JP2022544536A - プロテアソームのコア粒子の低分子刺激物質 - Google Patents

プロテアソームのコア粒子の低分子刺激物質 Download PDF

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Abstract

本開示は、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の異常制御によって引き起こされた疾患を処置するための、一連の化合物および使用方法に関し、前記化合物は、UPSの20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である。組成物質および使用方法は、本開示の範囲内にある。本発明の様々な実施形態は、本発明の様々な実施形態の1つまたは1つより多くの化合物と、1つまたは1つより多くの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組合せとを含む、医薬組成物も企図する。

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、参照によりその内容全体が本開示に組み込まれる2019年8月16日に出願された米国仮特許出願第62/887,732号に関し、およびその米国特許法第119条(e)(35 U.S.C.§119(e))の下での優先権を主張するものである。
技術分野
本開示は、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の異常制御によって引き起こされた疾患を処置するための、一連の化合物および使用方法に関し、前記化合物は、UPSの20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である。組成物質および使用方法は、本開示の範囲内にある。
背景
細胞内の主なタンパク質分解経路は、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)である。この系は、タンパク質基質をポリユビキチン化しおよび分解するのに、タンパク質の網状構造を含む。分解プロセスは、19S制御粒子(19S RP)および20Sコア粒子(20S CP)から構成される26Sプロテアソームによって行われる。20S CPは加水分解活性の原因となり、タンパク質をより短いペプチドに分解し、19S RPによって制御され、19S RPは、ユビキチン化された基質を認識し、ユビキチンを除去し、基質の動きを分解のために触媒コア粒子と協働させる。しかしながら20S CPの活性は、制御粒子の存在に依存しない。ユビキチン非依存性プロテアソーム系(UIPS)において、本質的に障害を受けたまたは酸化的に損傷したタンパク質であって有意な2次構造に欠けるものは、分解のためにキャップされていない20S CPに進入することが可能である。3、4しかしながらこの分解プロセスは、低速の基質進入に起因して、26Sプロテアソームにより行われるものよりも、低速である。
多くの疾患状態は、タンパク質、一般には損傷したまたは障害を受けたタンパク質の蓄積を特徴とし、この蓄積は凝集をもたらす。5~7これらのタンパク質の凝集形態は、ミトコンドリア機能およびタンパク質分解経路などの正常な細胞プロセスを妨げる可能性がある。8~1020S CPは、これらの潜在的に有害なタンパク質をより素早く分解するために、基質進入を高めるようまたはその加水分解活性を改善するよう化学的に刺激を受ける可能性があると仮定されてきた。11、12UPSの化学的介入および制御は、様々なヒト疾患に関する医学的処置の、まだ満たされていないニーズに対して可能性ある解決策を提供することになる。
簡単な概要
一部の例示的な実施形態では、本開示は、式(I)
Figure 2022544536000002
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、独立して、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Cは、3個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであり、
または上記3個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、式(II)
Figure 2022544536000003
を有する20S CP刺激物質化合物に関し、式中、独立して、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(II)を有する20S CP刺激物質化合物に関し、式中、独立して、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルであり、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルである。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(II)を有する20S CP刺激物質化合物に関し、前記化合物は、
Figure 2022544536000004
である。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、式(III)
Figure 2022544536000005
を有する20S CP刺激物質化合物に関し、式中、独立して、
は、対イオンであり、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Dは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、式(IV)
Figure 2022544536000006
を有する20S CP刺激物質化合物に関し、式中、独立して、
は、対イオンであり、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物であって、Aの5個の置換基の2個がハロである、化合物に関する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物であって、Bの5個の置換基の2個がハロである、化合物に関する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物であって、対イオンがハロゲン化物である、化合物に関する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される20S CP刺激物質化合物であって、
Figure 2022544536000007
である化合物に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物を含む医薬組成物に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質であり、前記組成物が、UPSの異常制御により引き起こされた疾患を処置することにおける使用のための、医薬組成物に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、UPSの異常制御により引き起こされた疾患を処置するための医薬の調製における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物を含む、使用に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、UPSの異常制御により引き起こされた疾患を処置するための医薬の調製における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物を含み、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である、使用に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、一般式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御により引き起こされた対象の疾患を処置するための方法に関する。
図1は、ミコナゾール、これまで報告されていない20S CPの低分子刺激物質の、概略構造を示す。
図2Aは、標準FRETアッセイでミコナゾールを試験した結果を、時間(分)に対して相対蛍光単位をプロットして示す。図2Bは、ミコナゾールには標準20S CP(sCP)および免疫プロテアソーム(iCP)による刺激効果があるが、26Sプロテアソーム(26S)には効果がないことを実証する。図2Cは、様々な濃度のsCPによるミコナゾールの用量応答分析は、ミコナゾールが20μMのEC50を有することを明らかにすることを示す。 図2Aは、標準FRETアッセイでミコナゾールを試験した結果を、時間(分)に対して相対蛍光単位をプロットして示す。図2Bは、ミコナゾールには標準20S CP(sCP)および免疫プロテアソーム(iCP)による刺激効果があるが、26Sプロテアソーム(26S)には効果がないことを実証する。図2Cは、様々な濃度のsCPによるミコナゾールの用量応答分析は、ミコナゾールが20μMのEC50を有することを明らかにすることを示す。 図2Aは、標準FRETアッセイでミコナゾールを試験した結果を、時間(分)に対して相対蛍光単位をプロットして示す。図2Bは、ミコナゾールには標準20S CP(sCP)および免疫プロテアソーム(iCP)による刺激効果があるが、26Sプロテアソーム(26S)には効果がないことを実証する。図2Cは、様々な濃度のsCPによるミコナゾールの用量応答分析は、ミコナゾールが20μMのEC50を有することを明らかにすることを示す。
図3は、ミコナゾールが存在しないおよび存在する状態での、様々なタンパク質の20S CP媒介型分解の分析を示す。
図4は、二重に行ったGFP-アルファ-シヌクレイン融合アッセイを示す。分子は、16時間にわたり25μMで投与した。
図5は、図4からのゲル帯の定量を示す。MDX1およびMDX2は共に、アルファ-シヌクレイン分解の増大をもたらした。
詳細な説明
本開示の原理の理解を促進させる目的で、図面に例示された実施形態を次に参照し、これを説明するのに特定の言語が使用されることになる。それにもかかわらず、本開示の範囲の限界はそれにより意図されないことが、理解されよう。
当業者なら、上述の特定の実現例に数多くの修正を行うことができることが理解されよう。実現例は、記述される特定の限度に限定されるべきではない。他の実現例が可能になり得る。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記述されるものと類似の、または等しく類似の、または等しい任意の方法、材料、組成物、試薬、細胞を、本開示の主題の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法および材料について記述する。本明細書に引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物および参考文献は、個々の刊行物または参考文献のそれぞれが、完全に述べられるよう本明細書に参照により組み込まれることが特におよび個々に示されるかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本出願が優先権を主張する任意の特許出願も、刊行物および参考文献に関して上述した手法でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
範囲フォーマットで表される値は、各数値および下位範囲が明示的に列挙されるかのように、範囲の限界として明示的に引用された数値だけではなくその範囲内に包含される全ての個々の数値または下位範囲も含むように、柔軟な手法で解釈されるべきである。本開示において、「約」という用語は、値または範囲のばらつきの程度を、例えば記述される値のまたは記述される範囲の限界の10%以内、5%以内、または1%以内にすることが可能である。本開示では、「実質的に」という用語は、値または範囲のばらつきの程度を、例えば記述される値のまたは記述される範囲の限界の60%以内、80%以内、90%以内、95%以内、もしくは99%以内、またはそれよりも大きくすることが可能である。
この文書において、「1つの(a)」、「1つの(an)」、または「その(the)」という用語は、文脈が他に明示しない限り、1つまたは1つ超を含むように使用される。「または」という用語は、他に指示しない限り、非排他的な「または」を指すのに使用される。さらに、本明細書で用いられる言葉遣いまたは用語法は、他に定義されない限り、単に記述を目的するものであり、限定するものではないことが理解されよう。セクションの表題の任意の使用は、文書の読取りを補助することを目的とし、限定すると解釈するものではない。さらに、セクションの表題に関連ある情報は、その特定のセクションの内部または外部に生じ得る。さらに、本文書において言及される全ての刊行物、特許、および特許文書は、参照により個々に組み込まれるかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本文書と、参照によりそのように組み込まれたそれらの文書との間に矛盾する使用がある場合、組み込まれた参考文献における使用は、本文書の使用を補うものとみなすべきであり;妥協できない矛盾に関しては、本文書の使用が優先する。
本明細書で使用される「有機基」という用語は、任意の炭素含有官能基を指すがこれに限定するものではない。例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ(カルボニル)基、カルボキシル基であってカルボン酸、カルボキシレート、およびカルボン酸エステルを含むものなどの酸素含有基;硫黄含有基、例えばアルキルおよびアリールスルフィド基;ならびに他のヘテロ原子含有基である。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、本明細書で定義される有機基、またはそこに含有される1個もしくは複数の水素原子が1個もしくは複数の非水素原子により置き換えられた分子を指す。本明細書で使用される「官能基」または「置換基」という用語は、分子上にまたは有機基上に存在することができるまたは置換される基を指す。置換基または官能基の例には、限定するものではないがハロゲン(例えば、F、Cl、Br、およびI);ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ(カルボニル)基、カルボキシル基であってカルボン酸、カルボキシレート、およびカルボン酸エステルを含むものなどの基における酸素原子;チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホンアミド基などの基における硫黄原子;アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、N-オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子;ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子が含まれる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、置換または非置換直鎖および分岐状アルキル基およびシクロアルキル基であって、1から40個の炭素原子(C~C40)、1から約20個の炭素原子(C~C20)、1から12個の炭素(C~C12)、1から8個の炭素原子(C~C)、または一部の実施形態では1から6個の炭素原子(C~C)を有する基を指す。直鎖アルキル基の例には、1から8個の炭素原子を持つもの、例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチル基が含まれる。分岐状アルキル基の例には、限定するものではないがイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および2,2-ジメチルプロピル基が含まれる。本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、n-アルキル、イソアルキル、およびアンテイソアルキル基、ならびにアルキルの他の分岐鎖形態を包含する。代表的な置換アルキル基は、本明細書に列挙される基のいずれか、例えばアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で1回または複数回置換されることができる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、置換または非置換直鎖および分岐状の2価のアルケニルおよびシクロアルケニル基であって、2から20個の炭素原子(C~C20)、2から12個の炭素(C~C12)、2から8個の炭素原子(C~C)、または一部の実施形態では、2から4個の炭素原子(C~C)、および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する基を指す。直鎖アルケニル基の例には、例えば-CH=CH-、-CH=CHCH-、および同様のものなど、2から8個の炭素原子を持つものを含む。分岐状アルケニル基の例には、限定するものではないが-CH=C(CH)-および同様のものが含まれる。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、置換または非置換直鎖および分岐状の2価のアルキレン基およびシクロアルキレン基であって、1から40個の炭素原子(C~C40)、1から約20個の炭素原子(C~C20)、1から12個の炭素(C~C12)、1から8個の炭素原子(C~C)、または一部の実施形態では1から4個の炭素原子(C~C)、1から5個の炭素原子(C~C)、2から5個の炭素原子(C~C)、または3から4個の炭素原子(C~C)を有する基を指す。直鎖アルキレン基の例には、1から8個の炭素原子を持つもの、例えばメチレン(-CH-)、エチレン(-CHCH-)、n-プロピレン(-CHCHCH-)、n-ブチレン(-CH(CHCH-)、および同様のものが含まれる。分岐状アルキレン基の例には、限定するものではないがイソプロピリデン(CHCH(CH))および同様のものが含まれる。シクロアルキレン基の例には、限定するものではないがシクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、および同様のものが含まれる。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも1個のヒドロキシル(-OH)基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、置換または非置換環状アルキル基、例えば限定するものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基を指す。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3から約8~12個の環員を有することができ、それに対して他の実施形態では、環炭素原子の数は3から4、5、6、または7個に及ぶ。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3から6個の炭素原子(C~C)を有することができる。シクロアルキル基はさらに、多環式シクロアルキル基、例えば限定するものではないがノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カムフェニル、イソカムフェニル、およびカレニル基、ならびに縮合環、例えば限定するものではないがデカリニル、および同様のものを含む。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、カルボニル部分を含有する基を指し、この基はカルボニル炭素原子を介して結合される。カルボニル炭素原子は、置換または非置換アルキル、アリール、アラルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基、または同様のものの部分とすることができる、別の炭素原子にも結合する。カルボニル炭素原子が水素に結合される特殊な場合、その基は「ホルミル」基、アシル基であって本明細書でその用語が定義されるものである。アシル基は、カルボニル基に結合された0から約12~40、6~10、1~5、または2~5個の追加の炭素原子を含むことができる。アクリロイル基は、アシル基の例である。アシル基は、本明細書の意味の範囲内でヘテロ原子を含むこともできる。ニコチノイル基(ピリジル-3-カルボニル)は、本明細書の意味の範囲内のアシル基の例である。他の例には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基、ならびに同様のものが含まれる。カルボニル炭素原子に結合された炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、その基は「ハロアシル」基と呼ばれる。例は、トリフルオロアセチル基である。
「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、「ヘテロシクリル」という用語が本明細書に定義されるように、置換または非置換ヘテロシクリル基に結合されたアシル基の例である。ヘテロシクリルカルボニル基の例は、プロリル基であり、このプロリル基は、D-またはL-プロリル基とすることができる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環内にヘテロ原子を含有しない置換または非置換環状芳香族炭化水素を指す。したがってアリール基は、限定するものではないがフェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基を含む。一部の実施形態では、アリール基は、約6から約14個の炭素(C~C14)または6から10個の炭素原子(C~C10)を、基の環部分に含有する。アリール基は、本明細書に定義されるように、置換されずまたは置換することができる。代表的な置換アリール基は、一置換することができ、あるいは複数回置換することができ、例えば限定するものではないが2-、3-、4-、5-、もしくは6-置換フェニル、または2~8置換ナフチル基であって、本明細書に列挙されるものなどの炭素または非炭素基で置換することができるものである。
本明細書で使用される「アラルキル」および「アリールアルキル」という用語は、アルキル基の水素または炭素結合が、本明細書で定義されるアリール基への結合と置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェニルエチル基と、縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基、例えば4-エチル-インダニルとを含む。アラルケニル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、本明細書で定義されるアリール基への結合で置き換えられている、本明細書で定義されるアルケニル基である。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、3個または3個より多くの環員を含有しその1個または1個より多くがヘテロ原子、例えば限定するものではないがN、O、およびSである、置換または非置換芳香族および非芳香族環化合物を指す。したがってヘテロシクリルは、シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールとすることができ、または多環式の場合にはこれらの任意の組合せとすることができる。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は3から約20個の環員を含み、それに対して他のそのような基は、3から約15個の環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、3から8個の炭素原子(C~C)、3から6個の炭素原子(C~C)、または6から8個の炭素原子(C~C)を含むヘテロシクリル基を含む。C-ヘテロシクリルと表されるヘテロシクリル基は、2個の炭素原子および3個のヘテロ原子を持つ5環、2個の炭素原子および4個のヘテロ原子を持つ6環などとすることができる。同様に、C-ヘテロシクリルは、1個のヘテロ原子を持つ5環、2個のヘテロ原子を持つ6環などとすることができる。炭素原子の数にヘテロ原子の数を加えた値は、環原子の総数に等しい。ヘテロシクリル環は、1つまたは1つより多くの二重結合を含むこともできる。ヘテロアリール環は、ヘテロシクリル基の実施形態である。「ヘテロシクリル基」という文言は、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む、縮合環種を含む。代表的なヘテロシクリル基には、限定するものではないがピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、クロマニル、インドリノニル、イソインドリノニル、フラニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(triazyolyl)、テトラゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリニル、およびベンズイミダゾリニル基が含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基の水素または炭素結合が、本明細書で定義されるヘテロアリール基への結合で置き換えられる、本明細書で定義されるアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アミン」という用語は、第1級、第2級、および第3級アミンを指す。アミンには、限定するものではないがR-NH、例えばアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン;RNH、式中、各Rは独立して選択され、例えばジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、および同様のもの;ならびにRN、式中、各Rは独立して選択され、例えばトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミン、および同様のものが含まれる。「アミン」という用語は、本明細書で使用されるアンモニウムイオンも含む。
本明細書で使用される「アミノ基」という用語は、-NH、-NHR、-NR、-NR の形をとる置換基を指し、式中、各Rは独立して選択され、プロトン化できない-NR を除いてそれぞれがプロトン化された形態である。したがって、アミノ基で置換された任意の化合物は、アミンと見ることができる。本明細書の意味の範囲内の「アミノ基」は、第1級、第2級、第3級、または第4級アミノ基とすることができる。「アルキルアミノ」基は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノ基を含む。
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」基という用語は、それ自体または別の置換基の部分として、他に記述しない限りフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書で使用される「ハロアルキル」基という用語は、モノハロアルキル基、全てのハロ原子を同じにまたは異ならせることができるポリハロアルキル基、および全ての水素原子がフルオロなどのハロゲン原子により置き換えられたパーハロアルキル基を含む。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、1,1-ジクロロエチル、パーフルオロブチル、-CF(CH、および同様のものが含まれる。
本明細書で使用される場合、「塩」および「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定するものではないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸塩または有機酸塩;およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、従来の無毒性塩、または例えば無毒性無機もしくは有機酸から形成された親化合物の第4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸;ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファミン酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸、ならびに同様のものなどの有機酸から調製された塩から誘導されるものが含まれる。
薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。ある場合には、そのような塩は、遊離酸または塩基形態にあるこれら化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸とを、水中でもしくは有機溶媒中でまたはこれら2種の混合物中で反応させることによって調製することができ;一般にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見出される。
「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、化合物またはその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
「プロドラッグ」という用語は、活性化合物、特に本発明の化合物を提供するのに、生物学的条件下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化、または他の手法で反応することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、限定するものではないが、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスフェート類似体などの生物加水分解性部分を含む、本発明の化合物の誘導体および代謝物が含まれる。カルボキシル官能基を持つ化合物の特定のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかのエステル化によって、都合良く形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers GmbH)に記載されるものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
本発明の様々な実施形態は、本発明の様々な実施形態の1つまたは1つより多くの化合物と、1つまたは1つより多くの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組合せとを含む、医薬組成物も企図する。「医薬組成物」は、対象(例えば、哺乳動物)への投与に適した化学または生物学的組成物を指す。そのような組成物は、限定するものではないが頬側、皮膚、皮膚上、硬膜外、輸液、吸入、動脈内、心臓内、脳室内、皮膚内、筋肉内、鼻内、眼内、腹腔内、脊髄内、くも膜下腔内、静脈内、口内、非経口、肺、浣腸または坐薬を介して直腸から、皮下、真皮下、舌下、経皮、および経粘膜を含む、いくつかの経路の1つまたは1つより多くを介した投与のために、特に製剤化されてもよい。さらに、投与は、カプセル、ドロップ、フォーム、ゲル、ガム、注射、液体、パッチ、丸薬、多孔質パウチ、粉末、錠剤、または他の適切な投与手段を用いることができる。
「医薬賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」は、担体、時には液体であって、活性治療剤が製剤化されるものを含む。賦形剤は一般に、いかなる薬理学的活性も製剤に提供しないが、化学的および/または生物学的安定性と放出特性とを提供することができる。適切な製剤の例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるRemington, The Science And Practice of Pharmacy, 20th Edition, (Gennaro, A. R., Chief Editor), Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000に見い出すことができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「賦形剤」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤であって生理学的に適合性のあるものを含む。一実施形態では、担体は、非経口投与に適している。あるいは担体は、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、または経口投与に適切とすることができる。薬学的に許容される担体は、滅菌注射液または分散体の即時調製のために、滅菌水性溶液または分散体および滅菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物に不適合である場合を除き、本発明の医薬組成物におけるその使用が企図される。補助活性化合物も、組成物に組み込むことができる。
医薬組成物は、製造および保存の条件下、滅菌されてもよく、および安定であってもよい。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の秩序ある構造として製剤化することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール)、およびそれらの適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒体とすることができる。適正な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
多くの場合、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましくなる。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらすことができる。さらに、本明細書に記述される化合物は、時間放出製剤として、例えば低速放出ポリマーを含む組成物として製剤化することができる。活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、急速放出から化合物を保護することになる担体と共に調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマーは、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー(PLG)などが使用され得る。そのような製剤を調製するための多くの方法は、当業者に公知である。
経口投与形態も本明細書で企図される。本発明の医薬組成物は、カプセル(硬質または軟質)、錠剤(フィルムコーティング付き、腸溶コーティング付き、またはコーティングなし)、粉末もしくは顆粒(コーティング付きまたはコーティングなし)、または液体(溶液または懸濁液)として経口投与されてもよい。製剤は、当技術分野で周知の方法のいずれかによって都合良く調製され得る。本発明の医薬組成物は、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、流動剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、甘味料、香料、および薬学的に適合性のある担体を含む、1つまたは1つより多くの適切な生成助剤または賦形剤を含んでいてもよい。
列挙される実施形態のそれぞれに関し、化合物は、当技術分野で公知の様々な剤形により投与することができる。当業者に公知の任意の生物学的に許容される剤形およびその組合せが企図される。そのような剤形の例には、限定するものではないが咀嚼可能な錠剤、素早く溶解する錠剤、発泡性錠剤、再構成可能な粉末、エリキシル、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、多層錠剤、2層錠剤、カプセル、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、カプレット、ロゼンジ、咀嚼可能なロゼンジ、ビーズ、粉末、ガム、顆粒、粒子、微粒子、分散性顆粒、カシェ、ドーシェ、坐薬、クリーム、局所剤、吸入剤、エアロゾル吸入剤、パッチ、粒子吸入剤、インプラント、デポーインプラント、摂取可能物質、注射可能物質(皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む)、輸液、およびこれらの組合せが含まれる。
混合物に含めることができる他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分(例えば、固体および液体希釈剤)、例えばラクトース、デキストロースサッカロース、セルロース、デンプン、またはリン酸カルシウムであって錠剤またはカプセル用のもの、オリーブ油またはオレイン酸エチルであって軟質カプセル用のもの、および水または植物油であって懸濁液またはエマルジョン用のもの;潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および/またはポリエチレングリコール;コロイド状クレーなどのゲル化剤;トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤、デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤;デンプン、アルギン酸、アルギネート、またはナトリウムデンプングリコレートなどの崩壊剤;発泡混合物;染料;甘味料;レシチン、ポリソルベート、またはラウリルスルフェートなどの湿潤剤;ならびに他の治療上許容される補助成分、例えば保湿剤、保存剤、緩衝液、および抗酸化剤であって、そのような製剤に関する公知の添加剤であるものである。
経口投与用の液体分散体は、シロップ、エマルジョン、溶液、または懸濁液とすることができる。シロップは、担体として、例えばサッカロース、またはグリセロールおよび/もしくはマンニトールおよび/もしくはソルビトールと共にサッカロースを含有することができる。懸濁液およびエマルジョンは、担体、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。
本発明の様々な実施形態による治療組成物中の活性化合物の量は、疾患状態、年齢、性別、体重、患者の履歴、リスク因子、疾患に対する素因、投与経路、既存の処置レジーム(例えば、他の医薬との可能性ある相互作用)、および個体の体重などの因子に応じて様々になり得る。投薬量レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調節されてもよい。例えば、単一ボーラスが投与されてもよく、経時的に数回に分けられた用量が投与されてもよく、または用量は、治療状況の急場によって示されるように比例的に低減または増大してもよい。
本明細書で使用される「投薬単位形態」は、処置がなされる哺乳動物対象に対する単一投薬量として適切な、物理的に切り離された単位を指し;各単位は、必要とされる医薬担体に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態に関する仕様は、活性化合物の固有の特性と、達成される特定の治療効果、および個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術分野で固有の制限によって、決定されおよびそれらに直接依存する。本発明の化合物またはその適切な医薬組成物が有効である、哺乳動物(例えば、ヒト)における状態を処置するための治療用途において、本発明の化合物は有効量で投与され得る。本発明に適した投薬量は、本明細書に記述される組成物、医薬組成物、または任意の他の組成物であってもよい。
列挙された実施形態のそれぞれに関し、投薬量は、典型的には1日1回、2回、または3回投与されるが、より頻繁な投与間隔が可能である。投薬量は、毎日、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごと、および/または7日ごと(1週間に1回)に投与されてもよい。一実施形態では、投薬量は、最長30日までおよびその30日目も含めて、好ましくは7~10日の間、毎日投与されてもよい。別の実施形態では、投薬量は、10日間にわたって1日2回投与されてもよい。患者が慢性疾患または状態の処置を必要とする場合、投薬量は、徴候および/または症状が続く限り投与されてもよい。患者は、その患者が何カ月間、何年間、またはその寿命の残りの期間にわたって毎日、投薬量を受けている、「維持処置」を必要としてもよい。さらに、本発明の組成物は、再発する症状の予防をもたらすためであってもよい。例えば投薬量は、リスクのある患者、特に無症候性患者の症状の発症を予防するために、1日1回または2回投与されてもよい。
本明細書に記述される組成物は、下記の経路:頬側、皮膚上、硬膜外、輸液、吸入、動脈内、心臓内、脳室内、皮膚内、筋肉内、鼻内、眼内、腹腔内、脊髄内、くも膜下腔内、静脈内、口内、非経口、肺、浣腸または坐薬を介して直腸から、皮下、真皮下、舌下、経皮、および経粘膜のいずれかで投与されてもよい。好ましい投与経路は、頬側および口内である。投与は局所とすることができ、この場合、組成物は、疾患、例えば炎症の部位(複数可)に直接、近付いて、局所的に、近くに、そこに、付近に、もしくは近接して投与され、または投与は全身とすることができ、この場合、組成物は、患者に与えられおよび体内を広く通過し、それによって疾患の部位(複数可)に到達する。局所投与は、疾患を包含するおよび/もしくは疾患に罹患した、ならびに/または疾患の徴候および/もしくは症状が活発でありもしくは生じ易い、細胞、組織、臓器、および/または臓器系に投与することができる。投与は、局所効果により限局的にすることができ、組成物は、その作用が望まれる場所に直接施用される。投与は、望まれる効果が全身的(非局所的)である場合に経腸とすることができ、組成物は消化管を介して与えられる。投与は、望まれる効果が全身的である場合に非経口とすることができ、組成物は消化管よりも他の経路によって与えられる。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の様々な実施形態の1つまたは1つより多くの化合物の治療有効量を含む組成物を企図する。一部の実施形態では、組成物は、がんを処置するための方法で有用であり、この方法は、任意の請求項の1つまたは1つより多くの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。一部の態様では、本発明の様々な実施形態は、限定するものではないが前立腺がん、肺がん、乳がん、または膵臓がんを含むがんからの緩和を必要とする患者を処置するための、医薬として使用される式(I)、(II)、および(III)の化合物を企図する。
一部の他の実施形態では、本発明は、前記がんからの緩和を必要とする患者に対する、本発明の化合物の治療有効量と、同じまたは異なる作用機序の1つまたは1つより多くの他の化合物の治療有効量とを一緒に含む組成物を、企図する。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、メディカルドクター、または他の臨床医によって求められている組織系、動物、またはヒトにおける生物学的なまたは医学的な応答を引き出す、本発明の様々な実施形態の1つまたは1つより多くの化合物の量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、任意の医学的処置に適用可能な妥当なベネフィット/リスク比で、疾患または疾患の症状を処置しまたは軽減させ得るものである。しかしながら、本明細書に記述される化合物および組成物の総日使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医により決定され得ることを理解されたい。任意の特定の患者に関する特定の治療有効用量レベルは、処置されている状態および状態の重症度;用いられる特定の化合物の活性;用いられる特定の組成物;患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食餌:用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度;処置の持続時間;用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物;ならびに研究者、獣医、メディカルドクター、または他の臨床医に周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存することになる。治療有効量は、本明細書に記述される化合物の1つまたは1つより多くの投与中に生じ得る任意の毒性または他の望ましくない副作用に関連して、選択できることも理解される。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、式(I)
Figure 2022544536000008
を有する20S CP刺激物質化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、独立して、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Cは、3個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであり、
または上記3個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、式(II)
Figure 2022544536000009
を有する20S CP刺激物質化合物に関し、式中、独立して、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(II)を有する20S CP刺激物質化合物に関し、式中、独立して、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルであり、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルである。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(II)を有する20S CP刺激物質化合物であって、
Figure 2022544536000010
である化合物に関する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、式(III)
Figure 2022544536000011
を有する20S CP刺激物質化合物に関し、式中、独立して、
は、対イオンであり、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Dは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、式(IV)
Figure 2022544536000012
を有する20S CP刺激物質化合物に関し、式中、独立して、
は、対イオンであり、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物であって、Aの5個の置換基の2個がハロである、化合物に関する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物であって、Bの5個の置換基の2個がハロである、化合物に関する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物であって、対イオンがハロゲン化物である、化合物に関する。
一部の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物であって、
Figure 2022544536000013
である化合物に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物を含む医薬組成物に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である、医薬組成物に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物を含む医薬組成物であって、UPSの異常制御によって引き起こされた疾患を処置することにおける使用のための、医薬組成物に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、UPSの異常制御によって引き起こされた疾患を処置するための医薬の調製における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物を含む、使用に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、UPSの異常制御によって引き起こされた疾患を処置するための医薬の調製における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が、本明細書に開示される式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する20S CP刺激物質化合物を含み、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である、使用に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、一般式(I):
Figure 2022544536000014
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御によって引き起こされた対象の疾患を処置するための方法であって、
式中、独立して、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Cは、3個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであり、
または上記3個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、
方法に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、一般式(II)
Figure 2022544536000015
を有する化合物の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御によって引き起こされた対象の疾患を処置するための方法であって、式中、独立して、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、
方法に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、本明細書で開示される一般式(II)を有する化合物の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御によって引き起こされた対象の疾患を処置するための方法であって、式中、独立して、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルであり、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルである、
方法に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、一般式(II)を有する化合物の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御によって引き起こされた対象の疾患を処置するための方法であって、前記化合物が、
Figure 2022544536000016
である、方法に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、一般式(III)
Figure 2022544536000017
を有する化合物の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御によって引き起こされた対象の疾患を処置するための方法であって、式中、独立して、
は、対イオンであり、
Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
Dは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
または上記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、
方法に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する化合物の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御によって引き起こされた対象の疾患を処置するための方法であって、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である、方法に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する化合物の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御によって引き起こされた対象の疾患を処置するための方法であって、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質であり、前記化合物が、UPSの異常制御によって引き起こされた疾患を処置することにおける使用のためのものである、方法に関する。
一部の他の例示的な実施形態では、本開示は、一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)を有する化合物の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御によって引き起こされた対象の疾患を処置するための方法であって、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質であり、前記化合物が、UPSの異常制御によって引き起こされた疾患を処置するための医薬の調製における使用のためのものであり、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である、方法に関する。
一部の実施形態では、20S CP刺激物質化合物は、図1に示されおよび以下の表1の化合物によってさらに具体化されたミコナゾール類似体、またはその誘導体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩である。
Figure 2022544536000018
Figure 2022544536000019
Figure 2022544536000020
プロテアソームおよび刺激に関する紹介
20S CPは、α、β、β、α形態のバレル様構造を創出する4つのヘプタマー環から構成される。13β-サブユニットの3つ(β1、β2、およびβ5)は、20S CPの触媒活性の原因となる。α-サブユニットは、20S CPのゲートを形成し、その内部に基質が進入して分解されなければならない。20S CPのいくつかの低分子刺激物質が発見されており、その大部分はゲートに影響を及ぼすと考えられる。14~18研究は、溶液状態の20S CPが開放ゲートまたは閉鎖ゲートのいずれかの状態にあり得ることを示しており、全ての20S CPのおよそ4分の1が開放ゲート状態にある。19低分子は、この立体構造を安定化することができ、この開放ゲート状態における20S CPのパーセンテージを増大させると考えられる。20S CP刺激の他の方法は、触媒部位の少なくとも1つに直接影響を及ぼして、その加水分解活性を高めることである。このタイプの少しの刺激物質しか発見されていない。15、20研究の大部分は、「ゲートオープナー」とも呼ばれるゲートを変調させる低分子に焦点を当てていた。
この特許では、本発明者らは、ミコナゾール、これまで報告されていない20S CPの低分子刺激物質を紹介し、この低分子、図1の、様々な誘導体の合成について記述する。
ミコナゾールは、本発明者らの既に記述されたFRETアッセイを使用して、NIHクリニカルコレクション(NCC)のスクリーニング中に、20S CPの刺激物質として発見された。15、21しかしながら、このスクリーニングは、アスパラギン酸をフェニルアラニンの代わりに用いる、変調したFRETペプチドを利用した。FRETペプチドの加水分解は、20S CPの活性レベルを決定するために、経時的にモニターすることができる蛍光シグナルを生成する。NCCのスクリーニングは、Tecanプレートリーダー上の384ウェルプレートで行い、1時間にわたりFRETペプチドの放出波長をモニターした。各化合物を、一重項で、25μMの最終濃度でスクリーニングした。線形回帰を、経時的な蛍光の変化に関して行い、勾配を生成した。次いで各化合物に関するこの値を、DMSO対照(20S CP基底レベル活性)と比較したが、これは各プレートに三重に含まれたものである。一次ヒット化合物は、勾配がDMSO対照よりも50%大きいものと決定された。
他の化合物の中で、ミコナゾールはこのスクリーニングからの一次ヒットであり、20S CP活性が299%増大した。次いで全ての一次ヒットを、このレポーターおよび標準FRETレポーターを使用して三重に検証した。三重の検証の後、ヒットを他の供給元から購入し、もう一度、20S CPに対するそれぞれの影響に関して、標準FRETアッセイを使用して試験した(図2A)。
ミコナゾールの一般的な作用機序を決定するために(即ち、加水分解活性のアロステリック調節因子、または「ゲートオープナー」)、一連のFRETアッセイを、免疫プロテアソーム(iCP)および26Sプロテアソームを使用して25μMミコナゾールで行った。免疫プロテアソームは、標準20S CP(sCP)に対して高度な類似性を含有し;しかしながら触媒β-サブユニットは交換されており、標準20S CPと比較してこのプロテアーゼの加水分解活性のばらつきをもたらす。22免疫プロテアソームおよび20S CPの両方のゲートは同一である。26Sプロテアソームは、19S制御粒子によってキャップされている標準20S CPであり、19S制御粒子は20S CPのα-環に結合しおよび開放ゲート立体構造を創出するものである。2320S CPのゲートオープナーは、免疫プロテアソームの活性に依然として影響を及ぼすべきであり;しかしながら、ゲートは26Sプロテアソームにおいて妨げられるので、このタイプの刺激物質は、プロテアソームのこのアイソフォームにより有効ではないと考えられる。同様に、特に20S CPの触媒部位の少なくとも1つを高めることができる刺激物質は、このアイソフォームが標準20S CPとは異なる触媒サブユニットを含有するので、免疫プロテアソームにより有効ではなくなる場合がある。このタイプの刺激物質は、標準20S CPを含有するので、26Sプロテアソームの活性に依然として影響を及ぼすことになる。
ミコナゾールは、20S CPの「ゲート開放」低分子刺激物質として働くと考えられる。本発明者らの研究は、ミコナゾールが20S CPおよび免疫プロテアソーム活性の有効な刺激物質であり、一方で26Sプロテアソームには影響を及ぼさないことを示している(図2B)。
ミコナゾールの機械論的分析の後、用量応答研究を、FRETアッセイおよび標準20S CPを使用して行った。この研究は、ミコナゾールがEC50を有すること、または20μMの、その最大刺激効果の50%を誘発させる有効濃度を有することを明らかにした(図2C)。
ペプチドの加水分解に対する刺激物質の影響は、常にタンパク質の分解と解釈されるわけではない。したがってミコナゾールは、そのいくつかが20S CPの公知の基質である15種の異なるタンパク質の20S CP媒介型分解に対するその影響を決定するために、精製されたタンパク質を使用する生化学アッセイで使用された。ミコナゾールを、25μMで、20S CPおよび200ngの精製タンパク質と共に2時間、3回繰り返してインキュベートした。次いで反応物を、ゲルローディングバッファーでクエンチ処理し、試料をSDS-PAGEゲルで泳動し、Coommassieで染色した。バンド密度の定量を、全試料に関して行い、各ゲル内で比較した。ミコナゾールで処理した試料を、対照としての20S CPを欠き精製タンパク質のみ含有する試料およびDMSOで処理された20S CPを持つ試料と比較した。分解の基底レベルと比較した、これら15種のタンパク質の分解に対するミコナゾールの影響を、図3に示す。
スキーム1.ミコナゾール誘導体の合成。
Figure 2022544536000021
a)化合物(1)を計量し、丸底フラスコ内で、Ar雰囲気下でACNに溶解した(混合物1)。異なる丸底フラスコ内で、MeSIおよびKOHを、同様にAr雰囲気下でACNに溶解し、数分間撹拌した(混合物2)。2~3分の反応後、混合物1を、シリンジを介して混合物2にゆっくり添加し、得られた溶液を撹拌し、Ar雰囲気下、60~65℃で、3から5時間加熱した。反応を、移動相としてEtOAc:HEXをおよび可視化技法として2,4-DNPを使用して、TLCによりモニターした。終了後、粗製物を、HOまたはブラインを使用してクエンチ処理し、1:1の比でHEXを使用して抽出した。合わせた有機物を、NaSOを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料は、次のステップに十分純粋であった。
b)NaHおよびイミダゾールを計量し、丸底フラスコ内で乾燥DMFに溶解し、得られた溶液をAr雰囲気下で、30から35分間撹拌した(溶液1)。異なる丸底フラスコ内で、化合物(2)を乾燥DMFに溶解し、次いでシリンジを介して溶液1に添加した。得られた混合物をAr雰囲気下、室温で一晩、移動相としてEtOAc:HEXを使用したTLCにより明らかにされるように出発材料が消費されるまで撹拌した。得られた混合物を、数mLのブラインを使用してクエンチ処理し、EtOAcで抽出した。次いでこの有機溶液を数回、HOおよびブラインで洗浄し、NaSOを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料を、EtOAc:HEXに溶かしたTEAの1%溶液を使用して、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
c)NaHおよび化合物(3)を計量し、丸底フラスコ内で乾燥DMFに溶解し、得られた溶液を、Ar雰囲気下、40から45分間撹拌した(溶液1)。異なる丸底フラスコ内で、化合物(4)を乾燥DMFに溶解し、次いでシリンジを介して溶液1に添加した。得られた混合物を、Ar雰囲気下、室温で3から5時間、移動相としてEtOAc:HEXを使用したTLCにより明らかにされるように出発材料が消費されるまで撹拌した。得られた混合物を、数mLのブラインを使用してクエンチ処理し、EtOAcで抽出した。次いでこの有機溶液を数回、HOおよびブラインで洗浄し、NaSOを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料を、EtOAc:HEXに溶かしたTEAの1%溶液を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
細胞アッセイにおける20S CP刺激物質としてのミコナゾールの有効性が、実証されている。この研究では、HEK-293T細胞が一時的にトランスフェクトされてGFP-α-シヌクレイン構築物を発現する。α-シヌクレインは、20S CPの公知の基質であり、それに対してGFPは、大き過ぎ、分解のために20S CPのゲートに進入するには十分に折り畳まれる。したがって、この構築物の20S CP媒介型加水分解は、α-シヌクレイン部分を分解し、遊離GFPを残す。トランスフェクション後、細胞を12ウェルプレート上に播き、その後、DMSO(対照)または25μMミコナゾールで24時間処理した。この期間の後、細胞を溶解し、GFPに関してウェスタンブロットにより分析した。この融合タンパク質の20S CP媒介型加水分解は、α-シヌクレイン部分のみを分解できるので、ウェスタンブロットは、完全融合タンパク質(GFP-α-シヌクレイン)および遊離GFPに該当する2つの明確なバンドを生成する。定量分析を、各試料に行い、各バンドの相対密度を定量する。遊離GFPのGFP-α-シヌクレイン融合に対する比を、計算した。ミコナゾールで処理した細胞溶解産物のこの計算された比を、対照(DMSO)と比較して、20S CP媒介型分解の変化を決定した。このアッセイでは、ミコナゾールは、DMSO対照より200~300%程度高く、α-シヌクレインの分解を高めることを示した。
誘導体合成および試験。
ミコナゾールの各誘導体を、本発明者らの標準FRETアッセイを使用して、25μMで三重に試験する。各プレートには、陽性対照として三重に25μMミコナゾールが含まれる。これは、どの程度うまく誘導体を当初の化合物と比較するかを決定するためにも行う。次いで20S CP活性を高める誘導体を、さらなる研究のために使用する。
本発明者らは:機械論的分析(免疫プロテアソームおよび26Sプロテアソームを使用するFRETアッセイ)、各化合物のEC50を決定するための用量応答研究、およびGFP-α-シヌクレイン細胞アッセイであって細胞内のミコナゾール誘導体の有効性を検査するものを含めたさらなる評価を保証する、各誘導体の上述のものに類似の研究を行う。細胞アッセイでは、ミコナゾールは陽性対照として含まれる。
当業者なら、上述の特定の実現例に数多くの修正を行うことができることが理解されよう。実現例は、記述される特定の制限に限定されるべきではない。他の実現例が可能になり得る。
本開示について、図面および先の記述で例示しおよび詳述してきたが、それは例示とみなされるものであり、特徴を制限するものではなく、ある特定の実施形態のみが示されかつ記述されること、ならびに本発明の精神の範囲内にある全ての変化および修正が保護されることが望ましいと理解される。本発明の方法および装置の範囲は、下記の請求項により定義されることが意図される。しかしながら本開示は、その精神または範囲から逸脱することなく、特に説明され例示されたもの以外の手法で実施され得ることを理解しなければならない。本明細書に記述される実施形態の様々な代替例が、下記の請求項に定義される精神および範囲から逸脱することなく、請求項の実施の際に用いられ得ることを、当業者は理解すべきである。
引用された参考文献:
Figure 2022544536000022
Figure 2022544536000023

Claims (23)

  1. 式(I)
    Figure 2022544536000024
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、独立して、
    Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Cは、3個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記3個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式(II)
    Figure 2022544536000025
    を有し、式中、独立して、
    Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、請求項1に記載の化合物。
  3. 式中、独立して、
    Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルであり、
    Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルである、
    請求項2に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、
    Figure 2022544536000026
    Figure 2022544536000027
    である、請求項3に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式(III)
    Figure 2022544536000028
    を有し、式中、独立して、
    は、対イオンであり、
    Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Dは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、
    請求項1に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式(IV)
    Figure 2022544536000029
    を有し、式中、独立して、
    は、対イオンであり、
    Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、
    請求項5に記載の化合物。
  7. Aの前記5個の置換基の2個がハロである、請求項1から3および5から6に記載の化合物。
  8. Bの前記5個の置換基の2個がハロである、請求項1から3および5から6に記載の化合物。
  9. 前記対イオンがハロゲン化物である、請求項5から6に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、
    Figure 2022544536000030
    である、請求項5に記載の化合物。
  11. 請求項1から10に記載の1つまたは1つより多くの化合物を含む、医薬組成物。
  12. 前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. UPSの異常制御により引き起こされた疾患を処置することにおける使用のための、請求項11に記載の医薬組成物。
  14. UPSの異常制御により引き起こされた疾患を処置するための医薬の調製における組成物の使用であって、前記組成物が、請求項1から10に記載の1つまたは1つより多くの化合物を含む、使用。
  15. 請求項14に記載のUPSの異常制御により引き起こされた疾患を処置するための医薬の調製における組成物の使用であって、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である、使用。
  16. 一般式(I):
    Figure 2022544536000031
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、UPSの異常制御により引き起こされた前記対象の疾患を処置するための方法であって、
    式中、独立して、
    Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Cは、3個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記3個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、方法。
  17. 前記化合物が、式(II)
    Figure 2022544536000032
    を有し、式中、独立して、
    Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、
    請求項16に記載の方法。
  18. 式中、独立して、
    Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルであり、
    Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換ヘテロアラルキルである、
    請求項17に記載の方法。
  19. 前記化合物が、
    Figure 2022544536000033
    である、請求項18に記載の方法。
  20. 前記化合物が、式(III)
    Figure 2022544536000034
    を有し、式中、独立して、
    は、対イオンであり、
    Aは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Bは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成し、
    Dは、5個の同じまたは異なる置換基を表すものであり、それぞれ個々に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくは置換ヘテロアラルキルであるか、
    または前記5個の任意の2個の隣接する置換基は、結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換された環状もしくは複素環状部分を形成する、
    請求項16に記載の方法。
  21. 前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である、請求項16に記載の方法。
  22. 前記化合物が、UPSの異常制御によって引き起こされた疾患を処置することにおける使用のためのものである、請求項16に記載の方法。
  23. 前記化合物が、UPSの異常制御によって引き起こされた疾患を処置するための医薬の調製における使用のためのものであり、前記化合物が、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の20Sコア粒子(CP)の有効な刺激物質である、請求項16に記載の方法。
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