JP2022543713A - 窒素含有多環式縮合環系化合物、その薬学的組成物、製造方法及び用途 - Google Patents

窒素含有多環式縮合環系化合物、その薬学的組成物、製造方法及び用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬品化学分野に関し、具体的に、式Ｉに示す窒素含有多環式縮合環系化合物やその薬学的組成物、製造方法および用途に関する。本発明の化合物は、選択性が高くかつ非常に有効なRET阻害剤として使えるもので、このタイプの化合物は、全てのRETゲートキーパー残基変異体RET V804M変異、RET溶媒フロント残基変異体RET G810R、並びに他の臨床と関わっているRET変異体やRET wtに対して比較的に強い抑制作用を持っており、当該化合物は、さらに、甲状腺癌由来のTT細胞株及び様々なRET変異体から転移しているBa/F3細胞の成長を顕著に阻害すると共に、TT細胞の死亡を顕著に誘導することができる。

Description

発明の詳細な説明
本出願は、2019年8月5日、中国国家知的財産権局に提出された出願番号：201910719005.2；発明名称：「窒素含有多環式縮合環系化合物、その薬学的組成物、製造方法及び用途」の先行出願の優先権を主張する。当該特許出願の全文を引用することで本明細書に組み込む。
〔技術分野〕
本発明は、薬化学分野に関し、具体的には窒素含有多環式縮合環系化合物、その薬学的組成物、製造方法及び用途に関する。
〔技術背景〕
RET（Rearranged During Transfection）がん原遺伝子は、1985年にNIH3T3（マウス胚性線維芽細胞株）細胞をヒトリンパ腫DNAとトランスフェクションすることで初めで実証された（Cell、1985、42（2）：581-588）。RETがん原遺伝子は染色体10q11.2にあり、そのDNAの全長は60kbで、21個のエクソンが含まれており、1100個のアミノ酸からなるRETタンパク質によってコード化された：
このRETタンパク質はチロシンキナーゼ受容体であり、システインで構成される細胞外ドメイン1個、膜貫通ドメイン1個、及びチロシンキナーゼを触媒することができる細胞内ドメイン1個を含む（Mol Cell Endocrinol、 2010, 322(1-2): 2-7）。RETは、細胞増殖、神経伝導、細胞移動、及び細胞分化に参与し、配位子/複合受容体/RET多タンパク質複合体のシグナルを介して、さまざまな下流経路、例えば、RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT及びSTAT通路を活性化させることで、細胞増殖を誘発する（J Clin Oncol, 2012, 30(2): 200-202）。
研究が徐々に進むにつれ、多くの疾患の発生がRET遺伝子の突然変異と密接に関連していることが見出され、乳頭状甲状腺癌（（papillary thyroid carcinoma，PTC）（Cell,1990,60(4):557-563）、甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）（hyroid,2009,19(6):565-612）、多発性内分泌腫瘍症2型（multiple endocrine neoplasia type2; MEN2）（Endocr Rev, 2006, 27(5): 535-560）、先天性巨大結腸症（Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(1): 268-273）、肺腺癌（Nat Med, 2012, 18(3): 375-377）等を含む。現在では、KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RETの四種のRET融合遺伝子だけが非小細胞肺癌で報告されたが、KIF5B-RETは非小細胞肺癌で最もよく見られるRET融合遺伝子（Cancer, 2013, 119(8): 1486-1494）である。KIF5B-RETは、KIF5B (kinesin family member 5B)遺伝子とRET遺伝子の染色体逆位（p11;q11）によって形成された融合遺伝子の一種であり、全ゲノムおよびトランスクリプトームのシーケンスを通じて、喫煙しない韓国人の腺癌で初めて確認された；KIF5B-RETの肺癌中での割合は非常に低いものの、帰って喫煙しない人と腺癌患者の中でよく見られるし、他の突然変異、例えばEGFR、KRAS、BRAF、ErbB2、EML4-ALKとは排他的な関係である（Genome Res, 2012, 22(3): 436-445）。KIF5B-RET融合タンパク質には、モータードメインとKIF5Bのコイルドコイルドメインとが含まれており、コイルドコイルドメインの二量体化作用により、当該融合タンパク質のRETチロシンキナーゼ活性が異常に活性化されるため、肺腫瘍形成が促進される（Cancer, 2011, 117(12): 2709-2718）。Qian等の研究では（Mol Cancer、2014、13：176）、KIF5B-RET融合キナーゼは、イン・ビトロとビボ両方で顕著な発癌活性を有することが確認され、STAT3のシグナル伝達経路は腫瘍発生の主な下流メディエーターである可能性がある。KIF5B-RETはSTAT3の持続的活性化を調整することができるとの証拠が見つかれた。KIF5B-RET融合キナーゼはSTAT3と結合して、直接STAT3-Tyr705をリン酸化と活性化する；そして、また、JAK/STAT3依存経路を通じてSTAT3-Tyr705を媒介活性化すると共に、RAS/RAF/MEK/ERK1経路を通じてSer727のリン酸化を触発することもできる。
RET融合物は、一部の癌では原動力であることが証明され、このことは、既にRET阻害活性を有するマルチキナーゼ阻害剤（multi-kinase inhibitor）の応用を促進し、RET融合タンパク質を負荷している腫瘍患者の治療に用いられている。現在は、未だこの発癌遺伝子を標的とした承認済みの薬剤はなく、現在のRET特異性癌への治療法は、マルチキナーゼ阻害剤と化学療法だけに限られているが、これらの非特異的治療法の臨床症状のORR（奏効率）は良好でないだけではなく、オフターゲット毒性もかなり大きい。そして、がん治療における最大の課題の1つは、腫瘍細胞が一定期間の治療後に耐性を持つようになり、一旦、耐性を獲得する、患者の治療への選択肢は通常非常に限られてしまい、ほとんどの事例の場合、がんが進行していき抑制されない。
甲状腺がん等多くのヒトのがんにおいて、RETキナーゼのシグナル伝達は重要な役割を果たしている。その内、RETのゲートキーパー残基であるRET 804Vの変異は、腫瘍が、現在承認されている非選択性RET阻害剤（例えば：cabozantinib、vandetanib）に対して耐性を持つようになる重要な原因である。分離型家族性甲状腺髄様癌におけるRETの細胞外又は細胞内ドメイン中の重要な変異の1つであり、つまり、キナーゼATP結合位中のゲートキーパー残基V804M変異は、既存の薬剤のATP結合位に対する親和性の低下を起こす。文献（RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies, Journal of Thoracic Oncology, 2020, Vol.15, No 4, 541-549）報道による、選択的RET阻害剤LOXO-292（Selpercatinib）は、前述のRET 804V変異を回避できるとは言え、当選択的RET阻害剤を使用した後も、依然と耐性につながる他の変異が起こることがありえる。例えば、非小細胞肺癌では、キナーゼATP結合位中の溶媒フロントの残基G810の変異：G810R、G810S、G801Cの変異を起こし、LOXO-292のATPに対する結合位の降下をもたらし、その結果、薬剤耐性を持つようになり、癌の進行が進むため、優れたRET変異を阻害する活性を持つ化合物を開発する必要がある。
〔発明の内容〕
上記課題を改善するため、本発明では、式Ｉに示す化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022543713000002
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCR1又はNから選ばれ；
X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれ；
その内：
各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、NH2又はOHから選ばれ；
又は、
各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRaに置換された以下の基：
C1-6アルキル基、C3-6環アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC3-6環アルキル基オキシ基から選ばれ；
各々のRaは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C3-6環アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ；
Aは、H、ハロゲン、CN、OH又はNH2から選ばれ、又は、
Aは、未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRbに置換された以下の基：
C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6環アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC3-6環アルキル基オキシ基から選ばれ；
各々のRbは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C3-6環アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ；
D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH又はNH2から選ばれ、又は、D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRcに置換された以下の基：
-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-O(CH2)n O(CH2)n C3-6炭素環、-O(CH2)n -3-8員の複素環又は-O(CH2)nC6-10芳香環から選ばれ；
各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、オキソ（=O）、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6環アルキル基、3-10員複素環基、5-7員複素アリール基、6-10員アリール基、C1-6アルコキシ基、3-6員環アルキル基オキシ基又は3-8員複素環基オキシ基から選ばれ；
各々のｎは、相同又は相異、それぞれ独立的に0、1、2又は3から選ばれ；
上記D、E及びRc中の各々の複素環、複素環基、複素アリール基中の複素原子の個数及び種類は、相同又は相異、それぞれ独立的に1、2又は3個の複素原子を含み、上記複素原子は、N、O又はSから選ばれ；
Gは、以下の基から選ばれ：
（1）2個の複素原子を含む4-8員の飽和複素環；
（2）2個の複素原子を含む7-10員の飽和架橋複素環；
（3）2個の複素原子を含む7-11員の飽和複素スピロ環；
又は（4）2個の複素原子を含む7-10員の飽和ビシクロが縮合した複素環。上記複素原子は、N又はOから選ばれ、各々の環は、それぞれ独立的に任意に未置換又は1、2、3又は4個のRGに置換され、各々のRGは、相同又は相異、且つ、各々のRGは独立的にH、ハロゲン、OH、NH2、C1-6アルキル基、ハロゲンに置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロゲンに置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ；
Kは、未置換又は任意に1個、2個、3個又は4個のRKに置換されている以下の基から選ばれ：
C1-6アルキル基、C3-6環アルキル基、C6-10アリール基、-C1-6アルキレンC6-10芳香環、-COC1-6アルキレン基C6-10芳香環、-C1-6アルキレン5-10員芳香族複素環、-COC1-6アルキレン5-10員芳香族複素環、-CONRK1RK2、3-10員複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6環アルキル基オキシ基、C6-10アリール基オキシ基、5-10員複素アリール基オキシ基又は3-10員複素環基オキシ基；
各々のRKは、相同又は相異、それぞれ独立的に以下の基：
-CN、OH、-NH2、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6環アルキル基、ハロゲンに置換されたC1-6アルキル基又はハロゲンに置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ；
RK1及びRK2は、相同又は相異、それぞれ独立的に以下の基：
-CN、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6環アルキル基、ハロゲンに置換されたC1-6アルキル基又はハロゲンに置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ；
上記K中の各々の芳香族複素環、複素環、複素環基は、相同又は相異、それぞれ独立的に1又は2個N原子を含む。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X1、X3及びX4はすべて、独立的にCR1から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X5は、CR1から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X8は、NR1から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、NH2又はOHから選ばれ、又は
各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に1個、2個又は3個のRaに置換されている以下の基：
C1-3アルキル基、C4-6環アルキル基、C1-3アルコキシ基又はC4-6環アルキル基オキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、CN又はNH2から選ばれ、又は
各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に1個、2個又は3個のRaに置換された以下の基：
メチル基、エチル基、プロピル基、5員環アルキル基、6員環アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、5員環アルキル基オキシ基又は6員環アルキル基オキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRaは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、C1-3アルキル基、C4-6環アルキル基又はC1-3アルコキシ基から選ばれ；
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRaは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、CN、OH、メチル基、エチル基、プロピル基、5員環アルキル基、6員環アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、5員環アルキル基オキシ基又は6員環アルキル基オキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X1は、CHから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X3は、CHから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X5は、-CHから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X5は、CHから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X8は、NHから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X1、X3、X4及びX5は、全てCHから選ばれ、X8はNHから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X2は、Nから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X6は、Nから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X7は、Nから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、X1、X3、X4及びX5は、全てCHから選ばれ、X2、X6及びX7は、全てNから選ばれ、X8は、NHから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Aは、H、F、Cl、Br、CN、OH又はNH2から選ばれるか、又は
Aは、未置換又は任意に1個、2個又は3個のRbに置換された以下の基：
C1-3アルキル基、C4-6環アルキル基、C1-3アルコキシ基又はC4-6環アルキル基オキシ基から選ばれ；
各々のRbは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Aは、H、F、Cl、CN、OH又はNH2から選ばれ、又は
Aは、未置換又は任意に1個、2個又は3個のRbに置換された以下の基：
メチル基、エチル基、プロピル基、5員環アルキル基、6員環アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、5員環アルキル基オキシ基、6員環アルキル基オキシ基から選ばれ；
各々のRbは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Aは、H、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2又は-CH3から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、OH又はNH2から選ばれ、又は
D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に1、2又は3個のRcに置換された以下の基：
-C1-3アルキル基、-C1-3アルコキシ基、-O(CH2)nO(CH2)nC3-6炭素環、-O(CH2)n-4-6員の複素環、-O(CH2)nC6芳香環又は-O(CH2)nC10芳香環から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、OH又はNH2から選ばれ、又は
D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に1、2又は3個のRcに置換された以下の基：
メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、-O(CH2)nO(CH2)n-3員炭素環、-O(CH2)nO(CH2)n-4員炭素環、-O(CH2)nO(CH2)n-5員炭素環、-O(CH2)n-5員の複素環、-O(CH2)n-6員の複素環又は-O(CH2)n-ベンゼン環から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、OH又はNH2から選ばれ、又は
D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に1、2又は3個のRcに置換された以下の基：
メチル基、メトキシ基、-O(CH2)nO(CH2)n-3員炭素環、-O(CH2)n -6員の複素環又は-O(CH2)n-ベンゼン環から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のｎは、相同又は相異、それぞれ独立的に０、1又は2から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のｎは、相同又は相異、それぞれ独立的に1又は2から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、C1-3アルキル基、C3-5環アルキル基、4-6員複素環、5-6員複素アリール基、フェニル基、C1-3アルコキシ基、3-5員環アルキル基オキシ基又は4-6員飽和複素環基オキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、メチル基、エチル基、プロピル基、3員環アルキル基、4員環アルキル基、4員飽和複素環基、5員飽和複素環基、6員飽和複素環基、5員複素アリール基、6員複素アリール基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、3員環アルキル基オキシ基、4員環アルキル基オキシ基、5員飽和された複素環基オキシ基又は6員飽和された複素環基オキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、メチル基、エチル基、プロピル基、3員環アルキル基、4員環アルキル基、4員飽和複素環基、5員飽和複素環基、6員飽和された複素環基、5員複素アリール基、6員複素アリール基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、3員環アルキル基オキシ基、4員環アルキル基オキシ基、5員飽和された複素環基オキシ基又は6員飽和された複素環基オキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記D、E及びRc中の各々の複素環、複素環基、複素アリール基中の複素原子の数及び種類は、相同又は相異、それぞれ独立的に1又は2個の複素原子を含み、上記複素原子は、N又はOから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記D、E及びRc中の各々の複素環、複素環基、複素アリール基中の複素原子の数及び種類は、相同又は相異、それぞれ独立的に1個N原子及び/又は１個O原子を含む。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、OH、CN、
Figure 2022543713000003
から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Dは、-H、-Br、-Cl、-CH3、-NH2、
Figure 2022543713000004
から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Eは、-H、-Br、-CN、NH2、-CH3、CF3、
Figure 2022543713000005
から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Eは、Hから選ばれ、Dは、-H、-Br、-Cl、-CH3、-NH2、
Figure 2022543713000006
から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Gは、以下の基：
2個N原子を含む5、6、7又は8員の飽和複素環から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Gは、以下の基：
2個N原子を含む飽和された5員複素環、2個N原子を含む飽和された6員の複素環、2個N原子を含む飽和された7員複素環、2個N原子を含む飽和された8員複素環から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Gは、以下の基：
Figure 2022543713000007
から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Gは、以下の基：
飽和された7、8又は9員の2個のN又はO原子を含む架橋複素環から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Gは、以下の基：
飽和された8員の2個のN又はO原子を含む架橋複素環又は飽和された9員のN原子2個を含む架橋複素環から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Gは、以下の基：
飽和された8員のN原子2個を含む架橋複素環又は飽和された9員のN原子2個を含む架橋複素環から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Gは、以下の基：
Figure 2022543713000008
から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Gは、以下の基：
Figure 2022543713000009
から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRGは、相同又は相異、なお、各々のRGは、独立的にH、F、Cl、Br、OH、NH2、C1-3アルキル基、F又はClに置換されたC1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRGは、相同又は相異、なお、各々のRGは、独立的にH、NH2、メチル基、エチル基、プロピル基、Fに置換されたメチル基、Fに置換されたエチル基、Fに置換されたプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRGは、相同又は相異、なお、各々のRGは、独立的にH、NH2、メチル基、Fに置換されたメチル基又はメトキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Kは、未置換又は任意に1個、2個又は複数のRKに置換された以下の基：
Kは、未置換又は任意に1個、2個又は3個のRKに置換された以下の基：
C1-3アルキル基と、C5-6環アルキル基、フェニル基、-C1-3アルキレンベンゼン環、-COC1-3アルキレンベンゼン環、-COC1-3アルキレンビフェニル基環、-C1-3アルキレン基5-8員芳香複素環、-COC1-3アルキレン5-8員芳香複素環、-CONRK1RK2、5-6員複素環基、C1-3アルコキシ基、C3-6環アルキル基オキシ基、C6-10アリール基オキシ基、5-8員複素アリール基オキシ基又は5-8員複素環基オキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Kは、未置換又は任意に1個、2個又は複数のRKに置換された以下の基：
Kは、未置換又は任意に1、2個のRKに置換された以下の基：
C1-3アルキル基、C5-6環アルキル基、フェニル基、-C1-3アルキレンベンゼン環、-COCH2ベンゼン環、-COCH2CH2ベンゼン環、-COCH2ビフェニル基環、-CH2-6員芳香複素環、-CH2CH2-6員芳香複素環、-CO CH2-6員芳香複素環、-COCH2CH2-6員芳香複素環、-CONRK1RK2、5員複素環基、6員複素環基、メトキシ基、C5環アルキル基オキシ基、フェニル基オキシ基、6員複素アリール基オキシ基又は6員複素環基オキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記K中の各々の芳香複素環、複素環、複素環基、芳香環、アリール基、シクロアルキル基は、相同又は相異、その内、各々の芳香複素環、複素環又は複素環基は1個N原子を含む。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRKは、それぞれ独立的に以下の基：
-CN、OH、-NH2、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C3-6環アルキル基、Fに置換されたC1-3アルキル基、Clに置換されたC1-3アルキル基、Fに置換されたC1-3アルコキシ基又はClに置換されたC1-3アルコキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、各々のRKは、それぞれ独立的に以下の基：
-CN、OH、-NH2、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、RK1及びRK2は、相同又は相異、それぞれ独立的に以下の基：
-CN、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C4-5環アルキル基、Fに置換されたC1-3アルキル基、Clに置換されたC1-3アルキル基、Fに置換されたC1-3アルコキシ基又はClに置換されたC1-3アルコキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、RK1及びRK2は、相同又は相異、それぞれ独立的に、以下の基：
-CN、OH、-NH2、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、Kは、以下の基：
Figure 2022543713000010
から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記複素環基、複素環、芳香複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、1、2又は3個の複素原子を含み、上記複素原子は、N又はOから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記複素環基、複素環、芳香複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、1又は2個の複素原子を含み、上記複素原子は、N又はOから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記複素環基、複素環、芳香複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、1個の複素原子を含む4、5、6、7又は8員の環であり、上記複素原子は、N又はOから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明はまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記複素環基、複素環、芳香複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、2個の複素原子を含む4、5、6、7又は8員の複素環であり、上記複素原子は、N又はOから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記複素環基、複素環、芳香複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、2個の複素原子を含む4、5、6、7又は8員の環であり、上記複素原子は、Nから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記複素環基、複素環、芳香複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、2個の複素原子を含む5又は6員の環であり、上記複素原子は、Nから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、上記複素環基、複素環、芳香複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、2個の複素原子を含む6員の環であり、上記複素原子は、Nから選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022543713000011
その内、R22は、H、ハロゲン、CN、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-O(CH2)m-C1-6アルキル基又は-O(CH2)m-C1-6アルコキシ基から選ばれ、各々のC1-6アルキル基及び各々のC1-6アルコキシ基は全て、未置換又はハロゲン、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基に置換されてよく、m=0、1又は2である；
R21は、H、NH2又は-C1-3アルキル基から選ばれ；
R23は、H、NH2、-C1-3アルキル基又は-C1-3アルコキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、R22は、H、F、Cl、Br、CN、-C1-3アルキル基、-C1-3アルコキシ基、-O(CH2)m-C1-3アルキル基又は-O(CH2)m-C1-3アルコキシ基から選ばれ、各々のC1-3アルキル基及び各々のC1-3アルコキシ基は、全て未置換又はF、Cl、Br、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基に置換され；
R21は、H、NH2又はメチル基から選ばれ；
R23は、H、NH2、メチル基又はメトキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、R22は、H、F、Cl、Br、CN、-C1-3アルキル基、-C1-3アルコキシ基、-O(CH2)m-C1-3アルキル基又は-O(CH2)m-C1-3アルコキシ基から選ばれ、各々のC1-3アルキル基及び各々のC1-3アルコキシ基は、全て未置換又はF、Cl、Br、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基に置換され；
R21は、Hから選ばれ；
R23は、メトキシ基から選ばれる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、R22は、H、F、Cl、CN、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、-O(CH2)mメチル基、-O(CH2)mエチル基、-O(CH2)mメトキシ基又は-O(CH2)mエトキシ基から選ばれ、各々のメチル基、エチル基、メトキシ基及びエトキシ基は全て未置換又はF、Cl、Br、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基に置換される；
好ましい実施方法として、本発明ではまた、式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、m=1又は2である。
本発明はまた、下記化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022543713000012
。
本発明はまた、下記化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022543713000013
Figure 2022543713000014
。
本発明はまた、薬学的組成物を提供し、治療有効量の上記化合物又はその薬学的許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的許容される補助材料を含む。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記化合物又はその薬学的許容される塩及び上記薬学的組成物を、薬物の製造に用いる用途を提供する。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記用途の優先案を提供し、上記薬物を、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又は何れか1種又は多種の突然変異、発現、活性又は値の失調によって引き起こされた疾病又は不適症を治療、阻止又は予防に用いる。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記用途の優先案を提供し、その内、RET遺伝子の1個又は複数のポイントが突然変異して、次の1個又は複数のアミノ酸位置で1個又は複数のアミノ酸が置換されたRETタンパク質の翻訳が起こされる：
2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064及び1096である。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記用途の優先案を提供し、その内、RET遺伝子の1個又は複数のポイントが突然変異して、次の1個又は複数のアミノ酸位置で1個又は複数のアミノ酸が置換されたRETタンパク質の翻訳が起こされる：
32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064及び1096。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記用途の優先案を提供し、その内、RET遺伝子の1個又は複数のポイントが突然変異して、次の1個又は複数のアミノ酸が置換されたRETタンパク質の翻訳が起こされる：
S32L、D34S、L40P、 L56M、P64L、 R67H、 R114H、V145G、 V292M、 G321R、R330Q、 T338I、 R360W、F393L、 G423R、 G446R、A510V、 E511K、 G513D、C515S、 C515W、 R525W、C531R、 G533C、 G533S、G550E、 V591I、 G593E、E595D、 E595A、 R600Q、I602V、 K603Q、 K603E、Y606C、 C609C、 C609Y、C609S、 C609G、 C609R、C609F、 C609W、 C611R、C611S、 C611G、 C611Y、C611F、 C611W、 E616Q、C618S、 C618Y、 C618R、C618G、 C618F、 C618W、F619F、 C620S、 C620W、C620R、 C620G、 C620L、C620Y、 C620F、 E623K、D624N、 C630A、 C630R、C630S、 C630Y、 C630F、C630W、 D631N、 D631Y、D631A、 D631G、 D631V、D631E、 E632K、 E632G、C634W、 C634Y、 C634S、C634R、 C634F、 C634G、C634L、 C634A、 C634T、R635G、 T636P、 T636M、A640G、 A641S、 A641T、V648I、 S649L、 A664D、H665Q、 K666E、 K666M、K666N、 K666R、 T675T S686N、S689T、 G691S、 R694Q、M700L、 V706M、 V706A、E713K、 E732K、 G736R、G748C、 A750P、 S765P、P766S、 P766M、 E768Q、E768D、 L769L、 R770Q、D771N、 N777S、 V778I、Q781R、 I788I、 L790F、Y791F、 Y791N、 V804L、V804M、 V804E、 E805K、Y806E、 Y806F、 Y806S、Y806G、 Y806C、 Y806H、Y806N、 Y806Y、 G810R、G810S、 G810A、 E818K、S819I、 G823E、 Y826M、Y826S、 R833C、 S836S、P841L、 P841P、 E843D、R844W、 R844Q、 R844L、M848T、 I852M、 L865V、L870F、 R873W、 A876V、L881V、 A883F、 A883S、A883T、 E884K、 R886W、S891A、 S891S、 R897Q、D898V、 Y900F、 E901K、S904F、 S904S、 S904C、Y905F、 K907E、 K907M、R908K、 G911D、 R912P、R912Q、 M918T、 M918V、M918L、 A919V、 E921K、S922P、 S922Y、 T930M、F961L、 R972G、 Y981F、R982C、 Ml009V、 Y1015F、D1017N、 V1041G、 M1064T及び Y1096F。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記用途の優先案を提供し、その内、RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異は、ヒトRET遺伝子の1個又は複数のエクソン10、11、13、14、15及び16中で発生している。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記用途の優先案を提供し、その内、上記RET遺伝子融合は以下から選ばれた：
BCR-RET、CLIP 1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOGA5。KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、RIA-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RET。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記用途の優先案を提供し、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又はその何れか1種又は多種の突然変異、発現、活性又は値の失調はRET遺伝子融合である。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記用途の優先案を提供し、上記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又はその何れか1種又は多種の発現、活性又は値の失調によって引き起こされる疾病又は不適症は、がん又はがん転移である。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記用途の優先案を提供し、上記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又はその何れか1種の発現、活性又は値の失調が起こす疾病又は不適は、以下の1種又は多種の疾病から選ばれた：
肺癌、乳頭状甲状腺がん、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難分化型甲状腺がん、2A型又は2B型多発性内分泌腫瘍（それぞれMEN2A又はMEN2B）、クロム親和性腫瘍、副甲状腺過形成、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神経節細胞腫（それぞれMEN2A又はMEN2B型）、クロム親和性腫瘍、副甲状腺過形成、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神経節細胞腫及びその組合。
本発明はまた、RET活性によって媒介される疾病又は病症への治療、阻止又は予防方法を提供し、当該方法は以下を含む：
（1）疾病又は不適が、RET遺伝子、RETキナーゼ、又はそれらのいずれか1種又は多種の発現、活性又は値の失調に関連しているかどうかを確定する；
(2)もし、疾病又は不適が、RET遺伝子、RETキナーゼ、又はそれらのいずれか1種又は多種の発現、活性又は値の失調と関連していることが確定された場合、患者に対して有効量の本発明が提供する化合物又はその薬学的に許容される塩又は本発明が提供する薬学的組成物を投与する。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記治療方法の優先案を提供し、その内、上記RET活性が媒介した疾病又は病症は、癌及び／又は癌転移である。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記治療方法の優先案を提供し、その内、RET遺伝子の1個又は複数のポイントが突然変異して、次の1個又は複数のアミノ酸位置で１個又は複数のアミノ酸が置換されたRETタンパク質の翻訳が起こされる：
2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064及び1096である。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記治療方法の優先案を提供し、その内、RET遺伝子の1個又は複数のポイントが突然変異して、次の1個又は複数のアミノ酸位置で、1個又は複数のアミノ酸が置換されたRETタンパク質の翻訳を引き起こす：
32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064及び1096である。
好ましい実施方法として、本発明はでまた、上記治療方法の優先案を提供し、その内、RET遺伝子の1個又は複数のポイントが突然変異して、次の1個又は複数のアミノ酸置換を含むRETタンパク質の翻訳に繋がる：
S32L、D34S、L40P、 L56M、P64L、 R67H、 R114H、V145G、 V292M、 G321R、R330Q、 T338I、 R360W、F393L、 G423R、 G446R、A510V、 E511K、 G513D、C515S、 C515W、 R525W、C531R、 G533C、 G533S、G550E、 V591I、 G593E、E595D、 E595A、 R600Q、I602V、 K603Q、 K603E、Y606C、 C609C、 C609Y、C609S、 C609G、 C609R、C609F、 C609W、 C611R、C611S、 C611G、 C611Y、C611F、 C611W、 E616Q、C618S、 C618Y、 C618R、C618G、 C618F、 C618W、F619F、 C620S、 C620W、C620R、 C620G、 C620L、C620Y、 C620F、 E623K、D624N、 C630A、 C630R、C630S、 C630Y、 C630F、C630W、 D631N、 D631Y、D631A、 D631G、 D631V、D631E、 E632K、 E632G、C634W、 C634Y、 C634S、C634R、 C634F、 C634G、C634L、 C634A、 C634T、R635G、 T636P、 T636M、A640G、 A641S、 A641T、V648I、 S649L、 A664D、H665Q、 K666E、 K666M、K666N、 K666R、 T675T S686N、S689T、 G691S、 R694Q、M700L、 V706M、 V706A、E713K、 E732K、 G736R、G748C、 A750P、 S765P、P766S、 P766M、 E768Q、E768D、 L769L、 R770Q、D771N、 N777S、 V778I、Q781R、 I788I、 L790F、Y791F、 Y791N、 V804L、V804M、 V804E、 E805K、Y806E、 Y806F、 Y806S、Y806G、 Y806C、 Y806H、Y806N、 Y806Y、 G810R、G810S、 G810A、 E818K、S819I、 G823E、 Y826M、Y826S、 R833C、 S836S、P841L、 P841P、 E843D、R844W、 R844Q、 R844L、M848T、 I852M、 L865V、L870F、 R873W、 A876V、L881V、 A883F、 A883S、A883T、 E884K、 R886W、S891A、 S891S、 R897Q、D898V、 Y900F、 E901K、S904F、 S904S、 S904C、Y905F、 K907E、 K907M、R908K、 G911D、 R912P、R912Q、 M918T、 M918V、M918L、 A919V、 E921K、S922P、 S922Y、 T930M、F961L、 R972G、 Y981F、R982C、 Ml009V、 Y1015F、D1017N、 V1041G、 M1064T及び Y1096Fである。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記治療方法の優先案を提供し、その内、RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異は、ヒトRET遺伝子の1個又は複数のエクソン10、11、13、14、15及び16中で発生している。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記治療方法の優先案を提供し、その内、上記RET遺伝子融合は以下から選ばれた：
BCR-RET、CLIP 1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOGA5。KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、RIA-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RET。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記治療方法の優先案を提供し、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又はその何れか1種又は多種の突然変異、発現、活性又は値の失調は、RET遺伝子融合である。
好ましい実施方法として、本発明ではまた、上記治療方法の優先案を提供し、その内、上記RET活性が媒介した疾病は、以下の1種又は多種の疾病から選ばれた：
肺癌、乳頭状甲状腺がん、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難分化型甲状腺がん、2A型又は2B型多発性内分泌腫瘍（それぞれMEN2A又はMEN2B）、クロム親和性腫瘍、副甲状腺過形成、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神経節細胞腫（それぞれMEN2A又はMEN2B型）、クロム親和性腫瘍、副甲状腺過形成、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神経節細胞腫及びその組合。
本発明では、下記式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022543713000015
その内、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCR1又はNから選ばれ；
X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれ；
その内、R1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRaに置換された以下の基：
C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
Aは、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRbに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH、-O-R21、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRcに置換された以下の基：
C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、NH2から選ばれるが、条件としては少なくともD及びE中の１個は、-O-R21から選ばれ；
R21は、H、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRdに置換された以下の基：
C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基から選ばれ；
Gは、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのReに置換された以下の基：
C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基から選ばれ；
Kは、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRfに置換された以下の基：
H、ハロゲン、CN、OH、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：
C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
各々のR2は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、-C(O)R4、-S(O)2R6から選ばれ；
各々のR3は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、-C(O)R4、-S(O)2R6から選ばれ；
又は、R2及びR3は、繋がっているN原子とともに5-20員複素アリール基又は3-20員複素環基を形成する；
各々のR4は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3から選ばれ；
各々のR5は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基カルボニル、C2-40アルケニル基カルボニル、C2-40アルキニル基カルボニル、C3-40環アルキル基カルボニル、C3-40環アルケニル基カルボニル、C3-40環アルキニル基カルボニル、C6-20アリール基カルボニル、5-20員複素アリール基カルボニル、3-20員複素環基カルボニルから選ばれ；
各々のR6は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3から選ばれ；
各々のR7は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基から選ばれ；
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
各々のRgは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRhに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；又は、環状基（C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、3-20員複素環基等を含むがこれらに限らない）の違う位置が、二つ又はより多くの置換基に置換される場合、上記置換基中の二つも上記環状基と架橋環を形成して良く、その内、上記架橋環中の橋頭原子以外の橋聯原子は1、2、3、4又は5個のCH2、O、NHから選ばれているニ価基を含むことができる；
各々のRhは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれる;
又は、環状基（C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、3-20員複素環基等を含むがこれらに限らない）の違う位置が、二つ又はより多くの置換基に置換される場合、上記置換基中の二つも上記環状基と架橋環を形成して良く、その内、上記架橋環中の橋頭原子以外の橋聯原子は1、2、3、4又は5個のCH2、O、NHから選ばれているニ価基を含んでよい；
又は、1つの原子（例えば：炭素原子）が2個又はより多くの置換基に置換される場合、上記置換基中の二つも、それとともに接続されている原子と環状基（C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、3-20員複素環基を含むが、これらに限らない）を形成してよい。
本発明の実施案において、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCR1又はNから選ばれ；例えば、X1，X2，X3，X4、X5、X6、X7中の少なくとも１個は、Nであり、例として、1、2、3、4、5、6又は7個は、Nである；
本発明の実施案において、X8は、CR1R1’ 又はNR1から選ばれ；
本発明の実施案において、各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C3-10環アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基から選ばれ；
本発明の実施案において、Aは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基から選ばれ；
本発明の実施案において、D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、NH2又は-O-R21から選ばれるが、条件としては少なくともD及びE中１個は、-O-R21から選ばれ；
本発明の実施案において、R2は、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRdに置換されたC1-6アルキル基から選ばれ；
本発明の実施案において、各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：
C1-6アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基、C3-10環アルキル基、C3-10環アルキル基オキシ基から選ばれ；
本発明の実施案において、各々のRgは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン又はC3-10環アルキル基から選ばれ；
本発明の実施案において、Gは、C3-10環アルキル基、C6-14アリール基、5-14員複素アリール基、3-10員複素環基から選ばれる。例えば、6-7員の単環、二環、架橋環構造を有する複素環基を挙げられるし、それらは、1、2、3個の独立的にN、O、Sから選ばれた複素原子を含んで良い；
本発明の実施案において、Kは、-C1-6アルキル基-C3-10環アルキル基、-C1-6アルキル基-C6-14アリール基、-C1-6アルキル基-5-14員複素アリール基、-C1-6アルキル基-3-10員複素環基、-C(O)NH2、-C(O)-C3-10環アルキル基、-C(O)-C6-14アリール基、-C(O)-5-14員複素アリール基、-C(O)-3-10員複素環基、-C(O)-C1-6アルキル基-C3-10環アルキル基、-C(O)-C1-6アルキル基-C6-14アリール基、-C(O)-C1-6アルキル基-5-14員複素アリール基、-C(O)-C1-6アルキル基-3-10員複素環基から選ばれ、その内、上記C3-10環アルキル基、C6-14アリール基、5-14員複素アリール基、3-10員複素環基、-C(O)-C3-10環アルキル基、-C(O)-C6-14アリール基、-C(O)-5-14員複素アリール基、-C(O)-3-10員複素環基、-C(O)-C1-6アルキル基-C3-10環アルキル基、-C(O)-C1-6アルキル基-C6-14アリール基、-C(O)-C1-6アルキル基-5-14員複素アリール基、-C(O)-C1-6アルキル基-3-10員複素環基の環上又は非環基から選ばれるか、又は-C(O)NH2は、さらに任意に１個、2個又はより多くのOH、ハロゲン、CN、C1-6アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基から選ばれた基に置換される；その内、上記複素環基は、ピリジン基であって良く（例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-5-イル、ピリジン-6-イル）、アリール基はフェニル基であって良い。
本発明の事例的な実施案において、その内、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCH又はNから選ばれ；例えば、X1，X2，X3，X4、X5、X6、X7中の少なくとも１個は、Nであり、例えば、1、2、3、4、5、6又は7個は、Nである；
本発明の事例的な実施案において、X8は、NR1から選ばれ；
本発明の事例的な実施案において、R1は、Hである；
本発明の事例的な実施案において、Aは、H、NH2、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ；
本発明の事例的な実施案において、Eは、Hである；
本発明の事例的な実施案において、Dは、以下の基から選ばれ：
ハロゲン、BnO-、H、CN、NH2、OCH3、
Figure 2022543713000016
;
本発明の事例的な実施案において、Gは、
Figure 2022543713000017
から選ばれ；
本発明の事例的な実施案において、Kは、
Figure 2022543713000018
から選ばれ；
本発明の実施案において、上記化合物は以下の式に示す構造を有する：
Figure 2022543713000019
その内、X1、X2、X3、X4、X5、A、D、E、G、Kは、上文記載の定義を有する。
実例として、式I化合物は、以下の化合物から選ばれ：
Figure 2022543713000020
Figure 2022543713000021
。
本発明はまた、式Ｉに示す化合物の製造方法を提供し、以下の工程を含む：
式I-1化合物と化合物R21-Lを反応させて式I化合物を製造し得る：
Figure 2022543713000022
その内、A、D、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R21は、上文記載の定義を有する；
Lは脱離基から選ばれる。
本発明の実施案において、上記脱離基は、ハロゲン又はOTfから選ばれる。
本発明の実施案において、上記反応は、アルカリの存在下で行われ、例えば炭酸カリウムの存在下で行われる。
本発明の実施案において、上記反応の温度は50～100℃であり、反応の時間は1～24時間である。
本発明の実施案において、上記反応は有機溶媒（例えば：DMF）の存在下で行わうことができる。
本発明はさらに、式I-1化合物の製造方法を提供し、式I-2化合物から式I-1化合物を製造し得ることを含む：
Figure 2022543713000023
その内、A、D、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8は、上記記載の定義を有する。
本発明の実施案において、上記反応はヒドラジン水和物の存在下で行われ、且つ、X7はNであり、X8はNHである。
本発明の実施案において、上記反応は有機溶媒（例えばDMF）の存在下で行われる。
本発明の実施案において、上記反応は加熱条件下で行われる。
本発明は、更に式I-1又は式I-2に示す化合物を提供する：
Figure 2022543713000024
本発明は、更に式I-1又は式I-2に示す化合物を、式Iに示す化合物の製造に用いる用途を提供する。
本発明では、更に薬学的組成物を提供し、それは、治療有効量の式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を含む。
本発明の実施案において、上記薬学的組成物は、さらに1種、２種又は多種の薬学的に許容される担持体又は賦形剤を含む。
本発明実施案において、上記薬学的組成物は、さらに一種又は多種の他の治療剤を含む。
本文ではまた、インビトロ又はインビボでの細胞増殖を阻害する方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明記載の式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物に細胞を接触させることを含む。
本発明はまた、RETキナーゼに媒介される疾病を治療する方法を提供し、患者に対して、治療有効量の式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を投与することを含む。
本発明ではまた、治療の需要がある患者におけるRET関連疾病又は病症への治療方法を提供し、上記方法は、上記患者に対して、治療有効量の本発明の式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩又はその薬学的組成物を投与することを含む。
本文ではまた、治療の需要がある患者における癌治療および／又は特定の癌と関連している転移を阻害する方法を提供し、上記方法は、上記患者に対して治療有効量の本発明の式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩又はその薬学的組成物を投与することを含む。
本発明ではまた、治療の需要がある患者における過敏性腸症候群（IBS）および/又はIBSと関連している痛みを治療する方法を提供し、上記方法は、上記患者に対して治療有効量の本発明の式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩又はその薬学的組成物を投与することを含む。
本発明ではまた、癌患者への支持的ケア方法を提供し、治療（化学療法を含む治療）と関連している胃腸疾患（例えば：下痢）の予防又は最小化を含み、上記方法は、患者に対して、治療有効量の本発明式Iに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩又はその薬学的組成物を投与することを含む。
本発明ではまた、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を、RETキナーゼが媒介した疾病を治療することに用いられる医薬品の製造に用いる用途を提供する。
本発明ではまた、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を、癌治療及び/又は特定癌と関係している転移を阻害することに用いられる医薬品の製造に用いる用途を提供する。
本発明ではまた、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を、過敏性腸症候群（IBS）又はIBSと関係している痛みを治療することに用いられる医薬品の製造に用いる用途を提供する。
本発明ではまた、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を、癌患者に対して支持的ケアを提供することに用いられる医薬品の製造に用いる用途を提供し、上記支持的ケアは、治療（化学療法を含む治療）と関連している胃腸疾患への予防又は最小化を含み、例えば下痢を挙げられる。
本発明ではまた、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を、RETキナーゼ活性を阻害することに用いられる医薬品の製造に用いる用途を提供する。
本発明ではまた、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を、RET関連疾病又は病症を治療することに用いられる医薬品の製造に用いる用途を提供する。
本発明ではまた、治療需要のある患者における癌治療方法を提供し、上記方法は以下を含む：
(a)上記癌が、RET遺伝子、RETキナーゼ、又はそれらのいずれか一つの発現又は活性又は値の失調（例えば、RET関連の癌）と関連しているかどうかを確定する;
(b)もし、上記癌が、RET遺伝子、RETキナーゼ、又はそれらのいずれか一つの発現又は活性又は値の失調（例えば、RET関連の癌）と関連していることが確定される場合、患者に対して治療有効量の式Iに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種、又はその薬学的組成物を投与する。
本発明ではまた、抗癌剤に対する後天的耐性を逆転又は予防することに用いられる方法を提供し、上記方法は、治療有効量の式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を、抗癌剤に対して後天的耐性が進んでいる又は後天的耐性が生じるリスクのある患者に投与することを含む。
本発明ではまた、患者個人における抗癌剤耐性への進展を遅延及び／又は予防する方法を提供し、上記方法は、患者個人に有効量の式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を投与することを含み、この前・最中又はこの後に有効量の抗癌薬を投与する。
本発明ではまた、癌を持つともに抗癌剤に対する耐性発生の可能性が増えている個体への治療方法を提供し、当該方法は、患者個人に対して、(a)有効量の式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくも一種を、(b)有効量の抗癌剤と共同投与することを含む。
本発明ではさらに、RET関連癌を持っている個体への治療方法を提供し、上記癌は、一種又は多種のRET阻害剤耐性変異を持っており、上記RET阻害剤耐性変異は、上記癌が、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種ではないRET阻害剤に対する耐性（例えば：アミノ酸位置804、810、904位での置換、例えばV804M、V804L、V804E、G810R、G810S、G810C、G810V、S904F）を増加しており、当該方法は他の種の抗癌薬を投与する前、最中又は投与後に、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を投与することを含む。
本発明ではさらに、RET関連癌を持っている個体への治療方法を提供し、上記方法は他の種の抗癌薬を投与する前、最中又は投与後に、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を投与することを含む。
本発明では、需要のある患者における癌の（例えば：RET関連癌）治療方法を提供し、上記方法は、上記患者に対して治療有効量の式Ｉに示す化合物又はその薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種又はその薬学的組成物を投与することを含む。
＜用語並びに定義＞
特に説明のない限り、本出願の明細書および特許請求の範囲に記載される基および用語の定義は、それを実例とする定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載する定義、実施例中の特定化合物の定義等を含み、お互い任意に組合又は結合させることができる。このような組合又は結合された後の基の定義および化合物の構造は、本出願明細書の記載範囲内とされるべきとする。
特に説明のない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載される数値の範囲は、少なくとも各々の具体的な整数の数値を記載したことと同等である。例えば、数値の範囲「1―40」は、数値の範囲「1―10」中の各整数の数値、つまり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、並びに数値の範囲「11-40」中の各整数の数値、つまり11、12、13、14、15、...、35、36、37、38、39、40を記載したことと同じである。理解されるべきなことは、本文で置換基を書くにあたり、使われている１個、２個又はより多くのうち、「より多く」は、3を含む3以上の整数を指すもので、例えば3、4、5、6、7、8、9又は10である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。
「C1-40アルキル基」という用語は、1―40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和一価炭化水素基を優先的に表示すると理解されるべきである。例えば：
「C1-6アルキル基」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表示する。上記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、2-メチル基ブチル基、1-メチル基ブチル基、1-エチル基プロピル基、1,2-ジメチル基プロピル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチル基プロピル基、4-メチル基ペンチル基、3-メチル基ペンチル基、2-メチル基ペンチル基、1-メチル基ペンチル基、2-エチル基ブチル基、1-エチル基ブチル基、3,3-ジメチル基ブチル基、2,2-ジメチル基ブチル基、1,1-ジメチル基ブチル基、2,3-ジメチル基ブチル基、1,3-ジメチル基ブチル基又は1,2-ジメチル基ブチル基等、又はそれらの異性体である。
「C2-40アルケニル基」という用語は、直鎖又は分岐鎖の一価ヒドロカルビルを優先的に表示すると理解されるべきであり、それは一個又は複数の二重結合を含むともに2―40個の炭素原子を有し、好ましくは「C2-6アルケニル基」である。「C2-6アルケニル基」は、直鎖又は分岐鎖の一価ヒドロカルビルを優先的に表示すると理解されるべきであり、それは一個又は複数の二重結合を含むともに2、3、4、5又は6個の炭素原子を有し、特には2又は3個の炭素原子（「C2-3アルケニル基」）であり、上記アルケニル基が一個以上の二重結合を含む場合、上記二重結合は互いに分離又は共役されてよいことを理解される。上記アルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、（E）-2-メチル基ビニル基、（Z）-2-メチル基ビニル基、（E）-ブト-2-エニル基、（Z）-ブト-2-エニル基、（E）-ブト-1-エニル基、（Z）-ブト-1-エニル基、ペント-4-エニル基、（E）-ペント-3-エニル基、（Z）-ペント-3-エニル基、（E）-ペント-2-エニル基、（Z）-ペント-2-エニル基、（E）-ペント-1-エニル基、（Z）-ペント-1-エニル基、ヘキサ-5-エニル基、（E）-ヘキサ-4-エニル基、（Z）-ヘキサ-4-エニル基、（E）-ヘキサ-3-エニル基、（Z）-ヘキサ-3-エニル基、（E）-ヘキサ-2-エニル基、（Z）-ヘキサ-2-エニル基、（E）-ヘキサ-1-エニル基、（Z）-ヘキサ-1-エニル基、イソプロペニル、2-メチル基プロプ-2-エニル基、1-メチル基プロプ-2-エニル基、2-メチル基プロプ-1-エニル基、（E）-1-メチル基プロプ-1-エニル基、（Z）-1-メチル基プロプ-1-エニル基、3-メチル基ブト-3-エニル基、2-メチル基ブト-3-エニル基、1-メチル基ブト-3-エニル基、3-メチル基ブト-2-エニル基、（E）-2-メチル基ブト-2-エニル基、（Z）-2-メチル基ブト-2-エニル基、（E）-1-メチル基ブト-2-エニル基、（Z）-1-メチル基ブト-2-エニル基、（E）-3-メチル基ブト-1-エニル基、（Z）-3-メチル基ブト-1-エニル基、（E）-2-メチル基ブト-1-エニル基、（Z）-2-メチル基ブト-1-エニル基、（E）-1-メチル基ブト-1-エニル基、（Z）-1-メチル基ブト-1-エニル基、1,1-ジメチル基プロプ-2-エニル基、1-エチル基プロプ-1-エニル基、1-プロピル基ビニル基、1-イソプロピル基ビニル基がある。
「C2-40アルキニル基」という用語は、直鎖又は分岐鎖の一価ヒドロカルビルを表示すると理解されるべく、それは一個又は複数の三重結合を含むともに2―40個の炭素原子を有し、好ましくは「C2-C6-アルキニル基」である。「C2-C6-アルキニル基」という用語は、直鎖又は分岐鎖の一価ヒドロカルビルを優先的に表示すると理解されるべく、それは一個又は複数の三重結合を含むともに2、3、4、5又は6個の炭素原子を有し、特に2又は3個の炭素原子（「C2-C3-アルキニル基」）である。上記C2-C6-アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロプ-1-イニル基、プロプ-2-イニル基、ブト-1-イニル基、ブト-2-イニル基、ブト-3-イニル基、ペント-1-イニル基、ペント-2-イニル基、ペント-3-イニル基、ペント-4-イニル基、ヘキサ-1-イニル基、ヘキサ-2-イニル基、ヘキサ-3-イニル基、ヘキサ-4-イニル基、ヘキサ-5-イニル基、1-メチル基プロプ-2-イニル基、2-メチル基ブト-3-イニル基、1-メチル基ブト-3-イニル基、1-メチル基ブト-2-イニル基、3-メチル基ブト-1-イニル基、1-エチル基プロプ-2-イニル基、3-メチル基ペント-4-イニル基、2-メチル基ペント-4-イニル基、1-メチル基ペント-4-イニル基、2-メチル基ペント-3-イニル基、1-メチル基ペント-3-イニル基、4-メチル基ペント-2-イニル基、1-メチル基ペント-2-イニル基、4-メチル基ペント-1-イニル基、3-メチル基ペント-1-イニル基、2-エチル基ブト-3-イニル基、1-エチル基ブト-3-イニル基、1-エチル基ブト-2-イニル基、1-プロピル基プロプ-2-イニル基、1-イソプロピル基プロプ-2-イニル基、2,2-ジメチル基ブト-3-イニル基、1,1-ジメチル基ブト-3-イニル基、1,1-ジメチル基ブト-2-イニル基又は3,3-ジメチル基ブト-1-イニル基がある。特に、上記アルキニル基は、エチニル基、プロプ－１－イニル基又はプロプ－２－イニル基である。
「C3-40環アルキル基」という用語は、飽和された一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋環アルカンを表示すると理解されるべく、それは3―40個の炭素原子を有し、好ましくは「C3-10環アルキル基」である。「C3-10環アルキル基」という用語は、飽和された一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋環アルカンを表示すると理解されるべく、それらは3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有する。上記C3-10環アルキル基は単環式炭化水素基でもよく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基、又はジシクロヒドロカルビル基であり、例えばデカヒドロ-ナフタレン環を挙げられる。
「3-20員複素環基」という用語は、飽和された一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋環アルカンを指し、それらは独立的にＮ、ＯおよびＳから選ばれた1-5個の複素原子を含む環を形成する総原子数が3―20個（例えば原子数が3、4、5、6、7、8、9、10等である）の非芳香族環状基であり、好ましくは「3―10員複素環基」である。「3-10員複素環基」という用語は、飽和された一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋環アルカンを指し、それらは独立的にＮ、ＯおよびＳから選ばれた1-5個の複素原子を含み、好ましくは1-3個の独立的にＮ、ＯおよびＳから選ばれた複素原子を含み、例えば1、2、3個の独立的にＮ、ＯおよびＳから選ばれた複素原子を含む。上記複素環基は、上記炭素原子中の任意の一個又は窒素原子（存在する場合）を介して分子の残りの部分と結合することができる。特に、上記複素環基は、以下を含むがそれらに限らない：
4員環であり、例えばアゼチジニルやオキセタニルがあり;
5員環であり、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキシ基複素環ペンテニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジン、ピロリニルがあり；
又は6員環であり、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル基、モルホリニル、ジチアン基、チオモルホリニル、ピペラジン又はトリチアンがあり；
又は7員環であり、例えばジアザシクロヘプタン基がある。選択的に、上記複素環基は、ベンゾ縮合されたものであってよい。上記複素環基は、二環でもよく、例えば、5,5員環に限らず、ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2（1H）-基環、又は5,6員二環、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2（1H）-基環が挙げられる。窒素原子を含む環は部分的に不飽和してよいもので、つまりそれは一個又はは複数の二重結合を含んでよく、例えば、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、4H-[1,3,4]チアジアジン、4,5-ジヒドロオキサゾール又は4H-[1,4]チアジン等に限らなく、又はベンゾ縮合されたものでもよく、例えば、ジヒドロイソキノリン基に限らない。本発明において、上記複素環基は非芳香族である。上記3-20員複素環基が、他の基と結合されて本発明の化合物を構成する場合、3-20員複素環基上の炭素原子が他の基と結合されても良く、3-20員複素環基の環上の複素原子が他の基と結合されても良い。例えば、3-20員複素環基がピペラジン基から選ばれた場合、ピペラジン基上の窒素原子は他の基と結合されて良い。又は、3-20員複素環基がピペリジニルから選ばれた場合、ピペリジニル環上の窒素原子及びそのパラ位上の炭素原子は他の基と結合されて良い。
「C6-20アリール基」という用語は、6―20個の炭素原子を有する一価芳香族性又は部分芳香族性の単環式、二環式、三環式炭化水素環を優先的に表示すると理解されたいし、好ましくは「C6-14アリール基」である。「C6-14アリール基」という用語は、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子を有する一価芳香族性又は部分芳香族性の単環式、二環式、又は三環式炭化水素環（「C6-14アリール基」）を優先的に表示すると理解されたいし、特に、6個の炭素原子を有する環（「C6アリール基」）であり、例えば、フェニル基がある；
又はビフェニル基、又は9個の炭素原子を有するの環（「C9アリール基」）であり、例えば、インダニル基又はインデニル基であり、又は10個の炭素原子を有する環（「C10アリール基」）であり、例えば、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基があり、又は13個の炭素原子を有する環（「C13アリール基」）であり、例えば、フルオレニル基があり、又は14個の炭素原子を有する環（「C14アリール基」）であり、例えば、アントラニル基がある。上記C6-20アリール基が置換される場合、その置換は単一置換でもよく、又は複数置換でもよい。なお、その置換基の位置には制限がないもので、例えば、ortho-、para-、meta-位の置換が挙げられる。
「5～20員複素アリール基」という用語は、以下のような一価単環式、二環式又は三環式芳香族環系を含むと理解されべく：
それらは5―20個の環原子を有すると共に、独立的にN、O及びSから選ばれた1-5個の複素原子を含み、例えば、「5-14員複素アリール基」がある。「5－14員複素アリール基」という用語は、以下のような一価単環式、二環式又は三環式芳香族環系を含むと理解されべく：それらは、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の環原子を有し、特に5又は6又は9又は10個の炭素原子を含むともに、独立的にN、O及びSから選ばれた1-5個の複素原子を含み、好ましくは独立的にN、O及びSから選ばれた1-3個の複素原子を含み、そして、各々の状況下でベンゾ縮合されてよいものである。特に、複素アリール基は、チエニル基、フラニル、ピロリル、オキサゾール、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾール、イソオキサゾール基、イソチアゾリル、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、チア-4H-ピラゾール等及びそれらのベンゾ誘導体から選ばれ、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンジミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾール、インドール、イソインドール等がある；
又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジン基、ピラジニル、トリアジン基等、及びそれらのベンゾ誘導体があり、例えば、キノリン基、キナゾリニル、イソキノリン基、等がある；
又はアゾシニル、インドリジン、プリン基等及びそれらのベンゾ誘導体がある；
又はシンノリン基、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、ナフチリジン基、プテリジニル、カルバゾル基、アゼチジニル、フェナジニル、フェノチアジン、フェノキサジン等がある。上記5-20員複素アリール基が、他の基と結合して本発明の化合物を構成する場合、5-20員複素アリール基環上の炭素原子が他の基と結合してもよく、5-20員複素アリール基環上の複素原子が他の基と結合してもよい。上記5-20員複素アリール基が置換される場合、それらは単一置換又は複数置換でもよい。なお、その置換の位置には制限がなく、例えば、複素アリール基環上の炭素原子と結合している水素が置換されてもよく、又は、複素アリール基環上の複素原子と結合している水素が置換されてもよい。
特に説明のない限り、複素環基、複素アリール基又は複素アリーリデンとは、可能な全ての異性体の形式を含み、例えば、それらの位置の異性体がある。従って、一部の説明のために挙げられた非限定的な実例は、そのものの1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等（もし存在すれば）中の一個、二個又はより多くの位置での置換又は他の基と結合する形を含み、ピリジニル-2-基、ピリジリデン-2-基、ピリジニル-3-基、ピリジリデン-3-基、ピリジニル-4-基及びピリジリデン-4-基を含む；チエニル基又はチオフェンサブユニットは、チエニル基-2-基、チオフェンサブユニット-2-基、チエニル基-3-基及びチオフェンサブユニット-3-基、ピラゾール-1-基、ピラゾール-3-基、ピラゾール-4-基、ピラゾール-5-基を含む。
「オキソ」という用語は、置換基中の炭素原子、窒素原子又は硫黄原子が酸化されて形成されたオキシ基（=O）を指す。
特に説明のない限り、本文で使われている用語の定義は同じように当該用語を含む基にも適用し、例えば、C1-6アルキル基への定義はC1-6アルキル基オキシ基、-N(C1-6アルキル基)2、-NHC1-6アルキル基又は-S(O)2-C1-6アルキル基等にも適用する。
当業者に理解されたいことは、式Ｉに示す化合物は、様々な薬学的に許容される塩の形で存在し得る。もし、これらの化合物に塩基性中心がある場合、酸付加塩を形成することができる;もし、これらの化合物に酸中心がある場合、塩基性付加塩を形成することができる。もし、これらの化合物に酸中心（例えば：カルボキシル）と塩基性中心（例えば：アミノ基）二つともある場合、分子内塩を形成することも有り得る。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）の形で存在してよく、その内、本発明の化合物は、上記化合物結晶格子の構造要素としての極性溶媒を含み、特に、水、メタノール又はエタノールが挙げられる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論性で存在してよい。
その分子構造に基づき、本発明の化合物はキラルであり得るし、従い、様々な鏡像異性体の形で存在する可能性がある。従って、これらの化合物は、ラセミ体の形又は光学活性の形で存在する可能性がある。本発明の化合物又はそれらの中間体は、当業者に知られている化学的又は物理的方法にて鏡像異性体化合物に分離することができ、又はこの形で合成に用いる。ラセミ体のアミンの場合、光学活性の分離試薬と反応させることで、混合物からジアステレオマーを製造し得る。適切な分離試薬の事例には、光学活性の酸があり、例えば、R及びS式の酒石酸、ジアセチル酒石酸、二ベンゾイル酒石酸、マンデル酸、苹果酸、乳酸、適切なN-保護のアミノ酸（例えば：N-ベンゾイルプロリン又はN-フェニル基スルホニルプロリン）又は各種光学活性の樟脳スルホン酸がある。光学活性の分離試薬（例えば、シリカゲルに固定されているジニトロベンゾイルフェニル基グリシン、三酢酸セルロース又は他の炭水化物の誘導体又はキラル誘導体化されたメタクリレートポリマーがある）を利用するか、又はクロマトグラフィーによる鏡像体分離を行うこともできる。この目的に用いられる適宜な溶離液は、水又はアルコールを含む溶媒混合物であり、例えば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルがある。
「互変異性体」という用語は、分子内のある一つの原子が２つの位置で迅速に移動することで生じる官能基の異性体を指す。本発明の化合物は互変異性を表すことがある。互変異性の化合物には、２種又は多種存在する相互変換可能な種がある。プロトン移動性互変異性体は、2つの原子の間に共有結合した水素原子の移動から由来する。互変異性体は一般的に平衡状態で存在し、単一の互変異性体を分離させようとする場合、通常、一種の混合物が生成されるが、その物理的および化学的特性は化合物の混合物と一致している。平衡の位置は、分子内の化学的性質で決まる。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、アセトアルデヒドの中では、ケトン型が優勢であるが、フェノール中では、エノール型が優勢である。本発明は化合物の互変異性体のすべての形を含む。
既知の方法に基づき分離し、例えば、抽出、ろ過、カラムクロマトグラフィー等の方法にて、対応の安定した異性体を分離する。
「患者」という用語は、哺乳動物を含む凡ゆる動物を指すもので、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯目動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類動物であり、そして最も好ましくはヒトである。
本文で使われている「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が探している組織、システム、動物、個体又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を引き起こす活性化合物又は薬学的の量を指し、次の一項又は数項を含む：（１）疾病予防：例えば、疾患に感染し易く、不均衡や病症になりやすいが、未だ疾病病理又は病状を経験してない又は出ていない個体に対して、疾患や不均衡又は病症を予防する。（２）疾病抑制：例えば、疾病、不均衡又は病症の病理又は病状を出る最中又は症状が出ていた個体に対して、疾病や不均衡又は病症を阻害する（つまり病理及び／又は病状の更なる進展を阻止する）。（３）疾病緩和：例えば、疾病や不均衡又は病症の病理又は病状を出る最中又は症状が出ていた個体に対して、疾病や不均衡又は病症を緩和させる（つまり病理及び／又は病状を逆転させる）。
〔図面の説明〕
図1は、TT細胞ヒト由来甲状腺髄様がん異種移植モデル腫瘍に対する化合物の阻害作用である；
図2は、Ba/F3細胞KIF5B-RET-V804M融合異種移植モデル腫瘍に対する化合物の阻害作用である。
〔発明の効果〕
本発明の化合物は、高度に選択的および／又は非常に効果的なRET阻害剤とすることができる。この類の化合物は、RETゲートキーパー残基変異体RET V804M、RET溶媒フロント残基変異体G810R、並びに他の臨床上のRET変異体関連及びwt-RETに対して全て比較的強い抑制効果を持っている。当該化合物はまた、甲状腺癌由来のTT細胞株および各種RET変異体によって転換されたBa/F3細胞の増殖を顕著（有意）に阻害することができ、なお、阻害効果も良好である。また、当該化合物は細胞のRET自己リン酸化とその下流の経路を大幅に遮断すると共に、明らかにTT細胞の死亡を誘導することができる。さらに、本発明の代表的な実施例の化合物は、特に優れた薬物動力学特性も有しており、活性成分として使用される場合、比較的少ない用量で患者に投与することができるので、患者の治療費用を削減する。
〔発明の実施方式〕
以下、具体的な実施例をもって、本発明の技術案に対してさらに詳しく説明する。以下の実施例は例示的に本発明を説明及び解釈するものにすぎず、本発明の請求範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解される。本発明の上記内容を基盤に実現された技術は、すべて本発明の請求範囲内とされる。
特に説明のない限り、以下の実施例で使われる原料及び試薬は、全て市販商品、又は知られている方法で製造し得ることができる。
6-(2-メトキシ基エトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-アミノ基（化合物1）
工程A：2-フルオロ-6-ヒドロキシル-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒドオキシ基ム
Figure 2022543713000025
2-フルオロ-6-ヒドロキシル-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒド(100mg、0.21mmol)のエタノール(5.0mL)溶液内に、塩酸ヒドロキシルアミン(15mg、0.21mmol)を加え、12h加熱還流させてから、直接濃縮して次の反応に用いる。
工程B：2-フルオロ-6-ヒドロキシル-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-アセトニトリル
Figure 2022543713000026
無水酢酸(5.0 mL)を、工程Aで得られた2-フルオロ-6-ヒドロキシル-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒドオキシ基ム中に加え、80℃に加熱して2h反応させる。反応液を氷水に入れ、30分間攪拌し、濾過して得た固体をカラムクロマトグラフィー分離することで生成物(31mg)が得られた。m/z=472[M+1]+。
工程C：2-フルオロ-6-(2-メトキシ基エトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-アセトニトリル
Figure 2022543713000027
2-フルオロ-6-ヒドロキシル-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-アセトニトリル(30mg、0.06mmol)のDMF(2.0mL)溶液内に、2-ブロモエチル基メチル基エーテル(9mg、0.06 mmol)、炭酸カリウム（8.3mg、0.06mmol）を加え、80℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して生成物（28mg）が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.71 (m, 7H), 3.49-3.51 (m, 5H), 2.51 (d, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.23 (s, 1H). m/z=530[M+1]+。
工程C：6-(2-メトキシ基エトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-アミノ基
Figure 2022543713000028
2-フルオロ-6-(2-メトキシ基エトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-アセトニトリル（20mg、0.04mmol）のDMF（2.0mL）溶液内に、ヒドラジン水和物(0.2mL)を加え、100℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで分離して生成物酢酸トリフルオロ（3.3mg）が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (brs, 2H), 9.56 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 3H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.64 (m, 3H), 4.46 (d, 2H), 4.22-4.25 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.09-2.10 (m, 1H). m/z=542[M+1]+。
6-ブロモ-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン(化合物2)
工程A：4-(ベンジルオキシ基)-6-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト
Figure 2022543713000029
零度で、4-(ベンジルオキシ基)-6-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン(380mg、1.2mmol)のDMF (10mL)溶液内に、オキシ塩化リン(1.0g、6.5mmol)を滴下し、滴下完了後、室温まで自然昇温させて一晩反応させる。反応液を100mL氷水に入れ、2N NaOH溶液でpH=7に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して生成物（400mg）が得られた。m/z=350[M+1]+。
工程B：6-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシルピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト
Figure 2022543713000030
室温で、4-(ベンジルオキシ基)-6-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト(100mg、0.28mmol)及びパラジウム炭素（10mg）内に、メタノール（10.0mL）を加え、水素ガス風船で水素ガス換気を3回行い、室温で一晩反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して生成物が得られた。m/z=259[M+1]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.13 (d, 1H)。
工程C：6-ブロモ-2-フルオロ-3-カルブアルデヒトピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基トリフルオロエチル基スルホン酸
Figure 2022543713000031
6-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシルピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト（52mg、0.2mmol）のDMF（5ml）溶液内に、N-フェニル基-ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（71mg、0.2mmol）、N、N-ジイソプロピル基エチル基アミン（78mg、0.6mmol）を加え、室温で12h反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して生成物（85mg）が得られた。m/z=392[M+1]+。
工程D：6-ブロモ-2-フルオロ-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト
Figure 2022543713000032
操作手順は、実施例7の工程Fと同じて生成物(10mg)が得られる。m/z=537[M+1]+。
工程E：6-ブロモ-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000033
操作手順は、実施例7の工程Hと同じて生成物(5.4mg)が得られる。m/z=531[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 9.67 (d, 1H), 8.717 (d, 1H), 8.12-8.13 (m, 2H), 7.87-7.88 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.74-3.88 (m, 5H), 3.72 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.49 (d, 1H), 1.58 (d, 1H)。
6-(ベンジルオキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン(化合物3)
Figure 2022543713000034
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0 mL)溶液内に、ベンジルクロリド(38mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、60℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して生成物（35mg）が得られた。m/z=559[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.60-8.63 (dd, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.74-3.80 (m, 5H), 3.68 (brs, 2H), 3.51-3.58 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.58 (d, 1H)。
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン(化合物4)
Figure 2022543713000035
6-ブロモ-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（30mg、0.056mmol）のテトラヒドロフラン溶液内に、パラジウム炭素（3mg）を加え、1大気圧水素ガス環境で室温反応させ、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで生成物（1.6mg）が得られた。m/z=453[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.49-3.53 (s, 2H), 2.53 (d, 1H), 1.61 (d, 1H)。
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-シアノ（化合物5)
Figure 2022543713000036
6-ブロモ-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン(30mg、0.057mmol)のDMF(5mL）溶液内に、テトラキス（トリフェニル基ホスフィン）パラジウム(6.6mg、0.006mol)、シアン化亜鉛(6.7mg、0.057mol)を加え、100℃に加熱し12時間反応させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで生成物（14mg）が得られた。m/z=478[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.66 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 7.81-7.82 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.77-3.83 (m, 5H), 3.70 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.52 (d, 1H), 1.61 (d, 1H)。
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-アミノ(化合物6)
工程A：6-((ジフェニル基メチレン)アミノ)-2-フルオロ-4-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒド
Figure 2022543713000037
6-ブロモ-2-フルオロ-4-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒド（180mg、0.34mmol）のジオキサン溶液（30ml）に、ジベンゾフェノンイミン（60mg、0.34mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム-クロロホルム（5.1mg、0.005mmol）、Xantphos（11mg、0.005mmol）、炭酸セシウム（330mg、1.0mmol）を加え、100℃に加熱し12時間反応させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで生成物（130mg）が得られた。m/z=638[M+1]+。
工程B：6-アミノ-2-フルオロ-4-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒド
Figure 2022543713000038
6-((ジフェニル基メチレン)アミノ)-2-フルオロ-4-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒド（30mg、0.05mmol）のテトラヒドロフラン（3ml）溶液内に、3N塩酸（2ml）を加え、室温で12h攪拌し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで生成物（22mg）が得られた。m/z=474[M+1]+。
工程C：4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-アミノ
Figure 2022543713000039
実施例7の工程Hと同じ操作手順で、目標生成物（2.7mg）が得られた。m/z=468[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.75-3.83 (m, 5H), 3.70 (d, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.61 (d, 1H)。
6-(2-メトキシ基エトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチル基)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物7）
工程A：tert-ブチル（(メタンスルホニル)オキシ基)カルバメート
Figure 2022543713000040
氷浴で攪拌しながらメシチレン-2-スルホニルクロリド(20.0g、91.5mmol)、tert-ブチルN-ヒドロキシカルバメート(12.2g、91.5mmol)の入ってるtert-ブチルメチル基エーテル(500mL)溶液内に、定圧でトリエチル基アミン(13.0mL、93.3mmol)をゆっくり漏斗滴下し、滴下中は反応系の温度を5℃より低く維持する。氷浴下で、反応系を4.0時間攪拌し、減圧濾過にてトリエチル基アミン塩酸を除去すると共に、tert-ブチルメチル基エーテルで3回洗浄し、全部のろ液を15℃より低い水浴下で減圧濃縮することでほどんとのtert-ブチルメチル基エーテルを除去する；氷浴下で、濃縮された残留物内にN―ヘキサンを加え、10分間猛烈に攪拌し、大量の白色固体を析出させ、減圧濾過し、濾過パイをN―ヘキサンで2回洗浄し、真空乾燥して生成物(26.1g)が得られた。m/z=316[M+1]+。
工程B：O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン
Figure 2022543713000041
零度で、トリフルオロ酢酸(80mL)内に、Tert-ブチル((メタンスルホニル）オキシ基）カルバメート(10.0g、31.7mmol)をバッチで加える。添加後、反応系を零度で3時間攪拌する；TLCスポットプレートで反応完了を確認し、反応系を大量の氷水内に注ぎ込み、15分間攪拌し、大量の白色固体が析出し、減圧濾過し、固体のpHが中性になるまで濾過パイを大量の水で洗浄し、減圧下で固体の含水量が約20%になるまで吸引濾過し、更に純化する必要なく、直接に次の反応工程に用いる。
工程C：2,4,6-トリメチル基ベンゼンスルホン酸1-アミノ-3-ブロモ-5-ベンジロキシピリジン-1-オニウム
Figure 2022543713000042
零度で、O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(6.8g、31.7mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液内に、3-ブロモ-5-ベンジロキシピリジン(6.0g、32.0mmol)を加え、零度で3時間攪拌し、大量の白色固体が析出させる；反応完了後、零度で反応系内にジエチル基エーテル(50mL)を加え10分間攪拌し、減圧濾過し、ジエチル基エーテルで洗い流し、真空乾燥することで生成物(15g)が得られ、更に純化する必要なく、直接に次の反応工程に用いる。m/z=281[M+1]+。
工程D：6-(ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン及び4-(ベンジルオキシ基)-6-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000043
室温で、2,4,6-トリメチル基ベンゼンスルホン酸1-アミノ-3-ブロモ-5-ベンジロキシピリジン-1-オニウム(1.0g、2.3mmol)の入ってるDMF(30mL)溶液内に、炭酸カリウム(1.4g、10.0mmol)を加える；反応系を0℃に冷却し、P-トルエンスルホン酸2,2-ジフルオロビニル(0.5g、2.3mmol)をバッチで加え、室温に昇温して1時間攪拌し、90℃で更に1時間攪拌する；反応完了し室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで6-(ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン(118mg)が得られる；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.32(s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.02 (s, 2H)，m/z=322[M+1]+，4-(ベンジルオキシ基)-6-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン(280mg)が得られた；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.07 (s, 1H), 7.80-7.82 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.15 (s, 2H)，m/z=322[M+1]+。
工程E：6-(ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒド
Figure 2022543713000044
零度で、6-(ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン(380mg、1.2mmol)の入ってるDMF (10mL)溶液内に、オキシ塩化リン(1.0g、6.5mmol)を滴下し、滴下完了後室温に自然昇温して一晩反応させる。反応液を100mLの氷水にいれ、2N NaOH溶液でpH=7に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(400mg)が得られた。m/z=350[M+1]+；1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.80-8.87 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.45-7.58 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 3H), 5.20 (s, 2H)。
工程F：6-(ベンジルオキシ基)-2-フルオロ-4-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト
Figure 2022543713000045
6-(ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン(23mg、0.067mmol)と6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル基-1,3,2-ジオキサボロラン-2-基)ピリジン-2-基)3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(28mg、0.067mmol) (文献WO2018/71447の方法を参考に製造)、テトラキス（トリフェニル基ホスフィン）パラジウム(15mg、0.013mol)、炭酸カリウム(36mg、0.264mol)、1,4-ジオキサン(2mL）、H2O(1mL)を混合して、窒素ガス換気を3回行い、90℃で2時間反応させ、LCMSで原料の反応終了を確認し、生成物がある。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(25mg)が得られた。m/z=565[M+1]+。
工程G：2-フルオロ-6-ヒドロキシル-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト
Figure 2022543713000046
室温で、6-(ベンジルオキシ基)-2-フルオロ-4-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト(100mg、0.18mmol)及びパラジウム炭素（5mg）内に、メタノール（10.0mL）を加え、水素ガス風船で3回水素ガス交換を行い、室温で一晩反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.75 (m, 4H), 3.48-3.60 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.60 (d, 1H). m/z=475[M+1]+。
工程H：4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール
Figure 2022543713000047
2-フルオロ-6-ヒドロキシル-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト（250mg、0.53mmol）のDMF（5.0 mL）溶液内に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加え、100℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（170mg）が得られた。m/z=469[M+1]+, 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.06-8.11 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.72-3.83 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 3.35 (brs, 3H), 2.51 (d, 1H), 1.61 (d, 1H)。
工程I：6-(2-メトキシ基エトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基) -1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000048
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、2-ブロモエチル基メチル基エーテル(40mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（84mg）が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.65(d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.13(m, 2H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.26-4.28 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 6H), 3.47-3.70 (m, 7H), 2.51 (d, 1H), 1.61 (d, 1H), m/z=527[M+1]+。
1-((4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-基)オキシ基)-2-メチル基プロパン-2-オール（化合物8）
Figure 2022543713000049
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.32mmol)、イソブチレンオキシ基ド(350mg、4.8mmol)、炭酸カリウム(133mg、0.96mmol)に、DMF(5.0mL)を加え、80℃に加熱して12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物トリフルオロ酢酸(78mg)が得られた。m/z=541[M+1]+。
6-エトキシ基-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物9）
Figure 2022543713000050
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、2-ヨードエタン(47mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、60℃に加熱して12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（125mg）が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.65(d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.16-4.21 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.51 (d, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.39-1.42 (m, 3H), m/z=497[M+1]+。
2-((4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-基)オキシ基)エタン-1-オール（化合物10）
Figure 2022543713000051
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、炭酸エチレン(26mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱して12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（30mg）が得られた。m/z=513[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.09 (dt, 2H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.67 (d, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.51 (d, 1H), 1.57 (t, 1H), 1.23 (d, 1H)。
6-ブトキシ-((4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-基)オキシ基)エタン-1-オール（化合物11）
Figure 2022543713000052
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-ブロモブタン(41mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱して12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（43mg）が得られた。m/z=525[M+1]+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.09 (dt, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.51 (d, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.58 (d, 1H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.22 (d, 1H), 0.95 (t, 3H)。
6-(3-フルオロプロポキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物12）
Figure 2022543713000053
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-ブロモ-3-フルオロプロパン(42mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱して12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（35mg）が得られた。m/z=529[M+1]+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.51 (d, 1H), 2.16 (dt, 2H), 1.58 (d, 1H)。
6-(4-フルオロブトキシ)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物13）
Figure 2022543713000054
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-ブロモ-4-フルオロブタン(47mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱して12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（60mg）が得られた。m/z=543[M+1]+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.52 (d, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.58 (d, 1H)。
6-(2-クロロエトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物14）
Figure 2022543713000055
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-クロロ-2-ヨードエタン(57mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱して12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（6mg）が得られた。m/z=531[M+1]+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.62 (dd, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.58 (d, 1H)。
6-(2-ブロモエトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物15）
Figure 2022543713000056
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、トリフルオロメタンスルホン酸（2-ブロモエチル基）(77mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱して12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（16mg）が得られた。m/z=575[M+1]+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.61-8.67 (dd, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.53-3.82 (m, 11H), 2.51 (d, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H)。
6-(2-フルオロエトキシ基)-4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物16）
Figure 2022543713000057
工程A：3-(5-クロロピラジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-炭酸Tert-ブチル
Figure 2022543713000058
室温で、250mLのシングルネックフラスコに2-クロロ-5-フルオロピラジン(6.9g、0.052mol)、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-炭酸Tert-ブチル(11.5g、0.058mol)を加え、DMSO(20mL)を加え、120℃で一晩反応させる。DMSOを減圧除去して、メタノールを入れて溶解させ、氷水浴下で飽和水酸化ナトリウム溶液をゆっくり加え、pHを13前後に調整し、2時間攪拌させる。メタノールを減圧濃縮し出し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（12g、74％収率）が得られた。m/z=311[M+1]+。
工程B：3-(5-クロロピラジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン2塩酸
Figure 2022543713000059
100mLシングルネックフラスコに、3-(5-クロロピラジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-炭酸tert-ブチル(5.0g、14mmol)、塩化水素ジオキサン溶液(15mL)を加え、室温で2h攪拌し、直接に濃縮して次の反応に用いる。m/z=211[M+1]+。
工程C：3-(5-クロロピラジン-2-基)-6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチル基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン
Figure 2022543713000060
100mLシングルネックフラスコに、6-メトキシ基ニコチンアルデヒド(0.21g、1.9mmol)、3-(5-クロロピラジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン2塩酸(0.4g、1.9mmol)、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、5.8mmol)、ジクロロメタン20mLを加え、室温で12時間攪拌する。TLCスポットプレートの反応が完了し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物3-(5-クロロピラジン-2-基)-6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチル基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン（0.5g、収率80%）が得られた。m/z=332[M+1]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.59 (d, 1H)。
工程D：6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチル基)-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル基-1,3,2-ジオキサボロラン-2-基)ピラジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン
Figure 2022543713000061
10mLの封管内に、3-(5-クロロピラジン-2-基)-6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチル基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(44mg、0.132mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン(50mg、0.198mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニル基ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(10mg、0.013mmol)、炭酸カリウム(39mg、0.396mmol)、1,4-ジオキサン(20mL)を加え、窒素ガス換気を3回行い、100℃で3時間反応せ、仕上げ処理する必要なく、直接に次の反応工程に入る。
工程E：6-(ベンジルオキシ基)-2-フルオロ-4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト
Figure 2022543713000062
6-(ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン(23mg、0.067mmol)、6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチル基)-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル基-1,3,2-ジオキサボロラン-2-基)ピラジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(28mg、0.067mmol)、テトラキス（トリフェニル基ホスフィン）パラジウム(15mg、0.013mol)、炭酸カリウム(36mg、0.264mol)、1,4-ジオキサン(2mL）、H2O(1mL)を混合して、窒素ガス換気を3回行い、90℃で2時間反応させ、LCMSで原料の反応終了を確認し、生成物が形成している。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(20mg)が得られる。m/z=566[M+1]+。
工程F：2-フルオロ-6-ヒドロキシル-4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト
Figure 2022543713000063
室温で、6-(ベンジルオキシ基)-2-フルオロ-4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト(100mg、0.18mmol)及びパラジウム炭素（5mg）に、メタノール（10.0mL）を加え、水素ガス風船で水素ガス換気を3回行い、室温で一晩反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物が得られた。m/z=476[M+1]+。
工程G：4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール
Figure 2022543713000064
2-フルオロ-6-ヒドロキシル-4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト（250mg、0.53mmol）のDMF（5.0mL）溶液内に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加え、100℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（75mg）が得られた。m/z=470[M+1]+。
工程H：6-(2-フルオロエトキシ基)-4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000065
4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-フルオロ-2-ヨードエチル基(52mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（34mg）が得られた。m/z=516[M+1]+，H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.51 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05-8.13 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.90 (dd, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.49 (dd, 2H), 3.83-3.87 (m, 5H), 3.65-3.71 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.56 (d, 1H), 1.62 (d, 1H)。
(2S)-2-(((4-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-基)オキシ基)メチル基)モルホリン（化合物17）
Figure 2022543713000066
4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、(2S)-2-(ブロモメチル基)-4-モルホリンカルボン酸Tert-ブチル(82mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱し12時間反応させる。塩化水素ジオキサン溶液（1.5mL、4.0M）を加え、引き続き2h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（4.2mg）が得られた。m/z=567[M+1]+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.65 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.30(s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.76-3.83 (m, 8H), 3.64-3.72 (m, 3H), 3.48-3.63 (m, 6H), 2.58-2.76 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 1H)。
N,N-二エチル基-4-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-ホルムアミド（化合物18）
工程A：4-(5-(6-(ベンジルオキシ基)-2-フルオロ-3-カルブアルデヒトピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-炭酸tert-ブチル
Figure 2022543713000067
6-(ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン(23mg、0.067mmol)、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル基-1,3,2-ジオキサボロラン-2-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-炭酸tert-ブチル(26mg、0.067mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニル基ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(10mg、0.013mmol)、炭酸カリウム(36mg、0.264mol)、1,4-ジオキサン(2mL）、H2O(1mL)を混合し、窒素ガス換気を3回行い、90℃で2時間反応させ、LCMSで原料の反応完了を確認し、生成物がある。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(18mg)が得られた。m/z=532[M+1]+。
工程B：4-(5-(2-フルオロ-3-カルブアルデヒト-6-ヒドロキシルピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-炭酸tert-ブチル
Figure 2022543713000068
室温で、4-(5-(6-(ベンジルオキシ基)-2-フルオロ-3-カルブアルデヒトピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-炭酸tert-ブチル(96mg、0.18mmol)及びパラジウム炭素（5mg）内に、メタノール（10.0mL）を加え、水素ガス風船で水素ガス換気を3回行い、室温で一晩反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物が得られた。m/z=442[M+1]+。
工程C：4-(5-(6-ヒドロキシル-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-炭酸tert-ブチル
Figure 2022543713000069
4-(5-(2-フルオロ-3-カルブアルデヒト-6-ヒドロキシルピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-炭酸tert-ブチル（234mg、0.53mmol）のDMF（5.0mL）溶液内に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加え、100℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（82mg）が得られた。m/z=436[M+1]+。
工程D：4-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-炭酸tert-ブチル
Figure 2022543713000070
4-(5-(6-ヒドロキシル-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-炭酸tert-ブチル(130mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-フルオロ-2-ヨードエチル基(52mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（60mg）が得られた。m/z=482[M+1]+，1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (brs, 1H), 8.61 (d, 2H), 8.11 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.88 (q, 1H), 4.76 (q, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.65 (t, 4H), 3.49 (d, 4H), 1.44 (d, 9H)。
工程E：6-(2-フルオロエトキシ基)-4-(6-(ピぺラジン-1-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000071
4-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-炭酸tert-ブチル（63mg，0.13mmol）のジオキサン溶液（2ml）内に、塩化水素ジオキサン溶液（0.5mL、4.0M）を加え、室温で12h反応させ、減圧濃縮して直接に次の反応工程に用いる。m/z=382[M+1]+，1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.61 (t, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.76 (q, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.62 (s, 4H), 2.93 (s, 4H), 1.15 (s, 1H)。
工程F：N, N-二エチル基-4-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピぺラジン-1-ホルムアミド
Figure 2022543713000072
6-(2-フルオロエトキシ基)-4-(6-(ピペラジン-1-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（106mg、0.28mmol）のジクロロメタン溶液（5ml）内に、ジエチル基カルバミン酸クロリド（40mg、0.3mmol）、トリエチル基アミン（85mg, 0.84mmol）を加え、室温で12時間反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（32.4mg）が得られた。m/z=481[M+1]+，1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.10 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.66 (t, 4H), 3.16-3.25 (m, 8H), 1.10 (t, 6H)。
1-(4-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-基)-2-(ピリジン-2-基)エタン-1-オン（化合物19）
Figure 2022543713000073
6-(2-フルオロエトキシ基)-4-(6-(ピペラジン-1-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（106mg、0.28mmol）のジクロロメタン溶液（5ml）内に、2-(ピリジン-2-基)酢酸（41mg、0.3mmol）、HATU（114mg、0.3mmol）、トリエチル基アミン（85mg、0.84mmol）を加え、室温で12時間反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（32.4mg）が得られた。m/z=501[M+1]+，1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.51 (t, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 6H)。
(R)-1-(4-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-基)-2-ヒドロキシル-2-フェニル基エタン-1-オン（化合物20）
Figure 2022543713000074
6-(2-フルオロエトキシ基)-4-(6-(ピペラジン-1-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（106mg、0.28mmol）のジクロロメタン溶液（5ml）内に、(R)-2-ヒドロキシル-2-フェニル基酢酸（46mg、0.3mmol）、HATU（114mg、0.3mmol）、トリエチル基アミン（85mg、0.84mmol）を加え、室温で12時間反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（33mg）が得られた。m/z=516[M+1]+，1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.61 (dd, 2H), 8.07 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 6H), 7.04 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 3.38-3.68 (m, 7H), 3.26-3.29 (m, 1H)。
(R)-1-(4-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-基)-2-メトキシ基-2-フェニル基エタン-1-オン（化合物21）
Figure 2022543713000075
6-(2-フルオロエトキシ基)-4-(6-(ピペラジン-1-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（106mg、0.28mmol）のジクロロメタン（5ml）内に、(R)-2-メトキシ基-2-フェニル基酢酸（46mg、0.3mmol）、HATU（114mg、0.3mmol）、トリエチル基アミン（85mg、0.84mmol）を加え、室温で12時間反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（35mg）が得られた。m/z=530[M+1]+，1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.61 (dd, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.05 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.36-3.65 (m, 7H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (brs, 1H)。
(4-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-1-基)(6-メトキシ基ピリジン-3-基)メタノン（化合物22）
Figure 2022543713000076
6-(2-フルオロエトキシ基)-4-(6-(ピペラジン-1-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（106mg、0.28mmol）のジクロロメタン（5ml）内に、6-メトキシ基ニコチン酸（46mg、0.3mmol）、HATU（114mg、0.3mmol）、トリエチル基アミン（85mg、0.84mmol）を加え、室温で12時間反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（43mg）が得られた。m/z=517[M+1]+，1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.63 (dd, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (m, 8H)。
(3-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-6-基)(6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチル基ケトン（化合物23）
工程A：3-(5-ブロモピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-6-Boc
Figure 2022543713000077
5-ブロモ-2-フルオロピリジン（5.3g、30mmol）のジメチル基ホルムアミド溶液（50ml）内に、6-(tert-ブチルカルボニル)-3,-6-ジアザビシクロ[3,1,1]ヘプタン（6.0g、30mmol）、炭酸カリウム（7.0g、50mmol）を加え、120℃に加熱して16時間反応させた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（6.0g）が得られた。m/z=354[M+1]+。
工程B：3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル基-1,3,2-ジオキサボロラン-2-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-6-Boc
Figure 2022543713000078
10mL封管内に、3-(5-ブロモピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-6-Boc(47mg、0.132mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン(50mg、0.198mmol)、テトラキス（トリフェニル基ホスフィン）パラジウム(15mg、0.013mol)、酢酸カリウム(39mg、0.396mmol)、ジメチル基スルホキシド(5mL)を加え、窒素ガス換気を3回行い、100℃で3時間反応させる。LCMSで原料の反応完了を確認し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して直接に次の反応工程に用いる。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H), 7.73 (q, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 1.47 (d, 1H), 1.27-1.30 (m, 20H)。
工程C：3-(5-(6-(ベンジルオキシ基)-2-フルオロ-3-カルブアルデヒドピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-6-Boc
Figure 2022543713000079
6-(ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン(23mg、0.067mmol)、3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル基-1,3,2-ジオキサボロラン-2-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-6-Boc(27mg、0.067mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニル基ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(10mg、0.013mmol)、炭酸セシウム(86mg、0.264mol)、1,4-ジオキサン(2mL）、H2O(1mL)を混合して、窒素ガス換気を3回行い、90℃で12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(21mg)が得られた。m/z=544[M+1]+。
工程D：3-(5-(2-フルオロ-3-カルブアルデヒト-6-ヒドロキシルピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-6-Boc
Figure 2022543713000080
室温で、3-(5-(6-(ベンジルオキシ基)-2-フルオロ-3-カルブアルデヒトピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-6-Boc(98mg、0.18mmol)及びパラジウム炭素（5mg）内に、メタノール（10.0mL）を加え、水素ガス風船で水素ガス換気を3回行い、室温で一晩反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物が得られた。m/z=454[M+1]+
工程E：3-(5-(6-ヒドロキシル-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-Boc
Figure 2022543713000081
3-(5-(2-フルオロ-3-カルブアルデヒト-6-ヒドロキシルピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-6-Boc（240mg、0.53mmol）のDMF（5.0mL）溶液内に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加え、100℃に加熱して12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（92mg）が得られた。m/z=448[M+1]+。
工程F：3-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-Boc
Figure 2022543713000082
3-(5-(6-ヒドロキシル-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-Boc(134mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-フルオロ-2-ヨードエチル基(52mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱して12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（60mg）が得られた。m/z=494[M+1]+，1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.60-8.63 (m, 2H), 8.07-8.10 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.86-4.88 (q, 1H), 4.74-4.76 (t, 1H), 4.37-4.39 (t, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.54 (d, 2H), 2.59 (d, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.53 (d, 1H), 1.29 (s, 9H)。
工程H：4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000083
4-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)ピペラジン-6-Boc（63mg、0.13mmol）のジオキサン溶液（2ml）内に、塩化水素ジオキサン溶液（0.5mL、4.0M）を加え、室温で12h反応させ、減圧濃縮して、直接に次の反応工程に用いる。m/z=394[M+1]+, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.75-4.89 (m, 2H), 4.39-4.47 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 4H), 2.91 (brs, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.15 (s, 2H)。
工程I：(3-(5-(6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-4-基)ピリジン-2-基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-基)(6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチル基ケトン
Figure 2022543713000084
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-6-(2-フルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（110mg、0.28mmol）のジクロロメタン溶液（5ml）内に、6-メトキシ基ニコチン酸（46mg、0.3mmol）、HATU（114mg、0.3mmol）、トリエチル基アミン（85mg、0.84mmol）を加え、室温で12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（3mg）が得られた。m/z=529[M+1]+，1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.55-8.60 (m, 3H), 8.08 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 4.94 (brs, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.35-4.36 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.71 (d, 3H), 3.57 (m, 3H), 2.84 (q, 1H), 1.72 (d, 1H)。
6-メトキシ基-4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物24）
工程A：2,4,6-トリメチル基ベンゼンスルホン酸1-アミノ-3-ブロモ-5-メトキシ基ピリジン-1-オニウム
Figure 2022543713000085
零度で、O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(6.8g、31.7mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液内に、3-ブロモ-5-メトキシ基ピリジン(6.0g、32.0mmol)を加え、零度で引き続き3時間攪拌し、白色固体が大量析出させる。反応完了後、零度で反応系内にジエチル基エーテル(50mL)を加えて10分間攪拌し、減圧濾過し、ジエチル基エーテルで洗い流し、真空乾燥することで生成物(15g)が得られ、純化する必要なく、直接に次の反応工程に用いる。m/z=204[M+1]+。
工程B：4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ基ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000086
室温で、2,4,6-トリメチル基ベンゼンスルホン酸1-アミノ-3-ブロモ-5-メトキシ基ピリジン-1-オニウム(1.0g、2.3mmol)のDMF(30mL)溶液内に、炭酸カリウム(1.4g、10.0mmol)を加え、反応系を0℃に冷却させ、p-トルエンスルホン酸2,2-ジフルオロビニル(0.5g、2.3mmol)をバッチで添加し、室温まで昇温して1時間攪拌してから、90℃でさらに1時間攪拌する；反応終了後室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(80 mg)が得られた。m/z=245[M+1]+，1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.07 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (s, 3H)。
工程C：4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ基ピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-カルブアルデヒト
Figure 2022543713000087
零度で、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ基ピラゾール[1,5-a]ピリジン(294mg、1.2mmol)のDMF (10 mL)溶液内に、オキシ塩化リン(1.0g、6.5mmol)を滴下し、滴下完了後、室温まで自然昇温させて一晩反応させる。反応液を100mL氷水にいれ、2N NaOH溶液でpH=7に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(240mg)が得られた。m/z=273[M+1]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 3.87 (s, 3H)。
工程D：4-ブロモ-6-メトキシ基-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000088
操作手順は実施例22の工程Eと同じく、m/z=267 [M+1]+，1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.89 (s, 3H)。
工程E：6-メトキシ基-4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチル基)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000089
操作手順は実施例16の工程Eと同じである。E，m/z=484[M+1]+，1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.59 (dd, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82-3.87 (m, 5H), 3.65-3.71 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 1.64 (d, 1H)。
6-(2,2-ジフルオロエトキシ基)-4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物25）
Figure 2022543713000090
4-(5-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピラジン-2-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエチル基(58mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（12mg）が得られた。m/z=534[M+1]+，H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.35-6.66 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 5H), 3.65-3.84 (m, 4H), 3.56-3.64 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H)。
2-((4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-基)オキシ基)アセトニトリル（化合物26）
Figure 2022543713000091
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0 mL)溶液内に、ブロモアセトニトリル(36mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、90℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物（62mg）が得られた。m/z=508[M+1]+，1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.68-3.82 (m, 8H), 3.53-3.68(m, 3H), 2.51 (d, 1H), 1.58-1.61(m, 1H)。
6-(2-(ジフルオロメトキシ基)エトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物27）
Figure 2022543713000092
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、2-(ジフルオロメトキシ基)エチル基P-トルエンスルホン酸(80mg、0.3mmol、製造方法は文献WO2016/123706を参考)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、90℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(143mg)が得られた。m/z=563[M+1]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.60-8.66 (dd, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.91(d, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.76-3.83 (m, 5H), 3.68-3.70 (m, 3H), 3.53-3.69 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.61 (d, 1H)。
6-(2-(シクロプロピル基メトキシ基)エトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物28）
Figure 2022543713000093
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、2-(シクロプロピル基メトキシ基)エチル基P-トルエンスルホン酸(81mg、0.3mmol、製造方法は文献US4406907を参考)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、90℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(127mg)が得られた。m/z=567[M+1]+。
6-イソプロポキシ基-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物29）
Figure 2022543713000094
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、2-ヨードプロパン(51mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(133mg)が得られた。m/z=511[M+1]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 5H), 3.70 (d, 2H), 3.53-3.60 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.36 (d, 6H)。
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物30）
Figure 2022543713000095
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、トリフルオロエチル基P-トルエンスルホン酸(76mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、120℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(20mg)が得られた。m/z=551[M+1]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 4.92-4.98 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 5H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.52-3.68 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.55-1.59 (m, 1H)。
6-(2-フルオロエトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物31）
Figure 2022543713000096
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-ブロモ-2-フルオロエタン(38mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、70℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(139mg)が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.61-8.66 (d, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H), 7.64-7.12 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.76-3.83 (m, 5H), 3.70 (d, 2H), 3.53-3.60 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.61 (d, 1H). m/z=515 [M+1]+。
6-(2,2-ジフルオロエトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物32）
Figure 2022543713000097
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(58mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、70℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(118mg)が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.38-6.62 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.80-3.83 (m, 5H), 3.68 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.58 (d, 1H)，m/z=533 [M+1]+。
6-(ジフルオロメトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物33）
Figure 2022543713000098
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(46mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、80℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物のトリフルオロ酢酸塩(118mg)が得られた。m/z=519 [M+1]+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10-8.26 (m, 2H), 7.80-7.89 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.89-6.97 (m, 1H), 3.76-3.93 (m, 11H), 2.51 (d, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H)。
6-(2-シクロプロポキシ基エトキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物34）
Figure 2022543713000099
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、2-（シクロプロピル基オキシ基）エチル基P-トルエンスルホン酸(77mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、70℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物のトリフルオロ酢酸塩(132mg)が得られた。m/z=553 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 4.61-4.65 (m, 2H), 4.48-4.50 (m, 2H), 4.02-4.12 (m, 4H), 3.79-3.98 (m, 8H), 3.48-3.53 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 1H)。
6-エトキシ基-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-3-メチル基-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物35）
工程A：1-(6-(ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-基)エタン-1-オン
Figure 2022543713000100
零度で、6-（ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン(220mg、0.69mmol)内に、無水酢酸(2.0mL)を加えてから、リン酸(0.2mL)を加え、室温で12h攪拌し、直接減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(100mg)が得られた。m/z=364 [M+1]+。
工程B：1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシルピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-基)エタン-1-オン
Figure 2022543713000101
室温で、1-(6-（ベンジルオキシ基)-4-ブロモ-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-基)エタン-1-オン(100mg、0.28mmol)及びパラジウム炭素（5mg）内に、メタノール（10.0mL）を加え、水素ガス風船で水素ガス換気を3回行い、室温で一晩反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(65mg)が得られた。m/z=274[M+1]+。
工程C：1-(4-ブロモ-6-エトキシ基-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-基)エタン-1-オン
Figure 2022543713000102
1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシルピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-基)エタン-1-オン(110mg、0.36mmol)及びヨードエタン(56mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(167mg、1.2mmol)に、DMF(2.0mL)を加え、60℃に加熱し12h反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(100mg)が得られた。m/z=302[M+1]+。
工程D：4-ブロモ-6-エトキシ基-3-メチル基-1水素-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000103
1-(4-ブロモ-6-エトキシ基-2-フルオロピラゾール[1,5-a]ピリジン-3-基)エタン-1-オン(110mg、0.37mmol)を、DMF (5.0mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加え、120℃に加熱して反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(72mg)が得られた。m/z=296[M+1]+。
工程E：6-エトキシ基-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-3-メチル基-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン
Figure 2022543713000104
4-ブロモ-6-エトキシ基-3-メチル基-1水素-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン(72mg、0.24mmol)、6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル基-1,3,2-ジオキサボロラン-2-基)ピリジン-2-基)3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(101mg、0.24mmol) (文献WO2018/71447の方法を参考に製造)、テトラキス（トリフェニル基ホスフィン）パラジウム(18mg、0.013mol)、炭酸カリウム(66mg、0.48mol)、1,4-ジオキサン(2mL）、H2O(1mL)を混合し、窒素ガス換気を3回行い、90℃で2時間反応し、LCMSで原料の反応完了を確認し、生成物がある。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(36mg)が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (dd, 2H), 4.17 (d, 2H), 3.67-3.82 (m, 3H), 3.49-3.56 (m, 4H), 3.44-3.54 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (d, 1H), 1.40 (t, 3H). m/z=511[M+1]+。
6-メトキシ基-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物36）
Figure 2022543713000105
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、ヨードメタン(43mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、60℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(137mg)が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.64-8.65 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 3.88-3.96 (m, 3H), 3.76-3.82 (m, 5H), 3.71 (brs, 2H), 3.49-3.55 (m, 4H), 2.51 (d, 1H), 1.61 (d, 1H). m/z=483[M+1]+ 。
6-（シクロプロプメトキシ基）-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物37）
Figure 2022543713000106
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、シクロプロピル基ブロモメタン(41mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、60℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(66mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.65 (m,1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.4-3.75 (m, 8H), 2.51 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 0.75-0.85 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.36 (m,2H)， m/z=523[M+1]+。
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-6-プロポキシ基-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物38）
Figure 2022543713000107
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-ブロモプロパン(37mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、60℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(96mg)が得られた。m/z=511[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.51 (d, 1H), 1.78 (p, 2H), 1.58 (d, 1H), 1.22 (s, 1H), 1.02 (t, 3H)。
6-イソブトキシ-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物39）
Figure 2022543713000108
4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン-6-オール(150mg、0.3mmol)のDMF(10.0mL)溶液内に、1-ブロモ-2-メチル基プロパン(41mg、0.3mmol)、炭酸カリウム（83mg、0.6mmol）を加え、60℃に加熱し12時間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することで、生成物(33mg)が得られた。m/z=525[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.51 (d, 1H), 2.07 (dq, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.24 (d, 2H), 1.02 (d, 6H)。
6-(2-メトキシ基-2-メチル基プロポキシ基)-4-(6-(6-((6-メトキシ基ピリジン-3-基)メチレン)-3,6-ジアザビシクロ[3.3.1]ヘプタン-3-基)ピリジン-3-基)-1H-ピラゾール[3',4':3,4]ピラゾール[1,5-a]ピリジン（化合物40）
Figure 2022543713000109
生物学的活性測定
測定例１
トランスフェクション組み換え遺伝子（RET）は、既に確認されたがん原遺伝子の一つである。当該遺伝子にコードされた1回膜貫通型受容体チロシンキナーゼは、多くの組織や細胞タイプの発育、成熟、維持において必需なものである。通常の条件では、グリア細胞株由来の神経栄養因子（GDNF）ファミリー配位子が細胞表面のRETと結合することは、細胞内のチロシン残基の二量体化と自己リン酸化を起こし、さらに下流のRAS-MAPK／PI3K-AKT、ホスホリパーゼCγ（PLCγ）の経路を活性化することに繋がり、細胞の生存と増殖を増加させる。RETの変異を活性化する実例にはC634W、M918T及びゲートキーパー変異V804L、V804M、並びに溶媒フロント変異G810R等が含まれる。
当該試験では、ペプチド基質と単一の独自のモノクローナル抗体を、HTRF技術と組合るが、HTRF技術は、タンパク質分子の相互作用を検出するに用いられる高感度かつ安定した技術である。酵素が基質をリン酸化し、その後、Euラベリングした抗体がリン酸化された基質と結合し、ストレプトアビジン-XL665がすべての基質と結合する。TR-FRET信号は、HTRFの原理から生成される。一旦、阻害剤（受験化合物）を添加する、比較的弱いTR-FRET信号が得られる。これを根拠に、抑制効果を評価する。
Figure 2022543713000110
1.2溶液配合
全ての化合物をDMSO中に溶解し10mMの保存液に造りあげる。
DMSOを使って、Cabozantinibを2mMと0.2mMから勾配別に3倍に希釈し、合計10個の濃度を造る。
他の化合物は、10mMの原液からDMSOにて勾配別に3倍希釈し、合計10個の濃度を造る。
1000×陽性対照（0.1mM Cabozantinib）及び1000×陰性対照（100％DMSO）を造る。
プレート振動装置で5分間振動させる。
1.3 1×キナーゼ緩衝液を造る。
4体積の蒸留水を1体積のキナーゼ緩衝液5×に入れる；5mM MgCl2；1mM DTT。
1.4スクリーニング方法
a）1μl化合物の希釈液を、測定プレートの全部の穴に播種する；
b）1000gで化合物の板を、1分間遠心分離させる。
c）測定板を密閉する。
d）1×キナーゼ緩衝液の2× Ret wt（0.04ng /μl）及び2× Ret V804M（0.2ng /μl）及び2× RET G810R（2 ng/μl）を造る。
e）5μlの2× Ret wt又は Ret V804M又はRET G810Rを、384ウェル測定板に入れる。
f）1000gでサンプル板を30秒間遠心分離し、室温で10分間放置する。
g）1×キナーゼ緩衝液にて、キナーゼ緩衝液の5× TK-基質-ビオチン（5μM）及びキナーゼ緩衝液の5×ATP（50μM）の溶液を造る。
h）2μl STK-基質-ビオチン及び2μlATP（工程gでの製造物）を添加することで反応を開始させる。
i）1000gでサンプル板を30秒間遠心分離する。測定板を密閉し、室温で30分間放置する。
j）HTRF測定緩衝液中の4× Sa-XL 665（250nM）を造る。
k）5μlのSa-XL 665及び5μlのTK-antibody-Cryptate（工程iでの製造物）を測定板の全部の穴に入れる。
l）1000gで30秒間遠心分離し、室温で1時間放置する。
m）Envision 2104リーダー又はBioTekマイクロプレートリーダーで620nm（Cryptate）及び665nm（XL665）の蛍光信号値を読み取る。
1.5 データー分析
穴ごとの比率（665nm/620nm）を算出する。
阻害率%の計算式は下記通り：
阻害率%=[1-（受験化合物比率－陽性対照平均比率）/（陰性対照平均比率－陽性対照平均比率）]×100%
比率：測定された蛍光シグナル値から生成する。
陽性対照平均比率は、サンプル板中の陽性対照（20μM Cabozantinib）の平均比率である；
陰性対照平均比率は、サンプル板中の陰性対照（0.1% DMSO）の平均比率である。
非線形回帰に適合させ、化合物のIC50値（半数う阻害濃度）を算出する。ソフトウェアGraphPad 6.0でデーターを分析する。
Y=Bottom +(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
X: 化合物濃度Log値 Y: 阻害率（% inhibition）
Z’ ファクター技術方程式：
Z’=1-3(SDmin+SDmax)/(AVEmax-AVEmin)
Minは、陽性対照薬20μM Cabozantinib Ratio(665/620nM×10000)まで、Maxは陰性対照薬DMSO Ration(665/620nM×10000)。
SDは、標準誤差であり、AVEはRation(665/620nM×10000)平均値である。
キナーゼ結果は、表2、表3、表4の通り。
Figure 2022543713000111
Figure 2022543713000112
Figure 2022543713000113
表2、表3、表4に示す実験結果から以下を分かる：化合物1、7、9、12、27、31、32、36、38、39 のRET wt への活性抑制はいずれもCabozantinibより顕著に優れている。化合物1、7、9、12、16、17、23、27、31、32、36、38、39のRET V804Mへの活性抑制はいずれもCabozantinibより顕著に優れている。化合物3、5、7、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、24、25、26、27、30、31、32、36、38、39のRET G810Rへの活性抑制はいずれもCabozantinib及びSelpercatinib（LOXO-292）より顕著に優れている。
測定例２
Figure 2022543713000114
2.2 実験手順
a）100% DMSOにて、Cabozantinibと測定化合物（10mM 保存液）を、5倍希釈して2mMに造り、384穴の希釈プレートで1：3で同比例希釈し、10個の濃度を造る。
ｂ）Echoにて200nL（a工程での製造物）を384細胞培養板に移す。Cabozantinibと測定化合物の勾配濃度は10000、3333.3、1111.1、370.4、123.4、41.1、13.7、4.5、1.5、0.5nMであり、DMSO最終濃度は0.5%である。
ｃ）TT細胞株の栄養培地は10%FBS、1% Penicillin-streptomycinを含む。
ｄ）細胞懸濁液を、化合物を含む384ウェルプレートに加え（b工程での製造物）、穴ごとの細胞数は800個で、体積は40μLであり、細胞培養箱内で引き続き72h培養する。
ｅ）384ウェル細胞培養板を取り出し、20μl CTG試薬を加える。
ｆ）高速振動装置にて2min振動してから、室温で30min放置する。
Envisionにて、蛍光シグナルを読み取る。
2.3 データー処理
%inhibition（抑制率）= 100×(HC-測定化合物穴の読値)/(HC-LC)
High control（HC、対照用の抑制読値無し）は：0.5%DMSO
Low control（LC、化合物抑制の対照有り）は：1μMCEP-32496
GraphPad Prism 6 softwareにてIC50を算出する。
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope));
X: log of cpd concentration;
Y: %inhibition;
Top and Bottom: Plateaus in same units as Y;
logIC50: same log units as X;
HillSlope: Slope factor
細胞結果は表5通り：
Figure 2022543713000115
表5に示す実験結果は、化合物2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、36、37、38、39のTT細胞への活性抑制はいずれもCabozantinibに対して顕著に優れていることを示す。
測定例３
TT細胞ヒト由来甲状腺髄様癌異種移植モデルの薬効試験
3.1 細胞培養
TT腫瘍細胞を、不活化した10％ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mMグルタミンを含むF12K培地で、37℃、5％CO2培養箱で培養する。細胞培養の初期濃度は1×106個/mlであり、3～4日ごとに細胞が満杯になる、細胞をボトルに分けて継代させる。対数増殖期にある腫瘍細胞を、イン・ビボでの腫瘍接種に用いる。
3.2 腫瘍細胞の接種と組み分け
無血清のF12K培養液で再懸濁したTT腫瘍細胞1×107+ゲル/100μLを、受験動物の右脇腹に皮下接種した。腫瘍が約224mm3に成長した時点で、組み分けし薬物を投与し、動物数は1組6匹とした。
3.3 投与、腫瘍測定及び実験指標
マウスに対して受験化合物を1日2回、28日間連続して経口投与した。
腫瘍体積：ノギスで腫瘍の長径と短径を測定した。体積の計算式は、体積= 0.5×長径×短径2である。投与期間中、動物の体重と腫瘍の大きさを、週2回測定するように指示した。
投与後動物の反応：腫瘍測定の同時に、受験動物の体重を測定した。動物の体重変化と投与時間の関係を記録した。同時に、生存状況と健康状況、例えば投与期間中マウスの活動、摂食等一般状態を観察した。
相対腫瘍増殖率T/C（%）= TRTV/CRTV×100%。（TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性対照組RTV）、その内、相対腫瘍体積（relative tumor volume、RTV）、計算式は、RTV = Vt/V0である。その内、V0は組み分けし投薬する際（即ち投薬１日目）に測定した腫瘍体積で、Vtは毎回測定した腫瘍体積である。腫瘍成長抑制率TGI（%）=（1-T/C）×100%。
TTヒト由来甲状腺髄様癌異種移植モデルで、化合物9、化合物31、化合物32の投与量は10mg/kgで、全て非常に顕著な腫瘍抑制効果（TGI = 88.5％、TGI = 87.4％及びTGI = 86.9％）を表し、かつ、三組の薬効は相当なものであった。投与期間中、各組受験動物の活動や摂食等一般的な状態は良好で、顕著な体重減少や副作用はなく、具体的な結果を図1に示す。
測定例４
Ba/F3細胞KIF5B-RET-V804M融合異種移植モデルの薬効試験
4.1 細胞培養
Ba/F3 KIF5B-RET-V804M腫瘍細胞を、不活化10％ウシ胎児血清、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mMグルタミンを含むRPMI-1640培地で、37℃、5％CO2の培養箱内で腫瘍細胞を培養し、3～4日ごとに細胞が満杯になったら、ボルト分けして継代し、対数成長期にある腫瘍細胞をイン・ビボでの腫瘍接種に用いる。
4.2 腫瘍細胞の接種と組み分け
PBSをMatrigelと同体積で再懸濁した濃度5 × 107/mlのBa/F3 KIF5B-RET-V804M腫瘍細胞を、BALB/c nudeマウスの右脇下腹に100μl/匹で皮下接種し、腫瘍が約194mm3に成長した時点で、組別に薬を投与し、動物数は1組6匹とした。
4.3 投与、腫瘍測定及び実験指標
マウスに対して、受験化合物を、2回／日、14日間連続経口投与した。
腫瘍体積：ノギスで腫瘍の長径と短径を測定した。体積計算式は、体積＝0.5×長径×短径2である。投与期間中、動物の体重と腫瘍の大きさを、毎週2回測定ように指示した。
投与後動物の反応：腫瘍の測定を行う同時に、受験動物の体重を測定し、動物の体重変化と投与時間の関係を記録した。同時に、生存状況と健康状況、例えば投与期間中マウスの活動、摂食等一般状態を観察した。
相対腫瘍増殖率T/C（%）= TRTV / CRTV×100%。（TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性対照組RTV）、その内相対腫瘍体積（relative tumor volume、RTV）、計算式は、RTV = Vt / V0である。その内、V0は組み分けし投与する際（即投与1日目）に測定した腫瘍の体積、Vtは毎回測定した腫瘍の体積である。腫瘍成長抑制率TGI（%）=（1-T/C）×100%。
Selpercatinib、化合物9、化合物31、化合物32の投与量は全て10mg/kgであり、対照組の実験終了際（投与8日目）の腫瘍成長抑制率はそれぞれ49%、94%、92%、96%であり、各治療組の腫瘍体積は対照組に対して顕著（有意）に小さい（p<0.05）；化合物9、化合物31、化合物32の各組の腫瘍体積は、全てSelpercatinib組に対して顕著（有意）に小さい（p<0.05）。実験終了際（投与14日目）の化合物9、化合物31、化合物32の各組の腫瘍体積は、全てSelpercatinib組に対して顕著（有意）に小さい（p<0.05）。治療期間中、全ての担癌マウスは受験物に対して良好な耐性を示した。各組のマウスは体重も正常で、異常な行動もなく、一般的な状態は良好であり、具体的な結果については、図2を参照する。
本発明は、医薬品化学分野に関し、特に式Ｉに示す窒素含有多環式縮合環系化合物やその薬学的組成物、製造方法および用途に関する。本発明の化合物は、選択性が高く且非常に有効なRET阻害剤として使えるもので、このタイプの化合物は、全てのRETゲートキーパー残基変異体RET V804M変異、RET溶媒フロント残基変異体RETG810R、他の臨床と関わるRET変異体やRET wtに対して比較的強い抑制作用を持ち、当該化合物は、さらに、甲状腺癌由来のTT細胞株及び各種RET変異から転移しているBa/F3細胞の成長を顕著に阻害すると共に、TT細胞の死亡を顕著に誘導することができる。
本文では、本発明の例示的実施案に対して説明した。だが、本発明の請求範囲は、上記実施案に限らないことを理解されるべく。本発明の精神及び原則内で行われた凡ゆる修正、等同の置換、改善等は、すべて本発明の請求範囲内に含まれるものとする。
図1は、TT細胞ヒト由来甲状腺髄様がん異種移植モデル腫瘍に対する化合物の阻害作用である。 図2は、Ba/F3細胞KIF5B-RET-V804M融合異種移植モデル腫瘍に対する化合物の阻害作用である。

Claims (107)

  1. 式Ｉに示す化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2022543713000116
    その内、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCR1又はNから選ばれ；X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれ；その内：
    各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、NH2又はOHから選ばれるか；又は、
    各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRaに置換された以下の基：C1-6アルキル基、C3-6環アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC3-6環アルキル基オキシ基から選ばれ；
    各々のRaは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C3-6環アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ；
    Aは、H、ハロゲン、CN、OH又はNH2から選ばれるか、又は、
    Aは、未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRbに置換された以下の基：C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6環アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC3-6環アルキル基オキシ基から選ばれ；
    各々のRbは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C3-6環アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ；
    D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH又はNH2から選ばれるか、又は、
    D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRcに置換された以下の基：-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-O(CH2)nO(CH2)nC3-6炭素環、-O(CH2)n-3-8員の複素環又は-O(CH2)nC6-10芳香環から選ばれ；
    各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、オキソ（=O）、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6環アルキル基、3-10員複素環基、5-7員複素アリール基、6-10員アリール基、C1-6アルコキシ基、3-6員環アルキル基オキシ基又は3-8員複素環基オキシ基から選ばれ；
    各々のｎは、相同又は相異、それぞれ独立的に0、1、2又は3から選ばれ；
    上記D、E及びRc中の各々の複素環、複素環基、複素アリール基中の複素原子の個数及び種類は、相同又は相異、それぞれ独立的に一つ、二つ又は三つの複素原子を含み、上記複素原子は、N、O、Sから選ばれ；
    Gは、以下の基から選ばれる：（1）2個の複素原子を含む4-8員の飽和複素環；（2）2個の複素原子を含む7-10員の飽和架橋複素環；（3）2個の複素原子を含む7-11員の飽和複素スピロ環；又は（4）2個の複素原子を含む7-10員の飽和ビシクロの縮合からなる複素環；上記複素原子は、N又はOから選ばれ、各々の環は、それぞれ独立的に任意に未置換又は1、2、3又は4個のRGに置換され、各々のRGは、相同又は相異、且つ、各々のRGは独立的にH、ハロゲン、OH、NH2、C1-6アルキル基、ハロゲンに置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロゲンに置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ；
    Kは、未置換又は任意に1個、2個、3個又は4個のRKに置換されている以下の基：C1-6アルキル基、C3-6環アルキル基、C6-10アリール基、-C1-6アルキレンC6-10芳香環、-COC1-6アルキレン基C6-10芳香環、-C1-6アルキレン5-10員芳香族複素環、-COC1-6アルキレン5-10員芳香族複素環、-CONRK1RK2、3-10員複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6環アルキル基オキシ基、C6-10アリール基オキシ基、5-10員複素アリール基オキシ基又は3-10員複素環基オキシ基から選ばれ；
    各々のRKは、相同又は相異、それぞれ独立的に以下の基：-CN、OH、-NH2、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6環アルキル基、ハロゲンに置換されたC1-6アルキル基又はハロゲンに置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ；
    RK1及びRK2は、相同又は相異、それぞれ独立的に以下の基：-CN、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6環アルキル基、ハロゲンに置換されたC1-6アルキル基又はハロゲンに置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ；
    上記K中の各々の芳香族複素環、複素環、複素環基は、相同又は相異、それぞれ独立的に1又は2個N原子を含む、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  2. X1、X3及びX4は、全て独立的にCR1から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  3. X5は、CR1から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  4. X8は、NR1から選ばれることを特徴とする、請求項１―３の何れか一項の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  5. 各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、NH2又はOHから選ばれるか；又は、
    各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRaに置換された以下の基：C1-3アルキル基、C4-6環アルキル基、C1-3アルコキシ基又はC4-6環アルキル基オキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―４の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  6. 各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、CN又はNH2から選ばれるか；又は、
    各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRaに置換された以下の基：メチル基、エチル基、プロピル基、5員環アルキル基、6員環アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、5員環アルキル基オキシ基又は6員環アルキル基オキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―５の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  7. 各々のRaは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、C1-3アルキル基、C4-6環アルキル基又はC1-3アルコキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―６の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  8. 各々のRaは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、CN、OH、メチル基、エチル基、プロピル基、5員環アルキル基、6員環アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、5員環アルキル基オキシ基又は6員環アルキル基オキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―７の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  9. X1は、CHから選ばれることを特徴とする、請求項１―８の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  10. X3は、CHから選ばれることを特徴とする、請求項１―９の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  11. X5は、-CHから選ばれることを特徴とする、請求項１―１０の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  12. X5は、CHから選ばれることを特徴とする、請求項１―１１の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  13. X8は、NHから選ばれることを特徴とする、請求項１―１２の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  14. X1、X3、X4及びX5は、全てCHから選ばれ、X8は、NHから選ばれることを特徴とする、請求項１―１３の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  15. X2は、Nから選ばれることを特徴とする、請求項１―１４の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  16. X6は、Nから選ばれることを特徴とする、請求項１―１５の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  17. X7は、Nから選ばれることを特徴とする、請求項１―１６の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  18. X1、X3、X4及びX5は、全てCHから選ばれ、X2、X6及びX7は、全てNから選ばれ、X8は、NHから選ばれることを特徴とする、請求項１―１７の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  19. Aは、H、F、Cl、Br、CN、OH又はNH2から選ばれるか、又は
    Aが、未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRbに置換された以下の基：C1-3アルキル基、C4-6環アルキル基、C1-3アルコキシ基又はC4-6環アルキル基オキシ基から選ばれ；各々のRbは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―１８の何れか一項に記載の式Iに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  20. Ａは、H、F、Cl、CN、OH又はNH2から選ばれるか、又は
    Ａは、未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRbに置換された以下の基：メチル基、エチル基、プロピル基、5員環アルキル基、6員環アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、5員環アルキル基オキシ基、6員環アルキル基オキシ基から選ばれ；各々のRbは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―１９の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  21. Ａは、H、F、Cl、CN、OH、NH2又は-CH3から選ばれることを特徴とする、請求項１―２０の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  22. D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、OH又はNH2から選ばれるか、又は、
    D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRcに置換された以下の基：-C1-3アルキル基、-C1-3アルコキシ基、-O(CH2)nO(CH2)nC3-6炭素環、-O(CH2)n-4-6員の複素環、-O(CH2)nC6芳香環又は-O(CH2)nC10芳香環から選ばれることを特徴とする、請求項１―２１の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  23. D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、OH又はNH2から選ばれるか、又は、
    D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRcに置換された以下の基：メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、-O(CH2)nO(CH2)n-3員炭素環、-O(CH2)nO(CH2)n-4員炭素環、-O(CH2)nO(CH2)n-5員炭素環、-O(CH2)n-5員の複素環、-O(CH2)n-6員の複素環又は-O(CH2)n-ベンゼン環から選ばれることを特徴とする、請求項１―２２の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  24. D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、CN、OH又はNH2から選ばれるか、又は
    D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的に未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRcに置換された以下の基：メチル基、メトキシ基、-O(CH2)nO(CH2)n-3員炭素環、-O(CH2)n-6員の複素環又は-O(CH2)n-ベンゼン環から選ばれることを特徴とする、請求項１―２３の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  25. 各々のｎは、相同又は相異、それぞれ独立的に０、1又は2から選ばれることを特徴とする、請求項１―２４の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  26. 各々のｎは、相同又は相異、それぞれ独立的に1又は2から選ばれることを特徴とする、請求項１―２５の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  27. 各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、C1-3アルキル基、C3-5環アルキル基、4-6員複素環基、5-6員複素アリール基、フェニル基、C1-3アルコキシ基、3-5員環アルキル基オキシ基又は4-6員飽和複素環基オキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―２６の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  28. 各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、メチル基、エチル基、プロピル基、3員環アルキル基、4員環アルキル基、4員飽和複素環基、5員飽和複素環基、6員飽和複素環基、5員複素アリール基、6員複素アリール基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、3員環アルキル基オキシ基、4員環アルキル基オキシ基、5員飽和された複素環基オキシ基又は6員飽和された複素環基オキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―２７の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  29. 各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、CN、OH、メチル基、エチル基、プロピル基、3員環アルキル基、4員環アルキル基、4員飽和複素環基、5員飽和複素環基、6員飽和された複素環基、5員複素アリール基、6員複素アリール基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、3員環アルキル基オキシ基、4員環アルキル基オキシ基、5員飽和された複素環基オキシ基又は6員飽和された複素環基オキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―２８の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  30. 上記D、E及びRc中の各々の複素環、複素環基、複素アリール基中の複素原子の数及び種類は、相同又は相異、それぞれ独立的に1又は2個の複素原子を含み、上記複素原子は、N又はOから選ばれることを特徴とする、請求項１―２９の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  31. 上記D、E及びRc中の各々の複素環、複素環基、複素アリール基中の複素原子の数及び種類は、相同又は相異、それぞれ独立的に1個N原子及び/又は１個O原子を含むことを特徴とする、請求項１―３０の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  32. 各々のRcは、相同又は相異、それぞれ独立的にF、Cl、Br、OH、CN、
    Figure 2022543713000117
    から選ばれることを特徴とする、請求項１―３１の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  33. Ｄは、-H、-Br、-Cl、-CH3、-NH2、
    Figure 2022543713000118
    から選ばれることを特徴とする、請求項１―３２の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  34. Ｅは、-H、-Br、-CN、NH2、-CH3、CF3、
    Figure 2022543713000119
    から選ばれることを特徴とする、請求項１―３３の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  35. Ｅは、Hから選ばれ、Dは、-H、-Br、-Cl、-CH3、-NH2、
    Figure 2022543713000120
    から選ばれることを特徴とする、請求項１―３４の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  36. Ｇは、以下の基：5、6、7又は8員の2個N原子を含む飽和複素環から選ばれることを特徴とする、請求項１―３５の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  37. Ｇは、以下の基：5員の2個N原子を含む飽和複素環、6員の2個N原子を含む飽和複素環、7員の2個N原子を含む飽和複素環、8員の2個N原子を含む飽和複素環から選ばれることを特徴とする、請求項１―６の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  38. Ｇは、以下の基：
    Figure 2022543713000121
    から選ばれることを特徴とする、請求項１―３７の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  39. Ｇは、以下の基：飽和された7、8又は9員の2個のN又はO原子を含む複素架橋環から選ばれることを特徴とする、請求項１―３８の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  40. Ｇは、以下の基：飽和された8員の2個のN又はO原子を含む複素架橋環又は飽和された9員の2個N原子を含む複素架橋環から選ばれることを特徴とする、請求項１―３５又は３９の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  41. Ｇは、以下の基：飽和された8員の2個N原子を含む複素架橋環又は飽和された9員の2個N原子を含む複素架橋環から選ばれることを特徴とする、請求項１―３５又は３９-４０の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  42. Ｇは、
    Figure 2022543713000122
    から選ばれることを特徴とする、請求項１―３５又は３９-４１の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  43. Ｇは、
    Figure 2022543713000123
    から選ばれることを特徴とする、請求項１―３５又は３９-４２の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  44. 各々のRGは、相同又は相異、かつ、各々のRGは、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、NH2、C1-3アルキル基、F又はClに置換されたC1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―４３の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  45. 各々のRGは、相同又は相異、かつ、各々のRGは、独立的にH、NH2、メチル基、エチル基、プロピル基、Fに置換されたメチル基、Fに置換されたエチル基、Fに置換されたプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―４４の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  46. 各々のRGは、相同又は相異、かつ、各々のRGは、独立的にH、NH2、メチル基、Fに置換されたメチル基又はメトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―４５の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  47. Kは、未置換又は任意に1個、2個又は複数のRKに置換された以下の基：Kは、未置換又は任意に一つ、二つ又は三つのRKに置換された以下の基：C1-3アルキル基、C5-6環アルキル基、フェニル基、-C1-3アルキレンベンゼン環、-COC1-3アルキレンベンゼン環、-COC1-3アルキレンビフェニル基環、-C1-3アルキレン基5-8員芳香複素環、-COC1-3アルキレン5-8員芳香複素環、-CONRK1RK2、5-6員複素環基、C1-3アルコキシ基、C3-6環アルキル基オキシ基、C6-10アリール基オキシ基、5-8員複素アリール基オキシ基又は5-8員複素環基オキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―４６の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  48. Kは、未置換又は任意に1個、2個又は複数のRKに置換された以下の基：Kは、未置換又は任意に1又は2個のRKに置換された以下の基：C1-3アルキル基、C5-6環アルキル基、フェニル基、-C1-3アルキレンベンゼン環、-COCH2ベンゼン環、-COCH2CH2ベンゼン環、-COCH2ビフェニル基環、-CH2-6員芳香複素環、-CH2CH2-6員芳香複素環、-COCH2-6員芳香複素環、-COCH2CH2-6員芳香複素環、-CONRK1RK2、5員複素環基、6員複素環基、メトキシ基、C5環アルキル基オキシ基、フェニル基オキシ基、6員複素アリール基オキシ基又は6員複素環基オキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―４７の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  49. 上記K中の各々の芳香族複素環、複素環、複素環基、芳香環、アリール基、環アルキル基は、相同又は相異、その内、各々の芳香族複素環、複素環又は複素環基中には、1個N原子が含まれることを特徴とする、請求項１―４８の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  50. 各々のRKは、それぞれ独立的に以下の基：-CN、OH、-NH2、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C3-6環アルキル基、Fに置換されたC1-3アルキル基、Clに置換されたC1-3アルキル基、Fに置換されたC1-3アルコキシ基又はClに置換されたC1-3アルコキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―４９の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  51. 各々のRKは、それぞれ独立的に以下の基：-CN、OH、-NH2、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―５０の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  52. RK1及びRK2は、相同又は相異、それぞれ独立的に以下の基：-CN、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C4-5環アルキル基、Fに置換されたC1-3アルキル基、Clに置換されたC1-3アルキル基、Fに置換されたC1-3アルコキシ基又はClに置換されたC1-3アルコキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―５１の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  53. RK1及びRK2は、相同又は相異、それぞれ独立的に以下の基：-CN、OH、-NH2、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１―５２の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  54. Kは、以下の基：
    Figure 2022543713000124
    から選ばれることを特徴とする、請求項１―５３の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  55. 上記複素環基、複素環、芳香族複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、１、２又は３個の複素原子を含み、上記複素原子は、N又はOから選ばれることを特徴とする、請求項１―５４の何れか一項にお記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  56. 上記複素環基、複素環、芳香族複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、1又は2個の複素原子を含み、上記複素原子は、N又はOから選ばれることを特徴とする、請求項１―５５の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  57. 上記複素環基、複素環、芳香族複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、1個の複素原子を含む4、5、6、7又は8員の環であり、上記複素原子は、N又はOから選ばれることを特徴とする、請求項１―５６の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  58. 上記複素環基、複素環、芳香族複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、2個の複素原子を含む4、5、6、7又は8員の複素環であり、上記複素原子は、N又はOから選ばれることを特徴とする、請求項１―５７の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  59. 上記複素環基、複素環、芳香族複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、2個の複素原子を含む4、5、6、7又は8員の環であり、上記複素原子は、Nから選ばれることを特徴とする、請求項１―５８の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  60. 上記複素環基、複素環、芳香族複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、2個の複素原子を含む5又は6員の環であり、上記複素原子は、Nから選ばれることを特徴とする、請求項１―５９の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  61. 上記複素環基、複素環、芳香族複素環、複素アリール基又は芳香複素基は、2個の複素原子を含む6員の環であり、上記複素原子は、Nから選ばれることを特徴とする、請求項１―６０の何れか一項に記載の式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  62. 式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2022543713000125
    その内、R22は、H、ハロゲン、CN、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-O(CH2)m-C1-6アルキル基又は-O(CH2)m-C1-6アルコキシ基から選ばれ、各々のC1-6アルキル基及び各々のC1-6アルコキシ基は、全て未置換又はハロゲン、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基に置換されてよく、m=0、1又は2であり；
    R21は、H、NH2又は-C1-3アルキル基から選ばれ；
    R23は、H、NH2、-C1-3アルキル基又は-C1-3アルコキシ基から選ばれることを特徴とする、式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  63. R22は、H、F、Cl、Br、CN、-C1-3アルキル基、-C1-3アルコキシ基、-O(CH2)m-C1-3アルキル基又は-O(CH2)m-C1-3アルコキシ基から選ばれ、各々のC1-3アルキル基及び各々のC1-3アルコキシ基は、全て未置換又はF、Cl、Br、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基に置換されてよい；
    R21は、H、NH2又はメチル基から選ばれ；
    R23は、H、NH2、メチル基又はメトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項６２に記載の式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  64. R22は、H、F、Cl、Br、CN、-C1-3アルキル基、-C1-3アルコキシ基、-O(CH2)m-C1-3アルキル基又は-O(CH2)m-C1-3アルコキシ基から選ばれ、各々のC1-3アルキル基及び各々のC1-3アルコキシ基は、全て未置換又はF、Cl、Br、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基に置換されてよい；
    R21は、Hから選ばれ；
    R23は、メトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項６２又は６３に記載の式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  65. R22は、H、F、Cl、CN、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、-O(CH2)mメチル基、-O(CH2)mエチル基、-O(CH2)mメトキシ基又は-O(CH2)mエトキシ基から選ばれ、各々のメチル基、エチル基、メトキシ基及びエトキシ基は、全て未置換又はF、Cl、Br、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基に置換されてよいことを特徴とする、請求項６２―６４の何れか一項に記載の式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  66. m=1又は2であることを特徴とする、請求項６２-６５の何れか一項に記載の式IIに示す化合物又は薬学的に許容される塩。
  67. 下記の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022543713000126
    。
  68. 下記の化合物又は薬学的に許容される塩である：
    Figure 2022543713000127
    Figure 2022543713000128

    である。
  69. 治療有効量の請求項１-６８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含む、薬学的組成物。
  70. 請求項１-６８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに請求項６９に記載の薬学的組成物を薬物の製造に用いる用途。
  71. 上記薬物を、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又はその何れか1種又は多種の突然変異、発現、活性又は値の失調によって引き起こされた疾病又は不適症を治療、阻止又は予防することに用いる、請求項７０に記載の用途。
  72. RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異により、次の1個又は複数のアミノ酸位置で1個又は複数のアミノ酸が置換されたRETタンパク質の翻訳：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064及び1096が起こされたことに用いる、請求項７１に記載の用途。
  73. RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異により、次の1個又は複数のアミノ酸位置で1個又は複数のアミノ酸が置換されたRETタンパク質の翻訳：32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064及び1096が起こされたことに用いる、請求項７１に記載の用途。
  74. RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異により、次の1個又は複数のアミノ酸が置換されたRETタンパク質の翻訳：S32L、D34S、L40P、 L56M、P64L、 R67H、 R114H、V145G、 V292M、 G321R、R330Q、 T338I、 R360W、F393L、 G423R、 G446R、A510V、 E511K、 G513D、C515S、 C515W、 R525W、C531R、 G533C、 G533S、G550E、 V591I、 G593E、E595D、 E595A、 R600Q、I602V、 K603Q、 K603E、Y606C、 C609C、 C609Y、C609S、 C609G、 C609R、C609F、 C609W、 C611R、C611S、 C611G、 C611Y、C611F、 C611W、 E616Q、C618S、 C618Y、 C618R、C618G、 C618F、 C618W、F619F、 C620S、 C620W、C620R、 C620G、 C620L、C620Y、 C620F、 E623K、D624N、 C630A、 C630R、C630S、 C630Y、 C630F、C630W、 D631N、 D631Y、D631A、 D631G、 D631V、D631E、 E632K、 E632G、C634W、 C634Y、 C634S、C634R、 C634F、 C634G、C634L、 C634A、 C634T、R635G、 T636P、 T636M、A640G、 A641S、 A641T、 V648I、S649L、 A664D、 H665Q、K666E、 K666M、 K666N、K666R、 T675T S686N、 S689T、G691S、 R694Q、 M700L、V706M、 V706A、 E713K、E732K、 G736R、 G748C、A750P、 S765P、 P766S、P766M、 E768Q、 E768D、L769L、 R770Q、 D771N、N777S、 V778I、 Q781R、I788I、 L790F、 Y791F、Y791N、 V804L、 V804M、V804E、 E805K、 Y806E、Y806F、 Y806S、 Y806G、Y806C、 Y806H、 Y806N、Y806Y、 G810R、 G810S、G810A、 E818K、 S819I、G823E、 Y826M、 Y826S、R833C、 S836S、 P841L、P841P、 E843D、 R844W、R844Q、 R844L、 M848T、I852M、 L865V、 L870F、R873W、 A876V、 L881V、A883F、 A883S、 A883T、E884K、 R886W、 S891A、S891S、 R897Q、 D898V、Y900F、 E901K、 S904F、S904S、 S904C、 Y905F、K907E、 K907M、 R908K、G911D、 R912P、 R912Q、M918T、 M918V、 M918L、A919V、 E921K、 S922P、S922Y、 T930M、 F961L、R972G、 Y981F、 R982C、Ml009V、 Y1015F、 D1017N、V1041G、 M1064T及びY1096Fを含むことに用いる、請求項７１に記載の用途。
  75. RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異は、ヒトRET遺伝子の1個又は複数のエクソン10、11、13、14、15及び16の中で発生している、請求項７１に記載の用途。
  76. 上記RET遺伝子融合は、BCR-RET、CLIP 1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOGA5。KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、RIA-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RETから選ばれる、請求項７５に記載の用途。
  77. RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又はその何れか1種又は多種の突然変異、発現、活性又は値の失調は、RET遺伝子融合である、請求項７１-７６の何れか一項に記載の用途。
  78. 上記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又はその何れか1種又は多種の発現、活性又は値の失調によって引き起こされる疾病又は不適症は、がん又はがん転移である、請求項７０-７７の何れか一項に記載の用途。
  79. 上記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又はその何れか1種の発現、活性又は値の失調によって引き起こされる疾病又は不適症は、以下：肺癌、乳頭状甲状腺がん、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難分化型甲状腺がん、2A型又は2B型多発性内分泌腫瘍（それぞれMEN2A又はMEN2B）、クロム親和性腫瘍、副甲状腺過形成、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神経節細胞腫（それぞれMEN2A又はMEN2B型）、クロム親和性腫瘍、副甲状腺過形成、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神経節細胞腫及びその組み合わせから選ばれた1種又は多種の疾病である、請求項７０-７８の何れか一項に記載の用途。
  80. RET活性によって媒介される疾病又は病症に対する治療・阻止又は予防方法であり、当方法は以下：（1）疾病又は不適症が、RET遺伝子、RETキナーゼ、又はそのいずれの1種又は多種の発現、活性又は値の失調に関連しているかどうかを確定すること；および(2)もし疾病又は不適症が、RET遺伝子、RETキナーゼ、又はそのいずれの1種又は多種の発現、活性又は値の失調と関連していることが確定された場合に、患者に対して有効量の請求項１-６８中の何れか一項に記載した化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項６９に記載した薬学的組成物を投与する方法。
  81. 上記RET活性によって媒介された疾病又は病症は、癌及び／又は癌転移である、請求項７３に記載の方法。
  82. RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異により、次の1個又は複数のアミノ酸位置で１個又は複数のアミノ酸置換したRETタンパク質の翻訳：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064及び1096を有する、請求項８０又は８１に記載の方法。
  83. RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異により、次の1個又は複数のアミノ酸位置で１個又は複数のアミノ酸置換したRETタンパク質の翻訳：32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064及び1096を有する、請求項８０-８２の何れか一項に記載の方法。
  84. RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異により、次の1個又は複数のアミノ酸置換したRETタンパク質の翻訳：S32L、D34S、L40P、 L56M、P64L、 R67H、 R114H、V145G、 V292M、 G321R、R330Q、 T338I、 R360W、F393L、 G423R、 G446R、A510V、 E511K、 G513D、C515S、 C515W、 R525W、C531R、 G533C、 G533S、G550E、 V591I、 G593E、E595D、 E595A、 R600Q、I602V、 K603Q、 K603E、Y606C、 C609C、 C609Y、C609S、 C609G、 C609R、C609F、 C609W、 C611R、C611S、 C611G、 C611Y、C611F、 C611W、 E616Q、C618S、 C618Y、 C618R、C618G、 C618F、 C618W、F619F、 C620S、 C620W、C620R、 C620G、 C620L、C620Y、 C620F、 E623K、D624N、 C630A、 C630R、C630S、 C630Y、 C630F、C630W、 D631N、 D631Y、D631A、 D631G、 D631V、D631E、 E632K、 E632G、C634W、 C634Y、 C634S、C634R、 C634F、 C634G、C634L、 C634A、 C634T、R635G、 T636P、 T636M、A640G、 A641S、 A641T、V648I、 S649L、 A664D、H665Q、 K666E、 K666M、K666N、 K666R、 T675T S686N、S689T、 G691S、 R694Q、M700L、 V706M、 V706A、E713K、 E732K、 G736R、G748C、 A750P、 S765P、P766S、 P766M、 E768Q、E768D、 L769L、 R770Q、D771N、 N777S、 V778I、Q781R、 I788I、 L790F、Y791F、 Y791N、 V804L、V804M、 V804E、 E805K、Y806E、 Y806F、 Y806S、Y806G、 Y806C、 Y806H、Y806N、 Y806Y、 G810R、G810S、 G810A、 E818K、S819I、 G823E、 Y826M、Y826S、 R833C、 S836S、P841L、 P841P、 E843D、R844W、 R844Q、 R844L、M848T、 I852M、 L865V、L870F、 R873W、 A876V、L881V、 A883F、 A883S、A883T、 E884K、 R886W、S891A、 S891S、 R897Q、D898V、 Y900F、 E901K、S904F、 S904S、 S904C、Y905F、 K907E、 K907M、R908K、 G911D、 R912P、R912Q、 M918T、 M918V、M918L、 A919V、 E921K、S922P、 S922Y、 T930M、F961L、 R972G、 Y981F、R982C、 Ml009V、 Y1015F、D1017N、 V1041G、 M1064T及び Y1096Fを含む、請求項８０-８３の何れか一項に記載の方法。
  85. RET遺伝子の1個又は複数のポイントでの突然変異は、ヒトRET遺伝子の1個又は複数のエクソン10、11、13、14、15及び16の中で発生している、請求項８０-８４の何れか一項に記載の方法。
  86. 上記RET遺伝子融合は、BCR-RET、CLIP 1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOGA5。KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、RIA-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RETから選ばれた、請求項８０-８５の何れか一項に記載の方法。
  87. RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、又はその何れか1種又は多種の突然変異、発現、活性又は値の失調は、RET遺伝子融合である、請求項８０-８６の何れか一項に記載の方法。
  88. 上記RET活性によって媒介された疾病は、以下の疾病：肺癌、乳頭状甲状腺がん、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難分化型甲状腺がん、2A型又は2B型多発性内分泌腫瘍（それぞれMEN2A又はMEN2B）、クロム親和性腫瘍、副甲状腺過形成、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神経節細胞腫（それぞれMEN2A又はMEN2B型）、クロム親和性腫瘍、副甲状腺過形成、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神経節細胞腫及びその組み合わせから選ばれた一種又は多種である、請求項８０-８７の何れか一項に記載の方法。
  89. 下記式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩であり：
    Figure 2022543713000129
    その内、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCR1又はNから選ばれ；
    X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれ；
    その内、各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRaに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
    Aは、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRbに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
    D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH、-O-R21、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRcに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基から選ばれるが、条件としては少なくともD及びE中の１個は、-O-R2から選ばれ；
    R2は、H、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRdに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基から選ばれ；
    Gは、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのReに置換された以下の基：C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基から選ばれ；
    Kは、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRfに置換された以下の基：H、ハロゲン、CN、OH、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
    各々のR2は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、-C(O)R4、-S(O)2R6から選ばれ；
    各々のR3は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、-C(O)R4、-S(O)2R6から選ばれ；
    又は、R2及びR3は、繋がっているN原子とともに5-20員複素アリール基又は3-20員複素環基を形成し；
    各々のR4は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3から選ばれ；
    各々のR5は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基カルボニル、C2-40アルケニル基カルボニル、C2-40アルキニル基カルボニル、C3-40環アルキル基カルボニル、C3-40環アルケニル基カルボニル、C3-40環アルキニル基カルボニル、C6-20アリール基カルボニル、5-20員複素アリール基カルボニル、3-20員複素環基カルボニルから選ばれ；
    各々のR6は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3から選ばれ；
    各々のR7は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基から選ばれ；
    各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
    各々のRgは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRhに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれるか；又は、環状基（C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、3-20員複素環基などを含むがこれらに限らない）の違う位置が、二つ又はより多くの置換基に置換される場合、上記置換基中の二つも上記環状基と架橋環を形成して良いし、その内、上記架橋環中の橋頭原子以外の橋聯原子は1、2、3、4又は5個のCH2、O、NHから選ばれているニ価基を含むことができ；
    各々のRhは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ;
    又は、環状基（C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、3-20員複素環基などを含むがこれらに限らない）の違う位置が、二つ又はより多くの置換基に置換される場合、上記置換基中の二つも上記環状基と架橋環を形成して良いし、その内、上記架橋環中の橋頭原子以外の橋聯原子は1、2、3、4又は5個のCH2、O、NHから選ばれているニ価基を含んでよい；
    又は、1つの原子（例：炭素原子）が2個又はより多くの置換基に置換される場合、上記置換基中の二つも、それとともに接続されている原子と環状基（C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、3-20員複素環基を含むがこれらに限らない）を形成してよい、式Ｉに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩。
  90. X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCR1又はNから選ばれるし；例に、X1，X2，X3，X4、X5、X6、X7中の少なくとも１個は、Nであり；
    X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれ；
    各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C3-10環アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基から選ばれ；
    Ａは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基から選ばれ；
    D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH又は-O-R2から選ばれるが、条件としては少なくともD及びE中１個は、-O-R2から選ばれ；
    R2は、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRdに置換されたC1-6アルキル基から選ばれ；
    各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-6アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基、C3-10環アルキル基、C3-10環アルキル基オキシ基から選ばれ；
    各々のRgは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン又はC3-10環アルキル基から選ばれ；
    Gは、C3-10環アルキル基、C6-14アリール基、5-14員複素アリール基、3-10員複素環基から選ばれ；
    Ｋは、-C1-6アルキル基-C3-10環アルキル基、-C1-6アルキル基-C6-14アリール基、-C1-6アルキル基-5-14員複素アリール基、-C1-6アルキル基-3-10員複素環基から選ばれ、その内、上記C3-10環アルキル基、C6-14アリール基、5-14員複素アリール基、3-10員複素環基の環上ではさらに任意に１個、2個又はより多くのC1-6アルキル基又はC1-6アルキル基オキシ基に置換されることを特徴とする、請求項８９に記載の化合物。
  91. X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCH又はNから選ばれるし、例にX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中の少なくとも１個は、Nから選ばれ；
    X8は、NR1から選ばれ；
    R1は、Hであり；
    Aは、H、NH2、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ；
    Eは、Hであり；
    Dは、以下の基：
    Figure 2022543713000130
    から選ばれ;
    Gは、
    Figure 2022543713000131
    から選ばれ；
    Kは、
    Figure 2022543713000132
    から選ばることを特徴とする、請求項７７又は７８に記載の化合物。
  92. 製造方法は、下記の工程を含み：
    Figure 2022543713000133
    式I-1化合物と化合物R2-Lを反応させて式I化合物を得れられる、
    その内、A、D、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R2は、請求項８９-９１の何れか一項に記載の定義を有し、Lは、脱離基から選ばれることを特徴とする、請求項８９-９１の何れか一項に記載の化合物の製造方法。
  93. 製造方法は、式I-2化合物から反応して式I-1化合物を製造することを含み、
    Figure 2022543713000134
    その内、A、D、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8は、請求項８９-９２の何れか一項に記載の定義を有ることを特徴とする、式I-1化合物の製造方法。
  94. 化合物は
    Figure 2022543713000135
    であり、
    その内、A、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8は、請求項８９-９２の何れか一項に記載の定義を有ることを特徴とする、式I-1或式I-2に示す化合物。
  95. 請求項９４に記載した式I-1又は式I-2に示す化合物を、請求項８９-９２の何れか一項に記載の式Iに示す化合物の製造に用いる用途。
  96. 薬学的組成物は、治療有効量の請求項８９-９２の何れか一項に記載した式Iに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を含む、薬学的組成物。
  97. 請求項８９-９２の何れか一項に記載した化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を、RETキナーゼが媒介した疾病を治療することに用いる薬物の製造における用途；又は、
    RETキナーゼの活性を阻害することに用いられる薬物における用途；又は、
    癌治療及び／又は特定の癌と関わる転移を阻害することに用いられる薬物の製造における用途；又は、
    過敏性腸症候群（IBS）を治療すること、又はIBSと関わる痛みを治療することに用いられる薬物の製造における用途；又は、
    がん患者に対して支持的ケアを提供することに用いられる薬物の製造における用途；又は、
    RET関連疾病又は病症を治療することに用いられる薬物の製造における用途。
  98. 下記式Iに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩であり：
    Figure 2022543713000136
    その内、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCR1又はNから選ばれ；
    X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれ；
    その内、R1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRaに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
    Aは、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRbに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
    D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH、-O-R21、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRcに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、NH2から選ばれるが、条件としては少なくともD及びE中の１個は、-O-R21から選ばれ；
    R21は、H、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRdに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基から選ばれ；
    Gは、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのReに置換された以下の基：C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基又は3-20員複素環基オキシ基から選ばれ；
    Kは、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRfに置換された以下の基：H、ハロゲン、CN、OH、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
    各々のR2は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、-C(O)R4、-S(O)2R6から選ばれ；
    各々のR3は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、-C(O)R4、-S(O)2R6から選ばれ；
    又は、R2及びR3は、繋がっているN原子とともに5-20員複素アリール基又は3-20員複素環基を形成し；
    各々のR4は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3から選ばれ；
    各々のR5は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基カルボニル、C2-40アルケニル基カルボニル、C2-40アルキニル基カルボニル、C3-40環アルキル基カルボニル、C3-40環アルケニル基カルボニル、C3-40環アルキニル基カルボニル、C6-20アリール基カルボニル、5-20員複素アリール基カルボニル、3-20員複素環基カルボニルから選ばれ；
    各々のR6は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3から選ばれ；
    各々のR7は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基から選ばれ；
    各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれ；
    各々のRgは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRhに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれるか；又は、環状基（C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、3-20員複素環基などを含むがこれらに限らない）の違う位置が、二つ又はより多くの置換基に置換される場合、上記置換基中の二つも上記環状基と架橋環を形成して良いし、その内、上記架橋環中の橋頭原子以外の橋聯原子は1、2、3、4又は5個のCH2、O、NHから選ばれているニ価基を含むことができ；
    各々のRhは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、C6-20アリール基、5-20員複素アリール基、3-20員複素環基、C1-40アルキル基オキシ基、C2-40アルケニル基オキシ基、C2-40アルキニル基オキシ基、C3-40環アルキル基オキシ基、C3-40環アルケニル基オキシ基、C3-40環アルキニル基オキシ基、C6-20アリール基オキシ基、5-20員複素アリール基オキシ基、3-20員複素環基オキシ基、NR2R3、-C(O)R4、-OCR5、-S(O)2R6、OS(O)2R7から選ばれるか;
    又は、環状基（C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、3-20員複素環基などを含むがこれらに限らない）の違う位置が、二つ又はより多くの置換基に置換される場合、上記置換基中の二つも上記環状基と架橋環を形成して良いし、その内、上記架橋環中の橋頭原子以外の橋聯原子は1、2、3、4又は5個のCH2、O、NHから選ばれているニ価基を含んでよい；
    又は、１個の原子（例：炭素原子）が、二つ又はより多くの置換基に置換された場合、上記置換基中の二つもそれと共に繋がっている原子と環状基（C3-40環アルキル基、C3-40環アルケニル基、C3-40環アルキニル基、3-20員複素環基などを含むがこれらに限らない）を形成してよい、式Iに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩。
  99. X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCR1又はNから選ばれ、例に、X1，X2，X3，X4、X5、X6、X7中の少なくとも１個は、Nであり；
    X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれ；
    各々のR1及びR1’は、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C3-10環アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基から選ばれ；
    Aは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基から選ばれ；
    D、Eは、相同又は相異、それぞれ独立的にH、ハロゲン、CN、NH2又は-O-R21から選ばれるが、条件としては少なくともD及びE中の１個は、-O-R2から選ばれ；
    R21は、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRdに置換されたC1-6アルキル基から選ばれ；
    各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン、CN、OH、未置換又は任意に１個、2個又はより多くのRgに置換された以下の基：C1-6アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基、C3-10環アルキル基、C3-10環アルキル基オキシ基から選ばれ；
    各々のRgは、相同又は相異、それぞれ独立的にハロゲン又はC3-10環アルキル基から選ばれ；
    Gは、C3-10環アルキル基、C6-14アリール基、5-14員複素アリール基、3-10員複素環基から選ばれるし、例に、6-7員の単環、二環、架橋環構造を有する複素環基を挙げられ、それらは、1、2、3個の独立的にN、O、Sから選ばれた複素原子を含んで良い；
    Kは、-C1-6アルキル基-C3-10環アルキル基、-C1-6アルキル基-C6-14アリール基、-C1-6アルキル基-5-14員複素アリール基、-C1-6アルキル基-3-10員複素環基、-C(O)NH2、-C(O)-C3-10環アルキル基、-C(O)-C6-14アリール基、-C(O)-5-14員複素アリール基、-C(O)-3-10員複素環基、-C(O)-C1-6アルキル基-C3-10環アルキル基、-C(O)-C1-6アルキル基-C6-14アリール基、-C(O)-C1-6アルキル基-5-14員複素アリール基、-C(O)-C1-6アルキル基-3-10員複素環基から選ばれ、その内、上記C3-10環アルキル基、C6-14アリール基、5-14員複素アリール基、3-10員複素環基、-C(O)-C3-10環アルキル基、-C(O)-C6-14アリール基、-C(O)-5-14員複素アリール基、-C(O)-3-10員複素環基、-C(O)-C1-6アルキル基-C3-10環アルキル基、-C(O)-C1-6アルキル基-C6-14アリール基、-C(O)-C1-6アルキル基-5-14員複素アリール基、-C(O)-C1-6アルキル基-3-10員複素環基の環上又は非環基から選ばれ、又は-C(O)NH2は、さらに任意に１個、2個又はより多くのOH、ハロゲン、CN、C1-6アルキル基、C1-6アルキル基オキシ基から選ばれた基に置換され、その内、上記複素環基は、ピリジン基で有りえるし、アリール基はフェニル基で有りえることを特徴とする、請求項９８に記載の化合物。
  100. X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、相同又は相異、それぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、例にX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中の少なくとも１個は、Nであり；
    X8は、NR1から選ばれ；
    R1は、Hであり；
    Aは、H、NH2、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ；
    Eは、Hであり；
    Dは、下記の基：ハロゲン、BnO-、H、CN、NH2、OCH3、
    Figure 2022543713000137
    から選ばれ;
    Gは、
    Figure 2022543713000138
    から選ばれ；
    Kは、
    Figure 2022543713000139
    から選ばれることを特徴とする、請求項９８又は９９に記載の化合物。
  101. 式I化合物は、下記化合物：
    Figure 2022543713000140
    Figure 2022543713000141

    から選ばれることを特徴とする、請求項９８-１００の何れか一項に記載の化合物。
  102. 製造方法は、下記の工程を含み：
    式I-1化合物と化合物R21-Lを反応させて式I化合物が得られる、
    Figure 2022543713000142
    その内、A、D、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R21は、請求項９８-１０１の何れか一項に記載の定義を有し、Lは、脱離基から選ばれることを特徴とする、請求項９８-１０１の何れか一項に記載の製造方法。
  103. 製造方法は、式I-2化合物から反応して式I-1化合物を製造することを含み、
    Figure 2022543713000143
    その内、A、D、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8は、請求項９８-１０１の何れか一項に記載の定義を有することを特徴とする、式I-1化合物の製造方法。
  104. 化合物は、
    Figure 2022543713000144
    であり、
    その内、A、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8は、請求項９８-１０１の何れか一項に記載の定義を有することを特徴とする、式I-1又は式I-2に示す化合物。
  105. 請求項１０4に記載の式I-1又は式I-2に示す化合物を、請求項９８-１０１の何れか一項に記載した式Iに示す化合物の製造に用いる用途。
  106. 薬学的組成物は、治療有効量の請求項９８-１０１の何れか一項に記載した式Iに示す化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩の中の少なくとも一種を含む、薬学的組成物。
  107. 請求項９８-１０１の何れか一項に記載した化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、薬学的に許容される塩、の少なくとも一種を、RETキナーゼが媒介した疾病を治療することに用いる薬物の製造における用途；又は、
    RETキナーゼの活性を阻害することに用いられる薬物での用途；又は、
    癌治療及び／又は特定の癌と関わる転移を阻害することに用いられる薬物の製造における用途；又は、
    過敏性腸症候群（IBS）を治療すること、又はIBSと関わる痛みを治療することに用いられる薬物の製造における用途；又は、
    がん患者に対して支持的ケアを提供することに用いられる薬物の製造における用途；又は、
    RET関連疾病又は病症を治療することに用いられる薬物の製造における用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2502618A1 (fr) 1981-03-25 1982-10-01 Synthelabo Derives de pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2887881B1 (fr) * 2005-07-01 2009-10-09 Pierre Fabre Medicament Sa Inhibiteurs de proteines kinases
WO2016123706A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
HUE053067T2 (hu) * 2015-07-16 2021-06-28 Array Biopharma Inc Helyettesített pirazolo[1,5-A]piridin vegyületek, mint RET kináz inhibitorok
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CN110964008B (zh) * 2018-09-30 2021-12-21 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 取代吡唑稠环类衍生物及其制备方法和应用
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途

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