JP2023022119A - エクスビボ培養系およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】患者の腫瘍の精密切断切片のためのエクスビボ培養系を提供する。【解決手段】培養培地と組織培養インサート上に置かれた組織の精密切断切片とを含む培養系であって、前記精密切断切片は少なくとも60%および95%未満の酸素を含有する高含酸素雰囲気下に維持され、前記培養系は回転撹拌されることで培養培地への精密切断切片の間欠的浸漬を容易にする培養系とする。【選択図】なし
Description
本発明は、そのいくつかの実施形態において、エクスビボ培養系およびその使用方法に関する。
抗がん治療レジメンの従来の選択は、主として、原発がん組織、腫瘍の病期および悪性度、ならびに患者の総合的健康状態に基づく。そのような処置レジメンは一部の患者では有効であるが、それらは毒性であり、命に関わる場合もある有害作用を数多く誘発する。
標的薬治療の利用が可能になり、患者特有の腫瘍マーカーの同定が可能になることで、個別化された処置オプションが指示されるようになったが、それは同時に遺伝子プロファイリングの多用を必要とする[例えばDancey et al.(2012)Cell 148,409-420およびGarraway et al.(2013)J.Clin.Oncol.Off.J.Am.Soc.Clin.Oncol.31,1806-1814を参照されたい]。しかし、具体的な処置レジメンへの遺伝子データの外挿は複雑であり、患者応答の予測は信頼性に欠ける。例えば、患者の腫瘍が2種類以上のターゲティング可能な変異を特徴とする場合に、候補薬物のうちのどれが最も有効であるかを予測することは極めて難しい。ある具体的変異に利用することができる薬物が2種類以上ある場合にも同じことが言える。したがって治療法の選択は試行錯誤に依るところが大きい。
ある具体的処置に対する患者のがん細胞の応答を直接的に試験するには、例えば患者の腫瘍から作成された腫瘍由来細胞株や、患者由来異種移植片(patient-derived xenograft:PDX)モデルなど、さまざまな技術を利用することができる[例えばCrystal et al.(2014)Science 346,1480-1486、Clevers et al.(2016)Cell 165,1586-1597、およびHidalgo et al.(2014)Cancer Discov.4,998-1013を参照されたい]。しかし、これらのモデルには多額の費用と時間がかかり、最も重要なことに、それらは薬物感受性に著しい影響を有しうる元の腫瘍微小環境を保持していない[Straussman et al.(2012)Nature 487,500-504]。
がん生物学において使用されるエクスビボ器官培養(ex-vivo organ culture:EVOC)系は、患者の腫瘍の精密切断切片(precision-cut slice)の培養物である。EVOCは、薬物毒性、ウイルスの取込み、放射線または具体的抗がん薬に対する腫瘍の感受性の研究を含む多様な応用に使用されてきた[例えばVaira et al.(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.107,8352-8356、Vickers et al.(2004)Chem.Biol.Interact.150,87-96、de Kanter et al.(2002)Curr.Drug Metab.3,39-59、Stoff-Khalili et al.(2005)Breast Cancer Res.BCR 7,R1141-1152、Merz et al.(2013)Neuro-Oncol.15,670-681、Gerlach et al.(2014)Br.J.Cancer 110,479-488、Meijer et al.(2013)Br.J.Cancer 109,2685-2695、Grosso et al.(2013)Cell Tissue Res.352,671-684、Vaira et al.(2010)PNAS 107,8352-8356、Roife et al.(2016)Clin.Cancer Res.June 3,1-10、Maund et al.(2014)Lab.Invest.94,208-221、Vickers et al.(2004)Toxicol Sci.82(2):534-44、Zimmermann et al.(2009)Cytotechnology 61(3):145-152)、Parajuli et al.(2009)In Vitro Cell.Dev.Biol.-Animal 45:442-450、Koch et al.(2014)Cell Communication and Signaling 12:73、Graaf et al.Nature Protocols (2010)5:1540-1551、Majumder et al.Nat.Commun.6,6169 (2015)、米国特許出願公開番号US2014/0228246、同US2010/0203575および同US2014/0302491、ならびに国際特許出願公開番号WO2002/044344を参照されたい。
Dancey et al.(2012)Cell 148,409-420
Garraway et al.(2013)J.Clin.Oncol.Off.J.Am.Soc.Clin.Oncol.31,1806-1814
Crystal et al.(2014)Science 346,1480-1486
Clevers et al.(2016)Cell 165,1586-1597
Hidalgo et al.(2014)Cancer Discov.4,998-1013
Straussman et al.(2012)Nature 487,500-504
Vaira et al.(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.107,8352-8356
Vickers et al.(2004)Chem.Biol.Interact.150,87-96
de Kanter et al.(2002)Curr.Drug Metab.3,39-59
Stoff-Khalili et al.(2005)Breast Cancer Res.BCR 7,R1141-1152
Merz et al.(2013)Neuro-Oncol.15,670-681
Gerlach et al.(2014)Br.J.Cancer 110,479-488
Meijer et al.(2013)Br.J.Cancer 109,2685-2695
Grosso et al.(2013)Cell Tissue Res.352,671-684
Vaira et al.(2010)PNAS 107,8352-8356
Roife et al.(2016)Clin.Cancer Res.June 3,1-10
Maund et al.(2014)Lab.Invest.94,208-221
Vickers et al.(2004)Toxicol Sci.82(2):534-44
Zimmermann et al.(2009)Cytotechnology 61(3):145-152)
Parajuli et al.(2009)In Vitro Cell.Dev.Biol.-Animal 45:442-450
Koch et al.(2014)Cell Communication and Signaling 12:73
Graaf et al.Nature Protocols (2010)5:1540-1551
Majumder et al.Nat.Commun.6,6169 (2015)
本発明のいくつかの実施形態の一側面によれば、培養培地と組織培養インサート上に置かれた精密切断組織切片とを含む培養系であって、精密切断組織切片が少なくとも50%の酸素を含有する高含酸素雰囲気下に維持され、培養物が回転撹拌されることで培養培地への組織切片の間欠的浸漬を容易にする培養系が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養物は組織培養プレート中にある。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養物は組織培養プレート中にある。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養系は薬物を含む。
本発明のいくつかの実施形態の一側面によれば、組織を培養する方法であって、少なくとも50%の酸素を含有する高含酸素雰囲気下、培養培地中で、組織培養インサート上の精密切断組織切片を培養すること、および培養培地への組織切片の間欠的浸漬を容易にする回転で培養物を撹拌することを含む方法が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、本方法は培養培地に薬物を添加することをさらに含む。
本発明のいくつかの実施形態によれば、薬物または薬物のバッチの有効性を決定する方法であって、
(i)本発明の方法に従って組織を培養すること、
(i)培養培地に薬物または薬物のバッチを添加すること、および
(iii)組織に対する薬物または薬物のバッチの効果を決定すること
を含み、薬物に対する組織の感受性が薬物の有効性を示す方法が提供される。
(i)本発明の方法に従って組織を培養すること、
(i)培養培地に薬物または薬物のバッチを添加すること、および
(iii)組織に対する薬物または薬物のバッチの効果を決定すること
を含み、薬物に対する組織の感受性が薬物の有効性を示す方法が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、組織は病理組織である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、処置を必要とする対象における疾患を処置するための薬物を選択する方法であって、
(i)対象から得られた病理組織を本発明の方法に従って培養すること、
(ii)培養培地に薬物を添加すること、および
(iii)組織に対する薬物の効果を決定すること
を含み、薬物に対する組織の感受性が、対象における疾患の処置に関する薬物の有効性を示す方法が提供される。
(i)対象から得られた病理組織を本発明の方法に従って培養すること、
(ii)培養培地に薬物を添加すること、および
(iii)組織に対する薬物の効果を決定すること
を含み、薬物に対する組織の感受性が、対象における疾患の処置に関する薬物の有効性を示す方法が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、処置を必要とする対象における疾患を処置する方法であって、
(a)本発明の方法に従って薬物を選択すること、および
(b)対象における疾患の処置に関して有効性を示す薬物の治療有効量を対象に投与し、それによって対象における疾患を処置すること
を含む方法が提供される。
(a)本発明の方法に従って薬物を選択すること、および
(b)対象における疾患の処置に関して有効性を示す薬物の治療有効量を対象に投与し、それによって対象における疾患を処置すること
を含む方法が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、薬物は薬物組合せである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、組織または精密切断組織切片は新鮮単離される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、組織または精密切断組織切片は4℃で保存される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、組織または精密切断組織切片は凍結保存される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、決定は、形態評価、生存能評価、増殖評価および/または細胞死評価によって実行される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、決定は形態評価によって実行される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、決定は3~5日以内の培養において実行される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、疾患はがんである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、がんは、卵巣がん、結腸直腸がん、肺がん、膵がん、胃がん、胃食道がんおよび乳がんからなる群より選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、病理組織はがん性組織である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、組織は、卵巣組織、結腸直腸組織、肺組織、膵臓胃組織、胃食道組織および乳房組織からなる群より選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、組織は、卵巣組織、結腸直腸組織、肺組織、膵臓胃組織、胃食道組織、乳房組織、肝組織、軟骨組織および骨組織からなる群より選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、添加は培養開始の12~24時間後に実行される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、薬物は抗炎症薬または抗がん薬である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、薬物は、5-フルロウリシル(Flurouricil)(5FU)、オキサリプラチン、イリノテカン、シスプラチン、4-ヒドロペルオキシシクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ナバルビン(Navalbine)、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、タモキシフェン、オラパリブ、トラメチニブ、エベロリムスおよびパルボシクリブからなる群より選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、薬物濃度は細胞株におけるその薬物のIC50用量より高い。
本発明のいくつかの実施形態によれば、薬物濃度は、用量依存的応答が観察される用量決定実験から導き出される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養は少なくとも4日間実行される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養は少なくとも5日間実行される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養は最大7日間実行される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養は組織培養プレート中で実行される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、精密切断切片は200~300μmである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、切片は細胞培養インサートの中央に置かれる。
本発明のいくつかの実施形態によれば、切片は1つの切片である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、切片は組織培養インサートと直接接触している。
本発明のいくつかの実施形態によれば、組織培養インサートはチタングリッドインサートである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、組織はヒト組織である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、高含酸素雰囲気は少なくとも70%の酸素を含有する。
本発明のいくつかの実施形態によれば、高含酸素雰囲気は95%未満の酸素を含有する。
本発明のいくつかの実施形態によれば、本方法は遺伝子プロファイリングと組み合わせて実行される。
別段の定義がある場合を除き、本明細書において使用する技術用語および/または科学用語はすべて、本発明が関係する技術分野における通常の技能を有する者が一般に理解している意味と同じ意味を有する。本発明の実施形態の実施または試験では本明細書に記載するものと類似するまたは等価な方法および材料を使用しうるが、例示的方法および材料を以下に記載する。矛盾が生じた場合は、定義を含めて、本特許明細書が優先される。また、材料、方法および実施例は例示に過ぎず、必ずしも限定を意図しない。
図面の各図の簡単な説明
図面の各図の簡単な説明
本明細書には、単なる例として、添付の図面を参照しつつ本発明の実施形態をいくつか記載する。以下、図面について詳しく具体的に言及するが、ここに示される詳細は例示であって、本発明の実施形態の説明的議論を目的としていることを強調しておく。この点において、本記載を図面と共に理解することで、本発明の実施形態がどのように実施されうるかが、当業者には明白になる。
本発明は、そのいくつかの実施形態において、エクスビボ培養系およびその使用方法に関する。
本発明の少なくとも1つの実施形態を詳しく説明する前に、本発明は、その応用において、以下の記載に示される詳細または実施例によって例証される詳細に、必ずしも限定されないことを理解すべきである。本発明には他の実施形態も可能であり、本発明はさまざまな形で実施または遂行することができる。
がんなどの疾患のための個別化された処置オプションは、典型的には、遺伝子プロファイリングと、ある具体的処置に対する患者の細胞の応答を、患者の腫瘍から作成された腫瘍由来細胞株や患者由来異種移植片(PDX)モデルなどといった、多額の費用と時間のかかるモデルを使って試験することとを使用する。近年、薬物毒性、ウイルスの取込み、放射線または具体的抗がん薬に対する腫瘍の感受性の研究を含む多様な応用における使用に関して、エクスビボ器官培養(EVOC)系が提案されている。
本発明の実施化にあたって、本発明者らは、精密切断組織切片の構造および生存能を培養下に最大7日間保存することができ、したがってさまざまな薬物に対する病理組織の応答を予測することができるEVOC系を、ここに開発した。
以下に、そして下記実施例項に例示するように、新たに開発されたEVOC系は、培地への切片の間欠的浸漬を可能にすることによって切片全体にわたる栄養素およびガスの拡散を容易にする培養インサート上に(この場合はチタン製の再利用可能なグリッドの中央に)直接置かれた1つの組織切片を、酸素(80%)を含有する高含酸素雰囲気下で、ウシ胎児血清(fetal-calf serum:FCS)および抗微生物剤を加えただけの標準的培地を使って培養することに基づく(実施例1、表1、図1~図2および図9)。この方法に従って培養された卵巣組織、結腸直腸組織、肺組織、膵臓組織および乳房組織を含むさまざまながん性組織のEVOC系は、4~6日間の培養後に高い生存能を呈した(実施例1、表1、図11)。
次に本発明者らは、開発されたEVOC系を、抗がん薬に対する腫瘍の応答を予測するために使用できることを示す(実施例2)。具体的に述べると、本発明者らは、さまざまな患者由来異種移植片(PDX)モデルから得られたエクスビボがん性組織切片の抗がん処置に対する感受性が、処置に対するPDXモデルのインビボ応答と一致すること(実施例2、表2、図3~図4)、および患者から得られたエクスビボトリプルネガティブ乳がん組織切片の標的治療に対する感受性が、分子プロファイリングデータと一致すること(実施例2、図7)を示す。さらにまた本発明者らは、さまざまな患者からのヒト腫瘍のEVOC系が、異なる抗がん処置に対して差異的感受性を呈することを示す(実施例2、表3~4、図5~図6および図8)。重要なことに、組織は、実験を開始する前に少なくとも48時間にわたって培地中に貯蔵しても、組織または薬物感受性に有害な影響は何もない(実施例2、図10)。
総合すると、新たに開発されたEVOC系は、組織の微小環境、アーキテクチャ、生存能および遺伝的異質性を保存する。この系は、ヒト組織(例えばがん組織)の応答を迅速に高い信頼性および対費用効果で研究することを可能にする。その結果として、本教示はさらに、前臨床研究および基礎研究のための、ならびに疾患処置全般に関する、および個々の個別化された治療に関する、薬物の有効性を認定するための、開発されたこのEVOC系の使用を提案する。
したがって、本発明の第1の態様によれば、培養培地と組織培養インサート上に置かれた精密切断組織切片とを含む培養系であって、前記精密切断組織切片が少なくとも50%の酸素を含有する高含酸素雰囲気下に維持され、前記培養物が回転撹拌されることで前記培養培地への前記組織切片の間欠的浸漬を容易にする培養系が提供される。
本発明の別の一態様によれば、組織を培養する方法であって、少なくとも50%の酸素を含有する高含酸素雰囲気下、培養培地中で、組織培養インサート上の精密切断組織切片を培養すること、および前記培養培地への前記組織切片の間欠的浸漬を容易にする回転で培養物を撹拌することを含む方法が提供される。
本明細書において使用する用語「培養系」は、エクスビボ環境における少なくとも精密切断組織切片、インサートおよび培地を指す。
具体的実施形態によれば、培養系は、精密切断組織切片の構造および生存能を、培養下に少なくとも2~10日間、2~7日間、2~5日間、4~7日間、5~7日間または4~5日間は維持する。具体的一実施形態によれば、精密切断組織切片は生存能を、少なくとも5日間、6日間、7日間、さらには10日間は維持する。具体的一実施形態によれば、精密切断組織切片は生存能を、少なくとも5日間は維持する。
具体的実施形態によれば、例えば生存至適区域(optimal area of viability)の形態分析による決定で、精密切断組織中の細胞の少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%は、4~5日の培養後に生存能を維持している。
本明細書において使用する語句「生存至適区域」は、病理学者による評価で、同じ種のEVOC直前試料と比較して、単位面積あたりに最も多数の生細胞が存在する、組織の(例えば倍率20倍での)顕微鏡視野を指す。
したがって具体的実施形態によれば、培養は2~10日間、2~7日間、2~5日間、4~7日間、5~7日間または4~5日間実行される。
具体的一実施形態によれば、培養は少なくとも4日間実行される。
具体的一実施形態によれば、培養は少なくとも5日間実行される。
具体的一実施形態によれば、培養は最大7日間実行される。
本明細書において使用する用語「組織」は、ある程度の血管分布を有する、生物の固形器官(すなわち血液でないもの)の一部であって、2つ以上の細胞タイプを含み、それを切除したインビボ組織のマクロ構造を少なくともある程度は維持しているものを指す。
例として、卵巣組織、結腸直腸組織、肺組織、膵臓組織、乳房組織、脳組織、網膜、皮膚組織、骨、心臓組織および腎臓組織が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。具体的実施形態によれば、組織は、卵巣組織、結腸直腸組織、肺組織、膵臓組織、胃組織、胃食道組織および乳房組織からなる群より選択される。具体的実施形態によれば、組織は、卵巣組織、結腸直腸組織、肺組織、膵臓胃組織、胃食道組織、乳房組織、肝臓組織、軟骨組織および骨組織からなる群より選択される。具体的実施形態によれば、組織は、限定するわけではないが肝臓、骨、肺および腹膜などの部位から得られる転移がん組織である。
具体的実施形態によれば、組織は肝臓組織ではない。
具体的実施形態によれば、組織は前立腺組織ではない。
具体的実施形態によれば、組織は哺乳動物組織である。
具体的一実施形態によれば、組織はヒト組織である。
別の具体的一実施形態によれば、組織はマウス組織またはラット組織である。
具体的実施形態によれば、組織は健常組織である。
別の具体的実施形態によれば、組織は病理組織である。本方法では、複数の選別された精密切断組織切片(例えばそれぞれが別々のインサート上にあるもの)を使用してよく、それらはいずれも、病理組織、健常組織、またはそれらの組合せ(例えば健常組織を対照とする場合であって、その健常組織が病理組織と同じ組織源から採取される場合)からのものであることができる。
具体的実施形態によれば、組織は病理組織である。
本明細書において使用する用語「病理組織」は、疾患の原因となる組織を指す。したがってそのような組織の排除は、以下にさらに定義する処置につながると予想される。本発明のいくつかの態様による処置を適用できる疾患の具体例は以下に詳述する。具体的実施形態によれば、病理組織は炎症性組織、線維性組織またはがん性組織である。具体的一実施形態によれば、病理組織はがん性組織である。
具体的実施形態によれば、組織は、外科的に得られるか、生検、腹腔鏡検査、内視鏡検査によって得られるか、もしくは異種移植片として得られるか、またはそれらの任意の組合せとして得られる。
組織は、組織摘出後直ちに切断および培養してもよいし(すなわち初代組織)、動物モデルへの移植後に切断および培養してもよく[すなわち患者由来異種移植片(PDX)]、各選択肢は本発明の別個の実施形態に相当する。
本発明のいくつかの実施形態による組織または組織切片は、新鮮単離するか、例えば4℃で貯蔵するか、または例えば液体窒素で凍結保存(すなわち冷凍)することができる。
具体的実施形態によれば、組織または組織切片は、以下にさらに開示するように、新鮮単離される(すなわち、対象からの回収後24時間を超えず、保存加工に付されない)。
具体的実施形態によれば、組織は、組織回収後、切断に先だって、凍結保存される。
具体的実施形態によれば、組織は切断に先だって融解される。
具体的実施形態によれば、組織切片は切断後に凍結保存される。
具体的実施形態によれば、組織切片は培養に先だって融解される。
具体的実施形態によれば、組織は、組織回収後、切断に先だって、例えば培地中、4℃で保存される。
具体的実施形態によれば、組織切片は、切断後、培養に先だって、例えば培地中、4℃で保存される。
具体的実施形態によれば、4℃における保存は、最大120時間、最大96時間、最大72時間、または最大48時間、実行される。
具体的実施形態によれば、4℃における保存は24~48時間実行される。
したがって具体的実施形態によれば、本方法は、対象から、または組織を含む動物モデルから、組織を得ることをさらに含む。
本明細書において使用する語句「患者由来異種移植片(PDX)」は、初代組織のドナーとは種が異なる動物への初代組織の移植によって作成された組織を指す。具体的実施形態によれば、PDXは、免疫不全マウスへのヒト初代組織(例えばがん性組織)の移植によって作成された組織である。
組織摘出に続いて組織を精密切断切片に薄切する。
本明細書において使用する語句「精密切断組織切片」は、単離された固形組織から得られる生存切片であって、再現性のある、明確に規定された厚さを持つもの(例えば切片間の厚さの変動は±5%)を指す。
典型的には、組織切片は、組織または器官を構成するさまざまな細胞タイプの中から特定の細胞タイプを選択することなく、組織の細胞をそれらの自然環境中に含有し、無傷の組織の細胞間相互作用および細胞-マトリックス相互作用などといった三次元的接続性を保っている、組織のミニモデルである。精密切断は、切片厚のばらつきおよび切断面の損傷(これらはどちらも組織切片全体での不均等なガス交換および栄養素交換の一因になる)による誤差原因を低減し、再現性を向上させ、隣接する切片を組織構造について評価し、異なる実験条件下でペアワイズに比較することを可能にする。
薄切片は、さまざまな方向(例えば前後方向、背腹方向、または鼻側頭方向)に、さまざまな厚さで、切断することができる。組織片のサイズ/厚さは組織源および切出しに使用する方法に基づく。具体的実施形態によれば、精密切断切片の厚さは、培養時に組織構造の維持を可能にする。
具体的実施形態によれば、精密切断切片の厚さは、内側細胞層が十分な酸素濃度および栄養素濃度に曝されるように、酸素および栄養素への内側細胞層の完全なアクセスを可能にする。
具体的実施形態によれば、精密切断切片の厚さは、内側細胞層が外側細胞層と同じ酸素濃度および栄養素濃度に曝されるように、酸素および栄養素への内側細胞層の完全なアクセスを可能にする。
具体的実施形態によれば、精密切断切片は50~1200μm、100~1000μm、100~500μm、100~300μm、または200~300μmである。
具体的一実施形態によれば、精密切断切片は200~300μmである。
組織切片を得る方法は当技術分野では知られていて、例えば下記の実施例項ならびにRoife et al.(2016)Clin.Cancer Res.June 3,1-10、Vickers et al.(2004)Toxicol Sci.82(2):534-44、Zimmermann et al.(2009)Cytotechnology 61(3):145-152)、Koch et al.(2014)Cell Communication and Signaling 12:73およびGraaf et al.Nature Protocols(2010)5:1540-1551に記載されており、これら各文献の内容は参照により本明細書にすべて組み込まれる。そのような方法として、ビブラトームを用いる薄切、アガロース包埋とそれに続くミクロトームによる切出し、またはマトリックスを用いる薄切が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
限定でない一例として、組織を単離し、直ちに、抗生物質が補足されていてもよい生理的切離培地(例えば氷冷PBS)に入れる。
具体的実施形態によれば、温阻血時間は2時間未満、1.5時間未満または1時間未満である。
具体的実施形態によれば、冷阻血時間は96時間未満、72時間未満、48時間未満、24時間未満、12時間未満、5時間未満または2時間未満である。
薄切に先だって、組織を、例えばコンタクト接着剤を使って組織切片作成装置に取付け、次に例えば低融点アガロースゲルに包埋する。次に、組織を精密切断切片に切り出す。適切な組織切出しデバイスは、例えば限定するわけではないが、Compresstome(商標)VF-300(Precisionary Instruments Inc.、米国ノースカロライナ州)、Brendel-Vitron組織切片作成装置(アリゾナ州ツーソン)、Krumdieck精密組織切片作成装置(モデル番号MD4000-01、Alabama R&D)およびLeica VT1200S振動刃ミクロトーム(Leica、ドイツ・ウェツラー)など、数多く市販されている。具体的実施形態によれば、切出しデバイスをウィリアムス培地Eまたはクレブス-ヘンゼライト緩衝液(Krebs-Henseleit buffer:KHB)などの氷冷培地で満たす。切離のための、ならびに培養前の組織および組織切片の保存のための、組織タイプごとの培地および条件は、当業者にはわかるだろう。
次に、培養培地で満たされた組織培養容器中の組織培養インサート上に組織切片を置く。単一の組織培養インサート上に1つの切片または複数の切片を置くことができる。具体的実施形態によれば、単一の組織培養インサート上に1つの切片を置く。
具体的実施形態によれば、培養容器は、組織切片の底部まで培養培地(例えばインサートが入っている6穴プレートに4mlの培地)で満たされる。
培養物は、組織培養用の無菌環境を提供することができるガラス製、プラスチック製または金属製容器内にあることができる。具体的実施形態によれば、培養容器として、ディッシュ、プレート、フラスコ、ボトルおよびバイアルが挙げられる。COSTAR(登録商標)、NUNC(登録商標)およびFALCON(登録商標)などの培養容器が、さまざまな製造者から市販されている。
具体的実施形態によれば、培養容器は、6穴プレート、24穴プレート、48穴プレートおよび96穴プレートなどの組織培養プレートである。
具体的一実施形態によれば、培養容器は組織培養6穴プレートである。
具体的実施形態によれば、培養容器は対応組織から抽出されたタンパク質でプレコートされていない(例えば組織ががん性組織である場合、培養容器は病期および悪性度対応腫瘍抽出タンパク質でプレコートされていない)。そのようなタンパク質の限定でない例として、ECMタンパク質、例えばコラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビブロネクチン(vibronectin)、カドヘリン、フィラミンA、ビメンチン、オステオポンチン、デコリン、テネイシンX、基底膜タンパク質、細胞骨格タンパク質およびマトリックスタンパク質、ならびに成長因子が挙げられる。
本発明によって使用される培養培地は、塩類、栄養素、ミネラル、ビタミン、アミノ酸、核酸および/またはタンパク質、例えばサイトカイン、成長因子およびホルモンなど、いずれも細胞増殖にとって必要であり、組織の構造および生存能を維持することができる物質の組合せを含む、水性培地であることができる。例えば培養培地は、以下にさらに述べるように、必要な添加剤を補足した、DMEM/F12(例えばBiological Industriesから入手することができる)、M199(例えばBiological Industriesから入手することができる)、RPMI(例えばGibco-Invitrogen Corporation productsから入手することができる)、M199(例えばSigma-Aldrichから入手することができる)、Ko-DMEM(例えばGibco-Invitrogen Corporation productsから入手することができる)などの合成組織培養培地であることができる。好ましくは、本発明の培養培地に含まれる成分はすべて、組織培養等級で、実質的に純粋である。
想定した各組織タイプ用に培養培地を選択する方法は、当業者にはわかるだろう。
本発明の具体的実施形態によれば、培養培地は、血清、例えばウシ胎児血清(FCS、例えばGibco-Invitrogen Corporation productsから入手することができる)を含む。
具体的実施形態によれば、培養培地は10%未満の血清を含む。
具体的実施形態によれば、培養培地は、培養される組織と同じ種から得られる2%未満の血清を含む。
具体的実施形態によれば、培養培地は培養される組織と同じ種から得られる血清を欠く。
具体的実施形態によれば、培養培地は、培養される組織にとって自家の(すなわち同じ対象からの)2%未満の血清を含む。
具体的実施形態によれば、培養培地は、培養される組織にとって自家の(すなわち同じ対象からの)血清を欠く。
具体的実施形態によれば、培養培地は2%未満のヒト血清を含む。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養培地はヒト血清を欠く。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養培地は、あらゆる動物性夾雑物、すなわち動物細胞、体液、または病原体(例えば動物細胞に感染するウイルス)を欠く、すなわちゼノフリーである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、培養培地は、抗生物質(例えばペニシリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン)、抗真菌剤(例えばアンホテリシンB)、L-グルタミンまたはNEAA(non-essential amino acid:非必須アミノ酸)を、さらに含むことができる。
具体的一実施形態によれば、培地は血清および抗生物質を含む。
具体的一実施形態によれば、培地はDMEM/F12、5%FCS、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシンおよびアンホテリシンBを含む。
補足物のレベルを十分に維持するために、そして組織を損傷しうる代謝老廃物を除去するために、培養培地が定期的に更新されうることに留意すべきである。具体的実施形態によれば、培養培地は、12~72時間ごと、24~72時間ごと、24~48時間ごとまたは12~48時間ごとに更新される。
具体的実施形態によれば、培養培地は12~48時間ごとに更新される。
具体的一実施形態によれば、培養培地は12~24時間後に1回更新され、その後は約48時間ごとに更新される。
本明細書において使用する語句「組織培養インサート」は、組織培養用の容器中に懸架された多孔質膜を指し、組織切片のその後のエクスビボ培養に適合する。孔径は、組織切片を支えることができ、同時に培養培地を透過させることで、それぞれ切片へのおよび切片からの栄養素および代謝廃棄物の通過を可能にする。具体的実施形態によれば、組織切片は組織培養インサート上に置かれ、それにより、組織切片の頂端面および基底面の両方への培養培地のアクセスが可能になる。
具体的実施形態によれば、孔径は0.1μm~20μm、0.1μm~15μm、0.1μm~10μm、0.1μm~5μm、0.4μm~20μm、0.4μm~10μmまたは0.4μm~5μmである。
具体的実施形態によれば、孔径は0.4mm~4mm、0.4mm~1mm、1mm~4mm、1mm~3mmまたは1mm~2mmである。
具体的実施形態によれば、組織培養インサートは無菌である。
具体的実施形態によれば、組織培養インセット(inset)は使い捨てである。
具体的実施形態によれば、細胞培養インサートは再使用可能かつオートクレーブ可能である。
細胞培養インサートは合成物でも天然物でもよく、無機物またはポリマー、例えばチタン、アルミナ、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、テフロン、ステンレス鋼、ポリカーボネート、ニトロセルロースおよびセルロースエステルであることができる。具体的実施形態によれば、細胞培養インサートはチタンインサートである。本発明の具体的実施形態で使用することができる細胞培養インサートは、例えばAlabama R&D、Millipore Corporation、Costar、Corning Incorporated、Nunc、Vitron Inc.およびSEFARから市販されており、例えば限定するわけではないが、MA0036ウェルプレートインサート、BIOCOAT(商標)、Transwell(登録商標)、Millicell(登録商標)、Falcon(登録商標)-Cyclopore、Nunc(登録商標)Anapore、チタンスクリーンおよびテフロンスクリーンなどがある。
具体的実施形態によれば、組織培養インサートはチタングリッドインサート、例えば限定するわけではないが、チタンMA0036ウェルプレートインサート(Alabama R&D)である。
具体的実施形態によれば、組織培養インサートは、コラーゲン、フィブロネクチンまたはポリエチレングリコール(PEG)などの有機材料でコートされていない。
具体的実施形態によれば、組織培養インサートは、対応組織から抽出されたタンパク質でコートされていない(例えば組織ががん性組織である場合、組織培養インサートは病期および悪性度対応腫瘍抽出タンパク質でプレコートされていない)。
具体的実施形態によれば、組織切片は、組織培養インサートと直接接触している。
具体的実施形態によれば、組織切片は、コラーゲン、フィブロネクチンまたは合成ポリマー(培養容器の一部でないもの)、例えばポリエチレングリコール(PEG)などの異種有機材料によって、培養培地から隔てられていない。
具体的実施形態によれば、組織切片は培養培地と直接接触している。
具体的実施形態によれば、組織切片は細胞培養インサートの中央に置かれる。したがって例えば、チタンMA0036ウェルプレートインサートなどのチタングリッドを適用する場合、組織切片はインサートの中央に位置するくぼみに入れられる。
次に組織切片を、少なくとも50%の酸素および例えば5%CO2を含有する高含酸素加湿雰囲気下、生理学的温度、例えば37℃で培養(または維持)する。
具体的実施形態によれば、高含酸素雰囲気は少なくとも60%、少なくとも70%または少なくとも80%の酸素を含有する。
具体的実施形態によれば、高含酸素雰囲気は少なくとも70%の酸素を含有する。
別の具体的実施形態によれば、高含酸素雰囲気は95%未満の酸素を含有する。
具体的一実施形態によれば、高含酸素雰囲気は約80%の酸素を含有する。
具体的一実施形態によれば、培養プロセス中、培養物は、培養培地への組織切片の間欠的浸漬を容易にする回転で撹拌される。
本明細書において使用する語句「回転撹拌されることで培養培地への組織切片の間欠的浸漬を容易にする」または「培養培地への組織切片の間欠的浸漬を容易にする回転で撹拌する」は、培地全体および組織切片全体にわたる栄養素およびガスの拡散を容易にするような、培地への組織切片の定期的浸漬を可能にする撹拌を指す。
具体的実施形態によれば、撹拌はオービタル撹拌である。
具体的実施形態によれば、撹拌は角度付き撹拌(angled agitation)、例えば30°~45°の角度である。
具体的実施形態によれば、撹拌は、傾斜付きローテーター(例えばAlabama Research and Developmentから市販されているMD2500インキュベーションユニット)によって実行される。
具体的実施形態によれば、撹拌回転数は50~200rpm、50~150rpmまたは50~100rpmである。
具体的実施形態によれば、撹拌回転数は約70rpmである。
本発明の組織培養物および方法は、限定するわけではないが次に挙げる応用を含む、多くの応用に適合させることができる。
1.前臨床研究および基礎研究、例えば
-健康および疾患に関与する機序の研究、
-特異的マーカーの存在に関する病理組織(例えば腫瘍組織)のスクリーニング、
-抗がん薬などの新規薬物または新規薬物組合せのスクリーニングおよび/または開発、
-薬物のバッチの効力の決定、
-ヒト組織の感受性および抵抗性の機序の研究。したがって例えば、ヒト患者では容易に行うことができない詳細な機序研究のために、複数の薬物および薬物組合せによる同じ腫瘍の処置を利用することができる。
-腫瘍マイクロバイオーム、すなわちがん腫瘍中に存在するかもしれない細菌、ウイルスまたは真菌の研究。
2.さらなる薬物開発ならびに機序研究、前臨床インビボ試験および臨床治験のための薬物または薬物組合せに優先順位をつけるための、腫瘍切片に対する新規薬物または薬物組合せの効果の試験。
3.薬物(例えば抗がん薬)および薬物組合せに対する患者の応答を予測し、その結果として、その予測を使って、その患者のための具体的処置レジメンをテーラーメードすること(すなわち個別化医療)。
4.組織切片は5日間の培養後に構造を維持し高い生存能を呈するので、この系は、組織の代謝活性を含めて、急性毒性研究だけでなく慢性毒性研究のモデル化も可能にする。
5.陽性のエクスビボ応答を呈する培養物は、臨床治験における患者の組入れ基準として使用することができる。したがってこの工程は、応答する見込みが高い患者を前もって選択することができ、その結果として、臨床治験成功の見込みを向上させることができる。そのような場合、このエクスビボ組織培養物は、後に、薬物適格性の基準の一部になるかもしれない。
1.前臨床研究および基礎研究、例えば
-健康および疾患に関与する機序の研究、
-特異的マーカーの存在に関する病理組織(例えば腫瘍組織)のスクリーニング、
-抗がん薬などの新規薬物または新規薬物組合せのスクリーニングおよび/または開発、
-薬物のバッチの効力の決定、
-ヒト組織の感受性および抵抗性の機序の研究。したがって例えば、ヒト患者では容易に行うことができない詳細な機序研究のために、複数の薬物および薬物組合せによる同じ腫瘍の処置を利用することができる。
-腫瘍マイクロバイオーム、すなわちがん腫瘍中に存在するかもしれない細菌、ウイルスまたは真菌の研究。
2.さらなる薬物開発ならびに機序研究、前臨床インビボ試験および臨床治験のための薬物または薬物組合せに優先順位をつけるための、腫瘍切片に対する新規薬物または薬物組合せの効果の試験。
3.薬物(例えば抗がん薬)および薬物組合せに対する患者の応答を予測し、その結果として、その予測を使って、その患者のための具体的処置レジメンをテーラーメードすること(すなわち個別化医療)。
4.組織切片は5日間の培養後に構造を維持し高い生存能を呈するので、この系は、組織の代謝活性を含めて、急性毒性研究だけでなく慢性毒性研究のモデル化も可能にする。
5.陽性のエクスビボ応答を呈する培養物は、臨床治験における患者の組入れ基準として使用することができる。したがってこの工程は、応答する見込みが高い患者を前もって選択することができ、その結果として、臨床治験成功の見込みを向上させることができる。そのような場合、このエクスビボ組織培養物は、後に、薬物適格性の基準の一部になるかもしれない。
したがって具体的実施形態によれば、培養系は薬物を含む。
別の具体的実施形態によれば、上述した本発明の方法は、以下にさらに記載するように、薬物または薬物組合せを添加することを含む。
本明細書において使用する語句「薬物」は、小分子および生物学的薬物(例えば核酸剤、ポリペプチド、抗体、アプタマーなど)を含む、抗病理効果を有する作用物質を指す。典型的には、薬物は、精密切断組織切片にとって、または精密切断組織切片が由来する人体もしくはヒト組織において、外因性である。薬物は、病変の処置に関して規制当局によって承認された薬物であっても、開発中の薬物であってもよい。具体的実施形態によれば、薬物は薬物のバッチである。
具体的実施形態によれば、薬物は抗炎症薬である。
本発明の具体的実施形態で使用することができる抗炎症薬の限定でない例として、以下の薬物が挙げられる:アルクロフェナク;ジプロピオン酸アルクロメタゾン;アルゲストンアセトニド;アルファアミラーゼ;アムシナファル;アムシナフィド;アンフェナクナトリウム;塩酸アミプリロース;アナキンラ;アニロラク;アニトラザフェン;アパゾン;バルサラジド二ナトリウム;ベンダザック;ベノキサプロフェン;塩酸ベンジダミン;ブロメライン;ブロペラモール;ブデソニド;カルプロフェン;シクロプロフェン;シンタゾン;クリプロフェン;プロピオン酸クロベタゾール;酪酸クロベタゾン;クロピラク;プロピオン酸クロチカゾン;コルメタソンアセタート;コルトドキソン;デフラザコート;デソニド;デスオキシメタゾン;ジプロピオン酸デキサメタゾン;ジクロフェナクカリウム;ジクロフェナクナトリウム;二酢酸ジフロラゾン;ジフルミドンナトリウム;ジフルニサル;ジフルプレドネート;ジフタロン;ジメチルスルホキシド;ドロシノニド;エンドリソン;エンリモマブ;エノリカムナトリウム;エピリゾール;エトドラク;エトフェナメート;フェルビナク;フェナモール;フェンブフェン;フェンクロフェナク;フェンクロラク;フェンドサール;フェンピパロン;フェンチアザク;フラザロン;フルアザコルト;フルフェナム酸;フルミゾール;酢酸フルニソリド;フルニキシン;フルニキシンメグルミン;フルオコルチンブチル;酢酸フルオロメトロン;フルクァゾン;フルルビプロフェン;フルレトフェン;プロピオン酸フルチカゾン;フラプロフェン;フロブフェン;ハルシノニド;プロピオン酸ハロベタゾール;酢酸ハロプレドン;イブフェナック;イブプロフェン;イブプロフェンアルミニウム;イブプロフェンピコノール;イロニダプ;インドメタシン;インドメタシンナトリウム;インドプロフェン;インドキソール;イントラゾール;イソフルプレドンアセタート;イソキセパク;イソキシカム;ケトプロフェン;ロフェミゾール塩酸塩;ロモキシカム(Lomoxicam);エタボン酸ロテプレドノール;メクロフェナム酸ナトリウム;メクロフェナム酸;メクロリソンジブチラート;メフェナム酸;メサラミン;メセクラゾン;スレプタン酸メチルプレドニゾロン;モミフルマート(Momifurumate);ナブメトン;ナプロキセン;ナプロキセンナトリウム;ナプロキソール;ニマゾン;オルサラジンナトリウム;オルゴテイン;オルパノキシン;オキサプロジン;オキシフェンブタゾン;塩酸パラニリン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;フェンブタゾンナトリウムグリセラート;ピルフェニドン;ピロキシカム;ケイ皮酸ピロキシカム;ピロキシカムオラミン;ピルプロフェン;プレドナザート;プリフェロン;プロドール酸;プロカゾン;プロキサゾール;クエン酸プロキサゾール;リメキソロン;ロマザリット;サルコレクス;サルナセジン;サルサラート;塩化サングイナリウム;セクラゾン;セルメタシン;スドキシカム;スリンダク;スプロフェン;タルメタシン;タルニフルマート;タロサラート;テブフェロン;テニダップ;テニダップナトリウム;テノキシカム;テシカム;テシミド;テトリダミン;チオピナク;チキソコルトールピバラート;トルメチン;トルメチンナトリウム;トリクロニド;トリフルミダート;ジドメタシン;ゾメピラクナトリウム。
別の具体的実施形態によれば、薬物は抗がん薬である。
本明細書において使用する語句「抗がん薬」は、化学治療薬、小分子、生物学的薬物、ホルモン治療薬、抗体および標的治療薬を含む、抗腫瘍効果を有する作用物質を指す。
本発明の具体的実施形態で使用することができる抗がん薬として、以下の薬物が挙げられるが、これらに限定されるわけではない:アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドリアマイシン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;メシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモホシン;インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンベータ-Ia;インターフェロンガンマ-Ib;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペグアスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;タキソール;テコガランナトリウム;テガフル;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフイリン(Tiazofuirin);チラパザミン;トポテカン塩酸塩;トレミフェンクエン酸塩;トレストロンアセタート;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジンスルファート;ビングリシナートスルファート;硫酸ビンロイロシン;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジンスルファート;ビンゾリジンスルファート;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩。さらなる抗新生物剤として、Goodman and Gilman’s「The Pharmacological Basis of Therapeutics」第8版、1990、McGraw-Hill,Inc.(Health Professions Division)の1202~1263頁、第52章、Antineoplastic Agents(Paul CalabresiおよびBruce A.Chabner)およびその序論に開示されているものが挙げられる。
抗がん承認薬の限定でない例として、以下の薬物が挙げられる:アバレリックス、アルデスロイキン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、AZD9291、AZD4547、AZD2281、ベバクジマブ(bevacuzimab)、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンD、ダルベポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオッツB溶液(Elliot’s B Solution)、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル5-FU、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ-2b、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、CCNU、メクロレタミン(meclorethamine)、ナイトロジェンマスタード、酢酸メゲストロール、メルファラン、L-PAM、メルカプトプリン6-MP、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシドVM-26、テストラクトン、チオグアニン6-TG、チオテパ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノインATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸。
具体的実施形態によれば、抗がん薬は、ゲフィチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、BGJ398、CH5183284、リンシチニブ、PHA665752、クリゾチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、ルキソリチニブ、ダサチニブ、BEZ235、ピクチリシブ、エベロリムス、MK-2206、トラメチニブ/AZD6244、ベムラフィニブ(Vemurafinib)/ダブラフェニブ、CCT196969/CCT241161、バラセルチブ(Barasertib)、VX-680、ヌトリン3、パルボシクリブ、BI2536、バルドキソロン、ボリノスタット、ナビトクラックス(ABT263)、ボルテゾミブ、ビスモデギブ、オラパリブ(AZD2281)、シンバスタチン、5-フルオロウリシル、イリノテカン、エピルビシン、シスプラチンおよびオキサリプラチンからなる群より選択される。
具体的実施形態によれば、抗がん薬は、4-ヒドロペルオキシシクロホスファミド、5-フルロウリシル(5FU)、オキサリプラチン、イリノテカン、ドセタキセル、シスプラチン、トラメチニブ、パルボシクリブおよびAZD4547からなる群より選択される。
具体的実施形態によれば、抗がん薬は、5-フルロウリシル(5FU)、オキサリプラチン、イリノテカン、シスプラチン、4-ヒドロペルオキシシクロホスファミド、デセタキセル(Decetaxel)、ドキソルビシン、ナバルビン、ゲムシタニム(Gemcitanime)、ゲフィチニブ、タモキシフェン、オラパリブ、トラメチニブ、エベロリムスおよびパルボシクリブからなる群より選択される。
薬物組合せの差異的効果を試験するために本明細書に記載する培養系および方法を使用できることは理解されるであろう。
したがって具体的実施形態によれば、薬物は薬物組合せである。
本発明の培養系および方法における薬物の具体的濃度は、いくつかのがん組織(同じタイプまたは異なるタイプのもの)で異なる薬物濃度を培養し、用量依存的応答が達成される範囲を評価することによって導き出される。典型的には、この用量依存範囲は、培養されたがん組織が応答することまたは応答を示さないことで予測結果を与えると予想される領域を反映する。
具体的実施形態によれば、本発明の培養系および方法における薬物濃度は、少なくとも、細胞株(例えば同じ組織タイプおよび/または同じ種の細胞株)におけるその薬物のIC50用量と同じである。
具体的実施形態によれば、本発明の培養系および方法における薬物濃度は、細胞株(例えば同じ組織タイプおよび/または同じ種の細胞株)におけるその薬物のIC50用量より高い。
具体的実施形態によれば、本発明の培養系および方法における薬物濃度は、細胞株(例えば同じ組織タイプおよび/または同じ種の細胞株)におけるその薬物のIC50用量の少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも25倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍である。
具体的実施形態によれば、本発明の培養系および方法は、細胞株(例えば同じ組織タイプおよび/または同じ種の細胞株)におけるその薬物のIC50用量の少なくとも10倍である。
本発明のいくつかの実施形態で使用することができる抗がん薬の具体的濃度を、下記表5~表6に示す。
具体的実施形態によれば、1つの組織から数個の組織切片を調製し、数個の培養容器(例えばプレートのウェル)において培養することで、いくつかの薬物および薬物組合せを試験できるようにする。
具体的実施形態によれば、本発明の方法は、
(i)本発明の方法に従って複数(例えば少なくとも2つ)の薬物の効果を決定すること、および
(ii)工程(i)で有効であることが示された薬物の組合せの効果を決定すること
を含み、薬物組合せに対する組織の増加した感受性が、その薬物組合せの有効性を示す。
(i)本発明の方法に従って複数(例えば少なくとも2つ)の薬物の効果を決定すること、および
(ii)工程(i)で有効であることが示された薬物の組合せの効果を決定すること
を含み、薬物組合せに対する組織の増加した感受性が、その薬物組合せの有効性を示す。
本明細書において使用する用語「増加した感受性」は、その組合せ中の薬物のそれぞれによって誘発される効果との比較で、薬物組合せによって誘発される効果の増加を指し、それは相加効果であっても相乗効果であってもよい。具体的実施形態によれば、効果は相乗効果である。
具体的実施形態によれば、増加は、組合せ中の薬物のそれぞれによって誘発される効果と比較して、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、または少なくとも20倍である。
別の具体的実施形態によれば、増加は、組合せ中の薬物のそれぞれによって誘発される効果と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または100%超の増加である。
前述のように、具体的実施形態によれば、組織または組織切片は、貯蔵、すなわち4℃で貯蔵するか、凍結保存して、所望に応じて融解することができるので、数種類の薬物および薬物組合せの逐次的な連続試験が可能である。
したがって例えば、具体的実施形態によれば、本発明の方法は
(i)本発明の方法に従って少なくとも2つの薬物の効果を決定すること、
(ii)対象から得られた病理組織から得られた追加の組織切片を(例えば凍結保存および融解後に)、本発明に従って培養すること、
(iii)工程(i)で対象における疾患の処置に関して有効であると決定された薬物の組合せを添加すること、および
(iv)組織切片に対する前記薬物の組合せの効果を決定すること
を含み、薬物の組合せに対する組織切片の増加した感受性が、対象における疾患の処置に関する前記薬物の組合せの有効性を示す。
(i)本発明の方法に従って少なくとも2つの薬物の効果を決定すること、
(ii)対象から得られた病理組織から得られた追加の組織切片を(例えば凍結保存および融解後に)、本発明に従って培養すること、
(iii)工程(i)で対象における疾患の処置に関して有効であると決定された薬物の組合せを添加すること、および
(iv)組織切片に対する前記薬物の組合せの効果を決定すること
を含み、薬物の組合せに対する組織切片の増加した感受性が、対象における疾患の処置に関する前記薬物の組合せの有効性を示す。
薬物または薬物組合せは、さまざまな時点で培養物に添加することができる。具体的実施形態によれば、薬物は、培養開始の2~48時間後、2~36時間後、2~24時間後、12~48時間後、12~36時間後または12~24時間後に、培養物に添加される。
具体的一実施形態によれば、薬物または薬物組合せは、培養開始の12~24時間後に、培養物に添加される。
具体的一実施形態によれば、薬物または薬物組合せは培養開始の12~36時間後に、培養物に添加される。
具体的一実施形態によれば、薬物または薬物組合せは、培養開始の12~48時間後に、培養物に添加される。
薬物または薬物組合せの存在下での培養は、第1薬物添加から全培養器官全体にわたって実行するか、または時間を限定することができる。上記に代えて、または上記に加えて、薬物または薬物組合せを、培養物に複数回、例えば培養培地を更新するときに添加してもよい。
薬物濃度および薬物または薬物組合せとのインキュベーション時間の選択は、十分に当業者の能力内である。
具体的実施形態によれば、薬物濃度および薬物または薬物組合せとのインキュベーション時間は、以下にさらに記載するように、組織に対する検出可能な効果をもたらす。
組織に対して検出可能な効果をもたらすであろうエクスビボ試験に使用される薬物濃度の選択は、十分に、当業者の能力の範囲内である。好ましくは、使用される濃度は、選択されたパラメータの線形範囲内にあるべきである。
試験される薬物濃度の数は、同じアッセイにおいて少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも5、少なくとも6、1~10、2~10、3~10、5~10、1~5、2~5および3~5種類の異なる濃度であることができる。
試験される薬物濃度のそれぞれについて試料の反復数は、2、3、4、5または6回の反復であることができる。
培養に続いて、組織に対する薬物または薬物組合せの効果を決定し、それによって薬物の有効性を決定することができる。
したがって本発明の別の一態様によれば、薬物または薬物のバッチの有効性を決定する方法であって、
(i)少なくとも50%の酸素を含有する高含酸素雰囲気下、培養培地中で、組織培養インサート上の精密切断組織切片を、前記培養培地への前記組織切片の間欠的浸漬を容易にする回転で培養物を撹拌しながら培養すること、
(ii)前記培養培地に薬物または薬物のバッチを添加すること、および
(iii)前記組織に対する前記薬物または前記薬物のバッチの効果を決定すること
を含み、前記薬物に対する前記組成物の感受性が前記薬物の有効性を示す方法がある。
(i)少なくとも50%の酸素を含有する高含酸素雰囲気下、培養培地中で、組織培養インサート上の精密切断組織切片を、前記培養培地への前記組織切片の間欠的浸漬を容易にする回転で培養物を撹拌しながら培養すること、
(ii)前記培養培地に薬物または薬物のバッチを添加すること、および
(iii)前記組織に対する前記薬物または前記薬物のバッチの効果を決定すること
を含み、前記薬物に対する前記組成物の感受性が前記薬物の有効性を示す方法がある。
具体的実施形態によれば、決定工程は予め決定された培養時間後に実行される。培養時間はさまざまでありうるが、検出可能な効果をもたらすであろう培養時間の決定は、十分に、当業者の能力内である。
具体的実施形態によれば、決定は、2~10日以内、2~7日以内、2~5日以内、3~10日以内、3~7日以内、3~5日以内または4~5日以内の培養において実行される。
具体的一実施形態によれば、決定は3~5日以内の培養において実行される。
別の具体的一実施形態によれば、決定は4~5日以内の培養において実行される。
薬物または薬物組合せによって誘発される効果を決定する方法は当技術分野において知られており、例えば以下が挙げられる:
-生存能評価、例えば黄色の塩MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾリル-2)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)(Sigma,Aldrich、米国ミズーリ州セントルイス)を紫青色の不溶性ホルマザン沈殿物に還元する生細胞の選択的能力に基づくMTT試験、WSTアッセイまたはATP取込みアッセイを用いるもの、
-増殖評価、例えばBrDuアッセイ[細胞増殖ELISA BrdU比色分析キット(Roche、ドイツ・マンハイム]またはKi67染色を用いるもの、
-細胞死評価、例えばTUNELアッセイ[Roche、ドイツ・マンハイム]アネキシンVアッセイ[ApoAlert(登録商標)アネキシンVアポトーシスキット(Clontech Laboratories,Inc.、米国カリフォルニア州)]、LDHアッセイ、活性化カスパーゼ3アッセイ、活性化カスパーゼ8アッセイおよび一酸化窒素シンターゼアッセイを用いるもの、
-老化評価、例えば老化関連β-ガラクトシダーゼアッセイ(Dimri GP,Lee X,et al.1995.A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo.Proc Natl Acad Sci USA 92:9363-9367)およびテロメラーゼ短縮アッセイを用いるもの;
-細胞代謝評価、例えばグルコース取込みアッセイを用いるもの、
-さまざまなRNAおよびタンパク質検出方法(発現および/または活性のレベルを検出するもの)、および
-形態評価、例えばヘマトキシリン(Haemaotxylin)およびエオシン(H&E)染色を用いるもの。
-生存能評価、例えば黄色の塩MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾリル-2)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)(Sigma,Aldrich、米国ミズーリ州セントルイス)を紫青色の不溶性ホルマザン沈殿物に還元する生細胞の選択的能力に基づくMTT試験、WSTアッセイまたはATP取込みアッセイを用いるもの、
-増殖評価、例えばBrDuアッセイ[細胞増殖ELISA BrdU比色分析キット(Roche、ドイツ・マンハイム]またはKi67染色を用いるもの、
-細胞死評価、例えばTUNELアッセイ[Roche、ドイツ・マンハイム]アネキシンVアッセイ[ApoAlert(登録商標)アネキシンVアポトーシスキット(Clontech Laboratories,Inc.、米国カリフォルニア州)]、LDHアッセイ、活性化カスパーゼ3アッセイ、活性化カスパーゼ8アッセイおよび一酸化窒素シンターゼアッセイを用いるもの、
-老化評価、例えば老化関連β-ガラクトシダーゼアッセイ(Dimri GP,Lee X,et al.1995.A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo.Proc Natl Acad Sci USA 92:9363-9367)およびテロメラーゼ短縮アッセイを用いるもの;
-細胞代謝評価、例えばグルコース取込みアッセイを用いるもの、
-さまざまなRNAおよびタンパク質検出方法(発現および/または活性のレベルを検出するもの)、および
-形態評価、例えばヘマトキシリン(Haemaotxylin)およびエオシン(H&E)染色を用いるもの。
具体的実施形態によれば、決定は、形態評価、生存能評価、増殖評価および/または細胞死評価によって実行される。
具体的実施形態によれば、決定は形態評価によって実行される。
H&E染色を用いる形態評価では、例えば細胞含有量、細胞のサイズおよび密度、生存細胞/死細胞の比、疾患(例えば腫瘍)細胞/健常細胞の比、免疫細胞浸潤、線維形成、核のサイズおよび密度および完全性、アポトーシス小体および有糸分裂像などに関する詳細を得ることができる。具体的実施形態によれば、組織に対する薬物の効果は、例えば病理学者などによる形態評価で決定される。
典型的には、各アッセイの結果は数値形式で表現され、高いスコアは薬物感受性と相関し、低いスコアは薬物抵抗性と相関する。
本明細書において使用する語句「薬物に対する感受性」または「薬物組合せに対する感受性」は、細胞変化、例えば細胞生存能、増殖速度、分化、細胞死、壊死、アポトーシス、老化、具体的遺伝子の転写および/または翻訳速度の変化、および/またはタンパク質の状態、例えばリン酸化、脱リン酸化、トランスロケーションおよびそれらの任意の組合せを誘発する薬物または薬物組合せの能力を指す。具体的実施形態によれば、細胞変化は、薬物が存在しない場合のそれと比較して、細胞生存能の減少、増殖速度の減少、細胞死の増加および/または異常な形態に反映される。
具体的一実施形態によれば、細胞変化は細胞生存能の減少に反映される。
具体的一実施形態によれば、細胞変化は異常な形態に反映される。
具体的実施形態によれば、変化は、薬物が存在しない場合のそれと比較して、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、または少なくとも20倍である。
別の具体的実施形態によれば、変化は、薬物が存在しない場合のそれと比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または少なくとも100%の変化である。
具体的実施形態によれば、薬物の決定された有効性は薬物のバッチの効力を示す。すなわち薬物感受性は、そのバッチに効力があることを示す。
本明細書において使用する用語「効力」は、関連する生物学的性質(すなわち薬物感受性)に連関する薬物の属性に基づく、薬物の生物学的活性の尺度を指す。
本発明の具体的実施形態によれば、本方法は、バッチの相対効力を決定するために、薬物に対する組織の感受性を、薬物の参照基準バッチに対する組織の感受性と比較することを含む。
本明細書において使用する用語「相対効力」は、既知の効力を持つ薬物の標準的基準(RS)と比較した、薬物のバッチの効力の定性的尺度を指す。
具体的実施形態によれば、薬物のバッチの効力は、参照基準(reference standard:RS)の既知効力に対して相対的に決定される。
本明細書において使用する語句「参照基準」すなわち「RS」は、薬物の測定基準として使用される標準化された薬物を指す。RSは、その薬物の新しい調製物の比較対象にすることができる、較正されたレベルの生物学的効果を与える。
具体的一実施形態によれば、RSは、疾患(例えば炎症性疾患、がん)の処置に有効な活性構成要素の最適な効力および品質を特徴とする。
効力および相対効力の計算は当技術分野では知られている。具体的実施形態によれば、相対効力は、平行線分析ソフトウェア、例えばPLA(Stegmann Systems GmbH)およびGen5データ分析ソフトウェア(BioTek)などの、生物学的アッセイに適したソフトウェアを使って計算される。
本発明の実施形態の方法および/または系の履行は、選択された課題を手作業で、自動的に、またはそれらの組合せで行うことまたは完了することを伴いうる。さらにまた、本発明の方法および/または系の実施形態の実際の器具使用および設備によれば、選択されたいくつかの課題を、ハードウェア、ソフトウェアもしくはファームウェアによって、またはオペレーティングシステムを使ってそれらの組合せによって履行することができるだろう。
具体的実施形態によれば、薬物または薬物組合せの決定された有効性は、疾患の処置に関するその薬物の適性を示す。
本発明者らは、開発されたEVOC系が、抗がん薬および組合せ処置に対する腫瘍の応答を予測できることを示すので(下記実施例項の実施例2)、本発明では、ある処置レジメンに対する具体的一対象の応答を予測し、それによってこの具体的対象にとって適切な処置レジメンを選択し、その選択に従ってその対象を処置するための、本明細書に記載する培養系および方法の使用も考えられる。
したがって、本発明の一態様によれば、処置を必要とする対象における疾患を処置するための薬物を選択する方法であって、
(i)少なくとも50%の酸素を含有する高含酸素雰囲気下、培養培地中で、組織培養インサート上の、対象から得られた病理組織精密切断組織切片を、前記培養培地への前記組織切片の間欠的浸漬を容易にする回転で撹拌しながら培養すること、
(ii)前記培養培地に薬物を添加すること、および
(iii)前記組織に対する前記薬物の効果を決定すること
を含み、前記薬物に対する前記組織の感受性が、前記対象における前記疾患の処置に関する前記薬物の有効性を示す方法が提供される。
(i)少なくとも50%の酸素を含有する高含酸素雰囲気下、培養培地中で、組織培養インサート上の、対象から得られた病理組織精密切断組織切片を、前記培養培地への前記組織切片の間欠的浸漬を容易にする回転で撹拌しながら培養すること、
(ii)前記培養培地に薬物を添加すること、および
(iii)前記組織に対する前記薬物の効果を決定すること
を含み、前記薬物に対する前記組織の感受性が、前記対象における前記疾患の処置に関する前記薬物の有効性を示す方法が提供される。
本発明の別の一態様において、処置を必要とする対象における疾患を処置する方法であって、
(a)本明細書に記載する方法に従って薬物または薬物の組合せを選択すること、および
(b)前記対象における前記疾患の処置に関して有効性を示す薬物または薬物の組合せの治療有効量を、前記対象に投与し、それによって対象における疾患を処置すること
を含む方法が提供される。
(a)本明細書に記載する方法に従って薬物または薬物の組合せを選択すること、および
(b)前記対象における前記疾患の処置に関して有効性を示す薬物または薬物の組合せの治療有効量を、前記対象に投与し、それによって対象における疾患を処置すること
を含む方法が提供される。
本明細書において使用する語句「対象」は、疾患の診断を下された、または疾患を発症するリスクがある、哺乳動物対象(例えばヒト)を指す。獣医学的使用も考えられる。対象は、新生児、幼児、小児、少年、青年、成人および高齢者を含む、任意の性別および年齢でありうる。
「処置する」という用語は、病変(疾患、障害または状態)の発生を抑制または停止することおよび/または病変の低減、寛解または後退を引き起こすことを指す。病変の発生を評価するためにさまざまな方法論およびアッセイを使用できること、そしてまた、病変の低減、寛解または後退を評価するためにもさまざまな方法論およびアッセイを使用しうることは、当業者には理解されるであろう。
薬物または薬物組合せの治療有効量の決定は、十分に、当業者の能力内である。投薬量は、選んだ薬物、使用する剤形および利用する投与経路に依存して変動しうる。個々の医師は患者の状態を考慮して厳密な製剤、投与経路および投薬量を選ぶことができる。(例えばFingl,et al.,1975,「The Pharmacological Basis of Therapeutics」のCh.1、p.1を参照されたい)。
具体的実施形態によれば、疾患は炎症性疾患であり、これは慢性炎症性疾患または急性炎症性疾患であることができる。
過敏症に関連する炎症性疾患
過敏症の限定でない例として以下が挙げられる:
II型過敏症、例えば限定するわけではないが、リウマチ様疾患、リウマチ様自己免疫疾患、関節リウマチ(Krenn V.et al.,Histol Histopathol 2000 Jul;15(3):791)、脊椎炎、強直性脊柱炎(Jan Voswinkel et al.,Arthritis Res 2001;3(3):189)、全身性疾患、全身性自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(Erikson J.et al.,Immunol Res 1998;17(1-2):49)、硬化症、全身性硬化症(Renaudineau Y.et al.,Clin Diagn Lab Immunol.1999 Mar;6(2):156)、Chan OT.et al.,Immunol Rev 1999 Jun;169:107)、腺疾患、腺自己免疫疾患、膵臓自己免疫疾患、糖尿病、I型糖尿病(Zimmet P.Diabetes Res Clin Pract 1996 Oct;34 Suppl:S125)、甲状腺疾患、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病(Orgiazzi J.Endocrinol Metab Clin North Am 2000 Jun;29(2):339)、甲状腺炎、特発性自己免疫性甲状腺炎(Braley-Mullen H.and Yu S,J Immunol 2000 Dec 15;165(12):7262)、橋本甲状腺炎(Toyoda N.et al.,Nippon Rinsho 1999 Aug;57(8):1810)、粘液水腫、特発性粘液水腫(Mitsuma T.Nippon Rinsho.1999 Aug;57(8):1759)、自己免疫性生殖器疾患、卵巣疾患、卵巣自己免疫(Garza KM.et al.,J Reprod Immunol 1998 Feb;37(2):87)、自己免疫性抗精子不妊(Diekman AB.et al.,Am J Reprod Immunol.2000 Mar;43(3):134)、反復流産(Tincani A.et al.,Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9)、神経変性疾患、神経疾患、神経学的自己免疫疾患、多発性硬化症(Cross AH.et al.,J Neuroimmunol 2001 Jan 1;112(1-2):1)、アルツハイマー病(Oron L.et al.,J Neural Transm Suppl.1997;49:77)、重症筋無力症(Infante AJ.And Kraig E,Int Rev Immunol 1999;18(1-2):83)、運動ニューロパチー(Kornberg AJ.J Clin Neurosci.2000 May;7(3):191)、ギラン・バレー症候群、ニューロパチーおよび自己免疫性ニューロパチー(Kusunoki S.Am J Med Sci.2000 Apr;319(4):234)、筋無力症疾患、ランバート・イートン筋無力症候群(Takamori M.Am J Med Sci.2000 Apr;319(4):204)、腫瘍随伴性神経疾患、小脳萎縮症、腫瘍随伴性小脳萎縮症、非腫瘍随伴性スティッフマン症候群、小脳萎縮症、進行性小脳萎縮症、脳炎、ラスムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シデハム舞踏病(Sydeham chorea)、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、多腺性内分泌障害、自己免疫性多腺性内分泌障害(Antoine JC.and Honnorat J.Rev Neurol(Paris)2000 Jan;156(1):23)、ニューロパチー、免疫性ニューロパチー(Nobile-Orazio E.et al.,Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419)、神経性筋強直症、後天性神経性筋強直症、先天性多発性関節拘縮症(Vincent A.et al.,Ann NY Acad Sci.1998 May 13;841:482)、心血管疾患、心血管自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化(Matsuura E.et al.,Lupus.1998;7 Suppl 2:S135)、心筋梗塞(Vaarala O.Lupus.1998;7 Suppl 2:S132)、血栓症(Tincani A.et al.,Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9)、肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、高安動脈炎および川崎症候群(Praprotnik S.et al.,Wien Klin Wochenschr 2000 Aug 25;112(15-16):660)、抗第VIII因子自己免疫疾患(Lacroix-Desmazes S.et al.,Semin Thromb Hemost.2000;26(2):157)、血管炎、壊死性小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、糸球体腎炎、微量免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎(Noel LH.Ann Med Interne(Paris).2000 May;151(3):178)、抗リン脂質症候群(Flamholz R.et al.,J Clin Apheresis 1999;14(4):171)、心不全、心不全におけるアゴニスト様β-アドレノセプター抗体(Wallukat G.et al.,Am J Cardiol.1999 Jun 17;83(12A):75H)、血小板減少性紫斑病(Moccia F.Ann Ital Med Int.1999 Apr-Jun;14(2):114)、溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血(Efremov DG.et al.,Leuk Lymphoma 1998 Jan;28(3-4):285)、胃腸疾患、消化管の自己免疫疾患、腸疾患、慢性炎症性腸疾患(Garcia Herola A.et al.,Gastroenterol Hepatol.2000 Jan;23(1):16)、セリアック病(Landau YE.and Shoenfeld Y.Harefuah 2000 Jan 16;138(2):122)、筋系の自己免疫疾患、筋炎、自己免疫性筋炎、シェーグレン症候群(Feist E.et al.,Int Arch Allergy Immunol 2000 Sep;123(1):92)、平滑筋自己免疫疾患(Zauli D.et al.,Biomed Pharmacother 1999 Jun;53(5-6):234)、肝疾患、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎(Manns MP.J Hepatol 2000 Aug;33(2):326)および原発性胆汁性肝硬変(Strassburg CP.et al.,Eur J Gastroenterol Hepatol.1999 Jun;11(6):595);
IV型またはT細胞媒介性過敏症、例えば限定するわけではないが、リウマチ様疾患、関節リウマチ(Tisch R,McDevitt HO.Proc Natl Acad Sci USA 1994 Jan 18;91(2):437)、全身性疾患、全身性自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(Datta SK.,Lupus 1998;7(9):591)、腺疾患、腺自己免疫疾患、膵疾患、膵臓自己免疫疾患、1型糖尿病(Castano L.and Eisenbarth GS.Ann.Rev.Immunol.8:647)、甲状腺疾患、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病(Sakata S.et al.,Mol Cell Endocrinol 1993 Mar;92(1):77)、卵巣疾患(Garza KM.et al.,J Reprod Immunol 1998 Feb;37(2):87)、前立腺炎、自己免疫性前立腺炎(Alexander RB.et al.,Urology 1997 Dec;50(6):893)、多腺性症候群、自己免疫性多腺性症候群、I型自己免疫性多腺性症候群(Hara T.et al.,Blood.1991 Mar 1;77(5):1127)、神経疾患、自己免疫性神経疾患、多発性硬化症、神経炎、視神経炎(Soderstrom M.et al.,J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994 May;57(5):544)、重症筋無力症(Oshima M.et al.,Eur J Immunol 1990 Dec;20(12):2563)、スティッフマン症候群(Hiemstra HS.et al.,Proc Natl Acad Sci USA 2001 Mar 27;98(7):3988)、心血管疾患、シャーガス病における心臓自己免疫(Cunha-Neto E.et al.,J Clin Invest 1996 Oct 15;98(8):1709)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(Semple JW.et al.,Blood 1996 May 15;87(10):4245)、抗ヘルパーTリンパ球自己免疫(Caporossi AP.et al.,Viral Immunol 1998;11(1):9)、溶血性貧血(Sallah S.et al.,Ann Hematol 1997 Mar;74(3):139)、肝疾患、肝臓自己免疫疾患、肝炎、慢性活動性肝炎(Franco A.et al.,Clin Immunol Immunopathol 1990 Mar;54(3):382)、胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変(Jones DE.Clin Sci(Colch)1996 Nov;91(5):551)、腎疾患、腎臓自己免疫疾患、腎炎、間質性腎炎(Kelly CJ.J Am Soc Nephrol 1990 Aug;1(2):140)、結合組織疾患、耳疾患、自己免疫性結合組織疾患、自己免疫性耳疾患(Yoo TJ.et al.,Cell Immunol 1994 Aug;157(1):249)、内耳の疾患(Gloddek B.et al.,Ann NY Acad Sci 1997 Dec 29;830:266)、皮膚(skin)疾患、皮膚性(cutaneous)疾患、真皮(dermal)疾患、水疱性皮膚疾患、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および落葉状天疱瘡;
遅延型過敏症、例えば限定するわけではないが、接触皮膚炎および薬疹。
過敏症の限定でない例として以下が挙げられる:
II型過敏症、例えば限定するわけではないが、リウマチ様疾患、リウマチ様自己免疫疾患、関節リウマチ(Krenn V.et al.,Histol Histopathol 2000 Jul;15(3):791)、脊椎炎、強直性脊柱炎(Jan Voswinkel et al.,Arthritis Res 2001;3(3):189)、全身性疾患、全身性自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(Erikson J.et al.,Immunol Res 1998;17(1-2):49)、硬化症、全身性硬化症(Renaudineau Y.et al.,Clin Diagn Lab Immunol.1999 Mar;6(2):156)、Chan OT.et al.,Immunol Rev 1999 Jun;169:107)、腺疾患、腺自己免疫疾患、膵臓自己免疫疾患、糖尿病、I型糖尿病(Zimmet P.Diabetes Res Clin Pract 1996 Oct;34 Suppl:S125)、甲状腺疾患、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病(Orgiazzi J.Endocrinol Metab Clin North Am 2000 Jun;29(2):339)、甲状腺炎、特発性自己免疫性甲状腺炎(Braley-Mullen H.and Yu S,J Immunol 2000 Dec 15;165(12):7262)、橋本甲状腺炎(Toyoda N.et al.,Nippon Rinsho 1999 Aug;57(8):1810)、粘液水腫、特発性粘液水腫(Mitsuma T.Nippon Rinsho.1999 Aug;57(8):1759)、自己免疫性生殖器疾患、卵巣疾患、卵巣自己免疫(Garza KM.et al.,J Reprod Immunol 1998 Feb;37(2):87)、自己免疫性抗精子不妊(Diekman AB.et al.,Am J Reprod Immunol.2000 Mar;43(3):134)、反復流産(Tincani A.et al.,Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9)、神経変性疾患、神経疾患、神経学的自己免疫疾患、多発性硬化症(Cross AH.et al.,J Neuroimmunol 2001 Jan 1;112(1-2):1)、アルツハイマー病(Oron L.et al.,J Neural Transm Suppl.1997;49:77)、重症筋無力症(Infante AJ.And Kraig E,Int Rev Immunol 1999;18(1-2):83)、運動ニューロパチー(Kornberg AJ.J Clin Neurosci.2000 May;7(3):191)、ギラン・バレー症候群、ニューロパチーおよび自己免疫性ニューロパチー(Kusunoki S.Am J Med Sci.2000 Apr;319(4):234)、筋無力症疾患、ランバート・イートン筋無力症候群(Takamori M.Am J Med Sci.2000 Apr;319(4):204)、腫瘍随伴性神経疾患、小脳萎縮症、腫瘍随伴性小脳萎縮症、非腫瘍随伴性スティッフマン症候群、小脳萎縮症、進行性小脳萎縮症、脳炎、ラスムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シデハム舞踏病(Sydeham chorea)、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、多腺性内分泌障害、自己免疫性多腺性内分泌障害(Antoine JC.and Honnorat J.Rev Neurol(Paris)2000 Jan;156(1):23)、ニューロパチー、免疫性ニューロパチー(Nobile-Orazio E.et al.,Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419)、神経性筋強直症、後天性神経性筋強直症、先天性多発性関節拘縮症(Vincent A.et al.,Ann NY Acad Sci.1998 May 13;841:482)、心血管疾患、心血管自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化(Matsuura E.et al.,Lupus.1998;7 Suppl 2:S135)、心筋梗塞(Vaarala O.Lupus.1998;7 Suppl 2:S132)、血栓症(Tincani A.et al.,Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9)、肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、高安動脈炎および川崎症候群(Praprotnik S.et al.,Wien Klin Wochenschr 2000 Aug 25;112(15-16):660)、抗第VIII因子自己免疫疾患(Lacroix-Desmazes S.et al.,Semin Thromb Hemost.2000;26(2):157)、血管炎、壊死性小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、糸球体腎炎、微量免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎(Noel LH.Ann Med Interne(Paris).2000 May;151(3):178)、抗リン脂質症候群(Flamholz R.et al.,J Clin Apheresis 1999;14(4):171)、心不全、心不全におけるアゴニスト様β-アドレノセプター抗体(Wallukat G.et al.,Am J Cardiol.1999 Jun 17;83(12A):75H)、血小板減少性紫斑病(Moccia F.Ann Ital Med Int.1999 Apr-Jun;14(2):114)、溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血(Efremov DG.et al.,Leuk Lymphoma 1998 Jan;28(3-4):285)、胃腸疾患、消化管の自己免疫疾患、腸疾患、慢性炎症性腸疾患(Garcia Herola A.et al.,Gastroenterol Hepatol.2000 Jan;23(1):16)、セリアック病(Landau YE.and Shoenfeld Y.Harefuah 2000 Jan 16;138(2):122)、筋系の自己免疫疾患、筋炎、自己免疫性筋炎、シェーグレン症候群(Feist E.et al.,Int Arch Allergy Immunol 2000 Sep;123(1):92)、平滑筋自己免疫疾患(Zauli D.et al.,Biomed Pharmacother 1999 Jun;53(5-6):234)、肝疾患、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎(Manns MP.J Hepatol 2000 Aug;33(2):326)および原発性胆汁性肝硬変(Strassburg CP.et al.,Eur J Gastroenterol Hepatol.1999 Jun;11(6):595);
IV型またはT細胞媒介性過敏症、例えば限定するわけではないが、リウマチ様疾患、関節リウマチ(Tisch R,McDevitt HO.Proc Natl Acad Sci USA 1994 Jan 18;91(2):437)、全身性疾患、全身性自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(Datta SK.,Lupus 1998;7(9):591)、腺疾患、腺自己免疫疾患、膵疾患、膵臓自己免疫疾患、1型糖尿病(Castano L.and Eisenbarth GS.Ann.Rev.Immunol.8:647)、甲状腺疾患、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病(Sakata S.et al.,Mol Cell Endocrinol 1993 Mar;92(1):77)、卵巣疾患(Garza KM.et al.,J Reprod Immunol 1998 Feb;37(2):87)、前立腺炎、自己免疫性前立腺炎(Alexander RB.et al.,Urology 1997 Dec;50(6):893)、多腺性症候群、自己免疫性多腺性症候群、I型自己免疫性多腺性症候群(Hara T.et al.,Blood.1991 Mar 1;77(5):1127)、神経疾患、自己免疫性神経疾患、多発性硬化症、神経炎、視神経炎(Soderstrom M.et al.,J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994 May;57(5):544)、重症筋無力症(Oshima M.et al.,Eur J Immunol 1990 Dec;20(12):2563)、スティッフマン症候群(Hiemstra HS.et al.,Proc Natl Acad Sci USA 2001 Mar 27;98(7):3988)、心血管疾患、シャーガス病における心臓自己免疫(Cunha-Neto E.et al.,J Clin Invest 1996 Oct 15;98(8):1709)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(Semple JW.et al.,Blood 1996 May 15;87(10):4245)、抗ヘルパーTリンパ球自己免疫(Caporossi AP.et al.,Viral Immunol 1998;11(1):9)、溶血性貧血(Sallah S.et al.,Ann Hematol 1997 Mar;74(3):139)、肝疾患、肝臓自己免疫疾患、肝炎、慢性活動性肝炎(Franco A.et al.,Clin Immunol Immunopathol 1990 Mar;54(3):382)、胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変(Jones DE.Clin Sci(Colch)1996 Nov;91(5):551)、腎疾患、腎臓自己免疫疾患、腎炎、間質性腎炎(Kelly CJ.J Am Soc Nephrol 1990 Aug;1(2):140)、結合組織疾患、耳疾患、自己免疫性結合組織疾患、自己免疫性耳疾患(Yoo TJ.et al.,Cell Immunol 1994 Aug;157(1):249)、内耳の疾患(Gloddek B.et al.,Ann NY Acad Sci 1997 Dec 29;830:266)、皮膚(skin)疾患、皮膚性(cutaneous)疾患、真皮(dermal)疾患、水疱性皮膚疾患、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および落葉状天疱瘡;
遅延型過敏症、例えば限定するわけではないが、接触皮膚炎および薬疹。
自己免疫疾患
自己免疫疾患としては、心血管疾患、リウマチ様疾患、腺疾患、胃腸疾患、皮膚性疾患、肝疾患、神経疾患、筋疾患、腎疾患、生殖に関係する疾患、結合組織疾患および全身身性疾患が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫疾患としては、心血管疾患、リウマチ様疾患、腺疾患、胃腸疾患、皮膚性疾患、肝疾患、神経疾患、筋疾患、腎疾患、生殖に関係する疾患、結合組織疾患および全身身性疾患が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性心血管疾患の例としては、アテローム性動脈硬化(Matsuura E.et al.,Lupus.1998;7 Suppl 2:S135)、心筋梗塞(Vaarala O.Lupus.1998;7 Suppl 2:S132)、血栓症(Tincani A.et al.,Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9)、ウェゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群(Praprotnik S.et al.,Wien Klin Wochenschr 2000 Aug 25;112(15-16):660)、抗第VIII因子自己免疫疾患(Lacroix-Desmazes S.et al.,Semin Thromb Hemost.2000;26(2):157)、壊死性小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、微量免疫型巣状壊死性および半月体形成性糸球体腎炎(Noel LH.Ann Med Interne(Paris).2000 May;151(3):178)、抗リン脂質症候群(Flamholz R.et al.,J Clin Apheresis 1999;14(4):171)、抗体誘発性心不全(Wallukat G.et al.,Am J Cardiol.1999 Jun 17;83(12A):75H)、血小板減少性紫斑病(Moccia F.Ann Ital Med Int.1999 Apr-Jun;14(2):114、Semple JW.et al.,Blood 1996 May 15;87(10):4245)、自己免疫性溶血性貧血(Efremov DG.et al.,Leuk Lymphoma 1998 Jan;28(3-4):285、Sallah S.et al.,Ann Hematol 1997 Mar;74(3):139)、シャーガス病における心臓自己免疫(Cunha-Neto E.et al.,J Clin Invest 1996 Oct 15;98(8):1709)および抗ヘルパーTリンパ球自己免疫(Caporossi AP.et al.,Viral Immunol 1998;11(1):9)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性リウマチ様疾患の例としては、関節リウマチ(Krenn V.et al.,Histol Histopathol 2000 Jul;15(3):791、Tisch R,McDevitt HO.Proc Natl Acad Sci units S A 1994 Jan 18;91(2):437)および強直性脊柱炎(Jan Voswinkel et al.,Arthritis Res 2001;3(3):189)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性腺疾患の例としては、膵疾患、I型糖尿病、甲状腺疾患、グレーブス病、甲状腺炎、特発性自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫、自己免疫性抗精子不妊、自己免疫性前立腺炎およびI型自己免疫性多腺性症候群が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。疾患としては、膵臓の自己免疫疾患、1型糖尿病(Castano L.and Eisenbarth GS.Ann.Rev.Immunol.8:647、Zimmet P.Diabetes Res Clin Pract 1996 Oct;34 Suppl:S125)、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病(Orgiazzi J.Endocrinol Metab Clin North Am 2000 Jun;29(2):339、Sakata S.et al.,Mol Cell Endocrinol 1993 Mar;92(1):77)、特発性自己免疫性甲状腺炎(Braley-Mullen H.and Yu S、J Immunol 2000 Dec 15;165(12):7262)、橋本甲状腺炎(Toyoda N.et al.,Nippon Rinsho 1999 Aug;57(8):1810)、特発性粘液水腫(Mitsuma T.Nippon Rinsho.1999 Aug;57(8):1759)、卵巣自己免疫(Garza KM.et al.,J Reprod Immunol 1998 Feb;37(2):87)、自己免疫性抗精子不妊(Diekman AB.et al.,Am J Reprod Immunol.2000 Mar;43(3):134)、自己免疫性前立腺炎(Alexander RB.et al.,Urology 1997 Dec;50(6):893)およびI型自己免疫性多腺性症候群(Hara T.et al.,Blood.1991 Mar 1;77(5):1127)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性胃腸疾患の例としては、慢性炎症性腸疾患(Garcia Herola A.et al.,Gastroenterol Hepatol.2000 Jan;23(1):16)、セリアック病(Landau YE.and Shoenfeld Y.Harefuah 2000 Jan 16;138(2):122)、大腸炎、回腸炎およびクローン病が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性皮膚性疾患の例としては、自己免疫性水疱性皮膚疾患、例えば限定するわけではないが、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および落葉状天疱瘡が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性肝疾患の例としては、肝炎、自己免疫性慢性活動性肝炎(Franco A.et al.,Clin Immunol Immunopathol 1990 Mar;54(3):382)、原発性胆汁性肝硬変(Jones DE.Clin Sci(Colch)1996 Nov;91(5):551、Strassburg CP.et al.,Eur J Gastroenterol Hepatol.1999 Jun;11(6):595)および自己免疫性肝炎(Manns MP.J Hepatol 2000 Aug;33(2):326)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性神経疾患としては、多発性硬化症(Cross AH.et al.,J Neuroimmunol 2001 Jan 1;112(1-2):1)、アルツハイマー病(Oron L.et al.,J Neural Transm Suppl.1997;49:77)、重症筋無力症(Infante AJ.And Kraig E,Int Rev Immunol 1999;18(1-2):83、Oshima M.et al.,Eur J Immunol 1990 Dec;20(12):2563)、ニューロパチー、運動ニューロパチー(Kornberg AJ.J Clin Neurosci.2000 May;7(3):191)、ギラン・バレー症候群および自己免疫性ニューロパチー(Kusunoki S.Am J Med Sci.2000 Apr;319(4):234)、筋無力症、ランバート・イートン筋無力症候群(Takamori M.Am J Med Sci.2000 Apr;319(4):204)、腫瘍随伴性神経疾患、小脳萎縮症、腫瘍随伴性小脳萎縮症およびスティッフマン症候群(Hiemstra HS.et al.,Proc Natl Acad Sci units S A 2001 Mar 27;98(7):3988)、非腫瘍随伴性スティッフマン症候群、進行性小脳萎縮症,脳炎、ラスムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シデハム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群および自己免疫性多腺性内分泌障害(Antoine JC.and Honnorat J.Rev Neurol(Paris)2000 Jan;156(1):23)、免疫性ニューロパチー(Nobile-Orazio E.et al.,Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;50:419)、後天性神経性筋強直症、先天性多発性関節拘縮症(Vincent A.et al.,Ann NY Acad Sci.1998 May 13;841:482)、神経炎、視神経炎(Soderstrom M.et al.,J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994 May;57(5):544)および神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性筋疾患の例としては、筋炎、自己免疫性筋炎および原発性シェーグレン症候群(Feist E.et al.,Int Arch Allergy Immunol 2000 Sep;123(1):92)および平滑筋自己免疫疾患(Zauli D.et al.,Biomed Pharmacother 1999 Jun;53(5-6):234)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性腎疾患の例としては、腎炎および自己免疫性間質性腎炎(Kelly CJ.J Am Soc Nephrol 1990 Aug;1(2):140)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
生殖に関係する自己免疫疾患の例としては、反復流産(Tincani A.et al.,Lupus 1998;7 Suppl 2:S107-9)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性結合組織疾患の例としては、耳疾患、自己免疫性耳疾患(Yoo TJ.et al.,Cell Immunol 1994 Aug;157(1):249)および内耳の自己免疫疾患(Gloddek B.et al.,Ann NY Acad Sci 1997 Dec 29;830:266)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
自己免疫性全身性疾患の例としては、全身性エリテマトーデス(Erikson J.et al.,Immunol Res 1998;17(1-2):49)および全身性硬化症(Renaudineau Y.et al.,Clin Diagn Lab Immunol.1999 Mar;6(2):156)、Chan OT.et al.,Immunol Rev 1999 Jun;169:107)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
感染性疾患
感染性疾患の例としては、慢性感染性疾患、亜急性感染性疾患、急性感染性疾患、ウイルス性疾患、細菌性疾患、原生動物性疾患、寄生虫疾患、真菌性疾患、マイコプラズマ性疾患およびプリオン病が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
感染性疾患の例としては、慢性感染性疾患、亜急性感染性疾患、急性感染性疾患、ウイルス性疾患、細菌性疾患、原生動物性疾患、寄生虫疾患、真菌性疾患、マイコプラズマ性疾患およびプリオン病が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
具体的実施形態によれば、疾患はがんである。
「がん」および「がん性」という用語は、典型的には制御されない細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理的状態を表す。本明細書において使用する用語「がん」および「がん性」は、任意の固形腫瘍、がん転移および/または固形前がんを指す。
がんの例としては、癌、芽細胞腫、肉腫およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のさらに具体的な例としては、扁平上皮細胞がん、肺がん(小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌)、神経膠腫、黒色腫がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃(gastric)がん、胃食道がんまたは胃(stomach)がん(胃腸がんを含む)、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮癌、唾液腺癌、軟部組織肉腫、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、カポジ肉腫 カルチノイド癌、およびさまざまなタイプの頭頸部がんが挙げられる。
前がんは、当技術分野では、よく特徴づけられ、知られている(例えばBerman JJ.and Henson DE.,2003.Classifying the precancers:a metadata approach.BMC Med Inform Decis Mak.3:8を参照されたい)。前がんの例としては、後天性小型前がん、核異型を伴う後天性大型病変、がんに進行する遺伝性過形成症候群に伴って生じる前駆病変、ならびに後天性びまん性過形成およびびまん性異形成が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。小型前がんの限定でない例としては、HGSIL(High grade squamous intraepithelial lesion)(子宮頸部の高悪性度扁平上皮内病変)、AIN(anal intraepithelial neoplasia)(肛門上皮内新生物)、声帯の異形成、(大腸の)異常陰窩、PIN(prostatic intraepithelial neoplasia)(前立腺上皮内新生物)が挙げられる。
核異型を伴う後天性大型病変の限定でない例としては、管状腺腫、AILD(angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia)(異常タンパク質血症を伴う血管免疫芽球性リンパ節症)、異型性髄膜腫、胃ポリープ、大局面型類乾癬、骨髄形成異常、乳頭状移行上皮内癌、過剰な芽球を伴う不応性貧血、およびシュナイダー乳頭腫が挙げられる。がんに進行する遺伝性過形成症候群に伴って生じる前駆病変の限定でない例としては、異型母斑症候群、C細胞腺腫症およびMEAが挙げられる。後天性びまん性過形成およびびまん性異形成の限定でない例としては、骨のパジェット病および潰瘍性大腸炎が挙げられる。
具体的実施形態によれば、がんは、卵巣がん、結腸直腸がん、肺がん、膵がん、胃がん、胃食道がんおよび乳がんからなる群より選択される。
具体的実施形態によれば、がんは転移がんである。
処置レジメンに対する患者の応答を予測するために利用できる技術は他にも種々あるので、本発明の方法は、下記の実施例項でも述べるように、他の方法、例えば限定するわけではないが、遺伝子プロファイリング、患者の腫瘍から作成された腫瘍由来細胞株および患者由来異種移植片(PDX)モデルなどと、組み合わせることができる。
具体的実施形態によれば、本方法は、遺伝子プロファイリングと組み合わせて実行される。
本明細書において使用する用語「遺伝子プロファイリング」は、例えば限定するわけではないがDNA配列決定、RNA配列決定およびマイクロアレイ技法など、任意の適切なプロファイリング技術を使った、生物学的試料中の一組の遺伝子の分子シグネチャーを指す。
本明細書において使用する用語「約」は±10%を指す。
「を含む」、「を包含する」、「を有する」(comprises、comprising、includes、including、having)という用語およびそれらの活用形は、「を含むが、それに限定されない」こと(including but not limited to)を意味する。
「からなる」(consisting of)という用語は、「を含み、それに限定される」こと(including and limited to)を意味する。
「から本質的になる」(consisting essentially of)という用語は、組成物、方法または構造は、追加の成分、工程および/または部品を含みうるが、それは、その追加の成分、工程および/または部品が、請求項に係る組成物、方法および構造の不可欠かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合に限ることを意味する。
本明細書において使用する単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数の指示対象を包含する。例えば「ある化合物」(a compound)または「少なくとも1つの化合物」(at least one compound)は、複数の化合物を、それらの混合物を含めて、包含しうる。
本願全体を通して、本発明のさまざまな実施形態は範囲形式で提示されうる。範囲形式での記載は、便宜と簡潔さのためであるに過ぎず、本発明の範囲への揺るぎない限定と解釈してはならないことを理解すべきである。したがって、範囲の記載は、考えうる部分範囲とその範囲内の個々の数値をすべて具体的に開示しているとみなすべきである。例えば、1~6などの範囲の記載は、1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数字、例えば1、2、3、4、5および6を、具体的に開示しているとみなすべきである。このことは範囲の幅とは無関係に適用される。
本明細書において数値範囲が示される場合、それは常に、示された範囲内にある任意の言及された数値(分数または整数)を包含するものとする。第1の表示された数と第2の表示された数との「間の範囲にわたる」および第1の表示された数「から」第2の表示された数「までの範囲にわたる」という語句は、本明細書では相互可換的に使用することができ、当該第1および第2の表示された数と、それらの間にあるすべての分数および整数とを包含するものとする。
本明細書において使用する用語「方法」は、与えられた課題を成し遂げるための手法、手段、技法および手順を指し、限定するわけではないが、化学、薬理学、生物学、生化学および医学分野の当業者に知られているか、それら当業者によって既知の手法、手段、技法および手順から容易に開発される、手法、手段、技法および手順を包含する。
特定の配列表に言及する場合、そのような言及は、例えばシークエンスエラー、クローニングエラー、または塩基置換、塩基欠失もしくは塩基付加をもたらす他の改変に起因する軽微な配列変異を含むと共に、その相補配列に実質上対応する配列も包含すると理解すべきである。ただし、そのような変異の頻度は、50ヌクレオチドあたり1つ未満、あるいは100ヌクレオチドあたり1つ未満、あるいは200ヌクレオチドあたり1つ未満、あるいは500ヌクレオチドあたり1つ未満、あるいは1000ヌクレオチドあたり1つ未満、あるいは5,000ヌクレオチドあたり1つ未満、あるいは10,000ヌクレオチドあたり1つ未満であるものとする。
明確な記載のために別々の実施形態として記載されている本発明の一定の特徴を単一の実施形態に組み合わせて提供することもできることは理解される。逆に、明確な記載のために単一の実施形態として記載されている本発明のさまざまな特徴を別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで、または適宜、他の任意の記載した本発明の実施形態において、提供することもできる。さまざまな実施形態との関連において記載される一定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしでは作用しない場合を除き、それらの実施形態の不可欠な特徴とみなしてはならない。
上述した、そして下記の特許請求の範囲に記載する、本発明のさまざまな実施形態および態様は、以下の実施例で実験的に裏付けられる。
実施例
実施例
以下に実施例を挙げるが、これらは上述の記載と共に、本発明のいくつかの実施形態を、限定ではない形で例示するものである。
一般に、本明細書において使用する術語および本発明において利用される実験手順は、分子技法、生化学的技法、微生物学的技法および組換えDNA技法を含む。そのような技法は、文献に十分に説明されている。例えば以下を参照されたい:「Molecular Cloning:A laboratory Manual」Sambrookら(1989);「Current Protocols in Molecular Biology」第I~III巻,Ausubel,R.M.編(1994);Ausubelら「Current Protocols in Molecular Biology」John Wiley and Sons,メリーランド州ボルティモア(1989);Perbal「A Practical Guide to Molecular Cloning」John Wiley & Sons,ニューヨーク(1988);Watsonら「Recombinant DNA」Scientific American Books,ニューヨーク;Birrenら(編)「Genome Analysis:A Laboratory Manual Series」第1~4巻,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ニューヨーク(1998);米国特許第4,666,828号、同第4,683,202号、同第4,801,531号、同第5,192,659号および同第5,272,057号に記載の方法論;「Cell Biology:A Laboratory Handbook」第I~III巻,Cellis,J.E.編(1994);「Culture of Animal Cells-A Manual of Basic Technique」Freshney著,Wiley-Liss,ニューヨーク(1994),第3版;「Current Protocols in Immunology」第I~III巻,Coligan J.E.編(1994);Stitesら(編)「Basic and Clinical Immunology」(第8版),Appleton & Lange,コネチカット州ノーウォーク(1994);MishellおよびShiigi(編)「Selected Methods in Cellular Immunology」W.H.Freeman and Co.,ニューヨーク(1980);利用できるイムノアッセイは特許および科学文献に広く記載されており、例えば米国特許第3,791,932号、同第3,839,153号、同第3,850,752号、同第3,850,578号、同第3,853,987号、同第3,867,517号、同第3,879,262号、同第3,901,654号、同第3,935,074号、同第3,984,533号、同第3,996,345号、同第4,034,074号、同第4,098,876号、同第4,879,219号、同第5,011,771号および同第5,281,521号を参照されたい;「Oligonucleotides Synthesis」Gait,M.J.ら(1984);「Nucleic Acid Hybiridaization」Hames,B.D.およびHiggins S.J.編(1985);「Transcription and Translation」Hames,B.D.およびHiggins S.J.編(1984);「Animal Cell Culture」Freshney,R.I.編(1986);「Immobilized Cells and Enzymes」IRL Press(1986);「A Practical Guide to Molecular Cloning」Perbal,B.,(1984)および「Methods in Enzymology」第1~317巻,Academic Press;「PCR Protorols:A Guide To Methods And Applications」Academic Press,カリフォルニア州サンディエゴ(1990);Marshakら「Strategies for Protein Purification and Characterization-A Laboratory Course Manual」CSHL Press(1996);これらはすべて、あたかもすべてが本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。他の一般参考文献は本明細書の全体にわたって掲載する。そこに記載されている手順は当技術分野において周知であると考えられ、読者の便宜のために提供される。そこに含まれている情報はすべて参照により本明細書に組み込まれる。
材料および方法
材料および方法
組織切片-健常組織およびがん性組織(肝臓、肺、大腸、乳房、膵臓、または肺、大腸、乳房もしくは膵臓に由来するがんの転移組織)を、マウスPDXモデル(Nod Scidガンママウス、Jackson Laboratories USAおよび/またはHarlan Laboratories)、ヒト生検材料および外科的に取り出された組織、ならびにヒト由来異種移植片(卵巣がん、膵PDX)から得た。収集後直ちに、新鮮組織を氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS、Biological Industries、キブツ・ベイト・ハエメック(Kbbutz Beit Hamek))または氷冷培養培地(RPMI、Biological Industries)に入れた。精密組織切片作成装置(Compresstome(商標)VF-300:Precisionary Instruments Inc.、米国ノースカロライナ州)を70%エタノールで清掃し、滅菌水で2回すすぎ、新しい刃(両刃ブレード32017759、Belgar、エルサレム、イスラエル)を取付けて、正しく配置した。
組織は予め清掃しておいた組織切片作成装置に移すまで氷上に保っておき、次に組織をPBSから取り出し、コンタクト接着剤を使ってプランジャーに静かに取付け、50℃に温めた3%低ゲル化温度アガロース中で安定化した後、冷却することで使用前に固化させた(アガロース、低ゲル化温度、A0701、Sigma-Aldrich、0.9g NaCl中3%)。組織付きのプランジャーを、組織切片作成装置の指定場所に挿入し、槽を、ペニシリンおよびストレプトマイシンが添加されている氷冷ウィリアムス培地Eで満たした。槽中の培地を低温に維持するために、槽内に設置される中空冷却コイルを組み立てた。次に、標準的な液浸ポンプを使って、そのコイルに氷冷水を通した。組織を約250μM切片に薄切した。1cm3の組織片からおよそ30~40の切片を調製した。2つまたは3つの切片を直ちに使い捨てプラスチック製組織カセットに入れ、4%PFAで固定した。
培養手順-組織切片を個別に6穴プレート(Corning CC-3516、Getter、ペタク・チクヴァ、イスラエル)に直接入れるか、チタンインサート(MA0036ウェルインサート、Alabama R&D、米国アラバマ州)上に置くか、またはPEG上に置くか、またはチタンインサートにのせたPEG上に置いた。各ウェルは、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)、ゲンタマイシン(G1397、50μg/ml、Sigma-Aldrich)、5%ウシ胎児血清(FCS、10270106、Gibco Sigma-Aldrich、レホボート、イスラエル)、アンホテリシンB(A-4888、2.5μg/ml、Sigma-Aldrich)およびグルタミン(L-グルタミン、03-020-1B、100μl/ml、Biological Industries)を補足した4.5mlのDMEM/F12またはM199培地を含んでいた。プレートを、37℃の加湿インキュベータ中、5%CO2および21%または80%O2(酸素チャンバ:BioSpherix C274、米国ニューヨーク州;酸素コントローラ:Biospherix ProOx C21、米国ニューヨーク州;および酸素98%、Maxxima Air Innovations、アシュドド、イスラエルを使用)でインキュベートした。
インキュベータ全体を70rpmのオービタルシェーカー撹拌(TOU-120N、MRC、ホロン、イスラエル)にかけた。一晩のインキュベーション後に、培地を新鮮培地で置き換えた。表示したウェルでは、新鮮培地が、抗がん薬[4-ヒドロペルオキシシクロホスファミド(sc-206885、ENCO、ペターティクバ、イスラエル)、5-フルロウリシル(5FU、A10042、Adooq Biotag、クファル・ヨナ(Kfar Yona)、イスラエル)、オキサリプラチン(O9512、Sigma-Aldrich)、イリノテカン(A10479-200、Adooq Biotag、クファル・ヨナ、イスラエル)、ドセタキセル(01885、Sigma-Aldrich)、シスプラチン(Sigma-Aldrich)、トラメチニブ(A11029、Adooq Biotag、クファル・ヨナ、イスラエル)、CDK4/6阻害剤パルボシクリブ(PZ0199、Sigma-Aldrich)またはFGFR阻害剤AZD4547(A11075-5、Adooq Biotag)を、表示した濃度で含有した。4~6日間にわたって、培地を、48時間ごとに1回、新鮮な薬物/DMSOで置き換えた。
機能アッセイ-培養終了の18~24時間前に、後で行う抗BrdU抗体(BRDU+抗BRDU B5002、Sigma-Aldrichおよび94-MS-1058-P、Eldan、ペターティクバ、イスラエル)および/または抗Ki67(94-RM-9106-S、Eldan、ペターティクバ、イスラエル)による染色のために、BrdUを培地に添加した(最終濃度:10μm/ml)。培養が終わったら、組織を2枚のカバーガラスの間に置き、使い捨てプラスチック製組織カセットに入れ、4%パラホルムアルデヒド(PFA)で一晩固定した。次に、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色ならびに他のIHC染色、例えばKi67染色のために、切片をパラフィン処理し、ブロックにして、5μM切片に切断した。
健常組織切片および腫瘍組織切片の構造および機能を維持するためのエクスビボ器官培養条件
エクスビボ器官培養(EVOC)において少なくとも5日間は組織の構造および機能が得られるように、いくつかの条件を検討した。条件には、
1.組織切片をチタンインサートなどの異なる表面上で培養して、培養培地中に切片を直接浸けた場合と比較すること、
2.組織を21%O2および5%CO2の標準的組織培養条件下でインキュベートして、80%O2を含有する高含酸素雰囲気と比較すること、
3.各ウェルで1つの切片を培養して、各ウェルに数個の切片の場合と比較すること、
4.DMEM/F12とM199など、異なる培地を使用すること、
5.チタンインサートありまたはチタンインサートなしで、PEG上で培養すること
を含めた。
エクスビボ器官培養(EVOC)において少なくとも5日間は組織の構造および機能が得られるように、いくつかの条件を検討した。条件には、
1.組織切片をチタンインサートなどの異なる表面上で培養して、培養培地中に切片を直接浸けた場合と比較すること、
2.組織を21%O2および5%CO2の標準的組織培養条件下でインキュベートして、80%O2を含有する高含酸素雰囲気と比較すること、
3.各ウェルで1つの切片を培養して、各ウェルに数個の切片の場合と比較すること、
4.DMEM/F12とM199など、異なる培地を使用すること、
5.チタンインサートありまたはチタンインサートなしで、PEG上で培養すること
を含めた。
結果を下記表1に要約する。
このために、80%O2を含有する高含酸素雰囲気下で組織をインキュベートしたところ、21%O2の標準的組織培養条件と比較して、組織の生存能が有意に増加した(ヒト卵巣がん由来異種移植片の代表的培養物を図1に示す)。加えて、組織は、切片が培地に完全に浸かるように組織を組織培養ウェルに直接挿入した場合と比較して、培地/空気界面をもたらすチタンインサート上に担持した場合の方が、生残性が向上する(ヒト卵巣がん由来異種移植片の代表的培養物を図1に示す)。さらにまた、DMEM/F12はM199より良好な培地であった(ヒト卵巣がん由来異種移植片の代表的培養物を図2に示す)。
上記表1に掲載したEVOC用の組織はすべて外科手術から得られた。しかし、開発されたアッセイは、腫瘍組織からコア生検によって採取された小さな生検材料組織に適合させることができる(図9)。具体的に述べると、組織は2工程でアガロースに包埋される:第1アガロース液を小さな金属製トレイに入れ、コア生検材料をそのアガロースにのせ、生検材料の上にアガロースを追加する。トレイを冷却し、生検材料を含むアガロースをひとまとめにして切り出す。第2工程では、アガロースのブロックをコンタクトクルー(contact clue)でプランジャーに固定し、組織片に使用した手法と同様の手法によってアガロースで取り囲む。
全体として、数多くの組織を代表する異なる供給源から、組織の構造と生存能を少なくとも5日間の培養中は維持するEVOCが樹立された(図1、図2および図11)。重要なことに、組織はすべて、病理学者によって検査され、完全に生存可能であり、患者からの定型的病理組織と同じ形態を持つとみなされた。
総合すると、80%O2を含有する高含酸素雰囲気下、DMEM/F12培地において、培養培地への組織切片の間欠的浸漬を容易にするオービタル振とうで培養物を撹拌しながら、チタンインサートの中央で直接、1つの組織切片を培養すると、組織の構造および生存能が、少なくとも5日間の培養中は維持された。以下の実施例では、この新たに開発されたEVOC系を使用した。
開発されたEVOCは抗がん薬に対する主要の応答を予測するために使用することができる
開発されたEVOCは処置に対する患者由来異種移植片のインビボ応答を予測することができる:抗がん薬に対するインビボ応答がわかっているマウス患者由来異種移植片(PDX)モデルをJackson Laboratoriesから数種類購入した。マウスから腫瘍を切除し、上記材料および方法ならびに実施例1で述べたように培養し、抗がん剤に対する組織切片の感受性を試験した。3つの腫瘍タイプ(乳がん、肺がんおよび結腸直腸がん)に由来する全部で7つのPDXモデルを試験したところ、試験したすべてのモデルにおいて、開発されたEVOC系は薬物処置に対する腫瘍の感受性を正しく予測することができた(下記表2および図3~図4)。加えて、EVOC系では明確な用量依存的応答が観察された。
開発されたEVOCは処置に対する患者由来異種移植片のインビボ応答を予測することができる:抗がん薬に対するインビボ応答がわかっているマウス患者由来異種移植片(PDX)モデルをJackson Laboratoriesから数種類購入した。マウスから腫瘍を切除し、上記材料および方法ならびに実施例1で述べたように培養し、抗がん剤に対する組織切片の感受性を試験した。3つの腫瘍タイプ(乳がん、肺がんおよび結腸直腸がん)に由来する全部で7つのPDXモデルを試験したところ、試験したすべてのモデルにおいて、開発されたEVOC系は薬物処置に対する腫瘍の感受性を正しく予測することができた(下記表2および図3~図4)。加えて、EVOC系では明確な用量依存的応答が観察された。
したがって、図3~図4および下記表2に見られるように、インビボでの処置に抵抗性である腫瘍は、非常に高い用量を適用した場合でさえ、エクスビボでの処置にも抵抗性であった。対照的に、インビボで腫瘍が感受性である処置を適用すると、エクスビボでは低い薬物濃度で細胞死が検出され、薬物感受性は薬物濃度の増加と共に増加した。
開発されたEVOCは、ヒト腫瘍が異なる抗がん処置に対して差異的感受性を呈することを示す:外科的切除時に患者腫瘍から切除された患者腫瘍組織を、上記材料および方法ならびに実施例1で述べたように直接培養し、抗がん剤に対する組織切片の感受性を試験した。腫瘍タイプごとに最も一般的な抗がんレジメンを使用した。すなわち、例えばヒト結腸直腸がんの場合であれば、標準的処置は5-フルオルウリシル(fluoruricil)、オキサリプラチンおよび/またはイリノテカンである。図5は、高用量の5-フルオロウラシルには抵抗性であるが、イリノテカンおよびオキサプラチンには比較的感受性であることが見いだされた腫瘍の例を示している。組織切片の生存能および抗がん剤に対する感受性の評価には、例えばKi67染色などによる細胞増殖の決定も使用することができる。したがって図8は、5-フルオウラシル(fluouracil)には部分感受性であるが、オキサリプラチン処置に対する感受性は非常に高いことがKi67染色によってわかった、直腸結腸がんの例を示している。
総合すると、開発されたEVOC系は、患者腫瘍がある抗がん薬には感受性であるが、別の抗がん薬には抵抗性でありうることを、明確に示した。さらにまた、個々の異なる患者から作成されたEVOCは、同じ抗がん処置に差異的に応答した(図6および下記表3~表4)。加えて、各抗がん処置について、用量依存的応答が観察された(例えば表3~表4)。
開発されたEVOCは分子プロファイリングによって予測される標的治療に対する感受性を予測することができる:個別化医療の手段として、患者の腫瘍組織を、考えうるアクショナブル遺伝子変異について、例えばエクソームシーケンシングなどによって試験することができる。得られた腫瘍の1つは、FGFR1の増幅およびCDK6の増幅を含む、潜在的にターゲティング可能な体細胞遺伝子変化を内包することがわかったトリプルネガティブ乳がんを持つ患者からのものであった。図7に見られるように、この患者(患者1)から得られた腫瘍はCDK4/6阻害剤パルボシクリブに対してエクスビボで抵抗性であったが、FGFR阻害剤AZD4547には高い感受性を示した。最も重要なことに、FGFR1増幅を有しない別の患者(患者2)から得られた乳がんは、開発されたEVOC系において、FGFR阻害に対して抵抗性であった。
組織は培養する前に48時間貯蔵することができる:外科的切除時に患者腫瘍から切除された患者腫瘍組織を、上記材料および方法ならびに実施例1で述べたように直接培養するか、または4℃の培地中で48時間の貯蔵後に培養し、抗がん剤に対する組織切片の感受性を試験した。図10は、どちらの条件でも(すなわち直接培養しても、4℃で48時間後でも)5-フルオウラシルに対して同じように部分感受性であることがわかった大腸がん組織の例を示している。
総合すると、実験を開始する前に組織を少なくとも48時間にわたって培地中に貯蔵しても、組織または薬物感受性に有害な影響は何もない。
総合すると、新たに開発されたEVOCは、ヒトがん組織の応答を研究するプロセスを迅速にし、対費用効果を高め、多くのがん組織に共通するものにする。試験したがん性組織は、卵巣組織、結腸直腸組織、肺組織、膵組織および乳房組織を含めてすべて、4~7日間の培養後に高い生存能を呈した。
本発明をその具体的実施形態と共に記述したが、多くの代替態様、変更態様および異形が当業者にとって明らかであることは明白である。したがって、添付の請求項の要旨および広い範囲内にあるそのような代替態様、変更態様および異形はすべて包含されるものとする。
本明細書において言及した刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許または特許出願について、参照により本明細書に組み込まれることを具体的かつ個別に示した場合と同じ程度に、参照により、そのまま本明細書に組み込まれる。加えて、本明細書における任意の参考文献の引用または同定は、そのような参考文献を本発明の先行技術として利用できることの自白であるとみなしてはならない。項目見出しが使用される場合、それらを必ずしも限定と解釈してはならない。
参考文献
参考文献
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Claims (39)
- 培養培地と組織培養インサート上に置かれた組織の精密切断切片とを含む培養系であって、前記精密切断切片は少なくとも60%および95%未満の酸素を含有する高含酸素雰囲気下に維持され、前記培養系は回転撹拌されることで前記培養培地への前記精密切断切片の間欠的浸漬を容易にする培養系。
- 前記培養培地、前記精密切断切片および前記組織培養インサートが組織培養プレート中に置かれている、請求項1に記載の培養系。
- 薬物を含む、請求項1~2のいずれか一項に記載の培養系。
- 組織を培養する方法であって、少なくとも60%および95%未満の酸素を含有する高含酸素雰囲気下、培養培地中で、組織培養インサート上の組織の精密切断切片を培養すること、および前記培養培地への前記組織切片の間欠的浸漬を容易にする回転で前記培養系を撹拌することを含む方法。
- 前記培養培地に薬物を添加することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 薬物または薬物のバッチの有効性を決定する方法であって、
(i)請求項4に記載の方法に従って組織を培養すること、
(ii)前記培養培地に前記薬物または前記薬物のバッチを添加すること、および
(iii)前記組織に対する前記薬物または前記薬物のバッチの効果を決定すること
を含み、前記薬物に対する前記組織の感受性が前記薬物の有効性を示す方法。 - 前記組織が病理組織である、請求項1~3のいずれか一項に記載の培養系。
- 処置を必要とする対象における疾患を処置するための薬物を選択する方法であって、
(i)前記対象の病理組織を請求項4に記載の方法に従って培養すること、
(ii)前記培養培地に前記薬物を添加すること、および
(iii)前記組織に対する前記薬物の効果を決定すること
を含み、前記薬物に対する前記組織の感受性が、前記対象における前記疾患の処置に関する前記薬物の有効性を示す方法。 - 前記薬物が薬物組合せである、請求項3に記載の培養系。
- 前記組織または前記精密切断切片が新鮮単離されたものである、請求項1~3、7および9のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記組織または前記精密切断切片が4℃で保存されたものである、請求項1~3、7および9のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記組織または前記精密切断切片が凍結保存されたものである、請求項1~3、7および9のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記決定が、形態評価、生存能評価、増殖評価および/または細胞死評価によって実行される、請求項6および8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定が形態評価によって実行される、請求項6、8および13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定が3~5日以内の培養において実行される、請求項6、8、13および14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患ががんである、請求項8に記載の方法。
- 前記がんが、卵巣がん、結腸直腸がん、肺がん、膵がん、胃がん、胃食道がんおよび乳がんからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記病理組織ががん性組織である、請求項7に記載の培養系。
- 前記組織が、卵巣組織、結腸直腸組織、肺組織、膵臓組織、胃組織、食道組織および乳房組織からなる群より選択される、請求項1~3、7、9~12および18のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記組織が、卵巣組織、結腸直腸組織、肺組織、膵臓組織、胃組織、食道組織、乳房組織、肝組織、軟骨組織および骨組織からなる群より選択される、請求項1~3、7、9~12および18のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記添加が前記培養開始の12~24時間後に実行される、請求項5~6、8、13~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物が抗炎症薬または抗がん薬である、請求項3および7、9~12、18~20のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記薬物が、5-フルオロウラシル(5-Fluorouracil)(5FU)、オキサリプラチン、イリノテカン、シスプラチン、4-ヒドロペルオキシシクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ナバルビン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、タモキシフェン、オラパリブ、トラメチニブ、エベロリムスおよびパルボシクリブからなる群より選択される、請求項3および7、9~12、18~20、22のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記薬物濃度が細胞株における前記薬物のIC50よりも高い、請求項3および7、9~12、18~20、23のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記薬物濃度が、用量依存的応答が観察される用量決定実験から導き出される、請求項3および7、9~12、18~20、24のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記培養が少なくとも4日間実行される、請求項4~6、8、13~17および21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記培養が少なくとも5日間実行される、請求項4~6、8、13~17、21および26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記培養が最大7日間実行される、請求項4~6、8、13~17、21、26および27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記培養が組織培養プレート中で実行される、請求項4~6、8、13~17、21、26~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記精密切断切片が200~300μmである、請求項1~3、7、9~12、18~20、22~25のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記切片が前記組織培養インサートの中央に置かれる、請求項1~3、7、9~12、18~20、22~25および30のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記切片が1つの切片である、請求項1~3、7、9~12、18~20、22~25、30および31のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記切片が前記組織培養インサートと直接接触する、請求項1~3、7、9~12、18~20、22~25、30~32のいずれかに記載の培養系。
- 前記組織培養インサートがチタングリッドインサートである、請求項1~3、7、9~12、18~20、22~25、30~33のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記組織がヒト組織である、請求項1~3、7、9~12、18~20、22~25、30~34のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記高含酸素雰囲気が少なくとも70%の酸素を含有する、請求項1~3、7、9~12、18~20、22~25、30~35のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記高含酸素雰囲気が約80%の酸素を含有し、前記「約」は±10%を指す、請求項1~3、7、9~12、18~20、22~25、30~35のいずれか一項に記載の培養系。
- 前記高含酸素雰囲気が約80%の酸素を含有し、前記「約」は±10%を指す、請求項4~6、8、13~17、21、26~29のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子プロファイリングと組み合わせて実行される、請求項4~6、8、13~17、21、26~29および38のいずれか一項に記載の方法。
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