２６－１３４ペプチド特異的ＣＴＬはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性のＷＴ１発現癌細胞に対して殺細胞作用を示すことから、ＷＴ１１２６－１３４ペプチドを含む癌ワクチンについてＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性患者を対象とした臨床試験が進められている。
本開示は、ＷＴ１由来の癌抗原ペプチドまたはこれを含むペプチドコンジュゲートの適用対象を拡大することを目的とする。
本発明者らは、癌ペプチドワクチンを投与された癌患者の末梢血を用いることにより、ＷＴ１由来の癌抗原ペプチドについて、ＨＬＡクラスＩに対する結合予測および薬剤投与前の癌患者末梢血由来Ｔ細胞を用いた試験では同定し得なかったＨＬＡクラスＩ拘束性を見出し、本発明を完成した。
ある態様において、本開示は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するための、以下の（ａ）または（ｂ）を含む医薬組成物を提供する：
（ａ）ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドまたはその薬学上許容される塩；または
（ｂ）式（１）：
Figure 2023036884000001
 ［式中、ＸａおよびＹａは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘａのアミノ酸残基数とＹａのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり；
癌抗原ペプチドＡは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＡのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（１）中のＹａと結合し、癌抗原ペプチドＡのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（１）中の水酸基と結合し；
Ｒ１は、水素原子、式（２）：
Figure 2023036884000002
 （式中、ＸｂおよびＹｂは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｂのアミノ酸残基数とＹｂのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＢは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＢのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（２）中のＹｂと結合し、癌抗原ペプチドＢのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（２）中の水酸基と結合し、式（２）中の硫黄原子が式（１）中の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合している。）
で表される基、または癌抗原ペプチドＣを表し、
癌抗原ペプチドＣは、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドまたは１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＣのシステイン残基の硫黄原子は式（１）中の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合しており、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが結合していてもよく；
Ｒ１が、水素原子である場合、癌抗原ペプチドＡは、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドであり；
Ｒ１が、式（２）で表される基である場合、癌抗原ペプチドＡおよび／または癌抗原ペプチドＢは、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドであり；
Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣである場合、癌抗原ペプチドＡおよび／または癌抗原ペプチドＣは、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドであり；
Ｒ１が、式（２）で表される基であり、癌抗原ペプチドＢが１つのシステイン残基を含む場合、癌抗原ペプチドＢのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）：
Figure 2023036884000003
 （式中、ＸｄおよびＹｄは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｄのアミノ酸残基数とＹｄのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＤは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中のＹｄと結合し、癌抗原ペプチドＤのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中の水酸基と結合している。）
中の硫黄原子と、または、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子と、ジスルフィド結合を介して結合していてもよく；
Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣであり、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に１つのシステイン残基を含む１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが結合している場合、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に結合しているペプチドのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）：
Figure 2023036884000004
 （式中、ＸｄおよびＹｄは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｄのアミノ酸残基数とＹｄのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＤは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中のＹｄと結合し、癌抗原ペプチドＤのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中の水酸基と結合している。）
中の硫黄原子と、または、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合していてもよい］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
本開示により、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象の癌の処置にＷＴ１１２６－１３４ペプチドなどのＷＴ１由来癌抗原ペプチドまたはこれを含むペプチドコンジュゲートを用いることが可能となり、これらペプチドまたはコンジュゲートの適用対象が拡大される。
図１は、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性患者由来末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を利用したテトラマー試験の結果を示す。薬剤投与前に調製され式（５）の化合物の存在下で培養された４名の患者由来ＰＢＭＣにおけるＨＬＡ－Ａ＊０３：０１拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を解析した。 図２は、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性患者由来ＰＢＭＣを利用したテトラマー試験の結果を示す。薬剤投与前に調製され式（５）の化合物の存在下で培養された患者由来ＰＢＭＣにおけるＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を解析した。 図３は、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性患者由来ＰＢＭＣを利用したテトラマー試験の結果を示す。薬剤投与後に調製され式（５）の化合物の存在下で培養された４名の患者由来ＰＢＭＣにおけるＨＬＡ－Ａ＊０３：０１拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を解析した。 図４は、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性患者由来ＰＢＭＣを利用したテトラマー試験の結果を示す。薬剤投与後に調製され式（５）の化合物の存在下で培養された患者由来ＰＢＭＣにおけるＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を解析した。 図５は、ＨＬＡテトラマー陽性Ｔ細胞を利用したＥＬＩＳＰＯＴ試験の結果を示す。ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１テトラマー陽性ＣＤ８陽性Ｔ細胞を含むＰＢＭＣを、ＷＴ１１２６－１３４ペプチドをパルスしたＨＬＡ－Ａ＊０３：０１発現Ｋ５６２細胞（「Ｋ５６２－Ａ３＋Ｐｅｐ」）、または前記ペプチドをパルスしていないＨＬＡ－Ａ＊０３：０１発現Ｋ５６２細胞（「Ｋ５６２－Ａ３」）により刺激した。４名の結果を示す。 図６は、ＨＬＡテトラマー陽性Ｔ細胞を利用したＥＬＩＳＰＯＴ試験の結果を示す。ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１テトラマー陽性ＣＤ８陽性Ｔ細胞を含むＰＢＭＣを、ＷＴ１１２６－１３４ペプチドをパルスしたＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１発現Ｋ５６２細胞（「Ｋ５６２－Ｂ１５＋Ｐｅｐ」）、または前記ペプチドをパルスしていないＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１発現Ｋ５６２細胞（「Ｋ５６２－Ｂ１５」）により刺激した。１名の結果を示す。 図７は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者由来ＰＢＭＣを利用したテトラマー試験の結果を示す。薬剤投与前に調製され式（５）の化合物存在下で培養された患者由来ＰＢＭＣにおけるＨＬＡ－Ａ＊０２：０７拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を解析した。 図８は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者由来ＰＢＭＣを利用したテトラマー試験の結果を示す。薬剤投与後に調製され式（５）の化合物存在下で培養された患者由来ＰＢＭＣにおけるＨＬＡ－Ａ＊０２：０７拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を解析した。 図９は、ＨＬＡテトラマー陽性Ｔ細胞を利用したＥＬＩＳＰＯＴ試験の結果を示す。ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７テトラマー陽性ＣＤ８陽性Ｔ細胞を含むＰＢＭＣを、ＷＴ１１２６－１３４ペプチドをパルスしたＨＬＡ－Ａ＊０２：０７発現Ｋ５６２細胞（「Ｋ５６２－Ａ２．７＋Ｐｅｐ」）、または前記ペプチドをパルスしていないＨＬＡ－Ａ＊０２：０７発現Ｋ５６２細胞（「Ｋ５６２－Ａ２．７」）により刺激した。１名の結果を示す。 図１０は、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性患者由来ＰＢＭＣを利用したテトラマー試験の結果を示す。薬剤投与後に調製され配列番号１３のペプチド存在下で培養された患者由来ＰＢＭＣにおけるＨＬＡ－Ａ＊０３：０１拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を解析した。 図１１は、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性患者由来ＰＢＭＣを利用したテトラマー試験の結果を示す。薬剤投与後に調製され配列番号１３のペプチド存在下で培養された患者由来ＰＢＭＣにおけるＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を解析した。 図１２は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者由来ＰＢＭＣを利用したテトラマー試験の結果を示す。薬剤投与後に調製され配列番号１３のペプチド存在下で培養された患者由来ＰＢＭＣにおけるＨＬＡ－Ａ＊０２：０７拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を解析した。
本明細書において、「アミノ酸残基」とは、ペプチドまたはタンパク質分子上でペプチドまたはタンパク質を構成しているアミノ酸の一単位に当たる部分を意味する。「アミノ酸残基」としては、天然もしくは非天然のα－アミノ酸残基、β－アミノ酸残基、γ－アミノ酸残基またはδ－アミノ酸残基が挙げられる。具体的には、天然のα－アミノ酸残基、オルニチン残基、ホモセリン残基、ホモシステイン残基、β－アラニン残基、γ－アミノブタン酸またはδ－アミノペンタン酸などが挙げられる。「アミノ酸残基」に、光学活性体があり得る場合、Ｌ体、Ｄ体の何れであってもよいが、Ｌ体が好ましい。
本明細書において、「アミノ酸残基」を略号で表示する場合、次の略号で記述する。
AlaまたはＡ：アラニン残基
ArgまたはＲ：アルギニン残基
AsnまたはＮ：アスパラギン残基
AspまたはＤ：アスパラギン酸残基
CysまたはＣ：システイン残基
GlnまたはＱ：グルタミン残基
GluまたはＥ：グルタミン酸残基
GlyまたはＧ：グリシン残基
HisまたはＨ：ヒスチジン残基
IleまたはＩ：イソロイシン残基
LeuまたはＬ：ロイシン残基
LysまたはＫ：リジン残基
MetまたはＭ：メチオニン残基
PheまたはＦ：フェニルアラニン残基
ProまたはＰ：プロリン残基
SerまたはＳ：セリン残基
ThrまたはＴ：スレオニン残基
TrpまたはＷ：トリプトファン残基
TyrまたはＹ：チロシン残基
ValまたはＶ：バリン残基
Abu：２－アミノ酪酸残基（α－アミノ酪酸残基ともいう）
Orn：オルニチン残基
Cit：シトルリン残基
本明細書において、「ペプチド」のアミノ酸配列は、常法に従って、Ｎ末端アミノ酸のアミノ酸残基が左側に位置し、Ｃ末端アミノ酸のアミノ酸残基が右側に位置するように記述する。また「ペプチド」において、特に断りのない限り、Ｎ末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基は水素原子と結合し、Ｃ末端アミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基は水酸基と結合している。ペプチドの二価基とは、Ｎ末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基およびＣ末端アミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基を介して結合する基を意味する。式（１）で表される化合物において、たとえば式（４）または（５）の化合物において、その部分構造にあたるペプチドについても、特に断りの無い限り、Ｎ末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基は水素原子と結合し、Ｃ末端アミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基は水酸基と結合している。
本開示は、
（ａ）ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド（本明細書において、前記（ａ）のペプチドとも記載する）またはその薬学上許容される塩；または
（ｂ）式（１）：
Figure 2023036884000005
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩
の用途に関する。
「癌抗原ペプチドＡ」は、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドである。式（１）において、癌抗原ペプチドＡのＮ末端アミノ酸のアミノ基は式（１）中のＹａと結合し、癌抗原ペプチドＡのＣ末端アミノ酸のカルボニル基は式（１）中の水酸基と結合している。
「Ｘａ」および「Ｙａ」は、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表す。Ｘａのアミノ酸残基数とＹａのアミノ酸残基数の和は、０～４の整数である。例えば、当該和が０の整数であるとは、ＸａおよびＹａが単結合であることを意味する。また、当該和が４の整数である場合としては、例えばＸａおよびＹａが独立して２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘａが３残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘａが４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが単結合である場合などが挙げられる。
当該和の整数としては、好ましくは０～２が挙げられ、より好ましくは０～１が挙げられ、最も好ましくは０が挙げられる。すなわち、ＸａおよびＹａとしては、共に単結合である場合が最も好ましい。
当該和の整数が２である場合としては、Ｘａが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが単結合である場合、ＸａおよびＹａが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、またはＸａが単結合であり且つＹａが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。
当該和の整数が１である場合としては、Ｘａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが単結合である場合、またはＸａが単結合であり且つＹａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。このうち好ましくは、Ｘａが単結合であり且つＹａがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基、またはＸａがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基であり且つＹａが単結合である場合である場合が挙げられる。
式（１）において、「Ｒ１」は、水素原子、式（２）：
Figure 2023036884000006
 で表される基、または癌抗原ペプチドＣを表す。好ましくは、「Ｒ１」は、式（２）で表される基または癌抗原ペプチドＣであり、より好ましくは癌抗原ペプチドＣである。
Ｒ１が水素原子である場合、式（１）で表される化合物は、式（１－１）：
Figure 2023036884000007
 （式中、Ｘａ、Ｙａおよび癌抗原ペプチドＡは、式（１）における前記と同義であり、Cysはシステイン残基を表す。）
で表される化合物、すなわちペプチドである。
「癌抗原ペプチドＢ」は、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドである。式（２）において、癌抗原ペプチドＢのＮ末端アミノ酸のアミノ基は式（２）中のＹｂ（または式（１－２）中のＹｂ）と結合し、Ｃ末端アミノ酸のカルボニル基は式（２）中の水酸基と結合している。
「Ｘｂ」および「Ｙｂ」は、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表す。Ｘｂのアミノ酸残基数とＹｂのアミノ酸残基数の和は０～４の整数である。例えば、当該和が０の整数であるとは、ＸｂおよびＹｂが単結合であることを意味する。また、当該和が４の整数である場合としては、例えばＸｂおよびＹｂが独立して２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘｂが３残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘｂが４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが単結合である場合などが挙げられる。
当該和の整数として、好ましくは０～２が挙げられ、より好ましくは０～１が挙げられ、最も好ましくは０が挙げられる。すなわち、ＸｂおよびＹｂとしては、共に単結合である場合が最も好ましい。
当該和の整数が２である場合としては、Ｘｂが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが単結合である場合、ＸｂおよびＹｂが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、またはＸｂが単結合であり且つＹｂが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。
当該和の整数が１である場合としては、Ｘｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが単結合である場合、またはＸｂが単結合であり且つＹｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。このうち好ましくは、Ｘｂが単結合であり且つＹｂがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基である場合、またはＸｂがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基であり且つＹｂが単結合である場合が挙げられる。
Ｒ１が式（２）で表される基である場合、式（１）で表される化合物は、式（１－２）：
Figure 2023036884000008
 （式中、Ｘａ、Ｙａおよび癌抗原ペプチドＡは、式（１）における前記と同義であり、Ｘｂ、Ｙｂおよび癌抗原ペプチドＢは、式（２）における前記と同義である。）で表される化合物である。
「癌抗原ペプチドＣ」は、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド、または１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである。Ｒ１が癌抗原ペプチドＣである場合、癌抗原ペプチドＣのシステイン残基の硫黄原子は式（１）中の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合している。癌抗原ペプチドＣのＮ末端に、１～４残基のアミノ酸からなるペプチド（すなわち、１残基のアミノ酸または２～４残基のアミノ酸からなるペプチド）が結合していてもよい。
癌抗原ペプチドＣは、当該ペプチドのアミノ酸配列において、少なくとも１つのシステイン残基を含んでいればよく、含まれるシステイン残基数としては、１～３が好ましく、１～２がより好ましく、１が最も好ましい。
ある実施形態において、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に結合している１～４残基のアミノ酸からなるペプチドは、アラニン残基、アルギニン残基、アスパラギン残基、システイン残基、グルタミン残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リシン残基、メチオニン残基、フェニルアラニン残基、プロリン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基およびバリン残基から独立して選択される１～４残基のアミノ酸からなる。さらなる実施形態において、前記１～４残基のアミノ酸からなるペプチドは、アルギニン残基、グルタミン残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、リシン残基、フェニルアラニン残基およびチロシン残基から独立して選択される１～４残基のアミノ酸からなる。
ある実施形態において、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に結合している１～４残基のアミノ酸からなるペプチドは、１つのシステイン残基を含む。さらなる実施形態において、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に、ＣＡからなるジペプチドが結合している。
ある実施形態において、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に、アルギニン残基、グルタミン残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、リシン残基、フェニルアラニン残基およびチロシン残基から選択される１残基のアミノ酸が結合している。
ある実施形態において、式（１）で表される化合物は、ホモダイマーではなく、ヘテロダイマーである。ホモダイマーは、同じペプチド単量体が二量体化された二量体を意味し、ヘテロダイマーは、異なるペプチド単量体が二量体化された二量体を意味する。
Ｒ１が、式（２）で表される基であり、癌抗原ペプチドＢが１つのシステイン残基を含む場合、癌抗原ペプチドＢのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）：
Figure 2023036884000009
 （式中、ＸｄおよびＹｄは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｄのアミノ酸残基数とＹｄのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＤは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中のＹｄと結合し、癌抗原ペプチドＤのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中の水酸基と結合している。）
中の硫黄原子と、または、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子と、ジスルフィド結合を介して結合していてもよい。
Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣであり、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に１つのシステイン残基を含む１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが結合している場合、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に結合しているペプチドのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）：
Figure 2023036884000010
 （式中、ＸｄおよびＹｄは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｄのアミノ酸残基数とＹｄのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＤは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中のＹｄと結合し、癌抗原ペプチドＤのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中の水酸基と結合している。）
中の硫黄原子と、または、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子と、ジスルフィド結合を介して結合していてもよい。
「癌抗原ペプチドＤ」は、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである。式（３）において、癌抗原ペプチドＤのＮ末端アミノ酸のアミノ基は式（３）中のＹｄと結合し、癌抗原ペプチドＤのＣ末端アミノ酸のカルボニル基は式（３）中の水酸基と結合している。
「癌抗原ペプチドＥ」は、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである。
「Ｘｄ」および「Ｙｄ」は、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表す。Ｘｄのアミノ酸残基数とＹｄのアミノ酸残基数の和は、０～４の整数である。例えば、当該和が０の整数であるとは、ＸｄおよびＹｄが単結合であることを意味する。また、当該和が４の整数である場合としては、例えばＸｄおよびＹｄが独立して２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘｄが３残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｄが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘｄが４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｄが単結合である場合などが挙げられる。
当該和の整数としては、好ましくは０～２が挙げられ、より好ましくは０～１が挙げられ、最も好ましくは０が挙げられる。すなわち、ＸｄおよびＹｄとしては、共に単結合である場合が最も好ましい。
当該和の整数が２である場合としては、Ｘｄが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｄが単結合である場合、ＸｄおよびＹｄが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、またはＸｄが単結合であり且つＹｄが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。
当該和の整数が１である場合としては、Ｘｄが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｄが単結合である場合、またはＸｄが単結合であり且つＹｄが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。このうち好ましくは、Ｘｄが単結合であり且つＹｄがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基、またはＸｄがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基であり且つＹｄが単結合である場合である場合が挙げられる。
本明細書において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」および「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」は、配列番号１に記載のヒトＷＴ１のアミノ酸配列中の連続するアミノ酸からなるペプチド、またはその改変ペプチド（本明細書において、「ＷＴ１ペプチド」ともいう）でありうる。
「ＭＨＣクラスＩ拘束性」とは、主要組織適合抗原（Ｍａｊｏｒ Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｌｅｘ、ＭＨＣ）のクラスＩであるＭＨＣクラスＩ分子と結合してＣＴＬを誘導する特性を意味する。本明細書において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」とは、インビトロおよび／またはインビボにおいてＭＨＣクラスＩ分子と結合して細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を誘導する能力を有するペプチド（すなわち、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチド）を意味する。「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、「キラーペプチド」と称することもある。
ＭＨＣは、ヒトではヒト白血球型抗原（ＨＬＡ）と呼ばれる。ＭＨＣクラスＩ分子に相当するＨＬＡは、ＨＬＡ－Ａ、Ｂ、Ｃｗ、ＦおよびＧなどのサブタイプに分類される。「ＭＨＣクラスＩ拘束性」としては、好ましくは、ＨＬＡ－Ａ拘束性、ＨＬＡ－Ｂ拘束性またはＨＬＡ－Ｃｗ拘束性が挙げられる。
ＨＬＡの各サブタイプについては、多型（対立遺伝子）が知られている。多型としては、例えば、ＨＬＡ－Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａ２４、ＨＬＡ－Ａ３、ＨＬＡ－Ａ１１、ＨＬＡ－Ａ３３、ＨＬＡ－Ｂ７、ＨＬＡ－Ｂ１５、ＨＬＡ－Ｂ２７、ＨＬＡ－Ｂ４０、ＨＬＡ－Ｂ４４、ＨＬＡ－Ｃｗ１、ＨＬＡ－Ｃｗ３、ＨＬＡ－Ｃｗ４、ＨＬＡ－Ｃｗ６が挙げられ、さらに、ＨＬＡ－Ａ＊０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊１１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３３：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊４０：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４０：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４０：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４０：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３、ＨＬＡ－Ｃｗ＊０１：０１、ＨＬＡ－Ｃｗ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｃｗ＊０４：０、ＨＬＡ－Ｃｗ＊０６：０２が挙げられる。
「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」のアミノ酸配列および長さは、特に限定されないが、ペプチドが長すぎると蛋白質分解酵素の作用を受けやすくなり、短すぎるとペプチド収容溝にうまく結合できない。ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドのアミノ酸残基数は、通常、７～３０残基であり、好ましくは、７～１５残基、８～１２残基、８～１１残基、または８～９残基である。ある実施形態において、ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドのアミノ酸残基数は、９～３０残基であり、好ましくは、９～１５残基、９～１２残基、９～１１残基、９～１０残基、または９残基である。
「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」には、インビトロまたはインビボでのプロテオソームおよび／またはプロテアーゼによる分解、および／またはＥＲＡＰ１による最適な残基数への切断（トリミングとも言う。）等によって、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」を生じるペプチドが含まれる。本明細書において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」とは、ＭＨＣクラスＩ分子と結合し、複合体として提示されるペプチドそのものを意味する。すなわち、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」には、インビトロまたはインビボでの分解および／またはトリミング等により、ＭＨＣクラスＩ分子に結合するペプチドを生じる（すなわち、インビトロまたはインビボでの分解および／またはトリミング等の後にＭＨＣクラスＩ分子に結合する）ものが含まれる。
ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープの生成過程の一例として、まずはプロテオソームおよび／またはプロテアーゼによる分解の結果「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」のＣ末端アミノ酸が生じ、次にＥＲＡＰ１によるトリミング（切断）の結果、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」のＮ末端アミノ酸が生じるという生成過程が考えらえる。よって、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」としては、７～１２残基のアミノ酸からなる「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」のＣ末端アミノ酸のカルボニル基に０～２３残基のアミノ酸が付加された７～３０残基のアミノ酸からなるペプチドが好ましい。
「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」は、通常、７～１２残基、好ましくは９残基のアミノ酸からなる。ある実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」のＣ末端側にアミノ酸を付加したものである。さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」のＣ末端アミノ酸のカルボニル基に１～２３残基のアミノ酸が付加された８～３０残基のアミノ酸からなるペプチドである。
本明細書において、所定のアミノ酸配列を含むペプチドとは、通常のように、当該アミノ酸配列のＮ末端アミノ酸および／またはＣ末端アミノ酸に更なるアミノ酸が付加されていてもよいペプチドを意味する。「ＭＨＣクラスＩ拘束性ぺプチド」にアミノ酸を付加する場合、Ｃ末端側への付加が好ましい。
本明細書において「改変ペプチド」とは、もとのペプチドのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸残基が改変されたアミノ酸配列からなるペプチドを意味する。改変ペプチドは、もとのペプチドのアミノ酸配列において、１個または数個、例えば、１～９個、好ましくは、１～５個、１～４個、１～３個、さらに好ましくは１～２個、より好ましくは１個のアミノ酸が、欠失、置換および／または付加（本明細書において、挿入も包含する意味で用いられる）されたアミノ酸配列からなる。欠失、置換または付加されるアミノ酸の数は、好ましくは１～５、１～４、１～３、さらに好ましくは１～２、より好ましくは１である。改変ペプチド中のアミノ酸の置換はいずれの位置でいずれの種類のアミノ酸との間で行われてもよい。保存的なアミノ酸置換が好ましい。例えば、Ｇｌｕ残基をＡｓｐ残基に、Ｐｈｅ残基をＴｙｒ残基に、Ｌｅｕ残基をＩｌｅ残基に、Ａｌａ残基をＳｅｒ残基に、Ｈｉｓ残基をＡｒｇ残基に置換してもよい。アミノ酸の付加または欠失は、ペプチドのＮ末端またはＣ末端で行うことが好ましいが、配列内部において行われていてもよい。置換または付加されるアミノ酸は、遺伝子によりコードされる２０種類のアミノ酸以外の非天然アミノ酸であってもよい。
本明細書において、改変されたアミノ酸配列からなるキラーペプチドは、特に、「改変キラーペプチド」とも呼ばれる。改変キラーペプチドにおいて、置換されるアミノ酸の位置としては、９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、第１位（Ｎ末端）、第２位、第３位および第９位が挙げられる。付加されるアミノ酸の数は好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。好ましい付加位置としては、Ｎ末端またはＣ末端が挙げられる。欠失されるアミノ酸の数は好ましくは１である。
ＨＬＡのサブタイプの多型ごとに、ＨＬＡ抗原に結合できるペプチドのアミノ酸配列の規則性（結合モチーフ）が存在することが知られている。一例として、アミノ酸の置換を、結合モチーフを構成するアミノ酸において行うことが考えられる。例えば、ＨＬＡ－Ａ２４の結合モチーフとしては、８～１１残基のアミノ酸からなるペプチドにおいて、２位のアミノ酸がTyr、Phe、MetまたはTrpであり、Ｃ末端のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、TrpまたはMetであることが知られている（J. Immunol., 152, p3913, 1994; J.Immunol., 155, p4307, 1994; Immunogenetics, 41, p178, 1995）。よって、例えば９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、２位のアミノ酸をTyr、Phe、MetおよびTrpにより、および／または９位（Ｃ末端）のアミノ酸をPhe、Leu、Ile，TrpまたはMetにより、置換することが可能であり、当該置換がなされたペプチドが改変キラーペプチドとして好ましい。同様に、ＨＬＡ－Ａ０２０１の結合モチーフとして、８～１１残基のアミノ酸からなるペプチドにおいて、２位のアミノ酸が、LeuまたはMetであり、Ｃ末端のアミノ酸が、ValまたはLeuであることが知られていることから、例えば９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、２位のアミノ酸をLeuまたはMetにより、および／または９位（Ｃ末端）のアミノ酸をValまたはLeuにより、置換することが可能であり、当該置換がなされたペプチドが改変キラーペプチドとして好ましい。
「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」としては、例えば、以下のアミノ酸配列：
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸残基が改変されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドが挙げられる。さらに好ましくは、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、または前記いずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸残基が改変されたアミノ酸配列からなり、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドが挙げられる。
改変キラーペプチドとしては、次のようなペプチドが挙げられる。
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）の改変キラーペプチドである
ＲＹＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号８）（国際公開０３／１０６６８２号参照）；
ＦＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号９）、
ＲＬＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１０）、
ＲＭＭＰＮＡＰＹＬ（配列番号１１）、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＶ（配列番号１２）、もしくは
ＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１３）（国際公開醍２００９／０７２６１０号参照）；
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）の改変キラーペプチドである
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号１４）（国際公開０２／７９２５３号参照）；
Xaa－Met－Thr－Trp－Asn－Gln－Met－Asn－Leu（配列番号１５）（本配列中Xaaは、SerまたはAlaを表す）もしくは
Xaa－Tyr－Thr－Trp－Asn－Gln－Met－Asn－Leu（配列番号１６）（本配列中Xaaは、Ser、Ala、Abu、Arg、Lys、Orn、Cit、Leu、PheまたはAsnを表す）（国際公開２００４／０２６８９７号参照）；
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）の改変キラーペプチドである
ＡＹＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号１７）（国際公開２００３／１０６６８２号参照）；
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）の改変キラーペプチドである
ＦＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号１８）、
ＳＭＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号１９）、もしくは
ＳＬＭＥＱＱＹＳＶ（配列番号２０）（国際公開２００９／０７２６１０号参照）；または
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）の改変キラーペプチドである
ＲＹＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号２１）（国際公開２００３／１０６６８２号参照）。
ある実施形態において、改変キラーペプチドは、Ｎ末端に１～４残基のアミノ酸が付加された改変ペプチドである。ある実施形態において、付加されるアミノ酸は、アラニン残基、アルギニン残基、アスパラギン残基、システイン残基、グルタミン残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リシン残基、メチオニン残基、フェニルアラニン残基、プロリン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、およびバリン残基から、好ましくは、アルギニン残基、グルタミン残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、リシン残基、フェニルアラニン残基およびチロシン残基から独立に選択される。付加されるアミノ酸は、好ましくは１～３残基、さらに好ましくは１～２残基、最も好ましくは１残基である。
改変キラーペプチドとしては、例えば、配列番号３または配列番号１４のアミノ酸配列を含み、前記配列のＮ末端システイン残基のアミノ基に１～３個のアミノ酸残基が付加した、１０～１２残基のアミノ酸からなるペプチドが挙げられる。
ある実施形態において、改変キラーペプチドは、
ＲＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２２）、
ＲＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２３）
ＱＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２４）、
ＱＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２５）、
ＥＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２６）、
ＥＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２７）、
ＨＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２８）、
ＨＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２９）、
ＫＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３０）、
ＫＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３１）、
ＦＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３２）、
ＦＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３３）、
ＹＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３４）および
ＹＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３５）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるぺプチドである。
ある実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである。
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列からなり、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである。
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号２、３、および７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである。
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、または配列番号２、３、および７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列からなり、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである。
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＲＹＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号８）、
ＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１３）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号１４）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである。
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＲＹＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号８）、またはＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである。
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）、またはＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである。
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである。
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３７）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号３８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号３９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号４０）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４１）および
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４２）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるぺプチドである。
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３７）および
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号３８）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるぺプチドである。
「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性」とは、ＭＨＣクラスＩＩ分子と結合してヘルパーＴ細胞を誘導する特性を意味する。「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」とは、インビトロおよび／またはインビボにおいてＭＨＣクラスＩＩ分子に結合してヘルパーＴ細胞を誘導する能力を有するペプチド（すなわち、ヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチド）を意味する。「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」は、本明細書において「ヘルパーペプチド」と称することもある。
ＭＨＣクラスＩＩ分子に相当するＨＬＡは、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＱおよびＤＰなどのサブタイプに分類される。「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性」として、好ましくは、ＨＬＡ－ＤＲ拘束性、ＨＬＡ－ＤＱ拘束性またはＨＬＡ－ＤＰ拘束性が挙げられる。
ＨＬＡの各サブタイプについては、多型（対立遺伝子）が知られている。多型としては、例えば、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊０８０２、ＤＲＢ１＊０８０３、ＤＲＢ１＊０９０１、ＤＲＢ１＊１２０１、ＤＲＢ１＊１４０３、ＤＲＢ１＊１５０１、ＤＲＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、ＤＰＢ１＊０４０２、ＤＰＢ１＊０５０１、ＤＰＢ１＊０９０１、ＤＱＢ１＊０３０１、ＤＱＢ１＊０３０２、ＤＱＢ１＊０４０１、ＤＱＢ１＊０５０１、ＤＱＢ１＊０６０１、ＤＱＢ１＊０６０２、またはＤＲＢ５＊０１０２が挙げられ、好ましくは、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、またはＤＱＢ１＊０６０１が挙げられる。
「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」のアミノ酸配列および長さは、特に限定されないが、ペプチドが長すぎると蛋白質分解酵素の作用を受けやすくなり、短すぎるとペプチド収容溝にうまく結合できない。「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」のアミノ酸残基数は、通常、９～３０であり、好ましくは１０～２５であり、より好ましくは１２～２４であり、さらに好ましくは１５～２２である。
「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」には、インビトロまたはインビボでのプロテオソームおよび／またはプロテアーゼによる分解、および／またはＥＲＡＰ１による最適な残基数への切断（トリミングとも言う。）等によって、「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープ」を生じるペプチドが含まれる。本明細書において、「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープ」とは、ＭＨＣクラスＩＩ分子と結合し、複合体として提示されるペプチドそのものを意味する。すなわち、「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」には、インビトロまたはインビボでの分解および／またはトリミング等により、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合するペプチドを生じる（すなわち、インビトロまたはインビボでの分解および／またはトリミング等の後にＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する）ものが含まれる。
本明細書において、改変されたアミノ酸配列からなるヘルパーペプチドは、特に、「改変ヘルパーペプチド」とも呼ばれる。改変ヘルパーペプチドにおいて、置換されるアミノ酸の位置は、例えばＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０４０５に対する結合モチーフ構造を有する９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、第１位、第４位、第６位および／または第９位のアミノ酸残基の置換が好ましい。さらに好ましくは、上記結合モチーフ構造を有する９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、第１位、第４位、第６位および／または第９位のアミノ酸残基が、
第１位：フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、
第４位：バリンイソロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、
第６位：アスパラギン、セリン、スレオニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、
第９位：アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、
から選択されるいずれかのアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列からなるペプチドが例示される。
「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」としては、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３７）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号３８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号３９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号４０）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４１）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４３）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４４）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４６）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４７）、および
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４８）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むぺプチド、または、配列番号３６～４８のいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸残基が改変されたアミノ酸配列を含み、ヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドが挙げられる。さらに好ましくは、配列番号３６～４８から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、または、配列番号３６～４８から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸残基が改変されたアミノ酸配列からなり、ヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドが挙げられる。
ある実施形態において、Ｒ１は、癌抗原ペプチドＣを表し、癌抗原ペプチドＣは、以下のアミノ酸配列：
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号１４）、
ＲＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２２）、
ＲＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２３）
ＱＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２４）、
ＱＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２５）、
ＥＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２６）、
ＥＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２７）、
ＨＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２８）、
ＨＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２９）、
ＫＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３０）、
ＫＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３１）、
ＦＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３２）、
ＦＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３３）、
ＹＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３４）および
ＹＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３５）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるぺプチドである。
式（１）で表される化合物としては、
式（６）：
Figure 2023036884000011
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（４）：
Figure 2023036884000012
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（５）：
Figure 2023036884000013
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（７）：
Figure 2023036884000014
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（８）：
Figure 2023036884000015
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（９）：
Figure 2023036884000016
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１０）：
Figure 2023036884000017
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１１）：
Figure 2023036884000018
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１２）：
Figure 2023036884000019
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
式（１３）：
Figure 2023036884000020
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１４）：
Figure 2023036884000021
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１５）：
Figure 2023036884000022
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１６）：
Figure 2023036884000023
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１７）：
Figure 2023036884000024
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１８）：
Figure 2023036884000025
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；および
式（１９）：
Figure 2023036884000026
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物が挙げられる。
式（１）で表される化合物は、さらに
ＣＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号４９）、
ＣＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号５０）、
ＣＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号５１）、
ＣＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号５２）、
ＣＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５３）
ＣＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号５４）および
ＣＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号５５）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドでありうる。
ペプチドは、アミノ酸配列中のアミノ酸残基が修飾されていてもよい。アミノ酸残基は、公知の方法にて修飾することができる。例えば、ペプチドを構成するアミノ酸残基の側鎖中の官能基に、エステル化、アルキル化、ハロゲン化、リン酸化、スルホン化、アミド化などを施してもよい。また、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に、種々の物質を結合させることができる。ペプチドに結合させる物質は、ペプチドの溶解性を調節するものであってもよく、耐プロテアーゼ作用等その安定性を向上させるものであってもよく、また例えば、所定の組織・器官に特異的にペプチドをデリバリーするものであってもよく、あるいはまた抗原提示細胞の取込み効率を増強させる作用などを有するものであってもよい。
ペプチドは、そのＮ末端アミノ酸のアミノ基、またはＣ末端アミノ酸のカルボキシル基が修飾されたものであってもよい。Ｎ末端アミノ酸のアミノ基の修飾基としては、例えば、１～３個の炭素数１から６のアルキル基、フェニル基、シクロアルキル基、アシル基が挙げられ、アシル基の具体例としては炭素数１から６のアルカノイル基、フェニル基で置換された炭素数１から６のアルカノイル基、炭素数５から７のシクロアルキル基で置換されたカルボニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、フェニル基で置換されたアルコキシカルボニル基、炭素数５から７のシクロアルコキシで置換されたカルボニル基、フェノキシカルボニル基等が挙げられる。Ｃ末端アミノ酸のカルボキシ基を修飾したペプチドとしては、例えばエステル体およびアミド体が挙げられ、エステル体の具体例としては、炭素数１から６のアルキルエステル、フェニル基で置換された炭素数０から６のアルキルエステル、炭素数５から７のシクロアルキルエステル等が挙げられ、アミド体の具体例としては、炭素数１から６のアルキル基の１つまたは２つで置換されたアミド、フェニル基で置換された炭素数０から６のアルキル基の１つまたは２つで置換されたアミド、アミド基の窒素原子を含んで５から７員環のアザシクロアルカンを形成するアミド等が挙げられる。
ペプチドは、炭素－炭素結合、炭素－窒素結合、炭素－硫黄結合などのペプチド結合以外の結合によってアミノ酸残基が結合したものであってもよい。さらにペプチドは１またはそれ以上のＤ－体アミノ酸を含んでいてもよい。
前述のペプチド修飾は例示であり、当業者であれば容易にそのバリエーションを想定し、製造し、効果を調べ、用いることができる。
ペプチドがＣＴＬ誘導活性またはヘルパーＴ細胞誘導活性を有することは、当業者が適宜確認することができる。例えば、ＣＴＬ誘導活性は、ＨＬＡテトラマー法（Int.J.Cancer:100,565-570(2002)）または限界希釈法（Nat.Med.:4,321-327(1998)）によりＣＴＬの数を測定することにより確認することができる。あるいは、例えばＨＬＡ－Ａ２４拘束性のＣＴＬ誘導活性の場合、国際公開第０２／４７４７４号およびInt. J. Cancer: 100, 565-570 (2002)に記述されたＨＬＡ－Ａ２４モデルマウスを用いることなどにより調べることができる。ヘルパーＴ細胞誘導活性は、例えばCancer Immunol. Immunother. 51: 271 (2002)に記載の方法などの方法や、本明細書実施例に記載の方法などにより調べることができる。
本明細書に記載のペプチドおよび化合物並びにそれらの中間体に当たるペプチドは、通常のペプチド合成において用いられる方法に準じて製造することができる。例えば、Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; ペプチド合成、丸善（株），1975; ペプチド合成の基礎と実験、丸善（株），1985; 医薬品の開発 続 第14巻・ペプチド合成、広川書店，1991などに記載されている。例えば、Ｆｍｏｃ法もしくはＢｏｃ法を用いて固相合成機で製造する方法や、Ｂｏｃ－アミノ酸もしくはＺ－アミノ酸を液相合成法で遂次縮合させて製造する方法が挙げられる（Ｆｍｏｃは９－フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｂｏｃはｔ－ブトキシカルボニル基、Ｚはベンジルオキシカルボニル基をそれぞれ表す）。ペプチドはまた、当該ペプチドをコードするヌクレオチド配列情報に基づき、遺伝子工学的手法を用いて製造することもできる。かかる遺伝子工学的手法は、当業者に周知であり、Molecular Cloning, T. Maniatis et al., CSH Laboratory (1983)、DNA Cloning, DM. Glover, IRL PRESS (1985)などの記載に準じて行うことができる。
式（１）で表される化合物は、例えば、２つのＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド、またはＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドとＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドとを、それぞれジスルフィド結合を介して結合することで合成することができる（国際公開第２０１４／１５７６９２号参照）。
式（１）で表される化合物を製造するための中間体において、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基などの官能基は、必要に応じて保護、脱保護の技術を用い、適当な保護基で保護し、また脱保護することができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.; 1990)などに詳細が記載されている。たとえば、メルカプト基の保護基としてはアセトアミドメチル基またはトリチル基などが挙げられる。
式（１）で表される化合物がジスルフィド結合を有する場合、通常のペプチド化学に用いられる方法に準じて、システイン残基を含む異なる２つのペプチド間で、またはシステイン残基を含むペプチドとシステイン間で、当該ジスルフィド結合を形成することができる。ジスルフィド結合の形成方法は、前述の文献（Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; ペプチド合成、丸善（株），1975; ペプチド合成の基礎と実験、丸善（株），1985; 医薬品の開発 続 第14巻・ペプチド合成、広川書店，1991）などに記載されている方法が挙げられる。
具体的には、ペプチドに含まれるシステイン残基が１個の場合、システイン側鎖上のメルカプト基の保護基を含むすべての保護基を除去した後、不活性溶媒中で酸化させることにより、ジスルフィド結合を有する化合物（ジスルフィド化合物）を製造することができる。また、メルカプト基を持つ２つの中間体を適当な溶媒中に混合し酸化することにより製造することができる。当該酸化の方法としては、通常のペプチド合成でジスルフィド結合を形成させる公知の方法を適宜選択すればよい。例えば、ヨウ素酸化、アルカリ条件下で空気酸化反応に付す方法、またはアルカリ性もしくは酸性条件下酸化剤を添加してジスルフィド結合を形成する方法などが挙げられる。ここで、酸化剤としては、ヨウ素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、フェリシアン化カリウムなどが挙げられる。溶媒としては水、酢酸、メタノール、クロロホルム、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯなど、またはこれらの混合液を用いることができる。酸化反応により、しばしば、対称と非対称性のジスルフィド化合物の混合物が得られる。目的の非対称性ジスルフィド化合物は種々のクロマトグラフィー、または再結晶などで精製することによって得ることができる。あるいは、Ｎｐｙｓ基（３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル基）が結合したメルカプト基など、活性化されたメルカプト基をもつ中間体を用いてもよい。あらかじめ一方の中間体と例えば２，２’－ジチオビス（５－ニトロピリジン）を混合することによりメルカプト基を活性化した後、他方の中間体を加えることにより、選択的なジスルフィド結合を形成することができる（Tetrahedron Letters. Vol.37. No.9, pp.1347-1350）。
ペプチドに含まれるシステイン残基が２個以上の場合も、前記と同様の方法を用いることができる。この場合はジスルフィド結合様式が異なる異性体が得られる。システイン側鎖の保護基を特定の組み合わせにすることにより、目的のシステイン残基間でジスルフィド結合を形成した二量体を得ることができる。前記保護基の組み合わせとしては、ＭｅＢｚｌ（メチルベンジル）基とＡｃｍ（アセトアミドメチル）基、Ｔｒｔ（トリチル）基とＡｃｍ基、Ｎｐｙｓ（３－ニトロ－２－ピリジルチオ）基とＡｃｍ基、Ｓ－Ｂｕ－ｔ（Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチル）基とＡｃｍ基などが挙げられる。例えば、ＭｅＢｚｌ基とＡｃｍ基の組み合わせの場合、まずはＭｅＢｚｌ基とシステイン側鎖以外のその他の保護基を除去した後、ペプチド単量体を含む溶液を空気酸化反応に付して脱保護されたシステイン残基間にジスルフィド結合を形成し、次いでヨウ素による脱保護および酸化を行ってＡｃｍ基で保護されていたシステイン残基間にジスルフィド結合を形成する方法などが挙げられる。
得られたペプチド、化合物および中間体は、当業者に公知の方法や通常のペプチド化学に用いられる方法に準じて精製することができる。例えば、種々のクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、ゲルろ過、もしくは逆相クロマトグラフィー）、または再結晶などで精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、もしくは２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。ジスルフィド化合物の精製方法は、前述の文献（Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; ペプチド合成、丸善（株），1975; ペプチド合成の基礎と実験、丸善（株），1985; 医薬品の開発 続 第14巻・ペプチド合成、広川書店，1991）などに記載されている。中でもＨＰＬＣが好ましい。
式（１）で表される化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料（アミノ酸）を用いることによって、製造することができる。また、化合物の光学純度を上げるために、製造工程の適当な段階で光学分割などを行ってもよい。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、またはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、もしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、о－ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、またはカンファースルホン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。式（１）で表される化合物または中間体がカルボキシ基などの酸性官能基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα－フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネなどの有機アミン）と塩を形成させることにより光学分割を行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸、またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
本明細書における「薬学上許容される塩」としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩などの有機塩基塩などが挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。本明細書において、文脈上不適切でない限り、「ペプチド」または「化合物」なる用語は、その薬学上許容される塩を包含する。
本明細書に記載の、前記（ａ）のペプチド、式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の、水和物およびエタノール溶媒和物などの溶媒和物も、本開示に含まれる。さらに、本開示は、本明細書に記載の化合物またはペプチドのジアステレオマー、エナンチオマーなどの存在し得るあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形も包含する。
前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象における癌の処置に有用である。それゆえ、ある態様において、本開示は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するための、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性対象、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性対象、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性対象、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象とは、それぞれ、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５を含むＨＬＡハプロタイプを有する対象を意味する。ＨＬＡアレル（ＨＬＡタイプ）は、通常用いられるＨＬＡタイピング（特に、遺伝子型タイピング）の方法により、特定される。「対象」には、ヒト、および非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシのなど非ヒト動物が含まれるが、好ましくはヒトである。
本明細書において、癌の処置には、癌の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、癌の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和することが含まれる。また、癌の処置には、寛解の導入、寛解の維持、および再発の抑制が含まれる。
ある実施形態において、医薬組成物は、癌ワクチンである。別の実施形態において、医薬組成物は、癌の細胞性免疫療法におけるＣＴＬ誘導用組成物である。
ある実施形態において、癌は、ＷＴ１が発現している癌、またはＷＴ１遺伝子の発現レベルの上昇を伴う癌である。
ある実施形態において、癌は、血液性癌または固形癌である。さらなる実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、胃がん、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨癌、膵癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形癌、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系腫瘍、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、アスベスト誘発癌を含む環境誘発癌、および前記癌の組み合わせから選択される。さらなる実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、胃がん、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍、および神経膠腫から選択される。
前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、またはこれを含む医薬組成物は、１以上の他の癌抗原ペプチド、例えば、ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドもしくはそのコンジュゲート体、またはその薬学上許容される塩と併用してもよい。他の癌抗原ペプチドとしては、以下の文献に記載のペプチドもしくはそれらの誘導体、またはこれらのコンジュゲート体が挙げられる：国際公開第２０００／００６６０２号、同第２００２／０７９２５３、同第２００３／１０６６８２号、同第２００４／０２６８９７号、同第２００４／０６３９０３号、同第２００７／０６３９０３号、同第２０１０／１２３０６５号、同第２０１４／１５７６９２号、同第２００５／０５３６１８号、同第２００７／０４７７６４号、同第２００７／１２０６７３号、同第２００５／０４５０２７号、同第２０１００３７３９５号、同第２０００／０１８７９５号、同第２００２／０２８４１４号、同第２００３／０３７０６０号及び同第２００４／１００８７０号参照。
ある実施形態において、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、またはこれを含む医薬組成物は、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドと併用される。ある実施形態において、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドは、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである。
前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、またはこれを含む医薬組成物はまた、１以上の他の薬物（本明細書中、併用薬物とも称する）と組み合わせて用いることができる。
併用薬物は、「免疫調節剤」であってよい。本明細書において「免疫調節剤」とは、抗原提示細胞によるＴ細胞活性化において抗原提示細胞上及び／またはＴ細胞上の補助刺激シグナルの伝達に関与する分子に相互作用することにより補助刺激シグナルの伝達を制御する、または、免疫機構において直接的または間接的に免疫寛容（免疫抑制）の成立に関与する分子の機能を制御するもの全てをいう。癌抗原ペプチドは腫瘍内に腫瘍反応性のＣＴＬを増加させる薬剤であるため、免疫調節剤との併用により、免疫調節剤の投与量を減弱し、有害事象を軽減できる可能性がある。すなわち、癌抗原ペプチドと免疫調節剤との併用により、より高い効果とより高い安全を併せ持った治療法を提供することができる。
「免疫調節剤」は、抗体、核酸、タンパク質、ペプチドおよび低分子化合物から選択される薬剤であり得るが、これらに限定されない。「免疫調節剤」に関する記載において、「抗体」なる用語には抗体断片も含まれる。抗体断片としては、抗体の重鎖および軽鎖可変領域（ＶＨおよびＶＬ）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆｄ、ｓｄＦｖ、ｓｃＦＶなどが例示される。「免疫調節剤」に関する記載において、タンパク質は抗体を除くあらゆるタンパク質を意味する。「免疫調節剤」には、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、共刺激分子アゴニスト剤、免疫活性化剤、および低分子阻害剤が含まれる。
「免疫チェックポイント阻害剤」は、癌細胞や抗原提示細胞による免疫抑制作用を阻害する。免疫チェックポイント阻害剤としては、特に限定されないが、以下からなる群から選択される分子に対する薬剤が挙げられる：（１）ＣＴＬＡ－４（イピリムマブ、トレメリムマブなど）；（２）ＰＤ－１（ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）など）；（３）ＬＡＧ－３（ＩＭＰ－３２１、ＢＭＳ－９８６０１６など）；（４）ＢＴＬＡ；（５）ＫＩＲ（ＩＰＨ２１０１など）；（６）ＴＩＭ－３；（７）ＰＤ－Ｌ１（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）など）；（８）ＰＤ－Ｌ２；（９）Ｂ７－Ｈ３（ＭＧＡ－２７１など）；（１０）Ｂ７－Ｈ４；（１１）ＨＶＥＭ；（１２）ＧＡＬ９；（１３）ＣＤ１６０；（１４）ＶＩＳＴＡ；（１５）ＢＴＮＬ２；（１６）ＴＩＧＩＴ；（１７）ＰＶＲ；（１８）ＢＴＮ１Ａ１；（１９）ＢＴＮ２Ａ２；（２０）ＢＴＮ３Ａ２（Nat Rev Drug Discov. 2013; 12: 130-146；日経メディカル Cancer Review 2014; 9；Nat Rev Immunol. 2014; 14: 559-69）；および（２１）ＣＳＦ１－Ｒ。
「共刺激分子アゴニスト剤」は、Ｔ細胞上や抗原提示細胞上の共刺激分子を介した補助シグナルを伝達することにより、T細胞を活性化し、癌細胞や抗原提示細胞による免疫抑制作用を減弱させる。共刺激分子アゴニスト剤としては、特に限定されないが、以下の群から選択される分子に対する薬剤が挙げられる：（１）４－１ＢＢ（２）４－１ＢＢ－Ｌ；（３）ＯＸ４０（４）ＯＸ４０－Ｌ；（５）ＧＩＴＲ；（６）ＣＤ２８；（７）ＣＤ４０；（８）ＣＤ４０－Ｌ（９）ＩＣＯＳ；（１０）ＩＣＯＳ－Ｌ；（１１）ＬＩＧＨＴ；および（１２）ＣＤ２７。
「免疫活性化剤」は、Ｔ細胞や樹状細胞など免疫細胞を直接的あるいは間接的に活性化させることにより、リンパ節においてＣＴＬを効率良く刺激する。免疫活性化剤としては、特に限定されないが、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）作動薬、サイトカイン、またはヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）に対する薬剤が挙げられる。
「Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬」としては、特に限定されないが、例えば、ＴＬＲ１／２作動薬、ＴＬＲ２作動薬、ＴＬＲ３作動薬（ＰｏｌｙＩ：Ｃなど）、ＴＬＲ４作動薬（Ｓ型リポ多糖、パクリタキセル、リピドＡ、モノホスホリルリピドＡなど）、ＴＬＲ５作動薬（フランジェリンなど）、ＴＬＲ６／２作動薬（ＭＡＬＰ－２など）、ＴＬＲ７作動薬（ガーディキモド、イミキモド、ロキソリビンなど）、ＴＬＲ７／８作動薬（レシキモド（Ｒ８４８）など）、ＴＬＲ７／９作動薬、ＴＬＲ８作動薬（モトリモド（ＶＴＸ－２３３７）など）、ＴＬＲ９作動薬（ＣｐＧ－ＯＤＮなど）、ＴＬＲ１１作動薬（プロフィリン）などが挙げられる。
「サイトカイン」としては、特に限定されないが、例えば、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、インターフェロン（ＩＮＦ）－α、ＩＮＦ－β、ＩＮＦ－γ、ＳＣＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、エリスロポエチン、トロンボポエチン、ＭＩＰ（macrophage inflammatory protein）およびＭＣＰ（monocyte chemoattractant protein）などが挙げられる。
「ヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）」としては、特に限定されないが、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ９０α、ＨＳＰ９０β、ＨＳＰ１０５、ＨＳＰ７２，ＨＳＰ４０などが挙げられる。ＨＳＰに対する薬剤には、ＨＳＰ阻害剤が含まれる。例えば、ＨＳＰ９０阻害剤として、特に限定されないが、タネスピマイシン（１７－ＡＡＧ）、ルミネスピブ（ＡＵＹ－９２２、ＮＶＰ－ＡＵＹ９２２）、アルベスピマイシン（１７－ＤＭＡＧ）塩酸塩、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）、ＢＩＩＢ０２１、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ゲルダナマイシン、ＮＶＰ－ＢＥＰ８００、ＳＮＸ－２１１２（ＰＦ－０４９２８４７３）、ＰＦ－４９２９１１３（ＳＮＸ－５４２２）、ＫＷ－２４７８、ＸＬ８８８、ＶＥＲ１５５００８、ＶＥＲ－５０５８９、ＣＨ５１３８３０３、ＶＥＲ－４９００９、ＮＭＳ－Ｅ９７３、ＰＵ－Ｈ７１、ＨＳＰ９９０（ＮＶＰ－ＨＳＰ９９０）またはＫＮＫ４３７などが挙げられる。
「低分子阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ヒストン脱アセチル化阻害剤、ヒストン脱メチル化阻害薬、ヒストンアセチル化酵素阻害剤、ヒストンメチル化酵素阻害剤、ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、白金製剤、ＭＡＰＫ阻害剤、β－カテニン阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＮＦ－ｋＢ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＯＸ－２阻害剤ＣＸＣＲ４阻害剤およびアルギナーゼ阻害剤などが挙げられる。
「ヒストン脱アセチル化阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ＭＫ０６８３）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ＢＧ４５、ＢＲＤ７３９５４、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ロミデプシン（ＦＫ２２８、デシペプチド）、４ＳＣ－２０２、ＨＰＯＢ、ＬＭＫ－２３５、ＣＡＹ１０６０３、タスキニモド、ＴＭＰ２６９、Ｎｅｘｔｕｒａｓｔａｔ Ａ、Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ－１２１５）、ＲＧＦＰ９６６、ＲＧ２８３３（ＲＧＦＰ１０９）、Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ、ツバスタチンＡ、Ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ（ＳＢ９３９）、ＣＵＤＣ－１０１、Ｍ３４４、ＰＣＩ－３４０５１、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４）、ツバスタチンＡ塩酸塩、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、ＣＵＤＣ－９０７、ＡＲ－４２、フェニル酪酸ナトリウム、レスミノスタット、ツバシン、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）二塩酸塩、ＭＣ１５６８、Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ（ＩＴＦ２３５７）、Ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ、Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ（Ｃ Ｓ０５５、ＨＢＩ－８０００）、ＣＨＲ－２４８５、ＣＨＲ－３９９６、ＤＡＣ－０６０、ＦＲＭ－０３３４（ＥＶＰ－０３３４）、ＭＧＣＤ－２９０、ＣＸＤ－１０１（ＡＺＤ－９４６８）、ＣＧ２００７４５、アルギニン酪酸塩、スルフォラファン、ＳＨＰ－１４１、ＣＵＤＣ－９０７、ＹＭ７５３（ＯＢＰー８０１）、バルプロ酸ナトリウム、アピシジンおよびＣＩ９９４（Ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）などが挙げられる。
「ヒストン脱メチル化阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＧＳＫ Ｊ４ ＨＣｌ、ＯＧ－Ｌ００２、ＪＩＢ－０４、ＩＯＸ１、ＳＰ２５０９、ＯＲＹ－１００１（ＲＧ－６０１６）、ＧＳＫ Ｊ１、ＭＬ３２４、ＧＳＫ－ＬＳＤ１ ２ＨＣｌなどが挙げられる。
「ヒストンアセチル化酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｃ６４６、ＭＧ１４９、Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎ、およびＡｎａｃａｒｄｉｃ Ａｃｉｄなどが挙げられる。
「ヒストンメチル化酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｐｉｎｏｍｅｔｏｓｔａｔ（ＥＰＺ５６７６）、ＥＰＺ００５６７８、ＧＳＫ３４３、ＢＩＸ０１２９４、Ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ（ＥＰＺ６４３８）、３－ｄｅａｚａｎｅｐｌａｎｏｃｉｎ Ａ（ＤＺＮｅＰ）ＨＣｌ、ＵＮＣ１９９９、ＭＭ－１０２、ＳＧＣ０９４６、エンタカポン、ＥＰＺ０１５６６６、ＵＮＣ０３７９、ＥＩ１、ＭＩ－２（Menin-MLL Inhibitor）、ＭＩ－３（Menin-MLL Inhibitor）、ＰＦＩ－２、ＧＳＫ１２６、ＥＰＺ０４７７７、ＢＲＤ４７７０、ＧＳＫ－２８１６１２６およびＵＮＣ０６３１などが挙げられる。
「ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、デシタビン、アザチジン、ＲＧ１０８、チオグアニン、ゼブラリン、ＳＧＩ－１１０、ＣＣ－４８６、ＳＧＩ－１０２７、ロメグアトリブおよびプロカイナミド塩酸塩などが挙げられる。
「アントラサイクリン系抗生物質」は、ＤＮＡ鎖間への挿入によって、ＤＮＡがほどかれることを阻害する。アントラサイクリン系抗生物質としては、特に限定されないが、例えば、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、アロインまたはミトキサトロンなどが挙げられる。
「白金製剤」としては、特に限定されないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン（ＪＭ－１２６）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、四硝酸トリプラチンまたはそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「ＭＡＰＫ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＳＢ２０３５８０、ドラマピモド（ＢＩＲＢ７９６）、ＳＢ２０２１９０（ＦＨＰＩ）、ＬＹ２２２８８２０、ＶＸ－７０２、ＳＢ２３９０６３、Ｐｅｘｍｅｔｉｎｉｂ（ＡＲＲＹ－６１４）、ＰＨ－７９７８０４、ＶＸ－７４５またはＴＡＫ－７１５などが挙げられる。
「β―カテニン阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＸＡＶ－９３９、ＩＣＧ－００１、ＩＷＲ－１－ｅｎｄｏ、Ｗｎｔ－Ｃ５９（Ｃ５９）、ＬＧＫ－９７４、ＫＹ０２１１１、ＩＷＰ－２、ＩＷＰ－Ｌ６、ＷＩＫＩ４またはＦＨ５３５などが挙げられる。
「ＳＴＡＴ３阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｓ３Ｉ－２０１、Ｓｔａｔｔｉｃ、ニクロサミド、ニフロキサジド、ナパブカシン（ＢＢＩ６０８）、クリプトタンシノン、ＨＯ－３８６７、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＦＬＬＬ３２、ＳＴＡ－２１、ＷＰ１０６６またはＳＨ－４－５４などが挙げられる。
「ＮＦ－ｋＢ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＱＮＺ（ＥＶＰ４５９３）、4-アミノサリチル酸ナトリウム、ＪＳＨ－２３、カフェイン酸フェネチル、サリチル酸ナトリウム、アンドログラホリドまたはＳＣ７５７４１などが挙げられる。
「ＪＡＫ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、トファシチニブ（ＣＰ－６９０５５０）クエン酸塩、ＡＺＤ１４８０、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、ＡＴ９２８３、チロホスチンＢ４２（ＡＧ－４９０）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、トファシチニブ（ＣＰ－６９０５５０、タソシチニブ）、ＷＰ１０６６、ＴＧ１０１２０９、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５ ２ＨＣｌ、バリシチニブ（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ０２８５０）、ＡＺ９６０、ＣＥＰ－３３７７９、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＸＬ０１９、Ｓ－ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＺＭ３９９２３ ＨＣｌ、デセルノチニブ（ＶＸ－５０９）、Ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ（ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２０７０）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ＦＬＬＬ３２、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ－５４７８１５３２）、ＧＬＰＧ０６３４ ａｎａｌｏｇｕｅ、Ｇｏ６９７６またはＣｕｒｃｕｍｏｌなどが挙げられる。
「ｍＴＯＲ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ－８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ－００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９、ＮＳＣ６８３８６４）、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、およびバイオリムスＡ９（ウミロリムス）、ＡＺＤ８０５５、ＫＵ－００６３７９４、Ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＭＨＹ１４８５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５）またはＰＩ－１０３、Ｔｏｒｋｉｎｉｂ（ＰＰ２４２）などが挙げられる。
「ＩＤＯ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＮＬＧ９１９、ＩＮＣＢ０２４３６０アナログ、インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９）およびＥｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ０２４３６０）などが挙げられる。
「ＣＯＸ２阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、ルミラコキシブ、トルフェナム酸、ニメスリド、ニフルム酸、Ａｓａｒａｌｄｅｈｙｄｅ、ロルノキシカム、メクロフェナミン酸ナトリウム、アンフェナックナトリウム水和物、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、アスピリン、メフェナム酸、ブロムフェナクナトリウム、オキサプロジン、ザルトプロフェンおよびネパフェナックなどが挙げられる。
「ＣＸＣＲ４阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＷＺ８１１、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ（ＡＭＤ３１００）およびＰｌｅｒｉｘａｆｏｒ ８ＨＣｌ（ＡＭＤ３１００ ８ＨＣｌ）などが挙げられる。
併用薬物は、「ホルモン療法剤」、「免疫療法剤」、「生物学的製剤」、「細胞増殖因子」、「細胞増殖因子阻害剤」、「細胞増殖因子受容体阻害剤」、「放射線療法剤」、「補助剤」もしくは「化学療法剤」からなる群から選択される１又は複数の薬物であってもよい。例えば、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、またはこれを含む医薬組成物は、前記群から選択される１～５種類、１～３種類、または１種類の薬物と併用することができる。
「ホルモン療法剤」としては、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、ステロイド系抗炎症薬、エストロゲン製剤、プロゲステロン製剤、アンドロゲン製剤など）、抗エストロゲン剤、エストロゲン調整剤、エストロゲン合成阻害剤、抗アンドロゲン剤、アンドロゲン調整剤、アンドロゲン合成阻害剤、ＬＨ－ＲＨアゴニスト製剤、ＬＨ－ＲＨアンタゴニスト製剤、アロマターゼ阻害剤、ステロイドラクトナーゼ阻害剤、ピル製剤、またはレチノイド及びレチノイドの代謝を遅らせる薬剤などが挙げられる。
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、フルオキシメステロール、クロロトリアニセン、メチルテストステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、ヨードキシフェン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン、ロイプロリド、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、エストラムスチン、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、テトラゾール、ケトコナゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、ミフェプリストン、フィナステリド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アビラテロン、リアロゾール、ベキサロテンまたはＤＮ１０１などが挙げられる。
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン（ＩＦＮ）－α、インターフェロン（ＩＦＮ）－β、インターフェロン（ＩＦＮ）－γ、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体またはＴＬＲ作動薬（例えば、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ８作動薬、ＴＬＲ９作動薬）などが挙げられる。
「生物学的製剤」としては、特に限定されないが、例えば、インターロイキン－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（フィルグラスチン）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（サルグラモスチム）、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、バチルスカルメット－ゲラン、レバミゾール、オクトレオチド、ＣＰＧ７９０９、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、ＧＶＡＸ、Ｍｙｖａｘ、Ｆａｖｌｄ、レナリドマイド、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、エンドスタチン、イブリツモマブ チウキセタン、トシツモマブ、セツキシマブ、ザノリムマブ、オファツムマブ、ＨＧＳ－ＥＴＲ１、ペルツズマブ、Ｍ２００、ＳＧＮ－３０、マツズマブ、アデカツムマブ、デノスマブ、ザルツムマブ、ＭＤＸ－０６０、ニモツズマブ、ＭＯＲＡｂ－００３、Ｖｉｔａｘｉｎ、ＭＤＸ－１０１、ＭＤＸ－０１０、ＤＰＣ４抗体、ＮＦ－１抗体、ＮＦ－２抗体、Ｒｂ抗体、ｐ５３抗体、ＷＴ１抗体、ＢＲＣＡ１抗体、ＢＲＣＡ２抗体、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ－１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシン）、乳頭腫ウイルスＥ６およびＥ７断片、またはそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
前記「細胞増殖因子」、「細胞増殖因子阻害剤」および「細胞増殖因子受容体阻害剤」における細胞増殖因子は、細胞増殖を促進する物質であれば、どのようなものでもよく、例えば、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用を発揮する因子があげられる。
「細胞増殖因子」として、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子（Epidermal Growth Factor：ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（Insulin－Like Growth Factor：ＩＧＦ（例えば、インスリン、ＩＧＦ－１、ＩＧＦ－２など））、トランスフォーミング成長因子（Transforming Growth Factor：ＴＧＦ（例えば、ＴＧＦーａｌｐｈａ、ＴＧＦ－ｂｅｔａ））、神経成長因子（Nerve Growth Factor：ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（Brain－derived Neurotrophic Factor：ＢＤＮＦ）、血管内皮細胞増殖因子（Vesicular Endothelial Growth Factor：ＶＥＧＦ）、コロニー刺激因子（Colony Stimulating Factor：ＣＳＦ（例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte－Colony Stimulating Factor：Ｇ－ＣＳＦ））、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Granulocyte－Macrophage－Colony Stimulating Factor：ＧＭ－ＣＳＦ））、血小板由来成長因子（Platelet－Derived Growth Factor：ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Erythropoietin：ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（Fibroblast Growth Factor：ＦＧＦ、（例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（Keratinocyte Growth Factor）、ＦＧＦ－１０など））、肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor：ＨＧＦ）へレグリン、またはアンジオポエチンなどが挙げられる。なお、細胞増殖因子は、成長因子と同義である。
「細胞増殖因子阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子阻害剤（ＥＧＦ阻害剤）、インスリン様成長因子阻害剤（ＩＧＦ阻害剤）、神経成長因子阻害剤（ＮＧＦ阻害剤）、脳由来神経栄養因子阻害剤（ＢＤＮＦ阻害剤）、血管内皮細胞増殖因子阻害剤（ＶＥＧＦ阻害剤）、コロニー刺激因子阻害剤（ＣＳＦ阻害剤）、血小板由来成長因子阻害剤（ＰＤＧＦ阻害剤）、エリスロポエチン阻害剤（ＥＰＯ阻害剤）、線維芽細胞増殖因子阻害剤（ＦＧＦ阻害剤）、肝細胞増殖因子阻害剤（ＨＧＦ阻害剤）、へレグリン阻害剤、またはアンジオポエチン阻害剤などが挙げられる。なお、細胞増殖因子阻害剤は、成長因子阻害剤と同義である。
「細胞増殖因子受容体阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲ阻害剤）、インスリン様成長因子受容体阻害剤（ＩＧＦＲ阻害剤）、神経成長因子受容体阻害剤（ＮＧＦＲ阻害剤）、脳由来神経栄養因子受容体阻害剤（ＢＤＮＦＲ阻害剤）、血管内皮細胞増殖因子受容体阻害剤（ＶＥＧＦＲ阻害剤）、コロニー刺激因子受容体阻害剤（ＣＳＦＲ阻害剤）、血小板由来成長因子受容体阻害剤（ＰＤＧＦＲ阻害剤）、エリスロポエチン受容体阻害剤（ＥＰＯＲ阻害剤）、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤（ＦＧＦＲ阻害剤）、肝細胞増殖因子受容体阻害剤（ＨＧＦＲ阻害剤）、へレグリン受容体阻害剤、またはアンジオポエチン受容体阻害剤などが挙げられる。なお、細胞増殖因子受容体阻害剤は、成長因子受容体阻害剤と同義である。
「放射線療法剤」として、特に限定されないが、例えば、放射性物質及び放射性増感剤などが挙げられる。
「補助剤」は、抗癌剤による副作用や嘔吐を抑制するために用いられ、特に限定されないが、例えば、アプレピタント、オンダンセトロン、ロラゼパム、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、ラニチジン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、プロクリット、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、オプレルベキン、ロイコボリン及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）などが挙げられる。
「化学療法剤」としては、特に限定されないが、例えば、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡインターカレータ、抗有糸分裂剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、エピゲノム薬、免疫調整薬、分子標的治療薬、新脈管形成阻害剤及びその他の化学療法剤などが用いられる。代表的な例を次に記載する。
「アルキル化剤」としては、特に限定されないが、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、プロカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾジン、ピポブロマン、エトグルシド、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、セムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、メクロエタミン、ウラシルマスタード、トラベクテジン、クロルメチン、マンノスルファン、トリアジコン、プロカルバシン、カンホスファミド、ニトロソウレア及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「白金製剤」としては、特に限定されないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、特に限定されないが、例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリミジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、及びヌクレオチドアナログが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、特に限定されないが、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エオシタビン、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、カルゾナール、ベンナン、ルナコール、ルナポン、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ－１）、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど）、アミノプテリン、ネララビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、フロクスウリジン、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、アスパラギナーゼ、ボルテゾミブ、ラルチトレキセド、クロファラビン、エノシタビン、サパシタビン、アザシチジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、Ｌｉｐｒｏｘｓｔａｔｉｎ－１、Ｄ４４７６、Ｘａｎｔｈｏｈｕｍｏｌ、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ０２４３６０）、Ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ、Ｐ７Ｃ３、ＧＭＸ１７７８（ＣＨＳ８２８）、ＮＣＴ－５０１、ＳＷ０３３２９１、Ｒｏ６１－８０４８及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「トポイソメラーゼ阻害薬」としては、特に限定されないが、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、ベロテカン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、アムサクリン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「ＤＮＡインターカレータ」としては、特に限定されないが、例えば、プロフラビン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、サリドマイド及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「抗有糸分裂剤」としては、特に限定されないが、例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体（例えば、ＤＨＡパクリタキセル、ポリグルタメート化パクリタキセル、ナブパクリタキセル、パクリタキセルミセル、７α‐グルコシルオキシアセチルパクリタキセル、ＢＭＳ－２７５１８３など）、ドセタキセル、ビノルレビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、エトポシド、テニポシド、イクサベピロン、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、イスピネシブ、コルヒチン、ビンフルニン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、特に限定されないが、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、ミトラマイシンＡ、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸アルムビシン、ネオカルチノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、リポソーマルドキソルビシン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、特に限定されないが、例えば、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、エリブリン、ソブゾキサン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、パクリタキセル注射剤、ドセタキセル、ＤＪ－９２７、ビノレルビン、トポテカン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「エピゲノム薬」としては、特に限定されないが、例えば、ＤＮＡメチル化阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチル基転移酵素（ＤＮＭＴ）阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素活性化剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤およびメチル化ヌクレオチドなどが挙げられる。
「エピゲノム薬」としては、特に限定されないが、例えば、ボリノスタット、ベリノスタット、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５）、ロミデプシン、アザシチジン、デシタビン、ＧＳＫ２８７９５５２ ２Ｈｌ、ＳＧＣ７０７、ＯＲＹ－１００１（ＲＧ－６０１６）、ＰＦＩ－４、ＳｉｒＲｅａｌ２、ＧＳＫ２８０１、ＣＰＩ－３６０、ＧＳＫ５０３、ＡＭＩ－１、ＣＰＩ－１６９及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「免疫調整薬」としては、特に限定されないが、例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「分子標的治療薬」は、低分子化合物であっても抗体であってもよい。「分子標的治療薬」としては、特に限定されないが、例えば、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦ阻害薬、及びＴ細胞阻害薬などが挙げられる。
「キナーゼ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、及びＭＥＫ（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤などが挙げられる。
具体的には、「キナーゼ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、イブルチニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、パルボシクリブ、トラメチニブ、レゴラフェニブ、セジバニブ、レスタウルチニブ、バンデチニブ、バタラニブ、セリシクリブ、チバンチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、テセバチニブ、セジラニブ、モテサニブ、ミドスタウリン、フォレチニブ、カボザンテイニブ、セルメチニブ、ネラチニブ、ボラセルチブ、サラカチニブ、エンザスタウリン、タンデュチニブ、セマキサニブ、アルボシジブ、ＩＣＲ－６２、ＡＥＥ７８８、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１５３０３５、ＴＫ７８７、ａｍｃａｓｅｒｔｉｂ（ＢＢＩ５０３）、Ｅ６２０１、Ｅ７０５０及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「モノクローナル抗体」としては、特に限定されないが、例えば、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗上皮成長因子受容体抗体（ＥＧＦＲ抗体）、抗血管内皮細胞増殖因子抗体（ＶＥＧＦ抗体）、抗ＴＮＦ－α抗体、抗ＩＬ－１レセプター抗体、抗ＩＬ－２レセプター抗体、抗ＩＬ－５レセプター抗体、抗ＩＬ－６レセプター抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩｇＧ抗体、抗ＲＳウイルス抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４、ＣＤ１５２）抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＲＡＮＫＬ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ κＢ ｌｉｇａｎｄ）抗体、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体などが挙げられる。
具体的には、「モノクローナル抗体」としては、特に限定されないが、例えば、イブリツモマブ チウキセタン、リツキシマブ、セツキシマブ、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、トシリズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、オマリズマブ、メポリズマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、パリビズマブ、ラニビズマブ、セルトリズマブ、オクレリズマブ、モガムリズマブ、エクリズマブ、ペルツズマブ、アレムツズマブ、イノツズマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、アナキンラ、デノスマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、マツズマブ、ファルレツズマブ、ＭＯＲＡｂ－００４、ＭＯＲＡ－ｂ００９及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「ｍＴＯＲ阻害剤」として、特に限定されないが、例えば、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ラパマイシン（シロリムス）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９、ＮＳＣ６８３８６４）、ＫＵ－００６３７９４、Ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ（ＸＬ－７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＭＨＹ１４８５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ＰＩ－１０３、Ｔｏｒｋｉｎｉｂ（ＰＰ２４２）、リダフォロリムス（デフォロリムス、ＭＫ－８６６９）、ＩＮＫ－１２８（ＭＬＮ０１２８）、Ｔｏｒｉｎ１、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ－０２７、ＰＦ－０４６９１５０２、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０、ＲＧ７４２２）、ＧＳＫ１０５９６１５、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＫＩ－５８７）、ＷＹＥ－１３２、ＰＰ１２１、ＷＹＥ－３５４、ＡＺＤ２０１４、Ｔｏｒｉｎ２、ＷＹＥ－６８７、ＣＨ５１３２７９９、ＷＡＹ－６００、ＥＴＰ－４６４６４、ＧＤＣ－０３４９、ＸＬ３８８、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、パロミド５２９（Ｐ５２９）、クリソファン酸及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「ＴＮＦ阻害薬」として、特に限定されないが、例えば、エタネルセプト、レナリドミド（ＣＣ－５０１３）、ポマリドミド、サリドマイド、ネクロスタチン-１またはＱＮＺ（ＥＶＰ４５９３）などが挙げられる。
「Ｔ細胞阻害薬」として、特に限定されないが、例えば、アバタセプトなどが挙げられる。
「新脈管形成阻害剤」として、特に限定されないが、例えば、ＣＭ１０１、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１２、血小板因子－４、スラミン、セマキサニブ、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、新脈管形成抑制ステロイドプラスヘパリン、軟骨由来新脈管形成阻止因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、バチマスタット、マリマスタット、アンギオスタチン、エンドスタチン、２－メトキシエストラジオール、テコガラン、トロンボスポンジン、αＶβ３阻害剤、リノミド、ＡＤＨ－１、Ｅ７８２０及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
「その他の化学療法剤」としては、特に限定されないが、例えば、フィナステリド、ソブゾキサン、オバトクラックス、エファプロキシラール、チピファルニブ、ロナファルニブなどが挙げられる。
前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を、他の癌抗原ペプチドまたはその薬学上許容される塩および／または併用薬物と併用する場合、各有効成分は、同じ組成物中に含まれてもよく、別の組成物中に含まれてもよい。ある実施形態において、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、他の癌抗原ペプチドまたはその薬学上許容される塩とは、同じ組成物中に含まれる。別の実施形態において、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、他の癌抗原ペプチドまたはその薬学上許容される塩とは、別の組成物中に含まれる。組成物は、１以上の前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、および／または１以上の他の癌抗原ペプチドを含んでもよい。各有効成分を含む組成物は、他の有効成分との併用における用法・用量等を記載した説明書等とともに提供されてもよい。あるいは、各有効成分を含む組成物が組み合わされ、キットとして提供されてもよい。キットは、併用における用法・用量等を記載した説明書、包装容器、等とともに提供されてもよい。複数の有効成分を併用する場合、これらは同一の投与スケジュールで投与しても、異なる投与スケジュールで投与してもよい。
本開示の組成物は、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩以外に、薬学上許容される担体を含んでいてもよい。また本開示の組成物は、ＣＴＬおよび／またはヘルパーＴ細胞の誘導効率を増強させるために、適当なアジュバントを含むか、あるいは適当なアジュバントと共に投与されてもよい。
「薬学上許容される担体」は、用いられる用量及び濃度で当該担体を曝露される細胞又は哺乳動物に対して毒性を示さない。薬学上許容される担体はしばしばｐＨ緩衝水溶液である。薬学上許容される担体の例には以下が含まれる：緩衝剤（例えばリン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸及び他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸を含む）；低分子量ポリペプチド（約１０残基未満）；タンパク質（例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、メチオニン又はリジン）；単糖類、二糖類及び他の炭水化物（例えばグルコース、マンノース又はデキストリン）；キレート剤（例えばＥＤＴＡ）；糖アルコール（例えばマンニトール、トレハロース又はソルビトール）：安定化剤（例えばジエチレントリアミン五酢酸）；塩形成対イオン（例えばナトリウム）；溶解補助剤（例えばポリソルベート８０（登録商標））及び／又は非イオン性界面活性剤（例えばTWEEN（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びPLURONICS（登録商標））。また、薬学上許容される担体は、例えば、タンパク質、ポリペプチド、リポソーム、多糖、ポリ乳糖、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸共重合体、および不活性ウイルス粒子などの大型の緩慢に代謝される巨大分子であってよい。また本明細書に記載の式（１）で表される化合物またはペプチドは、リポソーム製剤、直径数μｍのビーズに結合させた粒子径の製剤、リピッドを結合させた製剤などにして投与することもできる。
アジュバントとしては、文献（Clin. Microbiol. Rev., 7: 277-289, 1994）に記載のあるものなどが応用可能であり、具体的には、菌体由来成分、ＧＭ－ＣＳＦ、インターロイキン－２、インターロイキン－７もしくはインターロイキン－１２などのサイトカイン、植物由来成分、海洋生物由来成分、水酸化アルミニウムの如き鉱物ゲル、リソレシチン、プルロニックポリオールの如き界面活性剤、ポリアニオン、ペプチド、または油乳濁液（エマルジョン製剤）などが挙げることができる。菌体由来成分としては、リピドＡ（lipid A）、その誘導体であるモノホスホリノリピドＡ（monophosphoryl lipid A）、菌体（ＢＣＧ菌などのMycobacterium属細菌が挙げられる）の死菌、細菌由来のタンパク質、ポリヌクレオチド、フロイント不完全アジュバント（Freund's Incomplete Adjuvant）、フロイント完全アジュバント（Freund's Complete Adjuvant）、細胞壁骨格成分（例えばＢＣＧ－ＣＷＳなどが挙げられる）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）などが挙げられる。
また、アジュバントとして、沈降性アジュバントと油性アジュバントを挙げることができる。沈降性アジュバントは、ペプチドが吸着する無機物の懸濁剤を表す。沈降性アジュバントとしては、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム（アラム、Alum）、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、ミョウバン、ペペス、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。油性アジュバントは、ペプチドを含む水溶液を鉱油で包みミセルをつくり乳化する油乳剤を表す。油性アジュバントとしては、具体的には、流動パラフィン、ラノリン、フロイントアジュバント（フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント）、モンタナイド、Ｗ／Ｏエマルション（ＷＯ２００６／０７８０５９参照）等が挙げられるがこれに限定されない。
本開示の組成物は、経口投与用または非経口投与用の製剤でありうるが、例えば、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、吸入剤、経鼻剤等として用いられる。好ましい実施形態において、本開示の組成物は、注射剤として用いられる。
注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定化剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の有効成分を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等）、高級アルコール（２－ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定化剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定化剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２，８６８，６９１号明細書および米国特許第３，０９５，３５５号明細書に詳しく記載されている。
非経口投与のためその他の組成物としては、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
ある実施形態において、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含む組成物は、トレハロース、マンニトール、メチオニン、クエン酸、乳酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびｐＨ調整剤からなる群から選択される１以上の薬学上許容される担体を含む。
前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、並びに併用薬物の投与方法は、対象疾患、対象の状態、標的部位などの条件に応じて適宜選択することができる。投与方法は、例えば、注射または輸液による非経口投与、好ましくは、静脈内、筋肉内、皮膚内、または皮下投与である。本明細書に記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩は、リンパ球療法またはＤＣ（樹状細胞）療法に用いられてもよい。
投与回数および投与間隔は、対象疾患、対象の状態、投与経路などの条件に応じて適宜選択することができる。通常、投与は複数回であり、数日ないし数月に一回投与するのが好ましい。
前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の投与量、および併用薬物の投与量は、それぞれ、対象疾患、対象の状態、投与経路などの条件に応じて適宜選択することができる。例えば、前記ペプチドもしくは化合物またはその薬学上許容される塩の１回あたりの投与量は、通常、０．０００１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１ｍｇ～１０００ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ～１０ｍｇである。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。例えば、免疫調節剤の場合、その体重１ｋｇあたりの投与量は、通常、０．０００１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１ｍｇ～１０００ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ～１０ｍｇである。
有効成分が単一の組成物中に含まれる場合、その配合比は、対象疾患、対象の状態、投与経路などにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、免疫調節剤などの併用薬物は、本明細書に記載のペプチドおよび／または化合物１重量部に対し０．０１～１００重量部用いることができる。
本明細書において、「有効量」とは、癌の進行を完全または部分的に阻害するか、癌の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和しうる、有効成分の量、あるいは、癌の寛解を導入または維持しうる、および／または再発を抑制しうる、有効成分の量である。有効量は、対象の年齢および性別、処置される状態、状態の重篤度、ならびに求められている結果などにより決定される。所定の対象についての有効量は、当業者に知られる方法によって決定することができる。
前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、非薬剤療法と組み合わせてもよい。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子治療、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法などが挙げられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。例えば、前記ペプチドもしくは化合物またはその薬学上許容される塩を、手術等の非薬剤療法の前または後に、あるいは２または３種の非薬剤療法を組み合わせた治療前または後に使用することができる。
前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤とさらに組み合わせて用いることができる。
本開示は、別の態様において、前記（ａ）のペプチドを、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５を介して提示する抗原提示細胞（例えば、樹状細胞、Ｂ－リンパ球、マクロファージなど）に関する。かかる抗原提示細胞を用いることで、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象においてＣＴＬを誘導することができる。ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５を介して前記（ａ）のペプチドを提示する抗原提示細胞は、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の存在下、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性の未熟抗原提示細胞を培養することにより、得ることができる。
本開示は、別の態様において、抗原提示細胞の誘導方法であって、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の存在下、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性の未熟抗原提示細胞を培養することを含む方法に関する。本明細書における「未熟抗原提示細胞」は、成熟して抗原提示細胞（例えば、樹状細胞、Ｂ－リンパ球、マクロファージなど）になり得る細胞をいう。未熟抗原提示細胞は、例えば、ＰＢＭＣなどに含まれているため、かかる細胞を前記ペプチドもしくは化合物またはその薬学上許容される塩存在下で培養してもよい。
本開示は、別の態様において、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置する方法であって、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５を介して前記（ａ）のペプチドを提示する抗原提示細胞を、対応するＨＬＡサブタイプが陽性の対象に投与することを含む方法に関する。抗原提示細胞の投与方法は、疾患の種類、対象の状態、標的部位などの条件に応じて適宜選択することができる。投与方法は、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、経鼻投与などが挙げられるが、これらに限らない。
本開示は、別の態様において、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩により誘導されるＣＴＬに関する。かかるＣＴＬは、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌細胞を傷害することができる。
本開示は、別の態様において、ＣＴＬの誘導方法であって、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の存在下、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象のＰＢＭＣを培養することを含む方法に関する。ＰＢＭＣを前記ペプチドもしくは化合物またはそのまたはその薬学上許容される塩の存在下で培養することで、ＰＢＭＣ中の前駆細胞から前記ペプチドに特異的なＣＴＬが誘導される。得られたペプチド特異的ＣＴＬをＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象に投与することで、癌を処置することができる。
本開示は、別の態様において、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置する方法であって、前記（ａ）のペプチドに特異的なＣＴＬを対象に投与することを含む方法に関する。ペプチド特異的ＣＴＬの投与方法は、疾患の種類、対象の状態、標的部位などの条件に応じて適宜選択することができる。投与方法は、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、経鼻投与、経口投与などが挙げられるが、これらに限らない。
本開示は、別の態様において、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を構成成分として含むキットに関する。ある実施形態において、キットは、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象における癌の処置に用いられる。別の実施形態において、キットは、上記の抗原提示細胞誘導方法またはＣＴＬ誘導方法に用いられる。キットは、前記ペプチドもしくは化合物またはその薬学上許容される塩のほかに、例えば、対象の試料（例えば、末梢血単核細胞）の取得手段、アジュバント、反応容器等を含んでいてもよい。一般的には、キットには取扱説明書を添付する。
ある態様において、本開示は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するための方法であって、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩をＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象に投与することを含む方法
を提供する。
ある態様において、本開示は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するために使用するための、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩
を提供する。
ある態様において、本開示は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するための医薬の製造のための、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用
を提供する。
別の態様において、本開示は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において良性腫瘍を処置するための、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本態様は、前述の癌の処置に関する記載にしたがい、実施することができる。
「良性腫瘍」は、病理学的に悪性所見を持たない腫瘍であり、悪性腫瘍または癌と区別される。良性腫瘍は、通常、転移や浸潤傾向を示さない。良性腫瘍の診断は、必ずしも臨床的な予後が良好であることを意味しない。例えば、脳幹部に発生した低異型度髄膜腫は良性腫瘍であるが、治療困難であり、かつ脳幹を圧迫して予後不良であるため、臨床悪性であり、治療や予防が必要とされうる。
良性腫瘍としては、家族性大腸腺腫症、非遺伝性の大腸腺腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、脳の髄膜腫、神経鞘腫、各臓器の上皮性の腺腫、乳頭腫、非上皮性の筋腫、脂肪腫、軟骨腫、血管腫などが挙げられる。
ある実施形態において、良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症である。家族性大腸腺腫症は、癌抑制遺伝子ＡＰＣ(adenoma polyposis coli)の変異を特徴とし、腸管に多数の腺腫が形成される遺伝性疾患である。「家族性大腸腺腫症」、「家族性大腸ポリポーシス」、「家族性腺腫性ポリポーシス」、および「ＦＡＰ」との用語は、互換的に使用されうる。本明細書において、家族性大腸腺腫症には、ガードナー症候群などの、腸管以外の組織における腫瘍を併発した疾患も包含される。
さらなる態様において、本開示は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において良性腫瘍を処置するための方法であって、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩をＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象に投与することを含む方法；ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において良性腫瘍を処置するために使用するための、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩；およびＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において良性腫瘍を処置するための医薬の製造のための、前記（ａ）のペプチドもしくは式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
本開示の例示的な実施形態を以下に記載する。

［１］
ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するための、以下の（ａ）または（ｂ）を含む医薬組成物：
（ａ）ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドある、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドまたはその薬学上許容される塩；または
（ｂ）式（１）：
Figure 2023036884000027
 ［式中、ＸａおよびＹａは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘａのアミノ酸残基数とＹａのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり；
癌抗原ペプチドＡは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＡのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（１）中のＹａと結合し、癌抗原ペプチドＡのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（１）中の水酸基と結合し；
Ｒ１は、水素原子、式（２）：
Figure 2023036884000028
 （式中、ＸｂおよびＹｂは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｂのアミノ酸残基数とＹｂのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＢは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＢのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（２）中のＹｂと結合し、癌抗原ペプチドＢのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（２）中の水酸基と結合し、式（２）中の硫黄原子が式（１）中の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合している。）
で表される基、または癌抗原ペプチドＣを表し、
癌抗原ペプチドＣは、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドまたは１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＣのシステイン残基の硫黄原子は式（１）中の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合しており、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが結合していてもよく；
Ｒ１が、水素原子である場合、癌抗原ペプチドＡは、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドであり；
Ｒ１が、式（２）で表される基である場合、癌抗原ペプチドＡおよび／または癌抗原ペプチドＢは、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドであり；
Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣである場合、癌抗原ペプチドＡおよび／または癌抗原ペプチドＣは、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドであり；
Ｒ１が、式（２）で表される基であり、癌抗原ペプチドＢが１つのシステイン残基を含む場合、癌抗原ペプチドＢのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）：
Figure 2023036884000029
 （式中、ＸｄおよびＹｄは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｄのアミノ酸残基数とＹｄのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＤは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中のＹｄと結合し、癌抗原ペプチドＤのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中の水酸基と結合している。）
中の硫黄原子と、または、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子と、ジスルフィド結合を介して結合していてもよく；
Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣであり、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に１つのシステイン残基を含む１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが結合している場合、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に結合しているペプチドのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）：
Figure 2023036884000030
 （式中、ＸｄおよびＹｄは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｄのアミノ酸残基数とＹｄのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＤは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中のＹｄと結合し、癌抗原ペプチドＤのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中の水酸基と結合している。）
中の硫黄原子と、または、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合していてもよい］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
［２］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、前記１に記載の医薬組成物。
［３］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性対象である、前記１に記載の医薬組成物。
［４］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性対象である、前記１に記載の医薬組成物。
［５］
前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性対象である、前記１に記載の医薬組成物。
［６］
前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、前記１に記載の医薬組成物。
［７］
前記（ａ）のペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む、前記１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］
前記（ａ）のペプチドが、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、または、配列番号２、３、および７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列からなり、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、前記７に記載の医薬組成物。
［９］
前記（ａ）のペプチドが、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＲＹＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号８）、ＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１３）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号１４）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、前記７または８に記載の医薬組成物。
［１０］
前記（ａ）のペプチドが、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＲＹＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号８）、またはＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１３）のアミノ酸配列からなるペプチドである、前記７～９のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］
前記（ａ）のペプチドが、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）のアミノ酸配列からなるペプチドである、前記７～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］
前記（ｂ）の式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含む、前記１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］
Ｘａが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが単結合であるか、ＸａおよびＹａが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘａが単結合であり且つＹａが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが単結合であるか、Ｘａが単結合であり且つＹａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、またはＸａおよびＹａが単結合である、前記１２に記載の医薬組成物。
［１４］
Ｘａが単結合であり、Ｙａが単結合、アラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基である、前記１２または１３に記載の医薬組成物。
［１５］
Ｘａが単結合または１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり、Ｙａが単結合である、前記１２～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］
ＸａおよびＹａが単結合である、前記１２～１５のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］
癌抗原ペプチドＡが、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、前記１２～１６のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８］
癌抗原ペプチドＡが、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである、前記１２～１７のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］
癌抗原ペプチドＡが、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドである、前記１８に記載の医薬組成物。
［２０］
癌抗原ペプチドＡが、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）のアミノ酸配列からなるペプチドである、前記１８に記載の医薬組成物。
［２１］
Ｒ１が水素原子である、前記１２～２０のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２］
式（１）で表される化合物が、
ＣＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号４９）、
ＣＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号５０）、
ＣＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号５１）、
ＣＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号５２）、
ＣＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５３）、
ＣＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号５４）および
ＣＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号５５）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである、前記２１に記載の医薬組成物。
［２３］
Ｒ１が式（２）で表される基である、前記１２～２０のいずれかに記載の医薬組成物。
［２４］
Ｘｂが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが単結合であるか、ＸｂおよびＹｂが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘｂが単結合であり且つＹｂが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが単結合であるか、Ｘｂが単結合であり且つＹｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、またはＸｂおよびＹｂが単結合である、前記２３に記載の医薬組成物。
［２５］
Ｘｂが単結合であり、Ｙｂが単結合、アラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基である、前記２３または２４に記載の医薬組成物。
［２６］
Ｘｂが単結合または１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり、Ｙｂが単結合である、前記２３～２５のいずれかに記載の医薬組成物。
［２７］
ＸｂおよびＹｂが単結合である、前記２３～２６のいずれかに記載の医薬組成物。
［２８］
癌抗原ペプチドＢが、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列含むペプチド、または配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、前記２３～２７のいずれかに記載の医薬組成物。
［２９］
癌抗原ペプチドＢが、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）および
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである、前記２３～２８のいずれかに記載の医薬組成物。
［３０］
癌抗原ペプチドＢが、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドである、前記２９に記載の医薬組成物。
［３１］
癌抗原ペプチドＢが、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）のアミノ酸配列からなるペプチドである、前記２９に記載の医薬組成物。
［３２］
式（１）で表される化合物が、
式（６）：
Figure 2023036884000031
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記２３～２９のいずれかに記載の医薬組成物。
［３３］
Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣである、前記１２～２０のいずれかに記載の医薬組成物。
［３４］
癌抗原ペプチドＣが、ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドである、前記３３に記載の医薬組成物。
［３５］
癌抗原ペプチドＣが、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）
のアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号３のアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、前記３４に記載の医薬組成物。
［３６］
癌抗原ペプチドＣが、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）および
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号１４）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである、前記３４または３５に記載の医薬組成物。
［３７］
癌抗原ペプチドＣが、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）のアミノ酸配列からなるペプチドである、前記３４～３６のいずれかに記載の医薬組成物。
［３８］
癌抗原ペプチドＣが、ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号１４）のアミノ酸配列からなるペプチドである、前記３４～３６のいずれかに記載の医薬組成物。
［３９］
式（１）で表される化合物が、
式（４）：
Figure 2023036884000032
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物、または
式（５）：
Figure 2023036884000033
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記３３～３８のいずれかに記載の医薬組成物。
［４０］
式（１）で表される化合物が、
式（５）：
Figure 2023036884000034
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記３９に記載の医薬組成物。
［４１］
癌抗原ペプチドＣのＮ末端に１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが結合している、前記３３～３８のいずれかに記載の医薬組成物。
［４２］
式（１）で表される化合物が、
式（７）：
Figure 2023036884000035
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（８）：
Figure 2023036884000036
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（９）：
Figure 2023036884000037
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１０）：
Figure 2023036884000038
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１１）：
Figure 2023036884000039
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；または
式（１２）：
Figure 2023036884000040
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記４１に記載の医薬組成物。
［４３］
癌抗原ペプチドＣが、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである、前記３３に記載の医薬組成物。
［４４］
癌抗原ペプチドＣが、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３７）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号３８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号３９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号４０）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４１）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４３）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４４）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４６）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４７）、および
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４８）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである、前記４３に記載の医薬組成物。
［４５］
式（１）で表される化合物が、
式（１３）：
Figure 2023036884000041
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１４）：
Figure 2023036884000042
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；
式（１５）：
Figure 2023036884000043
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物；または
式（１６）：
Figure 2023036884000044
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記４４に記載の医薬組成物。
［４６］
Ｒ１が、式（２）で表される基であり、癌抗原ペプチドＢが１つのシステイン残基を含み、癌抗原ペプチドＢのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）中の硫黄原子または癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子と、ジスルフィド結合を介して結合している、前記２３～３０のいずれかに記載の医薬組成物。
［４７］
Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣであり、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に１つのシステイン残基を含む１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが結合しており、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に結合しているペプチドのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）中の硫黄原子または癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合している、前記３３～３８のいずれかに記載の医薬組成物。
［４８］
癌抗原ペプチドＣのＮ末端に結合している１つのシステイン残基を含む１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが、ＣＡからなるジペプチドである、前記４７に記載の医薬組成物。
［４９］
Ｘｄが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｄが単結合であるか、ＸｄおよびＹｄが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘｄが単結合であり且つＹｄが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘｄが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｄが単結合であるか、Ｘｄが単結合であり且つＹｄが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、またはＸｄおよびＹｄが単結合である、前記４６～４８のいずれかに記載の医薬組成物。
［５０］
Ｘｄが単結合であり、Ｙｄが単結合、アラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基である、前記４６～４９のいずれかに記載の医薬組成物。
［５１］
Ｘｄが単結合または１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり、Ｙｄが単結合である、前記４６～５０のいずれかに記載の医薬組成物。
［５２］
ＸｄおよびＹｄが単結合である、前記４６～５１のいずれかに記載の医薬組成物。
［５３］
癌抗原ペプチドＤが、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３７）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号３８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号３９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号４０）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４１）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４３）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４４）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４６）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４７）、および
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４８）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである、前記４６～５２のいずれかに記載の医薬組成物。
［５４］
癌抗原ペプチドＥが、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３７）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号３８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号３９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号４０）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４１）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４３）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４４）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４６）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４７）、および
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４８）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである、前記４６～５２のいずれかに記載の医薬組成物。
［５５］
式（１）で表される化合物が、
式（１７）：
Figure 2023036884000045
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記４６に記載の医薬組成物。
［５６］
式（１）で表される化合物が、
式（１８）：
Figure 2023036884000046
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記４７に記載の医薬組成物。
［５７］
式（１）で表される化合物が、
式（１９）：
Figure 2023036884000047
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記４７に記載の医薬組成物。
［５８］
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドをさらに含むか、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドと併用される、前記１～５７のいずれかに記載の医薬組成物。
［５９］
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３７）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号３８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号３９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号４０）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４１）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４３）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４４）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４６）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４７）、および
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４８）
から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、前記５８に記載の医薬組成物。
［６０］
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むペプチドまたはその薬学上許容される塩である、前記５９に記載の医薬組成物。
［６１］
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、前記５９に記載の医薬組成物。
［６２］
式（１）で表される化合物が、
式（４）：
Figure 2023036884000048
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物であり
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、前記５８～６１のいずれかに記載の医薬組成物。
［６３］
式（１）で表される化合物が、
式（５）：
Figure 2023036884000049
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物であり
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、前記５８～６１のいずれかに記載の医薬組成物。
［６４］
癌が、ＷＴ１が発現している癌またはＷＴ１の発現レベルの上昇を伴う癌である、前記１～６３のいずれかに記載の医薬組成物。
［６５］
癌が、血液性癌または固形癌である、前記１～６４のいずれかに記載の医薬組成物。
［６６］
癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、胃がん、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨癌、膵癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形癌、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系腫瘍、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、アスベスト誘発癌を含む環境誘発癌、および前記癌の組み合わせから選択される、前記１～６５のいずれかに記載の医薬組成物。
［６７］
癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、胃がん、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍、および神経膠腫から選択される、前記６６のいずれかに記載の医薬組成物。
［６８］
癌ワクチンとして使用される、前記１～６７のいずれかに記載の医薬組成物。
［６９］
癌の細胞性免疫療法におけるＣＴＬ誘導剤として使用される、前記１～６７のいずれかに記載の医薬組成物。
［７０］
ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するための方法であって、前記［１］に記載の前記（ａ）のペプチドもしくはその薬学上許容される塩、または前記（ｂ）の式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩をＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象に投与することを含む方法。
［７１］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、前記７０に記載の方法。
［７２］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性対象である、前記７０に記載の方法。
［７３］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性対象である、前記７０に記載の方法。
［７４］
前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性対象である、前記７０に記載の方法。
［７５］
前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、前記７０に記載の方法。
［７６］
前記（ｂ）の式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を対象に投与することを含む、前記７０～７５のいずれかに記載の方法。
［７７］
式（１）で表される化合物が、
式（４）：
Figure 2023036884000050
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記７０～７６のいずれかに記載の方法。
［７８］
式（１）で表される化合物が、
式（５）：
Figure 2023036884000051
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記７０～７６のいずれかに記載の方法。
［７９］
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを投与することをさらに含む、前記７０～７８のいずれかに記載の方法。
［８０］
前記（ａ）のペプチドもしくはその薬学上許容される塩または前記（ｂ）の式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩と、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドとが、同じ組成物に含まれる、前記７９に記載の方法。
［８１］
前記（ａ）のペプチドもしくはその薬学上許容される塩または前記（ｂ）の式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩と、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドとが、別の組成物に含まれる、前記７９に記載の方法。
［８２］
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、前記７９～８１のいずれかに記載の方法。
［８３］
ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するために使用するための、前記［１］に記載の前記（ａ）のペプチドもしくはその薬学上許容される塩、または前記（ｂ）の式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩。
［８４］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、前記８３に記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［８５］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性対象である、前記８３に記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［８６］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性対象である、前記８３に記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［８７］
前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性対象である、前記８３に記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［８８］
前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、前記８３に記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［８９］
前記（ｂ）の式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩である、前記８３～８８のいずれかに記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［９０］
式（１）で表される化合物が、
式（４）：
Figure 2023036884000052
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記８３～８９のいずれかに記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［９１］
式（１）で表される化合物が、
式（５）：
Figure 2023036884000053
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記８３～８９のいずれかに記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［９２］
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドと併用される、前記８３～９１のいずれかに記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［９３］
前記（ａ）のペプチドもしくはその薬学上許容される塩または前記（ｂ）の式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩と、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドとが、同じ組成物に含まれる、前記９２に記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［９４］
前記（ａ）のペプチドもしくはその薬学上許容される塩または前記（ｂ）の式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩と、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドとが、別の組成物に含まれる、前記９２に記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［９５］
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、前記９２～９４に記載のペプチド、化合物またはその薬学上許容される塩。
［９６］
ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するための医薬の製造のための、前記［１］に記載の前記（ａ）のペプチドもしくはその薬学上許容される塩、または前記（ｂ）の式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩の使用。
［９７］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、前記９６に記載の使用。
［９８］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性対象である、前記９６に記載の使用。
［９９］
前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性対象である、前記９６に記載の使用。
［１００］
前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性対象である、前記９６に記載の使用。
［１０１］
前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、前記９６に記載の使用。
［１０２］
前記（ｂ）の式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用である、前記９６～１０１のいずれかに記載の使用。
［１０３］
式（１）で表される化合物が、
式（４）：
Figure 2023036884000054
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記９６～１０２のいずれかに記載の使用。
［１０４］
式（１）で表される化合物が、
式（５）：
Figure 2023036884000055
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
の化合物である、前記９６～１０２のいずれかに記載の使用。
［１０５］
医薬が、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドをさらに含むか、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドと併用される、前記９６～１０４のいずれかに記載の使用。
［１０６］
前記（ａ）のペプチドもしくはその薬学上許容される塩または前記（ｂ）の式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩と、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドとが、同じ組成物に含まれる、前記１０５に記載の使用。
［１０７］
前記（ａ）のペプチドもしくはその薬学上許容される塩または前記（ｂ）の式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩と、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドとが、別の組成物に含まれる、前記１０５に記載の使用。
［１０８］
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、前記１０５～１０７のいずれかに記載の使用。
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、いかなる意味においても本発明は本実施例に限定されるものではない。
癌抗原ペプチドに特異的なＣＴＬがペプチドによって刺激を受け増幅するメカニズムの第一ステップとして、そのペプチドがＨＬＡクラスＩに安定して結合する必要がある。ＨＬＡクラスＩの各サブタイプはペプチド結合モチーフをもち、抗原ペプチドの特定部位に位置するアミノ酸残基とＨＬＡクラスＩとが相互作用することにより安定な立体構造を形成する。このようなモチーフをベースとしてペプチドとＨＬＡクラスＩとの結合活性を予測可能な複数のアルゴリズムが開発されており、例えば、ＮｅｔＭＨＣ４．０、ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ、ＢＩＭＡＳなどが知られる。これらアルゴリズムの利用により、目的のタンパク質のアミノ酸配列情報からＨＬＡクラスＩ拘束性のＴ細胞エピトープ候補を簡易的にリスト化することができるようになっている。このようなアルゴリズムによって候補となったエピトープが実際に癌免疫療法の開発に有用か否かを判断するため、癌患者末梢血単核細胞を利用して候補エピトープに対するＴ細胞の反応性について試験される。
ＷＴ１１２６－１３４（ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２））は、ＷＴ１由来癌抗原ペプチドであり、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性癌患者における高い臨床効果が報告されている（Blood. 2009; 113: 6541-8.）。実際に、ＷＴ１１２６－１３４のＨＬＡ－Ａ＊０２：０１結合アフィニティをＮｅｔＭＨＣ４．０で計算すると、７．１４ｎＭと示され、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１強結合性ペプチドであると予測された（表１）。
ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１は、欧米において高頻度で認められるＨＬＡクラスＩのサブタイプの一つである。ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、およびＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５も、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１と比較すると低い頻度であるものの、欧米において比較的に高頻度に認められる（Hum Immunol. 2001; 62: 1009-30.）。ＷＴ１１２６－１３４のＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、およびＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５に対する結合アフィニティをＮｅｔＭＨＣ４．０で計算したところ、それぞれ２８，７２９．７０ｎＭ、１，７５５．０２ｎＭ、２４５．０３ｎＭ、および２，０６０．７４ｎＭであった（表１）。このように、ＷＴ１１２６－１３４のＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、およびＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５に対するアフィニティは、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１に対するアフィニティと比べると、それぞれ約４，０２３．８倍、約２４５．８倍、約３４．３倍、および約２８８．６倍の低さであった。
ＷＴ１１２６－１３４の改変ペプチドであるＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１３）のＨＬＡ－Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、およびＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５に対する結合アフィニティをＮｅｔＭＨＣ４．０で計算したところ、それぞれ２．７３ｎＭ、１９，８０６．３２ｎＭ、８，３４１．４０ｎＭ、１９０．５４ｎＭ、および６，１８２．７３ｎＭであった（表２）。このように、前記改変ペプチドのＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、およびＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５に対するアフィニティは、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１に対するアフィニティと比べると、それぞれ約７，２５５．１倍、約３，０５５．５倍、約６９．８倍、および約２，２６４．７倍の低さであった。
以上のように、ＷＴ１１２６－１３４およびその改変ペプチドであるＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１３）は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象に対する癌免疫療法に利用できる可能性は極めて低いと判断されるものであった。

Figure 2023036884000056
Figure 2023036884000057
次に、癌患者末梢血由来Ｔ細胞のＷＴ１１２６－１３４に対する反応性について解析した。ここでは、臨床試験（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03149003およびNCT02436252）に登録された癌患者から提供された末梢血から調製したＰＢＭＣを利用した。具体的には、前記癌患者のうち、当該臨床試験における薬剤の投与前および投与後に採血可能だったＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性の患者（４名）およびＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性の患者（１名）およびＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性の患者（１名）のＰＢＭＣを利用した。前記薬剤は、下記式（５）：
Figure 2023036884000058
 の化合物のトリフルオロ酢酸塩、および
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）
のアミノ酸配列からなるペプチドの酢酸塩
を含む癌ペプチドワクチンである。
前記薬剤投与前または投与後に調製され、凍結されたＰＢＭＣを、３７℃の温浴槽で融解したのち、ＡＩＭ－Ｖ培地に懸濁した。９６穴Ｕ底マイクロプレートの各ウェルに、１．８－２．２×１０６細胞／ｍＬの濃度で生細胞を播種した（容量：２００μＬ／ウェル）。このとき、ヒトＩＬ－２を１００Ｕ／ｍＬ、および式（５）の化合物または配列番号１３のペプチドを４０μｇ／ｍＬで添加した。その後、３７℃ ５％ＣＯ２インキュベーター内で培養を開始した。培養開始３日後、各ウェルから上清１００μＬを除去したのち、ヒトＩＬ－２を１００Ｕ／ｍＬ、および式（５）の化合物または配列番号１３のペプチドを４０μｇ／ｍＬを含む１００μＬのＡＩＭ－Ｖ培地を添加した。培養開始７日目にＰＢＭＣを回収し、一部をＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１テトラマー、ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１テトラマーまたはＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７テトラマーと抗ヒトＣＤ８抗体とで染色し、ＣＤ８陽性Ｔ細胞中のテトラマー陽性細胞をＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒにて検出した。テトラマー陽性Ｔ細胞の割合が０．１％以上を陽性とした。
前記薬剤投与前のＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性患者から提供されたＰＢＭＣを式（５）の化合物の存在下で培養したのち、抗ＣＤ８抗体およびＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１テトラマーで染色したが、どの患者由来のＰＢＭＣにおいてもＨＬＡ－Ａ＊０３：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞は検出されなかった。横軸はＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８抗体による染色を、縦軸はＰＥ標識ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１テトラマーによる染色を示す（図１）。同様に、前記薬剤投与前のＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性患者から提供されたＰＢＭＣを式（５）の化合物の存在下で培養したのち、抗ＣＤ８抗体およびＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１テトラマーで染色したが、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞は検出されなかった。横軸はＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８抗体による染色を、縦軸はＰＥ標識ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１テトラマーによる染色を示す（図２）。同様に、前記薬剤投与前のＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者から提供されたＰＢＭＣを式（５）の化合物の存在下で培養したのち、抗ＣＤ８抗体およびＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７テトラマーで染色したが、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞は検出されなかった。横軸はＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８抗体による染色を、縦軸はＰＥ標識ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７テトラマーによる染色を示す（図７）。このように、癌患者末梢血由来Ｔ細胞を用いた試験において、ＷＴ１１２６－１３４はＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者の癌免疫療法のための抗原ペプチドとしての有用性は確認されなかった。
以上のように、ＨＬＡ結合予測と薬剤投与前の癌患者末梢血を用いた試験からは、ＷＴ１１２６－１３４をＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性患者、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性患者またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者の癌の処置に用いる薬剤として開発することは想定しがたいと考えられた。
しかしながら、前記薬剤投与後の癌患者末梢血を用いた試験において、異なる結果が得られた。ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性患者の前記薬剤の投与後のＰＢＭＣを上述した方法で式（５）の化合物の存在下で培養したのち、抗ＣＤ８抗体およびＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１テトラマーで染色したところ、驚くべきことに、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞が検出された。横軸はＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８抗体による染色を、縦軸はＰＥ標識ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１テトラマーによる染色を示す（図３）。同様に、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性患者の前記薬剤投与後のＰＢＭＣを式（５）の化合物の存在下で培養したのち、抗ＣＤ８抗体およびＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１テトラマーで染色したところ、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞が検出された。横軸はＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８抗体による染色を、縦軸はＰＥ標識ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１テトラマーによる染色を示す（図４）。同様に、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者の前記薬剤投与後のＰＢＭＣを式（５）の化合物の存在下で培養したのち、抗ＣＤ８抗体およびＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７テトラマーで染色したところ、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞が検出された。横軸はＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８抗体による染色を、縦軸はＰＥ標識ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７テトラマーによる染色を示す（図８）。
さらに、培養によって増幅したＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７に拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的Ｔ細胞がＷＴ１１２６－１３４を提示している癌細胞に反応するかを、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイにより解析した。具体的には、ＷＴ１１２６－１３４ペプチドをパルスしたＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７発現Ｋ５６２細胞（「Ｋ５６２－Ａ３＋Ｐｅｐ」、「Ｋ５６２－Ｂ１５＋Ｐｅｐ」または「Ｋ５６２－Ａ２．７＋Ｐｅｐ」と記載）、または前記ペプチドをパルスしていないＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７発現Ｋ５６２細胞（「Ｋ５６２－Ａ３」または「Ｋ５６２－Ｂ１５」、「Ｋ５６２－Ａ２．７」と記載）により、ＷＴ１１２６－１３４特異的Ｔ細胞を含むＰＢＭＣを刺激した。３７℃ ５％ＣＯ２インキュベーター内で約１８時間反応させたのち、各ウェルをＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ Ｓ５ Ｖｅｒｓａにて撮影した。
ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を含むＰＢＭＣをＫ５６２－Ａ３またはＫ５６２－Ａ３＋Ｐｅｐで刺激培養したところ、Ｋ５６２－Ａ３と比較して、Ｋ５６２－Ａ３＋Ｐｅｐに反応を示した（図５）。これより、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１１２６－１３４を提示しているＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性癌細胞を認識し、反応することが判明した。同様に、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を含むＰＢＭＣをＫ５６２－Ｂ１５またはＫ５６２－Ｂ１５＋Ｐｅｐで刺激培養したところ、Ｋ５６２－Ｂ１５と比較して、Ｋ５６２－Ｂ１５＋Ｐｅｐに反応を示した（図６）。これより、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１１２６－１３４を提示しているＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性癌細胞を認識・反応することが判明した。同様に、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７拘束性ＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を含むＰＢＭＣをＫ５６２－Ａ２．７またはＫ５６２－Ａ２．７＋Ｐｅｐで刺激培養したところ、Ｋ５６２－Ａ２．７と比較して、Ｋ５６２－Ａ２．７＋Ｐｅｐに反応を示した（図９）。これより、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１１２６－１３４を提示しているＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性癌細胞を認識・反応することが判明した。
以上のとおり、前記薬剤を投与された癌患者由来ＰＢＭＣを利用することにより、ＷＴ１１２６－１３４は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性患者のみならず、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者の癌を処置するための薬剤となりうることが示された。
また、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性患者の前記薬剤の投与後のＰＢＭＣを上述した方法で配列番号１３のペプチド存在下で培養したのち、抗ＣＤ８抗体およびＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１テトラマーで染色した場合にも、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞が検出された。横軸はＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８抗体による染色を、縦軸はＰＥ標識ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１テトラマーによる染色を示す（図１０）。同様に、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性患者の前記薬剤投与後のＰＢＭＣを配列番号１３のペプチド存在下で培養したのち、抗ＣＤ８抗体およびＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１テトラマーで染色した場合にも、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞が検出された。横軸はＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８抗体による染色を、縦軸はＰＥ標識ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１テトラマーによる染色を示す（図１１）。同様に、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者の前記薬剤の投与後のＰＢＭＣを配列番号１３のペプチド存在下で培養したのち、抗ＣＤ８抗体およびＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７テトラマーで染色した場合にも、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞が検出された。横軸はＦＩＴＣ標識抗ＣＤ８抗体による染色を、縦軸はＰＥ標識ＷＴ１１２６－１３４／ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７テトラマーによる染色を示す（図１２）。
これらの結果から、ＷＴ１１２６－１３４の改変キラーペプチドはＨＬＡ－Ａ＊０３：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞およびＨＬＡ－Ａ＊０２：０７拘束性のＷＴ１１２６－１３４特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を活性化し増殖させることが判明した。ＷＴ１１２６－１３４の改変キラーペプチドは、ＷＴ１１２６－１３４と同様に、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性患者のみならず、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１またはＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性患者の癌を処置するための薬剤となりうることが示された。

Claims (24)

  1. ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象において癌を処置するための、以下の（ａ）または（ｂ）を含む医薬組成物：
    （ａ）ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドある、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドまたはその薬学上許容される塩；または
    （ｂ）式（１）：
    Figure 2023036884000059
     ［式中、ＸａおよびＹａは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘａのアミノ酸残基数とＹａのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり；
    癌抗原ペプチドＡは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＡのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（１）中のＹａと結合し、癌抗原ペプチドＡのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（１）中の水酸基と結合し；
    Ｒ１は、水素原子、式（２）：
    Figure 2023036884000060
     （式中、ＸｂおよびＹｂは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｂのアミノ酸残基数とＹｂのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＢは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＢのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（２）中のＹｂと結合し、癌抗原ペプチドＢのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（２）中の水酸基と結合し、式（２）中の硫黄原子が式（１）中の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合している。）
    で表される基、または癌抗原ペプチドＣを表し、
    癌抗原ペプチドＣは、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドまたは１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＣのシステイン残基の硫黄原子は式（１）中の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合しており、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが結合していてもよく；
    Ｒ１が、水素原子である場合、癌抗原ペプチドＡは、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドであり；
    Ｒ１が、式（２）で表される基である場合、癌抗原ペプチドＡおよび／または癌抗原ペプチドＢは、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドであり；
    Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣである場合、癌抗原ペプチドＡおよび／または癌抗原ペプチドＣは、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）、ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）およびＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または、配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドであり；
    Ｒ１が、式（２）で表される基であり、癌抗原ペプチドＢが１つのシステイン残基を含む場合、癌抗原ペプチドＢのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）：
    Figure 2023036884000061
     （式中、ＸｄおよびＹｄは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｄのアミノ酸残基数とＹｄのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＤは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中のＹｄと結合し、癌抗原ペプチドＤのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中の水酸基と結合している。）
    中の硫黄原子と、または、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子と、ジスルフィド結合を介して結合していてもよく；
    Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣであり、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に１つのシステイン残基を含む１～４残基のアミノ酸からなるペプチドが結合している場合、癌抗原ペプチドＣのＮ末端に結合しているペプチドのシステイン残基の硫黄原子が、式（３）：
    Figure 2023036884000062
     （式中、ＸｄおよびＹｄは、独立して、単結合または１～４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｄのアミノ酸残基数とＹｄのアミノ酸残基数の和は０～４の整数であり、癌抗原ペプチドＤは、７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中のＹｄと結合し、癌抗原ペプチドＤのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中の水酸基と結合している。）
    中の硫黄原子と、または、１つのシステイン残基を含む７～３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである癌抗原ペプチドＥのシステイン残基の硫黄原子とジスルフィド結合を介して結合していてもよい］
    で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
  2. 前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１、またはＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０７陽性対象である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記対象が、ＨＬＡ－Ａ＊０３：０１陽性対象である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊１５：０１陽性対象である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記対象が、ＨＬＡ－Ｂ＊２７：０５陽性対象である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記（ｂ）の式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含む、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 癌抗原ペプチドＡが、
    ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）、
    ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）、
    ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号４）、
    ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号５）
    ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号６）および
    ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号７）
    から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号２～７から選択されるいずれかのアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 癌抗原ペプチドＡが、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２）のアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. Ｒ１が、癌抗原ペプチドＣである、請求項７～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 癌抗原ペプチドＣが、ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 癌抗原ペプチドＣが、
    ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）
    のアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号３のアミノ酸配列において、１個もしくは数個のアミノ酸が、欠失、置換、および／または付加されたアミノ酸配列を含み、ＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 癌抗原ペプチドＣが、
    ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号３）および
    ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号１４）
    から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 式（１）で表される化合物が、
    式（４）：
    Figure 2023036884000063
     （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
    の化合物、または
    式（５）：
    Figure 2023036884000064
     （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
    の化合物である、請求項７～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. 式（１）で表される化合物が、
    式（５）：
    Figure 2023036884000065
     （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
    の化合物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドをさらに含むか、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドと併用される、請求項１～１５のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、
    ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）、
    ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３７）、
    ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号３８）、
    ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号３９）、
    ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号４０）、
    ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４１）、
    ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号４２）、
    ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４３）、
    ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４４）、
    ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４５）、
    ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号４６）、
    ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号４７）、および
    ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号４８）
    から選択されるいずれかのアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 式（１）で表される化合物が、
    式（４）：
    Figure 2023036884000066
     （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
    の化合物であり
    ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、請求項１６～１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 式（１）で表される化合物が、
    式（５）：
    Figure 2023036884000067
     （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
    の化合物であり
    ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが、ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号３６）のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩である、請求項１６～１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. 癌が、ＷＴ１が発現している癌またはＷＴ１の発現レベルの上昇を伴う癌である、請求項１～２０のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. 癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、胃がん、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨癌、膵癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形癌、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系腫瘍、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、アスベスト誘発癌を含む環境誘発癌、および前記癌の組み合わせから選択される、請求項１～２１のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 癌ワクチンとして使用される、請求項１～２２のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. 癌の細胞性免疫療法におけるＣＴＬ誘導剤として使用される、請求項１～２３のいずれかに記載の医薬組成物。
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