JP2022543689A - Ｓｈｐ２阻害剤 - Google Patents

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エステル・トレンテ
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Abstract

本発明は、SHP2ホスファターゼの活性を阻害することができる、一般式(I)を有する新規な化合物に関する。TIFF2022543689000173.tif47168

Description

本発明は、SHP2ホスファターゼの活性を阻害することができる新規な化合物に関する。本発明の化合物は、SHP2調節不全に関連する障害の処置に使用することができる。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物及びその製造方法に関する。
PTPN11によってコードされるSrc相同性ホスホチロシンホスファターゼ2(SHP2)は、C末端ドメイン、PTPドメイン、及び2つのN末端Src相同性(N-SH2)ドメインで構成される非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)であり、これは増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動を含む複数の細胞機能に寄与する。SHP2は、Ras-マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、JAK-STAT、又はホスホイノシトール-3-キナーゼ-AKT経路を介するいくつかの受容体型チロシンキナーゼの下流のシグナル伝達の正の調節因子である。このタンパク質は、N-SH2ドメイン及び触媒PTPドメインの両方由来の残基が関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己抑制コンフォメーションで存在する。活性化された受容体へのSHP2の動員は、自己抑制性コンフォメーションを解除し、そのホスファターゼドメインの触媒活性化をもたらす。ホスファターゼとしての機能に加えて、SHP2はドッキングタンパク質としても機能し、その2つのアミノ末端N-SH2ドメインを介して他のシグナル伝達中間体を動員する。SHP2は、増殖、分化、及び生存をもたらす細胞シグナル伝達の正の調節因子であるため、その構成的活性化は発癌に関連している。
SHP2は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄性白血病、神経芽腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、並びに乳がん、肺がん、及び結腸がん等の様々な疾患の処置における治療標的化のための魅力的な標的として浮上している。
学術機関及び製薬会社の両方が、異なる複素環足場に基づくSHP2阻害剤を利用した創薬プログラムを開示している。
Novartis社のWO2015/107493、WO2015/107494、及びWO2015/107495は、以下に示す一般式(A)の化合物を開示している。
Figure 2022543689000002
更にNovartis社から、以下に示す一般構造(B)、(C)、(D)、及び(E)の化合物が、それぞれWO2016/203404、WO2016/203405、及びWO2017/216706に開示されている。
Figure 2022543689000003
WO2017/216706に開示される一般構造E及びその中で同定されている化合物は、2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン5-又は6-チオール誘導体である。
Jacobio PhaRmaceuticals社は、WO2017/211303及びWO2018/172984において、以下に示す構造(F)及び(G)のピラジン誘導体を開示した。
Figure 2022543689000004
アロステリックSHP2阻害剤としてのさらなるピリジン、ピラジン、及びトリアジン化合物は、最近、Revolution Medicines社によってWO2018/013597、WO2018/136264、及びWO2019/075265で開示されている。WO2018/136265及びWO2019/118909は両方とも、一般構造(H)のイミダゾピラジン、トリアゾロピラジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジンを含む二環式ヘテロ芳香族足場に関する。
Figure 2022543689000005
ピラゾロピラジン及び環融合ピリミジン-4-オンは、Board of Regents、University of Texas Systemによって、それぞれWO2017/210134及びWO2017/156397において開示されている。
ピラゾロピラジンは、Relay Therapeutics社によってWO2018/081091、WO2018/218133、WO2018/057884、及びWO2019/067843で更に開示されている。
WO2015/107493 WO2015/107494 WO2015/107495 WO2016/203404 WO2016/203405 WO2017/216706 WO2017/211303 WO2018/172984 WO2018/013597 WO2018/136264 WO2019/075265 WO2018/136265 WO2019/118909 WO2017/210134 WO2017/156397 WO2018/081091 WO2018/218133 WO2018/057884 WO2019/067843 WO2019/183367 WO2020/094104 WO2020/063760
E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York、1994, pages 1119-1190 Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J.Pharm.Sci., 1977:66:1-19 T. Matozaki, Y. Murata, Y. Saito, H. Okazawa, H. Ohnishi, Cancer Sci,100(2009), pp.1786-1793 Chen et al.(Y.N.Chen, M.J. LaMarche, H.M. Chan, P. Fekkes, J. Garcia-Fortanet, M.G. Acker, et al., Nature, 535(2016), pp.148-152 S. Mainardi, A. Mulero-Sanchez, A. Prahallad, G. Germano, A.Bosma, P. Krimpenfort, et al. Nat Med,24(2018),pp.961-9 D.A. Ruess, G.J. Heynen, K.J. Ciecielski, J. Ai, A. Berninger, D. Kabacaoglu, et al. Nat Med,24(2018),pp.954-960 G.S. Wong, J. Zhou, J.B. Liu, Z. Wu, X. Xu, T. Li, et al. Nat Med, 24(2018), pp.968-977 M. Tajan, A.de Rocca Serra, P. Valet, T. Edouard, A. Yart, Eur J Med Genet,58(2015), pp.509-525 R.J. Salmond, D.R. Alexander, Trends Immunol, 27(2006), pp.154-160 W. Liu, W. Guo, L. Shen, Z. Chen, Q. Luo, X. Luo, et al. Oncotarget, 8(2017), pp.7586-7597 Bagdanoff et al., J. Med. Chem. 2019, 62, 1781-1792 T. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley and Sons, 1991
したがって、SHP2は、SHP2が関与する様々な疾患の処置のための新しい治療を開発するための非常に魅力的な標的を表す。したがって、SHP2阻害剤として作用する新規な治療薬を開発する必要がある。本発明の化合物は、SHP2の活性を阻害することができる小分子であるため、そのような必要性を満たす。
本発明は、SHP2阻害剤として、及びSHP2によって媒介される状態の処置に有用な複素環式化合物に関する。
本発明者らは、特定の一般式を有する化合物が、驚くべきことに、低ナノモル又はマイクロモル範囲のSHP2の酵素及び細胞IC50値の両方によって証明されるように強力なSHP2阻害剤として作用することを見出した。
したがって、本発明の対象は、式(I)の化合物である:
Figure 2022543689000006
 [式中、
Figure 2022543689000007
は、単結合又は二重結合を表し、
X1は、N、S、O、又はNR3aであり、
X2は、N、NR3a、又はCR3bであり、
X1がNの場合、X2はNR3aであり、
X1がS、O、又はNR3aの場合、X2はN又はCR3bであり、
X3は、N又はCRx3であり、Rx3は、H、ハロゲン、又はC1～3アルキルであり、
X4は、N又はCR5であり、
Yは、S、O、NR6、CH2、CHF、CF2、CHOH、C(O)、SO、SO2、又は単結合であり、
R1及びR2は、各々独立して、
- 水素;
- OH、ハロゲン、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、並びにO、N、及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を任意選択で含むスピロ-C3～8シクロアルキル環からなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された直鎖状又は分枝状C1～12アルキルであって、前記アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、及びスピロ-C3～8シクロアルキル環の各々は、C(O)CH3、C(O)OCH3、ヘテロアリール、アリール、OH、ハロゲン、NH2、C1～6アルキル、C1～6アルキル-N(R7)2、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、ハロC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ、C1～6アルコキシ、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、並びにピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、及びピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される環状アミンからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で更に置換されている、直鎖状又は分枝状C1～12アルキル;
- C3～7シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び部分的に不飽和のヘテロアリールからなる群から選択される環状構造であって、前記環状構造の各々は、ハロゲン、C1～3アルキル、C1～3アルキル-N(R7)2、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、C(O)OC1～3アルキル、C(O)C1～3アルキル、N(R7)2、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、前記アリール又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1～3アルコキシ、及びC1～3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、環状構造
から選択され、
又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)の環状アミンを形成し、
Figure 2022543689000008
式中、
m及びnは、各々独立して、0、1、及び2から選択され、
Wは、不存在、O、CR8R9、NR10、S、SO、又はSO2であり、
R10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13bは、各々独立して、H、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、NH2、CN、OH、C(O)NH2、ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ-C1～6アルキル、ハロ-C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、及びC3～9ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
又はジェミナル基ではないR10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13bのいずれか2つは一緒になって、単結合、C1～4アルカンジイル、又はC2～4アルケンジイルを表し、上記C1～4アルカンジイル又はC2～4アルケンジイルの各々は、独立して、C1～4アルキル及び/又はハロゲンのうちの1つ又は複数で任意選択で置換され、上記単結合又は上記任意選択で置換されたC1～4アルカンジイル又はC2～4アルケンジイルは、それらがそれぞれ連結している架橋原子と一緒になって、4～10員の飽和又は部分的に不飽和の環を形成し、
又はR10a及びR10b、R11a及びR11b、R12a及びR12b、又はR13a及びR13bのいずれかが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、S、N、及び/又はC(O)のうちの1つ又は複数を任意選択で含む3～7員の飽和環を形成し、上記3～7員の飽和環は、任意選択で、ハロゲン、OH、ハロC1～6アルキル、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルコキシ、C(O)OC1～3アルキル及びC(O)C1～3アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換されており、
R8及びR9は、各々独立して、H、OH、NH2、アリール、ヘテロアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、C(O)NH2、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、NHCH3、及びNHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下に示す式(III)のスピロ-C3～8シクロアルキル環を形成し、
Figure 2022543689000009
式中、
p及びqは、各々独立して、0、1、及び2から選択され、
W1は、不存在、O、S、SO2、CHF、CF2、又はNRWであり、RWは、H、C(O)C1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、又はアリール、ヘテロアリール、OH、C1～3アルコキシ、及びハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されたC1～6アルキルであり、
R14a、R14b、R15a、R15b、R16a、R16b、R17a、R17bは、各々独立して、H、NH2、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、ハロゲン、OH、CN、C1～3アルコキシ、NH2で任意選択で置換されたC1～6アルキルからなる群から選択され、
又はR15a及びR15bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を任意選択で含むスピロ-C3～6シクロアルキル環を形成し、
又はR15a及びR16aは不存在であり、R15b及びR16bは一緒に接続して、アリール又はヘテロアリール環を形成し、各々は、ハロゲン、NH2、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、CN、OH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、C3～9シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
又はR15b及びR16bは一緒に接続して、C5～7シクロアルキル又はC5～7ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々は、ハロゲン、NH2、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、CN、OH、=O、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、及びSO2CH3からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で独立して任意選択で置換されており、
R10は、H、SO2C1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、又はOH、NH2、NHC(O)C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されたC1～6アルキルであり、
又はR10及びR10aは一緒に接続して、N、S、及びOからなる群から選択される別のヘテロ原子を任意選択で含み、C1～6アルキル、ハロゲン、OH、及びCNからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されたC3～7ヘテロシクロアルキル環を形成し、
又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式又は多環式のヘテロアリール又は部分的に不飽和のヘテロアリール環を形成し、前記環の各々は、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、OH、CN、SO2C1～6アルキル、NH2、及びC(O)NH2からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
R3aは、H、C1～6アルキル、C1～6アルキル-シクロアルキル、又はC1～6アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、上記基の各々は、C1～6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、C(O)OC1～6アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1～6アルキル、C(O)N(C1～6アルキル)2、SO2C1～6アルキル、SOC1～6アルキル、SO2NHC1～6アルキル、及びSO2N(C1～6アルキル)2からなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
R3bは、H、C1～6アルキル、ハロゲン、C(O)OC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、又はハロC1～6アルキルであり、
R4は、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール、及びC1～6アルキルC3～7シクロアルキルからなる群から選択される環であり、前記環の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルキル-N(R7)2、C2～7アルケニル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、シアノ-C3～7シクロアルキル、-SF5、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、任意選択で置換されたアリール又はヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルコキシ、C(O)OH、C(O)OC1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C(O)N(R7)2、C1～6アルキルCOOH、SO2C1～6アルキル、N(R7)2、及びオキソからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
R5は、H、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、OH、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルコキシ、C3～6ヘテロシクロアルキル、又はNRx1Rx2であり、Rx1及びRx2は、各々独立して、H又はC1～6アルキルであるか、又はRx1及びRx2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、及びNからなる群から各々独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含む3～7員の飽和環を形成し、
R6は、H又はC1～6アルキルであり、
又はR4及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C3～9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又は部分的に不飽和のヘテロアリール環を形成し、各々は、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、C3～7シクロアルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
各R7は、H、C1～6アルキル、SO2C1～6アルキル、SOC1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1～6アルキルアリール、及びC1～6アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
又は2つのR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、S、N、及びOからなる群から選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む3～7員環状アミンを形成し、上記3～7員環状アミンは、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、及びC3～7シクロアルコキシからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている]
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」、「式(I)の化合物」、又はより単純に「化合物」への言及は、任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、又は立体異性体への言及を含む。
好ましい実施形態は、上記で定義された化合物を指し、式中、
X1は、N、S、O、又はNR3であり、
X2は、N、又はNR3であり、
X1がNの場合、X2はNR3であり、
X1がS、O、又はNR3の場合、X2はNであり、
R15a及びR16aが不存在であり、R15b及びR16bが一緒に結合して、アリール又はヘテロアリール環を形成するとき、アリール又はヘテロアリール環の各々は、ハロゲン、NH2、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、CN、OH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、及びハロC1～6アルコキシからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、
R3は、H、C1～6アルキル、C1～6アルキル-シクロアルキル、又はC1～6アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、上記基の各々は、C1～6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、C(O)OC1～6アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1～6アルキル、C(O)N(C1～6アルキル)2、SO2C1～6アルキル、SOC1～6アルキル、SO2NHC1～6アルキル、及びSO2N(C1～6アルキル)2からなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
R4は、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール、及びC1～6アルキルC3～7シクロアルキルからなる群から選択される環であり、前記環の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～7アルケニル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、シアノ-C3～7シクロアルキル、-SF5、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、任意選択で置換されたアリール又はヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、C(O)OH、C(O)OC1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C1～6アルキルCOOH、SO2C1～6アルキル、及びN(R7)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換される。
好ましくは、式(I)の化合物は、式(I')、式(I'')、又は式(I''')の化合物である:
Figure 2022543689000010
すべての以下の好ましい実施形態は、式(I)、(I')、(I'')、及び(III')のすべてを指してもよく、化学的に実現可能な式を生じさせる任意の可能な方法でそれらの間で組み合わせてもよい。
好ましくは、X4がNである場合、X3はCRx3である。好ましくは、X4がCR5である場合、X3はNである。好ましくは、X4がNである場合、X3はCRx3であり、X4がCR5である場合、X3はNである。
好ましくは、式(I)の化合物において、X1はNであり、X2はNR3aであるか、又はX1はNR3aであり、X2はNであるか、又はX1はNR3aであり、X2はCR3bである。
好ましくは、R1及びR2は、各々独立して、
- 水素;
- OH、ハロゲン、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、及びO、N、及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を任意選択で含むスピロ-C3～8シクロアルキル環からなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された直鎖状又は分枝状C1～12アルキルであって、前記アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、及びスピロ-C3～8シクロアルキル環の各々は、C(O)CH3、C(O)OCH3、ヘテロアリール、アリール、OH、ハロゲン、NH2、C1～6アルキル、C1～6アルキル-N(R7)2、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、ハロC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ、C1～6アルコキシ、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、及びピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、及びピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される環状アミンからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で更に置換されている、直鎖状又は分枝状C1～12アルキル;
- ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、アゼパン-2-オン、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン、2-アザスピロ[4.5]デカン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、6',7'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,5'-ピロロ[1,2-a]イミダゾール]、5-アザスピロ[3.5]ノナン、1-チア-7-アザスピロ[3.5]ノナン1,1-ジオキシド、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロ-1H-イソインドール、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される、C3～7シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、又は部分的に不飽和のヘテロアリールであって、前記基の各々は、ハロゲン、C1～3アルキル、C1～3アルキル-N(R7)2、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、C(O)OC1～3アルキル、C(O)C1～3アルキル、N(R7)2、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、前記アリール又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1～3アルコキシ、及びC1～3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、C3～7シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、又は部分的に不飽和のヘテロアリール
から選択され、
又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)の環状アミンを形成し、
Figure 2022543689000011
式中、
m及びnは、各々独立して、0、1、及び2から選択され、
Wは、不存在、O、CR8R9、NR10、S、SO、又はSO2であり、
R10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13bは、各々独立して、H、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、NH2、CN、OH、C(O)NH2、ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ-C1～6アルキル、ハロ-C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、及びC3～9ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
又はジェミナル基ではないR10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13bのいずれか2つは一緒になって、単結合、C1～4アルカンジイル、又はC2～4アルケンジイルを表し、上記C1～4アルカンジイル又はC2～4アルケンジイルの各々は、独立して、C1～4アルキル及び/又はハロゲンのうちの1つ又は複数で任意選択で置換され、上記単結合又は上記任意選択で置換されたC1～4アルカンジイル又はC2～4アルケンジイルは、それらがそれぞれ連結している架橋原子と一緒になって、4～10員の飽和又は部分的に不飽和の環を形成し、
又はR10a及びR10b、R11a及びR11b、R12a及びR12b、又はR13a及びR13bのいずれかは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、S、N、及び/又はC(O)のうちの1つ又は複数を任意選択で含む3～7員の飽和環を形成し、上記3～7員の飽和環は、任意選択で、ハロゲン、OH、ハロC1～6アルキル、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルコキシ、C(O)OC1～3アルキル、及びC(O)C1～3アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換され、
R8及びR9は、各々独立して、H、OH、NH2、アリール、ヘテロアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、C(O)NH2、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、NHCH3、及びNHSO2CH3からなる群から選択され、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下に示す式(III)のスピロ-C3～8シクロアルキル環を形成し、
Figure 2022543689000012
式中、
p及びqは、各々独立して、0、1、及び2から選択され、
W1は、不存在、O、S、SO2、CHF、CF2、又はNRWであり、RWは、H、C(O)C1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、又はアリール、ヘテロアリール、OH、C1～3アルコキシ、及びハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されたC1～6アルキルであり、
R14a、R14b、R15a、R15b、R16a、R16b、R17a、R17bは、各々独立して、H、NH2、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、ハロゲン、OH、CN、C1～3アルコキシ、NH2で任意選択で置換されたC1～6アルキルからなる群から選択され、
又はR15a及びR15bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を任意選択で含むスピロ-C3～6シクロアルキル環を形成し、
又はR15a及びR16aは不存在であり、R15b及びR16bは一緒に接続して、アリール又はヘテロアリール環を形成し、各々は、ハロゲン、NH2、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、CN、OH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、C3～9シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
又はR15b及びR16bは一緒に接続して、C5～7シクロアルキル又はC5～7ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々は、ハロゲン、NH2、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、CN、OH、=O、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、SO2CH3からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で独立して任意選択で置換されており、
R10は、H、SO2C1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、又はOH、NH2、NHC(O)C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されたC1～6アルキルであり、
又はR10及びR10aは一緒に接続して、N、S、及びOからなる群から選択される別のヘテロ原子を任意選択で含み、C1～6アルキル、ハロゲン、OH、及びCNからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されたC3～7ヘテロシクロアルキル環を形成し、
又はR1及びR2は、それが結合している窒素原子と一緒になって、ピロール、ピラゾール、インドール、ベンズイミダゾール、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、インダゾール、2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピラジン、6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン、2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンからなる群から選択される単環式又は多環式のヘテロアリール又は部分的に不飽和のヘテロアリール環を形成し、前記環の各々は、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、OH、CN、SO2C1～6アルキル、NH2、及びC(O)NH2からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
R3a及びR3bの各々は、独立して、H又はC1～6アルキルであり、
R4は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、キノリン、インダゾール、ベンゾチオフェン、イソキノリン、チオフェン、イミダゾピリジン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、インドリン、イソインドリン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン、キナゾリン-4(3H)-オン、インドリン-2-オン及び2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、インドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリン-2-オン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピリド[2,3-b]ピラジン、インドール、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、ピリジン-2(1H)-オン、並びにピロロ[2,3-b]ピリジンからなる群から選択される環であり、前記環の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルキル-N(R7)2、C2～7アルケニル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、シアノ-C3～7シクロアルキル、-SF5、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、任意選択で置換されたアリール又はヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルコキシ、C(O)OH、C(O)OC1～6アルキル、C(O)N(R7)2、C(O)C1～6アルキル、C1～6アルキルCOOH、SO2C1～6アルキル、N(R7)2、及びオキソからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
好ましくは、本発明の化合物は、一般式(IA)、(IB)、又は(IC)を有する:
Figure 2022543689000013
 式中、X3、X4、Y、R4、m、n、W、R10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは、上記で定義される通りである。
好ましくは、X3はNである。好ましくは、X4はCR5である。好ましくは、X3はNであり、X4はCR5である。
また好ましくは、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、1,4-ジアゼパン、1,5-ジアゾカン、8-アザスピロ[4.5]デカン、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-C]ピリジン、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]、5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]、5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール、3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール2,2-ジオキシド、2-アザスピロ[3.4]オクタン、5-アザスピロ[3.4]オクタン、2,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン、1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン、6,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン、6-アザスピロ[3.5]ノナン、テトラヒドロ-1H,4H-3a,6a-(メタノイミノメタノ)シクロペンタ[c]ピロール、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン、6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン、1-オキサ-4-アザスピロ[5.5]ウンデカン、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカン8,8-ジオキシド、3',4'-ジヒドロ-2'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-ピロロ[1,2-a]ピラジン]、2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]、2-メチル-2,6-ジヒドロ-4H-スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]、4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]からなる群から選択される環状アミンを形成し、
上記環状アミンの各々は、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、NH2、CN、OH、C(O)NH2、ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ-C1～6アルキル、ハロ-C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～9ヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
好ましくは、YはSである。
好ましくは、R4は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドリン-2-オン、インドリン、イソインドリン、インドール、ナフチリジン、ベンズイミダゾール、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリン-2-オン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピリド[2,3-b]ピラジン、インダゾール、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、ピリジン-2(1H)-オン、及びピロロ[2,3-b]ピリジンからなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール環であり、前記アリール又はヘテロアリール環の各々は、ハロゲン、シアノ、NH2、CF3、NHCH3、NHCOCH3、C1～6アルコキシ、N(CH3)2、-NHシクロアルキル、C1～6アルキル-NH2、ヘテロアリール-C1～6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)N(R7)2、シクロプロパンアミン、シクロブタンアミン、アゼチジン、及びピロリジンからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、上記シクロプロパンアミン、シクロブタンアミン、アゼチジン、又はピロリジンの各々は、OH、ハロゲン、シアノ、及びメチルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている。
R4は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリジンであり、好ましくは3-ピリジンであり、又はより好ましくは4-ピリジンである。
更に好ましくは、R4は、以下に示す更に置換されたピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリジンである。
Figure 2022543689000014
更に好ましくは、R4は、以下から選択される二環式ヘテロアリール又は部分的に不飽和のヘテロアリールである。
Figure 2022543689000015
好ましくは、式(I)の化合物のいずれかにおいて、X1はNR3aであり、X2はNであり、X3はCHである。
好ましくは、式(I)の化合物のいずれかにおいて、X1はNHであり、X2はCHであり、X3はNである。
好ましくは、式(I)の化合物のいずれかにおいて、X1はSであり、X2はNであり、X3はCHである。
好ましくは、式(I)の化合物のいずれかにおいて、XはO又はSである。
好ましくは、式(I)のいずれかの化合物において、X3はNであり、X4はCR5であり、YはS又はNR6であり、X1及びX2は以下から選択される:X1はNR3aであり、かつ、X2はNである、X1はNR3aであり、かつ、X2はCR3bである、X1はNであり、かつ、X2はNR3aである、又はX1はSであり、かつ、X2はNである。
好ましくは、式(IA)、(IB)、又は(IC)のいずれかの化合物において、X3はNであり、X4はCHである。
式(I)、(I')、(I'')、(I''')、(IA)、(IB)、又は(IC)のいくつかの好ましい実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下に示すものの中から選択される単環式又は多環式環系を形成する:
Figure 2022543689000016
Figure 2022543689000017
式中、前記環の各々は、更に置換されていてもよい。好ましい置換基は、メチル、アミノ、アミノメチル、F、Cl、BRである。
式(I)、(I')、(I'')、又は(I''')のいくつかの実施形態では、R1はHであり、R2は以下から選択される:
Figure 2022543689000018
式中、上記の基の各々は、更に置換することができる。好ましい置換基は、メチル、アミノ、アミノメチル、F、Cl、BR、フェニル、及びベンジルである。
好ましい実施形態では、本発明は、式(I)の化合物:
Figure 2022543689000019
[式中、
Figure 2022543689000020
は、単結合又は二重結合を表し、
X1は、N、S、O、又はNR3aであり、
X2は、N、NR3a、又はCR3bであり、
X1がNの場合、X2はNR3aであり、
X1がS、O、又はNR3aの場合、X2はN又はCR3bであり、
X3は、N又はCRx3であり、Rx3は、H、ハロゲン、又はC1～3アルキルであり、
X4は、N又はCR5であり、
Yは、S、O、NR6、CH2、CHF、CF2、CHOH、C(O)、SO、SO2、又は単結合であり、
R1及びR2は、各々独立して、
- 水素;
- OH、ハロゲン、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、並びにO、N、及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を任意選択で含むスピロ-C3～8シクロアルキル環からなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された直鎖状又は分枝状C1～12アルキルであって、前記アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、及びスピロ-C3～8シクロアルキル環の各々は、C(O)CH3、C(O)OCH3、ヘテロアリール、アリール、OH、ハロゲン、NH2、N(R7)2で任意選択で置換されたC1～6アルキル、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、ハロC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ、C1～6アルコキシ、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、並びにピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、及びピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される環状アミンからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で更に置換されている、直鎖状又は分枝状C1～12アルキル;
- C3～7シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、又はビシクロ[1.1.1]ペンタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、アゼパン-2-オン、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン、2-アザスピロ[4.5]デカン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、6',7'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,5'-ピロロ[1,2-a]イミダゾール]、5-アザスピロ[3.5]ノナン、1-チア-7-アザスピロ[3.5]ノナン1,1-ジオキシド、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロ-1H-イソインドール、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される、部分的に不飽和のヘテロアリールであって、前記基の各々は、ハロゲン、N(R7)2で任意選択で置換されたC1～3アルキル、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、C(O)OC1～3アルキル、C(O)C1～3アルキル、N(R7)2、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、前記アリール又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1～3アルコキシ、及びC1～3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、部分的に不飽和のヘテロアリール
から選択され、
又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、1,4-ジアゼパン、1,5-ジアゾカン、8-アザスピロ[4.5]デカン、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-C]ピリジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-C]ピリジン、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]、5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]、5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール、3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール2,2-ジオキシド、2-アザスピロ[3.4]オクタン、5-アザスピロ[3.4]オクタン、2,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン、1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン、6,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン、6-アザスピロ[3.5]ノナン、8-アザスピロ[4.5]デカン、テトラヒドロ-1H,4H-3a,6a-(メタノイミノメタノ)シクロペンタ[c]ピロール、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン、6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン、1-オキサ-4-アザスピロ[5.5]ウンデカン、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカン8,8-ジオキシド、3',4'-ジヒドロ-2'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-ピロロ[1,2-a]ピラジン]、3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン、2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]、2-メチル-2,6-ジヒドロ-4H-スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]、4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]からなる群から選択される環状アミンを形成し、
上記環状アミンの各々は、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、NH2、CN、OH、C(O)NH2、ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ-C1～6アルキル、ハロ-C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～9ヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
又はR1及びR2は、それが結合している窒素原子と一緒になって、ピロール、ピラゾール、インドール、ベンズイミダゾール、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、インダゾール、2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピラジン、6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン、2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンからなる群から選択される単環式又は多環式のヘテロアリール又は部分的に不飽和のヘテロアリール環を形成し、上記環の各々は、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、OH、CN、SO2C1～6アルキル、NH2、及びC(O)NH2からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され; R3a及びR3bの各々は、独立して、H又はC1～6アルキルであり;
R4は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、キノリン、インダゾール、ベンゾチオフェン、イソキノリン、チオフェン、イミダゾピリジン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、インドリン、イソインドリン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン、キナゾリン-4(3H)-オン、インドリン-2-オン及び2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンからなる群から選択される環であり、上記環の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、N(R7)2で任意選択で置換されたC1～6アルキル、C2～7アルケニル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、シアノ-C3～7シクロアルキル、-SF5、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、任意選択で置換されたアリール又はヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、C(O)OH、C(O)OC1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C1～6アルキルCOOH、SO2C1～6アルキル、及びN(R7)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており;
R5は、H、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、OH、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルコキシ、C3～6ヘテロシクロアルキル、又はNRx1Rx2であり、Rx1及びRx2は、各々独立して、H又はC1～6アルキルであるか、又はRx1及びRx2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、及びNからなる群から各々独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含む3～7員の飽和環を形成し、
R6は、H又はC1～6アルキルであり、
又はR4及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C3～9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又は部分的に不飽和のヘテロアリール環を形成し、各々は、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、C3～7シクロアルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
各R7は、H、C1～6アルキル、SO2C1～6アルキル、SOC1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1～6アルキルアリール、及びC1～6アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
又は2つのR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、S、N、及びOからなる群から選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む3～7員環状アミンを形成し、上記3～7員環状アミンは、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、及びC3～7シクロアルコキシからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている]
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、化合物は、以下の列挙から選択される:
- 4-メチル-1-(6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- (8-(6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メタンアミン
- (R)-8-(6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
- 2-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
- 1-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 2-(4-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
- 4-メチル-1-(6-(フェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-((2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 4-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
- 1-(5-((2,4-ジフルオロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((2,3-ジフルオロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 2-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ベンゾニトリル
- 1-(5-((2-メトキシフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
- N-(ピペリジン-4-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-アミン
- 1-(5-((2-ブロモフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((4-クロロ-2-メチルフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((2,3-ジメチルフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 2-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
- 4-メチル-1-(5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-((3-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(6-(キノリン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(1-メチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 1-(5-([1,1'-ビフェニル]-3-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-(ナフタレン-1-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-(キノリン-4-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((1,5-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((2-ブロモピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 1-(5-(イソキノリン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-(キノキサリン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((2-クロロチオフェン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-((2-(ペンタフルオロ-l6-スルファネイル)フェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-(ナフタレン-2-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-(キノリン-8-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 1-(5-(イソキノリン-8-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-((3-(ペンタフルオロ-l6-スルファネイル)フェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 3-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)安息香酸
- 4-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)安息香酸
- (3S,4S)-3-メチル-8-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
- 4-メチル-1-(5-((8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((2-クロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 4-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロ安息香酸
- 2-(3-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)フェニル)酢酸
- 1-(5-((1,8-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- (S)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- 1-(5-((3-クロロ-2-メチルフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- 1-(5-((2-イソプロピルフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- (S)-1'-(6-クロロ-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- 2-(9,9-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
- 2-(3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
- N-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-アミン
- (8-(6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メタンアミン
- N-((5-フェニルピロリジン-3-イル)メチル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-アミン
- (S)-1'-(6-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3,3-ジフルオロ-1-メチルインドリン-2-オン
- (S)-1-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-1-イル)エタン-1-オン
- (S)-1'-(5-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン1-オキシド
- (R)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
- 1-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-7H-プリン-8-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-N-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
- (S)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (R)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (R)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-オール
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (R)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
- (S)-1'-(5-((4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-8-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
- (S)-1'-(5-((3-クロロピラジン-2-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (R)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン
- (R)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[フロ[3,2-b]ピリジン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
- (S)-1'-(6-((1,5-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール
- (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
- (S)-1'-(6-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-6-((2-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)-4-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
- (S)-6-((2-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)-5-クロロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
- (S)-5-((2-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
- (S)-1'-(5-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-1'-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-8-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)-4-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
- (R)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
- (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-(キノリン-4-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((3-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-7-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
- (S)-1'-(5-(キノキサリン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-モルホリノピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-6-フルオロ-1'-(6-((3-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((2-アミノ-5-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-6-フルオロ-1'-(6-((3-フルオロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,6-ジフルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,6-ジフルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル
- (S)-6-フルオロ-1'-(5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((1H-インドール-6-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (R)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-1'-(6-((1H-インドール-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-エトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-2-(メチルアミノ)ニコチノニトリル
- (S)-1'-(5-((2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-7-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-メチルピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-オール
- (R)-N-((S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
- (S)-1'-(5-((3-アミノピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-2-アミノ-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ニコチノニトリル
- (S)-5-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)キノキサリン-2(1H)-オン
- (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ピコリノニトリル
- (S)-1'-(5-((5-フルオロキノリン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-ブロモ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-N-メチルピコリンアミド
- (S)-1'-(5-((2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-((2-メチルオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-6-ブロモ-1'-(5-((3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (R)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-6-ブロモ-1'-(5-((2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- 1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-4H-スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-4-アミン
- (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ピリダジン-3(2H)-オン
- (S)-1'-(5-((2-(オキサゾール-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-メトキシピリダジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((4-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ピリジン-2(1H)-オン
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル
- (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-5-クロロピリジン-2-オール
- (S)-1'-(5-((5-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-(1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)メタノール
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-(フルオロメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(エチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((3-クロロピリダジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(7-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((5-(アミノメチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-(1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-5-イル)メタノール
- メチル(S)-6-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシレート
- (S)-1'-(5-((8-メチル-1,5-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-シクロプロピル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-2-クロロ-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-4-アミン
- (S)-1'-(6-クロロ-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (R)-1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
- (S)-1'-(5-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-4-アミン
- (S)-1'-(5-((2-(メチルアミノ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (S)-1'-(2-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(5-((6-アミノ-2,3-ジクロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
- (S)-1'-(2-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
- (3S,4S)-8-(2-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
- (S)-1'-(5-((6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
本発明は更に、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。特に、本発明のさらなる対象は、上記で定義された式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体の合成のための方法であり、該方法は、以下の工程のうちの少なくとも1つを含む:
a)遷移金属触媒の存在下又は光化学条件下で、式(A)の化合物を式R4YHの化合物と反応させる工程であって、上記遷移金属触媒は、好ましくは、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、及びCuI等のパラジウム又は銅触媒である、工程:
Figure 2022543689000021
又は
b)上記式(I)の化合物においてYがSである場合、第1の工程において、パラジウム触媒の存在下で、式(A)の化合物を2-エチルヘキシル3-メルカプトプロパノエートと反応させ、第2の工程において、パラジウム触媒の存在下で、上記第1の工程の生成物を式R4Xの化合物(式中、Xは、ブロミド、クロリド、ヨージド、又はトリフレートである)と更に反応させる工程であって、上記第1及び第2の工程は、第三級アミン、好ましくはDIPEA又はTEAの存在下で行われ、上記第1及び/又は第2の工程における上記パラジウム触媒は、好ましくは、Pd2(dba)3又はPd(PPh3)4である、工程:
Figure 2022543689000022
又は
c)上記式(I)の化合物においてYが結合である場合、パラジウム触媒、好ましくはPd(PPh3)4及び塩基の存在下で、式(A)の化合物をR4-ボロン酸と反応させる工程:
Figure 2022543689000023
又は
d)約100℃～約120℃の温度範囲で、式(B)の化合物(式中、Lgは、ハロゲン、SO2Me、及びSOMeからなる群から選択される脱離基である)を式R1R2NHのアミンと反応させる工程:
Figure 2022543689000024
(式中、上記a)、b)c)、又はd)の工程の各々において、X1又はX2がNHである場合、X1又はX2は、例えばトリメチルシリルエトキシメチル(SEM)誘導体として任意選択で保護することができる)。
好ましい実施形態では、式(I')及び(I'')の化合物は、それぞれ、以下の合成スキームのうちの1つに従って調製され得る:
Figure 2022543689000025
式(I')の化合物は、式(C1)の化合物から、式R4YHの適切な化合物とのクロスカップリングを介して調製され得る。同じ手順が、式(C'1)の化合物から式(I'')の化合物の合成に適用される。式R4YHの化合物は、アリール又はヘテロアリール誘導体、例えば、臭化アリール、塩化アリール、ヨウ化アリール、又は他の好適な活性化基(例えば、トリフラート、メシレート、トシレート、ノナフレート)、アリールアルコール、アリールチオ、アリールボロネート、アリールスタネート、ヘテロアリールアミン、臭化ヘテロアリール、塩化ヘテロアリール、ヨウ化ヘテロアリール、又は他の好適な活性化基(例えば、トリフラート、メシレート、トシレート、ノナフレート)、ヘテロアリールアルコール、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールボロネート、ヘテロアリールスタネート、ヘテロアリールアミンであり得る。この反応は、好適な酸又は塩基条件下、パラジウム等の遷移金属の存在下又は非存在下、異なる温度条件下で行われ得る。又は式(I')の化合物は、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、好適な条件下で、式(C2)の化合物をアミンR1R2NHと反応させることによって調製することができる。同様に、式(I'')の化合物は、式(C'2)の化合物から調製することができる。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で使用され得る。プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内で変換を必要とし、かつ、親薬物分子を上回る改善された送達特性を有する、生物学的に活性な物質(「親薬物」又は「親分子」、すなわち本発明の化合物)の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル、若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解、又は感受性官能基の還元若しくは酸化等の何らかの代謝プロセスの結果であり得る。
本発明はまた、本発明の化合物のすべての好適な同位体変異を含む。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、及び36Cl等の同位体が含まれる。本開示の特定の同位体変形物、例えば、3H又は14C等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。更に、重水素2H等の同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらし得る。本発明の化合物の同位体変形物は、一般に、本明細書における説明及び実施例に記載される例示的な方法及び調製等の従来の手順によって、好適な試薬の好適な同位体変形物を使用して調製することができる。
本発明は、その範囲内に、式(I)、(IA)、及び(IB)の化合物の溶媒和物、又は関連する塩、例えば、水和物、アルコラートの溶媒和物を含む。
更に、本明細書に開示される化合物は互変異性体として存在し得、1つの互変異性体の構造のみが示されていても、すべての互変異性体形態が本発明の範囲に含まれることが意図される。例えば、2-ヒドロキシピリジンへの言及には、その互変異性体形態としてのピリジン-2-オンも含まれ、4-ヒドロキシピリジンへの言及には、その互変異性体形態としてのピリジン-4-オンも含まれる。同様に、ヒドロキシピリミジン誘導体への言及には、対応するピリミジノン互変異性体も含まれ、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンへの言及には、対応する1H-1,2,4-トリアゾール-5-オール等も含まれる。特に、式(I)は、以下に示される構造の化合物を包含する:
Figure 2022543689000026
式中、X1、X2、X3、及びX4は、上記で定義される通りである。
本明細書に開示される化合物は、異なる異性体形態で存在し得、それらのすべてが本発明に包含される。特に、本発明の化合物への任意の言及は、そのすべての可能な共鳴形態を含むことを意図している。
本発明の化合物は、非対称中心、キラル軸、及びキラル平面を有し得(E.L.Eliel and S.H.Wilen,Stereochemistry of Carbon Compounds,John Wiley & Sons,New York,1994,pages 1119-1190に記載される)、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含むすべての可能な異性体及びそれらの混合物を有し、そのようなすべての立体異性体が本発明に含まれる。
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は、当該技術分野で既知の順を適用することによって取得し得、本発明の範囲に含まれることが意図されている。特に、「純粋な立体異性体形態」又は「立体異性体的に純粋な」は、少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%の立体異性体過剰を有する化合物を示す。例えば、エナンチオマーは、そのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術によって互いに分離し得る。純粋な立体化学異性体形態(stereochemically isomeric form)はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性体形態から誘導され得る。「鏡像異性的に純粋な」という用語は、鏡像異性体の比率を考慮して、同様に解釈されるものとする。
変数(R1及びR2等)が任意の構成において2回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現において独立している。置換基と変数との組み合わせはまた、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを表している。環系が多環式である場合、結合は、近位の環の好適な炭素原子のいずれかにのみ結合することが意図されている。
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ、当該技術分野で既知の技術及び以下に記載されるそれらの方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって選択することができることが理解される。置換基がそれ自体2つ以上の基で置換されている場合、安定した構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上又は異なる炭素上にあり得ることが理解される。「任意選択で置換された」という句は、「非置換又は1つ又は複数の置換基で置換された」という句と同等であると解釈されるべきであり、そのような場合、好ましい実施形態は0～3つの置換基を有する。より具体的には、0～2つの置換基がある。
本発明によれば、「
Figure 2022543689000027
」は、単結合又は二重結合を表す。式(I)において「
Figure 2022543689000028
」として示される2つの結合は、両方とも二重結合であり得ないことが当業者によって理解されるであろう。式(I)において「
Figure 2022543689000029
」として示される2つの結合は、2つの単結合又は1つの単結合及び1つの二重結合であり得る。特に、一般式(I)は、以下に示す2つの構造を含む。
Figure 2022543689000030
式中、X1、X2、X3及びX4は、上記で定義される通りである。
「1つ又は複数の置換基」及び「1つ又は複数の基」という表現は、特に1、2、3、4つ、又はそれ以上の置換基、特に1、2、3、又は4つの置換基、より特定的には1、2、又は3つの置換基を指す。
本明細書で使用する場合、「Yは単結合である」は、一般式(I)又は式(II)において、R4が単結合を介してヘテロ芳香族足場に直接結合されていることを示す。
本明細書で使用する場合、2つの残基が一緒になって単結合を表す場合、これは、それらが結合している2つの原子が単結合又は追加の結合によって接続され、したがって多重結合を形成することを意味する。
本明細書で使用する場合、「Wは不存在である」は、式(II)の環状アミンにおいて、R10a、R10b及びR11a、R11bをそれぞれ有する炭素原子が、以下の一般構造のように直接接続されていることを示す。
Figure 2022543689000031
本明細書で使用する場合、「W1が不存在である」は、式(III)の環状アミンにおいて、R16a、R16b及びR17a、R17bをそれぞれ有する炭素原子が、以下の一般構造のように直接接続されていることを示す。
Figure 2022543689000032
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、「C1～12アルキル」は、直鎖状又は分枝状の配置において1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素を有する基を含むと定義され、具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。別の例として、「C1～6アルキル」は、直鎖状又は分枝状の配置において1、2、3、4、5、又は6個の炭素を有する基を含むと定義され、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。好ましくは、「C1～12アルキル」及び「C1～6アルキル」は、「C1～4アルキル」又は「C1～3アルキル」を指す。「C1～4アルキル」は、直鎖状又は分枝状の配置において1、2、3、又は4個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「C1～4アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル等が含まれる。「C1～3アルキル」は、直鎖状又は分枝状の配置において1、2、又は3個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「C1～3アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル等が含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、i-プロピル、t-ブチル、又はi-ブチルである。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、通常の鎖では1つ又は複数の二重結合を含む直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を指す。例えば、C2～7アルケニルは、通常の鎖では1～3つの二重結合を含む、2～7個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を指す。アルケニルの代表的な例には、ビニル、2-プロペニル、2-メチル-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘプタジエン等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された、示された数の炭素原子のアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は、上記のアルキルの定義を包含する。C1～6アルコキシ基は、好ましくは、直鎖状又は分枝状C1～4アルコキシ基、より好ましくはC1～3アルコキシ基、更により好ましくはC1～2アルコキシ基である。好適なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、又はt-ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、及びt-ブトキシが含まれる。
本明細書で使用する場合、「ハロC1～6アルキル」、「ハロC1～6アルコキシ」という用語及び「C1～6ハロアルキル」等のその変形は、1個以上(特に1～3個)の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子に置き換えられたC1～6アルキル又はC1～6アルコキシ基を意味する。ハロC1～6アルコキシ基は、好ましくは直鎖状又は分枝状ハロC1～4アルコキシ基、より好ましくはハロC1～3アルコキシ基、更により好ましくはハロC1～2アルコキシ基、例えば、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2、又はOCH2CF3であり、最も特にOCF3又はOCHF2である。ハロC1～6アルキル基は、好ましくは直鎖状又は分枝状ハロC1～3アルキル基であり、より好ましくはハロC1～2アルキル基、例えば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、又はCH(CH3)CF3であり、最も特にCF3、CHF2、又はCH(CH3)CF3である。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシC1～6アルキル」という用語は、1個以上(特に1～3個)の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられたC1～6アルキル基を意味する。好ましくは、ヒドロキシC1～6アルキルは、1個以上(特に、1～2個)の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられたC1～4アルキル基を意味する、ヒドロキシC1～4アルキルである。例示的な例には、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH、及びCHOHCH2OHが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール-C1～6アルコキシ」という用語は、1個の水素原子がヘテロアリール基で置き換えられたC1～6アルコキシであり、上記アリール又はヘテロアリールは、例えば、メチル、ハロゲン、ヒドロキシル、又はアミンで更に置換することができる。
本明細書で使用する場合、「アミノC1～6アルキル」という用語は、1個以上(特に1～3個)の水素原子がNH2、NHCH3、N(CH3)2等の小さなアミノ基で置き換えられたC1～6アルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、「アリール」又は「芳香族環」という用語は、炭素原子及び水素原子を含む単環式又は多環式芳香族環を意味する。示されている場合、そのような芳香環は、1個以上のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、好ましくは窒素である、1～3個のヘテロ原子を含み得、その場合、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香環」とも称される。当業者に周知であるように、ヘテロアリール環は、そのすべての炭素対応部分よりも小さい芳香族特性を有する。したがって、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有することのみが必要である。好ましくは、アリール又はヘテロアリール基の環構成要素は、5又は6つの員(membeR)(すなわち原子)を含む。アリール基の例示的な例は、任意選択で置換されたフェニルである。本発明によるヘテロアリール基の例示的な例には、任意選択で置換されたチオフェン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、及びピリジンN-オキシドが含まれる。したがって、1個以上のヘテロ原子、例えば1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含む単環式アリールの例は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、チアゾール、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、及びオキサゾリル等であるがこれらに限定されない、5員又は6員のアリール又はヘテロアリール基である。1個以上のヘテロ原子、例えば1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含む多環芳香族環の例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラン、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリジニル、ナフチル、ナフチリジニル、及びフタラジニル等であるがこれらに限定されない、8～10員のアリール又はヘテロアリール基である。本発明による多環式ヘテロ芳香族環の他の例は、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、インダゾール、2H-ピラゾロ[3,4-C]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピラジン、6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン、2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、1,5-ナフチリジンである。本発明による好ましいアリールは、フェニルである。本発明による好ましいヘテロアリールは、ピリジルである。
「任意選択で置換されたアリール」、「任意選択で置換されたヘテロアリール」、「任意選択で置換されたアリールオキシ」、「任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルキル」、「任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルコキシ」という表現は、一般に、芳香族又はヘテロ芳香族環が1つ又は複数の置換基で置換され得るアリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシ基を指す。上記置換基の例には、アルキル、アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、カルボキシアルキル等が含まれる。
本明細書で使用する場合、複素環、複素環式化合物又は環構造、ヘテロシクロアルキル及びその変形物は、環員として少なくとも2つの異なる元素の原子を有する飽和単環式又は多環式化合物を指す。
多環芳香族又はヘテロ芳香族環はまた、部分的に不飽和構造を有することができ、したがって、上記で列挙したアリール又はヘテロアリール基の部分的に水素化された類似体から誘導することができるだけでなく、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と融合したアリール又はヘテロアリール環からも誘導することができる。上記環はまた、SO、SO2、及びC=Oから選択される基を含み得る。上記の部分的に不飽和の多環式アリール又はヘテロアリール誘導体の例には、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2、3,4-テトラヒドロイソキノリン、イソインドリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン、キナゾリン-4(3H)-オン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン、6',7'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,5'-ピロロ[1,2-a]イミダゾール]、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、インドリン-2-オン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン、3',4'-ジヒドロ-2'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-ピロロ[1,2-a]ピラジン]、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、4-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、キノキサリン-2(1H)-オン、4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン等が含まれる。
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した上記で定義されたアリール基を表す。したがって、アリールオキシは、上記のアリール及びヘテロアリールの定義を含む。例示的な例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ等が含まれる。
本明細書で使用する場合、「C3～9ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、O、及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、並びに/又はSO、SO2、及び/又はC=Oから選択される基を含む、3～9員の飽和単環式又は二環式環系である。本発明の特定の実施形態では、C3～9ヘテロシクロアルキル基は、C3～8ヘテロシクロアルキル又はC5～7ヘテロシクロアルキル基に限定される。例には、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキサゾカニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、アゼパン-2-オン、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン、2-アザスピロ[4.5]デカン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、5-アザスピロ[3.5]ノナン、1-チア-7-アザスピロ[3.5]ノナン1,1-ジオキシド、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロ-1H-イソインドール、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、オキセタニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラン、チオラン1,1-ジオキシド、2-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン、オキサゾカニル2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オクタヒドロ-4aH-シクロペンタ[b]ピリジン、オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジンが含まれるが、これらに限定されない。3、4、又は5個の炭素原子及び1個の酸素又は1個の窒素原子を有する飽和環式炭化水素が好ましい。例には、オキセタニル、テトラヒドロフランリル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペリジニル、又はピロリジニルが含まれる
本明細書で使用する場合、「C5～7ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した上記で定義されたC5～7ヘテロシクロアルキル基を表す。例示的な例には、オキセタン-3-イルオキシ、アゼチジン-3-イルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ等が含まれる。
飽和、部分飽和、又は不飽和複素環上の置換基は、任意の置換可能な位置において結合することができる。
本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての「C1～6アルカンジイル」という用語は、1～6個の炭素原子を有する二価の直鎖状又は分枝状飽和炭化水素基を定義する。C1～6アルカンジイル基は、好ましくはC1～4アルカンジイル基、C1～3アルカンジイルであり、又はより好ましくはC1～2アルカンジイルである。例には、メタンジイル、エタンジイル、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、及びヘキサンジイルが含まれるが、これらに限定されない。メタンジイル、エタンジイル、及びプロパンジイルが好ましい。
本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての「C2～7アルケンジイル」という用語は、2～7個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖(炭素数制限が許容される)不飽和炭化水素基を定義する。C2～7アルケンジイル基は、好ましくはC2～4アルケンジイル基である。C2～7アルケンジイルの非限定的な例は、-C=CH-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CH-CH2-である。
本明細書で使用する場合、「C3～9シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、又は9個の環原子を有する飽和環式炭化水素(シクロアルキル)を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、又はシクロノニルが一般的である。本明細書で使用する場合、「C3～8シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、又は8個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素(シクロアルキル)を意味し、本発明の特定の実施形態では、C3～8シクロアルキルは、5又は6員のシクロアルキル等のC3～7シクロアルキルに限定される。環の大きさに応じて、これは、二環性[3.1.0]ヘキサン、二環性[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン等の二環式構造であり得る。本発明の特定の実施形態では、「3～11員の飽和環」は、「3～9員の飽和環」又は「3～7員の飽和環」に限定される。
本明細書で使用する場合、「4～10員の部分的に不飽和の環」という表現は、4～10個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を含む環を示す。環の大きさに応じて、これは、環式又は二環式構造であり得る。上記環の各々は、少なくとも1個の炭素がN、O、及びS、特にN及びOから選択されるヘテロ原子によって置き換えられるように、任意選択で1個以上のヘテロ原子を含み得る。例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ-1,4-ジエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピラニル、ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[C]フラニル等が含まれるが、これらに限定されない。
様々な複素環の異なる異性体が、本明細書全体で使用される定義内に存在してもよいことに留意されたい。例えば、ピロリルは、1H-ピロリル又は2H-ピロリルであり得る。
定義で使用される任意の分子部分における基の位置は、それが化学的に安定である限り、そのような部分のどこにあってもよいことにも注意すべきである。例えば、ピリジルには、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルが含まれる。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、これらのうち、フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で定義される環構造又は飽和骨格中の炭素又は水素以外の原子を指す。典型的なヘテロ原子には、N(H)、O、Sが含まれる。
本明細書で使用する場合、「シクロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した示された数の炭素のシクロアルキル基を表す。したがって、「シクロアルコキシ」は、上記のシクロアルキルの定義を含み、好ましくは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシとしてのC1～6アルコキシである。
「シアノ-C3～7シクロアルキル」という表現は、C3～7シクロアルキルに結合した1つ又は複数のシアノ基を指す。
本明細書で使用される「C1～6アルキルアリール」という用語は、C1～6アルキル基に結合した1つ又は複数のアリール基を示す。好ましくは、C1～6アルキルアリールは、「C1～3アルキルアリール」、すなわちC1～3アルキル基に結合した1つ又は複数のアリール基である。本明細書で使用する場合、「C1～6アルキルヘテロアリール」という用語は、C1～6アルキル基に結合した1つ又は複数のヘテロアリール基を示す。好ましくは、C1～6アルキルヘテロアリールは、「C1～3アルキルヘテロアリール」、すなわち、C1～3アルキル基に結合した1つ又は複数のヘテロアリール基である。本明細書で使用する場合、「C1～6アルキル-シクロアルキル」という用語は、C1～6アルキル基に結合した1つ又は複数のシクロアルキル基を示す。「C1～6アルキルC3～7シクロアルキル」という用語は、C1～6アルキルが3、4、5、6、7個の環原子を有する1つ又は複数の飽和環式炭化水素(シクロアルキル)によって置換されていることを示す。例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル等である。「C1～6アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、C1～6アルキルが1つ又は複数の飽和複素環、例えば、N-モルホリン-3-イルメチル、ピロリジニルメチル、N-ピペリジン-4-イルメチル、及び3-モルホリノプロピルによって置換されていることを示す。
本明細書で使用する場合、「C1～6アルキル-N(R7)2」という表現は、任意の1個の水素がN(R7)2で置換された上記で定義されたC1～6アルキルを指す。好ましくは、上記「C1～6アルキル-N(R7)2」は、「C1～3アルキル-N(R7)2」であり、したがって、1、2、又は3個の炭素原子のアルキルを包含する。
「スピロ-C3～8シクロアルキル」という用語は、1個の原子を介して接続した環を有する二環式有機化合物を形成するC3～8シクロアルキルを示す。環は、全く異なるか又は同一であり得る。接続している原子はスピロ原子とも呼ばれ、ほとんどの場合、第四級炭素(「スピロ炭素」)である。上記スピロ-C3～8シクロアルキル環は、ヘテロ原子を任意選択で含み得、「スピロ-C3～8ヘテロシクロアルキル」としても定義される。
式(I)又は式(II)の化合物の遊離塩基並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体が、本発明に含まれる。本明細書で例示される特定の化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。1個以上のN原子を含む式(I)、(IA)、又は(IB)の化合物は、N原子のいずれか1個、いくつか、又はすべてでプロトン化され得る。「遊離塩基」という用語は、塩形態ではないアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の特定の化合物について例示される塩だけでなく、式(I)、(IA)、又は(IB)の化合物の遊離形態のすべての典型的な薬学的に許容される塩も含む。記載される特定の塩化合物の遊離形態は、当該技術分野で既知の技術を使用して単離され得る。例えば、塩をNaOH、炭酸カリウム、アンモニア、及び重炭酸ナトリウムの希釈水溶液等の好適な塩基の希釈水溶液で処理することによって、遊離形態を再生してもよい。遊離形態は、極性溶媒への溶解性等の特定の物理的特性においてそれぞれの塩形態とは幾分異なってもよいが、それ他では、酸及び塩基塩は、本発明の目的のためにそれらのそれぞれの遊離形態と薬学的に同等である。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、又は好適な溶媒若しくは様々な組み合わせの溶媒中で遊離塩基を化学量論量又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、好適な無機又は有機塩基との反応によって形成される。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1つの酸性プロトンを有し、対応するナトリウム又はカリウム塩は、例えば、好適な塩基との反応によって形成することができる。
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本化合物を無機若しくは有機酸と反応させることによって、又は酸性化合物を無機若しくは有機塩基と反応させることによって形成される、本発明の化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸塩、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。従来の非毒性塩には、カリウム、水酸化ナトリウム、マグネシウム、又は水酸化カルシウム等の無機塩基から誘導されるもの、及びエチレンジアミン、リジン、トロメタミン、メグルミン等の有機塩基から調製される塩が更に含まれる。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、1当量の式(I)、(IA)、又は(IB)の化合物及び1、2、又は3当量の無機もしく有機酸又は無機若しくは有機塩基を含む。より具体的には、本発明の薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又は塩化物塩である。
本発明の化合物が酸性である場合、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N1-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミン等の塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
上記の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、Berg et al.,“Pharmaceutical Salts," J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19によってより十分に記載されている。
カルボキシル基等の化合物中の脱プロトン化酸性部分は陰イオン性であり得、次いでこの電荷は、四級窒素原子等のプロトン化又はアルキル化塩基性部分のカチオン電荷に対して内部的に平衡化され得るので、生理学的条件下では、本発明の化合物は潜在的には内部塩又は双性イオンであることに留意されたい。
好ましくは、塩、互変異性体、立体異性体、及び溶媒和物を含む本発明の化合物は、SHP2阻害剤であり、これは例えばSHP2の活性又は機能を阻害できることを意味する。次いで、本発明は、少なくとも1つのSHP2機能の阻害剤として使用するための化合物、及びSHP2を本明細書に記載の化合物と接触させる工程を含む少なくとも1つのSHP2機能を阻害する方法に関する。
「SHP2」は、「Src相同性2ホスファターゼ」を意味し、SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTPID、PTP2C、SAP-2、又はPTPN11としても既知である。
SHP2は、RAS-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT、NF-κB、及びmTOR経路等の複数のシグナル伝達プロセスに関与しているため、SHP2の機能は様々である。SHP2は、主にRAS-ERKシグナル伝達経路を活性化することにより、がん細胞の生存及び増殖を調節する(T. Matozaki, Y. Murata, Y. Saito, H. Okazawa, H. Ohnishi, Cancer Sci, 100(2009), pp.1786-1793)。RAS-ERK経路では、SHP2は、RAS-RAF-ERKキナーゼカスケードシグナル伝達を促進するための上流での正の調節因子として機能する。したがって、SHP2阻害は、ERKの脱リン酸化及びRAS-RAF-ERK経路の発がん促進機能の抑制をもたらし、がん細胞における細胞増殖阻害及びアポトーシス誘導をもたらす。最近、Chen et al.(Y.N. Chen, M.J. LaMarche, H.M. Chan, P. Fekkes, J. Garcia-Fortanet, M.G. Acker, et al., Nature, 535(2016), pp.148-152)は、SHP2枯渇に感受性であるがん細胞株がEGFRの枯渇にも敏感であることを見出し、RTK駆動がん細胞が生存のためにSHP2に依存しているという報告の正当性を確認した。更に、最近の研究により、SHP2は変異KRAS駆動がんの増殖に必要であり、野生型KRAS増幅性胃食道がん(KRAS-amplified gastroesophageal cancer)はSHP2とMEKとの組み合わせ阻害によって制御することができることが示されている(S. Mainardi, A. Mulero-Sanchez, A. Prahallad, G. Germano, A.Bosma, P. Krimpenfort, et al. Nat Med,24(2018), pp.961-9;D.A. Ruess, G.J. Heynen, K.J. Ciecielski, J. Ai, A. Berninger, D. Kabacaoglu, et al. Nat Med, 24(2018), pp.954-960;G.S. Wong, J. Zhou, J.B. Liu, Z. Wu, X. Xu, T. Li, et al. Nat Med, 24(2018), pp.968-977)。いくつかの受容体の下流の標的として、SHP2は、T細胞のシグナル伝達にも関与している(M. Tajan, A. de Rocca Serra, P. Valet, T. Edouard, A. Yart, Eur J Med Genet,58(2015), pp.509-525;R.J. Salmond, D. R. Alexander, Trends Immunol, 27(2006), pp.154-160)。これは、T細胞の活性化を抑制するだけでなくT細胞アネルギーを引き起こす、PD-1シグナル伝達経路における下流の分子である。T細胞でのSHP2欠損は、マウスにおける大腸炎に関連するがんに対する抗腫瘍免疫応答を引き起こした(W. Liu, W. Guo, L. Shen, Z. Chen, Q. Luo, X. Luo, et al.Oncotarget, 8(2017), pp.7586-7597))。したがって、SHP2の標的化により、T細胞機能が回復又は増強され得る。
SHP2阻害は、SHP2阻害の尺度として監視され得る、細胞表現型(例えば、増殖並びにEGFR及びC-MET共阻害に対する耐性の表現型、BTBC細胞における間葉表現型として)、細胞増殖、SHP2の活性、活性SHP2によって生成される生化学的出力の変化、SHP2の発現、又はSHP2と天然の結合パートナーとの結合によって評価又は測定され得る。特に、SHP2の活性又は機能の阻害は、本明細書において後述するアッセイ又は例えばChen et al., Nature (535) 2016若しくはBagdanoff et al., J. Med. Chem. 2019, 62, 1781-1792によって報告されるSHP2阻害についての生化学的アッセイで記載されるように、IC50(SHP2の活性を半数レベルに低下させる阻害剤の濃度)によって測定することができる。好ましくは、本発明の化合物は、10μM以下のSHP2に対するIC50を示す。好ましい化合物は、3μM以下(好ましくは、0.5μM以下又は0.5μM～3μM)の本明細書において後述で定義されるSHP2に対する酵素IC50を示し、及び/又はIC50が5μM以下(好ましくは1μM以下又は1μM～5μM)である本明細書において後述で定義される細胞ベースのアッセイでのSHP2の阻害を示す。次いで、塩、互変異性体、立体異性体、及び溶媒和物を含む本発明の化合物は、SHP2活性を阻害する方法で使用され得る。言い換えれば、それらは、SHP2阻害によって改善されるであろう任意の状態の予防及び/又は処置に使用するためのものであり得る。
好ましい実施形態では、上記で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体は、SHP2活性の阻害に使用するためのものである。SHP2活性の阻害は、SHP2の活性によって媒介される疾患若しくは障害に罹患した対象又はSHP2の活性によって媒介される疾患若しくは障害の治療過程全体にわたる対象等、適切な対照との関連で測定され得る。好ましくは、本発明の化合物は、適切な対照との関連で、SHP2活性を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%阻害する。より好ましくは、本発明の化合物は、適切な対照との関連で、SHP2活性を約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%阻害する。更により好ましくは、本発明の化合物は、適切な対照との関連で、SHP2活性を90%超、例えば、約92%、94%、95%、98%、99%、又は100%阻害する。したがって、本発明の化合物は、疾患の処置、及び生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学アッセイ等を行うために使用することができる。
本発明の対象は、医学的使用のための上記で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
好ましくは、上記で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体は、SHP2活性の阻害に使用するためのものである。SHP2活性の阻害は、ERKの脱リン酸化及びRAS-RAF-ERK経路の発がん促進機能の抑制を更にもたらす。次いで、SHP2活性の阻害は、ERK脱リン酸化によって測定されてもよく、ERKリン酸化は、例えば、後述の実施例に記載されるように、当該技術分野で既知の任意の方法によって評価され得る。ERKの脱リン酸化は、適切な対照との関連で測定され得る。
より好ましくは、上記で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体は、SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害の処置及び/又は予防に使用するためのものである。好ましくは、SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害は、がん、心血管疾患、免疫障害、線維症、眼の障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。更に好ましくは、SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、胃癌、リンパ腫、神経芽腫、胃がん、膵臓がん、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、上記がんのいずれか1つは、原発がん又はがん転移である。
SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害は、SHP2活性の調節、特に阻害が状態及び/又はその症状を予防、阻害、改善、遅延、又は根絶することができる対象における状態を示す。上記疾患又は障害の処置は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明による式(I)の化合物を投与することを含み得る。
SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害では、N-SH2/PTPインターフェース(E76D/E76K等)において変異がしばしば観察され、構成的に活性なタンパク質及び異常な増殖をもたらす。「PTPN11変異」を有するがんには、以N58Y;D61Y、V;E69K;A72V、T、D;E76G、Q、K(ALL);G60A;D61Y;E69V;F71K;A72V;T73I;E76G、K;R289G;G503V(AML);G60R、D61Y、V、N;Y62D;E69K;A72T、V;T73I;E76K、V、G、A、Q;E139D;G503A、R;Q506P(JMML);G60V;D61V;E69K;F71L;A72V;E76A(MDS);Y63C(CMML);Y62C;E69K;T507K(神経芽腫);V46L;N58S;E76V(肺がん);R138Q(黒色腫);E76G(結腸がん)が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、野生型SHP2に対して低濃度で親和性を示すことができ、タンパク質の変異型に対して活性でもあり得る。
本発明の別の態様は、SHP2媒介性障害及び/又はRAS-RAF-ERK経路の発がん促進機能によって媒介される障害を予防/処置する方法で使用するための、上記で定義される薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、又は立体異性体を含む本発明の化合物に関する。
本発明の別の態様は、SHP2媒介性障害を予防/処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、上記で定義された任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、又は立体異性体を含む本発明の化合物を投与する工程を含む、方法に関する。別の態様では、本発明は、SHP2媒介性障害を予防/処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物と組み合わせて、治療有効量の後述で更に定義される化学療法剤を投与する工程を含む、SHP2媒介性障害を予防/処置する方法に関する。
本発明の別の態様は、SHP2媒介性障害の予防/処置における、上記で定義された任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、又は立体異性体を含む本発明の化合物の使用に関する。
本発明の更に別の態様では、がん、心血管疾患、免疫障害、線維症、眼の障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患又は障害の処置及び/又は予防に使用するための、上記で定義された化合物、塩、溶媒和物、立体異性体、又は互変異性体が提供される。好ましくは、疾患又は障害は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、胃癌、リンパ腫、膠芽腫、胃がん、膵臓がん、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、がんは、原発がん又はがん転移である。
特定の実施形態では、本発明は、上記障害がヌーナン症候群(NS)及びレオパード症候群(LS)から選択される、上記の使用/方法に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、上記SHP2媒介性障害が、がんを含む細胞増殖の調節不全に起因する、上記の使用/方法に関する。がんは、乳がんの場合のように、ホルモン依存性又はホルモン抵抗性であり得る。好ましくは、がんは、RTK駆動又はKRAS駆動、例えば、KRAS増幅性胃食道がんである。特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。他の実施形態では、がんは、リンパ腫又は白血病又は神経膠腫である。特定の実施形態では、がんは、本明細書に開示されるか又は当該技術分野で既知であるがんの薬剤耐性表現型である。がんは、原発性又は転移性であり得る。腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、及び血管新生もまた、本明細書に開示される組成物及び方法を使用して処置され得る。前癌性新生物もまた、本明細書に開示される組成物及び方法を使用して処置され得る。
本発明の化合物は、若年性骨髄単球性白血病(JMML);急性骨髄性白血病(AML);骨髄異形成症候群(MDS);B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL);神経芽腫;食道がん;乳がん;肺がん;結腸がん;胃がん;頭頸部がん;卵巣がん;前立腺がん;口腔及び咽頭(唇、舌、口、喉頭、咽頭)のがん;胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓及び胆道、膵臓、骨、結合組織、皮膚、子宮頸、子宮、子宮内膜、精巣、膀胱、腎臓、及び腎細胞(RCC)を含む他の尿組織のがん;胃食道がん(好ましくはKRAS増幅性胃食道がん)眼、脳、脊髄、並びに中枢及び末梢神経系の他の要素、並びに髄膜等の関連する構造のがん;甲状腺がん及び他の内分泌腺のがん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、及びリンパ球性、顆粒球性、単球性を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択されるがこれらに限定されないがんの処置に使用することができる。本発明の化合物及び方法を使用して処置することができるがんの追加の種類には、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫瘍、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、膠芽腫、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎児性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃がん、尿生殖器癌、多形膠芽腫、血管芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系がん、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、神経線維肉腫、乏突起神経膠腫、骨原性肉腫、上皮性卵巣がん、乳頭癌、乳頭腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫瘍、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌がん、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺がん、ブドウ膜黒色腫、ウィルムス腫瘍、未分化大細胞リンパ腫、大腸炎関連癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、SHP2の異常な活性に関連する他の任意の疾患又は状態の処置に有用であり得る。したがって、さらなる態様として、本発明は、NS、LS、JMML、AML、MDS、B-ALL、神経芽腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭頸部がんから選択される障害の処置方法に関する。
任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、又は立体異性体を含む本発明の化合物は、SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害の予防/処置に有用な他の任意の既知の治療と有用に組み合わせ得る。このような治療には、放射線治療が含まれ得る。そのような治療はまた、別の薬理学的に活性な化合物、又は2つ以上の他の薬理学的に活性な化合物、特に、「抗がん薬」又は「化学療法剤」とも称されるがんの予防/処置に活性な化合物の投与を含み得る。例えば、上記で定義された任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、又は立体異性体を含む本発明の化合物は、任意の1つ又は複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、同時に、z順次に、又は別々に投与され得る。同時投与の場合、本発明の化合物及び他の1つ又は複数の薬理学的に活性な化合物を同じ組成物において製剤化し得る。
本発明の化合物と組み合わせ得る抗がん薬のクラスには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、チェックポイント阻害剤、植物アルカロイド及びテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、抗ステロイド剤及び抗アンドロゲン剤、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤等が含まれる。化学療法剤には、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、又はビンフルニン等の有糸分裂阻害剤、及び他の抗がん薬、例えば、シスプラチン、5-フルオロウラシル又は5-フルオロ-2-4(1H,3H)-ピリミジンジオン(5FU)、フルタミド、又はゲムシタビンが含まれる。そのような組み合わせは、治療における相乗的な活性を含む重要な利点を提供し得る。
アルキル化剤は、DNA分子のグアニン塩基にアルキル基を付加することによって機能する化合物であり、二重らせん鎖が結合するのを防ぎ、したがってDNA鎖の切断を引き起こし、がん細胞の増殖能力に影響を与える。代謝拮抗剤は、DNA合成に必要な1つ又は複数の酵素又はそれらの反応を妨害する薬物である。有糸分裂阻害剤は、有糸分裂を停止することによって細胞の成長を妨害する薬剤の一種である。チェックポイント阻害剤は、免疫系ががん細胞を攻撃するのを停止させるタンパク質を妨害する免疫療法の一種である。トポイソメラーゼ阻害剤は、正常な細胞周期中にDNA鎖のホスホジエステル骨格の切断及び再結合を触媒することによってDNA構造の変化を制御する酵素の一種であるトポイソメラーゼ(トポイソメラーゼI及びII)の作用を妨害する化合物である。アロマターゼ阻害剤は、芳香族化と呼ばれるプロセスによってアンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素であるアロマターゼの作用を阻害することによって機能する薬剤のクラスである。血管新生阻害剤は、新しい血管の成長を阻害する物質であり、血管の増殖を伴うがん及び他の疾患の処置に使用される。mTOR阻害剤は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)関連キナーゼ(PIKK)のファミリーに属するセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼであるラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)を阻害する薬剤のクラスである。mTORは、2つのタンパク質複合体であるmTORC1及びmTORC2を介して形成及びシグナル伝達することにより、細胞の代謝、成長、及び増殖を調節する。最も確立されたmTOR阻害剤は、いわゆるラパログ(ラパマイシン及びその類似体)であり、これは様々な種類の腫瘍に対する臨床試験で腫瘍反応を示している。
したがって、本発明の好ましい対象は、少なくとも1つのさらなる治療薬と組み合わせて使用するための、上記で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、又は立体異性体である。
いずれの場合でも、複数の治療薬(そのうちの少なくとも1つは本明細書に開示される化合物である)は、任意の順序で又は更に同時で投与され得る。
好ましくは、上記少なくとも1つのさらなる治療薬は、以下からなる群から選択される:
(a)カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イフォスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ、及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むがこれらに限定されない、アルキル化剤;
(b)クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキサート(RHEUMATREX)、及びラルチトレキセドを含むがこれらに限定されない、代謝拮抗剤;
(c)タキサン、例えば、ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL);ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン(NAVELBINE)、及びビンフルニンを含むがこれらに限定されない、しばしば植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体である、有糸分裂阻害剤;
(d)チェックポイント阻害剤、例えば、抗PD-1又はPD-L1抗体ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736、及びMPDL3280A;抗CTLA-4抗体イピリムマブ(YERVOY);LAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有3)、及び/又はOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)を標的化する阻害剤;
(e)カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)、及びエトポシド(EPOSIN)を含むがこれらに限定されない、トポイソメラーゼ阻害剤;
(f)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、マイトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含むがこれらに限定されない、細胞毒性抗生物質;(7)アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)、及びエキセメスタン(AROMASIN)を含むがこれらに限定されない、アロマターゼ阻害剤;
(g)ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)、及びベバシズマブ(AVASTIN)を含むがこれらに限定されない、血管新生阻害剤;
(h)抗ステロイド剤及び抗アンドロゲン剤、例えば、アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)、及びニルタミド(NILANDRON);
(i)イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)、及びアキシチニブ(INLYTA)を含むがこれらに限定されない、チロシンキナーゼ阻害剤;
(j)mTOR阻害剤、例えば、エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)、及びシロリムス;(12)トラスツズマブ(ハーセプチン)及びリツキシマブ(RITUXAN)等のモノクローナル抗体;
(k)他の薬剤、例えば、アムサクリン;カルメット-ゲラン桿菌(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロネート、パミドロネート、及び他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロ酢酸;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;リュープロリド(LUPRON);レバミゾール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p'-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(特に光線治療及び放射線治療との組み合わせ);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;アナボリックステロイド、例えば、フルオキシメステロン(HALOTESTIN);エストロゲン、例えば、エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)、及びジエネストロール;プロゲスチン、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)及びメゲストロール;テストステロン;5-フルオロ-2-4(1H,3H)-ピリミジンジオン、及びこれらの組み合わせ。
本発明は更に、本発明の化合物を含む医薬調製物を提供する。特に、本発明のさらなる対象は、単独で又は少なくとも1つのさらなる治療薬と組み合わせて、上記で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物中の上記少なくとも1つのさらなる治療薬は、上記で示されたものの中から選択される。
好ましい実施形態では、本発明の医薬の組み合わせ又は組成物は、本明細書で定義される疾患又は障害、特に、SHP2の活性によって媒介される疾患若しくは障害又はがん、心血管疾患、免疫障害、線維症、眼の障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患若しくは障害の処置及び/又は予防に使用するためのものである。
本発明はまた、本発明の1つ又は複数の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性散剤又は粒剤、乳剤、ハード又はソフトカプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、経口使用に適した形態であり得る。本発明の組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製し得、そのような組成物は、薬学的にエレガントで口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される1つ又は複数の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム、造粒剤及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、又はアカシア、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていないか、又は薬物の不快な味を矯正するか若しくは胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせることによって長期間にわたって持続的な作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされ得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性矯味材料、又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロース等の遅延性材料を使用することができる。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されたハードゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコール若しくは油性媒体、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、若しくはオリーブオイルと混合されたソフトゼラチンカプセル剤として提供され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムである。分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、1つ又は複数の防腐剤、例えば、エチル、又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1つ又は複数の着色剤、1つ又は複数の香味剤、及び1つ又は複数の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含み得る。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィンに懸濁することによって製剤化し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含み得る。口当たりの良い経口製剤を提供するために、上記のもの等の甘味剤及び香味剤が添加され得る。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα-トコフェロール等の抗酸化剤の添加によって保存され得る。
水を添加することによる水性懸濁液の調製に好適な分散性散剤及び粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1つ又は複数の防腐剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記で述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存され得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン、或いはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、防腐剤、及び抗酸化剤を含み得る。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースと共に製剤化し得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤及び着色剤、並びに抗酸化剤を含み得る。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態であり得る。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。
無菌の注射可能な調製物はまた、活性成分が油相に溶解している無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンであり得る。例えば、活性成分を最初に大豆油及びレシチンの混合物に溶解し得る。次いで、油溶液を水及びグリセロールの混合物に導入し、マイクロエマルジョンを形成するように処理した。
注射可能な溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入され得る。或いは、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。そのような一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内送達デバイスを利用し得る。このようなデバイスの例は、DelteC CADD-PLUS(商標)モデル5400静脈内ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、それらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。更に、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無味無臭の固定油を使用し得る。更に、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製での使用を見出す。
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、グリセリンゼラチン(glycerinated gelatin)、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液又は懸濁液等が使用される。この適用の目的のために、局所適用は、洗口液及びうがい薬を含む必要がある。
本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクル及び送達デバイスの局所使用により鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮パッチの形態を使用して経皮経路を介して投与することができる。経皮送達システムの形で投与するために、投薬投与は、もちろん、投与計画全体を通して、断続的ではなく連続的であろう。本発明の化合物はまた、カカオバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等の基剤を使用した坐剤として送達され得る。
本発明の化合物は、化合物を標的化するように設計されたリポソーム又は他の微粒子又は他のナノ粒子において提供され得る。許容されるリポソームは、中性、負又は正に帯電することができ、その電荷は、リポソーム成分の電荷及びリポソーム溶液のpHの関数である。リポソームは通常、リン脂質及びコレステロールの混合物を使用して調製することができる。好適なリン脂質には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスホチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールが含まれる。リポソームの血液循環時間を改善するためにポリエチレングリコールを加えることができる。許容されるナノ粒子には、アルブミンナノ粒子及び金ナノ粒子が含まれる。
本発明による化合物がヒト対象に投与される場合、1日用量は通常、処方する医師によって決定され、投与量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別、及び反応、並びに患者の症状の重症度に応じて変動するであろう。一般に、約0.01mg/kg体重～約150mg/kg体重のオーダーの投与量レベルが、上記で示された状態の処置に有用である。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、及び指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
本発明の別の対象は、本発明の化合物でSHP2を阻害するインビトロの方法に関する。これは、例えば、任意の所与の化合物がSHP2の阻害剤/活性剤であり、したがってERK経路にも作用するかどうかを評価し得る。
本発明のさらなる対象は、任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、又は立体異性体を含む本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の1つ又は複数の用量と、任意選択で、a)哺乳動物での使用のための説明書、及び/又はb)薬学的に許容される希釈剤を含む注入バッグ又は容器と、を含む、少なくとも1つの薬学的に許容されるバイアル又は他の種類の容器を含むキットに関する。
特定の実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、髄腔内、局所、鼻腔内、又は全身投与される。
特定の実施形態では、本発明の化合物又は組成物を投与される患者は、哺乳動物、好ましくは霊長類、より好ましくはヒトである。
本発明の化合物は、標準的な医薬的慣行に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で、又は医薬的に許容される担体、賦形剤、若しくは希釈剤と組み合わせて、医薬組成物として投与され得る。一実施形態では、本発明の化合物は動物に投与され得る。化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、及び局所投与経路を含めて、経口又は非経口投与することができる。
本明細書で使用する場合、「予防」という用語は、発症していない場合は障害若しくは疾患の発症がないこと、又は障害若しくは疾患の発症がすでにあった場合はさらなる障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。障害及び疾患に関連する症状の一部又はすべてを予防する能力も考慮される。本明細書で使用する場合、「処置」/「処置すること」への言及は、処置される疾患/障害の少なくとも1つの症状の改善を含む。そのような改善は、本発明の化合物又は組成物の投与前の同じ症状と比較して評価される。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められている、組織、システム、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は治療薬の量を意味する。
以下の非限定的な実施例及び生物学的データにより、本発明を説明する。
材料及び方法
化学
本明細書で使用する場合、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合は、一般的に認められている意味を有する。
略語
ACOH:酢酸;(BoC)2O:二炭酸ジ-tert-ブチル;CDI:1,1'-カルボニルジイミダゾール;DCM:ジクロロメタン;DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DMA:N,N-ジメチルアセトアミド;DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン;DMSO:ジメチルスルホキシド;ES+:エレクトロスプレー陽イオン化;EtOAC:酢酸エチル;EtOH:エタノール;h:時間;H2O:水;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析;mCPBA:メタクロロ過安息香酸;MeCN:アセトニトリル;MeI:ヨードメタン;MeOH:メタノール;min:分;MW:マイクロ波;Na2CO3:炭酸ナトリウム;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);POCl3:塩化ホスホリル;Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);RP:逆相;RT:保持時間;rt:室温;SEM:トリメチルシリルエトキシメチル;TCDI:1-1'-チオカルボニルジイミダゾール;TEA:トリエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;Sat:飽和;Sol:溶液;UPLC:超高速液体クロマトグラフィー;キサントホス:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
一般
溶媒及び試薬は商業的供給業者から入手し、更に精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィー精製は、Biotageシステムのパッケージングされたカートリッジで行った。最終化合物の純度は、MS及びUPLCを使用して決定した。UPLC-MS分析は、ダイオードアレイ及びZQ質量分析計を備えたWaters ACquity UPLC(商標)で、X-TerraC18カラム(5μm、4.6x50mm)又はBEH C18カラム(1.7mm、2.1x50mm)を使用して行った。移動相は、0.1%ギ酸を含むH2O(A)及び0.1%ギ酸を含むMeCN(B)の二成分混合物の直線勾配で構成された。使用する直線勾配は、(A):90%(0.1分)、90%-0%(2.6分)、0%(0.3分)、0%-90%(0.1分)であり、流量は0.5mL/minである。最終化合物の純度は95%以上であった。すべての1Hスペクトルは、明示している場合を除き、400MHzにおいてBruker AV400分光計で記録した。化学シフト(δ)は、溶媒としてCDCl3を使用したTMSに対して又はDMSO-d6を使用した残留溶媒シグナルに対して、百万分率で報告する。結合定数(J)は、ヘルツ(Hz)で報告する。多重度は、シングレット(s)、ブロード(br)、ダブレット(d)、ダブレットのダブレット(dd)、ダブレットのダブレットのダブレット(ddd)、トリプレット(t)、トリプレットのダブレット(dt)、トリプレット(ddt)のダブレットのダブレット、トリプレットのトリプレット(tt)、カルテット(q)、カルテットのダブレット(dq)、又はマルチプレット(m)として報告する。明記していない限り、スペクトルは300Kで取得した。温度は摂氏(℃)で表し、補正していない。
本発明の化合物を製造するための方法
本発明はまた、本発明の化合物を調製するための方法を含む。以下のスキームは、本発明の化合物を調製するために適応され得る合成経路の例である。
以下に説明する反応スキームでは、反応性官能基、例えばアミノ、イミノ、ヒドロキシル、チオ、又はカルボキシ基を保護して、それらの望ましくない反応への関与を回避することが有用であり得る。従来の保護基は、標準的な実施技法に従って使用することができ、例えば、T. Greene and P.G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
当業者は、標準的な化学的方法(例えば、塩化/脱塩による)に従って、本発明の特定の化合物を本発明の他の化合物に変換することができることを容易に理解するであろう。
式(I)の化合物は、以下の反応スキームA～Dに従って調製することができ、すべての置換基は、上記で定義される通りである。
Figure 2022543689000033
反応スキームAによれば、式(I)の化合物は、好適な触媒(パラジウム又は銅触媒等)及び緩衝塩基の存在下で、臭素誘導体(A)を適切なR4求核性誘導体(例えば、アリール若しくはヘテロアリールチオール、又は対応するチオラート塩、又はアミノ誘導体、又はヒドロキシル誘導体を含む)と反応させることによって調製される。触媒がない場合、反応を光化学的条件下でも行うことができる。臭素の代わりに他の脱離基を使用することができることを理解されたい。
YがSである式(I)の化合物はまた、以下の反応スキームBに従って調製することができる。
Figure 2022543689000034
反応スキームBでは、化合物(A)上の臭素を最初にパラジウム触媒の存在下でチオエーテル誘導体に変換し、次いで好適なPd触媒及び塩基の存在下で式R4Xのアリール誘導体と更にクロスカップリングする。2-エチルヘキシル3-メルカプトプロピオネートを例に示しているが、他の硫化水素代替物も使用することができる。
Yが結合である式(I)の化合物は、反応スキームCに従って調製することができ、化合物(A)上の臭素を好適なパラジウム触媒の存在下で好適なR4-ボロン酸(又はボロン酸)誘導体とカップリングする。
Figure 2022543689000035
臭素の代わりに他の脱離基を使用することができることを理解されたい。
式(I)の化合物はまた、反応スキームDに従って調製することができる。
Figure 2022543689000036
反応スキームDによれば、式(I)の化合物は、さらなる好適な塩基の存在下で、ハロゲン、SO2Me、又はSOMe等の脱離基をアミンで置換することによって得られる。上記の反応戦略において、X1又はX2がNHである場合、窒素を例えば対応するトリメチルシリルエトキシメチル(SEM)誘導体として保護することができる。上記の反応は、室温～約140℃の範囲の温度で進行する。
式(I)の化合物はまた、選択的な生物学的特性を増強するために適切な官能基を付加することによって修飾することができる。例えば、式(I)の化合物の合成は、NH基のアルキル化工程、芳香族若しくはヘテロ芳香族構造のメチル化若しくはハロゲン化、又はピリジン誘導体のN-オキシドの調製を含み得る。上記修飾は、式(I)の化合物の合成の詳細な例に含まれる。式(I)及び式(II)の化合物の合成の詳細な例は、以下のスキーム及び実施例に見出すことができる。
別段で明記していない限り、本実験セクションで報告されるすべての出発物質は、従前に文献に記載されているか、又は市販されている。実験手順の記載における特定の化合物の商業的供給源の表示は、提供されている場合、熟練した化学者による参照を容易にするためであり、その特定の商業的化合物のみの使用の表示として解釈されるべきではない。(S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン、(S)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン、(R)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン、2-メチル-N-[(1S)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミド、tert-ブチル(5S)-5-[[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ]スピロ[5,7-ジヒドロシクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート、tert-ブチル(4S)-4-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-クロロ-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートは、WO2018/172984に示される手順に従って調製し、(S)-4-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン、(S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン、(S)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン、(S)-7-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン、2-メチル-N-((R)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド、N-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、N-((S)-7-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、N-((S)-4-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、N-((S)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、N-((S)-5-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドは、WO2019/183367に従って調製した。N-((S)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、N-((S)-5,6-ジフルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、N-((S)-5-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドは、WO2020/094104に従って調製した。(S)-6-ブロモ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミンは、WO2020/063760に従って調製した。2-メチル-N-((3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-イル)プロパン-2-スルフィンアミドは、WO2018/218133に従って調製した。
適切な出発物質を使用し、以下のスキーム及び手順又はそれらの改変に従って、以下の実施例を合成した(表1)。
Figure 2022543689000037
Figure 2022543689000038
Figure 2022543689000039
Figure 2022543689000040
Figure 2022543689000041
Figure 2022543689000042
Figure 2022543689000043
Figure 2022543689000044
Figure 2022543689000045
Figure 2022543689000046
Figure 2022543689000047
Figure 2022543689000048
Figure 2022543689000049
Figure 2022543689000050
Figure 2022543689000051
Figure 2022543689000052
Figure 2022543689000053
Figure 2022543689000054
Figure 2022543689000055
Figure 2022543689000056
Figure 2022543689000057
Figure 2022543689000058
Figure 2022543689000059
Figure 2022543689000060
Figure 2022543689000061
Figure 2022543689000062
Figure 2022543689000063
Figure 2022543689000064
Figure 2022543689000065
Figure 2022543689000066
Figure 2022543689000067
Figure 2022543689000068
Figure 2022543689000069
Figure 2022543689000070
Figure 2022543689000071
特定の実施例を合成するための例示的で非限定的な方法を以下に報告する。
実施例22:1-[5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
以下に示す一般的なスキーム(スキーム1)に従って化合物を調製し、Rは2-エチルヘキシル)であり、ARは2,3-ジクロロフェニルであり、Xはハロゲン化物(臭素)である。
Figure 2022543689000072
工程1:5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-チオン(中間体1)
1,4-ジオキサン(55mL)中の5-ブロモピラジン-2,3-ジアミン(Sigma AldriCh、カタログ番号68573)(5.0g、26.5mmol)の溶液を、チオカルボニルジイミダゾール(TDCI;6.6g、37.0mmol)で処理した。混合物を50℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルで精製して(0～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を黄色の固体として得た(5.4g、79%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 2H), 8.22 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 231, 233 (M+H)+, RT 0.87分.
工程2:6-ブロモ-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
室温のH2O(85mL)中の5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-チオン(中間体1)(3.0g、13.0mmol)の溶液をNaOH(799mg、19.5mmol)処理し、出発物質が完全に溶解するまでこの温度で撹拌した。次いで、ヨードメタン(1.2mL、19.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。固体が溶解するまで2N NaOHの溶液を添加し、水溶液をCHCl3で洗浄し、濃縮し、6N HCl水溶液でpH6.5に酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、H2Oで洗浄して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(1.8g、56%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 2.55 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 245, 247 (M+H)+; RT 1.03分.
工程3:6-ブロモ-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
m-CPBA(4.2g、18.4mmol)を、DCM(70mL)中の6-ブロモ-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(1.8g、7.3mmol)の溶液に0℃で少しずつ添加し、次いで、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。6N HCl水溶液(10mL)を添加した後、混合物を95:5のCHCl3/EtOH(3x150mL)の溶液で抽出した。有機相をH2O及び食塩水で洗浄した。乾燥した有機物を真空中で濃縮し、残留物をRPシリカゲルで精製して(0～50%MeCN/H2O(0.1%TFA)で溶出)、表題化合物を白色固体として得た(1.5g、75%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 3.56 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 277, 279 (M+H)+; RT 0.86分.
工程4:tert-ブチル(1-[5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体2)
tert-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(1.4g、6.6mmol)及び6-ブロモ-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(1.5g、5.5mmol))を1,4-ジオキサン(40mL)に溶解し、溶液を100℃で4時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルで精製して(0～55%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を淡黄色の固体として得た(1.1g、46%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 2H), 1.75 - 1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 411, 413 (M+H)+, RT 1.51分.
工程5:tert-ブチル(1-[5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体3)
NaH(21.4mg、0.5mmol、鉱油中60%)を、DMF(4.5mL)中のtert-ブチル(1-[5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]-4)-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体2;200mg、0.5mmol)の溶液に0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチルシラン(125μL、0.6mmol)を滴下して添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。H2O(2mL)を注意深く添加した後、混合物をDCMで抽出した。有機抽出物をH2O及び食塩水で洗浄した。乾燥した有機物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して(0～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物(位置異性体の1:1混合物)を白色固体として得た(160mg、61%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.69 (br s, 2H), 5.38 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 3.95-3.92 (m, 4H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.48 - 3.45 (m, 4H), 2.19 - 2.16 (m, 4H), 1.59 - 1.56 (m, 4H), 1.40 (s, 18H), 1.27 (s, 6H), 0.93-0.90 (m, 4H), -0.04 (s, 18H). LCMS (ES+) m/z 541, 543 (M+H)+, RT 2.61及び2.63分.
工程6:2-エチルヘキシル3-[(2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル]-1-[(2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)プロパノエート(中間体4)
tert-ブチル(1-[5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体3;855mg、1.6mmol)、2-エチルヘキシル3-メルカプトプロパノエート(718μL、3.2mmol)、DIPEA(550μL、3.12mmol)、Pd2(dba)3(72mg、0.08mmol)、及びキサントホス(91mg、0.16mmol)を1,4-ジオキサン(16mL)に溶解し、反応混合物を110℃で1時間加熱した。冷却後、混合物をSolka FloCのパッドを通して濾過し、EtOACで洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して(0～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物(位置異性体の1:1混合物)を黄色の油状物として得た(1.06g、99%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.68 (br s, 2H), 5.38 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 3.96 - 3.84 (m, 8H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.33 - 3.31 (m, 4H), 2.74 - 2.71 (m, 4H), 2.18 - 2.14 (m, 4H), 1.60 - 1.51 (m, 6H), 1.40 (s, 18H), 1.30 - 1.23 (m, 12H), 0.94 - 0.81 (m, 16H), -0.04 (s, 18H). LCMS (ES+) m/z 679 (M+H)+, RT 2.65及び2.70分.
工程7:1-[5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
トルエン(0.6mL)中の1-ブロモ-2,3-ジクロロベンゼン(7.5mg、0.02mmol)、Pd2(dba)3(1.0mg、0.001mmol)、キサントホス(1.3mg、0.002mmol)、及び2-エチルヘキシル3-[(2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ]プロパノエート(中間体4;15mg、0.02mmol)を、N2の正流(positive floW)を使用して5分間脱気した。次いで、tBuOK(49μL、0.05mmol、THF中1.0M)を滴下して添加し、反応混合物を110℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、DCM(1mL)及びNH4Cl飽和溶液で希釈した。得られた混合物を10分間激しく撹拌した。有機層を分離し、TFA(68μL、0.88mmol)で処理した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を、溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCによって精製した(C18カラム)。適切な画分の凍結乾燥により、表題化合物を白色固体として得た(2.9mg、25%)。LCMS(ES+)m/z409(M+H)+;RT1.2分
以下に示すように、スキーム1に示す手順を使用し、工程7において1-ブロモ-2,3-ジクロロベンゼンの代わりに適切なハロゲン化アリールを使用することにより、以下の実施例を合成した。
Figure 2022543689000073
Figure 2022543689000074
Figure 2022543689000075
実施例4及び52:4-メチル-1-(1-メチル-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン(実施例4)及び4-メチル-1-(1-メチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン(実施例52)
スキーム2に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000076
工程1:6-ブロモ-1-メチル-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン及び5-ブロモ-1-メチル-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
N2雰囲気下のDMF溶液(2.5mL)中の5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-チオン(中間体1)(100mg、0.4mmol、スキーム1の工程1のようにして調製)をNaH(43mg、1.1mmol、鉱油中60%)で0℃で処理した。得られた黄色の混合物を室温で1時間撹拌した。この溶液に、ヨードメタン(55μL、0.9mmol)を一度に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(2mL)を滴下して添加し、混合物をDCM(3x15mL)で抽出した。有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により(石油エーテル中0～40%EtOACの勾配溶出)、表題化合物(1H NMRによる位置異性体の1:1混合物)を黄色の粘稠な油状物として得た(87mg、77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 2.80 (s, 6 H). LCMS (ES+) m/z 259, 261 (M+H)+, RT 1.35分.
工程2:6-ブロモ-1-メチル-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン及び5-ブロモ-1-メチル-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
DCM(3mL)中の6-ブロモ-1-メチル-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン及び5-ブロモ-1-メチル-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(位置異性体の1:1混合物;87mg、0.3mmol)をm-CPBA(209mg、0.9mmol)で0℃で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液(3mL)を滴下して添加し、混合物をDCM(3x20mL)で抽出した。次いで、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル中0～40%EtOACの勾配溶出)により、表題化合物(1H NMRによる位置異性体の1:1混合物)を白色固体として得た(90mg、98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 3.66 (s, 6 H). LCMS (ES+) m/z 291, 293 (M+H)+, RT 1.20分.
工程3:tert-ブチル(1-(5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート及びtert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
1,4-ジオキサン(2.5mL)中の6-ブロモ-1-メチル-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン及び5-ブロモ-1-メチル-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(位置異性体の1:1混合物;90mg、0.3mmol)、並びにtert-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(79.5mg、0.4mmol)の溶液を110℃で4時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル中0～40%EtOACの勾配溶出)により、表題化合物を位置異性体の混合物及び白色固体として得た(40mg、30%)。LCMS(ES+)m/z425、427(M+H)+、RT1.78分。
工程4:tert-ブチル(4-メチル-1-(1-メチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート及びtert-ブチル(4-メチル-1-(1-メチル-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
バイアルに、1,4-ジオキサン(1mL)中のDIPEA(33uL、0.2mmol)、tert-ブチル(1-(5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート、及びtert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(位置異性体の混合物)(40mg、0.09mmol)、カリウム2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-チオレート(82mg、0.19mmol)、キサントホス(5.4mg、0.01mmol)、及びPd2(dba)3(4.3mg、0.005mmol)を充填した。バイアルを密封し、120℃で1時間加熱した。混合物をSolka FloCのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル中0～40%EtOACの勾配溶出)により、表題化合物(UPLCによる位置異性体の2:1混合物)を白色固体として得た(33mg、67%)。LCMS(ES+)m/z524(M+H)+、RT1.97、2.02分。
工程5:実施例4及び実施例52:4-メチル-1-(1-メチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン及び4-メチル-1-(1-メチル-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
0℃のDCM(0.9mL)中のtert-ブチル(4-メチル-1-(1-メチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート及びtert-ブチル(4-メチル-1-(1-メチル-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(位置異性体の2:1混合物)(33mg、0.06mmol)の撹拌溶液に、TFA(97uL、1.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、逆相フラッシュクロマトグラフィー[H2O(0.1%TFA)中0～100%MeCN(0.1%TFA)の勾配溶出]により精製して、表題化合物(1H NMRによる位置異性体の2:1混合物)を白色固体として得た(22mg、82%)。
固定相としてIB(商標)CHIRALPAK(登録商標)カラムを使用し、移動相としてCO2中のMeOHの直線勾配を使用した自動SFCにより、混合物を分離した。
実施例4:4-メチル-1-(1-メチル-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.58 - 7.52 (m, 1 H), 3.78 - 3.59 (m, 6 H), 3.61 (s, 3 H), 1.64 - 1.55 (m, 3 H), 1.13 (s, 3 H); 19F NMR (DMSO-d6) δ -63.55. LCMS (ES+) m/z 424 (M+H)+, RT 1.14分.
実施例52:4-メチル-1-(1-メチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.58 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1 H), 3.69 - 3.67 (m, 3 H), 3.73 - 3.56 (m, 4 H), 1.65 - 1.44 (m, 4 H), 1.12 (s, 3 H); 19F NMR (DMSO-d6) δ -63.26. LCMS (ES+) m/z 424 (M+H)+, RT 1.14分.
実施例63:1-(1-エチル-5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
スキーム3に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000077
工程1:tert-ブチル(6-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート
0℃に冷却したDCM(5mL)中の6-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(500、2.4mmol)の溶液を、(BoC)2O(1.15、5.28mol)、DMAP(29g、0.2mmol)、及びTEAで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaHCO3飽和溶液を添加した。有機相を分離し、1N HCl及び食塩水で洗浄した。乾燥した有機物を真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体(92mg、94%)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1H), 1.39 (s, 18H). LCMS (ES+) m/z 431 (M+Na)+; RT 2.48分.
工程2:tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(3-クロロ-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)カルバメート
1,4-ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル(6-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(92mg、2.2mmol)の溶液を、Pd2(dba)3(12mg、0.1mmol)、キサントホス(163mg、0.28mmol)、[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルファニルカリウム(738mg、3.4mmol)、及びDIPEA(0.97mL、5.6mmol)で処理した。反応混合物を100℃で30分間加熱した。冷却後、混合物をSolka FloCのパッドを通して濾過し、有機溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して(0～60%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を黄色粉末として得た(970mg、84%。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.85 (dd, J = 4.4及び1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.3 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1及び4.6 Hz, 1H), 1.9 (s, 18H). LCMS (ES+) m/z 507 (M+H)+, RT 2.57分.
工程3:3-クロロ-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]ピラジン-2-アミン
DCM(6mL)中の工程2の化合物(970mg、1.91mmol)の溶液をTFA(2L)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、0℃に冷却し、希釈NaHCO3飽和水溶液をpH8になるまで添加した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(550g、94%)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 4.4及び1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1及び4.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.1 (br s, 2H). LCMS (ES+) m/z 307 (M+H)+; RT 1.87分.
工程4:N2-エチル-5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]ピラジン-2,3-ジアミン
イソアミルアルコール(0.6mL)中の3-クロロ-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]ピラジン-2-アミン(30mg、0.1mmol)、エチルアミン(684μL、1.36mmol、THF中2.0M)、及びDIPEA(51μL、0.29mmol)の溶液を130℃に30時間加熱した。冷却後、混合物をH2O及びEtOACで希釈した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色の固体(30mg、97%)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES+)m/z316(M+H)+;RT1.68分。
工程5:1-エチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン
N2-エチル-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルファニル-ピラジン-2,3-ジアミン(31mg、0.10mmol)及びCDI(79mg、0.49mmol)をTHF(1.2mL)に溶解し、得られた混合物を70℃で24時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して(0～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を橙色の固体)として得た(15mg、46%)。LCMS(ES+)m/z342(M+H)+;RT1.79分。
工程6:2-クロロ-1-エチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
POCl3(0.42mL、4.54mmol)中の1-エチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(15.5mg、0.045mmol)を140℃に72時間加熱した。冷却後、混合物をNaHCO3飽和溶液で処理し、EtOACで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物(11mg)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES+)m/z360(M+H)+;RT1.85分。
工程7:1-(1-エチル-5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
1,4-ジオキサン(0.6mL)中の2-クロラニル-1-エチル-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルファニル-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(11.3mg、0.03mmol)及びtert-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(8.2mg、0.04mmol)を110℃に4時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM(0.5mL)で希釈し、TFA(0.5mL、6.5mmol)で処理した。混合物を45℃で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物を溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCによって精製した(C18カラム)。適切な画分の凍結乾燥により、表題化合物を橙色の粉末として得た(8.1mg、2工程で56%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (1 H, s), 7.99 (3 H, br s), 7.84 (1 H, d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1及び4.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 438 (M+H)+; RT 1.21分.
上記の手順(スキーム3)に従い、工程4においてエチルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用することにより、実施例13を合成した。
上記の手順(スキーム3)に従い、工程4においてエチルアミンの代わりに2-メトキシエチルアミンを使用することにより、実施例129を合成した。
実施例72:1-(1-エチル-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
スキーム4に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000078
工程1:tert-ブチル(5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート
0℃のDCM(8mL)中の5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(800mg、3.83mmol)の溶液を(BoC)2O(1.84g、8.44mmol)及びDMAP(117mg、0.96mmol))で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaHCO3飽和溶液を添加した。有機相を分離し、1N HCl、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色の固体として得た(1.52g、97%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 1.38 (s, 18H). LCMS (ES+) m/z 431 (M+Na)+; RT 2.54分.
工程2:tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(3-クロロ-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)カルバメート
室温の1,4-ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル(5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(1.55g、3.72mmol)の溶液を、Pd2(dba)3(213mg、0.23mmol)、キサントホス(269mg、0.46mmol)、[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルファニルカリウム(1.21g、5.57mmol)、及びDIPEA(1.62mL、9.3mmol)で処理した。反応混合物を110℃で30分間加熱した。冷却後、混合物をSolka FloCのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して(0～60%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を橙色の固体として得た(1.54g、82%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.4 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9及び4.8 Hz, 1H), 1.9 (s, 18H). LCMS (ES+) m/z 507 (M+H)+; RT 2.61分.
工程3:3-クロロ-5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]ピラジン-2-アミン
DCM(10mL)中のtert-ブチルN-[3-クロロ-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルファニル-ピラジン-2-イル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバメート(1.54g、3.03mmol)の溶液をTFA(10mL、130mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、H2Oで希釈し、pH8までNaHCO3飽和溶液で処理した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得て(930mg、99%)、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES+)m/z307(M+H)+;RT1.82分。
工程4:N2-エチル-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]ピラジン-2,3-ジアミン
イソアミルアルコール(0.60mL)中の3-クロロ-5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]ピラジン-2-アミン(30mg、0.1mmol)、エチルアミン(1mL、2.02mmol、THF中2.0M)、およよびDIPEA(51μL、0.29mmol)の溶液を140℃で24時間加熱した。冷却後、混合物をH2O及びEtOACで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色の固体として得て(30mg、97%)、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES+)m/z316(M+H)+;RT1.48分。
工程5:1-エチル-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン
室温のTHF(1.2mL)中のN2-エチル-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]ピラジン-2,3-ジアミン(31mg、0.10mmol)の溶液をCDI(79mg、0.49mmol)で処理した。反応混合物を70℃に24時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して(0～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を橙色の固体として得た(15.5mg、46%)。LCMS(ES+)m/z342(M+H)+;RT1.76分。
工程6:2-クロロ-1-エチル-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
POCl3(0.42mL、4.54mmol)中の1-エチル-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(15mg、0.045mmol)を110℃に48時間加熱した。冷却後、混合物をNaHCO3飽和溶液で希釈し、EtOACで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て(16mg、24%)、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES+)m/z360(M+H)+;RT1.79分。
工程7:1-(1-エチル-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
1,4-ジオキサン(0.6mL)中の2-クロロ-1-エチル-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(16mg、0.044mmol)及びtert-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(11mg、0.05mmol)を100℃に4時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM(0.5mL)で希釈し、TFA(0.5mL、6.5mmol)で処理した。混合物を45℃で30分間撹拌した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をRPクロマトグラフィー(0～30%MeCN(+0.1%TFA)/H2O(+0.1%TFA)の勾配溶出)によって精製して、表題化合物を橙色の固体として得た(3.2mg、2工程で16%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (br s, 3H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9及び4.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 438 (M+H)+; RT 1.2分.
実施例88:4-メチル-1-(5-(キノリン-8-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
スキーム5に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000079
4mLのバイアルに、DMSO(0.27mL)中のtert-ブチル(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体3;15mg、0.03mmol、スキーム1の工程5のようにして調製)、8-メルカプトキノリン塩酸塩(8.2mg、0.04mmol)、及びCs2CO3(13.7mg、0.07mmol)を充填し、N2で30秒間脱気した。次いで反応混合物に青色LEDストリップ(λ455nm)を室温で24時間照射し、次いでDCM/EtOAC1:1(6mL)で溶出するSiO2カートリッジ(2g)で濾過した。有機溶媒を蒸発させ、DCM:TFA(1:1;0.5mL)を添加した。混合物を45℃で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物を黄色の粉末として得た(0.4mg、4%)。LCMS(ES+)m/z392(M+H)+;RT0.86分。
以下に示すように、上記の手順(スキーム5)を使用し、中間体3を8-メルカプトキノリンの代わりに好適なアリールメルカプタン又はヘテロアリールメルカプタンと反応させることにより、以下の実施例を合成した。
Figure 2022543689000080
実施例107:(S)-1'-(5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
スキーム6に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000081
工程1:5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン
THF(120mL)中の5-ブロモ-2,3-ピラジンジアミン(4.1g、21.7mmol)及びCDI(7.0g、43.4mmol)の溶液を、60℃に72時間加熱した。次いで、CDIの第2の部分(7.0g、43.4mmol)を添加し、60℃への加熱を24時間継続した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をRPクロマトグラフィー(0～50%MeCN(+0.1%TFA)/H2O(+0.1%TFA)の勾配溶出)によって精製した。所望の生成物を含む画分の蒸発によって化合物を得て、これをMeCNで粉砕し、濾別して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(3.04g、65%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 215, 217 (M+H)+; RT 0.76分.
工程2:5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(中間体5)
1,4-ジオキサン(47mL)中の5-ブロマニル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(1.0g、4.65mmol)の溶液をN2で5分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.21g、0.23mmol)、キサントホス(0.27g、0.47mmol)、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-チオール(1.19g、5.12mmol)、及びDIPEA(1.62mL、9.3mmol)を順次添加した。反応混合物をN2で更に5分間脱気し、100℃に2時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をMeCNで処理して沈殿物を得て、これを濾別して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(1.33g、91%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 2H), 8.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2及び4.5 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 314 (M+H)+; RT 1.24分.
工程3:2-クロロ-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
POCl3(20mL、0.21mol)中の5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルファニル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(中間体5;1.3g、4.15mol)を密封バイアル中で120℃に8時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これをRPクロマトグラフィー(0～100%MeCN(+0.1%TFA)/H2O(+0.1%TFA)の勾配溶出)によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(0.26g、19%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1及び4.6 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 332 (M+H)+; RT 1.4分.
工程4:(S)-1'-(5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
1,4-ジオキサン(1.5mL)中の2-クロロ-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(50mg、0.15mmol)、2-メチル-N-[(1S)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミド(WO2018172984に記載された手順に従って調製;132mg、0.30mmol)及びDIPEA(0.11mL、0.60mmol)の溶液を密封バイアル中で100℃に4時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これをMeOH(8.5mL)で溶解し、HCl(5mL、4.0mmol、MeOH中1.25M)で処理した。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残留物を得て、これを溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCにより精製した(C18カラム)。適切な画分の凍結乾燥により、表題化合物を白色粉末として得た(28mg、30%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (br s, 3H), 8.14 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2及び4.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 4.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 33.1及び14.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.55 (t, J = 12.3 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 498 (M+H)+; RT 1.18分.
同様の手順を使用し、工程4において2-メチル-N-[(1R)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミド(WO2018172984に記載される手順に従って調製)を使用することによって、実施例149を調製した。
上記の手順(スキーム6)を使用し、以下に示される対応する出発物質を使用して、以下の実施例を合成した:
Figure 2022543689000082
Figure 2022543689000083
Figure 2022543689000084
実施例118:(S)-1'-(6-クロロ-5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
スキーム7に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000085
工程1:5-クロロ-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン
マイクロ波バイアルに、POCl3(1.79mL、19.15mmol)、PCl5(425mg、2.04mmol)、及び5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルファニル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(中間体5;400mg、1.28mmol、スキーム6の工程2のようにして調製)を充填した。バイアルを密封し、130℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をMeCNで希釈し、沈殿物を濾別して、表題化合物を黄色の固体として得た(247mg、50%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1及び4.6 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 348, 350 (M+H)+; RT 1.48分.
工程2:2,5-ジクロロ-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
POCl3(1mL、10.74mmol)中の5-クロロ-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(83mg、0.22mmol)の溶液を密封バイアル中で120℃で14時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これをRPクロマトグラフィー(0～100%MeCN(+0.1%TFA)/H2O(+0.1%TFA)の勾配溶出)によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(21.3mg、27%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9及び4.6 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 366, 368 (M+H)+; RT 1.69分.
工程3:(S)-1'-(6-クロロ-5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
1,4-ジオキサン(0.3mL)中の2,5-ジクロロ-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(10mg、0.03mmol)、2-メチル-N-[(1S)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミド(17mg、0.05mmol)、及びDIPEA(0.019mL、0.11mmol)の溶液を密封バイアル中で100℃に4時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をMeOH(1.6mL)に溶解し、HCl(1mL、0.5mmol、MeOH中1.25M)で室温で20時間処理した。混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これを溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCによって精製した(C18カラム)。適切な画分の凍結乾燥により、表題化合物を白色粉末として得た(8.3mg、40%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (br s, 3H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9及び4.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.54 (t, J = 11.3 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 532, 534 (M+H)+; RT 1.35分.
実施例119:4-メチル-1-(5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]チアゾロ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
スキーム8に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000086
工程1:5-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-チオン
DMA(8.6mL)中の6-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(1.0g、4.80mmol)及びエトキシカルボチオイルスルファニルカリウム(1.15g、7.20mmol)の溶液を120℃に3時間加熱した。冷却後、混合物をACOH(2mL)及びH2O(50mL)で処理して沈殿物を得て、これを濾別して、表題化合物を黄色の固体として得た(0.64g、54%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (1 H, s). LCMS (ES-) m/z 246, 248 (M-H)-; RT 1.40分.
工程2:5-ブロモ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン
NaOH(79mg、1.93mmol)/H2O(9.1mL)中の5-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-チオン(310mg、1.29mmol)の溶液をヨードメタン(0.12mL、1.93mmol))で処理した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、沈殿物の形成を観察し、これを濾別し、H2Oで洗浄し、真空中でMeCNと共蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得て(299mg、88%)、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 2.86 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 262, 264 (M+H)+; RT 1.66分.
工程3:5-ブロモ-2-(メチルスルフィニル)チアゾロ[4,5-b]ピラジン
0℃のDCM(11mL)中の5-ブロモ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン(290mg、1.11mmol)の溶液をmCPBA(600mg、2.43mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、有機相をNaHCO3飽和溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得て(299mg、75%)、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 3.67 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 278, 280 (M+H)+; RT 1.29分.
工程4:tert-ブチル[1-(5-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル]カルバメート
1,4-ジオキサン(2.3mL)中の5-ブロモ-2-(メチルスルフィニル)チアゾロ[4,5-b]ピラジン(116mg、0.42mmol)及びtert-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(107mg、0.5mmol)の溶液を100℃で20時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して(0～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を黄色の固体として得た(170mg、95%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 3.55-3.42 (m, 4H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 428, 430 (M+H)+; RT 2.06分.
工程5:4-メチル-1-(5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]チアゾロ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
マイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル[1-(5-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル]カルバメート(30mg、0.06mmol)の溶液を充填し、N2で5分間脱気した。次いで、Pd2(dba)3(2.8mg、0.003mmol)、キサントホス(3.6mg、0.006mmol)、カリウム2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-チオレート(15mg、0.07mmol)及びDIPEA(20μL、0.12mmol)を順次追加した。反応混合物をN2で更に5分間脱気し、次いでバイアルを密封し、100℃で1時間加熱した。冷却後、混合物をEtOACで希釈し、有機相をH2O、NaHCO3飽和溶液、及び食塩水で洗浄した。水相をEtOACで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮して残留物を得て、これを0℃に冷却したDCM(0.9mL)で溶解し、TFA(0.1mL、1.3mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮して残留物を得て、これを溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCによって精製した(C18カラム)。適切な画分の凍結乾燥により、表題化合物を白色粉末として得た(23mg、69%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (br s, 3H), 7.76 (dd, J = 8.1及び4.6 Hz, 1H), 4.09-3.81 (m, 2H), 3.67-3.46 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.39 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 427 (M+H)+; RT 1.25分.
実施例120:(R)-8-(5-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
スキーム9に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000087
工程1:(R)-8-(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
Figure 2022543689000088
1,4-ジオキサン(6.0mL、0.18M)中の5-ブロモ-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(300mg、1.08mmol)(実施例22のスキーム1の工程3に記載のようにして調製)及び(4R)-N-[(1R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(WO2017/216706に記載された手順に従って調製;374mg、1.3mmol)の溶液を120℃で4時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[H2O(+0.1%TFA)中0～50%MeCN(+0.1%TFA)の勾配溶出)]によって精製した。表題化合物を黄色の固体として得た(330mg、63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.24 (br t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.26 - 3.08 (m, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 8H), 1.38 (br d, J = 12.7 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 485 (M+H)+; RT 1.2分;
工程2:(R)-8-(5-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
Figure 2022543689000089
マイクロ波バイアルに、トルエン(1mL、0.06M)中の(R)-8-(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル))エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(30mg、0.06mmol)の溶液を充填した。反応混合物をN2で5分間脱気し、次いでPd(OAC)2(1.4mg、0.01mmol)及びトリ-tert-ブチルホスフィン(1.2mg、0.010mmol)、続いて1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン(16.6mg、0.12mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(20.8mg、0.22mmol)を添加した。反応混合物をN2で更に5分間脱気し、120℃で24時間加熱した。すべての試薬を再度添加し、反応混合物をN2で脱気し、更に24時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、EtOACで希釈し、Solka FloCのパッドを通して濾過した(MeOHで洗浄)。濾液を濃縮乾固させた。粗中間体をTFAで溶解し、100℃で4時間加熱した。TFAを減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(4mg、10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (br s, 3H), 7.60 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.18 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.60-1.46 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 405 (M+H)+; RT 0.4分.
実施例121:tert-ブチル(1-[5-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル]カルバメート(トリフルオロ酢酸塩)
スキーム10に従い、以下の手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000090
室温のトルエン(0.4mL)中の2,3-ジクロロアニリン(7.0mg、0.04mmol)の溶液を、Pd2(dba)3(1.3mg、0.001mmol)、BINAP(1.8mg、0.003mmol)、Cs2CO3(19.5mg、0.06mmol)、及びtert-ブチル(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体3;16mg、0.03mmol、スキーム1の工程5のようにして調製)で処理した。反応混合物をN2で5分間脱気し、110℃に18時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、DCM(1mL)及びNH4Cl飽和溶液(0.5mL)で希釈し、10分間激しく撹拌した。有機相を分離し、TFA(226μL、2.95mmol)で室温で2時間処理した。混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これを溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCによって精製した(C18カラム)。適切な画分の凍結乾燥により、表題化合物を白色固体として得た(4.5mg、49%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.94 (br s, 3H), 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 1.76 - 1.74 (m, 4H), 1.38 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 392 (M+H)+, 394 (M+Na)+, RT 1.01分.
実施例249の合成のために、上記の手順に従って1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジンを使用してスキーム17の工程1及び2に示されるように調製した、tert-ブチル(S)-(1'-(5-ブロモ-1-((2-(tert-ブチルジメチルシリル)エトキシ)メチル)-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)カルバメートを反応させることにより、スキーム10に示したのと同じ手順を使用した。
実施例122:tert-ブチル[1-(5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル]カルバメート(トリフルオロ酢酸塩)
スキーム11に従い、以下の手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000091
1,4-ジオキサン(0.4mL)中の2,3-ジクロロフェノール(6.8mg、0.04mmol)の溶液を、N,N-ジメチルグリシン(0.5mg、0.003mmol)、CuI(0.5mg、0.003mmol)、tert-ブチル[1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体3;5mg、0.03mmol、スキーム1の工程5のようにして調製)、及びCs2CO3(18mg、0.06mmol)で処理した。反応混合物を110℃で24時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、DCM(1mL)及びNH4Cl飽和溶液(0.5mL)で希釈し、10分間激しく撹拌した。有機相を分離し、TFA(226μL、2.95mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これを溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCによって精製した(C18カラム)。適切な画分の凍結乾燥により、表題化合物を黄色の固体として得た(6.5mg、60%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (br s, 3H), 7.83 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1 Hz,及びJ = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 393 (M+H)+, RT 1.22分.
実施例131:1-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
スキーム12に従い、以下の手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000092
マイクロ波バイアルに、1.2mLの1,4-ジオキサン中のtert-ブチルN-[1-(5-ブロマニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-イル]カルバメート(中間体2、スキーム1の工程4のようにして調製;50mg、0.12mmol)、(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸(25mg、0.13mmol)、及びNa2CO3(39mg、0.36mmol)/H2O(5:1)の溶液を充填し、N2で5分間脱気した。Pd(PPh3)4(42mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物をN2で更に5分間脱気し、次いでバイアルを密封し、100℃で1時間加熱した。冷却後、混合物をEtOACで希釈し、真空中で濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲルで精製して(10～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、所望の中間体を黄色の固体として得た(30mg、26%)。この残留物をDCM(2mL)で0℃で溶解し、TFA(0.2mL、2.64mmol)で処理した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色粉末として得た(1.4mg、2%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.57 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.94 (br s, 3H), 7.71 (dd, J = 7.9及び1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.40 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 375, 376, 377 (M+H)+; RT 1.08分.
実施例140の合成のために、(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸の代わりに(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ボロン酸を中間体6と反応させることにより、スキーム12による手順を使用した。最終的な脱保護をMeOH中のHClを用いて室温で行った。
実施例133:1-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-6-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
スキーム13に従い、以下の手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000093
圧力解放隔壁を備えた4mLのガラスバイアルに、MeCN/TFA(1/1v/v、0.4mL、0.1M)中のtert-ブチル(1-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(25mg、0.040mmol)(実施例22のスキーム1の工程7に記載されるように調製、SEM及びBoC保護基の除去を回避するためのTFA処理を除外する)、IR触媒(0.9mg、0.001mmol)、続いてtert-ブチルエタンペルオキソエート(tert-butyl ethaneperoxoate)(0.07mL、0.120mmol)を添加した。反応混合物をN2で15分間脱気し、次いでファンの存在下で36W KESsil青色LEDランプを室温で6時間照射した。反応混合物をDMSOで希釈し、濾過した後、分取HPLCによって精製した。表題化合物を黄色の固体として得た(0.6mg、3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (br s, 3H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2 H), 3.63 - 3.51 (m, 2 H), 2.58 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 4H), 1.38 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 423 (M+H)+; RT 1.29分.
実施例137:(S)-2-(2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)アセトアミド(トリフルオロ酢酸塩)
スキーム14に従い、以下の手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000094
工程1:(R)-N-((S)-1'-(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体6)
1,4-ジオキサン(9mL)中の2-メチル-N-[(1S)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミド、2,2,2-トリス(フルオラニル)エタン酸(650mg、1.08mmol)、DIPEA(0.79mL、4.51mmol)、及び6-ブロモ-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(250mg、0.90mmol、スキーム1の工程3のようにして調製)の溶液を120℃で48時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルで精製して(10～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、所望の中間体を黄色の固体として得た(190mg、41%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.38-3.15 (m, 4H), 2.08 (td, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.80-1.59 (m, 2H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.20 (s, 9H). LCMS (ES+) m/z 503 (M+H)+; RT 1.62分.
工程2:2-(5-ブロモ-2-((S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)アセトアミド
NaH(鉱油中60%;14mg、0.36mmol)をフラスコに入れ、DMF(1.8mL、0.023mol)を添加し、次いで、DMF(0.5mL)中の(R)-N-((S)-1'-(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(90mg、0.180mmol)を0℃で滴下して添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、DMF(0.2mL)中の2-ヨードアセトアミド(66mg、0.360mmol)の溶液を0℃で滴下して添加した。室温で1時間後、混合物をEtOACで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルで精製し(10～100%EtOAC+5%MeOH/石油エーテルで溶出)、所望の中間体を黄色の粉末として得た(57mg、56%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 4H), 5.65 (br dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 2H), 4.57 - 4.43 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.66 (br s, 2H), 1.34 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 10H). LCMS (ES+) m/z 561 (M+H)+; RT 1.29分.
工程3:(S)-2-(2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)アセトアミド(トリフルオロ酢酸塩)
4mLバイアルに、DMSO(0.8mL)中の2-(5-ブロモ-2-((S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン)]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)アセトアミド(57mg、0.100mmol)、カリウム2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-チオレート(44mg、0.20mmol))、Cs2CO3(66mg、0.20mmol)を充填し、N2で30秒間脱気した。次いで、反応混合物に青色LEDストリップ(λ455nm)を室温で24時間照射し、次いで、DCM/EtOAC(1:9)の混合物で溶出するSiO2カートリッジ(12g)で濾過した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH(0.5mL)に溶解し、MeOH中のHClの溶液(0.5mL、0.5M)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物を黄色の粉末として得た(0.6mg、3%)。LCMS(ES+)m/z555(M+H)+;RT0.95分。
実施例138:2-(2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)エタン-1-オール
スキーム15に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000095
工程1:tert-ブチル(4-メチル-1-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
マイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(3.7mL)中のtert-ブチル(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体3;180mg、0.32mmol、スキーム1の工程5のようにして調製)、Pd2(dba)3(10mg、0.02mmol)、キサントホス(20mg、0.03mmol)、カリウム2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-チオレート(80mg、0.36mmol)、及びDIPEA(0.11mL、0.65mmol)の溶液を充填した。混合物を120℃で12時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルで精製して(10～70%のEtOAC/石油エーテルで溶出)、所望の中間体を赤色の固体(150mg、72%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.73 - 8.72 (m, 0.5H), 8.62 - 8.61 (m, 0.5H), 8.56 - 8.55 (m, 0.5H), 8.34 (s, 0.5H), 8.12 (s, 0.5H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 6.70 (bs, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.75 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.40 (s, 8.5), 1.26 (d, J = 3.29 Hz, 3H) 1.11 - 1.07 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.89 Hz, 1H), -0.04 - 0.04 (m, 4.5H), -0.10 (s, 4H). LCMS (ES+) m/z 640 (M+H)+; RT 2.62, 2.73分 (位置異性体の混合物).
工程2:tert-ブチル(4-メチル-1-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル(4-メチル-1-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(150mg、0.230mmol)をTHF(1.2mL)に溶解し、TBAF(0.47mL、0.470mmol)で還流しながら4時間処理した。冷却後、混合物をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルで精製して(10～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、所望の中間体を黄色の油状物として得た(57mg、48%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.48 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.69 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.13 (br d, J =12.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 510 (M+H)+; RT 1.75分.
工程3:tert-ブチル(1-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4、5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
tert-ブチルN-[4-メチル-1-[5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルファニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-イル]カルバメート(57mg、0.110mmol)をDMF(1.1mL)に溶解し、NaH(鉱油中60%;5.4mg、0.130mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで2-ブロモエトキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン(37mg、0.160mmol)、ヨウ化カリウム(18.57mg、0.110mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルで精製して(10～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、所望の中間体を黄色の固体として得た(60mg、80%)。LCMS(ES+)m/z668(M+H)+;RT2.36分。
工程4:2-(2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)エタン-1-オール(トリフルオロ酢酸塩)
tert-ブチルN-[1-[1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルファニル-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-イル]カルバメート(60mg、0.090mmol)をDCM(0.5mL)に溶解し、TFA(0.1mL、0.09mmol)で室温で4時間処理した。混合物を濃縮乾固し、粗残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を黄色の粉末として得た(11mg、27%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.47 (br t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.31 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.00 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.76 (s, 1H), 1.41 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 454 (M+H)+; RT 0.82分.
実施例144:1-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-7H-プリン-8-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
スキーム16に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000096
工程1:2-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-プリン
THF中の2-クロロ-7H-プリン(1.0g、6.47mmol)の懸濁液に、60%鉱油中のNaH(388mg、9.7mmol)を少しずつ(14mL、0.46M)0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(1.53mL、7.76mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。NH4Cl飽和溶液を注意深く添加した後、混合物をEtOACで抽出した。乾燥した有機物を真空中で濃縮して、表題化合物(位置異性体の混合物)を淡橙色の油状物(1.93g、99%)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES+)m/z285(M+H)+;RT1.73、1.88分。
工程2:2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-プリン
DMF(1mL、0.70M)中の2-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-プリン(200mg、0.70mmol)の溶液を炭酸カリウム(107mg、0.77mmol)及び2,3-ジクロロベンゼンチオール(140mg、0.77mmol)で処理した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。冷却後、NH4Cl飽和溶液を添加し、混合物をEtOACで抽出した。乾燥した有機物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して(0～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物(位置異性体の混合物)を黄色の油状物として得た(145mg、48%)。LCMS(ES+)m/z427、429(M+H)+;RT2.03、2.15分。
工程3:8-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-プリン
THF(1mL、0.07M)中の2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-プリン(30mg、0.07mmol)の溶液を(ジイソプロピルアミノ)リチウム(0.18mL、0.35mmol)で-78℃で処理し、この温度で1時間撹拌した。1,1,1,2,2,2-ヘキサクロロエタン(83mg、0.35mmol)を添加し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。NH4Cl飽和溶液の添加後、混合物をEtOACで希釈した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して(0～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を黄色の泡状物(21mg、65%)として得た。LCMS(ES+)m/z461(M+H)+;RT2.32分。
工程4:1-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-7H-プリン-8-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
1,4-ジオキサン(0.5mL、0.1M)中の8-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-プリン(21mg、0.05mmol)、tert-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(12mg、0.05mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.14mmol)の溶液を90℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM(0.5mL、0.08M)及びTFA(0.1mL)で希釈した。混合物を室温で90分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物を溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCによって精製した(C18カラム)。適切な画分の凍結乾燥により、表題化合物をクリーム色の粉末として得た(13mg、2工程で52%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.95 (br s, 3H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 4H), 1.37 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 408 (M+H)+; RT 1.19分.
実施例148:(S)-1'-(5-((2-クロロピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
スキーム17に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000097
工程1:(S)-1'-(5-ブロモ-1-((2-(tert-ブチルジメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
DMF(12mL)中の(R)-N-((S)-1'-(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体6;640mg、1.27mmol、スキーム14の工程1のようにして調製)をNaH(60%鉱油;56mg、1.4mmol)で0℃で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチルシラン(0.326mL、1.65mmol)を滴下して添加し、次いで室温で12時間撹拌した。この間に、標的分子のスルフィンイミド保護基を除去した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで希釈した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗残留物をシリカゲルで精製して(10～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、所望の中間体を黄色の固体(240mg、35%)として得た。LCMS(ES+)m/z529/531(M+H)+;RT1.79分。
工程2:tert-ブチル(S)-(1'-(5-ブロモ-1-((2-(tert-ブチルジメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)カルバメート
DCM(2.3mL)中の(S)-1'-(5-ブロモ-1-((2-(tert-ブチルジメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン(240mg、0.450mmol)の溶液をTEA(0.08mL、0.54mmol)及びtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(118mg、0.54mmol)で室温で1時間祖処理した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗残留物をシリカゲルで精製して(10～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)、所望の中間体を黄色の粉末として得た(150mg、52%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (s, 0.25H), 8.04 (s, 0.65H), 7.24-7.18 (m, 5H), 5.40 (s, 1.4H), 5.37 (s, 0.6H), 4.83 (d, J = 9.4 Hz, 0.8H), 4.09-4.06 (m, 1.5H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.26 (d, J = 16.2 Hz, 1.2H), 2.79 (d, J =15.8 Hz, 1H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.39 (s, 10H), 0.95-0.88 (m, 2H), -0.04 - -0.07 (m, 9H). LCMS (ES+) m/z 629/631 (M+H)+; RT 2.76, 2.74分 (位置異性体の混合物).
工程3:(S)-1'-(5-((2-クロロピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
マイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(0.37mL)中のtert-ブチル(S)-(1'-(5-ブロモ-1-((2-(tert-ブチルジメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)カルバメート(21mg、0.030mmol)、カリウム3-クロロピリジン-4-チオレート(13mg、0.04mmol)、DIPEA(0.01mL、0.07mmol)、Pd2(dba)3(1.5mg、0.05mmol)、及びキサントホス(1.9mg、0.1mmol)の溶液を充填した。混合物を120℃で12時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をTFA(0.2mL)及びDCM(1mL)に溶解した。室温で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色粉末として得た(4.6mg、29%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.25 (br d, J = 5.5 Hz, 5H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 6.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (br d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.21 (br d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.03 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 464 (M+H)+; RT 1.03分.
上記の手順を使用し、工程3においてカリウム3-クロロピリジン-4-チオレートの代わりにカリウム3-スルフィド-2-(トリフルオロメチル)ピリジン1-オキシドを使用することにより、実施例141を合成した。
上記の手順を使用し、工程3においてカリウム3-クロロピリジン-4-チオレートの代わりに中間体24を使用することにより、実施例236を調製した。
上記の手順を使用し、工程3においてカリウム3-クロロピリジン-4-チオレートの代わりに中間体25を使用することにより、実施例237を調製した。
実施例152:(S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム18に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000098
工程1:2-エチルヘキシル3-((2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)プロパノエート
圧力管に、1,4-ジオキサン(15mL)中の5-ブロモ-2-メチルスルホニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(800mg、2.9mmol)(実施例22のスキーム1の工程3に記載されるように調製)、2-エチルヘキシル3-メルカプトプロパノエート(722uL、3.2mmol)、DIPEA(1.0mL、5.8mmol)、キサントホス(83mg、0.14mmol)、及びPd2(dba)3(66mg、0.07mmol))を充填した。混合物を窒素で1分間脱気し、蓋をして100℃で30分間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルで精製して(10～100%EtOAC+10%MeOH/石油エーテルで溶出)、表題化合物を淡黄色の固体として得た(993mg、75%)。LCMS(ES+)m/z415(M+H)+、RT2.18分。
工程2:3-クロロ-4-((2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)ピリジン-2(1H)-オン
2-エチルヘキシル3-[(2-メチルスルホニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)スルファニル]プロパノエート(35mg、0.08mmol)、4-ブロモ-3-クロロ-ピリジン-2-オール(21mg、0.10mmol)、キサントホス(2.4mg、0.044mmol)、Pd2(dba)3(1.93mg、0.002mmol)の溶液を窒素流下で1,4-ジオキサン(0.5mL)に溶解し、次いで、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(126μL、0.126mmol、THF中1M)及びDIPEA(0.03mL、0.17mmol)を添加し、100℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルで精製して(10～100%EtOAC+20%MeOH/石油エーテルで溶出)、表題化合物を黄色の固体として得た(8mg、26%)。LCMS(ES+)m/z358(M+H)+、RT0.84分。
工程3:(S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2(1H)-オン
1,4-ジオキサン(0.2mL)中の2-メチル-N-[(1S)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミド、2,2,2-トリス(フルオラニル)エタン酸(12mg、0.03mmol)、及び3-クロロ-4-((2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)ピリジン-2(1H)-オン(8mg、0.02mmol)の溶液をDIPEA(15uL、0.09mmol)で処理し、120℃で5時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH(0.3mL)に溶解し、MeOH中のHClの溶液(0.3mL、0.5M)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物を黄色の粉末として得た(0.4mg、4%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.97 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (br s, 4H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42 (br d, J = 4.2, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.39 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 480 (M+H)+, RT 0.92分.
上記の手順に従い、工程2及び工程3において以下の表に示される芳香族又はヘテロ芳香族ハロゲン化物及びアミンを使用することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022543689000099
Figure 2022543689000100
Figure 2022543689000101
Figure 2022543689000102
Figure 2022543689000103
実施例165:(S)-1-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール
スキーム19に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000104
工程1:2-エチルヘキシル3-((3-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート
3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジン(500mg、1.9mmol)、2-エチルヘキシル3-メルカプトプロパノエート(424mg、1.9mmol)、Pd2(dba)3(89mg、0.1mmol)、キサントホス(112mg、0.2mmol)、及びDIPEA(0.68mL、3.9mmol)を1,4-ジオキサン(13mL)に溶解し、得られた混合物をN2の正流を使用して脱気し、100℃で30分間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して(0～30%石油エーテル/EtOACで溶出)、表題化合物を黄色の油状物として得た(617mg、91%)。LCMS(ES+)m/z348(M+H)+、RT2.66。
工程2:2-エチルヘキシル3-((3-クロロ-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート
2-エチルヘキシル3-((3-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(50mg、0.14mmol)、3-ヒドロキシアゼチジン-1-イウム2,2,2-トリフルオロアセテート(86.6mg、0.29mmol)、及びDIPEA(0.1mL、0.57mmol)をDMA(1mL)に溶解し、得られた混合物を60℃で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、EtOACを添加し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物を黄色の油状物として得た(57mg、99%)。LCMS(ES+)m/z401(M+H)+、RT2.1分。
工程3:2-エチルヘキシル3-((3-クロロ-2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート
2-エチルヘキシル3-((3-クロロ-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(126mg、0.3mmol)をDCM(2.0mL)に溶解し、次いでピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS、39.4mg、0.16mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(DHP、132mg、1.6mmol)を順次添加した。混合物を20℃で18時間撹拌し、次いで溶媒を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%EtOACの勾配溶出)による精製により、表題化合物を黄色の油状物として得た(127mg、83%)。LCMS(ES+)m/z485(M+H)+、RT2.8分。
工程4:5-((3-クロロ-2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
スキーム18の工程2で報告した手順に従って、反応を行った。1当量のtBuOK(126μL、0.13mmol、THF中1.0M)を使用して、反応を行った。
工程5:(S)-1-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール
スキーム18の工程3で報告した手順に従って反応を行い、表題化合物を得た(7.8mg、14%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.3 (br s, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 6.15 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 3H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.06 - 4.05 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 535 (M+H)+; RT 1.22分.
上記の手順を使用し、工程1に示される3-ヨード-1H-ピリジン-2-オンを反応させて2-エチルヘキシル3-((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)チオ)プロパノエートを得て、次いで該化合物を工程4及び工程4.1に示すように更に反応させることにより、実施例238を合成した。
上記スキーム19の工程4及び5の手順を使用し、対応する出発物質を用いて、以下の実施例を合成した:173(出発物質として中間体11を使用して合成)、177(出発物質として中間体12を使用して合成)、178(中間体13を出発物質として使用して合成)、182(中間体12を出発物質として使用し、工程5においてN-((S)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを使用して合成)、184(出発物質として中間体32を使用し、工程5においてN-((S)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを使用して合成)、234(出発物質として中間体22を使用して合成)、235(出発物質として中間体23を使用して合成)、269(出発物質として中間体30を使用して合成)。
実施例196及び197:(S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン及び(R)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
スキーム20に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000105
工程1:スピロ[シクロペンタ[C]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5(7H)-オン2,2,2-トリフルオロアセテート
0℃に冷却したDCM(13mL)中のtert-ブチル5-オキシダニリデンスピロ[7H-シクロペンタ[C]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(WO2020094018に報告されるようにして調製;500mg、1.65mmol)の溶液をTFA(1.3mL)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して残留物を得て、これをMeCN/H2Oに溶解し、凍結乾燥して過剰のTFAを除去した。表題化合物を橙色の粘着性固体として得て(750mg)、そのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.78-8.76 (m, 1H), 8.73 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.65 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 203 (M+H)+, RT 0.32分.
工程2:1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)スピロ[シクロペンタ[C]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5(7H)-オン
1,4-ジオキサン(5.0mL)中の3-クロロ-N-シクロプロピル-4-[(2-メチルスルホニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)スルファニル]ピリジン-2-アミン(200mg、0.500mmol;スキーム18の工程1及び工程2に記載される手順に従い、工程2において4-ブロモ-3-クロロピリジン-2-オールの代わりに4-ヨード-3-クロロ-2-シクロプロピルアミンを使用することにより調製)、スピロ[シクロペンタ[C]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5(7H)-オン2,2,2-トリフルオロアセテート(227mg、0.760mmol)、及びDIPEA(0.27mL、1.51mmol)の溶液を120℃で18時間加熱した。1,4-ジオキサンを真空で除去し、残留物をRPクロマトグラフィー(H2O(+0.1%TFA)中0～50%MeCN(+0.1%TFA))によって精製して、表題化合物を褐色の残留物として得た(290mg、純度70%、77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.32 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.46 (br t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.72 (br m, 1H), 1.80 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.64 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 0.74 (br d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.60 (br s, 2H). LCMS (ES+) m/z 519-521 (M+H)+, RT 1.02分.
工程3:(R)-N-(1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)スピロ[シクロペンタ[C]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5(7H)-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
THF(2.5mL)中の工程2の1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)スピロ[シクロペンタ[C]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5(7H)-オン(85mg、0.160mmol)をTiOEt4(0.34mL、1.64mmol)及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(79.4mg、0.660mmol)で処理し、混合物を90℃で72時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAC中0～20%MeOHの勾配溶出)によって精製した。表題化合物を白色固体(71mg、70%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (br m, 2H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.40 (br t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 0.66 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.54 (br s, 2H). LCMS (ES+) m/z 623 (M+H)+, RT 1.17分.
工程4:(S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン及び(R)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン(196及び197)
THF(1.0mL)の(R)-N-(1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)スピロ[シクロペンタ[C]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5(7H)-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(50mg、0.08mmol)を含む溶液を-50℃で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(9.1mg、0.240mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を数滴のH2Oでクエンチし、MeCNで希釈し、減圧下で濃縮し、溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCにより精製して(C18カラム)、表題化合物を白色粉末として得た(11.6mgの(R,S)-ジアステロ異性体、23%;11.8mgの(R,R)-ジアステロ異性体、24%)。LCMS(ES+)m/z625(M+H)+、RT0.88分;0.94分。
(R,S)-ジアステレオ異性体混合物(11.6mg、0.019mmol)をMeOH(1.5mL)に溶解し、MeOH中のHClの溶液(0.08mL、1.25M)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残留物を得て、これを溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用したRP-HPLCによって精製した(C18カラム)。適切な画分の凍結乾燥により、表題(S)化合物を白色粉末として得た(6.48mg、66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.45 (br s, 3H), 8.18 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.48 - 145 (m, 1H), 0.72 - 0.70 (m, 2H), 0.57 - 0.55 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 521 (M+H)+, RT 0.65分.
(R,S)-ジアステレオ異性体混合物を上記のように処理して、表題(R)化合物を白色粉末として得た(7.54mg、76%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.45 (br s, 3H), 8.19 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 1.93- 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.48-145 (m, 1H), 0.72 - 0.70 (m, 2H), 0.57 - 0.55 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 521 (M+H)+, RT 0.63分.
実施例208:(S)-1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-オール
Figure 2022543689000106
 DCM(1.0mL)中の(S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン(実施例205;27mg、0.050mmol)の溶液をトリブロモボラン(27μL、0.03mmol)で処理し、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これを溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用する分取により精製し(C18カラム)、表題化合物を白色粉末として得た(3.5mg、13%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.25-8.15 (m, 4H), 7.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.1及び2.2 Hz, 1H), 6.44 - 6.69 (m, 2 H), 5.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37-4.33 (m, 1 H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 495 (M+H)+; RT 0.77分.
実施例243:(S)-1'-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
スキーム21に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000107
工程1:2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
2-ブロモ-4H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(820mg、4.14mmol)、2,3-ジクロロベンゼンチオール(816mg、4.56mmol)、Pd2(dba)3(379mg、0.410mmol)、及びキサントホス(240mg、0.410mmol)を1,4-ジオキサン(17mL)/DMF(10mL)の混合物に溶解し、DIPEA(0.74mL、12.42mmol)を添加した。混合物をN2でバブリングし、次いで120℃で30分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOACで処理した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を褐色の固体として得た(900mg、73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (br t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (br d, J = 4.0 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 296-298 (M+H)+, RT 1.91分.
工程2:2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(900mg、3.04mmol)をTHF(6.0mL)に溶解し、次いで混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%Wt;170mg、4.25mmol)を添加した。30分後、ベンゼンスルホニルクロリド(0.39mL、3.04mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl飽和溶液を添加し、続いてDCMを添加した。有機相を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%EtOACの勾配溶出)により精製した。表題化合物を白色固体として得た(882mg、67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (br t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.46 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 437 (M+H)+; RT 2.41分.
工程3:6-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
THF(1.1mL、0.014mol)に溶解し、-78℃に冷却した2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(100mg、0.230mmol)を(ジイソプロピルアミノ)リチウム(0.13mL、0.250mmol)で処理した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド(0.04mL、0.280mmol)を添加し、溶液をこの温度で5分間撹拌した。NaHCO3飽和溶液及びEtOACを添加し、次いで有機相を単離し、Na2S2O3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%EtOACの勾配溶出)によって精製した。表題化合物を黄色の固体として得た(80mg、74%)。LCMS(ES+)m/z471(M+H)+;RT2.51分。
工程4:(S)-1'-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
6-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(8mg、0.020mmol)、2-メチル-N-[(1S)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミド(8.3mg、0.020mmol)、及びDIPEA(0.01mL、0.070mmol)を1-ブタノール(0.14mL)に溶解し、混合物を160℃で1時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。表題化合物を黄色の固体として得た(2.5mg、29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.23 (br s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.52 -7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.44-4.41(m, 1H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.10 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 60.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.55 (br d, J = 16.0 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 496 (M+H)+; RT 1.39分.
実施例248:(S)-1'-(7-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
スキーム22に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000108
工程1:(R)-N-((S)-1'-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例243でのスキーム21の工程1/2/3に記載されるように調製した6-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンから出発して、スキーム21の工程4で報告した手順に従うがマイクロ波照射下で反応を行った。
工程2:(R)-N-((S)-1'-(7-ブロモ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
DCM(0.35mL)中の(R)-N-((S)-1'-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(20mg、0.030mmol)をDCM(0.35mL)に溶解し、次いでDCM(0.35mL)中の1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(6mg、0.030mmol)の溶液を0℃でゆっくりと添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、室温で5分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(22mg、63%)として得て、これを次の工程で粗製物として使用した。LCMS(ES+)m/z679-681(M+H)+;RT2.46分。
工程3:(S)-1'-(7-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
(R)-N-((S)-1'-(7-ブロモ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(20mg、0.029mmol)をMeOH中のHCl(0.5mL)に溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。表題化合物を黄色の固体として得た(3.6mg、23%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.14 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 40.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 64.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.59 (br d, J = 12.0 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 532 (M+H)+; RT 1.80分.
実施例250:(1S)-1'-[5-[5-(アミノメチル)-2-メトキシ-ピリジン-3-イル]スルファニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
スキーム18に記載された手順を使用し、工程2において4-ブロモ-3-クロロ-ピリジン-2-オールの代わりに2-((5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体28)を使用して、化合物を調製した。この手順により、N-[(1S)-1'-[5-[5-[[1,3-ビス(オキシドアニリデン)イソインドール-2-イル]メチル]-2-メトキシ-ピリジン-3-イル]スルファニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドを得て、これを以下に説明するように更に脱保護する。
Figure 2022543689000109
MeOH(0.500mL)中のN-[(1S)-1'-[5-[5-[[1,3-ビス(オキシダニリデン)イソインドール-2-イル]メチル]-2-メトキシ-ピリジン-3-イル]スルファニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(スキーム1で記載されるようにして調製、21mg、0.030mmol)の溶液をヒドラジン水和物(9uL、0.120mmol)で処理した。得られた混合物を70℃で1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、HCl(MeOH中1.25M、1mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これを溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用する分取HPLCにより精製して(C18カラム)、表題化合物を白色粉末(4.5mg、32%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (bs, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (bs, 4H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 4.44-4.41 (m, 1 H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 6H), 3.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 489 (M+H)+; RT 0.72分.
実施例253:メチル(S)-6-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシレート
スキーム23に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000110
工程1:メチル2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシレート
2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシレートメチル(600mg、2.34mmol)、2,3-ジクロロベンゼンチオール(462mg、2.58mmol)、Pd2(dba)3(215mg、0.230mmol)、及びキサントホス(136mg、0.230mmol)を1,4-ジオキサン(5.0mL)/DMF(2.8mL)に溶解し、次いでDIPEA(0.74mL、7.03mmol)を添加し、混合物を120℃で30分間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、DCM及びEt2Oを残留物に添加した。得られた褐色の固体を濾過し、乾燥させ、次の工程で粗製物として使用した。LCMS(ES+)m/z353(M+H)+;RT1.83分。
工程2:メチル6-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシレート
メチル2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシレート(115mg、0.162mmol)をDCM(1.4mL、0.115M)に溶解し、次いで1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(65mg、0.486mmol)を添加し、混合物を75℃で予め加熱した浴中で20時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を添加し、有機相を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%EtOACの勾配溶出)によって精製した。表題化合物を黄色の固体として得た(13mg、21%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.30 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 388-390 (M+H)+; RT 1.93分.
工程3:メチル(S)-6-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシレート
メチル6-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシレート(12mg、0.030mmol)、2-メチル-N-[(1S)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミド(13mg、0.030mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.120mmol)を1-ブタノール(0.26mL)に溶解し、得られた混合物をマイクロ波照射下で140℃で15分間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、MeOH中のHCl(0.3mL)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物をC18カートリッジによって精製した(H2O+0.1%TFA中の0～30%MeCN+0.01%TFAの勾配溶出)。表題化合物を黄色の固体として得た(8.6mg、50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.27 (br s, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.93 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 40.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.10 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 56.0 Hz, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 554-556 (M+H)+; RT 1.49分.
実施例263:(S)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-6-アミン
スキーム24に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000111
工程1:(S)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-6-アミン
MeOH(1mL)中の(S)-2-クロロ-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-6-アミン(スキーム6で報告するようにして調製された実施例258)(5.14mg、0.010mmol)、トリエチルシラン(0.03mL、0.190mmol)、及びTEA(1%モル)の溶液を順次添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た(2mg、39%)。LCMS(ES+)m/z505(M+H)+、RT2.16分。
実施例264:(5S)-1'-[5-[2-(メチルアミノ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]スルファニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル]スピロ[5,7-ジヒドロシクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
Figure 2022543689000112
DMSO(0.5mL、0.007モル)中の(R)-N-((S)-1'-(5-((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(脱保護工程3.2なしで、実施例262の合成のためのスキーム18に記載される手順に従って取得;25mg、0.040mmol)及びメタンアミン(2mL、THF中2M溶液)の溶液を密封バイアル中で100℃で12時間加熱した。追加のメタンアミン(2mL、THF中2M溶液)を添加し、混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、HCl(0.5mL、MeOH中1.2M溶液)を添加し、40℃で30分間撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物を、溶出液としてH2O(+0.1%TFA)及びMeCN(+0.1%TFA)を使用する分取HPLC(C18カラム)によって精製して、表題化合物を黄色の粉末として得た(0.4mg、2%)。LCMS(ES+)m/z528(M+H)+;RT0.82分。
実施例265:(S)-1'-(2-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
スキーム25に従い、以下に示す手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000113
工程1:2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
2-ブロモ-4H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(1g、5.05mmol)をDMF(34mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%Wt;242mg、6.06mmol)を添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチルシラン(0.99mL、5.55mmol)を添加し、混合物を更に5分間撹拌した。NaHCO3飽和溶液及びEtOACを混合物に添加した。次いで有機相を単離し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～60%EtOACの勾配溶出)によって精製した。表題化合物を淡黄色の油状物として得た(1410mg、85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.11 (s, 9H). LCMS (ES+) m/z 328-330 (M+H)+, RT 2.36分.
工程2:2-エチルヘキシル3-((5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)チオ)プロパノエート
2-エチルヘキシル3-スルファニルプロパノエート(1032mg、4.72mmol)、DIPEA(1665mg、12.89mmol)、Pd2(dba)3(393mg、0.430mmol)、及びキサントホス(249mg、0.430mmol)を1,4-ジオキサン(11mL)に溶解し、2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(1410mg、4.3mmol)を添加した。混合物を110℃で1時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%EtOACの勾配溶出)によって精製した。表題化合物を黄色の油状物として得た(2000mg、純度66%、66%)。LCMS(ES+)m/z466(M+H)+;RT2.55分。
工程3:3-クロロ-4-((5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-アミン
スキーム25の工程2で報告した手順に従って反応を行い、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～80%EtOACの勾配溶出)による精製後、表題化合物を黄色の油状物として得た(240mg、14%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.10 (s, 9H). LCMS (ES+) m/z 408 (M+H)+; RT 1.62分.
工程4:3-クロロ-4-((6-クロロ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-アミン
スキーム21の工程3に報告された手順に従って反応を行い、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～40%EtOACの勾配溶出)による精製後、表題化合物を黄色の固体として得た(25mg、33%)。LCMS(ES+)m/z442(M+H)+;RT2,14分
工程5:(S)-1'-(2-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
スキーム23の工程3の実施例253の調製について報告された手順に従って、反応を行った。表題化合物を黄色の固体として得た(1.9mg、7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (s, 1H), 8.24 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 6.72 (br s, 1H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.89 (br dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 28.0 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.09 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 60.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (br d, J = 12.0 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 478 (M+H)+; RT 0.86分.
上記の手順(スキーム25)を使用し、対応する出発物質を用いて、以下の実施例を合成した:実施例267(工程5において、2-メチル-N-[(1S)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン)-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミドの代わりに中間体7を使用した)及び実施例268(工程5において、2-メチル-N-[(1S)-スピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル]プロパン-2-スルフィンアミドの代わりに2-メチル-N-((3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-イル)プロパン-2-スルフィンアミドを使用した)。
中間体7:(S)-N-(5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド
スキーム26に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000114
工程1:tert-ブチル(S)-5-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
0℃に冷却された酢酸(0.3mL、0.4M)中のtert-ブチル(5S)-5-[[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ]スピロ[5,7-ジヒドロシクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(50mg、0.120mmol;WO2018/172984に記載されるようにして調製)の溶液を過酸化水素(H2O中30重量%、0.010mL、0.130mmol)で処理し、次いで60℃で4時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～20%MeOHの勾配溶出)によって精製した。表題化合物を白色固体として得た(53mg、100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 4.60 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11-3.85 (m, 2H), 3.17 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.97-2.75 (m, 3H), 1.82 (td, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 1.59 (td, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.33 - 1.23 (m, 1H). LCMS (ES+) m/z 424 (M+H)+, RT 1.44分.
工程2:(S)-N-(5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド(中間体7)
0℃に冷却したDCM(1mL、0.12M)中のtert-ブチル(S)-5-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(53mg、0.13mmol)をTFA(0.1mL、1.31mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。表題生成物を白色固体として得て(55mg、100%)、更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 4.56 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.09 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.86 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.22 - 1.13 (m, 1H). LCMS (ES+) m/z 324 (M+H)+, RT 0.59分.
実施例139、142、145、146、150、151、153、154、161、168、169、170、171、172、173、174、262、264、及び267の合成のために、中間体7を使用した。
中間体8:4-クロロ-6-ヨードベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2022543689000115
工程1:4-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2-アミノ-3-クロロフェノール(500mg、3.5mmol)をTHF(20mL)に溶解し、次いでCDI(903mg、5.6mmol)を添加した。混合物を65℃で2時間撹拌し、次いで反応物を冷却し、濃縮した。残留物をEtOACに溶解し、H2O、2MHCl、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。表題化合物を黄色の固体として得た(590mg、99%)。LCMS(ES+)m/z170(M+H)+、RT1.2分。
工程2:4-クロロ-6-ヨードベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I2(150mg、0.59mmol)及びAg2SO4(184mg、0.59mmol)をEtOH(6mL)に溶解し、次いで4-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(100mg、0.59mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で18時間撹拌した。得られた懸濁液をSolka FloCのパッドを通して濾過し、溶媒を濃縮した。EtOAC及びNaHCO3飽和溶液を添加し、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル中0～40%EtOACの勾配溶出)により、表題化合物を白色固体として得た(120mg、48%)。LCMS(ES+)m/z295(M+H)+、RT1.6分。
中間体8を使用して、化合物168を合成した。
中間体9:5-クロロ-6-ヨード-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
Figure 2022543689000116
工程1:5-クロロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
2-アミノ-3-クロロフェノール(200mg、1.4mmol)、2-クロロアセチルクロリド(189mg、1.7mmol)、及びK2CO3(577mg、4.2mmol)をDMF(35mL)に溶解し、混合物を50℃で15時間撹拌した。得られた懸濁液をsolka floCのパッドを通して濾過し、溶媒を濃縮した。EtOAC及びNaHCO3飽和溶液を添加し、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物を黄色の固体として得た(240mg、94%)。LCMS(ES+)m/z184(M+H)+、RT1.2分。
工程2:5-クロロ-6-ヨード-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
I2(498mg、2.0mmol)及びAg2SO4(611mg、2mmol)をEtOH(13mL)に溶解し、次いで5-クロロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(240mg、1.3mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で18時間撹拌した。得られた懸濁液をsolka floCのパッドを通して濾過し、溶媒を濃縮した。EtOAC及びNaHCO3飽和溶液を添加し、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル中0～40%EtOACの勾配溶出)により、表題化合物を白色固体として得た(77mg、20%、75%純度)。LCMS(ES+)m/z310(M+H)+、RT1.26分。
中間体9を使用して、化合物169を合成した。
中間体10:3-クロロ-4-ヨード-N-メチルピリジン-2-アミン
Figure 2022543689000117
圧力管に、メチルアミン(25.0mL、50.1mmol)(THF中2M)、3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン(4.3g、16.7mmol)、及びDMSO(30mL)を充填した。混合物を70℃で2時間加熱した。冷却後、H2O(10mL)を添加し、混合物をEtOAC(2×50mL)で抽出した。有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(0～20%EtOAC/石油エーテルで溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(4.3g、96%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.64 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.71 (bs, 1H), 2.82 (d, J = 7.9 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 269 (M+H)+; RT 1.37分.
中間体10を使用して化合物130を合成し、同じ手順を使用してアミノピリジンを合成して、実施例160、161を得た。
中間体11:2-エチルヘキシル3-((4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル)チオ)プロパノエート
Figure 2022543689000118
工程1:8-ブロモ-4-メチル-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
8-ブロモ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(300mg、1.32mmol)をDMF(6.5mL)に溶解し、炭酸二カリウム(545mg、3.95mmol)及びヨードメタン(0.12mL、1.97mmol)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いでEtOACで希釈し、有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物を黄色の固体として得た(271mg、85%)。LCMS(ES+)m/z242-244(M+H)+、RT1.51分。
工程2:2-エチルヘキシル3-((4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル)チオ)プロパノエート
1,4-ジオキサン(2.3mL、0.027mol)中の8-ブロモ-4-メチル-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(111mg、0.460mmol)、Pd2(dba)3(21mg、0.020mmol)、キサントホス(26.5mg、0.050mmol)、2-エチルヘキシル3-スルファニルプロパノエート(0.11mL、0.500mmol)、及びDIPEA(0.16mL、0.920mmol)を110℃で1時間加熱した。得られた懸濁液をsolka floCのパッドを通して濾過し、溶媒を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%EtOACの勾配溶出)による精製により、表題化合物を黄色の油状物として得た(120mg、55%)。LCMS(ES+)m/z380(M+H)+、RT2.44分。
中間体11を使用して、化合物173を合成した。
中間体12:2-エチルヘキシル3-((3-メトキシピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート
Figure 2022543689000119
工程1:2-エチルヘキシル3-((3-メトキシピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート
1,4-ジオキサン(1mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン(88mg、0.470mmol)、Pd2(dba)3(21.4mg、0.020mmol)、キサントホス(27mg、0.050mmol)、2-エチルヘキシル3-スルファニルプロパノエート(0.12mL、0.510mmol)、及びDIPEA(0.16mL、0.940mmol)の溶液を110℃で2時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗物質をDCMに溶解し、有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物を黄色の固体として得た(110mg、53%、純度75%)。LCMS(ES+)m/z326(M+H)+、RT1.67分。
中間体12を使用して、化合物177、182を合成した。
中間体13:2-エチルヘキシル3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)チオ)プロパノエート
Figure 2022543689000120
好適な試薬を使用して、中間体12の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。表題化合物を黄色の固体として得た(60%、純度90%)。LCMS(ES+)m/z352(M+H)+、RT2.3分。
中間体13を使用して、化合物178を合成した。
中間体14:3-エトキシ-4-ヨードピリジン
Figure 2022543689000121
4-ヨード-3-ヒドロキシピリジン(50mg、0.230mmol)及びK2CO3(47mg、0.340mmol)をDMF(1.8mL、0.019モル)に溶解し、ヨードエタン(0.02mL、0.230mmol)を添加した。混合物を20℃で4時間撹拌し、次いでEtOACを添加し、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～25%EtOACの勾配溶出)による精製により、表題化合物を無色の油状物として得た(27mg、48%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 4.23 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 8 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 250 (M+H)+, RT 1.15分.
中間体14を使用して、化合物200を合成した。
中間体15:4-ヨード-2-(メチルアミノ)ニコチノニトリル
Figure 2022543689000122
好適な試薬を使用して、中間体10の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。残留物をシリカゲルで精製して(0～10%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を白色固体として得た(34%)。LCMS(ES+)m/z260(M+H)+;RT1.43分
中間体15を使用して、化合物201を合成した。
中間体16:3-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン
Figure 2022543689000123
好適な試薬を使用して、中間体10の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。残留物をシリカゲル(0～15%EtOAC/石油エーテルで溶出)により精製して、表題化合物を無色の油状物として得た(74%、純度90%)。LCMS(ES+)m/z201-203(M+H)+;RT1.34分。
中間体16を使用して、化合物211を合成した。
中間体17:2-アミノ-4-ヨードニコチノニトリル
Figure 2022543689000124
好適な試薬を使用して、中間体10の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(36%)。LCMS(ES+)m/z246(M+H)+;RT1.13分
中間体17を使用して、化合物215を合成した。
中間体18:2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモキノキサリン
Figure 2022543689000125
DMF(3mL、0.039mol)中のフェニルメタノール(96uL、0.920mmol)、5-ブロマニル-2-クロラニル-キノキサリン(150mg、0.620mmol)、及び炭酸二カリウム(128mg、0.920mmol)の溶液を70℃で13時間撹拌した。次いでH2Oを添加し、混合物をEtOACで抽出した。有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～5%EtOACの勾配溶出)による精製により、表題化合物を黄色の固体として得た(155mg、80%)。LCMS(ES+)m/z315-317(M+H)+、RT2.37分。
中間体18を使用して化合物216を合成し、スキーム18による脱保護の最終工程においてベンジルオキシ基を除去した。
中間体19:3-ブロモ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
Figure 2022543689000126
酢酸(3.7mL)中のピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(200mg、1.37mmol)及び1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(244mg、1.37mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで水を添加し、混合物をEtOACで抽出した。有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(276mg、90%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 4 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 225-227 (M+H)+, RT 0.91分.
中間体19を使用して、化合物221を合成した。
中間体20:3-ヨード-N-メチルピコリンアミド
Figure 2022543689000127
3-ヨードピリジン-2-カルボン酸(150mg、0.600mmol)をTHF(2.4mL)に溶解し、CDI(147mg、0.9mmol)を添加し、続いてメタンアミン(THF中2M、0.45mL、0.9mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。次いで水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%EtOACの勾配溶出)による精製により、表題化合物を黄色の固体として得た(77mg、49%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 8 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 263 (M+H)+, RT 0.74分.
中間体20を使用して、化合物224を合成した。
中間体21:3-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン
Figure 2022543689000128
DMSO(3mL)中のピロリジン(192μL、2.34mmol)及び3-ブロモ-2-クロロ-ピリジン(150mg、0.780mmol)の溶液を70℃で12時間撹拌した。次いでH2Oを添加し、混合物をEtOACで抽出した。有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～15%EtOACの勾配溶出)による精製により、表題化合物を無色の油状物として得た(150mg、85%)。LCMS(ES+)m/z227-229(M+H)+、RT1.11分。
中間体21を使用して、化合物225を合成した。
中間体22:2-エチルヘキシル3-((3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)チオ)プロパノエート
Figure 2022543689000129
工程1:4-ブロモ-2-(オキサン-2-イル)ピリダジン-3-オン
4,5-ジブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1g、2.96mmol)をジグリム(3mL)に溶解し、NaBH4(201mg、5.33mmol)で0℃で処理した。得られた溶液を一晩室温で放置した。水を添加し、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(H2O中0～60%MeCNの勾配溶出)によって直接精製した。揮発性物質を除去した後、水相をDCMで洗浄し、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(277mg、36%)。LCMS(ES+)m/z259-261(M+H)+、RT1.11分。
工程2:2-エチルヘキシル3-((3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)チオ)プロパノエート
好適な試薬を使用して、中間体12の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。表題化合物を黄色の油状物として得た(122mg、81%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.87 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 12 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 3H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.12 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.72-1.45 (m, 5H), 1.33-1.20 (m, 8H), 0.85-0.82 (m, 6H). LCMS (ES+) m/z 397 (M+H)+, RT 2.32分.
中間体22を使用して、化合物234を合成した。
中間体23:2-エチルヘキシル3-((2-(オキサゾール-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート
Figure 2022543689000130
工程1:2-[(3-ヨードピリジン-2-イル)オキシメチル]-1,3-オキサゾール
DMF(0.8mL)中の3-ヨード-1H-ピリジン-2-オン(70mg、0.320mmol)及びK2CO3(66mg、0.480mmo)の混合物を20℃で30分間撹拌した。2-クロロメチル-オキサゾール(37mg、0.320mmol)を添加し、混合物を80℃で1.5時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をEtOACに溶解し、溶液をsolka floCのパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中勾配溶出0～100%EtOAC)によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た(79mg、83%)。LCMS(ES+)m/z303(M+H)+、RT0.93分。
工程2:2-エチルヘキシル3-((2-(オキサゾール-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート
好適な試薬を使用して、中間体12の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。表題化合物を黄色の油状物として得た(30mg、46%)。LCMS(ES+)m/z393(M+H)+、RT2.1分。
中間体23を使用して、化合物235を合成した。
中間体24:2-エチルヘキシル3-((3-メトキシピリダジン-4-イル)チオ)プロパノエート
Figure 2022543689000131
好適な試薬を使用して、中間体12の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。表題化合物を無色の油状物として得た(99%)。LCMS(ES+)m/z327(M+H)+、RT1.65分。
中間体24を使用して、化合物236を合成した。
中間体25:カリウム4-メトキシピリジン-3-チオレート
Figure 2022543689000132
工程1:2-エチルヘキシル3-(4-メトキシピリジン-3-イル)スルファニルプロパノエート
好適な試薬を使用して、中間体12の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。表題化合物を黄色の油状物として得た(92%)。LCMS(ES+)m/z326(M+H)+、RT1.63分
工程2:カリウム4-メトキシピリジン-3-チオレート
THF(0.8mL)中の2-エチルヘキシル3-(4-メトキシピリジン-3-イル)スルファニルプロパノエート(70mg、0.220mmol)の溶液をカリウム2-メチルプロパン-2-オレート(48mg、0.430mmol)で-78℃で処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、室温で更に3時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、減圧下で濃縮した。水相をEtOACで抽出した。有機層を廃棄し、水相を減圧下で濃縮した。表題化合物をクリーム色の固体として得た(99%)。
中間体25を使用して、化合物237を合成した。
中間体26:4-ブロモ-5-クロロピリジン-2-オール
Figure 2022543689000133
工程1:4-ブロモ-5-クロロピリジン-2-オール
4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-ピリジン(25mg、0.110mmol)をDCM(0.9mL)に溶解し、トリブロモボラン(0.22mL、0.220mmol)で-78℃で滴下して処理した。混合物を室温で12時間撹拌し、55℃で更に12時間撹拌した。水及びMeOHを注意深く混合物に添加し、溶液をEtOACで抽出した。有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物をピンク色の粉末として得た(20mg、85%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 6.91 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 208-210 (M+H)+, RT 0.99分.
中間体26を使用して、化合物241を合成した。
中間体27:3-クロロ-N-エチル-4-ヨードピリジン-2-アミン
Figure 2022543689000134
好適な試薬を使用して、中間体10の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。残留物をシリカゲル(0～30%EtOAC/石油エーテルで溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(90%)。LCMS(ES+)m/z283(M+H)+;RT1.73分。
中間体27を使用して、化合物246を合成した。
中間体28:2-((5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2022543689000135
工程1:(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)メタノール
THF(3mL)中の5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-カルボン酸(300mg、1.29mmol)の溶液をCDI(335μL、1.94mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(3ml)中のNaBH4(245mg、6.46mmol)の溶液を0℃で滴下して添加し、この温度で30分間撹拌した。2M HCl(3mL)を滴下して添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和溶液(6mL)に注ぎ、EtOAC(3×30mL)で抽出した。有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%EtOACの勾配溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(232mg、82%)。LCMS(ES+)m/z218-220(M+H)+、RT1.13分。
工程2:2-((5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
THF(3mL)中のトリフェニルホスフィン(258mg、0.980mmol)、(5-ブロマニル-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)メタノール(195mg、0.890mmol)、及びフタルイミド(145mg、0.980mmol)の溶液をジエチル(E)-1,2-ジアゼンジカルボキシレート(179uL、0.980mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%EtOACの勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(330mg、83%)。LCMS(ES+)m/z347-349(M+H)+、RT1.91分。
中間体28を使用して、化合物250を合成した。
中間体29:7-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022543689000136
工程1:7-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DMF(6mL)中のヨードメタン(189uL、3.03mmol)、7-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(400mg、2.02mmol)、及び炭酸二カリウム(558mg、4.04mmol)の溶液を室温で12時間撹拌した。NH4Cl飽和溶液(5mL)を滴下して添加し、混合物をEtOAC(3x20mL)で抽出した。有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～70%EtOACの勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(215mg、50%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 212-214 (M+H)+, RT 1.15分.
中間体29を使用して、化合物261を合成した。
中間体30:2-エチルヘキシル3-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート
Figure 2022543689000137
工程1:tert-ブチルN-(5-ブロマニル-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバメート
THF(5mL)中の5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-2-アミン(200mg、0.990mmol)及びtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(537mg、2.46mmol)の溶液を[ビス(トリメチルシリル)アミノ]ナトリウム(2.46mL、2.46mmol)で0℃で処理した。混合物を室温に温め、この温度で18時間撹拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ、EtOAC(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～10%EtOACの勾配溶出)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(255mg、64%)。LCMS(ES+)m/z403-405(M+H)+、RT2.37分。
工程2:2-エチルヘキシル3-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート
好適な試薬を使用して、中間体12の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。表題化合物を黄色の油状物として得た(65mg、24%)。LCMS(ES+)m/z541(M+H)+、RT2.45分。
中間体30を使用して、化合物269を合成した。
中間体31:3-クロロ-N-シクロプロピル-4-ヨードピリジン-2-アミン
Figure 2022543689000138
工程1:3-クロロ-N-シクロプロピル-4-ヨードピリジン-2-アミン
好適な試薬を使用して、中間体10の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。残留物196をシリカゲルで精製し(石油エーテル中の0～20%のEtOACで溶出)、表題の化合物を白色固体として得た(79%)。LCMS(ES+)m/z295(M+H)+;RT1.41分。
中間体31を使用して、化合物160、161、174、189、196、197を合成した。
中間体32:2-エチルヘキシル3-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル)チオ)プロパノエート
Figure 2022543689000139
工程1:2-エチルヘキシル3-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル)チオ)プロパノエート
好適な試薬を使用して、中間体12の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。表題化合物を黄色の固体として得た(61%、純度80%)。
中間体32を使用して、化合物184を合成した。
中間体33:(R)-N-((S)-5-フルオロ-6-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
スキーム27に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000140
工程1:1-(tert-ブチル)4-エチル4-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1.43mL、5.83mmol)をTHF(30mL)に溶解し、THF中2Mの(ジイソプロピルアミノ)リチウム(4.37mL、8.74mmol)を-70℃で添加した。この温度で1時間撹拌した後、THF(5mL)に溶解した4-(ブロモメチル)-1-フルオラニル-2-メトキシ-ベンゼン(1.28g、5.83mmol)を滴下して添加した。得られた溶液を-70℃で3時間撹拌し、次いでNH4Cl飽和溶液でクエンチした。EtOACを混合物に添加し、水層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を橙色の油状物として得た(2.3g、100%)。LCMS(ES+)m/z396(M+H)+、RT2.3分。
工程2:1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(tert-ブチル)4-エチル4-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(2.3g、5.82mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、H2O(12mL)中のNaOH(1.4g、34.9mmol)の溶液で処理した。混合物を75℃で3日間撹拌し、次いでEtOACに溶解し、H2O及び食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を黄色の粉末として得た(1.94g、91%)。LCMS(ES-)m/z366(M-H)-、RT1.88分。
工程3:tert-ブチル6-フルオロ-5-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸(1.0g、2.72mmol)をフラスコに充填し、ポリリン酸(3.34mL、68.06mmol)をそれに滴下した。スラリーを120℃で30分間加熱した。氷をフラスコ中に落とし、2N NaOHでpHを10に調整した。次いで混合物をtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(653mg、2.99mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。DCMを混合物に添加し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%EtOACの勾配溶出)により精製して、表題化合物を淡黄色の粉末として得た(425mg、45%)。LCMS(ES+)m/z350(M+H)+、RT1.99分。
工程4:tert-ブチル(R)-1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
TiOEt4(0.9mL、4.29mmol)中のtert-ブチル6-フルオロ-5-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(100mg、0.290mmol)の溶液を90℃で30分間加熱した。2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.1g、0.860mmol)を添加し、混合物を90°で24時間撹拌した。冷却後、混合物をEtOAC(400mL)に注ぎ、食塩水(300mL)を添加した。スラリーを15分間撹拌し、濾過した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て、これを粗製物として使用した。LCMS(ES+)m/z453(M+H)+、RT2.18分。
工程5:tert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
THF(1.2mL)中のtert-ブチル(R)-1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(130mg、0.290mmol)の溶液を-50℃で冷却した。NaBH4(16.3mg、0.430mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いでEtOAC(400mL)を添加し、混合物をH2O及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～70%EtOACの勾配溶出)によって精製して、表題化合物を白色粉末として得た(73mg、56%)。LCMS(ES+)m/z455(M+H)+、RT2.07分。
工程6:(R)-N-((S)-5-フルオロ-6-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体33)
tert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(78mg、0.170mmol)をDCM(1mL)に溶解し、次いでTFA(0.2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を粗製物として得た。LCMS(ES+)m/z355(M+H)+、RT1.07分。
実施例186の合成のために中間体33を使用した。
中間体34:(R)-N-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
スキーム28に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000141
工程1:tert-ブチル6-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
圧力バイアルに、tert-ブチル5-ブロマニル-3-オキシドアニリデン-スピロ[1H-インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(500mg、1.31mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(61mg、0.130mmol)、カリウムトリフルオロ{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ボレート(407mg、1.58mmol)、Pd(OAC)2(15mg、0.070mmol)、及び炭酸二セシウム(1.29g、3.94mmol)を充填した。混合物を脱気し、1,4-ジオキサン(4.5mL、0.053mol)及びH2O(0.450mL、0.025mol)を添加し、得られた混合物を100℃で予め加熱した油浴中で24時間撹拌した。NH4Cl飽和溶液(3mL)を添加し、混合物をEtOAC(3x15mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～30%EtOACの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(285mg、48%)。LCMS(ES+)m/z452(M+H)+、RT2.32分。
工程2:tert-ブチル(R)-1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
好適な試薬を使用して、スキーム27の工程4における中間体33の合成のために報告したのと同じ手順に従った。残留物をシリカゲルで精製して(0～40%EtOAC+5%MeOH/石油エーテルで溶出)、表題化合物を白色固体として得た(178mg、51%)。LCMS(ES+)m/z555(M+H)+、RT2.45分。
工程3:tert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
好適な試薬を使用し、スキーム27の工程5における中間体33の合成のために報告したのと同じ手順に従った。残留物をシリカゲルで精製し(石油エーテル中0～50%EtOACで溶出し、次いで石油エーテル中+5%MeOH/EtOACで溶出)、表題化合物を白色固体として得た(119mg、67%)。LCMS(ES+)m/z557(M+H)+、RT2.38分。
工程4:(R)-N-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体34)
好適な試薬を使用し、スキーム27の工程6における中間体33の合成のために報告したのと同じ手順に従った。残留物を粗製物として使用した。LCMS(ES+)m/z337(M+H)+、RT0.79分。
実施例244の合成のために中間体34を使用した。
中間体35:(R)-N-((S)-5-シクロプロピル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
スキーム29に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000142
工程1:tert-ブチル6-シクロプロピル-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
好適な試薬を使用し、スキーム28の工程1における中間体34の合成のために報告したのと同じ手順に従った。残留物をシリカゲル(石油エーテル中0～15%EtOACで溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(70mg、52%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.35 (m, 3H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (d, J = 16 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.73 (d, J = 4 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 342 (M+H)+, RT 2.31分.
工程2:tert-ブチル(R)-1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-シクロプロピル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
好適な試薬を使用し、スキーム27の工程4における中間体33の合成のために報告したのと同じ手順に従った。表題化合物を白色固体として得て、粗製物として使用した。LCMS(ES+)m/z445(M+H)+、RT2.41分。
工程3:tert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-シクロプロピル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
好適な試薬を使用し、スキーム27の工程5における中間体33の合成のために報告したのと同じ手順に従った。残留物をシリカゲル(0～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(52mg、43%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.00 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 3H), 2.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.85-1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.66 (d, J = 4 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 447 (M+H)+, RT 2.36分.
工程4:(R)-N-((S)-5-シクロプロピル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体35)
好適な試薬を使用し、スキーム27の工程6における中間体33の合成のために報告したのと同じ手順に従った。残留物を粗製物として使用した。LCMS(ES+)m/z347(M+H)+、RT1.19分。
実施例257の合成のために中間体35を使用した。
中間体36:2-メチル-N-((R)-3H-スピロ[フロ[3,2-b]ピリジン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド
Figure 2022543689000143
工程1:2-(1,3-ジチアン-2-イル)-3-フルオロ-ピリジン
DCE(16mL、0.5M)中の3-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド(1000mg、7.99mmol)及びプロパン-1,3-ジチオール(0.88mL、8.79mmol)の溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(152mg、0.8mmol)で処理した。反応混合物を還流しながら2時間撹拌し、次いでDCMに溶解し、1M NaOH水溶液及び食塩水で洗浄した。水相をDCMで逆抽出した(x2)。再度合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/EtOAC(0%～100%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物(1.54g;89%)を淡黄色の液体として得た。LCMS(ES+)m/z216(M+H)+;RT1.5分
工程2:tert-ブチル4-[2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1,3-ジチアン-2-イル]-4-オキシダニル-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF(11mL)中の2-(1,3-ジチアン-2-イル)-3-フルオロ-ピリジン(1.45g、6.73mmol)の溶液を、-78℃に冷却したTHF(11mL)中の(ジイソプロピルアミノ)リチウム(4.04mL、8.08mmol、THF/ヘプタン中2M)の撹拌及び脱気溶液に添加した。反応混合物を-20℃で30分間撹拌し(氷+食塩水浴)、次いで-78℃に冷却した。THF(11mL)中のtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.34g、6.73mmol)の溶液を添加し、反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、室温に温め、EtOACで希釈した。スラリーを濾別し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物(1.35g)を精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES+)m/z415(M+H)+;RT1.8分。
工程3:tert-ブチル4-(3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル-4-オキシダニル-ピペリジン-1-カルボキシレート
ピリジニウムトリブロミド(1562mg、4.88mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(104mg、0.33mmol)を、DCM(20mL)/H2O(4mL)中のtert-ブチル4-[2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1,3-ジチアン-2-イル]-4-オキシダニル-ピペリジン-1-カルボキシレート(1.35g、3.26mmol)及びピリジン(0.53mL、6.51mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ピリジニウムブロミド(500mg)、テトラブチルアンモニウムブロミド(20mg)、及び0.5mLのピリジンを添加した。撹拌下で30分後、反応混合物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/EtOAC(0%～100%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物(0.64g;60%)を淡赤色の粘着性固体として得た。LCMS(ES+)m/z325(M+H)+;RT1.72分。
工程4:tert-ブチル3-オキシドアニリデンスピロ[フロ[3,2-b]ピリジン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
THF(11mL、0.18M)中のtert-ブチル4-(3-フルオラニルピリジン-2-イル)カルボニル-4-オキシダニル-ピペリジン-1-カルボキシレート(640mg、1.97mmol)の溶液をカリウム2-メチルプロパン-2-オレート(2.96mL、2.96mmol)の1M溶液で処理した。反応混合物を70℃で30分間撹拌し、氷水に注ぎ、EtOACで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAC(0%～100%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(0.36g;42%)を黄色の固体として得た。LCMS(ES+)m/z305(M+H)+;RT1.66分。
スキーム27の工程4、5、6でそれぞれ記載されたのと同じ手順を使用して、工程5、6、及び7を行った。スキーム18に示された手順に従って、実施例163の合成のために中間体36を使用した。
中間体37:(R)-N-((S)-5-(フルオロメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
スキーム30に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000144
工程1:tert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
0℃のDCM(1mL)及びH2O(0.300mL)中のtert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(44mg、0.080mmol)(スキーム28の工程1、2、3での中間体34の合成で報告されるようにして調製)の溶液を4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソ-シクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル(18mg、0.080mmol)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液(3mL)を滴下して添加し、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をTHF(1mL)に溶解し、NaBH4(5.5mg)で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水(3mL)を滴下して添加し、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～90%EtOACの勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(33mg、96%)。LCMS(ES+)m/z437(M+H)+、RT1.72分。
工程2:tert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(フルオロメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
0℃のDCM(1mL)中のtert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(33mg、0.080mmol)の溶液をN,N-ジエチル-1,1,1-トリフルオロ-λ4-スルファンアミン(30μL、0.230mmol)で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。NaHCO3飽和溶液(3mL)を滴下して添加し、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%EtOACの勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(13mg、39%)。LCMS(ES+)m/z439(M+H)+、RT2.07分。
工程3:(R)-N-((S)-5-(フルオロメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
0℃のDCM(0.5mL)中のtert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(フルオロメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(13mg、0.030mmol)の溶液をTFA(0.2mL)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を粗製物として使用した。LCMS(ES+)m/z339(M+H)+、RT0.91分。
実施例245の合成のために中間体37を使用した。
中間体38:(R)-N-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 2022543689000145
 好適な試薬を使用し、スキーム28の中間体34の合成のために報告したのと同じ手順に従った。残留物を粗製物として使用した。LCMS(ES+)m/z337(M+H)+、RT0.86分。
実施例252の合成のために中間体38を使用した。
中間体39:1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル
Figure 2022543689000146
 圧力管に、3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン(200mg、0.780mmol)、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(184mg、1.55mmol)、DIPEA(0.3mL、1.71mmol)、及びDMSO(3mL)を充填した。混合物を70℃で3時間加熱し、次いでH2O(5mL)を添加し、EtOAC(2x20mL)で抽出した。有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%～100%のEtOACで溶出)により精製して、表題生成物を得た(167mg;67%)。LCMS(ES+)m/z320(M+H)+;RT1.76分。
中間体39を使用して、化合物191を合成した。
中間体40:5-ブロモ-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン
スキーム31に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000147
DCE(8.5mL)中の5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(スキーム6の工程1での実施例107の合成のために報告したように調製;400mg、1.86mmol)の溶液を1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(248mg、1.86mmol)で処理し、混合物を75℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(0～100%CH3CN+H2O中の0.01%TFA+0.01%TFAの勾配溶出)により精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(410mg、88%)。LCMS(ES+)m/z248-250(M+H)+、RT1.08分。
実施例259の合成のために中間体40を使用した。
中間体41:4-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)モルホリン
Figure 2022543689000148
中間体39の合成のために示されたのと同じ手順を使用し、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩の代わりにモルホリンを使用することにより、化合物を調製した。
実施例180の合成のために中間体41を使用した。
中間体42:3-クロロ-4-ヨード-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン
Figure 2022543689000149
中間体39の合成のために示されたのと同じ手順を使用し、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩の代わりに3メトキシ-アゼチジン塩酸塩を使用することにより、化合物を調製した。
実施例181の合成のために中間体42を使用した。
中間体43:(R)-N-((S)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド及び(R)-N-((R)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
スキーム32に従い、以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000150
工程1:(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタンスルホン酸メチル
-15℃に冷却したDCM(26mL)中の(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(2g、9.71mmol)及びTEA(2.69mL、19.42mmol)の溶液をメタンスルホニルクロリド(0.83mL、10.68mmol)で処理した。混合物を-15℃で1時間撹拌し、次いでH2Oで処理した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させて、表題化合物を黄色の油状物として得て、これを次の工程で粗製物として使用した。1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.13 (s, 3H); LCMS (ES+) m/z 284-286 (M+H)+, RT 1.32分.
工程2:1-(tert-ブチル)4-エチル4-((3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
-50℃に冷却したTHF(12mL)中の1-tert-ブチル4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(3.1mL、12.62mmol)の溶液を(ジイソプロピルアミノ)リチウム(7.8mL、15.53mmol;THF中2M溶液)で処理し、混合物をこの温度で1時間撹拌した。THF(5mL)中の(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(2.76g、9.71mmol)の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を室温に到達させ、更に30分間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、食塩水でクエンチし、EtOACで希釈した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルで精製して(5～50%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を白色固体として得た(3.96g、92%)。1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.83 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.01 (br t, J = 12 Hz, 2H), 2.13 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (t, J = 8 Hz, 3H); LCMS (ES+) m/z 445-447 (M+H)+, RT 2.41分
工程3:4-((3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸
1,4-ジオキサン(8.4mL、0.099mol)中の1-(tert-ブチル)4-エチル-4-((3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1.5g、3.37mmol)の溶液をH2O(2.8mL)中のNaOH(1.35g、33.7mmol)の溶液で処理し、混合物を120℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOACで希釈した。不溶性物質を濾別し、水相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルで精製し(DCM中0～20%MeOHで溶出)、表題化合物を白色固体として得た(960mg、68%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.49 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 3.68 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.92 (br s, 2H), 1.96 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.45 (br t, J = 8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS (ES+) m/z 417-419 (M+H)+, RT 1.91分
工程4:tert-ブチル4-((3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF(8mL)中の4-((3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(650mg、1.56mmol)、HATU(1185mg、3.12mmol)、DIPEA(2.71mL、15.58mmol)、及びN-メトキシメタンアミン塩酸塩(608mg、6.23mmol)の溶液を50℃で48時間撹拌した。反応混合物をEtOACで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルで精製して(10～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を淡黄色の固体として得た(470mg、66%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 3.68 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (br s, 2H), 2.07 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.49 (br t, J = 8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H); LCMS (ES+) m/z 460-462 (M+H)+, RT 2.14分
工程5:tert-ブチル3-フルオロ-5-オキソ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
-70℃のTHF(3.40mL)中のtert-ブチル4-((3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(470mg、1.02mmol)の溶液をnBuLi(0.61mL、1.53mmol;ヘキサン中2.5M溶液)で処理し、この温度で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOACで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルで精製して(10～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を淡黄色固体として得た(280mg、86%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 3.93 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); LCMS (ES+) m/z 321 (M+H)+; RT 1.79分
工程6:tert-ブチル(R)-5-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
好適な試薬及び溶媒としてのTHFを使用し、スキーム27の工程4における中間体33の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。残留物をシリカゲルで精製して(10～100%EtOAC/石油エーテルで溶出)、表題化合物を黄色の固体として得た(450mg、95%)。LCMS(ES+)m/z424(M+H)+、RT2.05分。
工程7:tert-ブチル(S)-5-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル(R)-5-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
好適な試薬を使用し、スキーム27の工程5における中間体33の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。残留物をシリカゲルで精製して(0～20%MeOH/DCMで溶出)、表題化合物を黄色の固体としてジアステレオ異性体の混合物として得た(比率55:4;147mg、33%)。LCMS(ES+)m/z426(M+H)+、RT2.75-2.87分。
工程8:(R)-N-((S)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド及び(R)-N-((R)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
好適な試薬を使用し、スキーム27の工程6における中間体33の合成のために報告したのと同じ手順を使用した。表題化合物を60:40の比率で得た。残留物を粗製物として使用した。
実施例229及び230の合成のために中間体43を使用した。
中間体44:2-メチル-N-(2-メチルスピロ[4,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-4-イル)プロパン-2-スルフィンアミド
Figure 2022543689000151
工程1:1-メチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-4-オン及び2-メチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-4-オン
DMF(18mL、0.3M)中のヨードメタン(458uL、7.37mmol)、5,6-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[C]ピラゾール-4-オン(750mg、6.14mmol)、及び炭酸二カリウム(1.27g、9.21mmol)の溶液を窒素下、50℃で12時間撹拌した。H2O(10mL)を滴下して添加し、混合物をEtOAC(2×50mL)で抽出した。有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAC(0%～100%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を1H NMRによる位置異性体の60:40混合物として得た(895mg;83%)。1H NMR δ ppm (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (1 H, s), 7.16 (0.7 H, s), 3.45 (3 H, s), 2.87 (2.2 H, s), 2.45 - 2.42 (2 H, m), 2.39 - 2.36 (2 H, m), 2.07 - 2.04 (2.9 H, m).
工程2:1-メチル-1'-(フェニルメチル)スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-4-オン及び2-メチル-1'-(フェニルメチル)スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-4-オン
窒素下のDMF(8.5mL、0.5M)中の2-メチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-4-オンと1-メチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-4-オン(600mg、4.41mmol)の混合物の溶液を水素化ナトリウム(352mg、8.81mmol;鉱油中60%)で少しずつ処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。2-ブロモ-N-(2-ブロモエチル)-N-(フェニルメチル)エタンアミン(1.56g、4.85mmol)を滴下して添加し、混合物を60℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をH2O(5mL)でクエンチし、EtOAC(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質(300mg)を石油エーテル/EtOAC(0%～100%、次いでEtOAC中5%MeOHまで)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(120mg、9%)を位置異性体混合物75:25として茶色の固体として得た。LCMS(ES+)m/z296(M+H)+;RT0.65及び0.76分。
工程3:tert-ブチル1-メチル-4-オキシダニリデン-スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル2-メチル-4-オキシダニリデン-スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
DCE(2mL)中の1-メチル-1'-(フェニルメチル)スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-4-オン及び2-メチル-1'-(フェニルメチル)スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-4-オン(180mg、0.61mmol)の溶液を、窒素下、1-クロロエチルカルボノクロリデート(105μL、1.07mmol)を滴下して0℃で処理した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(4mL)に溶解し、80℃で1時間撹拌し、次いで濃縮し、DCM(4mL)に溶解した。DIPEA(0.32mL、1.83mmol)及びtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(199mg、0.91mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗物質(350mg)を石油エーテル/EtOAC(0%～100%、次いでEtOAC中5%MeOHまで)で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(120mg、64%)を位置異性体混合物75:25として黄色の固体として得た。LCMS(ES+)m/z306(M+H)+;RT1.43分
工程4:tert-ブチル(4E)-4-[(R)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ-1-メチル-スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル(4E)-4-[(R)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ-2-メチル-スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Ti(OEt)4(1.24mL、5.89mmol)中のtert-ブチル1-メチル-4-オキシドアニリデン-スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル2-メチル-4-オキシドアニリデン-スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(120mg、0.39mmol)を窒素下、90℃で30分間加熱した。2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(142mg、1.18mmol)を添加し、混合物を90℃で48時間撹拌した。冷却後、混合物をEtOAC(15mL)に注ぎ、食塩水(5mL)を添加した。スラリーを15分間撹拌し、濾過した。次いで溶液を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質(245mg)を、石油エーテル/EtOAC(0%～100%、次いでEtOAC中5%MeOHまで)で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、位置異性体混合物90:10としての表題化合物(110mg、68%)を白色固体として得た。LCMS(ES+)m/z409(M+H)+;RT1.71及び1.77分。
工程5:tert-ブチル(4S)-4-[[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ]-2-メチル-スピロ[4,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル(4R)-4-[[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ]-2-メチル-スピロ[4,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
窒素下のTHF(2mL、0.025mol)中のtert-ブチル(4E)-4-[(R)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ-2-メチル-スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びtert-ブチル(4E)-4-[(R)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ-1-メチル-スピロ[6H-シクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(99mg、0.24mmol)を-50℃で冷却し、水素化アルミニウムリチウム(654uL、THF中1M)を滴下して添加した。得られた混合物を2時間撹拌した。ロッシェル塩(酒石酸カリウムナトリウム;5mL)の水溶液を冷却しながら添加し、得られた混合物をEtOAC(2×20mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物(125mg)を石油エーテル/EtOAC(0%～100%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(58mg、58%)をジアステレオ異性体混合物として得た。LCMS(ES+)m/z411(M+H)+;RT1.79分。
工程6:2-メチル-N-(2-メチルスピロ[4,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-4-イル)プロパン-2-スルフィンアミド
DCM(1mL)中のtert-ブチル(4S)-4-[[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ]-2-メチル-スピロ[4,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び(4R)-4-[[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ]-2-メチル-スピロ[4,6-ジヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(58mg、0.14mmol)の溶液をTFA(0.5mL)で滴下して処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ジアステレオ異性体混合物として次の工程で粗製物として使用した。LCMS(ES+)m/z311(M+H)+;RT0.6分
実施例233の合成のために中間体44を使用した。
中間体45:4-[(4-ヨードピリジン-3-イル)オキシメチル]-2-メチル-1,3-オキサゾール
Figure 2022543689000152
THF(6mL、0.04M)中の4-ヨードピリジン-3-オール(60mg、0.27mmol)、(2-メチルオキサゾール-4-イル)メタノール(31mg、0.27mmol)、及びトリフェニルホスフィン(85mg、0.33mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いでジイソプロピル(E)-1,2-ジアゼンジカルボキシレート(0.05mL、0.330mmol)をゆっくりと添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、次いでMeOH(2mL)を添加し、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%～100%EtOAC)によって精製して、表題化合物を得た(33mg、38%)。LCMS(ES+)m/z317(M+H)+、RT1.12分。
中間体45を使用して、化合物227を合成した。
中間体46:3-クロロ-4-ヨード-2-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン
Figure 2022543689000153
オキセタン-3-オール(0.05mL、0.780mmol)をDMSO(0.78mL、0.5M)に溶解し、炭酸二セシウム(316mg、0.97mmol)、3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン(100mg、0.390mmol)で処理し、100℃で90分間加熱した。混合物をEtOACで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%～100%EtOAC)によって精製して、表題化合物を得た(45mg、37%)。(LCMS(ES+)m/z312(M+H)+;RT1.79分。
中間体46を使用して、化合物153を合成した。
中間体47:3-クロロ-4-ヨード-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン
Figure 2022543689000154
DMSO(3mL、0.053mol)中のN-メチルメタンアミン(583uL、1.17mmol;THF中2M)及び3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン(100mg、0.39mmol)の溶液を70℃で2時間加熱した。水(2mL)を添加し、混合物をEtOAC(2×15mL)で抽出した。有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物(210mg)をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%～100%EtOAC)によって精製して、表題化合物を得た(87mg、79%)。LCMS(ES+)m/z283(M+H)+;RT2.00分
中間体47を使用して、化合物154を合成した。
中間体48:(R)-2-メチル-N-((S)-5-モルホリノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド2,2、2-トリフルオロアセテート
以下に報告する手順に従って、化合物を調製した。
Figure 2022543689000155
工程1:tert-ブチル(R)-1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-モルホリノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
THF(1.8mL)中のtert-ブチル6-モルホリノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(WO2018/172984に記載されるように調製;0.09g、0.230mmol)の溶液をチタンエトキシド(0.1mL、0.460mmol)、続いて2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.03g、0.270mmol)で室温で処理した。反応混合物を90℃で36時間撹拌した。更にチタンエトキシド(0.1mL、0.460mmol)及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.03g、0.270mmol)を添加し、混合物を90℃で更に36時間撹拌した。冷却後、反応混合物をEtOAC及びNaHCO3飽和溶液で希釈し、混合物をセライトのパッドで濾過した。相を分離し、水相をEtOAC(2×)で抽出した。回収した有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、表題化合物を黄色の粉末として得た(110mg、99%)。LCMS(ES+)m/z512(M+H+Na)+、RT1.98分。
工程2:tert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-モルホリノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
-50℃に冷却したTHF(1.5mL)中のtert-ブチル(R)-1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-モルホリノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(110mg、0.220mmol)をNaBH4(12.8mg、0.340mmol)で処理し、懸濁液を室温に温め、18時間撹拌した。比率89:11の2つのジアステレオ異性体としての所望の生成物の形成が観察された。反応混合物を食塩水で処理し、EtOAC(2×)で抽出した。回収した有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%EtOACの勾配溶出)により精製して、表題化合物をRジアステレオ異性体での87/13の比率で白色粉末として得た(83mg、75%)。LCMS(ES+)m/z492(M+H)+、RT2.00分。
工程3:(R)-2-メチル-N-((S)-5-モルホリノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド2,2、2-トリフルオロアセテート
0℃に冷却したDCM(1.5mL)中のtert-ブチル(S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-モルホリノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(83mg、0.170mmol)の溶液をTFA(0.13mL)で処理し、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒をトルエンと共蒸発させて除去し、表題化合物を黄色の粉末として得た(85mg、99%)。LCMS(ES+)m/z392(M+H)+、RT0.77分。
実施例223の合成のために中間体45を使用した。
生物学
SHP2阻害酵素アッセイ
YP Chen et al, Nature (535)2016に記載されるようにしてアッセイを行った。以下の緩衝液:60mM HEPES pH7.2、75mM NaCl、75mM KCl、1mM EDTA pH8、0.05% tween-20、5mM DTTを使用して、20μL/ウェルのアッセイ体積を384ウェルの黒色ポリスチレン低結合マイクロプレート(Greiner)にアセンブルした。SHP-2酵素(Origeneによって合成、Met1-Leu525、カタログ番号TP750155)を0.5nMの最終濃度で使用した。500nMのIRS1ペプチド(配列:H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-アミド配列番号1)によって酵素を活性化し、基質としての75μMのDiFMUP(Sigma)と共にインキュベートした。
簡単に説明すると、DMSOで段階希釈した試験化合物をアッセイプレートの底に移した。次いで、SHP2をIRS1ペプチドと一緒に添加した。インキュベーションの30分後、DiFMUP基質を反応物に添加し、室温で30分間インキュベートした。最後に、5μLの160μM bpV(カリウムビスペロキソ[1,10-フェナントロリン]オキソバナデート[V]、Sigma)を添加して、反応を停止及びクエンチした。マイクロプレートリーダー(Envision、PeRkinElmeR)により、DiFMUP励起及び発光波長に従って、蛍光を検出した。蛍光が低いほど、SHP2阻害は高い。
各化合物希釈物の活性を、ビヒクル(DMSO、0%阻害)と酵素なし(100%阻害)との間の阻害のパーセンテージとして計算した。4パラメーターロジスティック回帰を使用して、阻害パーセンテージを化合物希釈に対してフィッティングする。変曲点(すなわち、半数阻害が達成される濃度)はIC50である。
SHP2阻害酵素アッセイにおける本発明の化合物のIC50の結果を表2に示す。記号説明:Aは、0.5μM以下のIC50を示す。Bは、0.5μMより大きく、3μM以下であるIC50を示す。Cは、3μMより高いIC50を示す。
Figure 2022543689000156
Figure 2022543689000157
Figure 2022543689000158
Figure 2022543689000159
ホスホ-ERK細胞アッセイ
「AdvanCed phospho-ERK1/2(ThR202/TyR204)」TR-FRETキット(Cisbio、カタログ番号64AERPEG/H)を使用し、製造元の試薬及び指示に従って、ERKリン酸化を検出した。簡単に説明すると、20,000/ウェルKYSE-520細胞(DSMZ ACC371)を6μLのRPMI-1640(InvitRogen)増殖培地中、384ホワイトローボリュームハイベースTCマイクロプレート(Greiner)上でプレーティングした。一晩インキュベートした後、細胞をDMSO段階希釈化合物で処理し、37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、2μL/ウェルの4×溶解バッファー(Lysis Buffer)(Cisbio 64KL1FDF)を添加し、穏やかに振とうしながら細胞と共に30分間インキュベートした。最後に、溶解物を、検出バッファー(Detection Buffer)(Cisbioによって提供、キット番号64AERPEG/H)に1:100で希釈した2μL/ウェルのEuクリプテート(ドナー)及びD2(アクセプター)コンジュゲート抗体(Cisbioによって提供、キット番号64AERPEG/H)と共に添加した。次いでプレートを密封し、暗所にて室温でインキュベートした。一晩インキュベーションした後、TR-FRETシグナルを好適なリーダー(Envision、PerkinElmer)で検出した。TR-FRETシグナルが低いほど、細胞におけるSHP2阻害が高い。各化合物希釈物の活性を、それぞれ0%阻害及び100%阻害であるビヒクルDMSO処理細胞とビヒクルDMSO処理細胞なしとの間のパーセンテージとして計算した。4パラメーターロジスティック回帰を用いて、活性パーセントを化合物希釈に対してフィッティングする。変曲点(すなわち、半数阻害が達成される濃度)はIC50である。
ホスホ-ERK細胞アッセイにおける本発明の化合物のIC50の結果を表3に示す。記号説明:「+」は、5μM以上のIC50を示す。「++」は、5μM未満かつ1μM以上のIC50を示す。「+++」は、1μM未満のIC50を示す。
Figure 2022543689000160
Figure 2022543689000161

Claims (20)

  1. 式(I)の化合物
    Figure 2022543689000162
     [式中、
    Figure 2022543689000163
     は、単結合又は二重結合を表し、
    X1は、N、S、O、又はNR3aであり、
    X2は、N、NR3a、又はCR3bであり、
    X1がNの場合、X2はNR3aであり、
    X1がS、O、又はNR3aの場合、X2はN又はCR3bであり、
    X3は、N又はCRx3であり、Rx3は、H、ハロゲン、又はC1～3アルキルであり、
    X4は、N又はCR5であり、
    Yは、S、O、NR6、CH2、CHF、CF2、CHOH、C(O)、SO、SO2、又は単結合であり、
    R1及びR2は、各々独立して、
    - 水素;
    - OH、ハロゲン、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、並びにO、N、及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を任意選択で含むスピロ-C3～8シクロアルキル環からなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された直鎖状又は分枝状C1～12アルキルであって、前記アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、及びスピロ-C3～8シクロアルキル環の各々は、C(O)CH3、C(O)OCH3、ヘテロアリール、アリール、OH、ハロゲン、NH2、C1～6アルキル、C1～6アルキル-N(R7)2、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、ハロC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ、C1～6アルコキシ、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、並びにピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、及びピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される環状アミンからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で更に置換されている、直鎖状又は分枝状C1～12アルキル;
    - C3～7シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び部分的に不飽和のヘテロアリールからなる群から選択される環状構造であって、前記環状構造の各々は、ハロゲン、C1～3アルキル、C1～3アルキル-N(R7)2、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、C(O)OC1～3アルキル、C(O)C1～3アルキル、N(R7)2、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、前記アリール又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1～3アルコキシ、及びC1～3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、環状構造
    から選択され、
    又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)の環状アミンを形成し、
    Figure 2022543689000164
     式中、
    m及びnは、各々独立して、0、1、及び2から選択され、
    Wは、不存在、O、CR8R9、NR10、S、SO、又はSO2であり、
    R10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13bは、各々独立して、H、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、NH2、CN、OH、C(O)NH2、ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ-C1～6アルキル、ハロ-C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、及びC3～9ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    又はジェミナル基ではないR10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13bのいずれか2つは一緒になって、単結合、C1～4アルカンジイル、又はC2～4アルケンジイルを表し、前記C1～4アルカンジイル又はC2～4アルケンジイルの各々は、独立して、C1～4アルキル及び/又はハロゲンのうちの1つ又は複数で任意選択で置換され、前記単結合又は前記任意選択で置換されたC1～4アルカンジイル又はC2～4アルケンジイルは、それらがそれぞれ連結している架橋原子と一緒になって、4～10員の飽和又は部分的に不飽和の環を形成し、
    又はR10a及びR10b、R11a及びR11b、R12a及びR12b、又はR13a及びR13bのいずれかは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、S、N、及び/又はC(O)のうちの1つ又は複数を任意選択で含む3～7員の飽和環を形成し、前記3～7員の飽和環は、任意選択で、ハロゲン、OH、ハロC1～6アルキル、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルコキシ、C(O)OC1～3アルキル及びC(O)C1～3アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換されており、
    R8及びR9は、各々独立して、H、OH、NH2、アリール、ヘテロアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、C(O)NH2、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、NHCH3、及びNHSO2CH3からなる群から選択され、
    又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下に示す式(III)のスピロ-C3～8シクロアルキル環を形成し、
    Figure 2022543689000165
     式中、
    p及びqは、各々独立して、0、1、及び2から選択され、
    W1は、不存在、O、S、SO2、CHF、CF2、又はNRWであり、RWは、H、C(O)C1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、又はアリール、ヘテロアリール、OH、C1～3アルコキシ、及びハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されたC1～6アルキルであり、
    R14a、R14b、R15a、R15b、R16a、R16b、R17a、R17bは、各々独立して、H、NH2、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、ハロゲン、OH、CN、C1～3アルコキシ、NH2で任意選択で置換されたC1～6アルキルからなる群から選択され、
    又はR15a及びR15bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を任意選択で含むスピロ-C3～6シクロアルキル環を形成し、
    又はR15a及びR16aは不存在であり、R15b及びR16bは一緒に接続して、アリール又はヘテロアリール環を形成し、各々は、ハロゲン、NH2、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、CN、OH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、C3～9シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
    又はR15b及びR16bは一緒に接続して、C5～7シクロアルキル又はC5～7ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々は、ハロゲン、NH2、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、CN、OH、=O、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、及びSO2CH3からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で独立して任意選択で置換されおり、
    R10は、H、SO2C1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、又はOH、NH2、NHC(O)C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されたC1～6アルキルであり、
    又はR10及びR10aは一緒に接続して、N、S、及びOからなる群から選択される別のヘテロ原子を任意選択で含み、C1～6アルキル、ハロゲン、OH、及びCNからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されたC3～7ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式又は多環式のヘテロアリール又は部分的に不飽和のヘテロアリール環を形成し、前記環の各々は、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、OH、CN、SO2C1～6アルキル、NH2、及びC(O)NH2からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
    R3aは、H、C1～6アルキル、C1～6アルキル-シクロアルキル、又はC1～6アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、前記基の各々は、C1～6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、C(O)OC1～6アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1～6アルキル、C(O)N(C1～6アルキル)2、SO2C1～6アルキル、SOC1～6アルキル、SO2NHC1～6アルキル、及びSO2N(C1～6アルキル)2からなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
    R3bは、H、C1～6アルキル、ハロゲン、C(O)OC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、又はハロC1～6アルキルであり、
    R4は、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール、及びC1～6アルキルC3～7シクロアルキルからなる群から選択される環であり、前記環の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルキル-N(R7)2、C2～7アルケニル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、シアノ-C3～7シクロアルキル、-SF5、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、任意選択で置換されたアリール又はヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルコキシ、C(O)OH、C(O)OC1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C(O)N(R7)2、C1～6アルキルCOOH、SO2C1～6アルキル、N(R7)2、及びオキソからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
    R5は、H、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、OH、C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルコキシ、C3～6ヘテロシクロアルキル、又はNRx1Rx2であり、Rx1及びRx2は、各々独立して、H又はC1～6アルキルであるか、又はRx1及びRx2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、及びNからなる群から各々独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含む3～7員の飽和環を形成し、
    R6は、H又はC1～6アルキルであり、
    又はR4及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C3～9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又は部分的に不飽和のヘテロアリール環を形成し、各々は、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、C3～7シクロアルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
    各R7は、H、C1～6アルキル、SO2C1～6アルキル、SOC1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1～6アルキルアリール、及びC1～6アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
    又は2つのR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、S、N、及びOからなる群から選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む3～7員環状アミンを形成し、前記3～7員環状アミンは、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、及びC3～7シクロアルコキシからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている]
    又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  2. X4がNである場合、X3はCRx3であり、X4がCR5である場合、X3はNである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  3. -X1がNであり、X2がNR3aであり、又は
    -X1がNR3aであり、X2がNであり、又は
    -X1がNR3aであり、X2がCR3bである、
    請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  4. R1及びR2が、各々独立して、
    - 水素;
    - OH、ハロゲン、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、及びO、N、及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を任意選択で含むスピロ-C3～8シクロアルキル環からなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された直鎖状又は分枝状C1～12アルキルであって、前記アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、C3～9シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、及びスピロ-C3～8シクロアルキル環の各々は、C(O)CH3、C(O)OCH3、ヘテロアリール、アリール、OH、ハロゲン、NH2、C1～6アルキル、C1～6アルキル-N(R7)2、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、ハロC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ、C1～6アルコキシ、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、及びピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、及びピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される環状アミンからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で更に置換されている、直鎖状又は分枝状C1～12アルキル;
    - ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、アゼパン-2-オン、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン、2-アザスピロ[4.5]デカン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、6',7'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,5'-ピロロ[1,2-a]イミダゾール]、5-アザスピロ[3.5]ノナン、1-チア-7-アザスピロ[3.5]ノナン1,1-ジオキシド、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロ-1H-イソインドール、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される、C3～7シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、又は部分的に不飽和のヘテロアリールであって、前記基の各々は、ハロゲン、C1～3アルキル、C1～3アルキル-N(R7)2、C1～3アルキルアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、C(O)OC1～3アルキル、C(O)C1～3アルキル、N(R7)2、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、前記アリール又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1～3アルコキシ、及びC1～3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、C3～7シクロアルキル、C3～9ヘテロシクロアルキル、又は部分的に不飽和のヘテロアリール;
    から選択され、
    又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)の環状アミンを形成し、
    Figure 2022543689000166
     式中、
    m及びnは、各々独立して、0、1、及び2から選択され、
    Wは、不存在、O、CR8R9、NR10、S、SO、又はSO2であり、
    R10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13bは、各々独立して、H、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、NH2、CN、OH、C(O)NH2、ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ-C1～6アルキル、ハロ-C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、及びC3～9ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    又はジェミナル基ではないR10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13bのいずれか2つは一緒になって、単結合、C1～4アルカンジイル、又はC2～4アルケンジイルを表し、前記C1～4アルカンジイル又はC2～4アルケンジイルの各々は、独立して、C1～4アルキル及び/又はハロゲンのうちの1つ又は複数で任意選択で置換され、前記単結合又は前記任意選択で置換されたC1～4アルカンジイル又はC2～4アルケンジイルは、それらがそれぞれ連結している架橋原子と一緒になって、4～10員の飽和又は部分的に不飽和の環を形成し、
    又はR10a及びR10b、R11a及びR11b、R12a及びR12b、又はR13a及びR13bのいずれかは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、S、N、及び/又はC(O)のうちの1つ又は複数を任意選択で含む3～7員の飽和環を形成し、前記3～7員の飽和環は、任意選択で、ハロゲン、OH、ハロC1～6アルキル、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルコキシ、C(O)OC1～3アルキル、及びC(O)C1～3アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換され、
    R8及びR9は、各々独立して、H、OH、NH2、アリール、ヘテロアリール、C1～3アルキルヘテロアリール、C(O)NH2、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、NHCH3、及びNHSO2CH3からなる群から選択され、
    又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下に示す式(III)のスピロ-C3～8シクロアルキル環を形成し、
    Figure 2022543689000167
     式中、
    p及びqは、各々独立して、0、1、及び2から選択され、
    W1は、不存在、O、S、SO2、CHF、CF2、又はNRWであり、RWは、H、C(O)C1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、又はアリール、ヘテロアリール、OH、C1～3アルコキシ、及びハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されたC1～6アルキルであり、
    R14a、R14b、R15a、R15b、R16a、R16b、R17a、R17bは、各々独立して、H、NH2、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、ハロゲン、OH、CN、C1～3アルコキシ、NH2で任意選択で置換されたC1～6アルキルからなる群から選択され、
    又はR15a及びR15bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を任意選択で含むスピロ-C3～6シクロアルキル環を形成し、
    又はR15a及びR16aは不存在であり、R15b及びR16bは一緒に接続して、アリール又はヘテロアリール環を形成し、各々は、ハロゲン、NH2、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、CN、OH、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、ヒドロキシC1～6アルキル、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、C3～9シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
    又はR15b及びR16bは一緒に接続して、C5～7シクロアルキル又はC5～7ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々は、ハロゲン、NH2、NHSOC1～6アルキル、NHSO2C1～6アルキル、NHC1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、NHC(O)C1～6アルキル、NHC(O)OC1～6アルキル、CN、OH、=O、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、SO2CH3からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で独立して任意選択で置換されており、
    R10は、H、SO2C1～6アルキル、C(O)C1～6アルキル、C(O)OC1～6アルキル、又はOH、NH2、NHC(O)C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されたC1～6アルキルであり、
    又はR10及びR10aは一緒に接続して、N、S、及びOからなる群から選択される別のヘテロ原子を任意選択で含み、C1～6アルキル、ハロゲン、OH、及びCNからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されたC3～7ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    又はR1及びR2は、それが結合している窒素原子と一緒になって、ピロール、ピラゾール、インドール、ベンズイミダゾール、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、インダゾール、2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピラジン、6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン、2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンからなる群から選択される単環式又は多環式のヘテロアリール又は部分的に不飽和のヘテロアリール環を形成し、前記環の各々は、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、OH、CN、SO2C1～6アルキル、NH2、及びC(O)NH2からなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
    R3a及びR3bの各々は、独立して、H又はC1～6アルキルであり、
    R4は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、キノリン、インダゾール、ベンゾチオフェン、イソキノリン、チオフェン、イミダゾピリジン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、インドリン、イソインドリン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン、キナゾリン-4(3H)-オン、インドリン-2-オン及び2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、インドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリン-2-オン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピリド[2,3-b]ピラジン、インダゾール、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、ピリジン-2(1H)-オン、並びにピロロ[2,3-b]ピリジンからなる群から選択される環であり、前記環の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルキル-N(R7)2、C2～7アルケニル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C3～7シクロアルキル、シアノ-C3～7シクロアルキル、-SF5、C5～7ヘテロシクロアルコキシ、任意選択で置換されたアリール又はヘテロアリール、部分的に不飽和のヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール-C1～6アルコキシ、C(O)OH、C(O)OC1～6アルキル、C(O)N(R7)2、C(O)C1～6アルキル、C1～6アルキルCOOH、SO2C1～6アルキル、N(R7)2、及びオキソからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、
    請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  5. 一般式(IA)、(IB)、又は(IC):
    Figure 2022543689000168
     [式中、X3、X4、Y、R4、m、n、W、R10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは、請求項1～4のいずれか一項に定義される通りである]を有する、請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  6. X3がNであり、X4がCR5である、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、1,4-ジアゼパン、1,5-ジアゾカン、8-アザスピロ[4.5]デカン、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]、5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]、5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール、3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール2,2-ジオキシド、2-アザスピロ[3.4]オクタン、5-アザスピロ[3.4]オクタン、2,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン、1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン、6,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン、6-アザスピロ[3.5]ノナン、テトラヒドロ-1H,4H-3a,6a-(メタノイミノメタノ)シクロペンタ[c]ピロール、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン、6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン、1-オキサ-4-アザスピロ[5.5]ウンデカン、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカン8,8-ジオキシド、3',4'-ジヒドロ-2'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-ピロロ[1,2-a]ピラジン]、2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]、2-メチル-2,6-ジヒドロ-4H-スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]、4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]からなる群から選択される環状アミンを形成し、
    前記環状アミンの各々が、C1～6アルキル、アミノC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロゲン、NH2、CN、OH、C(O)NH2、ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ-C1～6アルキル、ハロ-C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～9ヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、
    請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  8. YがSである、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  9. R4が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドリン-2-オン、インドリン、イソインドリン、インドール、ナフチリジン、ベンズイミダゾール、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリン-2-オン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピリド[2,3-b]ピラジン、インダゾール、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、ピリジン-2(1H)-オン、及びピロロ[2,3-b]ピリジンからなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール環であり、前記アリール又はヘテロアリール環の各々が、ハロゲン、シアノ、NH2、CF3、NHCH3、NHCOCH3、C1～6アルコキシ、N(CH3)2、-NHシクロアルキル、C1～6アルキル-NH2、ヘテロアリール-C1～6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)N(R7)2、シクロプロパンアミン、シクロブタンアミン、アゼチジン、及びピロリジンからなる群から各々独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で独立して置換され、前記シクロプロパンアミン、シクロブタンアミン、アゼチジン、又はピロリジンの各々が、OH、ハロゲン、シアノ、及びメチルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、
    請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  10. - 4-メチル-1-(6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - (8-(6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メタンアミン
    - (R)-8-(6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
    - 2-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
    - 1-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 2-(4-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
    - 4-メチル-1-(6-(フェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-((2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 4-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
    - 1-(5-((2,4-ジフルオロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((2,3-ジフルオロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 2-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ベンゾニトリル
    - 1-(5-((2-メトキシフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
    - N-(ピペリジン-4-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-アミン
    - 1-(5-((2-ブロモフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((4-クロロ-2-メチルフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((2,3-ジメチルフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 2-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
    - 4-メチル-1-(5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-((3-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(6-(キノリン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(1-メチル-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-([1,1'-ビフェニル]-3-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-(ナフタレン-1-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-(キノリン-4-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((1,5-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((2-ブロモピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-(イソキノリン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-(キノキサリン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((2-クロロチオフェン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-((2-(ペンタフルオロ-l6-スルファネイル)フェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-(ナフタレン-2-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-(キノリン-8-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-(イソキノリン-8-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-((3-(ペンタフルオロ-l6-スルファネイル)フェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 3-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)安息香酸
    - 4-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)安息香酸
    - (3S,4S)-3-メチル-8-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
    - 4-メチル-1-(5-((8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((2-クロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 4-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロ安息香酸
    - 2-(3-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)フェニル)酢酸
    - 1-(5-((1,8-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - 1-(5-((3-クロロ-2-メチルフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - 1-(5-((2-イソプロピルフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - (S)-1'-(6-クロロ-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - 2-(9,9-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
    - 2-(3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
    - N-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-アミン
    - (8-(6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メタンアミン
    - N-((5-フェニルピロリジン-3-イル)メチル)-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-アミン
    - (S)-1'-(6-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3,3-ジフルオロ-1-メチルインドリン-2-オン
    - (S)-1-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-1-イル)エタン-1-オン
    - (S)-1'-(5-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン1-オキシド
    - (R)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
    - 1-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-7H-プリン-8-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-N-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
    - (S)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (R)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (R)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-オール
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (R)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
    - (S)-1'-(5-((4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-8-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロピラジン-2-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (R)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン
    - (R)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[フロ[3,2-b]ピリジン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
    - (S)-1'-(6-((1,5-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール
    - (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)-3-クロロ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    - (S)-1'-(6-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-6-((2-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)-4-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
    - (S)-6-((2-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)-5-クロロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
    - (S)-5-((2-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
    - (S)-1'-(5-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-1'-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-8-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)-4-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
    - (R)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-3-アミン
    - (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-(キノリン-4-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((3-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-7-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
    - (S)-1'-(5-(キノキサリン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-モルホリノピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-6-フルオロ-1'-(6-((3-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((2-アミノ-5-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-6-フルオロ-1'-(6-((3-フルオロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,6-ジフルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,6-ジフルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1-(4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル
    - (S)-6-フルオロ-1'-(5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((1H-インドール-6-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (R)-1'-(5-((3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-1'-(6-((1H-インドール-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-エトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-2-(メチルアミノ)ニコチノニトリル
    - (S)-1'-(5-((2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-7-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(6-((2-アミノ-3-メチルピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4-フルオロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-オール
    - (R)-N-((S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
    - (S)-1'-(5-((3-アミノピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-2-アミノ-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ニコチノニトリル
    - (S)-5-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)キノキサリン-2(1H)-オン
    - (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ピコリノニトリル
    - (S)-1'-(5-((5-フルオロキノリン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-ブロモ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-N-メチルピコリンアミド
    - (S)-1'-(5-((2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-((2-メチルオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-6-ブロモ-1'-(5-((3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (R)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-6-ブロモ-1'-(5-((2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - 1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-4H-スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール-5,4'-ピペリジン]-4-アミン
    - (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ピリダジン-3(2H)-オン
    - (S)-1'-(5-((2-(オキサゾール-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-メトキシピリダジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((4-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-3-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ピリジン-2(1H)-オン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル
    - (S)-4-((2-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)-5-クロロピリジン-2-オール
    - (S)-1'-(5-((5-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-(1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)メタノール
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-(フルオロメチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロ-2-(エチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((3-クロロピリダジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(7-クロロ-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((5-(アミノメチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-(1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-5-イル)メタノール
    - メチル(S)-6-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-2-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシレート
    - (S)-1'-(5-((8-メチル-1,5-ナフチリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-6-シクロプロピル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-2-クロロ-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-4-アミン
    - (S)-1'-(6-クロロ-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (R)-1-アミノ-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
    - (S)-1'-(5-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-4-アミン
    - (S)-1'-(5-((2-(メチルアミノ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (S)-1'-(2-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(5-((6-アミノ-2,3-ジクロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    - (S)-1'-(2-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-5-アミン
    - (3S,4S)-8-(2-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
    - (S)-1'-(5-((6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-アミン
    から選択される、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  11. 医学的使用のための請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  12. SHP2活性の阻害に使用するための請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  13. SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害の処置及び/又は予防に使用するための請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  14. がん、心血管疾患、免疫障害、線維症、眼の障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患又は障害の処置及び/又は予防に使用するための請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  15. 前記疾患又は障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、胃癌、リンパ腫、膠芽腫、胃がん、膵臓がん、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13又は14に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  16. 前記がんのいずれか1つが、原発がん又はがん転移である、請求項14又は15に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  17. 前記使用が、放射線治療又は少なくとも1つのさらなる治療薬と組み合わせられ、好ましくは、前記少なくとも1つのさらなる治療薬が、
    (a)カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イフォスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ、及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むがこれらに限定されない、アルキル化剤;
    (b)クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキサート(RHEUMATREX)、及びラルチトレキセドを含むがこれらに限定されない、代謝拮抗剤;
    (c)タキサン、例えば、ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL);ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン(NAVELBINE)、及びビンフルニンを含むがこれらに限定されない、しばしば植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体である、有糸分裂阻害剤;
    (d)チェックポイント阻害剤、例えば、抗PD-1又はPD-L1抗体ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736、及びMPDL3280A;抗CTLA-4抗体イピリムマブ(YERVOY);LAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有3)、及び/又はOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)を標的化する阻害剤;
    (e)カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)、及びエトポシド(EPOSIN)を含むがこれらに限定されない、トポイソメラーゼ阻害剤;
    (f)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、マイトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含むがこれらに限定されない、細胞毒性抗生物質;(7)アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)、及びエキセメスタン(AROMASIN)を含むがこれらに限定されない、アロマターゼ阻害剤;
    (g)ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)、及びベバシズマブ(AVASTIN)を含むがこれらに限定されない、血管新生阻害剤;
    (h)抗ステロイド剤及び抗アンドロゲン剤、例えば、アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)、及びニルタミド(NILANDRON);
    (i)イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)、及びアキシチニブ(INLYTA)を含むがこれらに限定されない、チロシンキナーゼ阻害剤;
    (j)mTOR阻害剤、例えば、エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)、及びシロリムス;(12)トラスツズマブ(ハーセプチン)及びリツキシマブ(RITUXAN)等のモノクローナル抗体;
    (k)他の薬剤、例えば、アムサクリン;カルメット-ゲラン桿菌(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロネート、パミドロネート、及び他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロ酢酸;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;リュープロリド(LUPRON);レバミゾール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p'-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(特に光線治療及び放射線治療との組み合わせ);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;アナボリックステロイド、例えば、フルオキシメステロン(HALOTESTIN);エストロゲン、例えば、エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)、及びジエネストロール;プロゲスチン、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)及びメゲストロール;テストステロン;5-フルオロ-2-4(1H,3H)-ピリミジンジオン、及びこれらの組み合わせ
    からなる群から選択される、請求項11～16のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  18. 単独で又は少なくとも1つのさらなる治療薬と組み合わせて、請求項1～10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、好ましくは、前記少なくとも1つのさらなる治療薬が、
    (a)カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イフォスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ、及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むがこれらに限定されない、アルキル化剤;
    (b)クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキサート(RHEUMATREX)、及びラルチトレキセドを含むがこれらに限定されない、代謝拮抗剤;
    (c)タキサン、例えば、ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL);ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン(NAVELBINE)、及びビンフルニンを含むがこれらに限定されない、しばしば植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体である、有糸分裂阻害剤;
    (d)チェックポイント阻害剤、例えば、抗PD-1又はPD-L1抗体ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736、及びMPDL3280A;抗CTLA-4抗体イピリムマブ(YERVOY);LAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有3)、及び/又はOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)を標的化する阻害剤;
    (e)カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)、及びエトポシド(EPOSIN)を含むがこれらに限定されない、トポイソメラーゼ阻害剤;
    (f)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、マイトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含むがこれらに限定されない、細胞毒性抗生物質;(7)アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)、及びエキセメスタン(AROMASIN)を含むがこれらに限定されない、アロマターゼ阻害剤;
    (g)ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)、及びベバシズマブ(AVASTIN)を含むがこれらに限定されない、血管新生阻害剤;
    (h)抗ステロイド剤及び抗アンドロゲン剤、例えば、アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)、及びニルタミド(NILANDRON);
    (i)イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)、及びアキシチニブ(INLYTA)を含むがこれらに限定されない、チロシンキナーゼ阻害剤;
    (j)mTOR阻害剤、例えば、エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)、及びシロリムス;(12)トラスツズマブ(ハーセプチン)及びリツキシマブ(RITUXAN)等のモノクローナル抗体;
    (k)他の薬剤、例えば、アムサクリン;カルメット-ゲラン桿菌(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロネート、パミドロネート、及び他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロ酢酸;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;リュープロリド(LUPRON);レバミゾール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p'-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(特に光線治療及び放射線治療との組み合わせ);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;アナボリックステロイド、例えば、フルオキシメステロン(HALOTESTIN);エストロゲン、例えば、エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)、及びジエネストロール;プロゲスチン、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)及びメゲストロール;テストステロン;5-フルオロ-2-4(1H,3H)-ピリミジンジオン、及びこれらの組み合わせ
    からなる群から選択される、医薬組成物。
  19. 請求項12～16のいずれか一項に規定の使用のための請求項18に記載の医薬組成物。
  20. 請求項1～10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体を合成するための方法であって、以下の工程:
    a)遷移金属触媒の存在下又は光化学条件下で、式(A)の化合物を式R4YHの化合物と反応させる工程であって、前記遷移金属触媒は、好ましくは、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、及びCuI等のパラジウム又は銅触媒である、工程:
    Figure 2022543689000169
     又は
    b)前記式(I)の化合物においてYがSである場合、第1の工程において、パラジウム触媒の存在下で、式(A)の化合物を2-エチルヘキシル3-メルカプトプロパノエートと反応させ、第2の工程において、パラジウム触媒の存在下で、前記第1の工程の生成物を式R4Xの化合物(式中、Xは、ブロミド、クロリド、ヨージド、又はトリフレートである)と更に反応させる工程であって、前記第1及び第2の工程は、第三級アミン、好ましくはDIPEA又はTEAの存在下で行われ、前記第1及び/又は第2の工程における前記パラジウム触媒は、好ましくは、Pd2(dba)3又はPd(PPh3)4である、工程:
    Figure 2022543689000170
     又は
    c)前記式(I)の化合物においてYが結合である場合、パラジウム触媒、好ましくはPd(PPh3)4及び塩基の存在下で、式(A)の化合物をR4-ボロン酸と反応させる工程:
    Figure 2022543689000171
     又は
    d)約100℃～約120℃の温度範囲で、式(B)の化合物(式中、Lgは、ハロゲン、SO2Me、及びSOMeからなる群から選択される脱離基である)を式R1R2NHのアミンと反応させる工程:
    Figure 2022543689000172
     (式中、前記a)、b)c)、又はd)の工程の各々において、X1又はX2がNHである場合、X1又はX2は、例えばトリメチルシリルエトキシメチル(SEM)誘導体として任意選択で保護することができる)
    のうちの少なくとも1つを含む、請求項1～10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、若しくは立体異性体を合成するための方法。
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