JP2022542595A - ガンを処置するためのｂｃｌ－ｘｌタンパク質阻害剤及びアポトーシス促進剤としての、６，７－ジヒドロ－５ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン誘導体及び関連化合物。 - Google Patents

ガンを処置するためのｂｃｌ－ｘｌタンパク質阻害剤及びアポトーシス促進剤としての、６，７－ジヒドロ－５ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン誘導体及び関連化合物。 Download PDF

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Abstract

本発明は、ガン、自己免疫疾患又は免疫系疾患を処置するためのアポトーシス促進剤として使用するためのＢｃｌ－ｘＬタンパク質阻害剤としての、式（Ｉ）で示される６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、１Ｈ－インドール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾキサシン、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン誘導体及び関連化合物を開示する。式（Ｉ）。説明において、例示的な化合物の調製（例えば、第１１３頁～第３５４頁目の実施例１～２２１）及び関連するデータによる薬理学的研究（例えば、第３５５頁～第３６７頁目、実施例Ａ～Ｅ、表１～５）が開示される。例示的な化合物は、２－｛６－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（実施例１）又は例えば、３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８―イル｝ピリジン－２－カルボン酸（実施例２４）である。

Description

発明の分野
本発明は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル誘導体、それを含有する医薬組成物及びアポトーシス促進剤としてのその使用に関する。本発明の化合物は、Ｂｃｌ－ｘＬタンパク質の活性を阻害し、ガン、免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において興味深いものであることができる。
発明の背景
アポトーシス（プログラム細胞死）は、組織のホメオスタシス、発生及び損傷細胞の除去に必須の進化的に保存された経路である。アポトーシスのデレギュレーションは、悪性腫瘍、神経変性障害、免疫系の疾患及び自己免疫疾患を含むヒト疾患に寄与する（Hanahan and Weinberg, Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74；Marsden and Strasser, Annu Rev Immunol. 2003;21:71-105；Vaux and Flavell, Curr Opin Immunol. 2000 Dec;12(6):719-24）。アポトーシスの回避は、ガンの特徴として認識されており、腫瘍の進行及び持続的拡大並びに抗ガン処置に対する抵抗性に関与している（Hanahan and Weinberg, Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70）。
Ｂｃｌ－２タンパク質ファミリーは、細胞生存の重要なレギュレーターを含み、これは、アポトーシスを抑制し（例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｍｃｌ－１）又は促進する（例えば、Ｂａｄ、Ｂａｘ）ことができる（Gross et al., Genes Dev. 1999 Aug 1;13(15):1899-911、Youle and Strasser, Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2008 Jan;9(1):47-59）。ストレス刺激に直面すると、細胞が生存するか又はアポトーシスを受けるかは、細胞の生存を促進するファミリーメンバーと共に細胞死を促進するＢｃｌ－２ファミリーメンバー間の対合の程度により決まる。ほとんどの場合、これらの相互作用は、アポトーシス促進性ファミリーメンバーのＢｃｌ－２相同性３（ＢＨ３）ドメインが生存促進性メンバーの表面上の溝にドッキングすることが関与する。Ｂｃｌ－２相同性（ＢＨ）ドメインの存在は、Ｂｃｌ－２ファミリーのメンバーシップを規定し、これは、タンパク質内に存在する特定のＢＨドメインに応じて、３つの主要なグループに分けられる。生存促進性メンバー、例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ及びＭｃｌ－１は、ＢＨドメイン１～４を含有し、一方、アポトーシス時のミトコンドリア外膜透過性のアポトーシス促進エフェクターであるＢａｘ及びＢａｋは、ＢＨドメイン１～３を含有する（Youle and Strasser, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008 Jan;9(1):47-59）。
Ｂｃｌ－２ファミリーの生存促進性メンバーの過剰発現は、ガンの特徴であり、これらのタンパク質が腫瘍発生、維持及び抗ガン療法に対する抵抗性において重要な役割を果たすことが示されている（Czabotar et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014 Jan;15(1):49-63）。Ｂｃｌ－ｘＬ（ＢＣＬ２様１からＢＣＬ２Ｌ１とも呼ばれる）は、ガンにおいて高頻度に増幅され（Beroukhim et al., Nature 2010 Feb 18;463(7283):899-905）、その発現が１２０以上の抗ガン療法分子に対する感受性と逆相関することが、ガン細胞系統（ＮＣＩ－６０）の代表的なパネルで示されている（Amundson et al., Cancer Res. 2000 Nov 1;60(21):6101-10）。
加えて、Ｂｃｌ－２ファミリーメンバーのトランスジェニックノックアウトマウスモデル及びトランスジェニック過剰発現を使用した幾つかの研究から、免疫系の疾患及び自己免疫疾患におけるこれらのタンパク質の重要性が強調された（レビューについては、Merino et al., Apoptosis 2009 Apr;14(4):570-83. doi: 10.1007/s10495-008-0308-4.PMID:19172396を参照のこと）。Ｔ細胞区画内のＢｃｌ－ｘＬのトランスジェニック過剰発現により、グルココルチコイド、ｇ－放射線及びＣＤ３架橋により誘引されるアポトーシスに対する抵抗性がもたらされる。これは、トランスジェニックＢｃｌ－ｘＬ過剰発現により、休止Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞におけるアポトーシスが減少する場合があることを示唆している（Droin et al., Biochim Biophys Acta 2004 Mar 1;1644(2-3):179-88. doi: 10.1016/j.bbamcr.2003.10.011.PMID: 14996502）。患者サンプルにおいて、抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質の持続的又は高発現が観察されている（Pope et al., Nat Rev Immunol. 2002 Jul;2(7):527-35. doi: 10.1038/nri846.PMID: 12094227）。特に、関節リウマチ患者の関節から単離されたＴ細胞は、Ｂｃｌ－ｘＬ発現の増加を示し、自発アポトーシスに抵抗性であった（Salmon et al., J Clin Invest. 1997 Feb 1;99(3):439-46. doi: 10.1172/JCI119178.PMID: 9022077）。また、ＢＨ３模倣剤の使用も、免疫系の疾患及び自己免疫疾患の前臨床モデルにおいて有益性が示されている。ＡＢＴ－７３７（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ及びＢｃｌ－ｗ阻害剤）による処置により、in vitroでリンパ球増殖の強力な阻害がもたらされた。重要なことに、関節炎及びループスの動物モデルにおいて、ＡＢＴ－７３７で処置されたマウスは、疾患重症度の顕著な低下を示した（Bardwell et al., J Clin Invest. 1997 Feb 1;99(3):439-46. doi: 10.1172/JCI119178.PMID: 9022077）。加えて、ＡＢＴ－７３７により、in vitroでの同種Ｔ細胞活性化、増殖及び細胞傷害が妨害され、リンパ球様細胞に高選択性で皮膚移植した後の同種Ｔ細胞及びＢ細胞反応が阻害されることが示されている（Cippa et al., .Transpl Int. 2011 Jul;24(7):722-32. doi: 10.1111/j.1432-2277.2011.01272.x. Epub 2011 May 25.PMID: 21615547）。
これらの知見から、ＢＨ３模倣剤と呼ばれる新たなクラスの薬剤の発見及び開発が動機付けられた。これらの分子は、Ｂｃｌ－２ファミリーのアポトーシス促進性メンバーと抗アポトーシス性メンバーとの間の相互作用を破壊することができ、アポトーシスの強力な誘導因子である。この新たなクラスの薬剤は、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ及びＭｃｌ－１の阻害剤を含む。最初に記載されたＢＨ３模倣剤は、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ及びＢｃｌ－ｗをターゲットとするＡＢＴ－７３７及びＡＢＴ－２６３であった（Park et al., J. Med. Chem. 2008 Nov 13;51(21):6902-15；Roberts et al., J. Clin. Oncol. 2012 Feb 10;30(5):488-96）。その後、Ｂｃｌ－２の選択的阻害剤（ＡＢＴ－１９９及びＳ５５７４６－Souers et al., Nat Med. 2013 Feb;19(2):202-8；Casara et al., Oncotarget 2018 Apr 13;9(28):20075-20088）、Ｂｃｌ－ｘＬの選択的阻害剤（Ａ－１１５５４６３及びＡ－１３３１８５２－Tao et al., ACS Med Chem Lett. 2014 Aug 26;5(10):1088-93；Leverson et al., Sci Transl Med. 2015 Mar 18;7(279):279ra40）及びＭｃｌ－１の選択的阻害剤（Ａ－１２１０４７７、Ｓ６３８４５、Ｓ６４３１５、ＡＭＧ－１７６及びＡＺＤ－５９９１－Leverson et al., Cell Death Dis. 2015 Jan 15;6:e1590.；Kotschy et al., Nature 2016, 538, 477-482；Maragno et al., AACR 2019, Poster #4482；Kotschy et al., WO第2015/097123号；Caenepeel et al., Cancer Discov. 2018 Dec;8(12):1582-1597；Tron et al., Nat. Commun. 2018 Dec 17;9(1):5341）も発見された。選択的Ｂｃｌ－２阻害剤であるＡＢＴ－１９９は、現在、併用療法において、ＣＬＬ及びＡＭＬを有する患者の処置に承認されているが、他の阻害剤は、依然として前臨床又は臨床開発段階にある。前臨床モデルにおいて、ＡＢＴ－２６３は、幾つかの血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍において活性を示している（Shoemaker et al., Clin. Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3268-77；Ackler et al., Cancer Chemother. Pharmacol.2010 Oct;66(5):869-80；Chen et al., Mol. Cancer Ther. 2011 Dec;10(12):2340-9）。臨床試験において、ＡＢＴ－２６３は、リンパ系悪性腫瘍において目的の抗腫瘍活性を示し（Wilson et al., Lancet Oncol. 2010 Dec;11(12):1149-59；Roberts et al., J. Clin. Oncol. 2012 Feb 10;30(5):488-96）、その活性は、固形腫瘍において、幾つかの治療法との組み合わせで検討されている。選択的Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤であるＡ－１１５５４６３又はＡ－１３３１８５２は、Ｔ－ＡＬＬ（Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）及び異なるタイプの固形腫瘍の前臨床モデルにおいて、in vivo活性を示した（Tao et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014 Aug 26;5(10):1088-93；Leverson et al., Sci. Transl. Med. 2015 Mar 18;7(279):279ra40）。Ｍｃｌ－１選択的阻害剤は、前臨床モデルにおいて、幾つかのタイプの血液学的細胞悪性腫瘍で有望なin vivo活性を示しており、そのうちの３種類、Ｓ６４３１５、ＡＭＧ１７６及びＡＺＤ５９９１は、現在、臨床試験で検討されている（Yang et al., Eur. J. Med. Chem. 2019 May 8;177:63-75）。したがって、ＢＨ３模倣剤は、腫瘍学並びに免疫疾患及び自己免疫疾患の分野における新規な治療法の開発のための非常に魅力的なアプローチを表わす。特に、Ｂｃｌ－ｘＬタンパク質を選択的に阻害する小分子が必要である。本発明は、この必要性を満たす。
発明の概要
本発明は、以下に定義される式（Ｉ）で示される強力な選択的Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤を提供する。本発明者らは、これらの化合物がin vivoでガン細胞のアポトーシスを誘引し、マウスにおいて腫瘍退行を誘発することが可能であることを示した。それらのアポトーシス促進特性に基づいて、本発明の化合物は、アポトーシスにおけるデレギュレーションが関与する病理、例えば、ガン、自己免疫疾患及び免疫系の疾患等の処置に興味深いものであることができる。加えて、これらの化合物は、マウスにおいて忍容性が良好であり、有効用量による処置で臨床的に関連する体重減少は認められなかった。これは、ガンの処置におけるこれらのＢｃｌ－ｘＬをターゲットとする小分子の使用に対する治療マージンの可能性を示す。血小板寿命のレギュレーションにおける以前に記載されたＢｃｌ－ｘＬの役割（Zhang et al., Cell Death Differ. 2007 May;14(5):943-51；Mason et al., Cell. 2007 Mar 23;128(6):1173-86）と一致して、これらの阻害剤によるマウスの処置後の循環血小板数の減少と、処置中止後に回復が観察された。血小板生存におけるこの効果を考慮すると、本発明のＢｃｌ－ｘＬ阻害剤を、血小板の過剰又はデレギュレーションされた活性を特徴とする疾患又は状態、例えば、血栓形成促進状態等を処置するのにも使用することができる。
ビヒクル（ＨＰＢＣＤ／ＨＣｌ）又は実施例２４（２．５、５及び７．５mg/kg、ＩＶ投与、Ｑ３Ｄ６、ｎ＝７）による処置に基づくＭＯＬＴ－４移植されたメスＮＯＤ ＳＣＩＤマウスの腫瘍体積（ｍｍ３）。 ビヒクル（ＨＰＢＣＤ／ＨＣｌ）又は実施例２４（２．５、５及び７．５mg/kg、ＩＶ投与、Ｑ３Ｄ６、ｎ＝７）による処置に基づくＭＯＬＴ－４移植されたメスＮＯＤ ＳＣＩＤマウスの％ 体重減少。
発明の詳細な説明
第１の実施態様（Ｅ１）では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022542595000002
［式中、
Ｈｅｔ部分は、５～７個の環員で構成された縮合芳香環又は非芳香環を表わし、該環員は、窒素に加えて、酸素、硫黄及びＣ＝Ｏから選択される１つの更なるヘテロ原子又は基を含有することができ、
Ａ４及びＡ５は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表わし、好ましくは、Ａ４及びＡ５はそれぞれ、窒素原子を表わし、
Ｚ１は、結合、－Ｎ（Ｒ）－又は－Ｏ－を表わし、ここで、Ｒは、水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルを表わし、
Ｒ１は、水素；場合によりヒドロキシル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基により置換されている直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；トリフルオロメチル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキルから選択される基を表わし、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、場合により直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基により置換されており、
Ｒ２は、水素又はメチルを表わし、
Ｒ３は、水素；直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル；－Ｘ１－ＮＲａＲｂ；－Ｘ１－Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ；－Ｘ１－Ｏ－Ｒｃ；－Ｘ１－ＣＯＯＲｃ；－Ｘ１－ＰＯ（ＯＨ）２；－Ｘ１－ＳＯ２（ＯＨ）；－Ｘ１－Ｎ３及び
Figure 2022542595000003
から選択される基を表わし、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素；ヘテロシクロアルキル；－ＳＯ２－フェニル（ここで、該フェニルは、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルにより置換されていることができる）；場合により１つもしくは２つのヒドロキシル基により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２ＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２Ｏ－；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＯＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＰＯ（ＯＨ）２；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲｄＲｅ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｎ＋ＲｄＲｅＲｆ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基により置換されていることができる）；基：
Figure 2022542595000004
から選択される基を表わし、
又はＲａ及びＲｂは、それらを有する窒素原子と一緒になって、環Ｂ１を形成しており、
又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、それらを有する窒素原子と一緒になって、架橋されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立して、水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基を表わし、
又はＲｄ及びＲｅは、それらを有する窒素原子と一緒になって、環Ｂ２を形成しており、
又はＲｄ、Ｒｅ及びＲｆは、それらを有する窒素原子と一緒になって、架橋されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｈｅｔ１は、下記：
Figure 2022542595000005
から選択される基を表わし、
Ｈｅｔ２は、下記：
Figure 2022542595000006
から選択される基を表わし、
Ａ１は、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、
Ａ２は、Ｎ、ＣＨ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（Ｏ）ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ３、－Ｃ（＝ＮＯＲＧ１）ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＧ１ＲＧ２、－Ｓ（Ｏ）２ＲＧ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｓ（Ｏ）２ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ１ＲＧ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－Ｃ（＝ＮＲＧ１）ＮＲＧ１ＲＧ２、ハロゲン、－ＮＯ２及び－ＣＮからなる群より選択され、
ここで、
ＲＧ１及びＲＧ２は、各存在時に、それぞれ独立して、水素、場合により１～３個のハロゲン原子により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び－（ＣＨ２）１－４－フェニルからなる群より選択され、
ＲＧ３は、場合により１～３個のハロゲン原子により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び－（ＣＨ２）１－４－フェニルからなる群より選択され、
又はＲＧ１及びＲＧ２は、それぞれが付着している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されており、
又は代替的には、Ｇは、
Figure 2022542595000007
［式中、ＲＧ４は、場合により１～３個のハロゲン原子により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される］
からなる群より選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ヒドロキシル又はメトキシ基を表わし、
Ｒ５は、場合により１～３個のハロゲン原子により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ２－Ｃ６アルケニル；Ｃ２－Ｃ６アルキニル；ハロゲン又は－ＣＮから選択される基を表わし、
Ｒ６は、
水素；
－Ｃ２－Ｃ６アルケニル；
－Ｘ２－Ｏ－Ｒ７；
Figure 2022542595000008
 ；
－Ｘ２－ＮＳＯ２－Ｒ７；
－Ｃ＝Ｃ（Ｒ９）－Ｙ１－Ｏ－Ｒ７；
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；
場合によりヒドロキシル基により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン－Ｙ２－Ｒ７；
Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン－Ｙ２－Ｒ７基；
場合により直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基により置換されているヘテロアリーレン－Ｒ７基
から選択される基を表わし、
Ｒ７は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキレン－Ｒ８；又は
Figure 2022542595000009
［式中、Ｃｙは、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを表わす］
から選択される基を表わし、
Ｒ８は、水素；直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＮＲ’ａＲ’ｂ；－ＮＲ’ａ－ＣＯ－ＯＲ’ｃ；－ＮＲ’ａ－ＣＯ－Ｒ’ｃ；－Ｎ＋Ｒ’ａＲ’ｂＲ’ｃ；－Ｏ－Ｒ’ｃ；－ＮＨ－Ｘ’２－Ｎ＋Ｒ’ａＲ’ｂＲ’ｃ；－Ｏ－Ｘ’２－ＮＲ’ａＲ’ｂ；－Ｘ’２－ＮＲ’ａＲ’ｂ；－ＮＲ’ｃ－Ｘ’２－Ｎ３及び
Figure 2022542595000010
から選択される基を表わし、
Ｒ９は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、トリフルオロメル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される基を表わし、
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、臭素、－ＣＦ３及びメチルから選択される基を表わし、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ８、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ８、－ＣＯ－ＮＲｈＲｉ及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＮＲｈＲｉ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨＯ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン－ＣＨ２－Ｒ８、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキレン－ＣＨ２－Ｒ８から選択される基を表わし、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素もしくはメチル基を表わすか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらを有する炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成しており、
Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基を表わし、
Ｘ１は、場合により、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ又は２つの基により置換されている直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキレン基を表わし、
Ｘ２は、場合により、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ又は２つの基により置換されている直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキレン基を表わし、
Ｘ’２は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキレンを表わし、
Ｒ’ａ及びＲ’ｂは、それぞれ独立して、水素；ヘテロシクロアルキル；－ＳＯ２－フェニル（ここで、該フェニルは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルにより置換されていることができる）；場合により１つ又は２つのヒドロキシル又はＣ１－Ｃ６アルキコキシ基により置換されている直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２ＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２Ｏ－；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＯＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＰＯ（ＯＨ）２；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ’ｄＲ’ｅ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｎ＋Ｒｄ’Ｒ’ｅＲ’ｆ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－フェニル（ここで、該フェニルは、ヒドロキシル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基により置換されていることができる）；基：
Figure 2022542595000011
から選択される基を表わし、
又はＲ’ａ及びＲ’ｂは、それらを有する窒素原子と一緒になって、環Ｂ３を形成しており、
又はＲ’ａ、Ｒ’ｂ及びＲ’ｃは、それらを有する窒素原子と一緒になって、架橋されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ’ｃ、Ｒ’ｄ、Ｒ’ｅ、Ｒ’ｆは、それぞれ独立して、水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基を表わし、
又はＲ’ｄ及びＲ’ｅは、それらを有する窒素原子と一緒になって、環Ｂ４を形成しており、
又はＲ’ｄ、Ｒ’ｅ及びＲ’ｆは、それらを有する窒素原子と一緒になって、架橋されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｙ１は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキレンを表わし、
Ｙ２は、結合、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＯ－、－Ｏ－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ、－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－Ｃ２Ｈ５－、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＳＯ２－を表わし、
ｍ＝０、１又は２であり、
ｐ＝１、２、３又は４であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は、それぞれ独立して、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル基を表わし、該基は、（ｉ）単環式もしくは二環式基であることができ、ここで、二環式基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み、（ii）窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有することができ、（iii）フッ素、臭素、塩素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、－ＮＨ２、オキソ又はピペリジニルから選択される１つ又は２つの基により置換されていることができ、
また、
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
「ヘテロアリール」は、５～１０個の環員から構成され、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素（第四級窒素を含む）から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意の単環式基又は二環式基を意味し、
「シクロアルキル」は、３～１０個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができ、
「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０個の環員から構成され、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、二環式基は、縮合又はスピロ型であることができると理解され、
ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンは、二価のヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを意味すると理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩を提供する。
薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸及びカンフル酸に言及することができるが、これらに限定されることを意味するものではない。
薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びtert－ブチルアミンに言及することができるが、これらに限定されることを意味するものではない。
本発明のさらに列記された実施態様（Ｅ）が、本明細書に記載される。各実施態様で指定された特徴は、本発明の更なる実施態様を提供するために、他の指定された特徴と組み合わせることができることが認識されるであろう。
Ｅ２．
式（ＩＡ）：
Figure 2022542595000012
で示される化合物である、Ｅ１記載の化合物。
Ｅ３．
Ｚ１が、－ＮＨ－又は－Ｏ－を表わす、Ｅ１又はＥ２記載の化合物。
Ｅ４．
Ｒ３が、－Ｘ１－ＮＲａＲｂ、好ましくは、基－Ｃ２Ｈ５－ＮＨ－ＣＨ３を表わす、Ｅ１～Ｅ３のいずれか記載の化合物。
Ｅ５．
下記：
Figure 2022542595000013
から選択される、Ｅ１又はＥ２記載の化合物。
Ｅ６．
式（ＩＢ）：
Figure 2022542595000014
で示される化合物である、Ｅ５記載の化合物。
Ｅ７．
Ｚ１が、結合を表わし、Ｒ３が、水素原子を表わす、Ｅ６記載の化合物。
Ｅ８．
式（ＩＣ）：
Figure 2022542595000015
［式中、Ａ３が、酸素原子又は硫黄原子を表わす］
で示される化合物である、Ｅ１記載の化合物。
Ｅ９．
Ｒ１が、水素原子、メチル又はシクロプロピル基、好ましくは、メチルを表わす、Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つ記載の化合物。
Ｅ１０．
Ｈｅｔ１が、
Figure 2022542595000016
を表わす、Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つ記載の化合物。
Ｅ１１．
Ｈｅｔ２が、
Figure 2022542595000017
を表わす、Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１つ記載の化合物。
Ｅ１２．
Ｈｅｔ２が、
Figure 2022542595000018
を表わす、Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１つ記載の化合物。
Ｅ１３．
Ｒ６が、－Ｘ２－Ｏ－Ｒ７基を表わし、ここで、Ｘ２が、プロピレン基である、Ｅ１１記載の化合物。
Ｅ１４．
Ｒ７が、下記基：
Figure 2022542595000019
を表わす、Ｅ１３記載の化合物。
Ｅ１５．
Ｒ７が、下記基：
Figure 2022542595000020
を表わす、Ｅ１３記載の化合物。
Ｅ１６．
Ｒ７が、下記基：
Figure 2022542595000021
を表わす、Ｅ１３記載の化合物。
Ｅ１７．
Ｒ８が、ＮＲ’ａＲ’ｂを表わす、Ｅ１４～Ｅ１６のいずれか記載の化合物。
Ｅ１８．
Ｒ８が、下記：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイソブチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、エチル（メチル）アミノ、４－メチル－ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、１－ピペリジル、４－モルホリニル、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル、３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－１－ピペリジル、（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、４－（１－ピペリジル）－１－ピペリジル、３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル、（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ、３－ピペラジン－１－イル、（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル、（ブタ－３－イン－１－イル）アミノ、（ブタ－３－イン－１－イル）（メチル）アミノ、（３－アジドプロピル）アミノ、（３－アジドプロピル）（メチル）アミノ（３－アミノプロピル）アミノ、（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ、メチル（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ、（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ、（ヘキサ－５－イン－１－イル）アミノ、３－［（ヘキサ－５－イン－１－イル）（メチル）アミノ、（４－アジドブチル）アミノ、（４－アジドブチル）（メチル）アミノ、［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］（メチル）アミノ、
及び
Figure 2022542595000022
から選択される基を表わす、Ｅ１４～Ｅ１６のいずれか記載の化合物。
Ｅ１９．
Ｒ８が、ビス［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ、アミノ、［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ、［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ、アセチル（メチル）アミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノから選択される基を表わす、Ｅ１４～Ｅ１６のいずれか記載の化合物。
Ｅ２０．
Ｒ７が、
Figure 2022542595000023
［式中、Ｒ１１が、３－（ジメチルアミノ）プロピル、３－（メチルアミノ）プロピル、アミノメチル、２－（ジメチルアミノ）エチル、４－（ジメチルアミノ）ブチル、２－（メチルアミノ）エチル、４－（メチルアミノ）ブチル、３－（アゼチジン－１－イル）プロピル、３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル、３－ピロリジン－１－イルプロピル、３－モルホリノプロピル、３－（１－ピペリジル）プロピル、３－［（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル及び３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロピルから選択される］
を表わす、Ｅ１３記載の化合物。
Ｅ２１．
Ｒ７が、
Figure 2022542595000024
から選択される基を表わす、Ｅ１３記載の化合物。
Ｅ２２．
Ｒ６が、
Figure 2022542595000025
を表わす、Ｅ１２記載の化合物。
Ｅ２３．
Ｒ７が、
Figure 2022542595000026
［式中、Ｒ８が、－Ｏ－Ｘ’２－ＮＲ’ａＲ’ｂ又は－Ｘ’２－ＮＲ’ａＲ’ｂを表わす］
から選択される基を表わす、Ｅ２２記載の化合物。
Ｅ２４．
Ｒ７が、
Figure 2022542595000027
［式中、Ｒ８が、水素、２－（メチルアミノ）エトキシ、２－（ジメチルアミノ）エトキシ、２－［（２－スルホエチル）アミノ］エトキシ、２－［メチル（２－スルホエチル）アミノ］エトキシ、４－メチルピペラジン－１－イル及び
Figure 2022542595000028
から選択される基を表わす］
から選択される基を表わす、Ｅ２２記載の化合物。
Ｅ２５．
Ｒ７が、
Figure 2022542595000029
［式中、Ｒ８が、２－ピロリジン－１－イルエトキシ、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ、２－［［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］－メチル－アミノ］エトキシ、２－（４－ヒドロキシブチルアミノ）エトキシ、２－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］エトキシ、２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ、２－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］エトキシ、２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］エトキシ、２－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ、２－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ、２－［ビス（４－ヒドロキシブチル）アミノ］エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－（１－ピペリジル）エトキシ、２－ピペラジン－１－イルエトキシ、２－（アゼパン－１－イル）エトキシ、２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エトキシ、２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］エトキシ、２－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ、２－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］エトキシ、２－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］エトキシ、３－ピロリジン－１－イルプロピル、３－（ジメチルアミノ）プロピル、３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル、３－モルホリノプロピル、３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロピル、３－（４－ヒドロキシブチルアミノ）プロピル、３－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］プロピル、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］プロピル、３－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］プロピル、３－［３－ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］プロピル、３－［３－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］プロピル、３－ピペラジン－１－イルプロピル
から選択される基を表わす］
から選択される基を表わす、Ｅ２２記載の化合物。
Ｅ２６．
Ｒ３が、－Ｘ１－ＰＯ（ＯＨ）２、－Ｘ１－ＳＯ２（ＯＨ）、－Ｘ１－ＮＲａＲｂ、－Ｘ１－Ｎ＋ＲａＲｂＲｃを表わし、ここで、ＲａもしくはＲｂ又はそれらの両方が、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキレン－ＰＯ（ＯＨ）２から選択される基を表わす、Ｅ１、Ｅ２及びＥ６のいずれか記載の化合物。
Ｅ２７．
Ｒ８が、－ＮＲ’ａＲ’ｂ、－Ｎ＋Ｒａ’Ｒ’ｂＲ’ｃ、－ＮＨ－Ｘ’２－Ｎ＋Ｒ’ａＲ’ｂＲ’ｃを表わし、ここで、Ｒ’ａ及びＲ’ｂ又はそれらの両方が、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルキレン－ＰＯ（ＯＨ）２から選択される基を表わす、Ｅ１、Ｅ２及びＥ６のいずれか１つ記載の化合物。
Ｅ２８．
下記群：
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ５－（３－｛４－［３－（アゼチジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジエチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジイソプロピルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－メチル－３－（メチルアミノ）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（プロパ－２－イニルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３，５－ジメチル－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］アダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－（３－｛４－［３－（エチルアミノ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボン酸、
そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩から選択される、Ｅ１記載の化合物。
Ｅ２９．
下記群：
－ ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（４－ヒドロキシブチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－（１－｛［３－（２－｛［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－（１－｛［３－（２－｛［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］－メチル－アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３，５－ジメチル－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］アダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ３－［１－［［３－［２－（アゼパン－１－イル）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－モルホリノエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（４－ヒドロキシブチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－｛１－［（３，５－ジメチル－７－｛２－［（２－スルホエチル）アミノ］エトキシ｝アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ピリジン－２－カルボン酸、
－ ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
－ ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩から選択される、Ｅ１記載の化合物。
Ｅ３０．
出発物質として式（II）：
Figure 2022542595000030
で示される化合物を使用し、
この式（II）で示される化合物を（好ましくは、ヨウ素化を使用して）脱離基組み込みに供して、式（III）：
Figure 2022542595000031
［式中、Ｌ．Ｇは、脱離基（好ましくは、ハロゲン原子、より好ましくは、ヨウ素）を表わす］
で示される化合物を生成し、
この式（III）で示される化合物を塩基（好ましくは、炭酸セシウム）の存在下、水性又は有機媒体（好ましくは、アセトン）中で式（IV）：
Figure 2022542595000032
［式中、Ｇ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又は（４－メトキシフェニル）メチル基を表わし、
Figure 2022542595000033
は、保護基（好ましくは、tert－ブトキシカルボニル基）を表わす］
で示される化合物とのカップリング反応にさらに供して、式（Ｖ）：
Figure 2022542595000034
で示される化合物を生成し、
この式（Ｖ）で示される化合物のアミノ基を（好ましくは、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロパノールを使用して）脱保護して、式（VI）：
Figure 2022542595000035
で示される化合物を生成し、
この式（VI）で示される化合物をホスフィンパラジウム錯体（好ましくは、Ｐｄ（ＡｔａＰｈｏｓ）２Ｃｌ２）、塩基（好ましくは、Ｃｓ２ＣＯ３）及び式（VII）：
Figure 2022542595000036
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物の存在下、水性又は有機媒体中でSuzukiカップリング反応に供して、式（VIII）：
Figure 2022542595000037
で示される化合物を生成し、
この式（VIII）で示される化合物をホスフィンパラジウム錯体（好ましくは、Ｐｄ（ＡｔａＰｈｏｓ）２Ｃｌ２）及び少なくとも１種の塩基（好ましくは、Ｃｓ２ＣＯ３及びＤＩＰＥＡ）の存在下、水性又は有機媒体中で分子内ブッフワルドカップリング反応にさらに供して、式（IX）：
Figure 2022542595000038
で示される化合物を生成し、
この式（IX）で示される化合物をパラジウム触媒（好ましくは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、塩基（好ましくは、ＤＩＰＥＡ）、ホスフィン（好ましくは、Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び式（Ｘ）：
Figure 2022542595000039
［式中、Ｒ４及びｍは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物の存在下、水性又は有機媒体中でブッフワルド反応に供して、式（XI）：
Figure 2022542595000040
で示される化合物を生成し、
この式（XI）で示される化合物のエステル官能基を（好ましくは、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ又はＴＦＡを使用して）加水分解して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、
この式（Ｉ）で示される化合物を従来の分離技術に従って精製することができ、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換することができ、これを、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
上記された方法の過程における適切と考えられる任意の時点で、合成の試薬又は中間体のヒドロキシ、アミノ、カルボン酸及びホスホノ基を合成の要求に従って保護し、ついで、脱保護することができることが理解されることを特徴とする、
Ｅ６記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
Ｅ３１．
基Ｒ７が、
Figure 2022542595000041
［式中、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３が、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
から選択される、Ｅ３０記載の方法。
Ｅ３２．
出発物質として式（II）：
Figure 2022542595000042
で示される化合物を使用し、
この式（II）で示される化合物をトルエン中のトリフェニルホスフィン、適切なカップリング試薬（好ましくは、ジ－tert－ブチルアゾジカルボキシラート）及び式（XII－ａ）又は（XII－ｂ）：
Figure 2022542595000043
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｇ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又は（４－メトキシフェニル）メチル基を表わし、
Figure 2022542595000044
は、保護基（好ましくはtert－ブトキシカルボニル基）を表わす］
で示される化合物の存在下、Mitsunobu反応に供して、式（XIII－ａ）又は（XIII－ｂ）：
Figure 2022542595000045
で示される化合物を生成し、
この式（XIII－ａ）又は（XIII－ｂ）で示される化合物のアミノ基をさらに脱保護して、式（XIV－ａ）又は（XIV－ｂ）：
Figure 2022542595000046
で示される化合物を生成して、
（ｉ）この式（XIV－ａ）で示される化合物を塩基（好ましくは、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、水性又は有機媒体中で分子内カップリング反応にさらに供して、式（XV－ａ）で示される化合物を生成するか、
又は
（ii）この式（XIV－ｂ）で示される化合物をホスフィンパラジウム錯体（好ましくは、Ｐｄ（ＡｔａＰｈｏｓ）２Ｃｌ２）及び少なくとも１種の塩基（好ましくは、Ｃｓ２ＣＯ３及びＤＩＰＥＡ）の存在下、水性又は有機媒体中で分子内ブッフワルドカップリング反応にさらに供して、式（XV－ｂ）：
Figure 2022542595000047
で示される化合物を生成し、
式（XV－ａ）又は（XV－ｂ）で示される化合物をパラジウム触媒（好ましくは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、塩基（好ましくは、ＤＩＰＥＡ）、ホスフィン（好ましくは、Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び式（Ｘ）：
Figure 2022542595000048
で示される化合物の存在下、水性又は有機媒体中でブッフワルド反応に供して、式（XVI－ａ）又は（XVI－ｂ）：
Figure 2022542595000049
で示される化合物を生成し、
この式（XVI－ａ）又は（XVI－ｂ）で示される化合物のエステル官能基を（好ましくは、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ又はＴＦＡを使用して）加水分解して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、
この式（Ｉ）で示される化合物を従来の分離技術に従って精製することができ、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換することができ、これを、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
上記された方法の過程における適切と考えられる任意の時点で、合成の試薬又は中間体のヒドロキシ、アミノ、カルボン酸及びホスホノ基を合成の要求に従って保護し、ついで、脱保護することができることが理解されることを特徴とする、
Ｅ６記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
Ｅ３３．
下記群：
Figure 2022542595000050
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｇ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、好ましくは、メチル基又は（４－メトキシフェニル）メチル基を表わす］
から選択される、
Ｅ３０又はＥ３１記載の合成中間体。
Ｅ３４．
下記群：
Figure 2022542595000051
［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｇ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、好ましくは、メチル基又は（４－メトキシフェニル）メチル基を表わす］
から選択される、
Ｅ３２記載の合成中間体。
Ｅ３５．
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル又はメトキシ基を表わす、Ｅ１記載の化合物。
Ｅ３６．
Ｒ８が、水素；直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＮＲ’ａＲ’ｂ；－ＮＲ’ａ－ＣＯ－ＯＲ’ｃ；－Ｎ＋Ｒ’ａＲ’ｂＲ’ｃ；－Ｏ－Ｒ’ｃ；－ＮＨ－Ｘ’２－Ｎ＋Ｒ’ａＲ’ｂＲ’ｃ；－Ｏ－Ｘ’２－ＮＲ’ａＲ’ｂ；－ＮＲ’ｃ－Ｘ’２－Ｎ３及び
Figure 2022542595000052
から選択される基を表わす、Ｅ１記載の化合物。
Ｅ３７．
Ｒ’ａ及びＲ’ｂは、それぞれ独立して、水素；ヘテロシクロアルキル；－ＳＯ２－フェニル（ここで、該フェニルは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルにより置換されていることができる）；場合により１つ又は２つのヒドロキシル基により置換されている直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２ＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２Ｏ－；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＯＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＰＯ（ＯＨ）２；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ’ｄＲ’ｅ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｎ＋Ｒｄ’Ｒ’ｅＲ’ｆ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基により置換されていることができる）；基：
Figure 2022542595000053
から選択される基を表わし、
又はＲ’ａ及びＲ’ｂが、それらを有する窒素原子と一緒になって、環Ｂ３を形成しており、
又はＲ’ａ、Ｒ’ｂ及びＲ’ｃが、それらを有する窒素原子と一緒になって、架橋されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成している、Ｅ１記載の化合物。
Ｅ３８．
ｍ＝１である、Ｅ１～Ｅ２７のいずれか記載の化合物。
本発明の化合物の薬理学的研究から、それらがアポトーシス促進特性を有することを示された。細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、ガン並びに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において、主な治療上の関心事である。特に、本発明の化合物は、化学療法又は放射線療法抵抗性ガンの処置に有用である。
別の実施態様では、本発明の化合物を血小板の過剰又はデレギュレーションされた活性により特徴付けられる疾患又は状態、特に、血栓形成促進状態を処置するのに使用することができる。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」又は「処置（treatment）」という用語は、一実施態様では、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせ又は停止させ又は減少させること）を指す。別の実施態様では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、患者により識別できない場合があるものを含む少なくとも１つの身体パラメータを軽減し又は改善することを指す。さらに別の実施態様では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害を身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体パラメータの安定化）のいずれか又はその両方でモデュレーションすることを指す。
想定されるガン処置の中でも、血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍の処置に言及することができるが、これらに限定されることを意味するものではない。血液学的悪性腫瘍は、骨髄腫、特に、多発性骨髄腫、リンパ腫、特に、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、とりわけ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び白血病、特に、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む。固形腫瘍は、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、子宮ガン、食道ガン及び肝臓ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、メラノーマ、卵巣ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び肺ガン、特に、非小細胞肺ガン及び小細胞肺ガンを含む。
特に、Ｔ－ＡＬＬは、胸腺細胞前駆体の白血病性質転換及びそれらの特定の分化段階での停止により生じる。Ｔ－ＡＬＬの発症及び進行の原因となる分子及び細胞メカニズムに関する近年の広範な洞察にもかかわらず、この知見は、効率的なターゲット療法には移されていない。現在の臨床的処置は、造血幹細胞移植を伴うか又は伴わない化学療法を含み、成人及び小児症例における生存率はそれぞれ、約５０％及び７０％にとどまっている。小児及び成人症例の両方において、再発は、非常に不良な予後を示し、新規治療選択肢の発見の必要性が強調されている（Passaro et al., Immunol. Rev. 2016 May;271(1):156-72）。二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤、例えば、ＡＢＴ－２６３及びＡＢＴ－７３７は、Ｔ－ＡＬＬ患者由来異種移植モデルにおいて有望な活性を有することが示されている（Van Delft et al. Cancer Cell 2006;10:389-99；Suryani et al., Clin. Cancer Res. 2014,20:4520-31）。他の研究では、成熟Ｔ－ＡＬＬと非常に未熟な（ＥＴＰサブグループ）Ｔ－ＡＬＬとの生存に対するＢｃｌ－ｘＬ又はＢｃｌ－２についての異なる必要性が報告されている（Chonghaile et al., Cancer Discov. 2014;4:1074-87）。以前に記載された選択的Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤であるＡ－１３３１８５２は、成熟Ｔ－ＡＬＬ細胞系統異種移植モデルＭＯＬＴ－４においても、in vitro及びin vivo活性を有することが示されている（Leverson et al., Sci. Transl. Med. 2015 Mar 18;7(279):279ra40）。特定の実施態様では、腫瘍増殖阻害が、本発明のＢｃｌ－ｘＬ阻害剤での処置によっても、ＭＯＬＴ－４異種移植片モデルにおいて観察された。これらのデータは、Ｔ－ＡＬＬの処置における本化合物の使用を支持する。
想定される自己免疫疾患の処置の中でも、関節リウマチ（ＲＡ）及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置に言及することができるが、これらに限定されることを意味するものではない。
また、本発明は、有効成分として少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物を、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。特に、これらの医薬組成物は、特に、ガン並びに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置において、アポトーシス促進剤及び／又は抗増殖剤として使用するのに興味深い。
本発明に適した賦形剤は、希釈剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、安定剤、保存剤、吸収剤、着色剤、甘味料及び香味料を含む。
非限定的な例として、以下に言及することができる
・希釈剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール
・潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール
・バインダーとして、マグネシウムアルミニウムシリカート、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン
・崩壊剤として、アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
本発明の医薬組成物の中でも、とりわけ、経口、非経口、経鼻、経皮、直腸、経舌、眼又は呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤、糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、グロセット剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、注射用又は飲用調製物、エアロゾル剤、点眼剤又は点鼻剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤に言及することができる。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを患者に毒性であることなく、特定の患者、組成物及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変更することができる。選択される用量レベルは、利用される本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与のタイミング、利用される特定の化合物の排泄又は代謝の速度、吸収の速度及び程度、処置の期間、利用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物及び／又は材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康及び以前の病歴並びに医学分野において周知の同様の要因を含む各種の要因により決まるであろう。
本発明の化合物の適切な１日用量は、上記された要因により決まるであろうし、１回以上の投与において、１日当たりに０．０１mg～２．５ｇの範囲であることができる。
また、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗剤、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物及びガンの処置における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
別の態様では、本発明の化合物をガンの処置において放射線療法と組み合わせて使用することができる。
代替的には、本発明の化合物をモノクローナル抗体に結合させることができる。抗体薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）は、リンカーを介して細胞傷害剤をモノクローナル抗体に化学的に結合させることにより形成される新たなクラスの治療剤を表わす。ＡＤＣのモノクローナル抗体は、細胞（例えば、ガン細胞）のターゲット抗原に選択的に結合し、細胞内に薬剤を放出する。ＡＤＣは、抗体の特異性と薬剤の細胞傷害性能を併せ持つため、治療効力を有する。それにもかかわらず、治療剤としてＡＤＣを開発することは、各種の要因、例えば、不都合な毒性プロファイル、低い効力及び乏しい薬理学的パラメータのために、これまで限られた成功しか収めていない。したがって、これらの問題を克服し、Ｂｃｌ－ｘＬをターゲットガン細胞に選択的に送達することができる新規なＡＤＣが依然として必要とされている。
別の態様では、本発明の化合物をモノクローナル抗体のフラグメントに結合させることができ又はモノクローナル抗体に関連しもしくは関連しない場合がある足場タンパク質に結合させることができる。抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ－Ｆｃ型又はダイアボディのフラグメントであると理解される必要があり、これらは、一般的には、それらが由来する抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントを酵素、例えば、ペプシンもしくはパパインによる消化等の方法により及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂により、抗体から出発して得ることができる。別の様式では、本発明に含まれる抗体フラグメントを当業者に同様に周知の遺伝子組換え技術により又は例えば、自動的ペプチド合成機、例えば、Applied Biosystems社等により供給されるものによるペプチド合成により得ることができる。
モノクローナル抗体に関連し又は関連しない場合がある足場タンパク質は、免疫グロブリンフォールドを含有し又は含有せず、モノクローナル抗体に類似する結合能を生じるタンパク質を意味すると理解される。当業者であれば、タンパク質足場を選択する方法を知っている。とりわけ、このような足場が、下記：系統発生学的に良好な保存、周知の三次元分子構造（例えば、結晶学又はＮＭＲ等）を有する堅牢な構造、小型、翻訳後修飾がないか又はわずかな程度であること、産生、発現及び精製が容易であることのような複数の特徴を示すべきであるように選択されることが公知である（Skerra, J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187）。このようなタンパク質足場は、フィブロネクチン及び優先的には、第１０フィブロネクチンIII型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（Skerra, J. Biotechnol. 2001, 74, 257-75）、ブドウ球菌プロテインＡのドメインＢ由来のプロテインＺ誘導体、チオレドキシンＡ又はリピートドメイン、例えば、「アンキリンリピート」（Kohl et al. PNAS 2003, 100, 1700-1705）、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」もしくは「テトラトリコペプチドリピート」を有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができるが、これらに限定されない。毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物毒素等）由来の足場誘導体又はニューロン一酸化窒素シンターゼ（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤にも言及することができる。
下記実施例は、本発明を例証するが、本発明を何等限定するものではない。実施例を調製するための全ての中間体は、市販されているか又は文献に記載されている従来の化学反応を使用して当業者により得ることができるかのいずれかである。
一般手順
商業的供給元から取得された全ての試薬をさらに精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給元から取得し、さらに乾燥させることなく使用した。
カラムクロマトグラフィー
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーを、RediSep（登録商標） Rf順相シリカフラッシュカラム（３５～７０μm、６０Å）、RediSep Rf Gold（登録商標） Rf順相シリカ高性能カラム（２０～４０μm、６０Å）、RediSep（登録商標） Rf逆相Ｃ１８カラム（４０～６３μm、６０Å）又はRediSep Rf Gold（登録商標）逆相Ｃ１８高性能カラム（２０～４０μm、１００Å）を使用して、ISCO CombiFlash（登録商標） Rf 200又はCombiFlash（登録商標） Rf+ Lumen（商標）で行った。
ＴＬＣ
薄層クロマトグラフィーをMerck Type 60 F254シリカゲルで被覆された５×１０cmプレートで行った。
マイクロ波反応
マイクロ波加熱をCEM Discover（登録商標）SP又はAnton Paar Monowaveマイクロ波反応器で行った。
ＮＭＲ
１Ｈ－ＮＭＲ測定を、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６又はＣＤＣｌ３を使用して、Bruker Avance III ５００MHz分光計、Bruker Avance III ４００MHz分光計又はBruker DPX-400分光計で行った。１Ｈ ＮＭＲデータは、溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ－ｄ６について、２．５０ppm、ＣＤＣｌ３について、７．２６ppm）を内標準として使用して、百万分率（ppm）で与えられるデルタ値の形式にある。分割パターンをｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ ｓ（ブロードシングレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）と指定する。
分析用ＬＣ－ＭＳ
本発明の特定の化合物を、陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作する、Agilent 6140四重極ＬＣ／ＭＳを備えるAgilent HP1200で高速液体クロマトグラフィー－質量分光法（ＨＰＬＣ－ＭＳ）により特徴付けた。分子量スキャン範囲を１００～１３５０とした。平行ＵＶ検出を２１０nm及び２５４nmで行った。サンプルを５μLのループインジェクションで、ＡＣＮ又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として供給した。ＬＣＭＳ分析を２つの装置で行った。そのうちの一方を塩基性溶出液で動作させ、他方を酸性溶出液で動作させた。
塩基性ＬＣＭＳ：Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×内径３．００mmカラム、２３℃、５mM 重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用する１mL/分の流速。１００％ 溶媒Ａから開始し、種々の／特定の持続時間にわたって、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。
酸性ＬＣＭＳ：KINATEX XB-C18-100A、２．６μm、５０mm×２．１mmカラム、４０℃、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を使用する１mL/分の流速。１００％ 溶媒Ａから開始し、種々の／特定の持続時間にわたって、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。
本発明の特定の他の化合物を、下記のように特定の命名された方法でのＨＰＬＣ－ＭＳで特徴付けた。これらの方法の全てについて、ＵＶ検出を、２３０、２５４及び２７０nmにおけるダイオードアレイ検出器によるものとした。サンプル注入量を１μLとした。勾配溶出を、ＨＰＬＣグレードの溶媒を使用して、下記移動相の流速及び混合物割合を規定することにより行った。
溶媒Ａ：１０mM ギ酸アンモニウム水溶液＋０．０４％（v/v） ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５．３％（v/v） 溶媒Ａ＋０．０４％（v/v） ギ酸
これらの命名された方法についての保持時間（ＲＴ）を報告する（分）。イオン化をポジティブモード、ネガティブモード又はポジティブ－ネガティブスイッチングモードで記録する。個々の方法についての具体的な詳細は、以下のとおりである。
ＬＣＭＳ－Ｖ－Ｂ法
ESI-APCIマルチモードソースを備えたAgilent MSD 6140単一四重極に連結されたAgilent 1200 SLシリーズ機器（ＬＣＭＳ－Ｖ－Ｂ１法及びＬＣＭＳ－Ｖ－Ｂ２法）又はESIジェット流ソースを備えたAgilent TOF 6230に連結されたAgilent 1290 Infinity IIシリーズ機器（ＬＣＭＳ－Ｖ－Ｂ１法）を使用；カラム：Thermo Accucore ２．６μm、Ｃ１８、５０mm×２．１mm、５５℃。ＬＣＭＳ－Ｖ－Ｂ１法及びＬＣＭＳ－Ｖ－Ｂ２法についての勾配の詳細：
Figure 2022542595000054
ＬＣＭＳ－Ｖ－Ｃ法
ESI-APCIマルチモードソースを備えたAgilent MSD 6140単一四重極に連結されたAgilent 1200 SLシリーズ機器を使用；カラム：Agilent Zorbax Eclipse plus ３．５μm、Ｃ１８（２）、３０mm×２．１mm、３５℃。ＬＣＭＳ－Ｖ－Ｃ法についての勾配の詳細：
Figure 2022542595000055
調製用ＨＰＬＣ
本発明の特定の化合物を、溶出液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮ又は水中の０．１％ ＴＦＡ及びＭｅＣＮを使用して、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０～４００nm）により、１１８mL/分の流速で動作させる、Gemini-NX（登録商標）１０μm Ｃ１８、２５０mm×内径５０mmのカラムを備えたArmen Spot液体クロマトグラフィー又はTeledyne EZシステムでの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。
本発明の特定の他の化合物を、下記のように特定の命名された方法でＨＰＬＣにより精製した。
ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ法
これらを、Gemini（登録商標） ５μm Ｃ１８（２）、１００mm×内径２０mmのカラム（Phenomenex製）を使用し、２０cm3/分の流速で動作させ、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０～４００nm）及び質量指向収集でのWaters FractionLynx MS自動精製システムで行った。質量分光計をWaters Micromass ZQ2000分光計とし、ポジティブ又はネガティブイオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作させ、分子量スキャン範囲を１５０～１０００とした。
ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ１法（ｐＨ４）
溶媒Ａ：１０mM 酢酸アンモニウム水溶液＋０．０８％（v/v） ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％（v/v） 溶媒Ａ＋０．０８％（v/v） ギ酸
ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ２法（ｐＨ９）
溶媒Ａ：１０mM 酢酸アンモニウム水溶液＋０．０８％（v/v）濃度 アンモニア；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％（v/v） 溶媒Ａ＋０．０８％（v/v）濃度 アンモニア
ＨＰＬＣ－Ｖ－Ｂ法
Gemini（登録商標） NX ５μm Ｃ１８（２）、１５０mm×内径２１．２mmのカラム（Phenomenex製）を使用し、２０cm3/分の流速で動作させ、ＵＶ（２１４nm及び２５４nm）及びＥＬＳ検出でのAccQPrep HP125（Teledyne ISCO）システムで行った。
ＨＰＬＣ－Ｖ－Ｂ１法（ｐＨ４）
溶媒Ａ：水＋０．０８％（v/v） ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％（v/v） ギ酸
ＨＰＬＣ－Ｖ－Ｂ２法（ｐＨ９）
溶媒Ａ：水＋０．０８％（v/v）濃度 アンモニア；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％（v/v）濃度 アンモニア
ＨＰＬＣ－Ｖ－Ｂ３法（中性）
溶媒Ａ：水；溶媒Ｂ：アセトニトリル
分析用ＧＣ－ＭＳ
ガスクロマトグラフィーと低解像能質量分光法との組み合わせ（ＧＣ－ＭＳ）を、０．２５μmのHP-5MS被覆を有する１５ｍ×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用して、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分光計で行った。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、インターフェース：３００℃。
高解像能ＭＳ
高解像能質量スペクトルを、ポジティブイオンモードのJet Streamエレクトロスプレーイオン源を備えたAgilent 6230飛行時間型質量分光計で取得した。０．５μlのインジェクションを、Agilent 1290 Infinity HPLCシステムを使用し、１．５ml/分（水中の５mM ギ酸アンモニウム及びアセトニトリル勾配プログラム）の流速で、質量分光計に向かわせた。Jet Streamパラメータ：乾燥ガス（Ｎ２）流及び温度：それぞれ８．０l/分及び３２５℃；ネブライザーガス（Ｎ２）圧力：３０psi、キャピラリー電圧：３０００Ｖ、シースガス流及び温度：３２５℃及び１０．０l/分、ＴＯＦＭＳパラメータ：フラグメンター電圧：１００Ｖ、スキマー電位：６０Ｖ、ＯＣＴ １ ＲＦ Ｖｐｐ：７５０Ｖ。フルスキャン質量スペクトルを９９５．６ms/スペクトルの取得速度で１０５～１７００のｍ／ｚ範囲にわたって取得し、Agilent MassHunter B.04.00ソフトウェアにより処理した。
化合物名
ＩＵＰＡＣ標準名を、MarvinSketch又はJChem for Excel（JChemバージョン１６．６．１３～１８．２２．３）内のChemAxonの「Structure to Name」（ｓ２ｎ）機能を使用し又はBiovia（登録商標）Draw 4.2により提供される化合物命名機能により生成した。
略語
Ａｈｘ ６－ヘキサン酸モノマー
ＡｇＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸銀
ｔＢｕＯＨ tert－ブタノール
ｃｃ． 濃縮
ＣｙＯＨ シクロヘキサノール
ｄｂａ （１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン，ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＡ Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン，ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン，ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ｅｅ． エナンチオマー過剰率
ｅｑ． 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＦ×Ｐｙｒ フッ化水素ピリジン
ｈｓ ホモサピエンス
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
Ｐｄ（ＡｔａＰｈｏｓ）２Ｃｌ２ ビス（ジ－tert－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間（数分で）
ｏｎ 一晩
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＯＨ 水酸化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ tert－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン
ＴＢＳＣｌ tert－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン
ＴＥＡ Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン
ＴＦＡ ２，２，２－トリフルオロ酢酸
ｐＴＳＡ ４－メチルベンゼンスルホン酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＰ－ＭｇＣｌ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
ＪｏｓｉＰｈｏｓ （２Ｒ）－１－［（１Ｒ）－１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）エチル］－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＪｏｓｉＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ｛（Ｒ）－１－［（Ｓｐ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－tert－ブチルホスフィン｝［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホナート
Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ Ｐｄ Ｇ３ ［（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
命名された一般手順
以下は、後続の調製における名称で参照される代表的な実験手順である。
Sonogashiraの一般手順
ＴＨＦ（５mL/mmol）中の１当量のハロゲン化アリール(aryl halogenide)、２当量のアセチレン、０．０５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、０．０５当量のＣｕＩ、及びＤＩＰＡ（１mL/mmol）の混合物を、６０℃で保持した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し、粗中間体を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
ＨＦＩＰによる脱保護の一般手順
ＨＦＩＰ（１０mL/mmol）の基質を、耐圧瓶中にて１００～１２０℃で保持した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し、粗中間体を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
脱保護及び加水分解の一般手順
ＭｅＣＮ（１５mL/mmol）中の１当量の基質及び１００当量のＨＦ×Ｐｙｒの混合物を、６０℃で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ＴＨＦ－水（３０mL/mmol）の１：１ 混合物に懸濁し、１５０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加えて、混合物を室温で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し；粗生成物を溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
アルキル化の一般手順
アセトン（５mL/mmol）中の１当量のフェノール／カルバマート、１～２当量のヨウ化アルキル／臭化アルキル、及び２～３当量のＣｓ２ＣＯ３の混合物を、フェノール類に対しては室温で、そしてカルバマート類に対しては５５℃で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し、粗中間体を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
トシラートによるアルキル化の一般手順
オーブン乾燥したバイアルには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、１当量のトシラート及び適切なアミンとして５当量を入れ、ＭｅＣＮ（５mL/mmol）に懸濁した。次に、反応混合物を５０℃まで温め、さらなる変換が観察されなくなるまで、その温度で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に、それをＤＣＭプレコンディショニングしたシリカゲルカラムに注入した。次に、それを溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
シリル保護フェノール類のアルキル化の一般手順
ＴＨＦ（２mL/mmol）中の１当量のシリル保護フェノール、１当量のヨウ化アルキル、及び１．１５当量のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M）の混合物を、室温で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し、粗中間体を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
Buchwaldの一般手順Ｉ
ＣｙＯＨ（５mL/mmol）中の１当量のクロロ基質、２当量の１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、０．１当量のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．２当量のＸａｎｔＰｈｏｓ及び３当量のＤＩＰＥＡの混合物を、１４０℃で保持した。適切な変換に達した後、反応混合物をＤＣＭ（１０mL/mmol）で希釈し、プレコンディショニングしたシリカゲルカラムに注入し、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
Buchwaldの一般手順II
１，４－ジオキサン（５mL/mmol）に懸濁した、クロロ化合物、２当量の１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、１０mol％のＪｏｓｉＰｈｏｓ Ｐｄ（Ｇ３）及び３当量のＤＩＰＥの混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、還流で撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次にそれを、シリカゲルカラム１２０ｇに溶離液としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介し精製した。
Mitsunobuの一般手順
トルエン（５mL/mmol）中の１当量の脂肪族アルコール、１当量のカルバマート／フェノール、及び１当量のトリフェニルホスフィンの混合物に、１当量のジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラートを加えた。混合物を、カルバマートに対しては５０℃で、そしてフェノールに対しては室温で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し、粗中間体を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
Finkelsteinの一般手順
アセトン（５mL/mmol）中の１当量の塩化アルキルと２当量のＮａＩとの混合物を、還流で保持した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し、粗中間体を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
四級塩形成の一般手順
オーブン乾燥したバイアルには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、１当量のトシラート及び適切なアミンとして２０当量を入れ、ＣｙＯＨ（５mL/mmol）に懸濁した。次に、反応混合物を１４０℃まで温め、さらなる変換が観察されなくなるまで、その温度で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にそれをＤＣＭプレコンディショニングしたシリカゲルカラムに注入した。次に、それを溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
四級塩脱保護の一般手順
適切な四級塩のＴＨＦ（５mL/mmol）溶液に、３当量のＴＢＡＦを加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。乾燥ＭｅＣＮ（１５mL/mmol）中の１当量の脱シリル化四級塩の懸濁液に、１００当量のＨＦ×Ｐｙｒを加え、次に６０℃で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＴＨＦ－水（３０mL/mmol）の１：１ 混合物に懸濁し、１５０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加え、そして混合物を室温で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３を含有する）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製した。
プロパルギルアミン(Propargylic amine)調製の一般手順
オーブン乾燥したバイアルには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、それに２当量のＰＰｈ３と２当量のイミダゾールを入れ、次にＤＣＭ（５mL/mmol）を加えた。得られた混合物に、２当量のヨウ素を滴下し、次に１５分間、室温で撹拌した。得られた混合物に、１当量の適切なアルコールを加え、ＤＣＭに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。生成したヨード化合物に、２０当量の適切なアミンを加え、次に完全な変換を観察するまで、室温で３０分間撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それをＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介し精製した。
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順
２４mlのバイアルには、撹拌子を備え、１当量の２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－（４－エチニル－２－フルオロ－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、２０当量パラホルムアルデヒド／アセトン及び２０当量の適切なアミンを入れ、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥エタノール（５ml/mmol）中、２０mol％トシル酸銀の存在下、８０℃で撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次にそれを溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
加水分解の一般手順
適切なメチルエステルをＴＨＦ－水（５mL/mmol）との１：１ 混合物に懸濁し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加えて、混合物を５０℃で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去した；粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３含有）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製した。
アミン置換及び加水分解の一般手順
アセトニトリルとＮ－メチル－２－ピロリドン（１０ml/mmol）との１：１混合物中の調製１２、１３及び１４のいずれかからの生成物に、適切なアミン（３～１０当量）を加え、反応混合物を５０℃で２～２４時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いる）による置換生成物の精製後、生成物をＴＨＦ（１０ml/mmol）に溶解して、水（２ml/mmol）及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（３～５当量）を加えた。次に、反応混合物を２０～４０℃で１～４時間撹拌した。加水分解した生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶離液としてアセトニトリル及び５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を用いる）により精製して、所望の生成物を与えた。
調製
以下の実験の詳細は、合成中間体の調製を記載している。
調製１ａ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ａ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－ヨード－チアゾール－４－カルボキシラート
５０．００ｇのメチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール－４－カルボキシラート（１９３．５５mmol、１当量）を、６００mLの乾燥ＭｅＣＮ中に懸濁した。５２．２５ｇのＮ－ヨードスクシンイミド（２３２．３０mmol、）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ブラインで希釈し、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１M Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で抽出し、次にブラインで再び抽出した。次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、６０ｇの所望の生成物を得た（１５６mmol、収率８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.03/11.06 (br s), 3.78 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 153.8, 82.5, 77.7, 52.3, 28.3; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C10H14IN2O4Sの計算値: 384.9713; 実測値 384.9708。
工程Ｂ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）チアゾール－４－カルボキシラート
５００mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、還流冷却器を取り付けた。それに９．６ｇの工程Ａの生成物（２５mmol、１当量）、２．８０ｇのプロパ－２－イン－１－オール（２．９１mL、５０mmol、２当量）及び３６．１０ｇのＤＩＰＡ（５０mL、３５６．８mmol、１４．２７当量）を入れ、次に１２５mLの乾燥ＴＨＦを加え、このシステムをアルゴンでフラッシュした。不活性雰囲気下で５分間撹拌した後、５４９mgのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２５mmol、０．０５当量）及び２３８mgのＣｕＩ（１．２５mmol、０．０５当量）を加えた。次に、得られた混合物を６０℃まで温め、更に変換が観察されなくなるまでその温度で撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、７．３０ｇの所望の生成物（２３mmol、収率９３％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.1 (br s, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.1 (br s, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H17N2O5Sの計算値: 313.0852、実測値 313.0866。
工程Ｃ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（３－ヒドロキシプロピル）チアゾール－４－カルボキシラート
ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた１Ｌのオーブン乾燥した耐圧瓶に、３４０mLのエタノール中の４４．７５ｇの工程Ｂの生成物（１４３．３mmol、１当量）、７．６２ｇのＰｄ／Ｃ（７．１７mmol、０．０５当量）を入れ、次に水素化システムを用いて窒素雰囲気下に置いた。その後、それを４barのＨ２ガスで充填し、室温で一晩撹拌した。完全な変換を観察したが、オレフィン生成物のみが形成された。セライトパッドにより触媒を濾過した後、全手順を５mol％の新しい触媒で繰り返した。得られた混合物を一晩撹拌して完全な変換を得た。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、３１．９ｇの所望の生成物（１０１mmol、収率７０．４％）を淡黄色の結晶として与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.61 (br s, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.8, 143.1, 135.4, 60.3, 51.9, 34.5, 28.3, 23.4; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H21N2O5Sの計算値: 317.1165、実測値 317.1164 (M+H)。
工程Ｄ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた２５０mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコに、３．４０ｇの２－フルオロ－４－ヨード－フェノール（１４mmol、１当量）、５．００ｇの工程Ｃの生成物（１６mmol、１．１当量）及び４．１０ｇのＰＰｈ３（１６mmol、１．１当量）、及び７１mLの乾燥トルエンを入れた。窒素雰囲気下で５分間撹拌した後、反応混合物が温まる間に、３．１０mLのＤＩＡＤ（３．２０ｇ、１６mmol、１．１当量）を一度に加えた。次に、反応混合物を５０℃まで加熱し、反応が完全な変換に達したときに、その温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、プレコンディショニングしたシリカゲルカラムに直接注入し、次にそれを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。粗生成物をＭｅＯＨから結晶化して、４．６４ｇの所望の生成物を与えた（９．２４mmol、収率６６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (br s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 134, 124.9, 117.6, 68.2, 51.9, 30.5, 28.3, 23.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C19H23N2O5FSIの計算値: 537.0350; 実測値 537.0348。
調製１ｂ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
５００mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、還流冷却器を取り付けた。それに１３．４１ｇの調製１ａ（２５mmol、１当量）、８．４６ｇのtert－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバマート（５０mmol、２当量）及び５０mLのＤＩＰＡ（３６．１０ｇ、５０mL、３５６．８mmol、１４．２７当量）を入れ、次に１２５mLの乾燥ＴＨＦを加え、このシステムをアルゴンでフラッシュした。不活性雰囲気下で５分間撹拌した後、５４９mgのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２５mmol、０．０５当量）及び２３８mgのＣｕＩ（１．２５mmol、０．０５当量）を加えた。次に、得られた混合物を６０℃まで温め、更に変換が観察されなくなるまでその温度で撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、１０．５ｇの所望の生成物を与えた（１８．２mmol、収率７２．７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.65 (br s, 1H), 7.31 (br d, 1H), 7.21 (br d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.46/1.41 (s, 18H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 129.1, 119.2, 115.4, 68.1, 51.9, 38.6, 33.8, 30.5, 23.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C28H37FN3O7Sの計算値: 578.2330; 実測値 578.2331。
調製１ｃ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
２５０mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、還流冷却器を取り付けた。それに、５．３６ｇの調製１ａ（１０mmol、１当量）、１．６６ｇのＮ，Ｎ－ジメチルプロパ－２－イン－１－アミン（２０mmol、２当量）及び２０mLのＤＩＰＡ（１４２．７mmol、１４．２７当量）を入れ、次に乾燥ＴＨＦ（５０mL）を加え、そしてこのシステムをアルゴンでフラッシュした。不活性雰囲気下で５分間撹拌した後、２２０mgのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５mmol、０．０５当量）及び９５mgのＣｕＩ（０．５mmol、０．０５当量）を加えた。次に、得られた混合物を６０℃まで温め、更に変換が観察されなくなるまでその温度で撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、４．５ｇの所望の生成物を与えた（７．８mmol、収率７８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.8, 147.3, 129, 119.2, 115.4, 84.3, 68, 51.9, 48.1, 44.2, 30.6, 28.3, 23.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C24H31FN3O5Sの計算値: 492.1962; 実測値 492.1956 (M+H).
調製１ｄ： メチル ２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－５－（３－ヨードプロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジエチルエーテル（１７５mL）及びアセトニトリル（３５mL）中の調製１ａ、工程Ｃ（５ｇ、１５．８mmol、１当量）の生成物の溶液に、イミダゾール（１．５７mL、２３．７１mmol、１．５当量）、続いてトリフェニルホスフィン（３．７３ｇ、１４．２２mmol、１．５当量）及びヨウ素（６．０２ｇ、２３．７１mmol、１．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５０mL）と１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５０mL）との間で分配し、有機相を連続的に水（２００mL）及びブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解して、冷蔵温度で一晩熟成のために置かれた。得られた結晶を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Combiflash Rf、シリカ ８０ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の生成物（５．７７ｇ、１３．５３mmol、８５％）を白色の固体として与えた。
LC/MS (C13H19IN2O4S) 427 [M+H]+; 保持時間 0.88 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.09 (dq, J = 8.7, 6.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
調製２ａ： ３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロパン－１－オール
工程Ａ： ［（ペンタ－４－イン－１－イルオキシ）メチル］ベンゼン
オーブン乾燥したフラスコに、ＴＨＦ（１００mL）中の４－ペンチン－１－オール（１１．１mL、１１９mmol、１当量）を加え、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散液；７．１３ｇ、１７８mmol、１．５当量）を滴下し、臭化ベンジル（１５．６mL、１３１mmol、１．１当量）を滴下する前に、混合物を０℃で３０分間撹拌し続けた。混合物を周囲温度まで放温し、１６時間撹拌し、次に０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）でクエンチし、水（３０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を連続的に希水酸化アンモニウム水溶液（１５０mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、３３０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の液体として与えた（１９．５ｇ、１１２mmol、９４％）。
LC/MS (C12H14O) 175 [M+H]+; 保持時間 1.28 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32 (td, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 7.1, 6.2 Hz, 2H).
工程Ｂ： ［（ヘキサ－４－イン－１－イルオキシ）メチル］ベンゼン
オーブン乾燥したフラスコに、工程Ａの生成物（１９．５ｇ、１１２mmol、１当量）及びテトラヒドロフラン（２００mL）を加え、溶液を－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（６６．９mL、１３５mmol、１．２当量）を３０分かけて滴下し、反応物を１時間撹拌し、次にヨードメタン（１０．５mL、１６８mmol、１．５当量）を滴下し、混合物を１時間かけて０℃まで放温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０mL）の添加によりクエンチし、水（４０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を連続的に２Mチオ硫酸ナトリウム水溶液（２００mL）及びブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、３３０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の液体として与えた（１９．２ｇ、０．１mol、９１％）。
LC/MS (C13H16O) 189 [M+H]+; 保持時間 1.34 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.23 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.70 - 1.65 (m, 2H).
工程Ｃ： ４－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン
テトラヒドロフラン（３０mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（５ｇ、３３．１mmol、１当量）及び工程Ｂの生成物（７．４８ｇ、３９．８mmol、１．２当量）の溶液を、密閉したフラスコ中で１６０℃で１９時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、次に真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色の油状物として与えた（７．３２ｇ、２３．５mmol、７１％）。
LC/MS (C15H16Cl2N2O) 311 [M+H]+; 保持時間 1.35 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.18 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 2H).
工程Ｄ： ３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロパン－１－オール
ジクロロメタン（１００mL）中の工程Ｃの生成物（７．３２ｇ、２３．５mmol、１当量）の冷却した溶液に、三塩化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１M；５８．８mL、５８．８mmol、２．５当量）を滴下し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し続けた。反応物をメタノールの添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０mL）との間で分配し、有機相をブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（４．１９ｇ、１９mmol、８１％）。
LC/MS (C8H10Cl2N2O) 221 [M+H]+; 保持時間 0.84 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 6.0, 5.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H).
調製２ｂ： ２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロパン－１－オール（エナンチオピュアな、工程Ａのエナンチオマー２から）
工程Ａ： エチル ３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）－２－ヒドロキシ－プロパノアート
乾燥ＴＨＦ（３７５mL）中の３，６－ジクロロ－４，５－ジメチル－ピリダジン（２６．５ｇ、１５０mmol）に、ＴＭＰ－ＭｇＣｌ×ＬｉＣｌ（１６５mL、１６５mmol、１．１当量）を、－７８℃で滴下し、次に得られた混合物を２時間０℃で撹拌した。生成されたＭｇ塩を、乾燥ＴＨＦ（３７５mL）中の２－オキソ酢酸エチル（４５．９ｇ、２２５mmol、１．５当量）の溶液に０℃で移し、次にそれを３０分間０℃で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、１１ｇ（２６．３％）の所望の化合物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.17 (t, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 172.8, 157.6, 157.2, 141.4, 139.3, 68.8, 61.2, 35.2, 17.3, 14.4. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C10H13Cl2N2O3の計算値: 279.0303、実測値 279.0301。
所望の生成物のエナンチオマーを、溶離液として１０：９０ ＥｔＯＨ－ヘプタンを用いるＡＳ－Ｖキラルカラム（１００＊５００mm、２０μm）で分離し、９９．６％ ｅｅのエナンチオマー１（先に溶離）及び９９．１％ ｅｅのエナンチオマー２（後に溶離）を与えた。
工程Ｂ： エチル ２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロパノアート
ＴＨＦ（８１mL）中の工程Ａのエナンチオマー２（４５００mg、１６mmol、イミダゾール（２２００mg、２．０当量）に、ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（８９００mg、２．０当量）を滴下し、次にそれを室温で１８時間撹拌した。生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、所望の生成物を与えた（６２００mg、７４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52-7.27 (m, 10H), 4.46 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.93 (t, 3H), 0.87 (s, 9H).
工程Ｃ： ２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロパン－１－オール
ＭｅＯＨ（３５mL）中の工程Ｂのエナンチオピュアな生成物（３６００mg、６．９５mmol）に、ＮａＢＨ４（２．６３ｇ、１０当量）を０℃で５分にわたって滴下し、その温度で３０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の添加でクエンチした後、それをＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、所望の生成物を与えた（１．６ｇ、４８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57-7.3 (m, 10H), 4.9 (brs, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.38/3.32 (dd+dd, 2H), 3.13/3.11 (dd+dd, 2H), 2.3 (s, 3H), 0.8 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) ppm 72.7, 65.5, 35.5, 26.9, 17.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C24H29Cl2N2O2Siの計算値: 475.1369、実測値 475.1362。
調製２ｃ： ２－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）エタノール
工程Ａ： ３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール
３mLのメタノール中の７００mgの調製２ｂ、工程Ａの生成物（２．５mmol）に、０℃で２８５mg（３当量）のＮａＢＨ４を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした後、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、５００mg（８４％）の所望の化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.90 (bd, 1H), 4.83 (bs, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H).
工程Ｂ： ２－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）アセトアルデヒド
５mLのアセトン／Ｈ２Ｏ（４：１）中の２３７mgの工程Ａの生成物（１mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に４２７mgの過ヨウ素酸ナトリウム（２mmol、２当量）を滴下した。室温で２時間撹拌後、混合物を溶離液としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２００mgの所望の生成物を与えた（９７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
工程Ｃ： ２－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）エタノール
３mLのメタノール中の２００mgの工程Ｂの生成物（０．９７mmol）の溶液に、０℃で１１０mg（２．９２mmol、３当量）の水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。１５分撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８０mg（８９％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.9 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3 (t, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 157.5, 157.2, 140.9, 140.7, 59.1, 34, 17.1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C7H9Cl2N2Oの計算値: 207.0086、実測値 207.0083。
調製２ｅ： ３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロパナール
オーブン乾燥したフラスコに、ジメチルスルホキシド（３．０８mL、４３．４mmol、２．４当量）及びジクロロメタン（１００mL）を加え、溶液を－７８℃に冷却した。塩化オキサル（ジクロロメタン中２M；１３．６mL、２７．１mmol、１．５当量）を滴下し、反応物を１時間撹拌し続けた。次に、ジクロロメタン（２０mL）中の調製２ａの生成物（４ｇ、１８．１mmol、１当量）の溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌し続けた。トリエチルアミン（１５．１mL、１０９mmol、６当量）を加え、反応物を１時間かけて０℃まで放温した。反応物を水（５０mL）でクエンチし、次に飽和炭酸水素ナトリウム（５０mL）とジクロロメタン（２００mL）との間で分配し、水相をジクロロメタン（２００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中の０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（２．２７ｇ、１０．４mmol、５７％）。
LC/MS (C8H8Cl2N2O) 219 [M+H]+; 保持時間 0.87 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 3.03 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
調製３ａ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ａ： メチル ２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］［３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ｝－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨードフェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
Mitsunobuの一般手順を用い、適切なカルバマートとして４．８５ｇの調製１ａ（９．０４mmol、１当量）及び適切なアルコールとして２ｇの調製２ａ（９．０４mmol、１当量）から出発して、４．６ｇの所望の生成物（収率６９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (dd, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.7, 157.6, 156.7, 156.5/153.2, 152.2, 147, 142.1, 139.8, 134, 124.9, 117.6, 84, 82.4, 68.1, 52.1, 46.1, 30.4, 28.1, 27.5, 25.8, 23.1, 16.4; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C27H31Cl2FIN4O5Sの計算値: 739.0415、実測値 739.0395。
工程Ｂ： メチル ２－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
ＨＦＩＰＡによる脱保護の一般手順を用い、適切なカルバマートとして工程Ａの生成物から出発して、３．７０ｇの所望の生成物（収率９７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (t, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.44 (dm, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 4.03 (t, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.29 (m, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 2.84 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 164.6, 163, 152.3, 147.1, 134.1, 124.8, 117.6, 82.4, 68.1, 51.9, 44, 30.7, 28, 26.9, 23.3, 16.4; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C22H23Cl2FIN4O3Sの計算値: 638.9891、実測値 638.9888。
工程Ｃ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
３ｇの工程Ｂの生成物（４．６９mmol、１当量）及び１．８１ｇの炭酸セシウム（９．３８５３mmol、２当量）の懸濁液を、完全な変換に達するまで、２５mLの乾燥１，４－ジオキサン中で８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を直接Celiteに蒸発させ、次に溶離液としてＤＣＭ－ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．６７ｇの標記化合物を得た（収率９４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 (dd, 1H), 7.43 (dm, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.23 (t, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.22 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.08 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 155.4, 152.2, 151.6, 151.2, 147, 142.5, 136, 134.8, 134, 128.9, 124.9, 117.6, 82.3, 68.4, 51.9, 46.3, 30.7, 24.2, 23, 19.7, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C22H22ClFIN4O3Sの計算値: 603.0124、実測値 603.0108。
調製３ｂ： メチル ５－（３－ヒドロキシプロピル）－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ａ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパ－１－イニル］チアゾール－４－カルボキシラート
ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた１Ｌのオーブン乾燥した一口丸底フラスコに、２０ｇの調製１ａ、工程Ａ（５２．０５mmol、１．０当量）を入れ、１７．７３ｇのtert－ブチル－ジメチル－プロパ－２－インオキシ－シラン（２１mL、１０４．１mmol、２．０当量）を２５０mLの乾燥ＴＨＦ／２５mLのＤＩＰＡに溶解し、次にガス注入口に通して窒素雰囲気下に置いた。次に、この溶液に、５７２mgのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３０mmol、０．０２５当量）及び２４７mgのＣｕＩ（１．３０mmol、０．０２５当量）を入れた。次に、反応混合物を還流まで温め、さらなる変換が観察されなくなるまで、その温度で撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して、２つのパーツ中に精製して、１８．００ｇの所望の生成物を得た（収率８１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (br., 1H), 4.62 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.13 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.2, 52.4, 52.4, 28.3, 26.2, -4.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C19H31N2O5SSiの計算値: 427.1717, 実測値 427.1711.
工程Ｂ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
１３ｇの工程Ａの生成物（３０．４２mmol、１．０当量）を、１５０mLのＥｔＯＨに溶解し、３．２３ｇのＰｄ／Ｃ（３．０４mmol、０．１当量）を入れた。ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた２５０mLのオーブン乾燥したオートクレーブには、その溶液を入れ、次に水素化システムを用いて窒素雰囲気下に置いた。その後、それを１０bar Ｈ２ガスで充填した。室温で２時間撹拌後、反応が完全な変換に達した。セライトを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、９．９５ｇの所望の生成物を得た（収率７８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.62 (br., 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.78 (quint., 2H), 1.46 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.8, 62, 51.9, 34.3, 28.3, 26.3, 23.3, -4.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C19H35N2O5SSiの計算値: 431.2030、実測値 431.2025。
工程Ｃ： メチル ２－［tert－ブトキシカルボニル－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ］－５－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Mitsunobuの一般手順を用い、適切なカルバマートとして９．９１ｇの工程Ｂの生成物（２３．０mmol、１当量）及び適切なアルコールとして５．１ｇの調製２ａ（２３．０mmol、１当量）から出発して、１３．０２ｇの所望の生成物（収率８９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.09 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.88 (qn, 2H), 1.79 (qn, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.8, 157.7, 156.3, 156.1, 152.8, 144.5, 142.1, 139.9, 135.3, 79.4, 62.1, 52.1, 46.1, 34.1, 28.6, 27.5, 26.3, 25.9, 23.2, 18.4, 16.4, -4.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C27H43Cl2N4O5SSiの計算値: 633.2095、実測値 633.2091。
工程Ｄ： メチル ５－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］－２－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］チアゾール－４－カルボキシラート
ＨＦＩＰＡによる脱保護の一般手順を用い、適切なカルバマートとして工程Ｃの生成物から出発して、１０．４ｇの所望の生成物（収率９５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.78 (qn, 2H), 1.71 (qn, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 164.3, 163.1, 157.7, 156.9, 142.5, 140.0, 137.6, 136.5, 62.0, 51.7, 44.1, 34.4, 28.0, 26.9, 26.3, 23.4, 18.5, 16.5, -4.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C22H35Cl2N4O3SSiの計算値: 533.1570、実測値 533.1566。
工程Ｅ： メチル ５－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた２５０mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコに、１０．４ｇの工程Ｄの生成物（１９．５７mmol、１．０当量）、１２．７５ｇのＣｓ２ＣＯ３（３９．１３mmol、２．０当量）及び１００mLの乾燥１，４－ジオキサンを入れた。次に、反応混合物を還流温度まで温め、その温度で８時間撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、６．４０ｇの所望の生成物を得た（収率６６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.26 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 155.3, 151.8, 151.3, 143.4, 136.1, 134.6, 129.0, 62.1, 52.0, 46.3, 34.4, 26.3, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7, -4.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C22H34ClN4O3SSiの計算値: 497.1804、実測値 497.1796。
工程Ｆ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
２５０mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、還流冷却器を取り付けた。それに、６．４３ｇの工程Ｅの生成物（１２．９４mmol、１．０当量）、３．８８ｇの１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２５．８７mmol、２．０当量）及び６．７５mLのＤＩＰＥＡ（３８．８１mmol、３．０当量）を入れ、次に６５mLのＣｙＯＨを加えた。そして次に、このシステムをアルゴンでフラッシュした。不活性雰囲気下で５分間撹拌後、１．１８ｇのＰｄ２（ｄｂａ）３（１．２９mmol、０．１当量）及び１．４９ｇのＸａｎｔＰｈｏｓ（２．５８７mmol、０．２当量）を加えた。次に、得られた混合物を１４０℃まで温め、完全な変換に達するまで、その温度で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、プレコンディショニングしたシリカゲルカラムに直接注入し、次にそれを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、６．８５ｇの所望の生成物を得た（収率８７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (br., 1H), 7.52 (br., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.2, 155.6, 148.8, 148.6, 142.3, 134.5, 127.6, 126.5, 122.5, 122, 62.0, 51.9, 46.3, 34.4, 26.4, 23.9, 22.9, 20.3, 12.8, -4.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C29H39N6O3S2Siの計算値: 611.2288、実測値 611.2284。
工程Ｇ： メチル ５－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
５．００ｇの工程Ｆの生成物（８．１８mmol、１．０当量）を、５０mLの乾燥ＤＣＭに溶解し、５０mgのＤＭＡＰ（０．４１mmol、０．０５当量）及び２．８５mLのＤＩＰＥＡ（１６．３７mmol、２．０当量）を０℃で加えた。次に、２．２４mLの２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（１２．６９mmol、１．５当量）を、０℃で５分間にわたって加え、得られた混合物を一晩冷蔵庫中に置き、その間に完全な変換を観察した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、３．８５ｇの所望の生成物を得た（収率６３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.6-7.15 (m, 4H), 5.83 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 0.96 (t, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.1 (s, 6H), -0.07 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.6, 157.7, 156.4, 154.7, 148.5, 143.7, 137.6, 134.1, 132.6, 126.1, 125.6, 73.2, 66.9, 62.5, 51.9, 46, 34.3, 26.1, 24.2, 23.4, 20.6, 18.0, 12.9, -1.4, -5.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H53N6O4S2Si2の計算値: 741.3102、実測値 741.3098。
工程Ｈ： メチル ５－（３－ヒドロキシプロピル）－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
３．８５ｇの工程Ｇの生成物（５．１９mmol、１．０当量）及び３６２mgのカンファースルホン酸（１．５６mmol、０．３当量）を４０mLのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）に溶解した。次に、反応混合物を５０℃まで温め、その温度で一晩撹拌した。反応が完全な変換に達した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、次に、それをＥｔＯＡｃで２回抽出した。Celiteを合わせた有機層に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、２．５０ｇの標記化合物を与えた（収率７６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (dm, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.57 (brs, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), -0.11 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 127.1, 123.3, 123.2, 111.9, 72.9, 66.7, 60.6, 51.9, 46.4, 35.0, 23.8, 23.2, 20.4, 17.8, 13, -1.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C29H39N6O4S2Siの計算値: 627.2237、実測値 627.2236。
調製３ｃ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－（４－エチニル－２－フルオロ－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
工程Ａ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
２５０mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、還流冷却器を取り付けた。それに、５ｇの調製３ａ（８．２９mmol、１当量）、２．３４mLエチニル（トリメチル）シラン（１６．５８mmol、２当量）及び１０mLＤＩＰＥＡを入れ、次に４０mLの乾燥ＴＨＦを加えて、このシステムをアルゴンでフラッシュした。不活性雰囲気下で５分撹拌した後、１８２mgＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４１mmol、０．０５当量）及び７９mg （０．４１mmol、０．０５当量）を加えた。次に、得られた混合物を６０℃まで温め、完全な変換に達するまで、その温度で２時間撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、４．２６ｇの所望の生成物を与えた（収率８９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (dd, 1H), 7.23 (dn, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 0.21 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.0, 155.3, 151.7, 151.3, 136.1, 129.4, 129.0, 119.4, 115.3, 104.6, 93.7, 68.2, 51.9, 46.3, 30.7, 24.1, 23.0, 19.7, 15.7, 0.4; HRMS-ESI (m/z): [M]+ C27H30ClFN4O3SSiの計算値: 572.1481、実測値 572.1480。
工程Ｂ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた１００mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコに、４．２５ｇの工程Ａの生成物（７．４mmol、１．０当量）、２．２３ｇの１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１４．８mmol、２．０当量）及び３．８７mLのＤＩＰＥＡ（２．８７mg、２２．２mmol、３．０当量）を入れ、次に４０mLのシクロヘキサノールを加え、このシステムをアルゴンでフラッシュした。不活性雰囲気下で５分間撹拌した後、６７９mgのＰｄ２（ｄｂａ）３（０．７４mmol、０．１０当量）及び８５８mgのＸａｎｔＰｈｏｓ（１．４８mmol、０．２０当量）を加えた。次に、得られた混合物を１４０℃まで温め、完全な変換に達するまで、その温度で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、プレコンディショニングしたシリカゲルカラムに直接注入し、次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３．９０ｇの所望の生成物を与えた（収率７７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.27/10.91 (brs, 1H), 8.1-7.1 (brm, 4H), 7.34 (dd, 1H), 7.24 (dm, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 0.19 (s, 9H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H36FN6O3S2Siの計算値: 687.2038、実測値 687.2020。
工程Ｃ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－（４－エチニル－２－フルオロ－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
１０mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、還流冷却器を取り付けた。それに、２．５mLのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）に溶解した３４３mgの工程Ｂの生成物（０．５mmol、１．０当量）を入れた。次に、１０５mgのＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（２．５０mmol、５．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱して、４時間この温度で撹拌した。反応が完全な変換に達した。Celiteゲルを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、２００mgの標記化合物を与えた（収率６６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.49 (br., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.25 (dm, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.04 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 164.2, 151.5, 147.9, 129.4, 126.5, 122.5, 122.3, 119.5, 115.5, 114.5, 82.9, 80.5, 68.5, 46.2, 31.0, 23.9, 23.1, 20.3, 12.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C30H26FN6O3S2の計算値: 601.1486、実測値 601.1498。
調製３ｄ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ａ： メチル ５－［３－［４－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、適切なアセチレンとして４．００ｇの調製３ａ（６．６３mmol、１．０当量）及び２．２６ｇのtert－ブチル－ジメチル－プロパ－２－インオキシ－シラン（１３．２７mmol、２当量）から出発して、２．８０ｇの所望の生成物（収率６５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.1 (quint., 2H), 2.03 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.0, 128.9, 119.1, 115.5, 68.3, 52.1, 51.9, 46.3, 30.7, 26.2, 24.2, 23.0, 19.7, 15.7, -4.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C31H39ClFN4O4SSiの計算値: 645.2128、実測値 645.2120。
工程Ｂ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順IIを用い、２．８ｇの工程Ａの生成物（４．３４mmol、１．０当量）及び１．３０ｇの１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（８．６７mmol、２．０当量）から出発して、２．１ｇの所望の生成物（収率６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25/10.91 (brs 1H), 7.88 (br, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.1 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.2, 155.7, 151.6, 148.5, 147.6, 141.5, 128.9, 127.6, 126.5, 122.5, 122.3, 119.1, 116.9, 115.5, 114.8, 88.2, 84, 68.4, 52.1, 51.9, 46.4, 31, 26.2, 24, 23.1, 20.4, 12.9, -4.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C38H44FN6O4S2Siの計算値: 759.2613、実測値 759.2609。
工程Ｃ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
１００mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、還流冷却器を取り付けた。それに、１５mLのＴＨＦに溶解した２．１０ｇの工程Ｂの生成物（２．７６mmol、１．０当量）を入れた。次に、３．３２mLのＴＢＡＦ（３．３２mmol、１．２当量、ＴＨＦ中１M）を、シリンジを介して２分にわたって滴下し、その温度で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次にセライトに直接蒸発させ、それを溶離液としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、１．６ｇの所望の生成物を与えた（収率９０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.14 (brs, 1H), 7.83 (brd, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.18 (dm, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.08 (t, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.07 (m, 2H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C32H30FN6O4S2の計算値: 645.1748、実測値 645.1738。
調製３ｅ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシプロピル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ａ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－［４－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、適切なアセチレンとして４．００ｇの調製１ａ（７．４５mmol、１．０当量）及び２．５４ｇのtert－ブチル－ジメチル－プロパ－２－インオキシ－シラン（１４．９０mmol、２．０当量）から出発して、１．７０ｇの所望の生成物（収率３９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (dm, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 88.2, 83.8.
工程Ｂ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－［４－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
５０mLのオーブン乾燥したオートクレーブには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた。それに、１．７０ｇの工程Ａの生成物（２．９mmol、１．０当量）、３１０mgのＰｄ／Ｃ（０．２９mmol、０．１０当量）及び１５mLのエタノールを入れ、真空及び窒素を用いて不活性化し、最終的に１０bar圧の水素ガスで充填した。次に、混合物を、完全な変換に達するまで、室温で３時間撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、１．２ｇの所望の生成物を与えた（収率７０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (br., 1H), 7.02 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.04 (quint., 2H), 1.70 (quint., 2H), 1.45 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.8, 156.2/153.5, 152.0, 144.7, 141.9, 135.8, 135.5, 124.6, 116.2, 115.5, 68.1, 62.0, 51.9, 34.3, 30.8, 30.8, 28.3, 26.2, 23.2, -4.9.
工程Ｃ： メチル ２－［tert－ブトキシカルボニル－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ］－５－［３－［４－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Mitsunobuの一般手順を用い、適切なカルバマートとして１．１６ｇの工程Ｂの生成物（２．０mmol、１．０当量）及び適切なアルコールとして４８４mgの調製２ａ（２．２mmol、１．１当量）から出発して、１．２ｇの所望の生成物（収率７７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (quint., 2H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (quint., 2H), 1.48 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.7, 156.4/153, 152.0, 144.7, 143.6, 142/139.8, 141.9, 135.5, 124.6, 116.2, 115.4, 68.1, 62.0, 52.0, 46.1, 34.2, 30.8, 30.7, 28.0, 27.5, 26.2, 25.8, 23.2, 16.4, -4.9;
工程Ｄ： メチル ５－［３－［４－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］チアゾール－４－カルボキシラート
ＨＦＩＰＡよる脱保護の一般手順を用い、適切なカルバマートとして１．２ｇの工程Ｃの生成物から出発して、７９０mgの所望の生成物（収率７５％）を得た。
工程Ｅ： メチル ５－［３－［４－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた２５mLのオーブン乾燥した耐圧瓶に、１０mLの１，４－ジオキサンに懸濁した１．２ｇの工程Ｄの生成物（１．７５mmol、１．０当量）及び６８０mgの炭酸セシウム（３．５０mmol、２．０当量）を入れた。次に、反応混合物を８０℃まで温め、その温度で３時間撹拌し、そのとき反応が完全な変換に達した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３を含有する）をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、１．０ｇの所望の生成物を与えた（収率８８％）。
工程Ｆ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順IIを用い、６３０mgの工程Ｅの生成物（０．９７mmol、１．０当量）及び２９１mgの１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１．９４mmol、２．０当量）から出発して、６００mgの所望の生成物（８１％）を得た。
工程Ｇ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシプロピル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
２５０mLのオーブン乾燥した丸底フラスコには、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた。それに、１０mLのＴＨＦに溶解した６００mgの工程Ｆの生成物（０．７８mmol、１．０当量）を入れ、次に、９３６uLのＴＢＡＦ（０．９６３mmol、１．２当量）を滴下した。１時間撹拌した後、完全な変換を観察した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃとＭｅＯＨ（１，２％ ＮＨ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、４５０mgの所望の生成物を与えた（収率８９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (br, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.44 (br, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.1 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.65 (qn, 2H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.2, 155.6, 152.0, 148.5, 144.7, 141.7, 135.9, 134.8, 127.6, 126.5, 124.7, 122.5, 122.3, 116.3, 116.0, 115.6, 68.6, 60.4, 52.0, 46.4, 34.6, 31.2, 31.0, 23.9, 23.2, 20.4, 12.9.
調製３ｆ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ａ： エチル ２－［（ヘキサ－４－イン－１－イル）アミノ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトニトリル（１６mL）中のエチル ２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（１．１７ｇ、４．９７mmol、１当量）の溶液に、ヘキサ－４－イン－１－アミン（７２５mg、７．４６mmol、１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０４mL、７．４６mmol、１．５当量）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（７４１mg、２．９４mmol、５９％）
LC/MS (C12H16N2O2S) 253 [M+H]+; 保持時間 2.32 (LCMS-V-C)
工程Ｂ： エチル ２－｛３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１５mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（４４３mg、２．９４mmol、１当量）の溶液に、工程Ａの生成物（７４１mg、２．９４mmol、１当量）を加え、混合物を密閉したチューブ中で１１０℃で一晩加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をメタノールでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（６０７mg、１．７９mmol、６１％）。
LC/MS (C14H15ClN4O2S) 339 [M+H]+; 保持時間 2.41 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 2.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 - 2.01(m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｂの生成物（６０７mg、１．７９mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（４０４mg、２．６９mmol、１．５当量））、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０７mg、０．３６mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．５８mmol、２当量）及び１，４－ジオキサン（３６mL）を加え、容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６４mg、０．１８mmol、０．１当量）を加え、混合物を窒素で散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３２９mg、０．７３mmol、４１％）。
LC/MS (C21H20N6O2S2) 453 [M+H]+; 保持時間 2.73 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (br s + s, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
調製３ｇ： エチル ５－（３－ヒドロキシプロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ａ： エチル ２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（７００mL）中の調製３ｆの生成物（１１．７ｇ、２５．８mmol、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．５mL、７７．４mmol、３当量）を加えた。５分後、混合物を０℃に冷却し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６３０mg、５．１６mmol、０．２当量）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１３．６mL、７７．４mmol、３当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次に反応物をジクロロメタンとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、３３０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（９．６１ｇ、１６．５mmol、６４％）。
LC/MS (C27H34N6O3SiS2) 583 [M+H]+; 保持時間 2.90 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ５－ブロモ－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（４００mL）中の工程Ａの生成物（９．６１ｇ、１６．５mmol、１当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．５２ｇ、１９．８mmol、１．２当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（９．６６ｇ、１４．６mmol、８９％）。
LC/MS (C27H33BrN6O3SiS2) 663 [M+H]+; 保持時間 3.13 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.95 - 0.81 (m, 2H), -0.12 (s, 9H).
工程Ｃ： エチル ５－［（１Ｅ）－３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ－１－エン－１－イル］－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥し密閉したフラスコに、工程Ｂの生成物（９．６６ｇ、１４．６mmol、１当量）、（Ｅ）－３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）プロペン－１－イル－ボロン酸ピナコールエステル（５．７４mL、１７．５mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（６．０５ｇ、４３．８mmol、３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１．１９ｇ、１．４６mmol、０．１当量）、テトラヒドロフラン（３６０mL）及び水（１２０mL）を加え、混合物を窒素で散布し（１０分）、次に１２０℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（６．４６ｇ、８．５８mmol、５９％）。
LC/MS (C36H52N6O4Si2S2) 753 [M+H]+; 保持時間 1.62 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 16.0, 4.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 4.4, 2.1 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.11 ( (s, 6H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｄ： エチル ５－｛３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
酢酸エチル（３００mL）中の工程Ｃの生成物（６．４６ｇ、８．５８mmol、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下で、酸化白金（IV）（３９０mg、１．７２mmol、０．２当量）を加えた。容器を排気し、窒素で逆充填し（×３）、次に排気し、水素の雰囲気下に置き、周囲温度で３日間振とうした。反応物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで溶離し、真空中で濃縮して、所望の生成物を褐色のガム状物として与えた（６．７２ｇ、８．９mmol、＞１００％）。
LC/MS (C36H54N6O4Si2S2) 755 [M+H]+; 保持時間 1.67 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 4H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 11H), 0.06 (s, 6H), -0.12 (s, 9H).
工程Ｅ： エチル ５－（３－ヒドロキシプロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（４００mL）中の工程Ｄの生成物（６．７２ｇ、８．９mmol、１当量）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４M；６７mL、２６７mmol、３０当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１N水酸化ナトリウム水溶液（３００mL）で中和し、次に酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色の固体として与えた（３．８７ｇ、６．０４mmol、６８％）。
LC/MS (C30H40N6O4SiS2) 641 [M+H]+; 保持時間 2.80 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 2H), 3.48 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
調製４ａ： ４－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－フルオロ－フェノール
工程Ａ： トリシクロ［１．１．１．０1，3］ペンタン
撹拌子を備えた１Ｌの３口フラスコには、冷却器に取り付けたスチールヘッドと、シュレンクタップと一体となった２５０mLのコレクションフラスコ、２５０mLの滴下漏斗及び温度計［全てのガラス製品を熱くして組み立て、次にシュレンクラインに接続し、窒素の気流下で放冷した］と共に組み立てた。ジエチルエーテル（２００mL）中の１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（５９．４ｇ、２００mmol、１当量）の溶液を、－４５℃に冷却し、フェニルリチウム（ｎ－ブチルエーテル中１．９M；２１１mL、４００mmol、２当量）を滴下漏斗により２５分かけて加えた。完全な添加後、混合物を０℃まで放温し、２時間撹拌した。この時間後、レシービングフラスコを－７８℃に冷却し、マニホールドへの接続を一時的に閉じ、真空ポンプアタッチメントに取り換えた（窒素マニホールドに接続した圧均等注入口と共に）。ポンプのスイッチをオンにする前に、滴下漏斗と温度計をプレグリースしたガラス栓に取り換えた。ポンプを２００mbarの圧力にし、次に接続を開いた。３分かけて圧力を徐々に１２０mbarまで低下し、次に反応容器を周囲温度まで放温した。次に、圧力を慎重に４５mbarまで低下し、この圧力を４５分間維持した。この時間後、真空を窒素で解放し、得られた澄明かつ無色の蒸留物を－２０℃で保存した。所望の生成物の濃度を、1H NMRにより０．４５Mであることを決定した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.04 (s, 6H).
工程Ｂ： ブロモ（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）マグネシウム
撹拌子及び冷却器を備えた５０mLの３口フラスコにマグネシウム（６８１mg、２８mmol、１．４当量）を加え、激しい撹拌をしながらヒートガンで５分間、装置を強く加熱し（～５００℃）、次に窒素下で周囲温度まで放冷した。ジエチルエーテル（５mL）続いて１，２－ジブロモエタン（１７２μL、２mmol、０．１当量）を加えた。混合物を４～５回、５分かけて還流に加熱し、次に１０分間放置し、その後、穏やかな還流を観察した。混合物をハンド加熱により一定の還流にし、次にゆっくり撹拌を開始した。この時点では、ジエチルエーテル（１０mL）中の４－ブロモ－２－フルオロアニソール（４．１ｇ、２０mmol、１当量）の溶液を、一定の還流を維持する速度で加え、撹拌スピードを上げた（３００rpm）。添加を１５分後に完了する。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し続け、その後、澄明な二相系を得た。下相の暗藁色層（１０．１５mL）を、０．２um ＰＴＦＥフィルターによりシリンジを介して乾燥シュレンクフラスコに移した。溶液の濃度を乾燥テトラヒドロフラン中のヨウ素の溶液に対して滴定により１．３８Mであるように計算した。生成溶液を、更に特徴づけすることなく次の工程でそのまま使用した。
工程Ｃ： エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
撹拌子を備えた５０mLのオーブン乾燥したＡＣＥ圧力容器に、工程Ｂの生成物（ジエチルエーテル中１．３８M；４．８３mL、６．６７mmol、１当量）続いて工程Ａの生成物（ジエチルエーテル中０．４５M、１４．８mL、６．６７mmol、１当量）を加え、容器をフロントＯリングを取り付けたテフロン（登録商標）スクリュートップで密閉し、ブラストシールドの後ろに予熱したヒーターブロックを１０５℃で３時間置いた。混合物を周囲温度で２０分間、次に氷水中に１０分間放冷した。テフロン（登録商標）スクリュートップを窒素ラインに取り付けたシュバシールに取り換え、反応物を－７８℃に冷却した。クロロギ酸エチル（５．１mL、５３．３mmol、４当量）を加え、混合物を１．５時間周囲温度まで放温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルとの間で分配し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色の液体として与え、それは所望の生成物と副生成物の混合物であった。この物質を、さらにヘプタン中０～８０％ジクロロメタンの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Torrent、２００ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）により精製して、所望の生成物を与えた（６４０mg、３．７８mmol、５６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.09 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.98 (dm, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 1.2 (t, 3 H). 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 169.8, 151.8, 146.6, 133.0, 122.8, 114.2, 114.2, 60.6, 56.5, 53.2, 41.0, 36.9, 14.6.
HRMS-EI (m/z): M+ C15 H17 F O3の計算値: 264.1162、実測値 264.1156。
工程Ｄ： １－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－カルボン酸
２００mgの工程Ｃの生成物（０．７６mmol、１当量）及び１５９mgのＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（３．７８mmol、５当量）を、１，４－ジオキサン（２mL/mmol）及び水（２mL/mmol）中に混合し、次に室温で１時間撹拌し、そのとき完全な変換を観察した。反応混合物を１：１ ＨＣｌ溶液で塩基性にし、次に沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に真空中で一晩 (in vacuum for o.n.)乾燥させて、１７０mg（９５％）の所望の生成物を白色の固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (dm, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.18 (s, 6H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 171.7, 151.8, 146.6, 133.3, 122.7, 114.2, 114.1, 56.5, 53.1, 40.8, 37.0; GC-MS-EI (m/z): [M]+ C13H13FO3の計算値: 236.0849、実測値 236.0840。
工程Ｅ： １－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－カルボキサミド
１６４mgの工程Ｄの生成物（１．０４mmol、１当量）及び２７８mgのＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１．３９mmol、２当量）を、ＥｔＯＡｃ（３mL/mmol）中に混合し、次に６６３mgの２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２λ＾｛５｝，４λ＾｛５｝，６λ＾｛５｝－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０ｗ％、１．０４mmol、１．５当量）を一度に加え、次に室温で４０分間撹拌した。反応時間後、０．５２mLのＮ－メチルメタンアミン（ＭｅＯＨ中２M、１．０４mmol、１．５当量）を加え、完全な変換を観察するまで（６０分）、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に濃ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に有機相を濃ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥させて、１８７mg（定量）の所望の生成物を桃色を呈する固体として与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 168.9, 158.6, 132.5, 127.6, 114.1, 55.5, 54.2, 42.0, 39.0, 37.4, 35.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C15H19FNO2の計算値: 264.1394、実測値 264.1389。
工程Ｆ： １－［３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン
１８２mgの工程Ｅの生成物（０．６９mmol、１当量）をＴＨＦ（５mL/mmol）に溶解し、次に１．３８mLのＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１M、１．３８mmol、２当量）を窒素雰囲気下、周囲温度で加え、次に完全な変換に達するまで（約１時間）撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次に濃ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水～５mL及びＥｔＯＡ～１０mLでクエンチした後、よく振とうした。２M ＨＣｌを加え、（酸性の）水相を分離し、次に有機相をさらに２M ＨＣｌで抽出した。合わせた水相を２M ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、真空中で乾燥させた。１１９mg（６９％）の所望の生成物を粘性油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.93 (dm, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.90 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 151.8, 146.2, 134.5, 122.5, 114.1, 114.0, 60.7, 56.5, 52.9, 46.6, 41.7, 38.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H21FNOの計算値: 250.1602、実測値 250.1596。
工程Ｇ： ４－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－フルオロ－フェノール
１１３mgの工程Ｆの生成物（０．４５mmol、１当量）をＤＣＭ（５mL/mmol）に溶解し、次に１．３６mLのＢＢｒ３（ＤＣＭ中１M、１．３６mmol、３当量）を窒素雰囲気下、０℃で加え、次に０℃で１５分間、そして室温で完全な変換に達するまで（約４５分）撹拌した。ＤＣＭを加え、次にＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、数分間撹拌し、次にそれを濃ＮＨ４Ｃｌで中性にした。分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、真空中で乾燥させた。４７mg（定量）の所望の粗生成物を粘性油状物としてた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.95 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.85 (dm, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.24 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 122.4, 117.4, 113.4, 59.5, 54.8, 46.0, 43.8, 34.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C14H19FNOの計算値: 236.1445, 236.1445.
調製４ｂ： ４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノール
Sonogashiraの一般手順を用い、適切なフェノールとして１０．００ｇの２－フルオロ－４－ヨード－フェノール（４２．０mmol、１当量）及びアルキンとして５．２４のｇＮ，Ｎ－ジメチルプロパ－２－イン－１－アミン（６３mmol、１．５当量）から出発して、７．３０ｇ（９０％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (dd, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.21 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 150.9, 146.2, 128.9, 119.5, 118.4, 113.6, 84.5, 84.2, 48.2, 44.3; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C11H13FNOの計算値: 194.0976、実測値 194.0981。
調製４ｃ： tert－ブチル Ｎ－［３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバマート
Sonogashiraの一般手順を用い、適切なフェノールとして１０．００ｇの２－フルオロ－４－ヨード－フェノール（４２．０mmol、１当量）及びアルキンとして１０．６７ｇのtert－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバマート（６３．１mmol、１．５当量）から出発して、１０．８ｇ（９２％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32 (s, 1 H), 7.22 (brd, 1H), 7.08 (dm, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 150.8, 146.4, 129.0, 119.6, 118.4, 113.2, 84.4, 82.7, 38.5, 33.8, 28.5; HRMS-ESI (m/z): [M-C4H8+H]+ C11H11FNO3の計算値: 224.0717、実測値 224.0720。
調製４ｄ： ４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノール
窒素下で、酢酸エチル（５４mL）及びエタノール（１８mL）中の調製４ｂの生成物（１．５ｇ、７．７６mmol、１当量）の溶液に、酸化白金（IV）水和物（３５３mg、１．５５mmol、０．２当量）を加えた。容器を排気し、窒素で逆充填し（×３）、次に排気し、水素の雰囲気に付し、周囲温度で一晩振とうした。反応物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで溶離し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％ １Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物（６５２mg、３．３１mmol、４２％）をオフホワイトの固体として与えた。
LC/MS (C11H16FNO) 198 [M+H]+; 保持時間 0.44 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.69 - 1.57 (m, 2H).
調製４ｅ： ４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノール
工程Ａ： ４－（メトキシメトキシ）フェノール
アセトン（３０mL）中のハイドロキノン（０．７６mL、９．０８mmol、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．５１ｇ、１８．２mmol、２当量）及びクロロメチルメチルエーテル（０．６９mL、９．０８mmol、１当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色の油状物として与えた（６０１mg、３．９mmol、４３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
工程Ｂ： ｛２－［４－（メトキシメトキシ）フェノキシ］エチル｝ジメチルアミン
テトラヒドロフラン（２０mL）中の工程Ａの生成物（４００mg、２．５９mmol、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（５２６μL、５．１９mmol、２当量）、ジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラート（１．１９ｇ、５．１９mmol、２当量）及びトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ、５．１９mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中０～７％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色の油状物として与えた（３８３mg、１．７mmol、６６％）。
LC/MS (C12H19NO3) 226 [M+H]+; 保持時間 0.88 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H).
工程Ｃ： ４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノール
塩酸（１，４－ジオキサン中４M；５mL、２０mmol、１１．７当量）中の工程Ｂの生成物（３８３mg、１．７mmol、１当量）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次にメタノールに溶解し、メタノール湿性ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、１．７５Nメタノール性アンモニアで溶離し、真空中で濃縮して、所望の生成物を褐色の固体としてを与えた（２４９mg、１．３７mmol、８１２％）。
LC/MS (C10H15NO2) 182 [M+H]+; 保持時間 0.24 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H).
調製４ｆ： ４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェノール
工程Ａ： １－｛２－［４－（メトキシメトキシ）フェノキシ］エチル｝ピロリジン
テトラヒドロフラン（２０mL）中の調製４ｅ、工程Ａの生成物（５２５mg、３．４１mmol、１当量）の溶液に、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．８mL、６．８１mmol、２当量）、ジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラート（１．５７ｇ、６．８１mmol、２当量）及びトリフェニルホスフィン（１．７９ｇ、６．８１mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中０～７％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色の油状物として与えた（５５６mg、２．２１mmol、６５％）。
LC/MS (C14H21NO3) 252 [M+H]+; 保持時間 1.09 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 4H).
工程Ｂ： ４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェノール
塩酸（１，４－ジオキサン中４M；７mL、２８mmol、１２．７当量）中の工程Ａの生成物（５５６mg、２．２１mmol、１当量）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次にメタノールに溶解し、メタノール湿性ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、１．７５Nメタノール性アンモニアで溶離し、真空中で濃縮して、所望の生成物を褐色の固体としてを与えた（４５３mg、２．１９mmol、９９％）。
LC/MS (C12H17NO2) 208 [M+H]+; 保持時間 0.28 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (dt, J = 4.1, 1.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H).
調製４ｇ： ４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－フルオロフェノール
工程Ａ： ２－フルオロ－１－メトキシ－４－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］ベンゼン
０℃に冷却した、メタノール（５０mL）中の３－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（４００mg、２．６mmol、１当量）及びニトロメタン（３３９μL、６．２３mmol、２．４当量）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（２０mL、２０mmol、７．７１当量）を滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却した、８M塩酸水溶液（１２mL、９６mmol、３７当量）に滴下し、得られた懸濁液を周囲温度まで放温し、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３９３mg、１．９９mmol、７６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 13.5, 1.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
工程Ｂ： ２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）エタン－１－アミン
テトラヒドロフラン（１２mL）中の工程Ａの生成物（３９３mg、１．９９mmol、１当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１M；５．９８mL、５．９８mmol、３当量）を加え、混合物を４０℃で一晩加熱した。反応物を水（１．２mL）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を２N塩酸水溶液（２０mL）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した（×２）。酒石酸（２．１ｇ）を水相に加え、ｐＨを濃縮した水酸化アンモニウムでｐＨ１１に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し（×３）、合わせた有機抽出物を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（２５２mg、１．４９mmol、７５％）。
LC/MS (C9H12FNO) 170 [M+H]+; 保持時間 0.14 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 - 7.03 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H).
工程Ｃ： ［２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）エチル］ジメチルアミン
メタノール（５mL）中の工程Ｂの生成物（２５２mg、１．４９mmol、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中１３．４M；１２３μL、４．４７mmol、３当量）、続いてナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（９４７mg、４．４７mmol、３当量）及び氷酢酸（０．０５mL）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（９２mg、０．４７mmol、３１％）。
LC/MS (C11H16FNO) 198 [M+H]+; 保持時間 0.82 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 - 6.94 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
工程Ｄ： ４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－フルオロフェノール
０℃に冷却した、ジクロロメタン（３．５mL）中の工程Ｃの生成物（９２mg、０．４７mmol、１当量）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、１．４mL、１．４mmol、３当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、次に真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解しメタノール湿性ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、１．７５Nメタノール性アンモニアで溶離し、真空中で濃縮し、所望の生成物を褐色の油状物として与えた（４１mg、０．２２mmol、４８％）。
LC/MS (C10H14FNO) 184 [M+H]+; 保持時間 0.36 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
調製４ｈ： ３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－オール
工程Ａ： ６－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸
テトラヒドロフラン（２５mL）とメタノール（２５mL）の混合物中の６－ベンジルオキシ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、８．３５mmol、１当量）の撹拌した溶液に、水（３０mL）中の水酸化ナトリウム（４ｇ、１００mmol、１２当量）の溶液を加え、混合物を２．５時間撹拌した。反応物を氷水中で冷却し、撹拌しながら２N塩酸水溶液（６０mL）のゆっくりとした添加により酸性化し、沈殿を生じる。水（８０mL）を加え、混合物を４５分間撹拌し、次に固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（２．２５ｇ、７．８９mmol、９４％）をオフホワイトの固体として与えた。
LC/MS (C16H12FNO3) 284 [M-H]-; 保持時間 1.16 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 11.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 5H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
工程Ｂ： ６－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール
工程Ａの生成物（１．２５ｇ、４．３８mmol、１当量）及びジフェニルエーテル（６０mL）の混合物を、２９０℃（外部）で４５分間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、次にヘプタン（１８０mL）で希釈し、真空下でヘキサン湿性プレパックドシリカカラム（８０ｇ）にかけた。ヘキサン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、シリカ ８０ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の生成物（３７２mg、１．５４mmol、３５％）をベージュ色の固体として与えた。
LC/MS (C15H12FNO) 242 [M+H]+; 保持時間 1.26 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.34 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).
工程Ｃ： ６－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール
氷水浴中で冷却した、ジメチルホルムアミド（１０mL）中の工程Ｂの生成物（３６５mg、１．５１mmol、１当量）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；７２．６mg、３．０３mmol、２当量）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．１１mL、１．８２mmol、１．２当量）を加え、次に混合物を周囲温度まで放温し、１時間撹拌した。反応物を氷中で冷却し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液の滴下によりクエンチし、撹拌しながら氷水（４０mL）をゆっくり注ぎ、沈殿が生じた。さらに氷（２０mL）を加え、３０分撹拌した後、固体を濾過により回収し、連続的に氷冷水（２×３０mL）及びヘキサン（２×１０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（２５９mg、１．０１mmol、６７％）をベージュ色の固体として与えた。
LC/MS (C16H14FNO) 256 [M+H]+; 保持時間 1.36 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
工程Ｄ： ｛［６－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル｝ジメチルアミン
１，４－ジオキサン（５mL）と氷酢酸（５mL）の撹拌した混合物に、ホルムアルデヒド水溶液（３７ｗｔ％；１．１８mL、１４．５４mmol、１４．６当量）、続いてジメチルアミン水溶液（４０ｗｔ％；１．４２mL、１２．６mmol、１２．６当量）を加えた。この溶液（１．６mL）を１，４－ジオキサン（１mL）中の工程Ｃの生成物（２５５mg、１mmol、１当量）を撹拌した溶液に加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次に２N水酸化ナトリウム水溶液（４mL）を加え、得られた濃度の高い懸濁液を水（１０mL）で希釈し、撹拌させ、氷水中で１５分間冷却し、次に濾過し、水で洗浄し（×３）、真空下で乾燥させて、所望の生成物（２９０mg、０．９３mmol、９３％）をクリーム色の固体として与えた。
LC/MS (C19H21FN2O) 268 [M+H-NHMe2]+; 保持時間 0.99 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.12 (s, 6H).
工程Ｅ： ３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－オール
フラスコには１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０mg、０．０５当量）を入れ、次に排気し、窒素でフラッシュした（×２）。エタノール（２０mL）中の工程Ｄの生成物（２８５mg、０．９１mmol、１当量）の溶液を加え、フラスコを排気し、窒素でフラッシュし（×３）、次に排気し、水素でフラッシュし（×３）、次に水素の雰囲気に付し、周囲温度で４時間振とうした。反応物をＨＭ－Ｎカートリッジにより濾過し、エタノールで溶離して、真空中で濃縮した。水中１０～１００％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ ５０ｇ Gold RediSepカラム）による精製が、所望の生成物（６９．８mg、０．２７mmol、２９％）をオフホワイトの固体として与えた（塩酸塩）。
LC/MS (C12H15FN2O) 178 [M+H-NHMe2]+; 保持時間 0.36 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
調製４ｉ： ４－［４－（ジメチルアミノ）ブチル］－２－フルオロフェノール
工程Ａ： ［３－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）プロピル］トリフェニルホスファニウム(phosphanium)ブロミド
Ｎ－（３－ブロモプロピル）フタルイミド（２．７５ｇ、１０．２６mmol、１当量）とトリフェニルホスフィン（２．６９ｇ、１０．３mmol、１当量）をトルエン（２５mL）中で撹拌し、還流で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色の固体として与えた（２．５５ｇ、４．８１mmol、４７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.85 (m, 7H), 7.82 - 7.71 (m, 12H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 1.99 - 1.90 (m, 2H).
工程Ｂ： ２－［（３Ｅ）－４－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ブタ－３－エン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン
トルエン（２５mL）中の工程Ａの生成物（２．５５ｇ、４．８１mmol、１当量）の溶液に、３－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（７４１mg、４．８１mmol、１当量）、続いて１８－クラウン－６（１０８μL、０．４８mmol、０．１当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（１．４８ｇ、４．５５mmol、９５％）。
LC/MS (C19H16FNO3) 302 [OTHER]; 保持時間 2.25 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 6.43 - 6.33 (m, 1H), 5.61 (dt, J = 11.7, 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 2.64 (qd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H).
工程Ｃ： （３Ｅ）－４－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ブタ－３－エン－１－アミン
エタノール（６０mL）中の工程Ｂの生成物（１．４８ｇ、４．５５mmol、１当量）の溶液に、メチルアミン（メタノール中２M；２４mL、６６５mmol、１４６当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させた。粗固体を酢酸エチルに溶解し、１N塩酸水溶液（３×１００mL）で抽出した。合わせた水性抽出物を４M水酸化カリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し（×２）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、所望の生成物をピンク色のガム状物として与えた（３９５mg、２．０２mmol、４５％）。
LC/MS (C11H14FNO) 196 [M+H]+; 保持時間 1.25 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.04 (m, 4H), 6.44 - 6.30 (m, 1H), 5.63 (dt, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.37 (qd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H).
工程Ｄ： ４－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ブタン－１－アミン
メタノール（１０mL）中の工程Ｃの生成物（３９５mg、２．０２mmol、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下で酸化白金（IV）（４５．９mg、０．２mmol、０．１当量）を加えた。容器を排気し、窒素で逆充填し（×３）、排気し、次に水素の雰囲気下に置き、周囲温度で一晩振とうした。反応物をセライトにより濾過し、メタノールで溶離し、真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、メタノール湿性ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、１．７５Nメタノール性アンモニアで溶離し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮して、所望の生成物を桃色のガム状物として与えた（２１９mg、１．１１mmol、５５％）。
LC/MS (C11H16FNO) 198 [M+H]+; 保持時間 1.18 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 2H).
工程Ｅ： ［４－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ブチル］ジメチルアミン
メタノール（５mL）中の工程Ｄの生成物（２１９mg、１．１１mmol、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７ｗｔ％；９１．８μL、１３．４M、３．３３mmol、３当量）、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（７０６mg、３．３３mmol、３当量）及び氷酢酸（６．３６μL、０．１１mmol、０．１当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（１６３mg、０．７２mmol、６５％）。
LC/MS (C13H20FNO) 226 [M+H]+; 保持時間 1.30 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H).
工程Ｆ： ４－［４－（ジメチルアミノ）ブチル］－２－フルオロフェノール
０℃に冷却した、ジクロロメタン（５mL）中の工程Ｅの生成物（１６３mg、０．７２mmol、１当量）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M；２．１７mL、２．１７mmol、３当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、メタノール湿性ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、１．７５Nメタノール性アンモニアで溶離し、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（１１０mg、０．５２mmol、７２％）。
LC/MS (C12H18FNO) 212 [M+H]+; 保持時間 0.96 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H).
調製４ｊ： tert－ブチル Ｎ－［２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）エチル］－Ｎ－メチルカルバマート
工程Ａ： エチル Ｎ－［２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）エチル］カルバマート
ジクロロメタン（１０mL）中の２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（２６３mg、１．５５mmol、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（３１５mg、３．１１mmol、２当量）を加え、クロロギ酸エチル（１４９μL、１．５５mmol、１当量）の添加の前に、混合物を０℃に冷却し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中０～１％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色のワックス状物として与えた（２４５mg、１．０２mmol、６５％）。
LC/MS (C12H16FNO3) 242 [M+H]+; 保持時間 1.81 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.16 (td, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： ［２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミン
テトラヒドロフラン（３mL）中の工程Ａの生成物の溶液（２４５mg、１．０２mmol、１当量）を、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１M、２．５４mL、２．５４mmol、２．５当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を０℃に冷却し、水（９６μL）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（９６μL）、次に水（２８８μL）を加えた。さらにテトラヒドロフランを加えて撹拌を補助し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。硫酸マグネシウム、続いて酢酸エチルを加え、混合物を１５分間撹拌し、次にセライトにより濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（８９mg、０．４９mmol、４８％）。
LC/MS (C10H14FNO) 184 [M+H]+; 保持時間 0.75 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (ddd, J = 8.3, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
工程Ｃ： ２－フルオロ－４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェノール
０℃に冷却した、ジクロロメタン（４mL）中の工程Ｂの生成物（８９mg、０．４９mmol、１当量）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、１．４６mL、１．４６mmol、３当量）を加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、次に真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、メタノール湿性ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、１．７５Nメタノール性アンモニアで溶離し、真空中で濃縮して、所望の生成物を褐色のガム状物として与えた（６２mg、０．３７mmol、７５％）。
LC/MS (C9H12FNO) 170 [M+H]+; 保持時間 0.24 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
工程Ｄ： tert－ブチル Ｎ－［２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）エチル］－Ｎ－メチルカルバマート
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ｃの生成物（６２mg、０．３７mmol、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１５３μL、１．１mmol、３当量）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４．４８mg、０．０４mmol、０．１当量）、続いてジ－tert－ブチル ジカルボナート（０．０９mL、０．４４mmol、１．２当量）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～８５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（４８mg、０．１８mmol、４９％）。
LC/MS (C14H20FNO3) 170 [M-Boc+H]+; 保持時間 2.54 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 6.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H).
調製４ｋ： tert－ブチル Ｎ－［４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ブチル］－Ｎ－メチルカルバマート
工程Ａ： エチル Ｎ－［（３Ｅ）－４－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ブタ－３－エン－１－イル］カルバマート
ジクロロメタン（２０mL）中の調製４ｉ、工程Ｃの生成物（３９７mg、２．０３mmol、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．５７mL、４．０７mmol、２当量）を加え、混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（１９４μL、２．０３mmol、１当量）を加え、混合物を周囲温度まで放温し、一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～２５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（３１０mg、１．１６mmol、５７％）。
LC/MS (C14H18FNO3) 268 [M+H]+; 保持時間 2.06 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.05 (m, 3H), 6.42 - 6.33 (m, 1H), 5.57 (dt, J = 11.7, 7.2 Hz, 1H), 4.00 (dq, J = 26.6, 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (qd, J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 1.16 (t, 3H).
工程Ｂ： エチル Ｎ－［４－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ブチル］カルバマート
メタノール（１２mL）中の工程Ａの生成物（３１０mg、１．１６mmol、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下で、酸化白金（IV）（２６．３mg、０．１２mmol、０．１当量）を加えた。容器を排気し、窒素で逆充填し（×３）、排気し、水素の雰囲気下に置き、周囲温度で一晩振とうした。反応物をセライトにより濾過し、メタノールで溶離し、真空中で濃縮して、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（２７５mg、１．０２mmol、８８％）。
LC/MS (C14H20FNO3) 270 [M+H]+; 保持時間 2.07 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 1.51 (p, J = 7.8, 7.4 Hz, 2H), 1.37 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： ［４－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ブチル］（メチル）アミン
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５mL）中の工程Ｂの生成物（４１７mg、１．５５mmol、１当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１M；３．８７mL、３．８７mmol、２．５当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を０℃に冷却し、水（１５０μL）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５０μL）及び水（４５０μL）を加えた。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、３０分間撹拌した。硫酸マグネシウムと酢酸エチルを加え、混合物をセライトにより濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中０～１５％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（２２２mg、１．０５mmol、６８％）。
LC/MS (C12H18FNO) 212 [M+H]+; 保持時間 1.28 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 2H).
工程Ｄ： ２－フルオロ－４－［４－（メチルアミノ）ブチル］フェノール
０℃で冷却した、ジクロロメタン（１０mL）中の工程Ｃの生成物（２２２mg、１．０５mmol、１当量）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、３．１５mL、３．１５mmol、３当量）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、メタノール湿性ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、１．４Nメタノール性アンモニアで溶離し、真空中で濃縮して、所望の生成物を褐色のガム状物として与えた（６３mg、０．３２mmol、３０％）。
LC/MS (C11H16FNO) 198 [M+H]+; 保持時間 1.01 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H).
工程Ｅ： tert－ブチル Ｎ－［４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ブチル］－Ｎ－メチルカルバマート
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ｄの生成物（６３mg、０．３２mmol、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１３３μL、０．９６mmol、３当量）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３．９mg、０．０３mmol、０．１当量）を加え、混合物を０℃に冷却し、ジ－tert－ブチル ジカルボナート（６６μL、０．２９mmol、０．９当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～３５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を与えた（３３mg、０．１１mmol、３５％）。
LC/MS (C16H24FNO3) 198 [M-Boc+H]+; 保持時間 2.18 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
調製５ａ： １－（１－アダマンチルメチル）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
工程Ａ： １－（１－アダマンチルメチル）－４－ヨード－ピラゾール
１０７８mLのＴＨＦ中の３５．９ｇの１－アダマンチルメタノール（２１６mmol）、７３．４８ｇのトリフェニルホスフィン（２８０mmol、１．３当量）、５４．２５ｇの４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（２８０mmol、１．３当量）及び６４．４ｇのtert－ブチル Ｎ－（tert－ブトキシカルボニルイミノメチレン）カルバマート（２６６mmol． １．３当量）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。追加の１０．９４ｇの４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（５６mmol、０．２６当量）、１２．８１ｇのtert－ブチル Ｎ－（tert－ブトキシカルボニルイミノメチレン）カルバマート（５３mmol、０．２６当量）及び１４．６９ｇのトリフェニルホスフィン（５６mmol、０．２６当量）の添加後、反応物を室温で２４時間撹拌し、次に濃縮し、溶離液としてＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、冷ＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾別して、５３．６ｇ（７３％）の所望の生成物を白色の粉末として与えた。
工程Ｂ： １－（１－アダマンチルメチル）－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール
１８０mLのＴＨＦ中の９．８mLのジイソプロピルアミン（６９．５mmol、１．１当量）に、－７８℃で、３３．４mLのブチルリチウムの２．５M溶液（８４mmol、１．３当量）を滴下し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、９０mLのＴＨＦ中の２２．０ｇの工程Ａの生成物（６４．２８mmol、１当量）で処理し、－７８℃で１時間撹拌し、４．６７mLのヨウ化メチル（７３．３mmol、１．１４当量）で処理し、－７８℃で１８時間撹拌した。濃ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾別して、２１ｇ（９２％）の所望の生成物を与えた。
工程Ｃ： １－（１－アダマンチルメチル）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
３００mLのＴＨＦ中の２１ｇの工程Ｂの生成物（５８．９５mmol、１当量）に、－７８℃で、２８．３mLのブチルリチウムの２．５M溶液（７０．８mmol、１．２当量）を加え、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、１６．４ｇの２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８８．１mmol、１．５当量）で処理し（４０分かけて滴下）、－７８℃で２４時間保持した。室温で濃ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾別して、１９．７ｇ（９４％）の所望生成物をオフホワイトの結晶として与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.64/1.54 (m, 6H), 1.50 (m, 6H), 1.24 (s, 12H); 13C NMR (500 MHz, , DMSO-d6) δ ppm 146.9, 144.1, 104.6, 59.7, 40.6, 36.8, 35.4, 28.1, 25.1, 12.1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C21H34BN2O2の計算値: 357.2713、実測値 357.2704。
調製５ｂ： １－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロオクチル］メチル｝－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
工程Ａ： メチル １－（３－メトキシプロピル）シクロオクタンカルボキシラート
９０mLのテトラヒドロフラン中の４．７４ｇ（１．１４当量）のジイソプロピルアミンに、－７８℃で、１８．８mL（１．１４当量）のブチルリチウムの２．５M 溶液を加え、－７８℃で０．５時間後、１時間かけて４０mLのテトラヒドロフラン中の７．０ｇ（４１．１mmol）のシクロオクタンカルボン酸メチルを加えた。－７８℃で１時間後、７．２ｇ（１．１４当量）の１－ブロモ－３－メトキシ－プロパンを加え、混合物を１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８．０ｇ（８０％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.66 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.64-1.38 (m, 16H).
工程Ｂ： ［１－（３－メトキシプロピル）シクロオクチル］メタノール
９３mLのジエチルエーテル中の９．０ｇ（３７．１３mmol）の工程Ａの生成物に、０℃で、１．７６ｇ（１．２５当量）の水素化リチウムアルミニウムを滴下した。室温で２時間撹拌後、反応物を氷のような水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃと１０％溶液のＮａＯＨを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮して、７．４ｇ（９３％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 1.61-1.23 (m, 18H).
工程Ｃ： ４－ヨード－１－［［１－（３－メトキシプロピル）シクロオクチル］メチル］－１Ｈ－ピラゾール
３３mLのテトラヒドロフラン中の１．３９ｇ（６．５mmol）の工程Ｂの生成物及び１．６４ｇ（１．３当量）の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに、２．２２ｇ（１．３当量）のトリフェニルホスフィン及び１．９５ｇ（１．３当量）のジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラートを加え、混合物を室温で６７時間撹拌した。混合物に、２７８mgの４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール、４４４mgのトリフェニルホスフィン及び３９０mgのジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラートを加え、室温で２４時間撹拌した。試薬の添加後、室温で２４時間撹拌を繰り返し（全体で１１５時間撹拌）、混合物を濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を介して精製して、１．２４ｇ（４９％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.68-1.18 (m, 18H).
工程Ｄ： ４－ヨード－１－［［１－（３－メトキシプロピル）シクロオクチル］メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール
５mLのテトラヒドロフラン中の１．２ｇ（３．０７mmol）の工程Ｃの生成物に、－７８℃で、３．７mL（１．２当量）のＬＤＡの１M溶液を加えた。－７８℃で０．６時間後、０．５mL（１．１４当量）のヨウ化メチルを混合物に滴下し、それを２０時間かけて室温まで温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を介して精製して、０．７９ｇ（６４％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.69-1.24 (m, 18H).
工程Ｅ： １－［［１－（３－メトキシプロピル）シクロオクチル］メチル］－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
１５mLのテトラヒドロフラン中の０．８１ｇ（２mmol）の工程Ｄの生成物の溶液に、－７８℃で、０．９６mL（１．２当量）のブチルリチウムの２．５M溶液を滴下した。０．５時間後、０．５mL（１．２当量）の２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２０分かけて加え、混合物を－７８℃で６時間及び室温で６時間保持した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を介して精製して、０．３３ｇ（３４％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.46 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.66-1.1 (m, 14H), 1.57 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.24 (m, 2H). 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 147.3, 144.5, 104.5, 73.2, 58.2, 54.4, 40.5, 33.2, 25.1, 23.6, 11.8. IR: 2922, 1556, 1246, 1144, 1055. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C23H42N2O3Bの計算値: 405.3289、実測値 405.3329。
調製５ｃ： １－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロヘキシル］メチル｝－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
工程Ａ： メチル １－（３－メトキシプロピル）シクロヘキサンカルボキシラート
１３０mLのテトラヒドロフラン中の６．８４ｇ（１．０９当量）のジイソプロピルアミンに、－７８℃で、２７mL（１．０９当量）のブチルリチウムの２．５M溶液を加え、－７８℃で０．５時間後、５０mLのテトラヒドロフラン中の８．８ｇのシクロヘキサンカルボン酸メチルを１時間かけて加えた。－７８℃で１時間後、１０．７ｇ（１．１３当量）の１－ブロモ－３－メトキシ－プロパンを加え、混合物を１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１２ｇ（９２％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.60-1.16 (m, 12H).
工程Ｂ： ［１－（３－メトキシプロピル）シクロヘキシル］メタノール
１４０mLのジエチルエーテル中の１２ｇ（５６．４１mmol）の工程Ａの生成物に、０℃で、２．６８ｇ（１．２５当量）の水素化リチウムアルミニウムを滴下した。室温で２時間撹拌後、反応物を氷のような水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃと１０％ ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮して、９．３７ｇ（８９％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.56-1.27 (m, 14H).
工程Ｃ： ４－ヨード－１－［［１－（３－メトキシプロピル）シクロヘキシル］メチル］ピラゾール
３３mLのテトラヒドロフラン中の１．２１ｇ（６．５mmol）の工程Ｂの生成物及び２．５８ｇ（２．０５当量）の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに、３．５ｇ（２．０５当量）のトリフェニルホスフィン及び３．０７ｇ（２．０５当量）のジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラートを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に１４０mgの４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール、２３０mgのトリフェニルホスフィン及び２００mgのジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラートを加え、室温で２４時間撹拌した。試薬の添加後、室温で２４時間撹拌を２回繰り返し（全体で９６時間撹拌）、混合物を濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を介して精製して、１．４ｇ（５９．５％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.21 (m, 14H).
工程Ｄ： ４－ヨード－１－［［１－（３－メトキシプロピル）シクロヘキシル］メチル］－５－メチル－ピラゾール
１５mLのテトラヒドロフラン中の３．７ｇ（１０．２１mmolの）工程Ｃの生成物に、－７８℃で、テトラヒドロフラン中の１２．３mL（１．２当量）のＬＤＡの１M溶液を加えた。－７８℃で０．６時間後、０．７３mL（１．１４当量）のヨウ化メチルを混合物に滴下し、それを２０時間かけて室温まで温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を介して精製して、２．８５ｇ（７４％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58-1.13 (m, 14H).
工程Ｅ： １－［［１－（３－メトキシプロピル）シクロヘキシル］メチル］－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
７１mLのテトラヒドロフラン中の５．０ｇ（１３．３mmol）の工程Ｄの生成物の溶液に、－７８℃で、６．３８mL（１．２当量）のブチルリチウムの２．５M溶液を滴下した。０．５時間後、４．１mL（１．５当量）の２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを４０分かけて加え、混合物を－７８℃で６時間及び室温で６時間保持した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を介して精製して、２．３ｇ（４６％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.47 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.54-1.07 (m, 10H), 1.46 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.24 (s, 12H). 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 147.3, 144.4, 104.6, 73.1, 58.2, 55.7, 37.9, 30.6, 25.1, 23.1, 12.0. IR: 2927, 1556, 1257, 1144, 1053. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C21H38N2O3Bの計算値: 376.2897、実測値 376.3019。
調製６ａ： エチル ５－ブロモ－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ａ： エチル ２－［（ペンタ－３－イン－１－イル）アミノ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトニトリル（１０mL）中のエチル ２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（５３８mg、２．２８mmol、１当量）の溶液に、ペンタ－３－イン－１－アミン塩酸塩（３００mg、２．５１mmol、１．１当量）及びトリエチルアミン（０．７mL、５．０２mmol、２．２当量）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（２２１mg、０．９３mmol、４１％）。
LC/MS (C11H14N2O2S) 239 [M+H]+; 保持時間 2.22 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.75 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（１４０mg、０．９３mmol、１当量）の溶液に、工程Ａの生成物（２２１mg、０．９３mmol、１当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタントリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（１４８mg、０．４６mmol、４９％）。
LC/MS (C13H13ClN4O2S) 325 [M+H]+; 保持時間 2.32 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｂの生成物（１４８mg、０．４６mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（１０３mg、０．６８mmol、１．５当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５２．７mg、０．０９mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（２９７mg、０．９１mmol、２当量）及び１，４－ジオキサン（２０mL）を加え、容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１．７mg、０．０５mmol、０．１当量）を加え、混合物を窒素で散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１０３mg、０．２３mmol、５２％）。
LC/MS (C20H18N6O2S2) 439 [M+H]+; 保持時間 2.67 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H).
工程Ｄ： エチル ２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１５mL）及びジメチルホルムアミド（５mL）中の工程Ｃの生成物（１０３mg、０．２３mmol、１当量）の冷却した溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．８μL、０．４７mmol、２当量）を加えた。５分後、４－ジメチルアミノピリジン（５．７４mg、０．０５mmol、０．２当量）及び［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１０３μL、０．５９mmol、２．５当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（９８mg、０．１７mmol、７３％）。
LC/MS (C26H32N6O3SiS2) 非イオン化; 保持時間3.08 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.48 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
工程Ｅ： エチル ５－ブロモ－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（１５mL）中の工程Ｄの生成物（９８mg、０．１７mmol、１当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３９．９mg、０．２２mmol、１．３当量）を加え、混合物を囲温度で３時間撹拌した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（９８mg、０．１５mmol、８８％）。
LC/MS (C26H31BrN6O3SiS2) 非イオン化; 保持時間3.22 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 4H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H).
調製７： tert－ブチル－ジフェニル－［２－［［３，５－ジメチル－７－［［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］－１－アダマンチル］オキシ］エトキシ］シラン
工程Ａ： ３－ブロモ－５，７－ジメチルアダマンタン－１－カルボン酸
０℃で１時間、臭素（３０．７mL、６００mmol、５当量）中の鉄（６．７ｇ、１２０mmol）を撹拌後、３，５－ジメチルアダマンタン－１－カルボン酸（２５ｇ、１当量）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃの添加後、反応混合物を０℃でチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で慎重に処理し、１５分間撹拌した。セライトパッドにより濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした後、有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を与え（３４．２８ｇ、７４．６％）、これを更に精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.33 (br., 1H), 2.21 (s, 2H), 1.96/1.91 (d+d, 4H), 1.50/1.43 (d+d, 4H), 1.21/1.14 (dm+dm, 2H), 0.86 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 176.8, 66.8, 54.0, 48.7, 48.5, 45.7, 43.3, 35.5, 29.4; HRMS-ESI (m/z): [M-H]- C13H18BrO2の計算値: 285.0496; 実測値 285.0498。
工程Ｂ： ３－ブロモ－５，７－ジメチル－１－アダマンチル－メタノール
ＴＨＦ（７７．６mL）中の工程Ａの生成物（３４．３ｇ、１１９mmol）に、ＴＨＦ（３５８mL、３当量）中のＢＨ３－ＴＨＦの１M溶液をゆっくり加え、反応混合物を１８時間撹拌した。メタノールの添加及び３０分間撹拌した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）による精製が、所望の生成物を与えた（１６．１９ｇ、４９．６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.51 (t, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.91 (s, 4H), 1.19/1.09 (d+d, 2H), 1.19/1.05 (d+d, 4H), 0.85 (s, 6H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 70.4, 68.9, 54.9, 49.8, 49.3, 43.8, 41.4, 35.7, 29.7; HRMS-ESI (m/z): [M-Br]- C13H21Oの計算値: 193.1598 実測値: 193.1589。
工程Ｃ： １－［３－ブロモ－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール
トルエン（１７８mL）中の工程Ｂの生成物（１６．１９ｇ、５９．２６mmol）及び１Ｈ－ピラゾール（４．８４１ｇ、１．２当量）に、シアノメチレントリブチルホスホラン（１８．６４mL、１．２当量）を一度に加え、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）による精製が、所望の生成物を与えた（１７．８８ｇ、９３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.92-1.02 (m, 12H), 0.83 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.0, 131.8, 105.2, 67.7, 61.4, 54.4/48.8/44.6, 50.4, 35.7, 29.6; HRMS-ESI (m/z): [M]+ C16H23BrN2の計算値: 322.1045 実測値: 322.1014。
工程Ｄ： ５－メチル－１－［［－３－ブロモ－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール
ＴＨＦ（２７７mL）中の工程Ｃの生成物の（１７．８８ｇ、５５．３mmol）の溶液に、－７８℃でブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５M、６６mL、３当量）を加え、次に１時間後、ヨードメタン（１７．２mL、５当量）を加えた。１０分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を与え（１８．７ｇ、１００％）、これを次の工程で更に精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.31 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.89/1.85 (d+d, 4H), 1.23/1.15 (d+d, 4H), 1.16/1.05 (d+d, 2H), 0.83 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.2, 138.0, 105.2, 67.8, 57.8, 54.4, 50.6, 48.8, 44.8, 41.5, 35.7, 29.6, 11.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H26BrN2 の計算値: 337.1279 実測値: 337.1289。
工程Ｅ： ２－［［－３，５－ジメチル－７－［（５－メチルピラゾール－１－イル）メチル］－１－アダマンチル］オキシ］エタノール
工程Ｄの生成物（１８．７ｇ、５５．３mmol）、エチレングリコール（１２３mL、４０当量）及びＤＩＰＥＡ（４８．２mL、５当量）の混合物を、１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を与え（１８．５ｇ、１０５％）、これを次の工程で更に精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.29 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.27/1.21 (d+d, 4H), 1.13/1.07 (d+d, 4H), 1.04/0.97 (d+d, 2H), 0.84 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.0, 137.8, 105.1, 74.0, 62.1, 61.5, 58.5, 50.1, 47.0, 46.1, 43.3, 39.7, 33.5, 30.2, 11.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C19H31N2O2の計算値: 319.2386 実測値: 319.2387.
工程Ｆ： tert－ブチル－ジフェニル－［２－［［－３，５－ジメチル－７－［（５－メチルピラゾール－１－イル）メチル］－１－アダマンチル］オキシ］エトキシ］シラン
ＤＣＭ（１５０ml）中の工程Ｅの生成物（１７．６ｇ、５５．３mmol）及びイミダゾール（５．６５ｇ、１．５当量）の混合物に、tert－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（１８．６ｇ、１．２当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）による精製が、所望の生成物を与えた（２７．０ｇ、８７．８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.72-7.34 (m, 10H), 7.29 (d, 1H), 5.99 (br., 1H), 3.78 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (s, 2H), 1.26/1.18 (d+d, 4H), 1.12/1.06 (d+d, 4H), 1.03/0.96 (d+d, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.82 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.0, 137.8, 105.1, 74.2, 64.4, 61.7, 58.5, 50.0, 46.9, 46.0, 43.4, 39.6, 33.5, 30.1, 27.1, 19.3, 11.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H49N2O2Siの計算値 : 557.3563 実測値: 557.3564。
工程Ｇ： tert－ブチル－ジフェニル－［２－［［３－［（４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］オキシ］エトキシ］シラン
ＤＭＦ（２４３mL）中の工程Ｆの生成物（２７．０ｇ、４８．５６mmol）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１３．６ｇ、１．２５当量）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。水で希釈後、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を与えた（３０．１ｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.68-7.37 (m, 10H), 7.45 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.26/1.17 (d+d, 4H), 1.12/1.05 (d+d, 4H), 1.00/0.96 (d+d, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.82 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 142.5, 140.8, 133.7, 64.4, 61.7, 60.3, 59.9, 49.9, 46.8, 45.9, 43.2, 39.7, 33.5, 30.1, 27.1, 19.3, 12.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H48IN2O2Siの計算値: 683.2530 実測値: 683.2533。
工程Ｈ： tert－ブチル－ジフェニル－［２－［［３，５－ジメチル－７－［［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］－１－アダマンチル］オキシ］エトキシ］シラン
ＴＨＦ中（１２８mL）の工程Ｇの生成物（１７．５ｇ、２５．６mmol）に、０℃でクロロ（イソプロピル）マグネシウム－ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３M、２４mL、１．２当量）を加え、４０分間撹拌し、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１５．７mL、３当量）で処理し、反応混合物を１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液での希釈及びＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）により精製して、所望の生成物を与えた（１５．２ｇ、８６．９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.65 (dm, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (tm, 2H), 7.40 (tm, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (t, 2 H), 3.44 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.35-0.94 (m, 12H), 1.24 (s, 12H), 0.97 (s, 9H), 0.83 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 146.9, 144.3, 135.6, 130.2, 128.2, 104.7, 83.0, 74.2, 64.4, 61.7, 58.4, 30.1, 27.1, 25.2, 19.3, 12.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C41H60BN2O4Siの計算値: 683.4415 実測値: 683.4423。
調製８： tert－ブチル－［３－［３，５－ジメチル－７－［［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］－１－アダマンチル］プロポキシ］－ジフェニル－シラン
工程Ａ： １－［［３－アリル－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール
ＴＨＦ（２３２mL）中の調製７の工程Ｄの生成物（１５．６６ｇ、４６．４３mmol）及びＡｇＯＴｆ（５９７mg、０．０５当量）に、ＴＨＦ中のアリル－Ｍｇ－Ｃｌの２M溶液（４６．４mL、２当量）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）により精製して、所望の生成物を与えた（１１．３２ｇ、８１．７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.27 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.01/4.96 (dm+dm, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.83 (d, 2H), 1.15-0.93 (m, 12H), 0.78 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.0, 137.7, 135.0, 117.7, 105.0, 59.0, 47.8, 44.2, 35.0, 31.8, 30.6, 11.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C20H31N2の計算値: 299.2487 実測値: 299.2485。
工程Ｂ： ３－［３，５－ジメチル－７－［（５－メチルピラゾール－１－イル）メチル］－１－アダマンチル］プロパン－１－オール
ＴＨＦ（８５mL）中の工程Ａの生成物（１０．２ｇ、３４．１７mmol）に、ＴＨＦ中のＢＨ３－ＴＨＦの１M溶液（８５．４mL、２当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。０℃で、ＮａＯＨの１０M溶液（２４mL、７当量）及び過酸化水素の３３％溶液（７３mL、２５当量）で処理後、反応物を室温で１時間撹拌した。次に、それをＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）により精製して、所望の生成物を与えた（９．７５ｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.28 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.22 (brs, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.12-0.92 (m, 12H), 1.06 (m, 2H), 0.78 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 137.7, 105.0, 62.1, 59.1, 39.7, 30.7, 26.5, 11.9, HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C20H33N2Oの計算値: 317.2593 実測値: 317.2590
工程Ｃ： tert－ブチル－［３－［３，５－ジメチル－７－［（５－メチルピラゾール－１－イル）メチル］－１－アダマンチル］プロポキシ］－ジフェニル－シラン
ＤＣＭ中（９２ml）の工程Ｂの生成物（９．７５ｇ、３０．８mmol）及びイミダゾール（３．１ｇ、１．５当量）に、tert－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（９．４５mL、１．２当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）による精製が、所望の生成物を与えた（１２．５ｇ、７３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.63-7.39 (m, 10H), 7.27 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.1-0.92 (br., 12H), 1.09 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.77 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 137.7, 105.0, 64.8, 59.1, 39.3, 38.0, 34.2, 31.8, 30.6, 27.2, 26.1, 19.2, 11.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H51N2OSiの計算値: 555.3771 実測値: 555.3770。
工程Ｄ： tert－ブチル－［３－［３－［（４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］プロポキシ］－ジフェニル－シラン
ＤＭＦ（１１２mL）中の工程Ｃの生成物（１２．５ｇ、２２．５４mmol）に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６．３４ｇ、１．２５当量）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭでの抽出後、合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウムとブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を与えた（１６．３ｇ、１０５％）。LC/MS (C36H50IN2OSi) 681 [M+H]+。
工程Ｅ： tert－ブチル－［３－［３，５－ジメチル－７－［［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］－１－アダマンチル］プロポキシ］－ジフェニル－シラン
ＴＨＦ（１１９mL）中の工程Ｄの生成物（１６．２５ｇ、２３．９mmol）に、０℃でクロロ（イソプロピル）マグネシウム－ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３M、２２mL、１．２当量）を加え、混合物を４０分間撹拌し、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．６mL、３当量）で処理し、１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液での希釈及びＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）により精製して、所望の生成物を与えた（１１．４ｇ、７０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.59 (d, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.43 (t, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (qn, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.09 (m, 2H), 1.08 (s, 4H), 1.05 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.98 (s, 2H), 0.94 (s, 4H), 0.78 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 146.9, 144.2, 135.5, 133.8, 130.3, 128.3, 104.6, 83.0, 64.7, 64.7, 59.0, 50.6, 48.2, 46.5, 44.1, 39.2, 37.9, 31.8, 30.7, 27.2, 26.1, 25.2, 19.2, 12.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H62BN2O3Siの計算値: 681.4623 実測値: 681.4631。
調製９： tert－ブチル－［２－［［３－［［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］－１－アダマンチル］オキシ］エトキシ］－ジフェニル－シラン
工程Ａ：（３－ブロモ－１－アダマンチル）メタノール
ＴＨＦ（２５mL）中の３－ブロモアダマンタン－１－カルボン酸（１０．０ｇ、３８．６mmol）に、ＴＨＦ中のＢＨ３－ＴＨＦの１M溶液（１１５mL、３当量）をゆっくり加え、混合物を４８時間撹拌した。メタノールの添加及び３０分間撹拌した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）による精製が、所望の生成物を与えた（８．３７ｇ、８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.50 (t, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.28/2.21 (dm+dm, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.66/1.56 (dm+dm, 2H), 1.48/1.39 (dm+dm, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 70.9, 69.3, 51.3, 49.0, 40.6, 37.3, 35.1, 32.3.
工程Ｂ： １－［（３－ブロモ－１－アダマンチル）メチル］ピラゾール
トルエン中（１００mL）の工程Ａの生成物（８．３７ｇ、３４．１mmol）、１Ｈ－ピラゾール（２．７９ｇ、１．２当量）に、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（１０．７mL、１．２当量）を加え、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）による精製が、所望の生成物を与えた（８．５０ｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.63 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.23 (t, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.24/2.13 (m+m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.63/1.50 (m+m, 2H), 1.47/1.43 (m+m, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 138.9, 131.7, 105.1, 68.0, 61.8, 51.8, 48.5, 39.8, 38.3, 34.6, 32.1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C14H20BrN2の計算値: 295.0810 実測値: 295.0804。
工程Ｃ： １－［（３－ブロモ－１－アダマンチル）メチル］－５－メチル－ピラゾール
ＴＨＦ中（３０mL）の工程Ｂの生成物（１．７０ｇ、５．７６mmol）に、－７８℃でブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５M、１２mL、５当量）を加えた。１時間後、ヨードメタン（７．２mL、５当量）を混合物に加えた。１０分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を与え（２．０ｇ、１１２％）、これを次の工程で更に精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.31 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.25/2.15 (d+d, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.63/1.52 (d+d, 2H), 1.52/1.49 (d+d, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.2, 138.0, 105.2, 68.2, 58.3, 52.1, 48.5, 40.5, 38.4, 34.5, 32.2, 11.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H22BrN2の計算値: 309.0966 実測値: 309.0962。
工程Ｄ： ２－［［３－［（５－メチルピラゾール－１－イル）メチル］－１－アダマンチル］オキシ］エタノール
工程Ｃの生成物（２．００ｇ、６．４７mmol）、エチレングリコール（１４．４mL、４０当量）、及びＤＩＰＥＡ（５．６mL、５当量）の混合物を、１２０℃で６時間撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）により精製して、所望の生成物を与えた（１．６２ｇ、８６．６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.28 (d, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.23 (brs, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.61/1.52 (m+m, 4H), 1.47/1.43 (m+m, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.44-1.35 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 137.8, 105.1, 61.8, 61.5, 59.0, 44.6, 40.8, 39.6, 35.7, 30.0, 11.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H27N2O2の計算値: 291.2073 実測値: 291.2069。
工程Ｅ： tert－ブチル－［２－［［３－［（５－メチルピラゾール－１－イル）メチル］－１－アダマンチル］オキシ］エトキシ］－ジフェニル－シラン
ＤＣＭ（６７ml）中の工程Ｄの生成物（６．５２ｇ、２２．５mmol）及びイミダゾール（２．２９ｇ、１．５当量）に、tert－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（６．９mL、１．２当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）による精製が、所望の生成物を与えた（１１．０ｇ、９２．７％）。LC/MS (C33H45N2O2Si) 529 [M+H]+。
工程Ｆ： tert－ブチル－［２－［［３－［（４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル）メチル］－１－アダマンチル］オキシ］エトキシ］－ジフェニル－シラン
ＤＭＦ（１０５mL）中の工程Ｅの生成物（１１．０ｇ、２０．８mmol）に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（５．８５ｇ、１．２５当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウムとブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得た（１１．０ｇ、８１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.70-7.36 (m, 10H), 7.44 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.66-1.32 (m, 12H), 0.98 (s, 9H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 142.4, 140.9, 64.4, 61.4, 60.4, 60.3, 30.0, 27.1, 12.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C33H44IN2O2Siの計算値: 655.2217 実測値: 655.2217。
工程Ｇ： tert－ブチル－［２－［［３－［［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］－１－アダマンチル］オキシ］エトキシ］－ジフェニル－シラン
ＴＨＦ中（８４mL）の工程Ｆの生成物（１１．０ｇ、１６．８mmol）に、０℃でクロロ（イソプロピル）マグネシウム－ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３M、１７mL、１．２当量）を加え、反応混合物を４０分間撹拌し、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．３mL、３当量）で処理し、１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液での稀釈及びＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＭＴＢＥ）により精製して、所望の生成物を与えた（９．０ｇ、８２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.66 (d, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.40 (t, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (br, 2H), 1.60/1.48 (d+d, 4H), 1.44 (d, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.40 (d, 4H), 1.23 (s, 12H), 0.97 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 146.9, 144.2, 133.8, 130.2, 128.3, 125.7, 104.6, 83.0, 72.5, 64.4, 61.4, 58.9, 44.6, 40.7, 39.6, 38.7, 35.6, 30.0, 27.1, 25.2, 19.3, 12.1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C39H56BN2O4Siの計算値: 655.4102 実測値: 655.4108。
調製１０： メチル ３－ブロモ－６－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－ｌ）プロピルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
工程Ａ： メチル ６－［ビス（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ブロモ－ピリジン－２－カルボキシラート
ＤＣＭ（５４１mL）中のメチル ６－アミノ－３－ブロモ－ピリジン－２－カルボキシラート（２５．０ｇ、１０８．２mmol）及びＤＭＡＰ（１．３ｇ、０．１当量）に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（５９．０ｇ、２．５当量）を加え、反応混合物を２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加及びＤＣＭでの抽出後、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を与えた（４５．０ｇ、７２．３％）。
LC/MS (C17H23BrN2O6Na) 453 [M+Na]+。
工程Ｂ： メチル ３－ブロモ－６－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－２－カルボキシラート
ＤＣＭ（３７０mL）中の工程Ａの生成物（４２．７ｇ、７４．３４mmol）に、０℃でＴＦＡ（１７．１mL、３当量）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液とブラインで洗浄した後、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を与えた（２８．３ｇ、１１５．２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 165.6, 153.1, 151.8/148.3, 143.5, 116.3, 109.2, 53.2, 28.4. LC/MS (C12H15BrN2O4Na) 353 [M+Na]+。
工程Ｃ： メチル ３－ブロモ－６－［tert－ブトキシカルボニル－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
アセトン（１５０mL）中の工程Ｂの生成物（１０．０ｇ、３０．１９６７mmol）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９．５ｇ、３当量）及び３，６－ジクロロ－４－（３－ヨードプロピル）－５－メチル－ピリダジン（９．９ｇ、１当量）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。水での希釈及びＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を与えた（１７．５ｇ、１０８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.13 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 165.3, 157.6, 156.6, 153.2, 152.9, 147.2, 143.1, 142.2, 139.7, 122.6, 111.8, 82.2, 53.3, 46.4, 28.1, 27.7, 26.5, 16.3; HRMS-ESI (m/z): [M+Na]+ C20H23BrCl2N4NaO4の計算値: 555.0177 実測値: 555.0172。
工程Ｄ： メチル ３－ブロモ－６－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－ｌ）プロピルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロパノール（３３０mL）中の工程Ｃの生成物（１７．５ｇ、３２．７mmol）を、１１０℃で１８時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物を与えた（９．９ｇ、７０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.63 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.74 (m, 2H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 166.5, 141.5, 112.6, 52.9, 40.9, 28.0, 27.0, 16.4.
調製１１：（４－メトキシフェニル）メチル ３－ブロモ－６－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
工程Ａ： ３－ブロモ－６－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸
１，４－ジオキサン（４０８mL）及び水（８２mL）中の調製１０の生成物（３５．３９ｇ、８１．５２mmol）及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（１３．６８ｇ、４当量）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌの１M溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いる）により精製して、所望の生成物を与えた（２７．７４ｇ、８１％）。
LC/MS (C14H14BrCl2N4O2) 421 [M+H]+。
工程Ｂ： （４－メトキシフェニル）メチル ３－ブロモ－６－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
トルエン（６６０mL）及びＴＨＦ（２０ml）中の工程Ａの生成物（２７．７ｇ、６５．９mmol）、（４－メトキシフェニル）メタノール（１６．４mL、２当量）及びＰＰｈ３（３４．６ｇ、２当量）に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２６mL、２当量）を滴下し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いる）による精製が、所望の生成物を与えた（２３．６５ｇ、６６．４％）。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.62 (d, 1H), 7.37 (dn, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.91 (dm, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 165.9, 159.7, 157.6, 157.5, 156.8, 148.0, 142.7, 141.5, 139.7, 130.6, 127.8, 114.3, 112.6, 101.6, 67.0, 55.6, 40.9, 28.0, 27.1, 16.4; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C22H22BrCl2N4O3の計算値: 539.0252, 実測値: 539.0246。
調製１２： メチル ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
工程Ａ： メチル ６－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］－３－［５－メチル－１－［［３－［２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（２０７mL）及びＨ２Ｏ（３４．５mL）中の調製１０の生成物（１５．０ｇ、３４．５５mmol）、調製７の生成物（３０．７ｇ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．８ｇ、３．０当量）及びＰｄ（ＡｔａＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（１．５３ｇ、０．１当量）の混合物を、８０℃で１．５時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物を与えた（１８．５ｇ、５８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.69-7.37 (m, 10H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.35 (s, 2H), 1.27/1.2 (m+m, 4H), 1.15/1.09 (m+m, 4H), 1.05/0.97 (m+m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.84 (s, 6H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C50H63Cl2N6O4Siの計算値: 909.4057 実測値: 909.4053。
工程Ｂ： メチル ６－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－［５－メチル－１－［［［２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（１０２mL）中の工程Ａの生成物（１８．５ｇ、２０．３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２ｇ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（７．１mL、２当量），及びＰｄ（Ａｔａｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（９００mg、０．１当量）の混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。濾過及び濃縮後、残留物をＤＣＭに取り、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を与えた（１２．６ｇ、７１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (dm, 4H), 7.47-7.36 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (br., 2H), 1.38 (s, 2H), 1.32-0.96 (br., 10H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.9, 137.6, 120.5, 64.4, 61.7, 58.9, 52.3, 46.0, 43.4, 30.2, 27.1, 24.6, 21.0, 15.5, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C50H62ClN6O4Siの計算値: 873.4290 実測値: 873.4291。
工程Ｃ： メチル ６－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－［１－［［３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＴＨＦ（９５mL）中の工程Ｂの生成物（８．４６ｇ、９．６８mmol）に、０℃でＴＨＦ中のＴＢＡＦの１M溶液（１０．６mL、１．１当量）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を与えた（５．３８ｇ、８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.42-0.95 (m, 12H), 0.87 (s, 6H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H44ClN6O4の計算値: 635.3113 実測値: 635.3112。
工程Ｄ： メチル ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順Ｉを用い、１３０℃で１時間、３．７ｇの工程Ｃの生成物（５．７８mmol）及び１．７４ｇの１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２当量）から出発して、３．１ｇの所望の生成物（収率７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.96 (d, 1H), 7.82 (br., 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (br., 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.46 (br., 1H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (brt., 2H), 3.35 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.42-0.96 (m, 12H), 0.87 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.8, 137.5, 126.4, 122.4, 122.1, 119.0, 62.1, 61.5, 59.0, 52.6, 45.4, 30.2, 24.3, 21.7, 12.6, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C41H49N8O4Sの計算値: 749.3597 実測値: 749.3595。
工程Ｅ： メチル ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＤＣＭ（５０mL）中の工程Ｄの生成物（３．８５ｇ、５．１４mmol）及びトリエチルアミン（２．１５mL、３当量）に、４－メチルベンゼンスルホン酸ｐ－トリルスルホニル（２．５１ｇ、１．５当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物を与えた（３．２ｇ、６９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.96 (d, 1H), 7.81 (br., 1H), 7.77 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (br., 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.32-0.93 (m, 12H), 0.84 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.8, 137.6, 130.6, 128.1, 126.4, 122.4, 122.1, 119, 71.5, 58.8, 58.4, 52.6, 45.4, 30.1, 24.3, 21.7, 21.6, 12.6, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C48H55N8O6S2の計算値: 903.3686 実測値: 903.3685。
調製１３： （４－メトキシフェニル）メチル ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
工程Ａ： （４－メトキシフェニル）メチル ３－［１－［［３－［３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（４１mL）及びＨ２Ｏ（６．８mL）中の調製１１の生成物（３．６７ｇ、６．７９mmol）、調製８の生成物（５．０９ｇ、１．１当量）、Ｐｄ（ＡｔａＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（３０１mg、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．６４ｇ、３当量）の混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物を与えた（４．４３ｇ、６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.62-7.38 (m, 10H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.18-0.85 (m, 12H), 1.09 (t, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.77 (s, 6H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C58H71Cl2N6O4Siの計算値: 1013.4683 実測値: 1013.4683;
工程Ｂ： （４－メトキシフェニル）メチル ３－［１－［［３－［３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（２２mL）中の工程Ａの生成物（４．４３ｇ、４．３７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８４ｇ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５mL、２当量）及びＰｄ（Ａｔａｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（１９３mg、０．１当量）の混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を与えた（２．８３ｇ、６６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.84 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (d, 4H), 7.44 (t, 2H), 7.42 (t, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (qn, 2H), 1.43 (qn, 2H), 1.12 (s, 4H), 1.10 (s, 2H), 1.09 (t, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.95 (s, 2H), 0.94/0.91 (d+d, 4H), 0.78 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 166.9, 159.6, 156.3, 153.6, 150.8, 147.7, 140.1, 137.5, 137.3, 136.0, 135.5, 133.8, 130.3, 130.1, 129.1, 128.3, 127.6, 123.1, 120.5, 115.5, 114.3, 66.8, 64.8, 64.8, 59.6, 55.6, 50.5, 48.1, 46.4, 46.0, 44.2, 39.3, 38.1, 31.7, 30.6, 27.2, 26.1, 24.6, 21.0, 19.3, 15.5, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C58H70ClN6O4Siの計算値: 977.4916 実測値: 977.4915。
工程Ｃ： （４－メトキシフェニル）メチル ６－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－［１－［［３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＴＨＦ（９５mL）中の工程Ｂの生成物（２．８３ｇ、２．８９mmol）に、０℃でＴＨＦ中のＴＢＡＦの１M溶液（３．２mL、１．１当量）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を与えた（２．２１ｇ、１０３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.34 (t, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (q, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.34 (qn, 2H), 1.13 (s, 2H), 1.13 (s, 4H), 1.06 (t, 2H), 0.99/0.95 (d+d, 4H), 0.97 (s, 2H), 0.78 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 166.9, 159.7, 156.4, 153.6, 150.8, 147.7, 140.2, 137.5, 137.3, 136.0, 130.2, 129.1, 127.6, 123.1, 120.4, 115.5, 114.3, 66.8, 66.8, 62.1, 59.7, 55.6, 50.6, 48.2, 46.5, 46.0, 44.3, 39.7, 38.1, 31.8, 30.6, 26.5, 24.6, 21.0, 15.5, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52ClN6O4の計算値: 739.3739 実測値: 739.3739。
工程Ｄ： （４－メトキシフェニル）メチル ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
シクロヘキサノール（１４mL）中の工程Ｃの生成物（１．７１ｇ、２．３１mmol）、１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（６９５mg、２当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２１２mg、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２６８mg、０．２当量），及びＤＩＰＥＡ（１．２mL、３当量）の混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＣＮ）による精製が、所望の生成物を与えた（１．２５ｇ、６３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm12.08/10.87 (brs/brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.34 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.34 (qn, 2H), 1.14 (s, 4H), 1.14 (s, 2H), 1.07 (t, 2H), 1.00/0.95 (d+d, 2H), 0.99/0.95 (d+d, 4H), 0.79 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 140.0, 137.6, 130.2, 126.4, 122.4, 122.0, 119.0, 114.3, 66.7, 62.1, 59.6, 55.6, 50.6, 48.2, 46.5, 45.4, 44.3, 39.7, 30.6, 26.5, 24.3, 21.7, 12.6, 11.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C49H57N8O4Sの計算値: 853.4223 実測値: 853.4229。
工程Ｅ： （４－メトキシフェニル）メチル ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＤＣＭ（１５mL）中の工程Ｄの生成物（１．２５ｇ、１．４７mmol）及びトリエチルアミン（０．６１mL、３当量）に、４－メチルベンゼンスルホン酸ｐ－トリルスルホニル（７１７mg、１．５当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ）による精製が、８００mg（５４％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.95 (d, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.17 (brs, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.17-0.8 (m, 12H), 0.98 (m, 2H), 0.77 (s, 6H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C56H63N8O6S2の計算値: 1007.4312 実測値: 1007.4318。
調製１４： （４－メトキシフェニル）メチル ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［５－メチル－１－［［３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
工程Ａ： （４－メトキシフェニル）メチル ３－［１－［［３－［２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（４１mL）及びＨ２Ｏ（６．８mL）中の調製１１の生成物（３．６７ｇ、６．７９mmol）、調製９の生成物（４．８９ｇ、１．１当量）、Ｐｄ（ＡｔａＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（３０１mg、０．１当量），及びＣｓ２ＣＯ３（６．６４ｇ、３当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物を与えた（３．０ｇ、４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.69-7.37 (m, 10H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.65-1.33 (m, 12H), 0.97 (s, 9H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C55H65Cl2N6O5Siの計算値: 987.4163 実測値: 987.4158。
工程Ｂ： （４－メトキシフェニル）メチル ３－［１－［［３－［２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（１５mL）中の工程Ａの生成物（３．００ｇ、３．００mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０mL、２当量）、及びＰｄ（Ａｔａｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（２１２mg、０．１当量）の混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ）による精製が、所望の生成物を与えた（１．７４ｇ、６０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.84 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.68-7.37 (m, 10H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.65-1.37 (m, 12H), 0.97 (s, 9H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C55H64ClN6O5Siの計算値: 951.4396 実測値: 951.4397。
工程Ｃ： （４－メトキシフェニル）メチル ６－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－３－［１－［［３－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中の工程Ｂの生成物（１．７３ｇ、１．８２mmol）に、０℃でＴＨＦ中のＴＢＡＦの１M溶液（２．０mL、１．１当量）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ）による精製が、所望の生成物を与えた（１．０６ｇ、８２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.85 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.67-1.36 (m, 12H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C39H46ClN6O5の計算値: 713.3218 実測値: 713.3217。
工程Ｄ： （４－メトキシフェニル）メチル ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
シクロヘキサノール（１０mL）中の工程Ｃの生成物（１．００ｇ、１．４０mmol）、１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（４２１mg、２当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２８mg、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１６２mg、０．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．７２mL、３当量）の混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン、次にＤＣＭ及びＭｅＯＨ）による精製が、所望の生成物を与えた（６００mg、５３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm12.18/10.84 (brs/brs, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35 (brt, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.17 (brt, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.47 (brt, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (brq, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (qn, 2H), 1.62/1.53 (d+d, 4H), 1.53 (s, 2H), 1.49/1.44 (d+d, 2H), 1.44 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.9, 137.6, 130.1, 126.4, 122.4, 122.0, 118.9, 114.2, 66.7, 61.9, 61.5, 59.5, 55.6, 45.4, 44.7, 40.8, 39.5, 35.6, 30.1, 24.3, 21.7, 12.6, 10.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C46H51N8O5Sの計算値: 827.3703 実測値: 827.3709。
工程Ｅ： （４－メトキシフェニル）メチル ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［５－メチル－１－［［３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ジクロロメタン（７mL）中の工程Ｄの生成物（６００mg、０．７２６mmol）及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（０．３１mL、３当量）に、４－メチルベンゼンスルホン酸ｐ－トリルスルホニル（３５７mg、１．５当量）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いる）による精製が、３５４mg（５０％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.22/10.85 (brs/brs, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (br, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.05 (t, 2 H), 4.00 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (qn, 2H), 1.55-1.36 (m, 12H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.9, 137.6, 130.5, 130.3, 128.1, 126.4, 122.4, 122.0, 118.9, 114.2, 71.4, 66.8, 59.4, 58.2, 55.6, 45.4, 30.0, 24.2, 21.6, 21.6, 12.6, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C53H57N8O7S2の計算値: 981.3792 実測値: 981.3795.
調製１５： エチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ａ： ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（４０８mL）及び水（８２mL）中の調製３ａの生成物（３５．３９ｇ、８１．５２mmol）及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（４当量）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌの１M溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いる）により精製して、所望の生成物を与えた（２７．７ｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.56 (dd, 1H), 7.43 (brd., 1H), 6.96 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 166.4, 154.8, 152.1, 151.8, 151.1, 147.1, 143.9, 135.7, 134.0, 133.8, 129.0, 124.9, 117.6, 82.3, 68.8, 46.3, 31.0, 24.0, 22.5, 19.8, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C21H20ClFIN4O3Sの計算値: 588.9973 実測値: 588.9969。
工程Ｂ： エチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（６６０mL）及びＴＨＦ（２０ml）中の工程Ａの生成物（２７．７ｇ、６５．９mmol）、エタノール（２当量）及びＰＰｈ３（２当量）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２当量）を滴下し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いる）による精製が、所望の生成物を与えた（２３．６５ｇ、６６．４％）。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.59 (dd, 1H), 7.44 (dm, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 155.4, 152.2, 151.7, 151.3, 147.0, 134.0, 124.9, 117.6, 82.4, 68.3, 60.7, 46.3, 30.8, 24.1, 23.1, 19.7, 15.7, 14.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C23H24ClFIN4O3Sの計算値: 617.0286、実測値: 617.0282。
実施例１： ２－｛６－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000056
工程Ａ： エチル ２－（６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトン（１０mL）中のベンゾイルイソチオシアナート（３８０μL、２．８３mmol、１．２当量）の溶液に、６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（５００mg、２．３６mmol、１当量）を加え、混合物を還流で１時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて微黄色の固体を与えた。固体を１N水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）に加え、懸濁液を８０℃で３０分間加熱し、周囲温度に冷やし、そして冷１N塩酸水溶液に注いだ。ＰＨを飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、固体を濾過により収集し、水で洗浄して黄色の固体を与えた。エタノール（１０mL）中の固体とブロモピルビン酸エチル（２９６μL、２．３６mmol、１当量）の懸濁液を、還流で２時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、次に酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（２３２mg、０．６３mmol、２７％）。
LC/MS (C15H15BrN2O2S) 367 [M+H]+; 保持時間 1.42 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.29 (t, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－｛６－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ａの生成物（９３．８mg、０．２６mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（４６．０mg、０．３１mmol、１．２当量）、炭酸セシウム（１６６mg、０．５１mmol、２当量）及び１，４－ジオキサン（４mL）を加え、そしてＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３．７mg、０．０３mmol、０．１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３．４mg、０．０３mmol、０．１当量）を加える前に、混合物に窒素を散布し（１０分）、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（８５．１mg、０．１９mmol、７６％）。
LC/MS (C22H20N4O2S2) 437 [M+H]+; 保持時間 1.40 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 2H).
工程Ｃ： ２－｛６－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及びメタノール（１mL）中の工程Ｂの生成物（８５．１mg、０．１９mmol、１当量）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．３９mL、０．３９mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～６％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、物質を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ２）により更に精製して、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（１．２mg、１．５％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C20H17N4O2S2の計算値: 409.0793、実測値 409.0830
実施例２： ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000057
工程Ａ： メチル ２－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（２mL）中の５－ブロモインドール（１５０mg、０．７７mmol、１当量）の冷却した溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；３６．７mg、１．５３mmol、２当量）を少量ずつ加え、そしてメチル ２－クロロ－４－チアゾールカルボキシラート（２７２mg、１．５３mmol、２当量）を加える前に、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に周囲温度に放温し、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３×３０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（７２．８mg、０．２２mmol、２８％）。
LC/MS (C13H9BrN2O2S) 339 [M+H]+; 保持時間 1.35 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 - 8.38 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
工程Ｂ： メチル ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ａの生成物（７２．８mg、０．２２mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（３８．９mg、０．２６mmol、１．２当量）、炭酸セシウム（１４１mg、０．４３mmol、２当量）及び１，４－ジオキサン（２mL）を加え、そしてＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１１．６mg、０．０２mmol、０．１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．８mg、０．０２mmol、０．１当量）を加える前に、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を微黄色の固体として与えた（１０．５mg、０．０３mmol、１２％）。
LC/MS (C20H14N4O2S2) 407 [M+H]+; 保持時間 1.35 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
工程Ｃ： ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及びメタノール（１mL）中の工程Ｂの生成物（１０．５mg、０mol、１当量）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．０５mL、０．０５mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相をエチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ２）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（３．５mg、０．０１mmol、３５％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C19H13N4O2S2の計算値: 393.0480、実測値 393.0503
実施例３： ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000058
工程Ａ： エチル ２－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトン（１０mL）中のベンゾイルイソチオシアナート（０．３３mL、２．４２mmol、１．２当量）の溶液に、５－ブロモインドリン（４００mg、２．０２mmol、１当量）を加え、混合物を還流で１時間加熱した。反応物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、微黄色の固体を与えた。固体を１N水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）に加え、懸濁液を８０℃で３０分間加熱し、周囲温度に放冷し、そして冷１N塩酸水溶液に注いだ。ＰＨを飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、固体を濾過により収集し、水で洗浄して、黄色の固体を与えた。エタノール（１０mL）中の固体とブロモピルビン酸エチル（２５３μL、２．０２mmol、１当量）の懸濁液を還流で２時間加熱し、次に周囲温度に放冷した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３７７mg、１．０７mmol、５３％）。
LC/MS (C14H13BrN2O2S) 353 [M+H]+; 保持時間 1.39 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ａの生成物（１００mg、０．２８mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（５１．０mg、０．３４mmol、１．２当量）、炭酸セシウム（１２９mg、０．４mmol、２当量）、及び１，４－ジオキサン（２mL）を加え、そしてＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０．６mg、０．０２mmol、０．１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．２mg、０．０２mmol、０．１当量）を加える前に、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色のガム状物として与えた（２９．８mg、０．０７mmol、３６％）。
LC/MS (C21H18N4O2S2) 423 [M+H]+; 保持時間 1.38 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (td, J = 1.24, 7.55 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
工程Ｃ： ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及びメタノール（１mL）中の工程Ｂの生成物（２９．８mg、０．０７mmol、１当量）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．１４mL、０．１４mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１５％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、物質を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ２）により更に精製して、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（３．７mg、０．０１mmol、１３％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C19H15N4O2S2の計算値: 395.0636、実測値 395.0659
実施例４： ２－｛７－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000059
工程Ａ： エチル ２－（７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトン（１０mL）中のベンゾイルイソチオシアナート（３０１μL、２．２４mmol、１．２当量）の溶液に、７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４００mg、１．８７mmol、１当量）を加え、混合物を還流で１時間加熱した。反応物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、微黄色の固体を与えた。固体を１N水酸化ナトリウム（１０mL）に加え、懸濁液を８０℃で３０分間加熱し、周囲温度に冷やし、冷１N塩酸水溶液に注いだ。ＰＨを飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、固体を濾過により収集し、水で洗浄して黄色の固体を与えた。エタノール（１０mL）中の固体とブロモピルビン酸エチル（２３５μL、１．８７mmol、１当量）の懸濁液を還流で２時間加熱し、次に周囲温度に放冷した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２６４mg、０．７１mmol、３８％）。
LC/MS (C14H13BrN2O3S) 369 [M+H]+; 保持時間 1.36 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 4H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 1.29 (t, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－｛７－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ａの生成物（１７３mg、０．４７mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（１０５mg、０．７mmol、１．５当量）、カリウム tert－ブトキシド（１０５mg、０．９４mmol、２当量）及び１，４－ジオキサン（５mL）を加え、そしてＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３７．７mg、０．０７mmol、０．１５当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２．９mg、０．０５mmol、０．１当量）を加える前に、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を微黄色の固体として与え（９１．４mg、０．２１mmol、４５％）、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
LC/MS (C21H18N4O3S2) 439 [M+H]+; 保持時間 1.35 (LCMS-V-B1)
工程Ｃ： ２－｛７－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及びメタノール（１mL）中の工程Ｂの生成物（９１．４mg、０．２１mmol、１当量）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．４２mL、０．４２mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ１）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（１．５mg、２％）。
LC/MS (C19H14N4O3S2) 411 [M+H]+; 保持時間 1.18 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.33 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 2H).
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C19H15N4O3S2の計算値: 411.0586、実測値 411.0610
実施例５： ６－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－１－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000060
工程Ａ： ６－（５－ヨード－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸
１，４－ジオキサン（５mL）／ジメチルホルムアミド（１mL）中の５－ヨードインドール（１７０mg、０．７mmol、１当量）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；２０．１mg、０．８４mmol、１．２当量）を２０分間にわたって少量ずつ加え、次にエチル ６－クロロピコリナート（１４３mg、０．７７mmol、１．１当量）を加える前に、混合物を３０分間撹拌し、そして７０℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３×３０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３８．３mg、０．１１mmol、１５％）。
LC/MS (C14H9IN2O2) 365 [M+H]+; 保持時間 1.22 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 3.6, 0.7 Hz, 1H).
工程Ｂ： ６－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－１－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ａの生成物（３８．３mg、０．１１mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（１９mg、０．１３mmol、１．２当量）、ナトリウム tert－ブトキシド（２０．２mg、０．２１mmol、２当量）及び１，４－ジオキサン（２mL）を加え、そしてＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．６５mg、０．０１mmol、０．１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．６３mg、０．０１mmol、０．１当量）を加える前に、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１４０℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ２）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（０．８mg、２％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C21H15N4O2Sの計算値: 387.0916、実測値 387.0943
実施例６： ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000061
工程Ａ： エチル ２－｛５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（５mL）及びジメチルホルムアミド（２mL）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５０mg、１．２７mmol、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；３６．５mg、１．５２mmol、１．２当量）を２０分間にわたって少量ずつ加え、そしてエチル ２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（４４９mg、１．９mmol、１．５当量）を加える前に、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を還流で２時間加熱し、次に周囲温度に放冷し、得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（３００mg、０．８５mmol、６７％）。
LC/MS (C13H10BrN3O2S) 352 [M+H]+; 保持時間 1.41 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ａの生成物（２００mg、０．５７mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（１２８mg、０．８５mmol、１．５当量）、炭酸セシウム（３７０mg、１．１４mmol、２当量）及び１，４－ジオキサン（３mL）を加え、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２mg、０．０６mmol、０．１当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６４．８mg、０．１２mmol、０．２当量）を加える前に、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１２０℃で６時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の粗生成物を黄色のガム状物として与え、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
LC/MS (C20H15N5O2S2) 422 [M+H]+; 保持時間 1.37 (LCMS-V-B1)
工程Ｃ： ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及びメタノール（１mL）中の工程Ｂの生成物（６１．２mg、０．１５mmol、１当量）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．２９mL、０．２９mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を水に懸濁し、そして１N塩酸水溶液でｐＨ６に酸性化した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ ５．５ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（２．５mg、０．０１mmol、４％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C18H12N5O2S2の計算値: 394.0432、実測値 394.0459
実施例７： ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000062
工程Ａ： エチル ２－｛５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（５mL）及びジメチルホルムアミド（２mL）中の５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（３００mg、１．９７mmol、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；５６．６mg、２．３６mmol、１．２当量）を２０分間にわたって少量ずつ加え、そしてエチル ２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（６９６mg、２．９５mmol、１．５当量）を加える前に、混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そして還流で２時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、得られた沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を微褐色の固体として与えた（５１８mg、１．６８mmol、８６％）。
LC/MS (C13H10ClN3O2S) 308 [M+H]+; 保持時間 1.19 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ａの生成物（３００mg、０．９７mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（２２０mg、１．４６mmol、１．５当量）、炭酸セシウム（６３５mg、１．９５mmol、２当量）、及び１，４－ジオキサン（７mL）を加え、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８９．３mg、０．１mmol、０．１当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１１３mg、０．１９mmol、０．２当量）を加える前に、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１３０℃で８時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１７．３mg、０．０４mmol、４％）。
LC/MS (C20H15N5O2S2) 422 [M+H]+; 保持時間 1.34 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 9.53 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： ２－｛５－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及びメタノール（１mL）中の工程Ｂの生成物（１７．３mg、０．０４mmol、１当量）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．０８mL、０．０８mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を水に懸濁し、そして１N塩酸水溶液でｐＨ７に酸性化した。固体を濾過により収集し、メタノール、次にジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（９．１mg、０．０２mmol、５６％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C18H12N5O2S2の計算値: 394.0432、実測値 394.0452
実施例８： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000063
工程Ａ： エチル ２－｛３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（５mL）及びジメチルホルムアミド（２mL）中の３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（２８５mg、１．８６mmol、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；５３．４mg、２．２３mmol、１．２当量）を２０分間にわたって少量ずつ加え、次にエチル ２－クロロチアゾール－４－カルボキシラート（５３３mg、２．７８mmol、１．５当量）を加える前に、混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そして還流で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×４０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を桃色の固体として与えた（３８８mg、１．２６mmol、６８％）。
LC/MS (C12H9ClN4O2S) 309 [M+H]+; 保持時間 1.14 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ａの生成物（３８８mg、１．２６mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（２８３mg、１．８９mmol、１．５当量）、炭酸セシウム（８１９mg、２．５１mmol、２当量）、及び１，４－ジオキサン（１０mL）を加え、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１５mg、０．１３mmol、０．１当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４５mg、０．２５mmol、０．２当量）を加える前に、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１３０℃で６時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色の固体として与えた（１１２mg、０．２７mmol、２１％）。
LC/MS (C19H14N6O2S2) 423 [M+H]+; 保持時間 1.29 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及びメタノール（１．５mL）中の工程Ｂの生成物（１１２mg、０．２７mmol、１当量）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．５３mL、０．５３mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を水に懸濁し、固体を濾過により収集した。水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ ５．５ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の生成物を微黄色の固体として与えた（４．９mg、０．０１mmol、５％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C17H11N6O2S2の計算値: 395.0385、実測値 395.0406
実施例９： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－［３－（２－フルオロフェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000064
工程Ａ： エチル ５－ブロモ－２－アセトアミド－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（７０mL）中のエチル ２－アミノ－５－ブロモチアゾール－４－カルボキシラート（４ｇ、１５．９mmol、１当量）の溶液に、無水酢酸（１．６５mL、１７．５mmol、１．１当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（２．２４ｇ、１８．３mmol、１．１５当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に放冷し、次に水、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（４．１５ｇ、１４．１５mmol、８９％）。
LC/MS (C8H9BrN2O3S) 294 [M+H]+; 保持時間 0.82 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－アセトアミド－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１３mg、０．７mmol、０．０５当量）を、窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（６０mL）中の工程Ａの生成物（４．１３ｇ、１４．１mmol、１当量）、プロパルギルアルコール（１．６４mL、２８．２mmol、２当量）、トリエチルアミン（５．８７mL、４２．２mmol、３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２７ｇ、１．４１mmol、０．１当量）の溶液に加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（３ｇ、１１．２mmol、７９％）。
LC/MS (C11H12N2O4S) 269 [M+H]+; 保持時間 0.63 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 5.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ２－アセトアミド－５－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
酢酸エチル（３０mL）及びメタノール（３０mL）を、窒素雰囲気下で工程Ｂの生成物（３ｇ、１１．２mmol、１当量）及び酸化白金（IV）水和物（５０８mg、２．２３mmol、０．２当量）を含有しているフラスコに加えた。容器を排気し、窒素で逆充填し（×３）、次に排気し、水素雰囲気下に置き、そして周囲温度で２４時間振とうした。反応物をセライトにより濾過し（１０ｇ）、メタノールで溶離し、そして溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色の固体として与えた（１．８９ｇ、６．９４mmol、６２％）。
LC/MS (C11H16N2O4S) 273 [M+H]+; 保持時間 0.61 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｄ： エチル ２－アミノ－５－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
エタノール（１５mL）中の工程Ｃの生成物（５００mg、１．８４mmol、１当量）の溶液に、塩酸（１，４－ジオキサン中４M；４．５９mL、４M、１８．４mmol、１０当量）を加え、混合物を６０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、次に真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（４２２mg、１．８３mmol、１００％）。
LC/MS (C9H14N2O3S) 231 [M+H]+; 保持時間 0.50 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｅ： エチル ２－ブロモ－５－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
tert－ブチル ニトラート(tert-Butyl nitrate)（０．２６mL、２．２mmol、１．２当量）を、アセトニトリル（６mL）中の臭化銅（II）（４９１mg、２．２mmol、１．２当量）の撹拌した溶液に滴下し、混合物を６０℃に加熱し、次にアセトニトリル（８mL）中の工程Ｄの生成物（４２２mg、１．８３mmol、１当量）の懸濁液をゆっくりと加えた。混合物を６０℃で２時間維持し、次に周囲温度に放冷し、２N水酸化ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色の油状物として与えた（２７１mg、０．９２mmol、５０％）。
LC/MS (C9H12BrNO3S) 296 [M+H]+; 保持時間 0.76 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 1.81- 1.69 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｆ： エチル ２－ブロモ－５－［３－（２－フルオロフェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１０mL）中の工程Ｅの生成物（２７１mg、０．９２mmol、１当量）、２－フルオロフェノール（０．１２mL、１．３８mmol、１．５当量）及びトリフェニルホスフィン（３６２mg、１．３８mmol、１．５当量）の溶液を、氷浴中で冷却し、次にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２７mL、１．３８mmol、１．５当量）をゆっくりと加え、そして混合物を０℃で３０分間、次に周囲温度で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色の油状物として与えた（３０２mg、０．７８mmol、８５％）。
LC/MS (C15H15BrFNO3S) 390 [M+H]+; 保持時間 1.23 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｇ： エチル ２－｛３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－［３－（２－フルオロフェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（１０mL）及びジメチルホルムアミド（３mL）中の３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（１７９mg、１．１７mmol、１．５当量）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；２２．４mg、０．９３mmol、１．２当量）を２０分間にわたって少量ずつ加え、そして工程Ｆの生成物（３０２mg、０．７８mmol、１当量）を加える前に、混合物を３０分間撹拌し、周囲温度で２時間、還流で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を微黄色の固体として与えた（１２２mg、０．２７mmol、３４％）。
LC/MS (C21H18ClFN4O3S) 461 [M+H]+; 保持時間 1.41 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｈ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－［３－（２－フルオロフェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、工程Ｇの生成物（１２２mg、０．２７mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（５９．７mg、０．４mmol、１．５当量）、炭酸セシウム（１７３mg、０．５３mmol、２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．３mg、０．０３mmol、０．１当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５．３mg、０．０３mmol、０．１当量）及び１，４－ジオキサン（７．５mL）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×４０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（４２．８mg、０．０７mmol、２８％）。
LC/MS (C28H23FN6O3S2) 575 [M+H]+; 保持時間 1.47 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｉ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－［３－（２－フルオロフェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（２mL）中の工程Ｈの生成物（４２．８mg、０．０７mmol、１当量）の溶液に、１．２５M水酸化リチウム水溶液（０．１２mL、０．１５mmol、２当量）を加え、混合物を還流で２時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ２）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２．３mg、６％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C26H20FN6O3S2の計算値: 547.1022、実測値 547.1010.
実施例１０： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000065
工程Ａ： tert－ブチル ３－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１５mL）中のＮ－（ブタ－３－イン－１－イル）－６－クロロ－１，２，４，５－テトラジン－３－アミン（３８１mg、２．０８mmol、１当量）の溶液に、ジ－tert－ブチル ジカルボナート（１．３６ｇ、６．２３mmol、３当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（１２．７mg、０．１mmol、０．０５当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を赤色の固体として与えた（８９mg、０．３５mmol、１７％）。
LC/MS (C11H14ClN3O2) 256 [M+H]+; 保持時間 2.06 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.9, 7.9 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 9.4, 7.8, 1.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
工程Ｂ： ３－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン
ジクロロメタン（３mL）中の工程Ａの生成物（８９mg、０．３５mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５mL）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次にメタノール洗浄したＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、次に１．４Nメタノール性アンモニアで溶離して、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（５１mg、０．３３mmol、９４％）。
LC/MS (C6H6ClN3) 156 [M+H]+; 保持時間 0.37 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (br s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 3.55 (td, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 3.06 (ddd, J = 9.7, 7.8, 1.7 Hz, 1H).
工程Ｃ： エチル ２－｛３－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｂの生成物（５１mg、０．３３mmol、１当量）、エチル ２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（９２．９mg、０．３９mmol、１．２当量）、trans－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１０．３μL、０．０７mmol、０．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．２４mg、０．０３mmol、０．１当量）及び三塩基性リン酸カリウム(potassium phosphate tribasic)（１３９mg、０．６６mmol、２当量）、及び１，４－ジオキサン（３mL）を加え、容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～３％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の粗生成物をベージュ色の固体として与え（１９mg、０．０６mmol、１９％）、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
LC/MS (C12H11ClN4O2S) 311 [M+H]+; 保持時間 2.24 (LCMS-V-C)
工程Ｄ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｃの生成物（１９mg、０．０６mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（１３．８mg、０．０９mmol、１．５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．０８mg、０．０１mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（３９．８mg、０．１２mmol、２当量）及び１，４－ジオキサン（３mL）を加え、容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．６mg、０．０１mmol、０．１当量）を加え、そして混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色の固体として与えた（９mg、０．０２mmol、３５％）。
LC/MS (C19H16N6O2S2) 425 [M+H]+; 保持時間 2.53 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 4H), 1.33 (t, 3H).
工程Ｅ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（２mL）中の工程Ｄの生成物（９mg、０．０２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．５６mg、０．０８mmol、４当量）を加え、混合物を還流で６時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、次にメタノールに溶解し、メタノール洗浄したＰＥ－ＡＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、１０：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。粗物質をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、ギ酸塩として、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（２．４２mg、０．０１mmol、２９％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C17H13N6O2S2の計算値: 397.0541、実測値 397.0529。
実施例１１： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000066
工程Ａ： ３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン
テトラヒドロフラン（１６mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（６００mg、３．９７mmol、１当量）の溶液に、ペンタ－３－イン－１－アミン塩酸塩（４７５mg、３．９７mmol、１当量）及びトリエチルアミン（５５３μL、３．９７mmol、１当量）を加え、混合物を密閉管中で１１０℃で８時間加熱した。反応物をメタノールで希釈し、セライトパッドにより濾過し、濾液をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（９６mg、０．５７mmol、１４％）。
LC/MS (C7H8ClN3) 170 [M+H]+; 保持時間 0.54 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (s, 1H), 3.56 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 3.04 (ddd, J = 9.2, 7.9, 1.3 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ａの生成物（９６mg、０．５７mmol、１当量）、エチル ２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（１８７mg、０．７９mmol、１．４当量）、trans－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１７．９μL、０．１１mmol、０．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．８mg、０．０６mmol、０．１当量）三塩基性、リン酸カリウム（２４０mg、１．１３mmol、２当量）、及び１，４－ジオキサン（８mL）を加え、容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（１８mg、０．０６mmol、１０％）。
LC/MS (C13H13ClN4O2S) 325 [M+H]+; 保持時間 2.32 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｂの生成物（２７mg、０．０８mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（１８．７mg、０．１２mmol、１．５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９．６２mg、０．０２mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（５４．２mg、０．１７mmol、２当量）、及び１，４－ジオキサン（４mL）を加え、容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．６１mg、０．０１mmol、０．１当量）を加え、そして混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１５mg、０．０３mmol、４１％）。
LC/MS (C20H18N6O2S2) 439 [M+H]+; 保持時間 2.67 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｄ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（２mL）中の工程Ｃの生成物（１５mg、０．０３mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５．７４mg、０．１４mmol、４当量）を加え、混合物を還流で３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、メタノールに溶解し、メタノール洗浄したＰＥ－ＡＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（９．０３mg、０．０２mmol、６４％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C18H15N6O2S2の計算値: 411.0698、実測値 411.0701。
実施例１２： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000067
工程Ａ： ペンタ－４－イン－１－イル メタンスルホナート
ジクロロメタン（６０mL）中の４－ペンチン－１－オール（３．３２mL、３５．７mmol、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（６．４５mL、４６．４mmol、１．３当量）を加え、混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（３．３１mL、４２．８mmol、１．２当量）を滴下し、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、所望の生成物を琥珀色の油状物として与えた（５．８ｇ、３５．８mmol、１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.88 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H).
工程Ｂ： ５－アジドペンタ－１－イン
ジメチルホルムアミド（３０mL）中の工程Ａの生成物（５．８ｇ、３５．８mmol、１当量）の溶液に、アジ化ナトリウム（５．８１ｇ、８９．４mmol、２．５当量）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物を水で希釈し、水相をジエチルエーテルで抽出し（×３）、そして合わせた有機物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（５．６５ｇ、５１．８mmol、＞１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H).
工程Ｃ： ペンタ－４－イン－１－アミン
ジエチルエーテル（４０mL）中の工程Ｂの生成物（３．９ｇ、３５．７mmol、１当量）の溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（１４．１ｇ、５３．６mmol、１．５当量）を加え、反応物を０℃で６時間撹拌した。反応物を水（５mL）の添加によりクエンチし、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を４N塩酸水溶液（３００mL）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（×３）。水相に水酸化ナトリウムを少量ずつ加えて塩基性化し、更にジエチルエーテルで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（１．５１ｇ、１８．１６mmol、５１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (t, 1H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.19 (td, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H).
工程Ｄ： エチル ２－［（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトニトリル（１５mL）中のエチル ２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（７５０mg、３．１８mmol、１当量）の溶液に、工程Ｃの生成物（３９６mg、４．７７mmol、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．６６mL、４．７７mmol、１．５当量）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色の固体として与えた（２６３mg、１．１mmol、３５％）。
LC/MS (C11H14N2O2S) 239 [M+H]+; 保持時間 2.20 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (td, J = 6.9, 5.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.73 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｅ： エチル ２－｛３－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１２mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（１０３mg、０．６８mmol、１当量）の溶液に、工程Ｄの生成物（１６３mg、０．６８mmol、１当量）を加え、混合物を９０℃で一晩加熱した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（１４１mg、０．４３mmol、６４％）。
LC/MS (C13H13ClN4O2S) 325 [M+H]+; 保持時間 2.42 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｆ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｅの生成物（１４１mg、０．４３mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（９７．８mg、０．６５mmol、１．５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５０．２mg、０．０９mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（２８３mg、０．８７mmol、２当量）、及び１，４－ジオキサン（１５mL）を加え、容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９．８mg、０．０４mmol、０．１当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２９mg、０．０７mmol、１５％）。
LC/MS (C20H18N6O2S2) 439 [M+H]+; 保持時間 2.64 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｇ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（６mL）中の工程Ｆの生成物（２９mg、０．０７mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３．９mg、０．３３mmol、５当量）を加え、混合物を還流で５時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、メタノールに溶解し、次にメタノール洗浄したＰＥ－ＡＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、ギ酸塩として、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（９．８６mg、０．０２mmol、３６％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C18H15N6O2S2の計算値: 411.0698、実測値 411.0722
実施例１３： ５－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000068
工程Ａ： エチル ５－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、調製６ａの生成物（９８mg、０．１５mmol、１当量）、調製５ａの生成物（６４．７mg、０．１８mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（６２．７mg、０．４５mmol、３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１１．１mg、０．０２mmol、０．１当量）、テトラヒドロフラン（３mL）及び水（１mL）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（５７mg、０．０７mmol、４７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.52 (m, 12H), 1.16 (t, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ５－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（６mL）中の工程Ａの生成物（５７mg、０．０７mmol、１当量）の冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６mL）を加え、１０分後、混合物を周囲温度に放温し、一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１７mg、０．０３mmol、３６％）。
LC/MS (C35H38N8O2S2) 667 [M+H]+; 保持時間 1.55 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.34 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.74 - 1.51 (m, 12H), 1.18 (t, 3H).
工程Ｃ： ５－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（６mL）中の工程Ｂの生成物（１７mg、０．０３mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１０．７mg、０．２５mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で５時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、メタノール洗浄したＰＥ－ＡＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル及びアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（２．４mg、３．７μmol、１５％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C33H35N8O2S2の計算値: 639.2324、実測値 639.2310
実施例１４： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－（１－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロオクチル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000069
工程Ａ： エチル ５－（１－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロオクチル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、調製６ａの生成物（３４mg、０．０５mmol、１当量）、調製５ｂの生成物（２５．５mg、０．０６mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（２１．８mg、０．１６mmol、３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３．８４mg、０．０１mmol、０．１当量）、テトラヒドロフラン（３mL）及び水（１mL）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（２９mg、０．０３mmol、６５％）。
LC/MS (C43H60N8O4SiS2) 845 [M+H]+; 保持時間 1.79 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d,1 H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.74 - 1.48 (m, 8H), 1.47 - 1.20 (m, 8H), 1.18 (t, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－（１－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロオクチル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ａの生成物（２９mg、０．０３mmol、１当量）の冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９mL）を加え、１０分後、混合物を周囲温度に放温し、一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１３mg、０．０２mmol、５４％）。
LC/MS (C37H46N8O3S2) 715 [M+H]+; 保持時間 1.59 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.59 (br s + s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 - 1.49 (m, 8H), 1.48 - 1.21 (m, 8H), 1.18 (t, 3H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－（１－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロオクチル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（３mL）中の工程Ｂの生成物（１３mg、０．０２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１．５mg、０．２７mmol、１５当量）を加え、混合物を還流で５時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、リチウム塩として、所望の生成物を黄色の固体として与えた（５．６４mg、０．０１mmol、４５％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C35H43N8O3S2の計算値: 687.2900、実測値 687.2932
実施例１５： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000070
工程Ａ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（６mL）中の調製３ｆの生成物（２４mg、０．０５mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３３．４mg、０．８mmol、１５当量）を加え、混合物を還流で７時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次にメタノールに溶解し、メタノール湿性ＰＥ－ＡＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、ギ酸塩として、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（１３．５mg、０．０３mmol、６０％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C19H17N6O2S2の計算値: 425.0854、実測値 425.0845。
実施例１６： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000071
工程Ａ： エチル ２－［（ペンタ－４－イン－２－イル）アミノ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトニトリル（１８mL）中のエチル ２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（１．８７ｇ、７．９３mmol、１当量）の溶液に、ペンタ－４－イン－２－アミン（９８９mg、１１．９mmol、１．５当量）及びトリエチルアミン（１．６６mL、１１．９mmol、１．５当量）を加え、混合物を密閉管中で１７０℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（５５５mg、２．３３mmol、２９％）。
LC/MS (C11H14N2O2S) 239 [M+H]+; 保持時間 2.21 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.89 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 6H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－クロロ－６－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１５mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（３５２mg、２．３３mmol、１当量）の溶液に、工程Ａの生成物（５５５mg、２．３３mmol、１当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮し、イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を赤色の固体として与えた（１２４mg、０．３８mmol、１６％）。
LC/MS (C13H13ClN4O2S) 325 [M+H]+; 保持時間 2.39 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.31 (t, 3H).
工程Ｃ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｂの生成物（１２４mg、０．３８mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（８６mg、０．５７mmol、１．５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４４．２mg、０．０８mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（２４９mg、０．７６mmol、２当量）、１，４－ジオキサン（４mL）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５mg、０．０４mmol、０．１当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（３７mg、０．０８mmol、２２％）。
LC/MS (C20H18N6O2S2) 439 [M+H]+; 保持時間 2.62 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｄ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（８mL）中の工程Ｃの生成物（３７mg、０．０８mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５３．１mg、１．２７mmol、１５当量）を加え、混合物を還流で７時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、次にメタノール湿性ＰＥ－ＡＸカートリッジ（１０ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、ギ酸塩として、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（２４．８mg、０．０６mmol、７２％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C18H15N6O2S2の計算値: 411.0698、実測値 411.0695。
実施例１７： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－（１－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロヘキシル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000072
工程Ａ： エチル ５－（１－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロヘキシル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、調製６ａの生成物（３７mg、０．０６mmol、１当量）、調製５ｃの生成物（２５．８mg、０．０７mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（２３．７mg、０．１７mmol、３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（４．１８mg、０．０１mmol、０．１当量）、テトラヒドロフラン（３mL）及び水（１mL）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（２２mg、０．０３mmol、４７％）。
LC/MS (C41H56N8O4SiS2) 818 [M+H]+; 保持時間 3.45 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.60 - 1.27 (m, 14H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－（１－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロヘキシル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ａの生成物（２２mg、０mol、１当量）の冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５mL）を加え、１０分後、混合物を周囲温度に放温し、一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１０mg、０．０１mmol、５４％）。
LC/MS (C35H42N8O3S2) 688 [M+H]+; 保持時間 3.02 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.59 (br s + s, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 4.38 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.60 - 1.45 (m, 6H), 1.44 - 1.29 (m, 6H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－（１－｛［１－（３－メトキシプロピル）シクロヘキシル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（３mL）中の工程Ｂの生成物（１０mg、０．０１mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２．２mg、０．２９mmol、２０当量）を加え、混合物を還流で５時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、水でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（５．７１mg、０．０１mmol、６０％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C33H39N8O3S2の計算値: 659.2587、実測値 659.2577。
実施例１８： ２－｛４－メチル－３－［（１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000073
工程Ａ： エチル ２－｛４－メチル－３－［（１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、調製６ａ、工程Ｂの生成物（１００mg、０．３１mmol、１当量）、２－アミノチアゾール（４６．３mg、０．４６mmol、１．５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３５．６mg、０．０６mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（２０１mg、０．６２mmol、２当量）、１，４－ジオキサン（４mL）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８．２mg、０．０３mmol、０．１当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２３mg、０．０６mmol、１９％）。
LC/MS (C16H16N6O2S2) 389 [M+H]+; 保持時間 2.29 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
工程Ｂ： ２－｛４－メチル－３－［（１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（６mL）中の工程Ａの生成物（２３mg、０．０６mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３７．３mg、０．８９mmol、１５当量）を加え、混合物を還流で５時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、メタノール湿性ＰＥ－ＡＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及びメタノールでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（８．８４mg、０．０２mmol、４１％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C14H13N6O2S2の計算値: 361.0541、実測値 361.0531。
実施例１９： ２－｛３－［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000074
工程Ａ： エチル ２－｛３－［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、調製６ａ、工程Ｂの生成物（１００mg、０．３１mmol、１当量）、４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－アミン（５９．２mg、０．４６mmol、１．５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３５．６mg、０．０６mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（２０１mg、０．６２mmol、２当量）、１，４－ジオキサン（３mL）を加え、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８．２mg、０．０３mmol、０．１当量）を加えて、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。残留物をメタノールでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（６４mg、０．１５mmol、５０％）。
LC/MS (C18H20N6O2S2) 417 [M+H]+; 保持時間 2.42 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 4H), 3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： ２－｛３－［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１５mL）中の工程Ａの生成物（６４mg、０．１５mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９６．７mg、２．３mmol、１５当量）を加え、混合物を還流で５時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、次にメタノール湿性ＰＥ－ＡＸカートリッジ（１０ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。残留物をメタノールでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（１７．９mg、０．０５mmol、３０％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C16H17N6O2S2の計算値: 389.0854、実測値 389.0847。
実施例２０： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000075
工程Ａ： tert－ブチル ６－［（ペンタ－３－イン－１－イル）アミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
ジメチルアセトアミド（５mL）中のtert－ブチル ６－フルオロピリジン－２－カルボキシラート（２１９mg、１．１１mmol、１当量）の溶液に、ペンタ－３－イン－１－アミン塩酸塩（１３３mg、１．１１mmol、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９mL、２．２２mmol、２当量）を加え、混合物を密閉管中で１２０℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（４８mg、０．１８mmol、１７％）。
LC/MS (C15H20N2O2) 261 [M+H]+; 保持時間 2.42 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 1.75 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H).
工程Ｂ： tert－ブチル ６－｛３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（３mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（２７．８mg、０．１８mmol、１当量）の溶液に、工程Ａの生成物（４８mg、０．１８mmol、１当量）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をピンク色の固体として与えた（１２mg、０．０３mmol、１９％）。
LC/MS (C17H19ClN4O2) 347 [M+H]+; 保持時間 2.67 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 8.9, 7.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
工程Ｃ： tert－ブチル ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｂの生成物（２６mg、０．０７mmol、１当量）、２－アミノチアゾール（１６．９mg、０．１１mmol、１．５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８．６８mg、０．０１mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（４８．９mg、０．１５mmol、２当量）、１，４－ジオキサン（４mL）、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．８７mg、０．０１mmol、０．１当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（７mg、０．０２mmol、２０％）。
LC/MS (C24H24N6O2S) 461 [M+H]+; 保持時間 2.69 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.58 (s, 8H).
工程Ｄ： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
１，４－ジオキサン（３mL）中の工程Ｃの生成物（７mg、０．０２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９．５７mg、０．２３mmol、１５当量）を加え、混合物を還流で６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次にメタノールに溶解し、メタノール湿性ＰＥ－ＡＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及びメタノールでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２．０mg、３２％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C20H17N6O2Sの計算値: 405.1134、実測値 405.1122。
実施例２１： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000076
工程Ａ： エチル ６－｛［３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ｝ピリジン－２－カルボキシラート
メタノール（１８mL）及び酢酸（６mL）中の調製２ｅの生成物（５００mg、２．２８mmol、１当量）及びエチル ６－アミノピコリナート（４５５mg、２．７４mmol、１．２当量）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６８mg、４．５６mmol、２当量）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を１N水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（４００mg、１．０８mmol、４７％）。
LC/MS (C16H18Cl2N4O2) 369 [M+H]+; 保持時間 1.19 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： メチル ６－｛３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
アルファ，アルファ，アルファ－トリフルオロトルエン（４mL）中の工程Ａの生成物（１７０mg、０．４６mmol、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（３００mg、０．９２mmol、２当量）を加え、混合物を密閉管中で１６０℃で５日間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（７４mg、０．２３mmol、５０％）。
LC/MS (C15H15ClN4O2) 319 [M+H]+; 保持時間 1.10 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H).
工程Ｃ： メチル ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（５mL）中の工程Ｂの生成物（７４mg、０．２３mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール，（５２．３mg、０．３５mmol、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２mL、０．７mmol、３当量）の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３．４mg、０．０２mmol、０．１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．６mg、０．０１mmol、０．０５当量）を加え、混合物を密閉管中で１５０℃で２０時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、次に酢酸エチル（２０mL）とブライン（２５mL）との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２０mg、０．０５mmol、２０％）。
LC/MS (C22H20N6O2S) 433 [M+H]+; 保持時間 1.15 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H).
工程Ｄ： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
１，４－ジオキサン（２mL）中の工程Ｃの生成物（１５mg、０．０３mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．９１mg、０．０７mmol、２当量）を加え、混合物を還流で１時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、そして真空下で濃縮した。水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ ４．３ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（１０mg、０．０２mmol、６９％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C21H19N6O2Sの計算値: 419.1290、実測値 419.1287。
実施例２２： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000077
工程Ａ： エチル ５－［（１Ｅ）－３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ－１－エン－１－イル］－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥した密閉フラスコに、調製６ａの生成物（３ｇ、４．６３mmol、１当量）、（Ｅ）－３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）プロペン－１－イル－ボロン酸ピナコールエステル（１．８２mL、５．５６mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．９mmol、３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３３９mg、０．４６mmol、０．１当量）、テトラヒドロフラン（１５０mL）及び水（５０mL）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次に１２０℃で１．５時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、次に酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（１．８６ｇ、２．５２mmol、５４％）。
LC/MS (C35H50N6O4Si2S2) 739 [M+H]+; 保持時間 3.69 (Shortneg2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.30 (dt, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.11 (s, 6H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ５－｛３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
酢酸エチル（６００mL）中の工程Ａの生成物（９００mg、１．２２mmol、１当量）の溶液に、触媒量の酸化白金（IV）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を排気し、窒素で逆充填し（×３）、次に排気し、水素で逆充填し、水素雰囲気下、周囲温度で３日間振とうした。反応物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで溶離し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（９５０mg、１．２８mmol、＞１００％％）。
LC/MS (C35H52N6O4Si2S2) 741 [M+H]+; 保持時間 1.88 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 4H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 3.31 - 3.14 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.80 (m, 11H), 0.06 (s, 6H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｃ： エチル ５－（３－ヒドロキシプロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（１５０mL）中の工程Ｂの生成物（９５０mg、１．２８mmol、１当量）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４M；５０mL、２００mmol、１５６当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（５７７mg、０．９２mmol、７２％）。
LC/MS (C29H38N6O4SiS2) 627 [M+H]+; 保持時間2.68 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 4H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｄ： エチル ５－（３－クロロプロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ｃの生成物（５７７mg、０．９２mmol、１当量）を塩化チオニル（３０mL）に溶解し、周囲温度で５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタンとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（３４１mg、０．５３mmol、５７％）。
LC/MS (C29H37ClN6O3SiS2) 645 [M+H]+; 保持時間 2.91 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 4H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｅ： エチル ５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥した密閉フラスコに、ジメチルホルムアミド（７０mL）中の調製４ｂの生成物（１３３mg、０．６９mmol、１．３当量）を加えた。水素化ナトリウム（６０％分散液；５２．８mg、１．３２mmol、２．５当量）を溶液に加え、混合物を２分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（３０mL）中の工程Ｄの生成物（３４１mg、０．５３mmol、１当量）の溶液を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、１００℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～７％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（２０３mg、０．２５mmol、４８％）。
LC/MS (C40H48FN7O4SiS2) 802 [M+H]+; 保持時間 2.59 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 5.84 (s, 2H), 4.36 - 4.20 (m, 4H), 4.13 (t, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.18 -2.09 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｆ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（１０mL）中の工程Ｅの生成物（２０３mg、０．２５mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０mL、６５．８mmol、２６０当量）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し、２M水酸化ナトリウム水溶液の添加により中和した。有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１１４mg、０．１７mmol、６７％）。
LC/MS (C34H34FN7O3S2) 672 [M+H]+; 保持時間 2.04 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 4.33 (t, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (t, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｇ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１５mL）中の工程Ｆの生成物（１１４mg、０．１７mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７１．２mg、１．７mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で７時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を水及びアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、リチウム塩として、所望の生成物を黄色の固体として与えた（６４．７mg、０．１mmol、５９％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C32H31FN7O3S2の計算値: 644.1914、実測値 644.1908。
実施例２３： ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000078
工程Ａ： tert－ブチル Ｎ－（ペンタ－３－イン－１－イル）カルバマート
テトラヒドロフラン（１３０mL）及び水（１３０mL）中のペンタ－３－イン－１－アミン塩酸塩（５ｇ、４１．８mmol、１当量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１０．５ｇ、１２５mmol、３当量）を加え、続いてジ－tert－ブチル ジカルボナート（９．１２ｇ、４１．８mmol、１当量）を加えて、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（８．２ｇ、４４．８mmol、＞１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.99 (td, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ３－ブロモ－６－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（ペンタ－３－イン－１－イル）アミノ｝ピリジン－２－カルボキシラート
オーブン乾燥した密閉フラスコに、工程Ａの生成物（８．２ｇ、４４．８mmol、１当量）、エチル ３，６－ジブロモピコリナート（１３．８ｇ、４４．８mmol、１当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．５９ｇ、４．４７mmol、０．１当量）、炭酸セシウム（２９．２ｇ、８９．５mmol、２当量）及び１，４－ジオキサン（１８０mL）を加えた。容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．０５ｇ、２．２４mmol、０．０５当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次に１３０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、次に水及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～８％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、３３０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（９．９５ｇ、２４．２mmol、５４％）。
LC/MS (C18H23BrN2O4) 357 [M-tBu]+; 保持時間2.59 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.66 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ３－ブロモ－６－［（ペンタ－３－イン－１－イル）アミノ］ピリジン－２－カルボキシラート
ジクロロメタン（１２０mL）中の工程Ｂの生成物（９．９５ｇ、２４．２mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１９．９mL、２６０mmol、１０．８当量）を加え、混合物を周囲温度(at ambient)で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し、そして４M水酸化ナトリウム水溶液の添加により中和した。有機相を乾燥させ（相分離器）、真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（６．６８ｇ、２１．５mmol、８９％）。
LC/MS (C13H15BrN2O2) 313 [M+H]+; 保持時間 2.12 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29 (td, J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.74 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｄ： エチル ３－ブロモ－６－｛３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（２２０mL）中の工程Ｃの生成物（６．６８ｇ、２１．５mmol、１当量）の溶液に、３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（６．４８ｇ、４２．９mmol、２当量）を加え、混合物を密閉フラスコ中で１２０℃で７２時間加熱した。反応物をメタノールで希釈し、相分離器で濾過し、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を赤色の固体として与えた（１．４９ｇ、３．７７mmol、１８％）。
LC/MS (C15H12BrClN4O2) 397 [M+H]+; 保持時間 2.36 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
工程Ｅ： エチル ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１５mL）中の工程Ｄの生成物（１．４９ｇ、３．７７mmol、１当量）の溶液に、調製５ａの生成物（１．４８ｇ、４．１４mmol、１．１当量）及び炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３mmol、３当量）を加えた。容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０８mg、０．３８mmol、０．１当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次に密閉フラスコ中で９０℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（１．０８ｇ、１．９８mmol、５３％）。
LC/MS (C30H33ClN6O2) 545 [M+H]+; 保持時間 2.72 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.73 - 1.50 (m, 12H), 1.16 (t, 3H).
工程Ｆ： エチル ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
オーブン乾燥した密閉フラスコに、工程Ｅの生成物（１．０８mg、１．９８mmol、１当量）、２－アミノチアゾール（５９４mg、３．９６mmol、２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０３mL、５．９３mmol、３当量）及び１，４－ジオキサン（８０mL）を加えた。容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にＪｏｓｉＰｈｏｓ（１８３mg、０．２mmol、０．１当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次に１５０℃で２日間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色の固体として与えた（５１０mg、０．７７mmol、３９％）。
LC/MS (C37H38N8O2S) 659 [M+H]+; 保持時間 2.9 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.76 - 1.52 (m, 12H), 1.16 (t, 3H).
工程Ｇ： ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１５mL）中の工程Ｆの生成物（４００mg、０．６１mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２５５mg、６．０７mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を水中でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させた。ジクロロメタン中０～１４％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、微黄色の固体を与え、それをメタノールでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１５４mg、０．２４mmol、４０％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C35H35N8O2Sの計算値: 631.2604、実測値 631.2600。
実施例２４： ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000079
工程Ａ： エチル ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－アミノピリジン－２－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１００mL）及び水（２０mL）中のエチル ６－アミノ－３－ブロモピコリナート（５．１４ｇ、２１mmol、１当量）、調製５ａの生成物（７．４７ｇ、２１mmol、１当量）及び炭酸カリウム（８．７ｇ、６２．９mmol、３当量）の二相性溶液を、窒素を散布しながら激しく混合した（１０分）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．５７ｇ、３．１５mmol、０．１５当量）を加え、混合物を還流で１６時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、セライトにより濾過した。濾液を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～９０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（５．２８ｇ、１３．４mmol、６４％）。
LC/MS (C23H30N4O2) 395 [M+H]+; 保持時間 1.32 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7032 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 12H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： エチル ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛［３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ｝ピリジン－２－カルボキシラート
メタノール（４０mL）中の調製２ｅの生成物（１．９２ｇ、８．７６mmol、１当量）及び工程Ａの生成物（３．８ｇ、９．６４mmol、１．１当量）の溶液に、酢酸（１５mL）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．７５ｇ、４３．８mmol、５当量）を少量ずつ加え、混合物を還流で１時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、次に１N水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（３．９９ｇ、６．６８mmol、７６％）。
LC/MS (C31H38Cl2N6O2) 597 [M+H]+; 保持時間 1.53 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 12H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
アルファ，アルファ，アルファ－トリフルオロトルエン（１５０mL）中の工程Ｂの生成物（３．９９ｇ、６．６８mmol、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．４mmol、２当量）を加え、混合物を密閉管中で１６０℃で３日間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（０．９５ｇ、１．６９mmol、２５％）。
LC/MS (C31H37ClN6O2) 561 [M+H]+; 保持時間 1.55 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 5H), 1.73 - 1.50 (m, 12H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｄ： エチル ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（３０mL）中の工程Ｃの生成物（９４６mg、１．６９mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール，（３８０mg、２．５３mmol、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８８mL、５．０６mmol、３当量）の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９７．６mg、０．１７mmol、０．１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７７．２mg、０．０８mmol、０．０５当量）を加え、混合物を密閉フラスコ中で１６０℃で６０時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、酢酸エチル（２０mL）で希釈し、ブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色の固体として与えた（６０６mg、０．９mmol、５３％）。
LC/MS (C38H42N8O2S) 675 [M+H]+; 保持時間 1.61 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 5H), 1.72 - 1.50 (m, 12H), 1.13 (t, 3H).
工程Ｅ： ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１０mL）中の工程Ｄの生成物（６００mg、０．８９mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７４．６mg、１．７８mmol、２当量）を加え、混合物を還流で１時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、そして真空下で濃縮した。残留物を水に溶解し、ｐＨ４に酸性化し、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、そして乾燥させた。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（９３mg、０．１４mmol、１６％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C36H39N8O2Sの計算値: 647.2917、実測値 647.2913。
実施例２５： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000080
工程Ａ： エチル ２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（ヘプタ－５－イン－１－イル）アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（５０mL）中のエチル ２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（１．６２ｇ、５．９４mmol、１当量）に、ヘプタ－５－イン－１－オール（１ｇ、８．９２mmol、１．５当量）及びトリフェニルホスフィン（２．３４ｇ、８．９２mmol、１．５当量）を加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（１．６２mL、８．９２mmol、１．５当量）を滴下して、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（１．９２ｇ、５．２４mmol、８８％）。
LC/MS (C18H26N2O4S) 367 [M+H]+; 保持時間 2.53 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 5H), 1.55 (s, 9H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
工程Ｂ： エチル ２－［（ヘプタ－５－イン－１－イル）アミノ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（５０mL）中の工程Ａの生成物（１．９７ｇ、５．３８mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．９４mL、６４．５mmol、１２当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、２N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（１．４６ｇ、５．４８mmol、＞１００％）。
LC/MS (C13H18N2O2S) 267 [M+H]+; 保持時間 1.91 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (td, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ２－｛３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２０mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（８２７mg、５．４８mmol、１当量）の溶液に、工程Ｂの生成物（１．４６ｇ、５．４８mmol、１当量）を加え、混合物を密閉フラスコ中で１２０℃で４８時間加熱した。反応物を真空下で濃縮した。そしてイソヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をピンク色の固体として与えた（０．９２ｇ、２．６１mmol、４８％）。
LC/MS (C15H17ClN4O2S) 353 [M+H]+; 保持時間 2.00 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｄ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｃの生成物（９２０mg、２．６１mmol、１当量）、２－アミノチアゾール（４７０mg、３．１３mmol、１．２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５１mg、０．２６mmol、０．１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３６mL、７．８２mmol、３当量）及び１，４－ジオキサン（１５mL）を加えた。容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１９mg、０．１３mmol、０．０５当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で８時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（０．８１ｇ、１．７４mmol、６７％）。
LC/MS (C22H22N6O2S2) 467 [M+H]+; 保持時間 2.20 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 - 4.01 (s, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｅ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（６mL）中の工程Ｄの生成物（３０mg、０．０６mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２７mg、０．６４mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で６時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、次にＭｅＯＨに溶解し、メタノール湿性ＰＥ－ＡＸカートリッジ（５ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及びメタノールでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（２２．４mg、０．０５mmol、７９％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C20H19N6O2S2の計算値: 439.1011、実測値 439.1003。
実施例２６： ３－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝安息香酸
Figure 2022542595000081
工程Ａ： エチル ３－｛［３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ｝ベンゾアート
メタノール（６mL）中の調製２ｅの生成物（１００mg、０．４６mmol、１当量）及びエチル ３－アミノベンゾアート（７９．２mg、０．４８mmol、１．０５当量）の溶液に、酢酸（２mL）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７．４mg、０．９１mmol、２当量）を少量ずつ加え、混合物を一晩撹拌した。反応物を１N水酸化ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色の油状物として与えた（８８mg、０．２４mmol、５２％）。
LC/MS (C17H19Cl2N3O2) 332 [M-HCl+H]+; 保持時間 1.34 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 8.1, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： エチル ３－｛３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ベンゾアート
ジクロロメタン（３mL）中の工程Ａの生成物（８８mg、０．２４mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１mL）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を１N水酸化ナトリウム水溶液の添加により中和し、混合物をジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として与えた（４８mg、０．１４mmol、６１％）。
LC/MS (C17H18ClN3O2) 332 [M+H]+; 保持時間 1.27 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ３－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ベンゾアート
工程Ｂの生成物（８０mg、０．２４mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（４３．５mg、０．２９mmol、１．２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７２mmol、３当量）及び１，４－ジオキサン（５mL）の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４mg、０．０２mmol、０．１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１mg、０．０１mmol、０．０５当量）を加え、混合物を密閉管中で１６０℃で２４時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、次に酢酸エチル（２０mL）とブライン（２５mL）との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ ４．３ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の粗生成物を黄色のガラス状物として与え（１８mg、０．０４mmol、１７％）、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
LC/MS (C24H23N5O2S) 446 [M+H]+; 保持時間 1.31 (LCMS-V-B1)
工程Ｄ： ３－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝安息香酸
１，４－ジオキサン（５mL）中の工程Ｃの生成物（１８mg、０．０４mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．３９mg、０．０８mmol、２当量）を加え、混合物を還流で１時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、そして真空下で濃縮した。残留物を水に溶解し、１N塩酸水溶液で酸性化し、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ１）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１０．６mg、０．０３mmol、６３％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C22H20N5O2Sの計算値: 418.1338、実測値 418.1334。
実施例２７： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000082
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なアミンとして調製３ｄ及びジメチルアミンから出発した。次に、加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H35FN7O3S2の計算値: 672.2221、実測値 672.2205。
実施例２８： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000083
工程Ａ： エチル ２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（４－ヨードブタ－３－イン－１－イル）アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１５０mL）中のエチル ２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（３．１６ｇ、１１．６mmol、１当量）に、４－ヨードブタ－３－イン－１－オール（３．４１ｇ、１７．４mmol、１．５当量）及びトリフェニルホスフィン（４．５６ｇ、１７．４mmol、１．５当量）を加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（２．７４mL、１７．４mmol、１．５当量）を滴下して、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（３．７５ｇ、８．３３mmol、７２％）。
LC/MS (C15H19IN2O4S) 451 [M+H]+; 保持時間 2.45 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｂ： エチル ２－［（４－ヨードブタ－３－イン－１－イル）アミノ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（５０mL）中の工程Ａの生成物（３．７５ｇ、８．３３mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５．３mL、２００mmol、２４当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、２N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、真空下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として与えた（２．７４ｇ、７．８２mmol、９４％）。
LC/MS (C10H11IN2O2S) 351 [M+H]+; 保持時間 1.84 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ２－｛３－クロロ－４－ヨード－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（８０mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（１．１８ｇ、７．８２mmol、１当量）の溶液に、工程Ｂの生成物（２．７４ｇ、７．８２mmol、１当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、沈殿物を濾過により収集し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（１．０６ｇ、２．４３mmol、３１％）。
LC/MS (C12H10ClIN4O2S) 437 [M+H]+; 保持時間 1.99 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 4.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｄ： エチル ２－｛３－クロロ－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
密閉管に、工程Ｃの生成物（１２０mg、０．２７mmol、１当量）、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート（１０２mg、０．６９mmol、２．５当量）、炭酸カリウム（１１４mg、０．８２mmol、３当量）、テトラヒドロフラン（１６mL）及び水（４mL）を加えた。容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４４．９mg、０．０５mmol、０．２当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で４０時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～９０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（４０mg、０．１１mmol、４２％）。
LC/MS (C15H15ClN4O2S) 351 [M+H]+; 保持時間 2.00 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 4H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 2H).
工程Ｅ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、工程Ｄの生成物（４０mg、０．１１mmol、１当量）、２－アミノチアゾール（２５．７mg、０．１７mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９．６μL、０．３４mmol、３当量）及び１，４－ジオキサン（３mL）を加えた。容器を排気し、窒素でフラッシュし、次にＪｏｓｉＰｈｏｓ（１０．５mg、０．０１mmol、０．１当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１８mg、０．０４mmol、３４％）。
LC/MS (C22H20N6O2S2) 464 [M+H]+; 保持時間 2.31 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 4H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 0.93 - 0.74 (m, 2H).
工程Ｆ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（６mL）中の工程Ｅの生成物（１８mg、０．０４mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６．３mg、０．３９mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で８時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、次にメタノール湿性ＰＥ－ＡＸカートリッジ（１０ｇ）にかけ、メタノールで洗浄し、９：１ ジクロロメタン／ギ酸で溶離し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水で連続してトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、ギ酸塩として、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（２．４４mg、０．０１mmol、１４．４３％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C20H17N6O2S2の計算値: 437.0854、実測値 437.0853。
実施例２９： ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000084
工程Ａ： ［（ヘキサ－５－イン－１－イルオキシ）メチル］ベンゼン
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３５mL）中の５－ヘキシン－１－オール（５．３６ｇ、５４．６mmol、１当量）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；３．２８ｇ、８１．９mmol、１．５当量）を少量ずつ加え、混合物を３０分間撹拌した。臭化ベンジル（６．４９mL、５４．６mmol、１当量）を滴下し、混合物を周囲温度に放温し、そして９０時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）の添加によりクエンチし、次に水（３０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（１０．２ｇ、５４．２mmol、９９％）。
LC/MS (C13H16O) 189 [M+H]+; 保持時間 2.21 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.17 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 2H).
工程Ｂ： ［（ヘプタ－５－イン－１－イルオキシ）メチル］ベンゼン
テトラヒドロフラン（９０mL）中の工程Ａの生成物（１０．２ｇ、５４．２mmol、１当量）の溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M；２６mL、６５mmol、１．２当量）を３０分間かけて滴下した。１時間撹拌した後、ヨードメタン（４．０５mL、６５mmol、１．２当量）を滴下し、混合物を１時間にわたって０℃に放温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０mL）でクエンチし、水（４０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を２Nチオ硫酸ナトリウム水溶液（２００mL）及びブライン（２００mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～６％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（１０．４ｇ、５１．３mmol、９５％）。
LC/MS (C14H18O) 203 [M+H]+; 保持時間 2.37 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H).
工程Ｃ： ４－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン
トルエン（４０mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（３．２３ｇ、２１．４mmol、１当量）及び工程Ｂの生成物（５．２ｇ、２５．７mmol、１．２当量）の溶液を、密閉フラスコ中で１３０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、減圧下で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を赤色の油状物として与えた（３．２７ｇ、１０．１mmol、４７％）。
LC/MS (C16H18Cl2N2O) 325 [M+H]+; 保持時間 2.32 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H).
工程Ｄ： ４－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）ブタン－１－オール
氷水浴中で冷却したジクロロメタン（５０mL）中の工程Ｃの生成物（３．２７ｇ、１０．１mmol、１当量）の溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１M；５０．３mL、５０．３mmol、５当量）を滴下し、そして混合物を周囲温度に放温し、１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノールの添加によりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０mL）との間で分配し、有機相をブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（２．２１ｇ、９．４mmol、９４％）。
LC/MS (C9H12Cl2N2O) 235 [M+H]+; 保持時間 1.36 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.0, 5.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 4H).
工程Ｅ： ４－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）ブタナール
オーブン乾燥したフラスコに、ジメチルスルホキシド（１．６mL、２２．６mmol、２．４当量）及びジクロロメタン（６０mL）を入れ、混合物を－７８℃に冷却した。塩化オキサリル（ジクロロメタン中２M；７．０５mL、１４．１mmol、１．５当量）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。ジクロロメタン（２０mL）中の工程Ｄの生成物（２．２１ｇ、９．４mmol、１当量）の溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（７．８４mL、５６．４mmol、６当量）を加え、混合物を１時間かけて０℃に放温した。反応物を水（５０mL）でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（６．５８ｇ、６．７８mmol、７２％）。
LC/MS (C9H10Cl2N2O) 233 [M+H]+; 保持時間 1.51 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.63 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 2H).
工程Ｆ： エチル ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛［４－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）ブチル］アミノ｝ピリジン－２－カルボキシラート
メタノール（３０mL）及び酢酸（１０mL）中の工程Ｅの生成物（１．０４ｇ、４．４５mmol、１当量）及び実施例２４、工程Ａの生成物（１．９３ｇ、４．８９mmol、１．１当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５９mg、８．８９mmol、２当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を１N水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色のガム状物として与えた（１．７１ｇ、２．８mmol、６３％）。
LC/MS (C32H40Cl2N6O2) 611 [M+H]+; 保持時間 2.65 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.74 - 1.48 (m, 16H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｇ： エチル ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
アルファ，アルファ，アルファ－トリフルオロトルエン（６mL）中の工程Ｆの生成物（６４６mg、１．０６mmol、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１７mmol、３当量）及びＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５０．１mg、０．０５mmol、０．０５当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次に１２０℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（１１９mg、０．２１mmol、２０％）。
LC/MS (C32H39ClN6O2) 575 [M+H]+; 保持時間 2.66 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.80 - 1.49 (m, 16H), 1.10 (t, 3H).
工程Ｈ： エチル ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝ピリジン－２－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（８mL）中の工程Ｇの生成物（１１９mg、０．２１mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（６２．２mg、０．４１mmol、２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０８μL、０．６２mmol、３当量）の溶液に、ＪｏｓｉＰｈｏｓ（１９．２mg、０．０２mmol、０．１当量）を加え、混合物を密閉管中で１５０℃で７２時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、次に酢酸エチル（２０mL）で希釈し、ブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の粗生成物を黄色のガム状物として与え（４９mg、０．０７mmol、３４％）、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
LC/MS (C39H44N8O2S) 690 [M+H]+; 保持時間 2.81 (LCMS-V-C)
工程Ｉ： ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１５mL）中の工程Ｈの生成物（４９mg、０．０７mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４４．８mg、１．０７mmol、１５当量）を加え、混合物を還流で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷やし、真空下で濃縮した。水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ ４．３ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（６．２４mg、０．０１mmol、１３％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C37H41N8O2Sの計算値: 661.3073、実測値 661.3097
実施例３０： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000085
工程Ａ： tert－ブチル［（５－シクロプロピルペンタ－４－イン－１－イル）オキシ］ジメチルシラン
－７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２００mL）中のシクロプロピルアセチレン（８mL、９４．５mmol、１．１当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．０M；４７．３mL、９４．５mmol、１．１当量）を加え、混合物をこの温度で２．５時間撹拌した。１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（１２mL、９８．８mmol、１．１５当量）を加え、１５分後、（３－ブロモプロポキシ）－tert－ブチルジメチルシラン（１５mL、８５．９mmol、１当量）を滴下し、混合物を周囲温度に放温し、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～６％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、３３０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の粗生成物を澄明な油状物として与え（８．６２ｇ、３６．２mmol、４２％）、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
工程Ｂ： ５－シクロプロピルペンタ－４－イン－１－オール
テトラヒドロフラン（１５０mL）中の工程Ａの生成物（８．６２ｇ、３６．２mmol、１当量）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M；３９．８mL、３９．８mmol、１．１当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（２．１４ｇ、１７．２mmol、４８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.12 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H).
工程Ｃ： エチル ２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（５－シクロプロピルペンタ－４－イン－１－イル）アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（８０mL）中のエチル ２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（３．１３ｇ、１１．５mmol、１当量）及び工程Ｂの生成物（２．１４ｇ、１７．２mmol、１．５当量）の溶液に、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（４．５２ｇ、１７．２３mmol、１．５当量）を加え、混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（２．７３mL、１７．２mmol、１．５当量）を滴下し、次に混合物を周囲温度に放温し、一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色の固体として与えた（３．８６ｇ、１０．２mmol、８９％）。
LC/MS (C19H26N2O4S) 379 [M+H]+; 保持時間 2.60 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.55 (s, 4H), 1.29 (t, 3H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 0.73 - 0.61 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H).
工程Ｄ： エチル ２－｛３－クロロ－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（１２０mL）中の工程Ｃの生成物（３．８６ｇ、１０．２mmol、１当量）の溶液に、３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（１．５４ｇ、１０．２mmol、１当量）を加え、混合物を密閉フラスコ中で１３０℃で２４時間加熱した。反応物を真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を与えた（６７７mg、１．８６mmol、１８％）。
LC/MS (C16H17ClN4O2S) 365 [M+H]+; 保持時間 2.18 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, TFA添加/DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.06 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H).
工程Ｅ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥した密閉管に、工程Ｄの生成物（６２７mg、１．７２mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（３８７mg、２．５８mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９mL、５．１６mmol、３当量）及び１，４－ジオキサン（２２mL）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にＪｏｓｉｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６２mg、０．１７mmol、０．１当量）を加え、混合物を１５０℃で２０時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（２６１mg、０．５５mmol、３２％）。
LC/MS (C23H22N6O2S2) 479 [M+H]+; 保持時間 2.44 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, TFA添加/DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 4H), 3.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 0.74 - 0.53 (m, 2H).
工程Ｆ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）（｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝）アミノ］－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（２４０mL）中の工程Ｅの生成物（１．４７ｇ、３．０７mmol、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６１mL、９．２１mmol、３当量）を加え、５分後、混合物を０℃に冷却し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７５．１mg、０．６１mmol、０．２当量）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチル クロリド（１．６２mL、９．２１mmol、３当量）を加え、そして混合物を周囲温度に放温し、一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタンとブラインとの間で分配し、分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして有機相を真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（１．３６ｇ、２．２３mmol、７３％）。
LC/MS (C29H36N6O3SiS2) 609 [M+H]+; 保持時間 2.96 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.36 - 4.21 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
工程Ｇ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）（｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝）アミノ］－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（４０mL）中の工程Ｆの生成物（１．３６ｇ、２．２３mmol、１当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５９６mg、３．３５mmol、１．５当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１．４３ｇ、２．０８mmol、９３％）。
LC/MS (C29H35BrN6O3SiS2) 689 [M+H]+; 保持時間 3.17 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
工程Ｈ： エチル ５－［（１Ｅ）－３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ－１－エン－１－イル］－２－（４－シクロプロピル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥した密閉フラスコに、工程Ｇの生成物（１．４３ｇ、２．０８mmol、１当量）、（Ｅ）－３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）プロペン－１－イル－ボロン酸ピナコールエステル（０．８２mL、２．５mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（８６２mg、６．２４mmol、３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１７０mg、０．２１mmol、０．１当量）、テトラヒドロフラン（６０mL）及び水（２０mL）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次に１２０℃で１．５時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１．０５ｇ、１．３５mmol、６５％）。
LC/MS (C38H54N6O4Si2S2) 779 [M+H]+; 保持時間 1.66 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.27 (dt, J = 16.0, 4.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 4H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.11 (s, 6H), -0.10 (s, 9H).
工程Ｉ： エチル ５－｛３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝－２－（４－シクロプロピル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
酢酸エチル（６０mL）中の工程Ｈの生成物（１．０５ｇ、１．３５mmol、１当量）の溶液に、酸化白金（IV）（９１．８mg、０．４mmol、０．３当量）を窒素雰囲気下で加えた。容器を排気し、窒素で逆充填し（×３）、次に排気し、水素雰囲気下に置き、そして周囲温度で２日間振とうした。反応物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで溶離し、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明なガム状物として与えた（９１３mg、１．１７mmol、８７％）。
LC/MS (C38H56N6O4Si2S2) 781 [M+H]+; 保持時間 1.71 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.06 (s, 6H), -0.10 (m, 9H).
工程Ｊ： エチル ２－（４－シクロプロピル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（１８mL）中の工程Ｉの生成物（８１９mg、１．０５mmol、１当量）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M；１．１５mL、１．１５mmol、１．１当量）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（６５０mg、０．９７mmol、９３％）。
LC/MS (C32H42N6O4SiS2) 667 [M+H]+; 保持時間 2.85 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.48 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
工程Ｋ： エチル ５－（３－クロロプロピル）－２－（４－シクロプロピル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ｊの生成物（２９１mg、０．４４mmol、１当量）を塩化チオニル（１０mL）に溶解し、周囲温度で８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタンとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色のガム状物として与えた（１４７mg、０．２１mmol、４９％）。
LC/MS (C32H41ClN6O3SiS2) 685 [M+H]+; 保持時間 3.15 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｌ： エチル ２－（４－シクロプロピル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（３０mL）中の調製４ｂの生成物（５３．９mg、０．２８mmol、１．３当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；２１．５mg、０．５４mmol、２．５当量）を加え、混合物を２分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１０mL）中の工程Ｋの生成物（１４７mg、０．２１mmol、１当量）の溶液を加え、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（１４５mg、０．１７mmol、８０％）。
LC/MS (C43H52FN7O4SiS2) 842 [M+H]+; 保持時間 2.76 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), -010 (s, 9H).
工程Ｍ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（６mL）中の工程Ｌの生成物（１７５mg、０．２１mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６mL）を加え、混合物を周囲温度で７．５時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、０℃でに冷却し、そして２N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～７％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（１６mg、０．０２mmol、１１％）。
LC/MS (C37H38FN7O3S2) 712 [M+H]+; 保持時間 2.18 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 3H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H).
工程Ｎ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－シクロプロピル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（５mL）中の工程Ｍの生成物（１６mg、０．０２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９．４３mg、０．２２mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を水、次にジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、リチウム塩として、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１０．４mg、０．０２mmol、６８％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C35H35FN7O3S2の計算値: 684.2227、実測値 684.2223。
実施例３１： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000086
工程Ａ： エチル ２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（１８０mL）中の実施例２５（４．９７ｇ、１０．７mmol、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．５７mL、３２mmol、３当量）を加えた。５分後、混合物を０℃に冷却し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２６０mg、２．１３mmol、０．２当量）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．６１mL、３２mmol、３当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（５．２１ｇ、８．７３mmol、８２％）。
LC/MS (C28H36N6O3SiS2) 597 [M+H]+; 保持時間 2.87 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ５－ブロモ－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（１００mL）中の工程Ａの生成物（５．２１ｇ、８．７３mmol、１当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．７１ｇ、９．６mmol、１．１当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（５．２３ｇ、７．７４mmol、８９％）。
LC/MS (C28H35BrN6O3SiS2) 677 [M+H]+; 保持時間 3.08 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
工程Ｃ： エチル ５－［（１Ｅ）－３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ－１－エン－１－イル］－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥した密閉フラスコに、工程Ｂの生成物（５．２３ｇ、７．７４mmol、１当量）、（Ｅ）－３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）プロペン－１－イル－ボロン酸ピナコールエステル（３．０４mL、９．２９mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（３．２１ｇ、２３．２mmol、３当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（６３２mg、０．７７mmol、０．１当量）、テトラヒドロフラン（１５０mL）及び水（５０mL）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次に１２０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色の油状物として与えた（５．１７ｇ、６．７４mmol、８７％）。
LC/MS (C37H54N6O4Si2S2) 767 [M+H]+; 保持時間 1.60 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.36 - 4.235 (m, 4H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 11H), 0.07 (s, 6H), -0.12 (s, 9H).
工程Ｄ： エチル ５－｛３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
酢酸エチル（１２０mL）中の工程Ｃの生成物（５．１７ｇ、６．７４mmol、１当量）の溶液に、酸化白金（IV）（４５９mg、２．０２mmol、０．３当量）を窒素雰囲気下で加えた。容器を排気し、窒素で逆充填し（×３）、次に排気し、水素雰囲気下に置き、そして周囲温度で２日間振とうした。反応物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで溶離し、真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色の油状物として与えた（４．４６ｇ、５．８mmol、８６％）。
LC/MS (C37H56N6O4Si2S2) 769 [M+H]+; 保持時間 1.62 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 0.91 - 0.81 (m, 11H), 0.01 (s, 6H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｅ： エチル ５－（３－ヒドロキシプロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１５０mL）中の工程Ｄの生成物（４．４６ｇ、５．８mmol、１当量）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M、８．７mL、８．７mmol、１．５当量）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色のガム状物として与えた（２．６３ｇ、４．０２mmol、６９％）。
LC/MS (C31H42N6O4SiS2) 655 [M+H]+; 保持時間 2.77 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.50 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H).
工程Ｆ： エチル ５－（３－クロロプロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
工程Ｅの生成物（１．３５ｇ、２．０６mmol、１当量）を塩化チオニル（２０mL）に溶解し、周囲温度で５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタンとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（９８９mg、１．４７mmol、７１％）。
LC/MS (C31H41ClN6O3SiS2) 673 [M+H]+; 保持時間 3.02 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｇ： エチル ５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の調製４ｂの生成物（３６９mg、１．９１mmol、１．３当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１４７mg、３．６７mmol、２．５当量）を加え、混合物を２分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（５０mL）中の工程Ｆの生成物（９８９mg、１．４７mmol、１当量）の溶液を加え、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（７２８mg、０．８８mmol、６０％）。
LC/MS (C42H52FN7O4SiS2) 830 [M+H]+; 保持時間 2.61 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H).
工程Ｈ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１８mL）中の工程Ｇの生成物（７２８mg、０．８８mmol、１当量）の溶液に、エチレンジアミン（１７６μL、２．６３mmol、３当量）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M；２．６４mL、２．６３mmol、３当量）を加え、混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～７％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（２２４mg、０．３２mmol、３７％）。
LC/MS (C36H38FN7O3S2) 700 [M+H]+; 保持時間 2.05 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｉ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］アゼピン－９－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１５mL）中の工程Ｈの生成物（２２４mg、０．３２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３４mg、３．２mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を水でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、リチウム塩として、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２０２mg、０．３mmol、９４％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C34H35FN7O3S2の計算値: 672.2227、実測値 672.225。
実施例３２： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000087
工程Ａ： エチル ５－｛３－［４－（３－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパ－１－イン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（１５mL）中の調製３ｇの生成物（５００mg、０．７８mmol、１当量）の溶液に、調製４ｃの生成物（３２７mg、１．１７mmol、１．５当量）、続いてトリフェニルホスフィン（３０７mg、１．１７mmol、１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２３０μL、１．１７mmol、１．５当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をオフホワイトの泡状物として与えた（７１５mg、０．７９mmol、＞１００％）。
LC/MS (C45H56FN7O6SiS2) 902 [M+H]+; 保持時間 1.46 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 3H), 5.84 (s, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 6H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (t, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトニトリル（１７mL）中の工程Ａの生成物（１．６７ｇ、１．８５mmol、１当量）の溶液に、フッ化水素－ピリジン（３．２２mL、３７mmol、２０当量）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物を、３：１ ジクロロメタン／イソプロパノールと２N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～７％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１．０２ｇ、１．５２mmol、８２％）。
LC/MS (C34H34FN7O3S2) 672 [M+H]+; 保持時間 2.06 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（５０mL）中の工程Ｂの生成物（１．０２ｇ、１．５２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６３７mg、１５．２mmol、１０当量）を加え、混合物を１１０℃で一晩加熱した。ジクロロメタン中０～７０％ ０．７Ｎメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（６５７mg、１．０２mmol、６７％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C32H31FN7O3S2の計算値: 644.1914、実測値 644.1930。
実施例３３： ２－［（６Ｒ）－３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－ヒドロキシ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000088
工程Ａ： （４Ｓ）－３－［２－（ベンジルオキシ）アセチル］－４－（プロパン－２－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
テトラヒドロフラン（２００mL）中の（Ｓ）－４－イソプロピル－２－オキサゾリジノン（１０ｇ、７７．４mmol、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；３．７２ｇ、９２．９mmol、１．２当量）を０℃でゆっくりと加えた。１時間後、ベンジルオキシアセチルクロリド（１２．８mL、８１．３mmol、１．０５当量）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の滴下により０℃でクエンチし、酢酸エチル（２５０mL）で抽出した。有機抽出物を水（２５０mL）及びブライン（２×２５０mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。固体をヘプタン（２５０mL）に懸濁し、１時間激しく撹拌し、次に濾過し、ヘプタン（２×１００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色の粉末として与えた（１９．９ｇ、７１．７mmol、９３％）。
LC/MS (C15H19NO4) 278 [M+H]+; 保持時間 1.19 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.57 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 20.8, 6.9 Hz, 6H).
工程Ｂ： （４Ｓ）－３－［（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）ヘキサ－４－イノイル(ynoyl)］－４－（プロパン－２－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
－７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（３５０mL）中の工程Ａの生成物（８．７ｇ、３１．４mmol、１当量）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１M；４７．１mL、４７．１mmol、１．５当量）を滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（３０mL）中の１－ヨードブタ－２－イン（１６．９ｇ、９４．１mmol、３当量）の溶液を滴下し、混合物を－４０℃に放温し、３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００mL）でクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～２５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（４．１７ｇ、１２．７mmol、４０％）。
LC/MS (C19H23NO4) 330 [M+H]+; 保持時間 1.31 (LCMS-V-B1PsNeg)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 5.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.71 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 0.84 (dd, 6H).
工程Ｃ： （２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）ヘキサ－４－イン－１－オール
テトラヒドロフラン（４５mL）中の工程Ｂの生成物（４．１７ｇ、１２．７mmol、１当量）の冷却した溶液に、水（１２mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（６２３mg、１６．５mmol、１．３当量）の溶液を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）でクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色の油状物として与えた（２．０１ｇ、９．８４mmol、７８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 1.75 (t, J = 2.6 Hz, 3H).
工程Ｄ： ｛［（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）ヘキサ－４－イン－１－イル］オキシ｝（tert－ブチル）ジフェニルシラン
ジクロロメタン（５０mL）中の工程Ｃの生成物（２．０１ｇ、９．８４mmol、１当量）の冷却した溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、２当量）を加え、tert－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（５．１２mL、１９．７mmol、２当量）を滴下し、混合物を周囲温度に放温し、４時間撹拌した。反応物を２M塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を水及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～８％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色の油状物として与えた（３．６６ｇ、８．２７mmol、８４％）。
LC/MS (C29H34O2Si) 弱いイオン化; 保持時間 1.73 (LCMS-V-B1P0sNeg)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.51 - 7.38 (m, 6H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.71 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
工程Ｅ： ４－［（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロピル］－３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン
トルエン（５０mL）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（４．９９ｇ、３３．１mmol、４当量）及び工程Ｄの生成物（３．６６ｇ、８．２７mmol、１当量）の溶液を、密閉フラスコ中で１５０℃で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮し、イソヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を明橙色の油状物として与えた（３．７６ｇ、６．６５mmol、８０％）。
LC/MS (C31H34Cl2N2O2Si) 566 [M+H]+; 保持時間 1.72 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.56 - 7.40 (m, 6H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.04 (s, 9H).
工程Ｆ： （２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロパン－１－オール
テトラヒドロフラン（２５mL）中の工程Ｅの生成物（３．７６ｇ、６．６５mmol、１当量）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M；７．３１mL、７．３１mmol、１．１当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（１５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０mL）及びブライン（２×１００mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色の固体として与えた（１．６８ｇ、５．１４mmol、７７％）。
LC/MS (C15H16Cl2N2O2) 327 [M+H]+; 保持時間 1.06 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
工程Ｇ： エチル ２－｛［（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（５５mL）中の工程Ｆの生成物（１．６８ｇ、５．１４mmol、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３mmol、２当量）及びエチル ２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（１．６８ｇ、６．１６mmol、１．２当量）を加え、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０２mL、１０．３mmol、２当量）を加えて、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水及びブライン（２×５０mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。物質をジクロロメタン（３０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．８７mL、１０３mmol、２０当量）を加え、そして混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、中和して、層を分離し、そして水相をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１．９４ｇ、４．０２mmol、７８％）。
LC/MS (C21H22Cl2N4O3S) 482 [M+H]+; 保持時間 1.28 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.9, 10.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｈ： エチル ２－［（６Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトニトリル（１３０mL）中の工程Ｇの生成物（２．０９ｇ、４．３４mmol、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６８mmol、２当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（８２７mg、４．３４mmol、１当量）を加え、混合物を還流で１０時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ １３０ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の生成物を微褐色の固体として与えた（０．７ｇ、１．５８mmol、３６％）。
LC/MS (C21H21ClN4O3S) 446 [M+H]+; 保持時間 1.36 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｉ： エチル ２－［（６Ｒ）－３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
オーブン乾燥した密閉フラスコに、工程Ｈの生成物（７００mg、１．５７mmol、１当量）、２－アミノベンゾチアゾール（４７３mg、３．１５mmol、２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８２mL、４．７２mmol、３当量）、ＪｏｓｉＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９１mg、０．３１mmol、０．２当量）及び１，４－ジオキサン（１７．５mL）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次に１００℃で３日間加熱した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチル（３×８０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（７０mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（５４８mg、０．９８mmol、６２％）。
LC/MS (C28H26N6O3S2) 559 [M+H]+; 保持時間 1.03 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.38 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 6H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 3H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｊ： エチル ２－［（６Ｒ）－３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－ヒドロキシ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（３０mL）中の工程Ｉの生成物（５４８mg、０．９８mmol、１当量）の冷却した溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１M；４．９mL、４．９mmol、５当量）を滴下し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を０～５℃でに冷却し、メタノールでクエンチした（５mL）。さらにメタノール（５mL）を加え、混合物を還流で１．５時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ ４３ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３２８mg、０．７mmol、７１％）。
LC/MS (C21H20N6O3S2) 469 [M+H]+; 保持時間 0.71 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｋ： ２－［（６Ｒ）－３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－ヒドロキシ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１０mL）中の工程Ｊの生成物（６０mg、０．１３mmol、１当量）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（１０．８mg、０．２６mmol、２当量）の溶液を加え、混合物を還流で２時間加熱した。水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ １３ｇ RediSepカラム）による精製が、黄色の固体を与えた。固体をメタノールに溶解し、次にメタノール湿性ＰＥ－ＡＸカートリッジ（１０ｇ）にかけ、メタノール及びジクロロメタンで連続して洗浄し、ジクロロメタン中１０％ギ酸で溶離し、真空下で濃縮して、ギ酸塩として、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１１．４mg、０．０３mmol、２０％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C19H17N6O3S2の計算値: 441.0804、実測値 441.0827。
実施例３４： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000089
工程Ａ： エチル ５－｛３－［４－（３－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロピル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（１１mL）中の実施例３２、工程Ａ（４４７mg、０．５mmol、１当量）の溶液に、酸化白金（IV）（２２．５mg、０．１mmol、０．２当量）を窒素雰囲気下で加えた。容器を排気し、窒素で逆充填し（×３）、次に排気し、水素雰囲気下に置き、そして周囲温度で２４時間振とうした。反応物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで溶離し、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン～イソヘプタン中５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（４２４mg、０．４７mmol、９４％）。
LC/MS (C45H60FN7O6SiS2) 906 [M+H]+; 保持時間 1.45 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アセトニトリル（６mL）中の工程Ａの生成物（４２４mg、０．４７mmol、１当量）の溶液に、フッ化水素－ピリジン（０．８１mL、９．３６mmol、２０当量）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。反応物をジクロロメタンと２N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１５％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１４７mg、０．２２mmol、４７％）。
LC/MS (C34H38FN7O3S2) 676 [M+H]+; 保持時間 2.06 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 4H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１５mL）中の工程Ｂの生成物（１４７mg、０．２２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９１．３mg、２．１８mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。ジクロロメタン中０～２５％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（８３．８mg、０．１３mmol、６０％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C32H35FN7O3S2の計算値: 648.2227、実測値 648.2246。
実施例３５： ５－｛３－［４－（アミノメチル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000090
工程Ａ： エチル ５－［３－（４－シアノ－２－フルオロフェノキシ）プロピル］－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛２－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］エチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（６mL）中の調製３ｇの生成物（２００mg、０．３１mmol、１当量）の溶液に、３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（６４．２mg、０．４７mmol、１．５当量）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（１２３mg、０．４７mmol、１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９２．２μL、０．４７mmol、１．５当量）を加えて、混合物を還流で一晩加熱した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（２０７mg、０．２７mmol、８７％）。
LC/MS (C37H42FN7O4SiS2) 760 [M+H]+; 保持時間 3.00 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 6H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ５－｛３－［４－（アミノメチル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛２－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］エチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
酢酸エチル（６０mL）中の工程Ａの生成物（３３６mg、０．４４mmol、１当量）の溶液を、Ｈ－Ｃｕｂｅ（登録商標）Ｐｒｏ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）（１１０℃、８５bar）を用いて水素化した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中０～８％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（２８２mg、０．３７mmol、８４％）。
LC/MS (C37H46FN7O4SiS2) 764 [M+H]+; 保持時間 1.31 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 4H), 4.09 (td, J = 6.2, 1.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 1.97 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), -0.12 (s, 9H).
工程Ｃ： エチル ５－｛３－［４－（アミノメチル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（５mL）中の工程Ｂの生成物（９４mg、０．１２mmol、１当量）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M、０．７４mL、０．７４mmol、６当量）及びエチレンジアミン（４９．３μL、０．７４mmol、６当量）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２９mg、０．０５mmol、３７％）。
LC/MS (C31H32FN7O3S2) 634 [M+H]+; 保持時間 1.96 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 4H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程Ｄ： ５－｛３－［４－（アミノメチル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（５mL）中の工程Ｃの生成物（２９mg、０．０５mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１９．２mg、０．４６mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。ジクロロメタン中０～２５％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３．０mg、４．８９μmol、２８％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C29H29FN7O3S2の計算値: 606.1757、実測値 606.1782。
実施例３６： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000091
工程Ａ： エチル ５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（３０mL）中の調製３ｇの生成物（１ｇ、１．５６mmol、１当量）の溶液に、調製４ｂの生成物（４５２mg、２．３４mmol、１．５当量）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（６１４mg、２．３４mmol、１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４６１μL、２．３４mmol、１．５当量）を加えて、混合物を還流で一晩加熱した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色のガム状物として与えた（１．１６ｇ、１．４２mmol、９１％）。
LC/MS (C41H50FN7O4SiS2) 816 [M+H]+; 保持時間 2.70 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 5.83 (s, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（１０mL）中の工程Ａの生成物（２６２mg、０．３２mmol、１当量）の溶液に、エチレンジアミン（２１．４μL、０．３２mmol、１当量）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M、０．９６mL、０．９６mmol、３当量）を加え、混合物を７０℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～６％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（１１４mg、０．１７mmol、５２％）。
LC/MS (C35H36FN7O3S2) 686 [M+H]+; 保持時間 2.08 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 4.32 - 4.22 (m, 4H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.28 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
酢酸エチル（４０mL）中の工程Ｂの生成物（１１９mg、０．１７mmol、１当量）の溶液に、酸化白金（IV）（７．８８mg、０．０３mmol、０．２当量）を窒素雰囲気下で加え、容器を排気し、窒素で逆充填し（×３）、次に排気し、水素雰囲気下に置き、そして周囲温度で３日間振とうした。反応物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで溶離し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（５５mg、０．０８mmol、４６％）。
LC/MS (C35H40FN7O3S2) 690 [M+H]+; 保持時間 2.10 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.63 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｄ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（５mL）中の工程Ｃの生成物（５５mg、０．０８mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３３．５mg、０．８mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。ジクロロメタン中０～２０％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３２．８mg、０．０５mmol、６２％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C33H37FN7O3S2の計算値: 662.2383、実測値 662.2402。
実施例３７： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－５，６－ジヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000092
工程Ａ： メチル ２－［tert－ブトキシカルボニル－［２－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ］－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Mitsunobuの一般手順を用い、適切なカルバマートとして５．１８ｇの調製１ａ（工程Ｄ）（９．６mmol、１．０当量）及び適切なアルコールとして２．０ｇの調製２ｃ（９．６mmol、１．０当量）から出発して、５．６ｇの所望の生成物（収率８０％）を得た。
工程Ｂ： メチル ２－［２－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）エチルアミノ］－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
ＨＦＩＰによる脱保護の一般手順を用い、適切なカルバマートとして５．６５ｇの工程Ａの生成物から出発して、２．９ｇの所望の生成物（６０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.45 (dm, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 134.2, 125, 117.7, 82.4, 67.9, 51.8, 41.6, 30.4, 30.4, 23.2, 16.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C21H21Cl2FIN4O3Sの計算値: 624.9734、実測値 624.9740。
工程Ｃ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－５，６－ジヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
３．０ｇの工程Ｂの生成物（４．７９mmol、１当量）及び１．８５ｇの炭酸セシウム（９．５９mmol、２当量）の懸濁液を、乾燥１，４－ジオキサン（２５mL）中、８０℃で３時間撹拌し、その間に完全な変換を観察した。反応混合物をCeliteに直接蒸発させ、次に溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．６４ｇの所望の生成物を得た（収率９３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.6 (dd, 1H), 7.46 (dm, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 134.2, 125.0, 117.7, 68.1, 52.2, 49.8, 30.7, 24.6, 23.5, 16.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C21H20ClFIN4O3Sの計算値: 588.9967、実測値 588.9959。
工程Ｄ： メチル ５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－５，６－ジヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
１００mLのオーブン乾燥した一口丸底フラスコに、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、還流冷却器を取り付けた。それに、２．６ｇの工程Ｃの生成物（４．４８mmol、１当量）、１．５１ｇのtert－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバマート（８．９６mmol、２当量）及びＤＩＰＥＡ（４mL）、次に乾燥ＴＨＦ（１６mL）を加え、このシステムをアルゴンでフラッシュした。不活性雰囲気下で５分撹拌した後、４２mgのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２２４mmol、０．０５当量）及び７９mgの （０．２２４mmol、０．０５当量）を加えた。次に、得られた混合物を６０℃まで温め、完全な変換に達するまでその温度で２時間撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、１．８８ｇの所望の生成物を与えた（収率６７％）。
工程Ｅ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－５，６－ジヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル］－５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた４mLのオーブン乾燥したバイアルに、乾燥１，４－ジオキサン（０．５mL）に懸濁した８０mgの工程Ｄの生成物（０．１２７mmol、１．０当量）、２８mgの１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．１９mmol、１．５当量）及び１１３uLのＤＩＰＥＡ（０．６３５mmol、５当量）を入れた。得られた混合物を窒素でフラッシュし、次に１１mgのＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２mmol、０．１当量）及び１４mgのＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０２４mmol、０．２当量）を加えた。次に、反応混合物を１２０℃まで温め、反応が完全な変換に達したときに、その温度で２時間撹拌した。反応混合物をCeliteに直接蒸発させ、次に溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６５mgの所望の生成物を与えた（収率６８％）。
工程Ｆ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－５，６－ジヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
脱保護及び加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ｅの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C31H29FN7O3S2の計算値: 630.1752、実測値 630.1755。
実施例３８： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－６－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸（エナンチオピュアな、調製２ｂ、工程Ａのエナンチオマー２から）
Figure 2022542595000093
工程Ａ： メチル ２－［tert－ブトキシカルボニル－［２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ］－５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート（エナンチオピュアな、調製２ｂ、工程Ａのエナンチオマー２から）
Mitsunobuの一般手順を用い、適切なカルバマートとして１．９１ｇの調製１ｂ（３．４mmol、１．０当量）及び適切なアルコールとして１．６ｇの調製２ｂ（３．４mmol、１．０当量）から出発して、２．２ｇの所望の生成物（収率６３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54-7.26 (m, 10H), 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.34/3.84 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.96/2.89 (m, 2H), 2.86 (bs, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.03 (bs, 3H), 1.4 (s, 18H), 1.22 (m, 2H), 0.81 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 129.0, 119.2, 115.4, 68.8, 67.9, 52.0, 51.1, 36.1, 33.9, 30.4, 28.0, 26.9, 22.9, 22.7, 19.1, 16.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C52H63Cl2FN5O8SSiの計算値: 1034.3522、実測値 1034.3519。
工程Ｂ： メチル ５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［［２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ］チアゾール－４－カルボキシラート（エナンチオピュアな、調製２ｂ、工程Ａのエナンチオマー２から）
ＨＦＩＰＡによる脱保護の一般手順を用い、適切なカルバマートとして工程Ａの生成物から出発して、１．６ｇの所望の生成物（収率８１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (t, 1H), 7.56-7.26 (m, 10H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (br., 2H), 4.06 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.38/3.25 (m+m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.86 (br., 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (quint., 2H), 1.41 (s, 9H), 0.85 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.9, 157.4, 157.3, 154.9, 151.5, 140.6, 139.8, 129.1, 119.3, 115.3, 69.9, 67.9, 51.7, 50.1, 38.5, 36.2, 33.8, 30.5, 28.5, 27.1, 23.2, 17.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C47H55Cl2FN5O6SSiの計算値: 934.2997、実測値 934.2994。
工程Ｃ： メチル ５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［６－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート（エナンチオピュアな、調製２ｂ、工程Ａのエナンチオマー２から）
ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた４０mLのオーブン乾燥したバイアルに、１，４－ジオキサン（８mL）に溶解した１．５０ｇの工程Ｂの生成物（１．６mmol、１．０当量）を入れ、次に６２０mgの炭酸セシウム（３．２mmol、２．０当量）及び５６０uLのＤＩＰＥＡ（４１０mg、３．２mmol、２．０当量）を加え、次に不活性雰囲気下に置いた。１１０mgのＰｄ（ＡｔａＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（０．１６mmol、０．１０当量）の添加後、次に反応混合物を８０℃まで温め、反応が完全な変換に達したときに、その温度で３０分間撹拌した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、５５０mgの所望の生成物を与えた（収率３８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (dm, 4H), 7.47/7.43 (tm+tm, 2H), 7.38/7.33 (tm+tm, 4H), 7.3 (dm, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.72/3.86 (m+m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.95/2.87 (m+m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.8 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.0, 156.0, 151.9, 151.6, 151.5, 151.4, 147.5, 142.2, 137.0, 135.6/135.5, 135.0, 133.2/133.1, 130.6/130.5, 129.1, 128.4/128.3, 126.8, 119.4, 115.4, 114.8, 85.3, 82.5, 79.8, 68.3, 63.1, 52.0, 51.8, 38.5, 33.8, 32.6, 30.7, 28.5, 26.8, 23.1, 19.1, 15.5; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C47H54ClFN5O6SSiの計算値: 898.3231、実測値 898.3238。
工程Ｄ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－６－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート（エナンチオピュアな、調製２ｂ、工程Ａのエナンチオマー２から）
ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えた４mLのオーブン乾燥したバイアルに、乾燥ＤＭＦ（１mL）に溶解した１７９mgの工程Ｃの生成物（０．２mmol、１．０当量）、６０mgの１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．４mmol、２．０当量）及び１０４uLのＤＩＰＥＡ（０．６mmol、３当量）を入れた。得られた混合物を窒素でフラッシュし、次に１８mgのＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２mmol、０．１当量）及び２３mgのＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０４mmol、０．２当量）を加えた。次に、反応混合物を１４０℃まで温め、反応が完全な変換に達したときに、その温度で３０分間撹拌した。反応混合物をコンディショニングしたシリカゲルカラムに直接注入し、次にそれを溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、５０mgの所望の生成物を与えた（収率２４％）。
工程Ｅ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－６－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸（エナンチオピュアな、調製２ｂ、工程Ａのエナンチオマー２から）
脱保護及び加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ｄの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C32H31FN7O4S2の計算値: 660.1857、実測値 660.1847。
実施例３９： ２－［（６Ｒ）－３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６－｛［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000094
工程Ａ： tert－ブチル （４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート
ジクロロメタン（１１０mL）中のtert－ブチル Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジヒドロキシブタン－２－イル］カルバマート（１０．５ｇ、５１．２mmol、１当量）の溶液に、２，２－ジメトキシプロパン（１２．５mL、１０２mmol、２当量）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５１mL、５．１２mmol、０．１当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を０．２N水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）でクエンチし、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（５．１３ｇ、２０．９mmol、４１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 12H).
工程Ｂ： tert－ブチル （４Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（２－オキソエチル）－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート
ジクロロメタン（１００mL）中の工程Ａの生成物（５．１３ｇ、２０．９mmol、１当量）の溶液を、０℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン（９．３１ｇ、２２mmol、１．０５当量）を加え、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（３．２３ｇ、１３．３mmol、６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.40 (d, J = 8.1 Hz, 12H).
工程Ｃ： tert－ブチル （４Ｒ）－４－（３，３－ジブロモプロパ－２－エン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート
ジクロロメタン（６５mL）中のテトラブロモメタン（４．０４mL、３９．８mmol、３当量）の溶液に、ジクロロメタン（１００mL）中のトリフェニルホスフィン（２０．９ｇ、７９．７mmol、６当量）の溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。ジクロロメタン（６０mL）中の工程Ｂの生成物（３．２３ｇ、１３．３mmol、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１６．６mL、１２０mmol、９当量）を加え、混合物を０℃に冷却した。最初の溶液を少量ずつ加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。残留物を冷やしたジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過により収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。イソヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（１．７７ｇ、４．４３mmol、３３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (d, 12H).
工程Ｄ： tert－ブチル （４Ｒ）－４－（ブタ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート
－７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（４０mL）中の工程Ｃの生成物（１．７７ｇ、４．４３mmol、１当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M；５．３２mL、１３．３mmol、３当量）を加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。ヨードメタン（１．３８mL、２２．２mmol、５当量）を加え、そして混合物を周囲温度に放温し、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（１．０４ｇ、４．１１mmol、９３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 2.46 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.75 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 12H).
工程Ｅ： tert－ブチル Ｎ－［（２Ｒ）－１－ヒドロキシヘキサ－４－イン－２－イル］カルバマート
メタノール（３０mL）中の工程Ｄの生成物（１．０４ｇ、４．１１mmol、１当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０８mL、０．８２mmol、０．２当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇRediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（７２４mg、３．３９mmol、８３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.38 - 2.09 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
工程Ｆ： tert－ブチル Ｎ－［（２Ｒ）－１－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ヘキサ－４－イン－２－イル］カルバマート
ジクロロメタン（３０mL）中の工程Ｅの生成物（７２４mg、３．３９mmol、１当量）の溶液に、イミダゾール（０．４５mL、６．７９mmol、２当量）を加え、混合物を０℃に冷却し、次にtert－ブチル （クロロ）ジフェニルシラン（０．９３mL、３．５６mmol、１．０５当量）を加え、そして混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～８％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇRediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（１．６７ｇ、３．７mmol、１０９％）。
LC/MS (C27H37NO3Si) 352 [M-Boc]+; 保持時間 1.28 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.59 (m, 4H), 7.52 - 7.35 (m, 6H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.46 - 2.14 (m, 2H), 1.70 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
工程Ｇ： ｛［（２Ｒ）－２－アミノヘキサ－４－イン－１－イル］オキシ｝（tert－ブチル）ジフェニルシラン
０℃に冷却したジクロロメタン（３５mL）中の工程Ｆの生成物（１．６７ｇ、３．７mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８．０７mL、１０５mmol、２８．５当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと１N水酸化ナトリウム水溶液（１２０mL）との間で分配し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇRediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（９９７mg、２．８４mmol、７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 6H), 3.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.38 - 2.14 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
工程Ｈ： ベンジル Ｎ－（２－｛［（２Ｒ）－１－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ヘキサ－４－イン－２－イル］アミノ｝エチル）－Ｎ－メチルカルバマート
テトラヒドロフラン（２４mL）中の工程Ｇの生成物（９９７mg、２．８４mmol、１当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（１１．９mL）中のベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバマート（６４７mg、３．１２mmol、１．１当量）の溶液を加え、混合物を０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、８．５１mmol、３当量）を加え、そして混合物を周囲温度に放温し、４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと１N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（１．４６ｇ、２．６９mmol、９５％）。
LC/MS (C33H42N2O3Si) 543 [M+H]+; 保持時間 2.34 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.03 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.68 (t, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 0.99 (s, 9H).
工程Ｉ： ベンジル Ｎ－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ヘキサ－４－イン－２－イル］カルバマート
酢酸エチル（３０mL）中の工程Ｈの生成物（１．４６ｇ、２．６９mmol、１当量）の溶液に、水（８．５mL）中の重炭酸ナトリウム（４９７mg、５．９２mmol、２．２当量）の溶液を加え、混合物を０℃に冷却し、次にクロロギ酸ベンジル（０．４６mL、３．２３mmol、１．２当量）を加え、そして混合物を周囲温度に放温し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明な油状物として与えた（１．７５ｇ、２．５９mmol、９６％）。
LC/MS (C41H48N2O5Si) 677 [M+H]+; 保持時間 1.32 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.50 (m, 4H), 7.49 - 7.22 (m, 16H), 5.16 - 4.90 (m, 4H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.79 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 3H), 2.45 - 2.17 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 0.95 (d, J = 4.4 Hz, 9H).
工程Ｊ： ベンジル Ｎ－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロパン－２－イル］カルバマート
トルエン（３５mL）中の工程Ｉの生成物（１．７５ｇ、２．５９mmol、１当量）の溶液に、３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（１．５６ｇ、１０．３mmol、４当量）を加え、混合物を密閉フラスコ中で１５０℃で３日間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、イソヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の粗生成物を赤色のガム状物として与え（１．２ｇ、１．５mmol、５８％）、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
LC/MS (C43H48N4O5SiCl2) 799 [M+H]+; 保持時間 1.32 (LCMS-V-B2)
工程Ｋ： ベンジル Ｎ－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバマート
メタノール（５５mL）中の工程Ｊの生成物（１．２ｇ、１．５mmol、１当量）の溶液に、塩化アセチル（０．５４mL、７．５mmol、５当量）を加え、混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の粗生成物を橙色のガム状物として与え（８４６mg、１．５１mmol、１００％）、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
LC/MS (C27H30Cl2N4O5) 561 [M+H]+; 保持時間 0.80 (LCMS-V-B2)
工程Ｌ： メチル ２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
０℃に冷却したジメチルホルムアミド（１５mL）中の調製４ｄの生成物（６５２mg、３．３１mmol、１．２当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液；２６４mg、６．６１mmol、２．４当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１５mL）中の調製１ｄの生成物（１．１７ｇ、２．７５mmol、１当量）の溶液を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１６％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明なガム状物として与えた（４３１mg、０．８７mmol、３２％）。
LC/MS (C24H34FN3O5S) 496 [M+H]+; 保持時間 1.81 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程Ｍ： メチル ２－｛［（２Ｒ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）アミノ｝－３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロピル］［（tert－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（２５mL）中の工程Ｋの生成物（４２２mg、０．７５mmol、１当量）の溶液に、工程Ｌの生成物（４３１mg、０．８７mmol、１．１６当量）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（３９４mg、１．５mmol、２当量）及びジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラート（３４６mg、１．５mmol、２当量）を加えて、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色のガム状物として与えた（５１７mg、０．５mmol、６６％）。
LC/MS (C51H62Cl2FN7O9S) 1040 [M+H]+; 保持時間 2.48 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 27H), 7.24 (s, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 8H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 5.76 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.50 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 7H), 3.69 (s, 6H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.20 (s, 7H), 2.13 (s, 17H), 2.09 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 5H), 1.64 (d, J = 8.1 Hz, 8H), 1.50 (s, 5H), 1.43 (d, J = 10.5 Hz, 6H).
工程Ｎ： メチル ２－｛［（２Ｒ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）アミノ｝－３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（１０mL）中の工程Ｍの生成物（５１７mg、０．５mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４mL、５２．２mmol、１０５当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し、１N水酸化ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチし、有機相をブラインで洗浄し、分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～８％ １Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色のガム状物として与えた（４６１mg、０．４９mmol、９９％）。
LC/MS (C46H54Cl2FN7O7S) 939 [M+H]+; 保持時間 2.16 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.48 - 7.18 (m, 10H), 7.11 - 6.88 (m, 3H), 5.12 - 4.82 (m, 4H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 4H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 4H), 2.18 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.00 - 1.93 (m, 3H), 1.64 (p, J = 7.3 Hz, 2H).
工程Ｏ： メチル ２－［（６Ｒ）－６－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）アミノ｝－３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（１０mL）中の工程Ｎの生成物（４６１mg、０．４９mmol、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（３２０mg、０．９８mmol、２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、０．９８mmol、２当量）を加えた。混合物に窒素を散布し（１０分）、次にビス（ジ－tert－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３４．８mg、０．０５mmol、０．１当量）を加え、混合物をマイクロ波照射下、８０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１２％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色のガム状物として与えた（２８５mg、０．３２mmol、６４％）。
LC/MS (C46H53ClFN7O7S) 902 [M+H]+; 保持時間 2.32 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.21 (m, 9H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 5.21 - 4.91 (m, 4H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.01 - 2.75 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.18 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H), 1.64 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
工程Ｐ： メチル ２－［（６Ｒ）－３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）アミノ｝－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（５mL）中の工程Ｏの生成物（１１７mg、０．１３mmol、１当量）の溶液に、２－アミノベンゾチアゾール（３９mg、０．２６mmol、２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７．９μL、０．３９mmol、３当量）及びＪｏｓｉｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４mg、０．０３mmol、０．２当量）を加え、混合物に窒素を散布し（１０分）、次にマイクロ波照射下、１４０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、Ｃ１８ １３ｇ RediSepカラム）による精製が、所望の粗生成物を黄色のガム状物として与え（２３mg、０．０２mmol、１７％）、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
LC/MS (C53H58FN9O7S2) 1017 [M+H]+; 保持時間 2.43 (LCMS-V-C)
工程Ｑ： ２－［（６Ｒ）－３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６－｛［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（０．５mL）中の工程Ｐの生成物（２３mg、０．０２mmol、１当量）の溶液に、濃塩酸（１．５mL）を加え、混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中０～３０％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の固体を黄色の固体として与えた（９．５mg、０．０１mmol、５７％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C36H45FN9O3S2の計算値: 734.3071、実測値 734.3096。
実施例４０： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000095
工程Ａ： エチル ５－｛３－［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０９ml、０．４７mmol、１．５当量）を、トルエン（１０mL）中の調製３ｇの生成物（２００mg、０．３１mmol、１当量）、４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェノール（１００mg、０．４１mmol、１．３３当量）及びトリフェニルホスフィン（１２３mg、０．４７mmol、１．５当量）の溶液に滴下した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～２５％酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２６５mg、０．２６mmol、８４％）。
LC/MS (C37H42BrF3N6O4SiS2) 863 [M+H]+; 保持時間 1.91 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.50 - 4.30 (m, 4H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), -0.08 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ｝プロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
２－メチルテトラヒドロフラン（１０mL）中の工程Ａの生成物（２６５mg、０．２６mmol、１当量）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（９．９３mg、０．０５mmol、０．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．１mg、０．０３mmol、０．１当量）、及びジメチル（プロパ－２－イン－１－イル）アミン（０．１ml、０．９３mmol、３．５当量）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ml、０．７８mmol、３当量）を加え、混合物を７５℃で９６時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカ）による精製が、所望の生成物を暗黄色のガム状物として与えた（１７０mg、０．２mmol、７５％）。
LC/MS (C42H50F3N7O4SiS2) 866 [M+H]+; 保持時間 1.57 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.49 - 4.32 (m, 4H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.35 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
０℃で、１，４－ジオキサン（４．５mL）中の工程Ｂの生成物（１６０mg、０．１８mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml、６．４７mmol、３５当量）を加え、混合物を３６時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、１Mアンモニア水（２０mL）、水（２０mL）及びブライン（２０mL）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。水（１．５mL）とテトラヒドロフラン（１．５mL）の混合物中の粗物質の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（２３．３mg、０．５５mmol、３当量）を加え、混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。水（５mL）を加え、懸濁液を酢酸で中和した。固体を濾過により収集し、水（１０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（７５mg、０．１１mmol、５７％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C34H33F3N7O3S2の計算値: 708.2038、実測値 708.2058
実施例４１： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000096
工程Ａ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
２４mLのオーブン乾燥したバイアルに、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、乾燥ＴＨＦ（２．５mL）に溶解した２５０mgの１－メチルピペラジン（２．５mmol、５．０当量）を入れた。次に、１３３mgの３－ブロモブタ－１－イン（１．０mmol、２．０当量）を、５分間にわたってシリンジを介して滴下し、その温度で３０分間撹拌した。得られた混合物に、３０１mgの調製３ａ（０．５０mmol、１．０当量）、１８．１５mgのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２５mmol、０．０５当量）及び４．７６ ＣｕＩ（０．０２５mmol、０．０５当量）を加え、次にそれを６０℃に加熱して、その温度で２時間撹拌した。反応は完全な変換に達した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、３００mg（収率９５％）の所望の生成物を与えた。
工程Ｂ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順IIを用い、３００mgの工程Ａの生成物（０．４７mmol、１．０当量）及び１４０mgの１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．９４mmol、２．０当量）から出発して、１５０mg（４２％）の所望の生成物を得た。
工程Ｃ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ｂの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.65 (q, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.62-2.21 (brm, 8H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (d, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 164.3, 155.4, 151.5, 151.4, 148.6, 147.2, 145.1, 140.2, 136.3, 130.2, 129.0, 129.0, 127.6, 126.5, 122.5, 122.3, 119.2, 116.4, 115.5, 115.4, 88.4, 84.1, 68.5, 51.7, 46.3, 46.1, 31, 23.9, 23.0, 20.3, 19.6, 12.9;
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+C37H40FN8O3S2の計算値: 727.2649、実測値 727.2630
実施例４２： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000097
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして２５８mgの調製３ｄ（０．４０mmol、１当量）、及びピロリジン（２０当量、６７０mg）から出発して、１２０mgの所望の生成物（４３％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.52 (t, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.69 (t, 4H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δppm 151.5, 151.4, 148.6, 147.3, 145.1, 140.1, 136.7, 130.2, 129.0, 129.0, 127.5, 126.5, 122.5, 122.3, 119.2, 116.5, 115.5, 115.4, 85.9, 83.3, 68.6, 52.3, 46.3, 43.3, 31.1, 23.8, 23.8, 23.0, 20.4, 12.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H35FN7O3S2の計算値: 684.2221、実測値 684.2209。
実施例４３： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルブタ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000098
工程Ａ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルブタ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
２４mLのオーブン乾燥したバイアルに、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備え、乾燥ＴＨＦ（２．５mL）に溶解した１７７mgのピロリジン（２．５００mmol、５．０当量）を入れた。次に、１３３mgの３－ブロモブタ－１－イン（１．０mmol、２．０当量）を５分間にわたってシリンジを介して滴下し、その温度で３０分間撹拌した。得られた混合物に、３０１mgの調製３ａ（０．５０mmol、１．０当量）、１８．１５mgのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２５mmol、０．０５当量）及び４．７６ ＣｕＩ（０．０２５mmol、０．０５当量）を加え、次にそれを６０℃に加熱して、その温度で２時間撹拌した。反応は完全な変換に達した。Celiteを反応混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。次に、それを溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、２２０mg（収率７３％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.51 (br., 1H), 4.26 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.5-2.97 (br., 4H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (quint., 2H), 2.04 (m, 2H), 1.89 (br., 4H), 1.51 (brd., 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 129.4, 119.6, 115.4, 68.3, 52.4/50.2, 52.0, 51.7, 46.3, 30.7, 24.2, 23.6, 23.0, 19.7, 19.3, 15.7.
工程Ｂ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルブタ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順IIを用い、２２０mgの工程Ａの生成物（０．４７mmol、１．０当量）及び１００mgの１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．６６８mmol、２．０当量）から出発して、１５０mg（収率６３％）の所望の生成物を得た。
工程Ｃ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルブタ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ｂの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H37FN7O3S2の計算値: 698.2377、実測値 698.2368。
実施例４４： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000099
工程Ａ： エチル ５－（３－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（５mL）中の調製３ｇの生成物（１００mg、０．１６mmol、１当量）及び調製４ｅの生成物（５６．６mg、０．３１mmol、２当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８１．９mg、０．３１mmol、２当量）及びジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラート（７１．９mg、０．３１mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で８時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１１％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色のガム状物として与えた（３５mg、０．０４mmol、２８％）。
LC/MS (C40H53N7O5SiS2) 804 [M+H]+; 保持時間 2.72 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 4H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.54 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
０℃に冷却したジクロロメタン（２．７mL）中の工程Ａの生成物（３５mg、０．０４mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３mL、３．９２mmol、９０当量）を加え、混合物を周囲温度に放温し、一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し、アンモニア水で中和し、次に有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２１mg、０．０３mmol、７２％）。
LC/MS (C34H39N7O4S2) 674 [M+H]+; 保持時間 2.12 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 4H), 4.02 - 3.90 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.13 - 2.01 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（２mL）中の工程Ｂの生成物（２１mg、０．０３mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３．１mg、０．３１mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で１５時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～２０％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（１４．６mg、０．０２mmol、７３％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C32H36N7O4S2の計算値: 646.2270、実測値 646.2292
実施例４５： ５－（３－｛４－［３－（アゼチジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000100
工程Ａ： メチル ５－［３－［４－［３－（アゼチジン－１－イル）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして２５８mgの調製３ｄ（０．４０mmol、１当量）、及びアゼチジン（４５６．８mg、２０当量）から出発して、３６mgの所望の生成物（３６％）を得た。
工程Ｂ： ５－（３－｛４－［３－（アゼチジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H33FN7O3S2の計算値: 670.2064、実測値 670.2065。
実施例４６： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（１－ピペリジル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000101
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（１－ピペリジル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）、及びピペリジン（２６４．２mg、２０当量）から出発して、５５mgの所望の生成物（５０％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（１－ピペリジル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H37FN7O3S2の計算値: 698.2377、実測値 698.2373。
実施例４７： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－モルホリノプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000102
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－モルホリノプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）、及びモルホリン（２７０．３mg、２０当量）から出発して、１９１mgの所望の生成物（８６％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－モルホリノプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H35FN7O4S2の計算値: 700.2170、実測値 700.2163。
実施例４８： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000103
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）、及び１－メチルピペラジン（３１０．７mg、２０当量）から出発して、１５０mgの所望の生成物（７９％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H38FN8O3S2の計算値: 713.2486、実測値 713.2474。
実施例４９： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000104
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）、及び４，４－ジフルオロピペリジン（２０当量）から出発して、１２０mgの所望の生成物（７２％）を得た。
工程Ｂ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H35F3N7O3S2の計算値: 734.2189、実測値 734.2185。
実施例５０： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000105
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）、及び３，３－ジフルオロピペリジン、塩化水素（１：１）（４８８．９mg、２０当量）から出発して、３０mgの所望の生成物（２６％）を得た。
工程Ｂ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H35F3N7O3S2の計算値: 734.2189、実測値 734.2186。
実施例５１： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－クロロ－４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000106
工程Ａ： メチル ５－［３－（２－クロロ－４－ヨードフェノキシ）プロピル］－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（１０mL）中の調製３ｂの生成物（２２５mg、０．３２mmol、１当量）の溶液に、２－クロロ－４－ヨードフェノール（１００mg、０．３９mmol、１．２２当量）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（１２７mg、０．４８mmol、１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１ml、０．４８mmol、１．５当量）を加えて、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。イソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２３５mg、０．２３mmol、７２％）。
LC/MS (C35H40ClIN6O4SiS2) 863 [M+H]+; 保持時間 1.48 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
工程Ｂ： メチル ５－（３－｛２－クロロ－４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジメチル（プロパ－２－イン－１－イル）アミン（０．１ml、０．９３mmol、４．０当量）を、２－メチルテトラヒドロフラン（１０mL）中の工程Ａの生成物（２３５mg、０．２３mmol、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．８１mg、０．０５mmol、０．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．７mg、０．０２mmol、０．１当量）の溶液に加え、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ml、０．６９mmol、３当量）を加えて、混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカ）による精製が、所望の生成物を褐色のガム状物として与えた（７５mg、０．０９mmol、４０％）。
LC/MS (C40H48ClN7O4SiS2) 818 [M+H]+; 保持時間 1.56 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－クロロ－４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
０℃に冷却したジクロロメタン（１．８mL）中の工程Ｂの生成物（７５mg、０．０９mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ml、２．７５mmol、３０当量）を加え、混合物を３６時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、１Mアンモニア水（１０mL）、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。粗物質を、水（１．５mL）とメタノール（０．５mL）との混合物に懸濁し、水酸化リチウム一水和物（１１．５mg、０．２７mmol、３当量）を加え、そして懸濁液を８０℃で１８時間加熱した。反応物を酢酸で中和し、固体を濾過により収集し、そして水（２０mL）で洗浄した。分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ２）による精製が、所望の生成物を微黄色の固体として与えた（７mg、０．０１mmol、１１％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C33H33ClN7O3S2の計算値: 674.1775、実測値 674.1796。
実施例５２： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000107
工程Ａ： エチル ２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－（３－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（６mL）中の調製３ｇの生成物（１５０mg、０．２３mmol、１当量）及び調製４ｆの生成物（９７mg、０．４７mmol、２当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２３mg、０．４７mmol、２当量）及びジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラート（１０８mg、０．４７mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。反応物をジクロロメタンとブラインとの間で分配し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１２％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（１６５mg、０．２mmol、８５％）。
LC/MS (C42H55N7O5SiS2) 831 [M+H]+; 保持時間 2.75 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 5.84 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： エチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
０℃に冷却したジクロロメタン（８．１mL）中の工程Ａの生成物（１６５mg、０．２mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９１mL、１１．９mmol、６０当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し、アンモニア水で中和し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１４％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（８４mg、０．１２mmol、６０％）。
LC/MS (C36H41N7O4S2) 700 [M+H]+; 保持時間 2.14 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 4H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 4H), 1.70 (s, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（４mL）中の工程Ｂの生成物（８４mg、０．１２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０．４mg、１．２mmol、１０当量）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１５％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（５２．９mg、０．０８mmol、６６％）。
LC/MS (C34H37N7O4S2) 672 [M+H]+; 保持時間 1.93 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 4H), 4.28 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 4H), 3.35 - 3.17 (m, 6H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 4H).
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C34H38N7O4S2の計算値: 672.2427、実測値 672.2449
実施例５３： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000108
工程Ａ： メチル ５－（３－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（５mL）中の調製３ｂの生成物（９５mg、０．１５mmol、１当量）及び調製４ｇの生成物（４１mg、０．２２mmol、１．４８当量）の溶液に、ジ－tert－ブチル アゾジカルボキシラート（６９．８mg、０．３mmol、２当量）及びトリフェニルホスフィン（７９．５mg、０．３mmol、２当量）を加え、混合物を５０℃で２０時間加熱した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（８３mg、０．１mmol、６９％）。
LC/MS (C39H50FN7O4SiS2) 792 [M+H]+; 保持時間 2.69 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： メチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ａの生成物（８３mg、０．１mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL、１２．９９mmol、１２４当量）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し、アンモニア水で中和し、有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～８％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（５０mg、０．０８mmol、７２％）。
LC/MS (C33H36FN7O3S2) 662 [M+H]+; 保持時間 2.04 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（３mL）中の工程Ｂの生成物（５０mg、０．０８mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３１．７mg、０．７６mmol、１０当量）を加え、混合物を７０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１５％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２４．６８mg、０．０４mmol、５０％）。
LC/MS (C32H34FN7O3S2) 648 [M+H]+; 保持時間 1.87 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H)
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C32H35FN7O3S2の計算値: 648.2227、実測値 648.2269。
実施例５４： ３－［２－［３－［４－［３－［２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－４－カルボキシ－チアゾール－５－イル］プロポキシ］－３－フルオロ－フェニル］プロパ－２－イニルアミノ］エチル－ジメチル－アンモニオ］プロパン－１－スルホナート
Figure 2022542595000109
工程Ａ： ３－［２－［tert－ブトキシカルボニル－［３－［４－［３－［２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－４－メトキシカルボニル－チアゾール－５－イル］プロポキシ］－３－フルオロ－フェニル］プロパ－２－イニル］アミノ］エチル－ジメチル－アンモニオ］プロパン－１－スルホナート
アセトニトリル（４mL／mmol）及びＤＭＦ（１mL／mmol）中の３８４mgの実施例７６（工程Ａ）（０．５５mmol、１当量）及び１９４４mgのオキサチオラン２，２－ジオキシド（１５．９２mmol、３０当量）の混合物を、室温で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中０．６M ＮＨ３）を介して精製して、９４mg（２９％）の所望の生成物を得た。
LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+C37H49ClFN6O8S2の計算値: 823.3、実測値 823.2。
工程Ｂ： ３－［２－［３－［４－［３－［２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－４－メトキシカルボニル－チアゾール－５－イル］プロポキシ］－３－フルオロ－フェニル］プロパ－２－イニル－tert－ブトキシカルボニル－アミノ］エチル－ジメチル－アンモニオ］プロパン－１－スルホナート
Buchwaldの一般手順IIを用い、工程Ａの生成物及び１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.88 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 2.02 (qn, 2H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 129.2, 126.5, 122.6, 122.4, 119.3, 116.9, 115.5, 85.4, 82.5, 68.4, 63.3, 60.1, 52.0, 50.8, 48.0, 46.4, 40.8, 37.9, 31.0, 28.4, 23.9, 23.2, 20.4, 19.5, 13.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H54FN8O8S3の計算値: 937.3205、実測値 937.3209。
工程Ｃ： ３－［２－［３－［４－［３－［２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－４－カルボキシ－チアゾール－５－イル］プロポキシ］－３－フルオロ－フェニル］プロパ－２－イニルアミノ］エチル－ジメチル－アンモニオ］プロパン－１－スルホナート
脱保護及び加水分解の一般手順、続いて逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＣＮ）を介した再精製を用い、工程Ｂの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C38H44FN8O6S3の計算値: 823.2524、実測値 823.2523。
実施例５５： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－ヒドロキシ－１－ピペリジル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000110
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－ヒドロキシ－１－ピペリジル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン（Propargylic amine）調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）及びピペリジン－３－オール（３１３．８mg、２０当量）から出発して、７０mgの所望の生成物（６２％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－ヒドロキシ－１－ピペリジル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H37FN7O4S2の計算値: 714.2327、実測値 714.2323。
実施例５６： ５－［３－［４－［３－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000111
工程Ａ： メチル ５－［３－［４－［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）、及び（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０当量）から出発して、１５０mgの所望の生成物（８１％）を得た。
工程Ｂ： ５－［３－［４－［３－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H35FN7O3S2の計算値: 696.2221、実測値 696.2227。
実施例５７： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－［４－（１－ピペリジル）－１－ピペリジル］プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000112
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－［４－（１－ピペリジル）－１－ピペリジル］プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）、及び１－（４－ピペリジル）ピペリジン 塩化水素（１：２）（７４８．３mg、２０当量）から出発して、１００mgの所望の生成物（８１％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－［４－（１－ピペリジル）－１－ピペリジル］プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C41H46FN8O3S2の計算値: 781.3112、実測値 781.3112。
実施例５８： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000113
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）、及び２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン（４７８．４mg、２０当量）から出発して、１２５mgの所望の生成物（８２％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C39H40FN8O4S2の計算値: 767.2592、実測値 767.2588。
実施例５９： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－ブロモ－４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000114
工程Ａ： メチル ５－［３－（２－ブロモ－４－ヨードフェノキシ）プロピル］－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（１０mL）中の調製３ｂの生成物（３５０mg、０．５mmol、１当量）及び２－ブロモ－４－ヨードフェノール（２００mg、０．６７mmol、１．３３当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１９８mg、０．７５mmol、１．５当量）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１５ml、０．７５mmol、１．５当量）を加え、そして混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そしてイソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ シリカ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（５５５mg、０．４９mmol、９７％）。
LC/MS (C35H40BrIN6O4SiS2) 907 [M+H]+; 保持時間 1.50 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.39 (dd, J= 8.4, 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
工程Ｂ： メチル ５－（３－｛２－ブロモ－４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
２－メチルテトラヒドロフラン（１０mL）中の工程Ａの生成物（５５０mg、０．５２mmol、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．５mg、０．１mmol、０．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６mg、０．０５mmol、０．１当量）の溶液に、ジメチル（プロパ－２－イン－１－イル）アミン（０．３mL、２．７９mmol、５．７５当量）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ml、１．４５mmol、３当量）を加え、そして混合物を７５℃で３時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ シリカ）による精製が、所望の生成物を暗橙色のガム状物として与えた（２２０mg、０．２５mmol、５３％）。
LC/MS (C40H48BrN7O4SiS2) 862 [M+H]+; 保持時間 1.54 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－ブロモ－４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
０℃に冷却した、ジクロロメタン（４．５mL）中の工程Ｂの生成物（２１０mg、０．２４mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml、６．０８mmol、２５当量）を加え、そして混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（４０mL）で希釈し、１Mアンモニア水（２０mL）、水（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で順次洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。メタノール（１mL）中の粗生成物の溶液に、水（２mL）及び水酸化リチウム一水和物（３０．６mg、０．７３mmol、３当量）を加え、懸濁液を７５℃で７２時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、次に酢酸で中和し、そして固体を濾過により収集し、そして水（２×１０mL）で洗浄した。分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ａ２）による精製が、所望の生成物を緑色の固体（１５mg、０．０２mmol、９％）として与えた。
LC/MS (C33H32BrN7O3S2) 718 [M+H]+; 保持時間 1.18 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H).
実施例６０： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000115
工程Ａ： メチル ５－［３－（２－フルオロ－４－ヨードフェノキシ）プロピル］－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（６mL）中の調製３ｂの生成物（２００mg、０．３２mmol、１当量）及び２－フルオロ－４－ヨードフェノール（１５２mg、０．６４mmol、２当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１６７mg、０．６４mmol、２当量）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１４７mg、０．６４mmol、２当量）を加え、そして混合物を５０℃で１７時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機相を分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（１６１mg、０．１９mmol、６０％）。
LC/MS (C35H40FIN6O4SiS2) 847 [M+H]+; 保持時間 3.33 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.12 (s, 9H).
工程Ｂ： メチル ５－｛３－［２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェノキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１－メチルピペラジン（１４．５μL、０．１３mmol、１．５当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中の工程Ａの生成物（７４mg、０．０９mmol、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６６mg、０．０１mmol、０．１当量）、三塩基性リン酸カリウム（３７．１mg、０．１７mmol、２当量）及び［（２，６－ジメチルフェニル）カルバモイル］ギ酸（３．３８mg、０．０２mmol、０．２当量）の溶液に加え、そして混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～８％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を褐色のガム状物として与えた（３０mg、０．０４mmol、４２％）。
LC/MS (C40H51FN8O4SiS2) 819 [M+H]+; 保持時間 2.71 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 4H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 4H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｃ： メチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
０℃に冷却した、ジクロロメタン（７．５mL）中の工程Ｂの生成物（１１６mg、０．１４mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５２mL、１９．８mmol、１４０当量）を加え、そして混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（４０mL）で希釈し、アンモニア水で洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（７２mg、０．１mmol、７４％）。
LC/MS (C34H37FN8O3S2) 689 [M+H]+; 保持時間 2.01 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9.9, 9.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 14.6, 2.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 4H).
工程Ｄ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（３mL）中の工程Ｃの生成物（７２mg、０．１mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４３．９mg、１．０５mmol、１０当量）を加え、そして混合物を還流で３時間加熱した。ジクロロメタン中０～１５％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、そして真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３５mg、０．０５mmol、５０％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C33H36FN8O3S2の計算値: 675.2336、実測値 675.2364
実施例６１： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－［３－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル｝オキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000116
工程Ａ： メチル ５－［３－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル｝オキシ）プロピル］－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
調製３ｂの生成物（１２０mg、０．１９mmol、１当量）をトルエン（１５mL）に取り、そして調製４ｈの生成物（６７mg、０．２６mmol、１．３５当量）を、続いてトリフェニルホスフィン（１００mg、０．３８mmol、２当量）及びジ－tert－ブチルアゾジカルボキシラート（８８．２mg、０．３８mmol、２当量）を加え、そして混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた（１８mg、０．０２mmol、１１％）。
LC/MS (C41H51FN8O4SiS2) 831 [M+H]+; 保持時間 2.73 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 3.88 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.35 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－［３－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル｝オキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
ジクロロメタン（１mL）中の工程Ａの生成物（１８mg、０．０２mmol、１当量）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１mL、１３mmol、６００当量）を加え、そして混合物を周囲温度で４時間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）を加え、そして溶液を０℃に冷却し、アンモニア水で洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。残留物を１，４－ジオキサン（２mL）に懸濁し、水酸化リチウム一水和物（９．１mg、０．２２mmol、１０当量）を加え、そして混合物を７０℃で一晩加熱した。分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｖ－Ｂ１）による精製が、所望の生成物をギ酸塩として、黄色の固体（４．５mg、０．０１mmol、３０％）として与えた。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C34H36FN8O3S2の計算値: 687.2336、実測値 687.2362
実施例６２： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［４－（ジメチルアミノ）ブチル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000117
工程Ａ： メチル ５－（３－｛４－［４－（ジメチルアミノ）ブチル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（５mL）中の調製３ｂの生成物（１２０mg、０．１９mmol、１当量）の溶液に、調製４ｉの生成物（１０７mg、０．５１mmol、２．６５当量）、ジ－tert－ブチルアゾジカルボキシラート（８８mg、０．３８mmol、２当量）及びトリフェニルホスフィン（１００mg、０．３８mmol、２当量）を加え、そして混合物を５０℃で２０時間加熱した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機相を乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～８％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（１３３mg、０．１６mmol、８５％）。
LC/MS (C14H54FN7O4SiS2) 821 [M+H]+; 保持時間 2.74 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (dd, 2H), 3.28 (dd, J = 15.9, 8.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 2.08 - 2.01 (m, 8H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： メチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［４－（ジメチルアミノ）ブチル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（６mL）中の工程Ａの生成物（１３３mg、０．１６mmol、１当量）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１．２４mL、１６．２mmol、１００当量）を加え、そして混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。ジクロロメタン（４０mL）を加え、そして溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１４％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（８１mg、０．１２mmol、７２％）。
LC/MS (C35H40FN7O3S2) 690 [M+H]+; 保持時間 2.14 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 8H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［４－（ジメチルアミノ）ブチル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（３mL）中の工程Ｂの生成物（８１mg、０．１２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４９．３mg、１．１７mmol、１０当量）を加え、そして混合物を７０℃で一晩加熱した。ジクロロメタン中０～２０％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（４８．３mg、０．０７mmol、６１％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C34H39FN7O3S2の計算値: 676.2540、実測値 676.2569
実施例６３： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000118
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なプロパルギルアルコールとして１００mgの調製３ｄ（０．１５５mmol、１当量）及び（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０当量）から出発して、６１mgの所望の生成物（５２％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H33F3N7O3S2の計算値: 732.2033、実測値 732.2023。
実施例６４： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000119
工程Ａ： メチル ５－｛３－［４－（２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（５mL）中の調製３ｂの生成物（８０mg、０．１３mmol、１当量）の溶液に、調製４ｊの生成物（４８mg、０．１８mmol、１．４当量）、ジ－tert－ブチルアゾジカルボキシラート（５８．８mg、０．２６mmol、２当量）及びトリフェニルホスフィン（６７mg、０．２６mmol、２当量）を加え、そして混合物を５０℃で一晩加熱した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、分離し（相分離器）、そして有機相を真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色のガム状物として与えた（７７mg、０．０９mmol、６９％）。
LC/MS (C43H56FN7O6SiS2) 878 [M+H]+; 保持時間 3.28 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.12 (s, 9H).
工程Ｂ： メチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（４mL）中の工程Ａの生成物（７７mg、０．０９mmol、１当量）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（０．８１mL、１０．５mmol、１２０当量）を加え、そして混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、アンモニア水で洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１８％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３９mg、０．０６mmol、６９％）。
LC/MS (C32H34FN7O3S2) 648 [M+H]+; 保持時間 2.02 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 4H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（２mL）中の工程Ｂの生成物（３９mg、０．０６mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２５．３mg、０．６mmol、１０当量）を加え、そして混合物を還流で４時間加熱した。ジクロロメタン中０～２５％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、これを酢酸エチル（２mL）に懸濁し、そして塩酸（１，４－ジオキサン中４M；６８．９μL、０．２８mmol、４．５８当量）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、その後固体を濾過により収集し、そして真空下での乾燥が、所望の生成物を塩酸塩として、黄色の固体（１７．２mg、０．０３mmol、４５％）として与えた。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C31H33FN7O3S2の計算値: 634.2070、実測値 634.2093。
実施例６５： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000120
工程Ａ： ４－メチルモルホリン－３－オン
エタノール（１００mL）及び３５％水酸化ナトリウム水溶液（６．２５mL）中の２－（メチルアミノ）エタノール（５．３２mL、６６．６mmol、１当量）の溶液を、１５～２０℃に冷却し、そして塩化クロロアセチル（１３．３mL、１６６mmol、２．５当量）及び３５％水酸化ナトリウム水溶液（２２mL）を同時に加えて１時間かけて激しく撹拌した。混合物を２０分間撹拌し、次に塩酸水溶液で中和し、そしてジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色の油状物として与えた（４．４ｇ、３８．２mmol、５８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.86 (s, 3H).
工程Ｂ： ２－（ブタ－２－イン－１－イル）－４－メチルモルホリン－３－オン
－７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１３０mL）中のジイソプロピルアミン（６．４５mL、４５．９mmol、１．２当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．０６M；２０．４mL、４２mmol、１．１当量）を滴下した。１分後、テトラヒドロフラン（３０mL）中の工程Ａの生成物（４．４ｇ、３８．２mmol、１当量）の溶液を滴下した。１５分後、テトラヒドロフラン（１５mL）中の１－ブロモ－２－ブチン（４．０２mL、４５．９mmol、１．２当量）の溶液を滴下し、そして混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次に周囲温度まで温まるにまかせた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出し（×３）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（５．１５ｇ、３０．８mmol、８１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 11.9, 10.0, 3.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H).
工程Ｃ： ２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ヘキサ－４－イン酸
メタノール（１１０mL）中の工程Ｂの生成物（３．２５ｇ、１９．４mmol、１当量）の溶液に１M水酸化リチウム水溶液（６０．３mL、６０．３mmol、３．１当量）を加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮して、所望の生成物を橙色のガム状物として与え（５．１５ｇ、２７．８mmol、１００％）、それをさらに特徴づけすることなく次の工程でそのまま使用した。
工程Ｄ： ２－［２－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ）エトキシ］ヘキサ－４－イン酸
１，４－ジオキサン（４５mL）及び水（１６０mL）中の工程Ｃの生成物（５．１５ｇ、２７．８mmol、１当量）の溶液に、０℃で炭酸カリウム（１５．４ｇ、１１１mmol、４当量）を、続いて９Ｈ－フルオレン－９－イル－メチルクロロホルマート（７．１９ｇ、２７．８mmol、１当量）を加え、そして混合物を周囲温度まで放温し、そして２時間攪拌した。反応物を水と酢酸エチルとの間で分配し、そして水相を塩酸水溶液でｐＨ２～３まで酸性化し、そして酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～２０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を暗黄色のガム状物として与えた（７．０６ｇ、１７．３mmol、６２％）。
LC/MS (C24H25NO5) 408 [M+H]+; 保持時間 0.74 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.42 (td, J = 7.4, 3.0 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 3H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 13.8, 2.5 Hz, 3H).
工程Ｅ： （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル Ｎ－｛２－［（１－ヒドロキシヘキサ－４－イン－２－イル）オキシ］エチル｝－Ｎ－メチルカルバマート
テトラヒドロフラン（１２０mL）中の工程Ｄの生成物（７．０６ｇ、１７．３３mmol、１当量）の溶液を－１０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（２．６５mL、１９．１mmol、１．１当量）及びＴＨＦ（４０mL）中のクロロギ酸イソブチル（２．７mL、２０．８mmol、１．２当量）を滴下した。沈殿物を濾過により除去し、そして溶液を－１０℃に冷却した。水（４０mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、６９．３mmol、４当量）を滴下し、そして混合物を－１０℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨを、１N 塩酸水溶液を使用してｐＨ５に調整し、そして次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１０に調整した。層を分離し、そして有機相を水（１００mL）及びブライン（５０mL）で順次洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、８０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色のガム状物として与えた（４．６４ｇ、１１．８mmol、６８％）。
LC/MS (C24H27NO4) 394 [M+H]+; 保持時間 0.77 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (dt, J = 7.4, 0.9 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 16.6, 5.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 1.71 (t, J = 2.5 Hz, 3H).
工程Ｆ： （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル Ｎ－［２－（｛１－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ヘキサ－４－イン－２－イル｝オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバマート
ジクロロメタン（２００mL）中の工程Ｅの生成物（４．６４ｇ、１１．８mmol、１当量）及びイミダゾール（１．５６mL、２３．６mmol、２当量）の冷却溶液に、tert－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（６．１３mL、２３．６mmol、２当量）を滴下し、そして混合物を周囲温度まで放温し、そして一晩撹拌した。反応物を２M塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（３×２００mL）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～２５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色のガム状物として与えた（５．８６ｇ、９．２７mmol、７９％）。
LC/MS (C40H45NO4Si) 632 [M+H]+; 保持時間 1.38 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 20.0, 7.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 6H), 7.53 - 7.39 (m, 7H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.81 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.69 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H).
工程Ｇ： （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル Ｎ－［２－（｛１－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロパン－２－イル｝オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバマート
トルエン（１３０mL）中の工程Ｆの生成物（５．８６ｇ、９．２７mmol、１当量）及び３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（５．６ｇ、３７．１mmol、４当量）の溶液を、密閉したフラスコ中で１５０℃で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮し、そしてイソヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をピンク色の泡状物として与えた（２．９９ｇ、３．９７mmol、４３％）。
LC/MS (C42H45Cl2N3O4Si) 754 [M+H]+; 保持時間 1.37 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 5H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 6H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.81 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m 1H), 3.20 - 2.98 (m, 4H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.58 (d, J = 23.0 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H).
工程Ｈ： ４－｛３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル｝－３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン
アセトニトリル（６０mL）中の工程Ｇの生成物（２．７９ｇ、３．７mmol、１当量）及びジエチルアミン（０．７７mL、７．３９mmol、２当量）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１６％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を橙色／ピンク色のガム状物として与えた（１．９ｇ、３．５７mmol、９６％）。
LC/MS (C27H35Cl2N3O2Si) 532 [M+H]+; 保持時間 0.84 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.54 - 7.41 (m, 6H), 3.83 - 3.60 (m, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.02 (s, 9H).
工程Ｉ： tert－ブチル Ｎ－［２－（｛１－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロパン－２－イル｝オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバマート
ジクロロメタン（１００mL）中の工程Ｈの生成物（１．９ｇ、３．５７mmol、１当量）の溶液に、ジ－tert－ブチルジカルボナート（１．５３mL、７．１４mmol、２当量）を、続いてトリエチルアミン（１．９９mL、１４．３mmol、４当量）を加え、そして混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして水相をｐＨ４に酸性化し、そしてジクロロメタン（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～２５％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４０ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を無色のガム状物として与えた（１．８３ｇ、２．９mmol、８１％）。
LC/MS (C32H43Cl2N3O4Si) 532 [M-Boc+H]+; 保持時間 1.33 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.54 - 7.41 (m, 6H), 3.76 (qd, J = 10.7, 4.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 (q, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.31 (d, J = 22.6 Hz, 9H), 1.02 (s, 9H).
工程Ｊ： tert－ブチル Ｎ－（２－｛［１－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］オキシ｝エチル）－Ｎ－メチルカルバマート
テトラヒドロフラン（７５mL）中の工程Ｉの生成物（１．８３ｇ、２．９mmol、１当量）の溶液を０℃に冷却し、その後、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M；２．９mL、２．９mmol、１当量）を加え、そして０℃で３０分間、次に周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして水相をジクロロメタンで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、２４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を微橙色のガム状物として与えた（０．７３ｇ、１．８６mmol、６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 3.23 (dt, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (d, J = 13.0 Hz, 9H).
工程Ｋ： メチル ２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］［２－（２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）－３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（２０mL）中の工程Ｊの生成物（１２５mg、０．３２mmol、１当量）の溶液に、調製１ｃの生成物（１７１mg、０．３５mmol、１．１当量）、ジ－tert－ブチルアゾジカルボキシラート（１４６mg、０．６３mmol、２当量）及びトリフェニルホスフィン（１６６mg、０．６３mmol、２当量）加え、そして混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして水相をジクロロメタンで抽出し（×２）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を微黄色のガム状物として与えた（２８２mg、０．３２mmol、１０２％）。
LC/MS (C40H53Cl2FN6O8S) 867 [M+H]+; 保持時間 0.97 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (dd, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.29 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.25 (dt, J = 7.1, 3.9 Hz, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.58 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.31 (d, J = 39.6 Hz, 9H).
工程Ｌ： メチル ２－｛［２－（２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）－３－（３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（２．５mL、２３．７mmol、７４．７当量）中の工程Ｋの生成物（２７５mg、０．３２mmol、１当量）の溶液を、マイクロ波照射下、１００℃で６０分間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、そしてジクロロメタン中０～７％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を白色の固体として与えた（１５４mg、０．２mmol、６３％）。
LC/MS (C35H45Cl2FN6O6S) 767 [M+H]+; 保持時間 0.70 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (br s, 1H), 7.30 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.9, 3.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.32 (d, J = 30.8 Hz, 9H).
工程Ｍ： メチル ２－［６－（２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）－３－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（１４mL）中の工程Ｌの生成物（１５４mg、０．２mmol、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１３１mg、０．４mmol、２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL、０．４mmol、２当量）及びビス（ジ－tert－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１４．２mg、０．０２mmol、０．１当量）を加え、そして混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして水相をジクロロメタンで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～８％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、１２ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をクリーム色の固体として与えた（１３６mg、０．１９mmol、９３％）。
LC/MS (C35H44ClFN6O6S) 731 [M+H]+; 保持時間 0.75 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (dt, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.12 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 28.5 Hz, 9H).
工程Ｎ： メチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－（２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
シクロヘキサノール（４．５mL）中の工程Ｍの生成物（１３６mg、０．１９mmol、１当量）の溶液に、２－アミノベンゾチアゾール（５５．７mg、０．３７mmol、２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．５６mmol、３当量）を加え、そして混合物に窒素を散布した（１０分間）。キサントホス（２１．５mg、０．０４mmol、０．２当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７mg、０．０２mmol、０．１当量）を加え、そして混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして水相をジクロロメタン（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。水中５～９５％アセトニトリルの勾配で溶離する逆相自動フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、C18 １５．５ｇ Gold RediSepカラム）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（７０．８mg、０．０８mmol、４５％）。
LC/MS (C42H49FN8O6S2) 845 [M+H]+; 保持時間 0.86 (LCMS-V-B2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 4.80 (dd, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.58 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (d, 9H).
工程Ｏ： メチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ｎの生成物（７０．８mg、０．０８mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL）をゆっくりと加え、そして混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、そして水相をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮して、所望の生成物を鮮黄色の固体として与えた（５９．８mg、０．０８mmol、９６％）。
LC/MS (C37H41FN8O4S2) 745 [M+H]+; 保持時間 1.07 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.15 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 2H).
工程Ｐ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（２mL）中の工程Ｏの生成物（５９．８mg、０．０８mmol、１当量）の溶液に、１M水酸化リチウム水溶液（０．２４mL、０．２４mmol、３当量）を加え、そして混合物を５０℃で２時間加熱した。固体を濾過により収集し、そして真空下で乾燥させて、所望の生成物を鮮黄色の固体として（４３mg、０．０６mmol、７３％）、リチウム塩として与えた。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C36H40FN8O4S2の計算値: 731.2598、実測値 731.2623。
実施例６６： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［（６－フルオロ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000121
工程Ａ： メチル ５－｛３－［（６－フルオロ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（５mL）中の６－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－オール（５２mg、０．２９mmol、１．８当量）及び調製３ｂの生成物（１００mg、０．１６mmol、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８３．７mg、０．３２mmol、２当量）及びジ－tert－ブチルアゾジカルボキシラート（７３．５mg、０．３２mmol、２当量）を加え、そして混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（６１mg、０．０８mmol、４８％）。
LC/MS (C39H48FN7O4SiS2) 790 [M+H]+; 保持時間 2.68 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.27 (t, 2H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), -.011 (s, 9H).
工程Ｂ： メチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［（６－フルオロ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（４mL）中の工程Ａの生成物（６７mg、０．０８mmol、１当量）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１．９５mL、２５．４mmol、３００当量）を加え、そして混合物を周囲温度で６時間撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）を加え、そして溶液を０℃に冷却し、アンモニア水で洗浄し、そして有機相を分離し（相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３９mg、０．０６mmol、７０％）。
LC/MS (C33H34FN7O3S2) 660 [M+H]+; 保持時間 2.01 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.29 (t, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［（６－フルオロ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（２mL）中の工程Ｂの生成物（３９mg、０．０６mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４．８mg、０．５９mmol、１０当量）を加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～２０％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（１９．４mg、０．０３mmol、５１％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C32H33FN7O3S2の計算値: 646.2070、実測値 646.2094
実施例６７： ５－［３－［４－［３－（アゼチジン－１－イル）プロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000122
工程Ａ： メチル ５－［３－［４－［３－（アゼチジン－１－イル）プロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なアルコールとして５０mgの調製３ｅ（０．０７７mmol、１．０当量）及びアゼチジン（８８．００mg、２０当量）から出発して、３５mgの所望の生成物（７５％）を得た。
工程Ｂ： ５－［３－［４－［３－（アゼチジン－１－イル）プロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H36FN7O3S2の計算値: 674.2377、実測値 674.2386。
実施例６８： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000123
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なアルコールとして５０mgの調製３ｅ（０．０７７mmol、１．０当量）及び１－メチルピペラジン（１５４．４mg、２０当量）から出発して、４６mgの所望の生成物（７３％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H42FN8O3S2の計算値: 717.2799、実測値 717.2808。
実施例６９： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルプロピル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000124
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルプロピル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なアルコールとして５０mgの調製３ｅ（０．０７７mmol、１．０当量）及びピロリジン（１０９．６mg、２０当量）から出発して、５３mgの所望の生成物（９８％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルプロピル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H39FN7O3S2の計算値: 688.2534、実測値 688.2533。
実施例７０： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－モルホリノプロピル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000125
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－モルホリノプロピル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なアルコールとして５０mgの調製３ｅ（０．０７７mmol、１．０当量）及びモルホリン（１３４．３mg、２０当量）から出発して、４６mgの所望の生成物（８３％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－モルホリノプロピル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H39FN7O4S2の計算値: 704.2483、実測値 704.2471。
実施例７１： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（１－ピペリジル）プロピル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000126
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（１－ピペリジル）プロピル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なアルコールとして５０mgの調製３ｅ（０．０７７mmol、１．０当量）及びピペリジン（１３１．２mg、２０当量）から出発して、４３mgの所望の生成物（８３％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（１－ピペリジル）プロピル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H41FN7O3S2の計算値: 702.2690、実測値 702.2703。
実施例７２： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000127
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なアルコールとして５０mgの調製３ｅ（０．０７７mmol、１．０当量）及び（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．５４mmol、２０当量）から出発して、２４mgの所望の生成物（４１％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロピル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C36H37F3N7O3S2の計算値: 736.2345、実測値 736.2340。
実施例７３： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロピル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000128
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロピル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
プロパルギルアミン調製の一般手順を用い、適切なアルコールとして５０mgの調製３ｅ（０．０７７mmol、１．０当量）及び２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン（２３７．７mg、２０当量）から出発して、３５mgの所望の生成物（５８％）を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロピル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C39H44FN8O4S2の計算値: 771.2905、実測値 771.2922。
実施例７４： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［（７－フルオロ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000129
工程Ａ： メチル ５－｛３－［（７－フルオロ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（５mL）中の調製３ｂの生成物（１２０mg、０．１９mmol、１当量）の溶液に、７－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－オール（６９．４mg、０．３８mmol、２当量）、トリフェニルホスフィン（１００mg、０．３８mmol、２当量）及びジ－tert－ブチルアゾジカルボキシラート（８８．２mg、０．３８mmol、２当量）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～１４％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（１１１mg、０．１４mmol、７３％）。
LC/MS (C39H48FN7O4SiS2) 790 [M+H]+; 保持時間 2.64 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), -0.12 (s, 9H).
工程Ｂ： メチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［（７－フルオロ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ａの生成物（１１１mg、０．１４mmol、１当量）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１．０２mL、１３．４mmol、９５当量）を加え、そして混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）を加え、そして溶液を０℃に冷却し、アンモニア水で洗浄し、そして有機相を分離し（相分離器）、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～７％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色のガム状物として与えた（７９mg、０．１２mmol、８５％）。
LC/MS (C33H34FN7O3S2) 660 [M+H]+; 保持時間 2.01 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34 - 3.22 (m, 6H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 4H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［（７－フルオロ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（３mL）中の工程Ｂの生成物（７９mg、０．１２mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０．２mg、１．２mmol、１０当量）を加え、そして混合物を還流で４．５時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～２０％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として与えた（４４．４mg、０．０７mmol、５７％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C32H33FN7O3S2の計算値: 646.2070、実測値 646.2103
実施例７５： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［４－（メチルアミノ）ブチル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000130
工程Ａ： メチル ５－｛３－［４－（４－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝ブチル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－（４－メチル－３－｛［（２Ｚ）－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
トルエン（５mL）中の調製３ｂの生成物（５０mg、０．０８mmol、１当量）の溶液に、調製４ｋの生成物（３２．７mg、０．１１mmol、１．３８当量）、ジ－tert－ブチルアゾジカルボキシラート（３６．７mg、０．１６mmol、２当量）及びトリフェニルホスフィン（４１．８mg、０．１６mmol、２当量）を加え、そして混合物を５０℃で一晩加熱した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、分離し（ＰＴＦＥ相分離器）、そして真空下で濃縮した。イソヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を澄明なガム状物として与えた（４５mg、０．０５mmol、６２％）。
LC/MS (C45H60FN7O6SiS2) 906 [M+H]+; 保持時間 3.51 (LCMS-V-C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.32 - 23 (m, 4H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 4H), 1.34 (d, J = 16.8 Hz, 9H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
工程Ｂ： メチル ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［４－（メチルアミノ）ブチル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（３mL）中の工程Ａの生成物（４５mg、０．０５mmol、１当量）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（０．６１mL、７．９５mmol、１６０当量）を加え、そして混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。ジクロロメタン（４０mL）を加え、そして溶液をアンモニア水で洗浄し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中０～２０％メタノールの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、所望の生成物を黄色の固体として与えた（２２mg、０．０３mmol、６６％）。
LC/MS (C34H38FN7O3S2) 676 [M+H]+; 保持時間 1.12 (LCMS-V-B1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H).
工程Ｃ： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［４－（メチルアミノ）ブチル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（３mL）中の工程Ｂの生成物（２２mg、０．０３mmol、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３．７mg、０．３３mmol、１０当量）を加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。ジクロロメタン中０～２５％ ７Nメタノール性アンモニアの勾配で溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ RediSep商標シリカカートリッジ）による精製が、固体を与え、これを酢酸エチル（１．５mL）に懸濁し、そして塩酸（１，４－ジオキサン中４M；５４．５μL、０．２２mmol、６．７当量）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に固体を濾過により収集し、そして真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として（１１．４mg、０．０２mmol、５３％）、塩酸塩として与えた。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C33H37FN7O3S2の計算値: 662.2383、実測値 662.2414
実施例７６： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000131
工程Ａ： メチル ５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル－［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、１．００ｇの調製３ａ（１．６６mmol、１当量）及び適切なアルキンとして４１３mgのtert－ブチル Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバマート（１．８３mmol、１．１当量）から出発して、所望の生成物を黄色の固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (t, 1H)、4.27 (brt, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (brt, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.82 (brs, 2H), 2.45 (brs, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.43 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 155.4, 151.8, 151.4, 151.4, 147.5, 142.4, 136.2, 135, 129.1, 129.1, 119.2, 115.5, 114.8, 82.3, 80.3, 68.3, 56.3, 52.0, 46.4, 46.4, 44.6, 43.1, 30.7, 28.5, 24.2, 23, 19.7, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H43ClFN6O5Sの計算値: 701.2683、実測値 701.2678。
工程Ｂ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル－［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順IIを用い、工程Ａの生成物及び１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、所望の生成物を得た。
LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+C41H48FN8O5S2の計算値: 815.3、実測値 815.4。
工程Ｃ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
脱保護及び加水分解の一般手順、続いて逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＣＮ）を介する再精製を用い、工程Ｂの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C35H38FN8O3S2の計算値: 701.2487、実測値 701.2483。
実施例７７： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000132
工程Ａ： メチル ５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Mitsunobuの一般手順を用い、２．００ｇの調製３ｂ（３．１９mmol、１当量）及び適切なフェノールとして８３５mgの２－フルオロ－４－ヨード－フェノール（３．５１mmol、１．１当量）から出発して、２．３１ｇ（収率８５％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (dm, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.45 (dm, 1H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7 (t, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), -0.11 (s, 9H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H41FIN6O4S2Siの計算値: 847.1423、実測値 847.1396。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェノキシ）プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
脱保護及び加水分解の一般手順を用い、適切なカルバマートとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C28H25FIN6O3S2の計算値: 703.0452、実測値 703.0427。
実施例７８： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［５－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000133
工程Ａ： メチル ５－［３－（２－フルオロ－５－ヨード－フェノキシ）プロピル］－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Mitsunobuの一般手順を用い、３９０mgの調製３ｂ（０．６２２mmol、１当量）及び適切なフェノールとして１７７mgの２－フルオロ－５－ヨード－フェノール（０．７４６mmol、１．２当量）から出発して、４１６mg（収率７９％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (dm, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), -0.11 (s, 9H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C28H25FIN6O3S2の計算値: 847.1423、実測値 847.1416。
工程Ｂ： メチル ５－［３－［５－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、３１０mgの工程Ａの生成物（０．３６６mmol、１．０当量）及び適切なアセチレンとして９１mgのＮ，Ｎ－ジメチルプロパ－２－イン－１－アミン（１．１０mmol、３当量）から出発して、２５１mg（収率８５％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (dm, 1H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), -0.11 (s, 9H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C40H49FN7O4S2Siの計算値: 802.3035、実測値 802.3028。
工程Ｃ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［５－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
脱保護及び加水分解の一般手順を用い、適切なカルバマートとして工程Ｂの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C33H33FN7O3S2の計算値: 658.2064、実測値 658.2045。
実施例７９： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000134
工程Ａ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（４－tert－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順を用い、調製３ｃ、アルデヒドとしてパラホルムアルデヒド及び適切な第二級アミンとしてtert－ブチル ピペラジン－１－カルボキシラートから出発して、所望の生成物を得た。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
アセトニトリル（４．３mL）中の工程Ａの生成物（２０７mg、０．２５mmol）及びＨＦ×Ｐｙｒ（２．５mmol、１０当量）の混合物を、６０℃で２．５時間撹拌した。生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（ＮＨ３）を使用する２４ｇ シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、１４３mg（７９％）の所望の生成物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C35H36FN8O3S2の計算値: 699.2330、実測値 699.2322。
実施例８０： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000135
工程Ａ： メチル ５－［３－（４－ヨードフェノキシ）プロピル］－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Mitsunobuの一般手順を用い、３１３mgの調製３ｂ（０．５０mmol、１．０当量）及び適切なフェノールとして１１０mgの４－ヨード－フェノール（０．５０mmol、１．０当量）から出発して、３２８mg（収率６３％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.1 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 0.9 (t, 2H), -0.11 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 138.5, 127.1, 123.3, 123.1, 117.8, 111.8, 73, 67.3, 66.7, 52.0, 46.4, 31.1, 23.8, 23.2, 20.4, 17.8, 13.0, -0.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H42IN6O4S2Siの計算値: 829.1517、実測値 829.1517。
工程Ｂ： メチル ５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、３３０４mgの工程Ａの生成物（０．２９４mmol、１．０当量）及び適切なアセチレンとしてtert－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバマート １００mg（０．５８８mmol、２当量）から出発して、１７２mg（収率６７％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.2 (brs, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.84 (brs, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), -0.11 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 133.5, 127.1, 123.3, 123.1, 115.3, 111.8, 72.9, 67.3, 66.7, 52.0, 46.3, 38.6, 33.7, 31.0, 28.5, 23.8, 23.2, 20.3, 17.8, 13.0, -0.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N7O6S2Siの計算値: 870.3497、実測値 870.349。
工程Ｃ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
脱保護及び加水分解の一般手順を用い、適切なカルバマートとして工程Ｂの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C32H32N7O3S2の計算値: 626.2002、実測値 626.2004。
実施例８１： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－メチル－３－ピロリジン－１－イル－ブタ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000136
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順を用い、調製３ｃ、ケトンとしてアセトン及び適切な第二級アミンとしてピロリジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C37H39FN7O3S2の計算値: 712.2534、実測値 712.2522。
実施例８２： ５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000137
工程Ａ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、５００mgの調製３ａ（０．８０mmol、１．０当量）及び適切なアセチレンとしてＮ，Ｎ－ジメチルプロパ－２－イン－１－アミン １００mg（１．２mmol、１．５当量）から出発して、２５４mg（収率５０％）の所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C27H30ClFN5O3Sの計算値: 558.1736、実測値 558.1729。
工程Ｂ： メチル ５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順IIを用い、２５４mgの工程Ａの生成物（０．４５mmol、１．０当量）及び７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン １５３mg（０．９１mmol、２．０当量）から出発して、１６１mg（収率５１％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.59 (brs, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.2, 157.0, 155.7, 151.6, 150.4, 149.1, 148.8, 147.5, 141.6, 134.9, 129.0, 128.3, 128.0, 127.9, 119.3, 117.2, 115.5, 115.0, 113.6, 108.4, 84.8, 84.3, 68.3, 51.8, 48.0, 46.4, 43.9, 30.8, 23.9, 22.9, 20.2, 12.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H34F2N7O3S2の計算値: 690.2127、実測値 690.2110。
工程Ｃ： ５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
脱保護及び加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ｂの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C32H31FN7O3S2の計算値: 676.1970、実測値 676.1958。
実施例８３： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）－３－メチル－ブタ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000138
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順を用い、調製３ｃ、ケトンとしてアセトン及び適切な第二級アミンとしてジメチルアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C35H37FN7O3S2の計算値: 686.2377、実測値 686.2361。
実施例８４： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［２－［１－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］エチニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000139
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順を用い、調製３ｃ、ケトンとしてシクロヘキサノン及び適切な第二級アミンとしてジメチルアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C38H41FN7O3S2の計算値: 726.2690、実測値 726.2676。
実施例８５： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジエチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000140
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順を用い、調製３ｃ、アルデヒドとしてパラホルムアルデヒド及び適切な第二級アミンとしてジエチルアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C35H37FN7O3S2の計算値: 686.2377、実測値 686.2386。
実施例８６： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジイソプロピルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000141
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順を用い、調製３ｃ、アルデヒドとしてパラホルムアルデヒド及び適切な第二級アミンとしてジイソプロピルアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C37H41FN7O3S2の計算値: 714.2690、実測値 714.2681。
実施例８７： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジイソブチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000142
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順を用い、調製３ｃ、アルデヒドとしてパラホルムアルデヒド及び適切な第二級アミンとしてＮ－イソブチル－２－メチル－プロパン－１－アミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C39H45FN7O3S2の計算値: 742.3003、実測値 742.3001。
実施例８８： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［エチル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000143
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順を用い、調製３ｃ、アルデヒドとしてパラホルムアルデヒド及び適切な第二級アミンとしてＮ－メチルエタンアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C34H35FN7O3S2の計算値: 672.2221、実測値 672.2206。
実施例８９： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000144
工程Ａ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－tert－ブトキシカルボニル－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
銀触媒によるプロパルギルアミン調製の一般手順を用い、調製３ｃ、アルデヒドとしてパラホルムアルデヒド及び適切な第二級アミンとしてtert－ブチル （２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラートから出発して、２１５mg（収率６２％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (dm, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.2 (dm, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.62/2.25 (dd+dd, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.19 (d, 6H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H48FN8O5S2の計算値: 827.3167、実測値 827.3186。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
脱保護及び加水分解の一般手順を用い（ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ加水分解なし）、適切なカルバマートとして工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C37H40FN8O3S2の計算値: 727.2643、実測値 727.2641。
実施例９０： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000145
工程Ａ： メチル ５－［３－［４－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Mitsunobuの一般手順を用い、調製４ａ及び適切なアルコールとして調製３ｂから出発して、粗製の所望の生成物を単離し、そしてさらに精製することなく次の工程に移した。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C43H55FN7O4S2Siの計算値: 844.3505、実測値 844.3485。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
脱保護及び加水分解の一般手順、続いて逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＣＮ）を介する再精製を用い、工程Ａの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C36H39FN7O3S2の計算値: 700.2534、実測値 700.2515。
実施例９１： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－メチル－３－（メチルアミノ）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000146
工程Ａ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－メチル－３－（メチルアミノ）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、調製３ａ及びＮ，２－ジメチルブタ－３－イン－２－アミンから出発して、４１７mgの所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.25 (t, 2 H), 2.89 (t, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.34 (s, 6 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 151.3, 136.2, 129.1, 128.9, 119.1, 115.4, 93.7, 81.5, 68.2, 52, 51, 46.4, 30.7, 30.4, 29, 24.2, 23, 19.7, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C28H32ClFN5O3Sの計算値: 572.1898; 実測値: 572.1888。
工程Ｂ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－メチル－３－（メチルアミノ）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順IIを用い、工程Ａの生成物及び１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、７７mgの所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C35H37FN7O3S2の計算値: 686.2383; 実測値 686.2380
工程Ｃ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－メチル－３－（メチルアミノ）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、工程Ｂの生成物から出発して、２２mgの所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C34H35FN7O3S2の計算値: 672.2227; 実測値: 672.2224。
実施例９２： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－（１－｛［３－（２－｛［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000147
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタンアミンから出発して、ジヒドロキシ保護アミンを有する化合物を得た。１０％ ＨＣｌ溶液を用いた加水分解（室温、１時間）及び分取ＨＰＬＣ（溶離剤としてアセトニトリル及び５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する）による精製が、所望の生成物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H55N9O5の計算値: 822.4125、実測値: 822.4120。
実施例９３： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－（１－｛［３－（２－｛［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000148
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタンアミンから出発して、ジヒドロキシ保護アミンを有する化合物を得た。１０％ＨＣｌ溶液を用いた加水分解（室温、１時間）及び分取ＨＰＬＣ（溶離剤としてアセトニトリル及び５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する）による精製が、所望の生成物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O5Sの計算値: 822.4125、実測値: 822.4124。
実施例９４： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３，５－ジメチル－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］アダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000149
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとしてメチルアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C41H50N9O3Sの計算値: 748.3757、実測値: 748.3746。
実施例９５： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000150
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとしてジメチルアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52N9O3Sの計算値: 762.3914、実測値: 762.3912。
実施例９６： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－｛１－［（３，５－ジメチル－７－｛２－［（２－スルホエチル）アミノ］エトキシ｝アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000151
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとしてタウリン、ならびに置換工程の間の塩基としてＫ２ＣＯ３（１０当量）から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52N9O6S2の計算値: 842.3482、実測値: 842.3487。
実施例９７： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－｛１－［（３，５－ジメチル－７－｛２－［メチル（２－スルホエチル）アミノ］エトキシ｝アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000152
実施例９８： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－｛３－［４－（３－｛［（ブタ－３－イン－１－イル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000153
実施例９９： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000154
実施例１００： ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－（１－｛［３，５－ジメチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000155
実施例１０１： ５－｛３－［４－（３－｛［（３－アジドプロピル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000156
実施例１０２： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－（３－｛４－［３－（エチルアミノ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000157
工程Ａ： メチル ５－［３－［４－［３－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、１．００ｇの調製３ａの生成物（１．６６mmol）及び適切なアルキンとして３３０mg（１．１当量）のtert－ブチル Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）カルバマートから出発して、７４２mg（６８％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.07 (brs, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.1 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 155.4, 151.7, 151.5, 151.3, 147.1, 142.5, 136.2, 134.9, 129.1, 128.7, 118.9, 115.7, 115.4, 94.2, 79.3, 78.7, 68.2, 52.0, 47.1, 46.4, 30.7, 29.8, 28.7, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C32H38ClFN5O5S の計算値: 658.2266、実測値: 658.2245
工程Ｂ： メチル ５－［３－［４－（３－アミノ－３－メチル－ブタ－１－イニル）－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
アセトニトリル（５mL／mmol）中の工程Ａの生成物（７４０mg、１．１２mmol）及びＨＦ×Ｐｙｒ（３当量）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。揮発物を除去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（ＮＨ３）を使用する）による精製が、５６０mg（８９％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.18 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 128.6, 118.9, 115.3, 98.1, 78.4, 68.2, 52.0, 46.3, 46.3, 32.3, 30.7, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7; HRMS-ESI(m/z): [M+H]+ C27H30ClFN5O3Sの計算値: 558.1742、実測値: 558.1730。
工程Ｃ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－［４－［３－（エチルアミノ）－３－メチル－ブタ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５mL／mmol）中の工程Ｂの生成物（５５０mg、０．９８mmol）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．５２mL、３当量）及びヨードエタン（０．１２mL、１．５当量）の混合物を、室温で３時間撹拌した。揮発物を除去した後、粗中間体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（silice gel）、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（ＮＨ３）を使用する）によって精製して、５７０mg（９９％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (brm, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (qn, 2H), 2.05 (qn, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.26 (t, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 155.4, 151.7, 151.4, 151.3, 148.2, 142.4, 136.3, 135.0, 129.4, 129.1, 119.5, 115.5, 113.2, 86.8, 85.3, 68.3, 53.8, 52.0, 46.4, 38.2, 30.7, 26.5, 24.2, 23.1, 19.8, 15.7, 12.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C29H34ClFN5O3Sの計算値: 586.2055、実測値: 586.2048。
工程Ｄ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（エチルアミノ）－３－メチル－ブタ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順Ｉを用い、５７０mgの工程Ｃの生成物（０．９８mmol）及び２９２mg（２当量）の１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、４２０mg（６１％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (m, 2H), 7.88 (brs, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (dm, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.23 (t, 3H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C36H39FN7O3S2の計算値: 700.2540、実測値: 700.2532。
工程Ｅ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（エチルアミノ）－３－メチル－ブタ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン及び水の２：１混合物（７．５mL／mmol）中の工程Ｄの生成物（４２０mg、０．６０mmol）に、５０mg（２当量）のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物の除去後、逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）による精製が、３３mg（８％）の所望の化合物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H37FN7O3S2の計算値: 686.2383、実測値: 686.2378。
実施例１０３： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［３－メチル－３－（ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000158
実施例１０４： ５－［３－（４－｛３－［（３－アジドプロピル）アミノ］プロパ－１－イン－１－イル｝－２－フルオロフェノキシ）プロピル］－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000159
実施例１０５： ５－［３－（４－｛３－［（３－アミノプロピル）アミノ］プロパ－１－イン－１－イル｝－２－フルオロフェノキシ）プロピル］－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000160
実施例１０６： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－［３－（２－フルオロ－４－｛３－［（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ］プロパ－１－イン－１－イル｝フェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000161
実施例１０７： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－｛３－［２－フルオロ－４－（３－｛［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロパ－１－イン－１－イル）フェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000162
実施例１０８： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－［３－（２－フルオロ－４－｛３－メチル－３－［（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ］ブタ－１－イン－１－イル｝フェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000163
実施例１０９： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－｛３－［２－フルオロ－４－（３－｛［（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000164
実施例１１０： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－［３－（２－フルオロ－４－｛３－［（ヘキサ－５－イン－１－イル）アミノ］プロパ－１－イン－１－イル｝フェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000165
実施例１１１： ５－［３－（４－｛３－［（４－アジドブチル）アミノ］プロパ－１－イン－１－イル｝－２－フルオロフェノキシ）プロピル］－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000166
実施例１１２： ５－［３－（４－｛３－［（４－アジドブチル）（メチル）アミノ］プロパ－１－イン－１－イル｝－２－フルオロフェノキシ）プロピル］－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000167
実施例１１３： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－［３－（２－フルオロ－４－｛３－［（ヘキサ－５－イン－１－イル）（メチル）アミノ］プロパ－１－イン－１－イル｝フェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000168
実施例１１４： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－［３－（２－フルオロ－４－｛３－［メチル（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ］プロパ－１－イン－１－イル｝フェノキシ）プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000169
実施例１１５： ５－［３－（４－｛３－［（３－アジドプロピル）（メチル）アミノ］プロパ－１－イン－１－イル｝－２－フルオロフェノキシ）プロピル］－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000170
実施例１１６： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－｛３－［２－フルオロ－４－（３－｛［メチル（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000171
実施例１１７： ５－｛３－［４－（３－｛［（４－アジドブチル）（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000172
実施例１１８： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－｛３－［４－（３－｛［（ブタ－３－イン－１－イル）（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000173
実施例１１９： ５－｛３－［４－（３－｛［（３－アジドプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000174
実施例１２０： ５－｛３－［４－（３－｛［（４－アジドブチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000175
実施例１２１： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－｛３－［２－フルオロ－４－（３－｛［（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000176
実施例１２２： ２－［（６Ｒ）－３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル］－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000177
実施例１２３： ２－［（６Ｓ）－３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル］－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000178
実施例１２４： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（プロパ－２－イニルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000179
工程Ａ： メチル ５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（プロパ－２－イニルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］－２－［４－メチル－３－［（Ｚ）－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イリデン］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、実施例７７、工程Ａの生成物（２．３０ｇ、２．７１mmol、１．０当量）及び適切なアセチレンとして１．２６ｇのＮ－プロパ－２－イニルプロパ－２－イン－１－アミン（１３．５８mmol、５当量）から出発して、７９３mg（３６％）の所望の生成物を得た。
LC/MS (C41H47FN7O4S2Si) 812 [M+H]+。
工程Ｂ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（プロパ－２－イニルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
脱保護及び加水分解の一般手順を用い、工程Ａの生成物（９００mg、１．１０mmol）から出発して、２２２mg（３０％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.48 (br., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.27 (br., 2H), 4.14 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.09 (t, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δppm 128.9, 126.5, 122.5, 122.3, 119.2, 115.5, 87.8, 82.8, 82.2, 74.5, 68.5, 46.3, 37.2, 36.6, 31.0, 23.9, 23.1, 20.3, 12.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C34H31FN7O3S2の計算値: 668.1914、実測値: 668.1907。
実施例１２５： ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ，－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－｛３－［４－（３－｛ビス［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ｝プロパ－１－イン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ］プロピル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000180
工程Ａ： メチル ５－［３－［４－［３－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、３．００ｇの調製３ａ（５．０mmol）及び適切なアセチレンとして１．５５ｇのtert－ブチル Ｎ－プロパ－２－イニルカルバマート（２当量）から出発して、２．７９ｇの所望の生成物（８９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.34 (brt, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17 (dm, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.95 (brd, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 128.9, 119.1, 115.4, 68.2, 51.9, 46.3, 30.7, 30.5, 28.7, 24.1, 23.0, 19.7, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C30H34ClFN5O5Sの計算値: 630.1953、実測値630.1945。
工程Ｂ： メチル ５－［３－［４－（３－アミノプロパ－１－イニル）－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
ＭｅＣＮ（１７．３mL）中の工程Ａの生成物（２．１９ｇ、３．４７mmol）、ピリジン及びフッ化水素（１：１）（３．４４ｇ、１０．０当量）の混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３））による精製が、所望の生成物（１．８１ｇ、９８．５％）を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.26 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.36 (NH3+, br., 3H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.04 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.1, 155.3, 151.7, 151.5, 151.3, 147.4, 142.5, 136.1, 136.1, 134.9, 128.9, 119.1, 115.5, 115.2, 89.2, 81.9, 68.2, 51.9, 46.3, 31.1, 30.7, 24.2, 23.0, 19.7, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C25H26ClFN5O3Sの計算値: 530.1429、実測値 530.1410。
工程Ｃ： （４Ｓ）－４－（２－ヨードエチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン
ジクロロメタン（１０３mL）中のＰＰｈ３（１１．８４ｇ、２．２当量）、イミダゾール（３．０７ｇ、２．２当量）及び２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタノール（２．９２mL、２０．５２mmol）の混合物に、０℃でヨウ素（１１．４６ｇ、２．２当量）を少量ずつ加え、次に室温で１８時間撹拌した。次に、反応物を１００mLのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、そして相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてヘプタン及びヘプタン－ＭＴＢＥ）を介して精製して、所望の化合物（２．９０ｇ、５５％）を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 4.06 (m, 1H), 4.01/3.45 (dd+dd, 2H), 3.28/3.21 (dd+dd, 2H), 2.00/1.97 (m+m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 108.7, 75.8, 68.3, 37.9, 27.3, 26.0, 3.5; GC-MS (EI, M+): 255.79.
工程Ｄ： メチル ５－［３－［４－［３－［ビス［２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル］アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．７mL）中の工程Ｂの生成物（５００mg、０．９４mmol）、工程Ｃの生成物（４８３．２mg、２．０当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．０mL、６当量）の混合物を室温で６時間撹拌した。１０mLのジメチルアミンの２M溶液を加え、そして反応混合物を１時間さらに撹拌した。混合物を水及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ、ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、所望の化合物（１００mg、１３％）を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.28 (dd, 1H), 7.18 (dm, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.99/3.46 (dd+dd, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (s, 6H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C39H50ClFN5O7Sの計算値: 786.3104、実測値 786.3111。
工程Ｅ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［ビス［２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル］アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
１００mgの工程Ｄの生成物（０．１２７mmol）から出発するBuchwaldの一般手順Ｉ、及び分取ＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＮ、ＮＨ４ＨＣＯ３）を用いて、９０mg（７８％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.90 (brs, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.37 (brm, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.20 (brm, 1H), 7.19 (dm, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.45/3.98 (dd+dd, 4H), 4.26 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.05 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.3 (s, 6H), 1.24 (s, 6H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C46H55FN7O7S2の計算値: 900.3588、実測値 900.3591。
工程Ｆ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［ビス［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１mL）及び水（１mL）中の工程Ｅの生成物（９０mg、０．１mmol）及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（９５mg、２２．６当量）の混合物を、室温で１時間、そして５０℃で２時間撹拌した。塩化水素（８mmol）での処理及び室温で４時間の撹拌の後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、及び水とブラインとの１：１ 混合物を加え、そして所望の生成物を濾過して取り除いた（３３mg、４０％）。
HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C39H45FN7O7S2の計算値: 806.2806、実測値 806.2803。
実施例１２６： メチル ５－［３－［４－（３－アミノプロパ－１－イニル）－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Figure 2022542595000181
工程Ａ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
４．６０ｇの実施例１２５、工程Ａ及び２．２０ｇ（２当量）の２－アミノベンゾチアゾールから出発するBuchwaldの一般手順Ｉ、続いてカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル 溶離剤としてヘプタン、ＥｔＯＡｃ、及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を使用する）を用いて、４．０２ｇ（７４％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.90 (br., 1H), 7.61 (br., 1H), 7.37 (brt., 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (br., 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.2, 155.7, 129.0, 126.4, 122.5, 122.2, 119.2, 115.5, 68.4, 51.9, 46.3, 31.0, 30.5, 28.7, 23.9, 23.1, 20.3, 12.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C37H39FN7O5S2の計算値: 744.2438、実測値: 744.2425。
工程Ｂ： メチル ５－［３－［４－（３－アミノプロパ－１－イニル）－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
ＭｅＣＮ（２７mL）中の工程Ａの生成物（４．００ｇ、５．３８mmol）、ピリジン及びフッ化水素（１：１）（５．３３ｇ、１０当量）の混合物を、６０Ｃで１６時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（ＮＨ３））による精製が、所望の化合物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C32H31FN7O3S2の計算値: 644.1914、実測値: 644.1913。
実施例１２７： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000182
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとしてピロリジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H54N9O3Sの計算値: 788,4070、実測値: 788.4068。
実施例１２８： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000183
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして１－メチルピペラジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+2H]2+ C45H58N10O3Sの計算値: 409.2207、実測値: 409.2208。
実施例１２９： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000184
エタノール（３．３mL）中の調製３ｃの生成物（４００mg、０．６７mmol）、パラホルムアルデヒド（４００mg、２０当量）、（２Ｓ）－４－アミノブタン－１，２－ジオール、塩化水素（１：１）（７５４．３mg、８当量）、トリエチルアミン（２．３mL、２５当量）、ＣｕＩ（１２７mg、１当量）及びモレキュラーシーブ（０．５ｇ）の混合物を、Anton-Paarマイクロ波反応器内、１２０℃で１時間保持した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてヘプタン、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ／ＮＨ３（０．６N）を使用する）、及びＲＦ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、溶離剤として０．１％ ＴＦＡを含む水及びアセトニトリルを使用する）による精製が、１５．３mg（３％）の所望の生成物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H37FN7O5S2の計算値: 718.2282、実測値: 718.2266。
実施例１３０： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］－メチル－アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000185
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］－Ｎ－メチル－エタンアミンから出発して、ジヒドロキシ保護アミンを有する化合物を得た。１０％ ＨＣｌ溶液を用いた加水分解（室温、１時間）及び分取ＨＰＬＣ（溶離剤としてアセトニトリル及び５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する）による精製が、所望の生成物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+2H]2+ C45H59N9O5Sの計算値: 418.7180、実測値: 418.7167。
実施例１３１： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000186
エタノール（１．６mL）中の調製３ｃの生成物（２００mg、０．３３mmol）、パラホルムアルデヒド（２００mg、２０当量）、（２Ｒ）－４－アミノブタン－１，２－ジオール、塩化水素（１：１）（４７１mg、１０当量）、トリエチルアミン（１．２mL、２５当量）、ＣｕＩ（６４mg、１当量）及びモレキュラーシーブ（０．２５ｇ）の混合物を、Anton-Paarマイクロ波反応器内、１２０℃で１時間保持した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてヘプタン、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ／ＮＨ３（０．６N）を使用する）及びＲＦ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、溶離剤として０．１％ ＴＦＡを含む水及びアセトニトリルを使用する）による精製が、４３mg（１８％）の所望の生成物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H37FN7O5S2の計算値: 718.2282、実測値: 718.2281。
実施例１３２： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（４－ヒドロキシブチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000187
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして４－アミノブタン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O4Sの計算値: 806.4176、実測値: 806.4174。
実施例１３３： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000188
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタンアミンから出発して、ジヒドロキシ保護アミンを有する化合物を得た。１０％ ＨＣｌ溶液を用いた加水分解（室温、１時間）及び分取ＨＰＬＣ（溶離剤としてアセトニトリル及び５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する）による精製が、所望の生成物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O5Sの計算値: 822,4125、実測値: 822.4099。
実施例１３４： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000189
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エタノールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O5Sの計算値: 822,4125、実測値: 822.4123。
実施例１３５： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000190
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして２－アミノプロパン－１，３－ジオールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C43H54N9O5Sの計算値: 808.3969、実測値: 808.3965。
実施例１３６： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000191
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして２－（２－アミノエトキシ）エタノールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O5Sの計算値: 822.4125、実測値: 822.4116。
実施例１３７： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000192
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C46H60N9O5Sの計算値: 850.4438、実測値: 850.4436。
実施例１３８： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000193
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして３－アミノプロパン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C43H54N9O4Sの計算値: 792.4019、実測値: 792.4012。
実施例１３９： ５－［３－［４－［３－［アセチル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000194
工程Ａ： メチル ５－［３－［４－［３－［tert－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、４．００ｇの調製３ａ（６．６３mmol）及び適切なアセチレンとしてtert－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバマート ２．２４ｇ（１３．３mmol、２当量）から出発して、２．４０ｇ（５５％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.30 (dd, 1H), 7.20 (dm, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.23 (brs, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 129.1, 119.3, 115.4, 85.2, 82.4, 68.2, 51.9, 46.3, 38.6, 33.8, 30.7, 28.5, 24.1, 23.0, 19.7, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C31H36ClFN5O5Sの計算値: 644.2110、実測値: 644.2094。
工程Ｂ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
アセトニトリル（２．５mL）中の工程Ａの生成物 ３２２mg（０．５mmol）に、ピリジン（０．９mL）中のフッ化水素（２０当量）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を６０℃で撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を使用する）を介する精製が、２５８mg（９５％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.25 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (qn, 2H), 2.03 (qn, 2H), 1.99 (brs, 1H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.1, 155.4, 151.7, 151.6, 151.3, 147.2, 142.5, 136.2, 134.9, 129.0, 128.8, 119.1, 115.7, 115.4, 88.7, 82.1, 68.3, 52.0, 46.4, 40.5, 35.4, 30.8, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C26H28ClFN5O3Sの計算値: 544.1585、実測値: 544.1570。
工程Ｃ： メチル ５－［３－［４－［３－［アセチル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
ジクロロメタン（２mL）中の２２０mgの工程Ｂの生成物（０．４１mmol）及び０．０８５mLのＴＥＡ（１．５当量）に、０．０３１mLの塩化アセチル（１．１当量）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を使用する）を介する精製が、１７４mg（７３％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.34/7.31 (dd/dd, 1H), 7.23/7.20 (brd/brd., 1H), 7.14/7.13 (t/t, 1H), 4.38/4.34 (s/s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.05/2.88 (s/s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.09/2.02 (s/s, 3H), 2.03 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 170.2/170.1, 163.0, 155.4, 151.3, 142.4, 134.9, 129.2/129.1, 119.4/119.3, 115.4, 85.3/84.7, 82.9/81.9, 68.2, 51.9, 46.3, 40.6/36.3, 35.4/33.1, 30.7, 24.1, 23.0, 21.9/21.8, 19.7, 15.7. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C28H30ClFN5O3Sの計算値: 586.1691、実測値: 586.1690。
工程Ｄ： メチル ５－［３－［４－［３－［アセチル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順Ｉを用い、１７０mg（０．２９mmol）の工程Ｃの生成物及び８７mg（２当量）の１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、２２０mg（９８％）の所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H35FN7O4S2の計算値: 700.2176、実測値: 700.2180。
工程Ｅ： ５－［３－［４－［３－［アセチル（メチル）アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
加水分解の一般手順を用い、適切なメチルエステルとして工程Ｄの生成物から出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H33FN7O4S2の計算値: 686.2023、実測値: 686.2019。
実施例１４０： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（４－ヒドロキシブチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000195
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして４－（４－ヒドロキシブチルアミノ）ブタン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C48H64N9O5Sの計算値: 878.4751、実測値: 878.4752。
実施例１４１： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000196
工程Ａ： ４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノール
Sonogashiraの一般手順を用い、１０．０ｇの４－ヨードフェノール（４５．４５mmol）及び４．９１ｇ（１．３当量）のＮ，Ｎ－ジメチルプロパ－２－イン－１－アミンから出発して、３．２９ｇ（４１％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (brs, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.74 (d,2H), 3.44 (s, 2H), 2.26 (s, 6H);LC/MS (C11H14NO) 176[M+H]+.
工程Ｂ： メチル ２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
ＤＭＦ（９７３mL）中の調製１ａ、工程Ｃの生成物（７７．０ｇ、２４３．７mmol）、イミダゾール（３３．１４ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（１．４９ｇ、０．０５当量）に、tert－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（９３．５mL、１．５当量）を滴下し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物の除去後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用する）による精製が、１３．５６ｇ（９９％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.63 (s, 1H), 7.60 (d, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.42 (t, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.87 (qn, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.99 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.8, 156.0, 142.6, 135.6, 135.5, 133.5, 130.3, 128.3, 81.8, 62.9, 51.9, 34.0, 28.3, 27.1, 23.2, 19.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C29H39N2O5Ssiの計算値: 555.2349、実測値: 555.2336。
工程Ｃ： メチル ２－［tert－ブトキシカルボニル－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピル］アミノ］－５－［３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
アルキル化の一般手順を用い、３４．９５ｇ（６３mmol）の工程Ｂの生成物及び適切なヨウ素化合物として２５．０ｇ（１．２当量）の３，６－ジクロロ－４－（３－ヨードプロピル）－５－メチル－ピリダジンから出発して、５１．０ｇ（定量的収率）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63-7.37 (m, 10H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.97 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 62.9, 52.0, 46.1, 33.9, 28.1, 27.5, 27.1, 25.9, 23.8, 16.4; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C37H47Cl2N4O5SSiの計算値: 757.2413、実測値: 757.2395。
工程Ｄ： メチル ５－［３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］－２－［３－（３，６－ジクロロ－５－メチル－ピリダジン－４－イル）プロピルアミノ］チアゾール－４－カルボキシラート
ＨＦＩＰによる脱保護の一般手順を用い、５１．７０ｇの工程Ｃの生成物（６８mmol）から出発して、３６．３２ｇ（８１％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (t, 1H), 7.63-7.37 (m, 10H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.98 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 62.9, 51.7, 44.1, 34.2, 28.0, 27.1, 27.0, 23.4, 16.4; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C32H39Cl2N4O3SSiの計算値: 657.1889、実測値: 657.1875。
工程Ｅ： メチル ５－［３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（３８３mL）中の３６．０ｇ（５４．７mmol）の工程Ｄの生成物及び３５．７ｇ（２当量）のＣｓ２ＣＯ３の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。水での希釈後、沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、３４．０ｇ（９９％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, 4H), 7.43 (t, 2H), 7.42 (t, 4H), 4.26 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (qn, 2H), 1.90 (qn, 2H), 1.00 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 155.3, 151.8, 151.4, 143.2, 136.2, 135.5, 134.7, 133.6, 130.3, 129.0, 128.3, 63.1, 51.9, 46.3, 34.1, 27.1, 24.2, 23.1, 19.8, 19.2, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C32H38ClN4O3SSiの計算値: 621.2122、実測値: 621.2097。
工程Ｆ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）チアゾール－４－カルボキシラート
ＴＨＦ（５mL／mmol）中の２３．３６ｇ（３７．６mmol）の工程Ｅの生成物及び４５mL（１．２当量）の１M ＴＢＡＦ溶液の混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物の除去後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ／ＮＨ３を使用する）による精製が、１２．８８ｇ（８９％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.54 (br., 1H), 4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.77 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 155.2, 151.2, 143.8, 136.1, 134.5, 129.0, 60.5, 52.0, 46.3, 34.6, 24.2, 23.2, 19.7, 15.7; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H20ClN4O3Sの計算値: 383.0945、実測値: 383.0937。
工程Ｇ： メチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Mitsunobuの一般手順を用い、ＴＨＦ（９mL／mmol）中の０．６５ｇ（１．２当量）の工程Ｆの生成物及び２５０mg（１．４３mmol）の４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノールから出発して、０．２８ｇ（３７％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.08 (qn, 2H), 2.03 (qn, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 158.9, 155.3, 151.7, 151.3, 142.7, 136.2, 134.9, 133.3, 129.0, 115.2, 115.0, 85.2, 84.1, 67.1, 52.0, 48.3, 46.3, 44.3, 30.8, 24.1, 23.1, 19.7, 15.7; HRMS-ESI(m/z): [M+H]+ C27H31ClN5O3Sの計算値: 540.1836、実測値: 540.1834。
工程Ｈ： メチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順Ｉを用い、０．２７ｇの工程Ｇの生成物（０．５mmol）から出発して、０．２９ｇ（８９％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (dm, 1H), 7.50 (dm, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.13 (m, 2H), 2.07 (m, 2H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H36N7O3S2の計算値: 654.2321、実測値: 654.2322。
工程Ｉ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
ＴＨＦ及び水の１：１ 混合物（１０mL／mmol）中の工程Ｈの生成物（２８０mg、０．４３mmol）に、９０mg（５当量）のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加え、そして反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。揮発物の除去後、逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離剤として水中０．１％ ＴＦＡ及びＭｅＣＮ）による精製が、１３２mg（４８％）の所望の化合物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C33H34N7O3S2の計算値: 640.2165、実測値: 640.2160。
実施例１４２： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－モルホリノエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000197
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとしてモルホリンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H54N9O4Sの計算値: 804.4019、実測値: 804.4012。
実施例１４３： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000198
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとしてピペリジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C45H56N9O3Sの計算値: 802.4227、実測値: 802.4223。
実施例１４４： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000199
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとしてピペラジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H55N10O3Sの計算値: 803.4179、実測値: 803.4177。
実施例１４５： ３－［１－［［３－［２－（アゼパン－１－イル）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000200
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとしてアゼパンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C46H58N9O3Sの計算値: 816.4383、実測値: 816.4379。
実施例１４６： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000201
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして１－イソプロピルピペラジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C47H61N10O3Sの計算値: 845.4649、実測値: 845.4646。
実施例１４７： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000202
工程Ａ： ３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ－プロパ－２－イニル－プロパン－１－アミン
アセトニトリル（１５mL）中の０．７０mL（３．０mmol）の３－ブロモプロポキシ－tert－ブチル－ジメチル－シラン、１．９mL（１０当量）のプロパルギルアミン及び１．６mL（３当量）のＤＩＰＥＡの混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮して、所望の生成物を定量的収率で与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 3.62 (t, 2H), 3.27 (d, 2H), 3.02 (t, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.19 (brs, 1H), 1.57 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 73.9, 61.5, 45.2, 37.9, 32.7, 26.3, -4.8; HRMS (EI) (m/z): [M-CH3]+ C11H22NOSiの計算値: 212.1471、実測値: 212.1467。
工程Ｂ： エチル ５－［３－［４－［３－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピルアミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、１．０ｇ（１．６４mmol）の調製１５の生成物及び７３７mg（２当量）の適切なアセチレンとして工程Ａの生成物から出発して、１．１６ｇ（９６％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 45.2 (t, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.27 (br., 2H), 4.25 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H);
13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 128.8, 119.1, 115.4, 68.3, 61.3, 60.7, 46.3, 45.2, 38.4, 32.4, 30.8, 26.3, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7, 14.6, -4.8; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C35H48ClFN5O4SSiの計算値: 716.2869、実測値: 716.2868。
工程Ｃ： エチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピルアミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順Ｉを用い、１．１６ｇ（１．５７mmol）の工程Ｂの生成物及び７３０mg（２当量）の１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、５９８mg（４５％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.87 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (td, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.26 (br., 2H), 4.25 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 128.9, 126.5, 122.5, 122.3, 119.1, 116.3, 115.5, 68.4, 61.3, 60.6, 46.3, 45.2, 38.4, 32.4, 31.1, 26.3, 23.9, 23.2, 20.3, 14.6, 12.9, -4.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H53FN7O4S2Siの計算値: 830.3354、実測値: 830.3347。
工程Ｄ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
７mLのＴＨＦ／水（１：１）中の５９０mg（０．７１mmol）の工程Ｃの生成物及び２９８mgのＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（１０当量）の混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で撹拌した。反応混合物を０℃で０．７１mL（１２当量）の濃塩化水素で処理し（ｐＨ＝２～３）、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、そして凍結乾燥した後、固体をＭｅＯＨ中６N ＮＨ３溶液に溶解し、そして逆相クロマトグラフィー（溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮを使用する）によって精製して、１００mg（２１％）の所望の生成物を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H35FN7O4S2の計算値: 688.2176、実測値: 688.2179。
実施例１４８： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］－メチル－アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000203
工程Ａ： ２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル ４－メチルベンゼンスルホナート
３４mLのＤＣＭ中の１．０ｇ（６．８mmol）の２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタノール及び３．８mL（４当量）のトリエチルアミンに、０℃で４．５ｇ（２当量）のｐ－トリルスルホニル ４－メチルベンゼンスルホナートを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を撹拌し、濃縮し、そしてジイソプロピルエーテルで処理した。次に、沈殿した塩酸塩を濾別し、そして母液（mother liquour）を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用する）を介して精製して、１．６ｇ（８１％）の所望の生成物を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (dm, 2H), 7.49 (dm, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.91/3.44 (dd+dd, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.83/1.77 (m+m, 2H), 1.24/1.20 (s+s, 6H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 132.7, 132.7, 130.7, 128.1, 108.6, 72.3, 68.7, 68.4, 32.9, 27.2/25.9, 21.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C14H21O5Sの計算値: 301.1110、実測値: 301.1107。
工程Ｂ： Ｎ－［２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル］プロパ－２－イン－１－アミン
１２７mLのＭｅＣＮ中の工程Ａの生成物（７．６ｇ、２５．３mmol）、プロパ－２－イン－１－アミン（１６mL、１０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３．２２mL、３当量）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、ＤＣＭに取り、そして濃ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮して、５．０ｇ（１０７％）の所望の生成物を与え、それをいかなるさらなる精製もせずに使用した。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 4.07 (m, 1H), 3.98/3.43 (dd+t, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.62/2.55 (m+m, 2H), 2.23 (brs, 1H), 1.63/1.59 (m+m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H);
13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 108.2, 83.4, 74.6, 74.1, 69.2, 45.1, 37.8, 33.6, 27.3, 26.2; HRMS (EI) (m/z): [M]+ C10H17NO2の計算値: 183.1259、実測値: 183.1260。
工程Ｃ： Ｎ－［２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－イン－１－アミン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４mL）中の工程Ｂの生成物（５００mg、２．７３mmol）に、０℃で水素化ナトリウム（１２０mg、１．１当量）を少量ずつ加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物をヨードメタン（０．１７mL、１当量）で処理し、そして室温で１８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液及び水でクエンチした後、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして濃縮して、所望の生成物（３６２mg、６７％）を与えた。GC/MS (C11H19NO2) 197 [M+]。
工程Ｄ： エチル ２－（３－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル）－５－［３－［４－［３－［２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル－メチル－アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Sonogashiraの一般手順を用い、０．５４８ｇ（０．８９mmol）の調製１５の生成物及び適切なアセチレンとして３５０mg（２当量）の工程Ｃの生成物から出発して、５１０mg（８２％）の所望の生成物を得た。LC/MS (C34H42ClFN5O5S) 686 [M+H]+。
工程Ｅ： エチル ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル－メチル－アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボキシラート
Buchwaldの一般手順Ｉを用い、５１０mg（０．５２mmol）の工程Ｄの生成物及び２３４mg（３当量）の１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、２００mg（４８％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.88 (dm, 1H), 7.49 (brd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.20 (dm, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.98/3.45 (dd+dd, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.45/2.39 (m+m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ C41H47FN7O5S2の計算値: 800.3064、実測値: 800.3064。
工程Ｆ： ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］－メチル－アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸
５mLのＴＨＦ／水（１：１）中の２００mg（０．２５mmol）の工程Ｅの生成物及び５３mgのＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（５当量）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃で０．１２５mL（６当量）の濃塩化水素で処理し（ｐＨ＝２～３）、そして室温で、次に６０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、そして凍結乾燥した後、固体をＭｅＯＨ中６N ＮＨ３溶液に溶解し、そして逆相クロマトグラフィー（溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮを使用する）によって精製して、４７mg（２５％）の所望の生成物を与えた。
HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ C36H39FN7O5S2の計算値: 732.2438、実測値: 732.2441。
実施例１４９： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000204
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして４－（アミノメチル）フェノールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C47H54N9O4Sの計算値: 840.4019、実測値: 840.4016。
実施例１５０： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000205
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして２－（メチルアミノ）エタノールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C43H54N9O4Sの計算値: 792.4019、実測値: 792.4019。
実施例１５１： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000206
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして３－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C45H58N9O4Sの計算値: 820.4332、実測値: 820.4328。
実施例１５２： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－ヒドロキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000207
工程Ａ： ５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン
ＤＭＦ（２３mL）中の２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－オール（７５０mg、４．５１mmol）、ＤＭＡＰ（１１０mg、０．２当量）、及びイミダゾール（３９９mg、１．３当量）の混合物に、tert－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（８１６mg、１．２当量）を加え、そして反応混合物を１８時間撹拌した。水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（１．０７ｇ、８４．５％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.46 (d, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.17 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 168.1, 154.5, 154.1, 124.0, 121.5, 114.0, 109.6, 26.1, 18.4, -4.0; 15N NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 237, 79.
工程Ｂ： メチル ６－［３－［［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
１３０℃で１時間、Buchwaldの一般手順Ｉを用い、１．０ｇ（１．５７mmol）の調製１２、工程Ｃの生成物及び８８３mg（２当量）の工程Ａの生成物から出発して、１．１ｇ（８０％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (br, 1H), 6.71 (brd, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.32/1.25 (d+d, 4H), 1.18/1.12 (d+d, 4H), 1.08/1.00 (d+d, 4H), 0.97 (s, 9H), 0.87 (s, 6H), 0.21 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δppm 139.9, 137.5, 122.3, 119.1, 115.3, 62.1, 61.5, 58.9, 52.6, 50.1, 47.0, 46.1, 45.4, 43.3, 30.2, 26.1, 24.3, 21.7, 12.6, 10.9, -4.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C47H63N8O5SSiの計算値: 879.4411、実測値: 879.4412。
工程Ｃ： メチル ６－［３－［［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＤＣＭ（１３mL）中の工程Ｂの生成物（１．１ｇ、１．２６mmol）及びトリエチルアミン（０．５３mL、３当量）に、ｐ－トリルスルホニル ４－メチルベンゼンスルホナート（６１８mg、１．５当量）を加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物（５９０mg、４５％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.96 (d, 1H), 7.90-6.40 (brs, 3H), 7.70 (d, 10H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.33-0.91 (m, 12H), 0.97 (s, 9H), 0.84 (s, 6H), 0.21 (s, 6H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C54H69N8O7S2Siの計算値: 1033.4500、実測値: 1033.4504。
工程Ｄ： メチル ６－［３－［［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＭｅＣＮ（１．７mL）及びＮＭＰ（１．０mL）中の工程Ｃの生成物（１８０mg、０．１７mmol）に、ピロリジン（０．１０mL、７当量）を加え、そして反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ中０．６M ＮＨ３）による精製が、所望の生成物（１４４mg、８９％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.24 (brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (br, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.41 (t, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.63 (t, 4H), 1.38 (s, 2H), 1.30/1.25 (d+d, 4H), 1.19/1.12 (d+d, 4H), 1.08/0.99 (d+d, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), 0.21 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 139.8, 137.5, 122.6, 119.0, 115.3, 59.5, 58.9, 56.6, 54.5, 52.6, 50.1, 47.0, 46.0, 46.0, 43.3, 30.2, 26.0, 24.2, 23.6, 21.7, 12.6, 10.9, -4.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C51H70N9O4SSiの計算値: 932.5041、実測値: 932.5014。
工程Ｅ： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－ヒドロキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（１．２mL）及び水（０．３０mL）中の工程Ｄの生成物（７０mg、０．０７５mmol）に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（２５．２mg、８当量）を加え、そして反応混合物を６０℃で１．５時間を撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）及びＩＰＡ）による精製が、所望の生成物（４５mg、７４％）を与えた。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H54N9O4Sの計算値: 804,4019、実測値: 804.4019。
実施例１５３： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000208
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２及び適切なアミンとして４－（メチルアミノ）ブタン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C45H58N9O4Sの計算値: 820.4332、実測値: 820.4339。
実施例１５４： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000209
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとしてジメチルアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C40H48N9O3Sの計算値: 734.3601、実測値: 734.3589。
実施例１５５： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［５－メチル－１－［［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000210
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとしてピロリジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H50N9O3Sの計算値: 760.3757、実測値: 760.3730。
実施例１５６： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［５－メチル－１－［［３－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000211
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとして１－メチルピペラジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C43H53N10O3Sの計算値: 789.4017、実測値: 789.4023。
実施例１５７： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［５－メチル－１－［［３－（２－モルホリノエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000212
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとしてモルホリンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H50N9O4Sの計算値: 776.3706、実測値: 776.3697。
実施例１５８： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000213
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとして３－アミノプロパン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C41H50N9O4Sの計算値: 764.3706、実測値: 764.3700。
実施例１５９： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（４－ヒドロキシブチルアミノ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000214
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとして４－アミノブタン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52N9O4Sの計算値: 778.3863、実測値: 778.3859。
実施例１６０： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000215
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとして２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタンアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52N9O5Sの計算値: 794.3812、実測値: 794.3807。
実施例１６１： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000216
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとして２－（アミノメチル）プロパン－１，３－ジオールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52N9O5Sの計算値: 794.3812、実測値: 794.3808。
実施例１６２： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000217
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとして４－（メチルアミノ）ブタン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C43H54N9O4Sの計算値: 792.4019、実測値: 792.4020。
実施例１６３： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［３－ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000218
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとして３－（メチルアミノ）プロパン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52N9O4Sの計算値: 778.3863、実測値: 778.3858。
実施例１６４： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000219
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとして３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O5Sの計算値: 822.4125、実測値: 822.4121。
実施例１６５： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［５－メチル－１－［［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000220
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１４及び適切なアミンとしてピペラジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O5Sの計算値: 775.3866、実測値: 775.3859。
実施例１６６： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（３－ピロリジン－１－イルプロピル）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000221
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとしてピロリジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C45H56N9O2Sの計算値: 786.4278、実測値: 786.4273。
実施例１６７： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000222
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとしてジメチルアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C43H54N9O2Sの計算値: 760.4115、実測値: 760.4121。
実施例１６８： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000223
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとして１－メチルピペラジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C46H59N10O2Sの計算値: 815.4543、実測値: 815.4534。
実施例１６９： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（３－モルホリノプロピル）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000224
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとしてモルホリンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C45H56N9O3Sの計算値: 802.4227、実測値: 802.4221。
実施例１７０： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000225
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとして３－アミノプロパン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O3Sの計算値: 790.4227、実測値: 790.4220。
実施例１７１： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［３－（４－ヒドロキシブチルアミノ）プロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000226
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとして４－（アミノ）ブタン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C45H58N9O3Sの計算値: 804.4383、実測値: 804.4377。
実施例１７２： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［３－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］プロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000227
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとして２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタンアミンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52N9O5Sの計算値: 820.4332、実測値: 820.4328。
実施例１７３： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［３－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］プロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000228
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとして２－（アミノメチル）プロパン－１，３－ジオールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52N9O5Sの計算値: 820.4332、実測値: 820.4329。
実施例１７４： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［３－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］プロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000229
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとして４－（メチルアミノ）ブタン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C43H54N9O4Sの計算値: 818.4540、実測値: 818.4536。
実施例１７５： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［３－［３－ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］プロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000230
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとして３－（メチルアミノ）プロパン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H52N9O4Sの計算値: 804.4383、実測値: 804.4380。
実施例１７６： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［３－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］プロピル］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000231
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとして３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン－１－オールから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O5Sの計算値: 848.4645、実測値: 848.4645。
実施例１７７： ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000232
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１３及び適切なアミンとしてピペラジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H56N9O5Sの計算値: 801.4387、実測値: 801.4370。
実施例１７８： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000233
工程Ａ： メチル ６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
１３０℃で２時間、Buchwaldの一般手順Ｉを用い、１３０mg（０．２mmol）の調製１２、工程Ｃの生成物及び５２mg（１．５当量）の７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、１３９mg（８８％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.95 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.45-7.35 (br., 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.46 (br., 1H), 4 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.30/1.25 (d+d, 4H), 1.18/1.12 (d+d, 4H), 1.07/1.00 (d+d, 2H), 0.87 (s, 6H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.1, 140.0, 137.5, 127.7, 119.3, 108.3, 62.1, 61.5, 59.0, 52.7, 50.1, 47.0, 46.0, 45.5, 43.3, 30.2, 24.3, 21.6, 12.5, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C41H48FN8O4Sの計算値: 767.3482、実測値: 767.3503。
工程Ｂ： メチル ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＤＣＭ（２mL）中の工程Ａの生成物（１３０mg、０．１７mmol）及びトリエチルアミン（０．０７１mL、３当量）に、ｐ－トリルスルホニル ４－メチルベンゼンスルホナート（８３mg、１．５当量）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物（５４mg、３４％）を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.96 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7.26 (br., 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (br., 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (br., 1H), 4.06 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.20-1.06 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 4H), 1.02/0.97 (d+d, 2H), 0.84 (s, 6H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 140.0, 137.6, 130.6, 128.1, 127.6, 119.3, 108.3, 71.5, 58.9, 58.4, 52.6, 49.9, 46.6, 45.9, 45.5, 43.0, 30.1, 24.3, 21.6, 21.6, 12.5, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C41H48FN8O4Sの計算値: 921.3592、実測値: 921.3567。
工程Ｃ： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、工程Ｂの生成物及び適切なアミンとしてピロリジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C44H53FN9O3Sの計算値: 806.3976、実測値: 806.3974。
実施例１７９： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000234
工程Ａ： メチル ３－［１－［［３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
１３０℃で１．５時間、Buchwaldの一般手順Ｉを用い、１４０mg（０．２２mmol）の調製１２、工程Ｃの生成物及び５４．３mg（１．５当量）の５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、１２６mg（７５％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.08/10.89 (brs/brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (br, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.46 (brs, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.30/1.25 (d+d, 4H), 1.18/1.12 (d+d, 4H), 1.08/1.02 (d+d, 2H), 0.87 (s, 6H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.8, 137.5, 123.6, 121.6, 119.0, 62.1, 61.5, 59.0, 52.7, 50.1, 47.0, 46.0, 45.4, 43.3, 30.2, 24.3, 21.7, 21.6, 12.6, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H51N8O4Sの計算値: 763.3760、実測値: 763.3754。
工程Ｂ： メチル ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＤＣＭ（２mL）中の工程Ａの生成物（１１９mg、０．１６mmol）及びトリエチルアミン（０．０６６mL、３当量）に、ｐ－トリルスルホニル ４－メチルベンゼンスルホナート（７６mg、１．５当量）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物（９３mg、６５％）を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.17/10.83 (brs/brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.69 (br, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.42 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 4 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (qn, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.17/1.1 (d+d, 4H), 1.12/1.1 (d+d, 4H), 1.02/0.97 (d+d, 2H), 0.84 (s, 6H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.8, 137.6, 130.6, 128.1, 123.6, 119.0, 71.5, 58.8, 58.4, 52.7, 49.9, 46.6, 45.9, 45.4, 43.0, 30.1, 24.3, 21.6, 21.6, 21.6, 12.6, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C49H57N8O6S2の計算値: 917.3842、実測値: 917.3840。
工程Ｃ： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、工程Ｂの生成物及び適切なアミンとしてピロリジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C45H56N9O3Sの計算値: 802.4227、実測値: 802.4220。
実施例１８０： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000235
工程Ａ： メチル ３－［１－［［３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
１３０℃で２．５時間、Buchwaldの一般手順Ｉを用い、１４０mg（０．２２mmol）の調製１２、工程Ｃの生成物及び６０mg（１．５当量）の５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、１２９mg（７５％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.95 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (br., 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02 (br., 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.46 (br., 1H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.30/1.25 (d+d, 4H), 1.18/1.12 (d+d, 4H), 1.08/1 (d+d, 2H), 0.87 (s, 6H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.8, 137.5, 122.6, 119.0, 110.5, 62.1, 61.5, 58.9, 55.8, 52.6, 50.1, 47.0, 46.0, 45.4, 43.3, 30.2, 24.3, 21.7, 12.6, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C42H51N8O5Sの計算値: 779.3703、実測値: 779.3687。
工程Ｂ： メチル ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
ＤＣＭ（２mL）中の工程Ａの生成物（１２２mg、０．１６mmol）及びトリエチルアミン（０．０６６mL、３当量）に、ｐ－トリルスルホニル ４－メチルベンゼンスルホナート（７７mg、１．５当量）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物（７９mg、５４％）を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.17/10.83 (brs/brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (brd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (br, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (qn, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.17/1.1 (d+d, 4H), 1.12/1.10 (d+d, 4H), 1.02/0.97 (d+d, 2H), 0.84 (s, 6H); 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.9, 137.6, 130.6, 128.1, 119.0, 110.6, 71.5, 58.8, 58.4, 55.9, 52.6, 49.9, 46.6, 45.9, 45.8, 43.0, 30.1, 24.3, 21.6, 21.6, 12.7, 10.9; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C49H57N8O7S2の計算値: 933.3792、実測値: 933.3794。
工程Ｃ： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、工程Ｂの生成物及び適切なアミンとしてピロリジンから出発して、所望の生成物を得た。
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C45H57N9O4Sの計算値: 818.4176、実測値: 818.4172。
以下の実施例１８１～２１９の化合物を、アミン置換及び加水分解の一般手順を用い、調製１２、１３、１４又は類似体ベンゾチアゾール誘導体のうちの一つ及び適切なアミンから出発して合成する。
実施例１８１： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000236
実施例１８２： ３－［１－［［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000237
実施例１８３： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000238
実施例１８４： ６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000239
実施例１８５： ６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（４－ヒドロキシブチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000240
実施例１８６： ３－［１－［［３－［２－［［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000241
実施例１８７： ３－［１－［［３－［２－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000242
実施例１８８： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000243
実施例１８９： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－モルホリノエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000244
実施例１９０： ６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［３－ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000245
実施例１９１： ６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000246
実施例１９２： ６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000247
実施例１９３： ３－［１－［［３－［２－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000248
実施例１９４： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000249
実施例１９５： ３－［１－［［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000250
実施例１９６： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000251
実施例１９７： ３－［１－［［３－［２－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000252
実施例１９８： ３－［１－［［３－［２－（４－ヒドロキシブチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000253
実施例１９９： ３－［１－［［３－［２－［［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000254
実施例２００： ３－［１－［［３－［２－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000255
実施例２０１： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000256
実施例２０２： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－モルホリノエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000257
実施例２０３： ３－［１－［［３－［２－［３－ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000258
実施例２０４： ３－［１－［［３－［２－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000259
実施例２０５： ３－［１－［［３－［２－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000260
実施例２０６： ３－［１－［［３－［２－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000261
実施例２０７： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000262
実施例２０８： ３－［１－［［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000263
実施例２０９： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000264
実施例２１０： ３－［１－［［３－［２－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000265
実施例２１１： ３－［１－［［３－［２－（４－ヒドロキシブチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000266
実施例２１２： ３－［１－［［３－［２－［［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000267
実施例２１３： ３－［１－［［３－［２－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000268
実施例２１４： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000269
実施例２１５： ３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－モルホリノエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000270
実施例２１６： ３－［１－［［３－［２－［３－ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000271
実施例２１７： ３－［１－［［３－［２－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000272
実施例２１８： ３－［１－［［３－［２－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000273
実施例２１９： ３－［１－［［３－［２－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022542595000274
実施例２２０： ５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［４－メチル－３－［（５－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000275
実施例２２１： ５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］－２－［３－［（５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022542595000276
薬理学的研究
実施例Ａ：蛍光偏光分析データ
蛍光偏光は、溶液中の蛍光種の回転を測定する。分子が大きければ大きいほど、蛍光発光は、より偏光される。
Biopeptides製の蛍光ＰＵＭＡ（UniProtKB（登録商標）一次受託番号Ｑ９ＢＸＨ１－配列番号：０１）に基づくプローブフルオレセイン－ベータＡｌａ－Ａｈｘ－AREIGAQLRRMADDLNAQY－ＯＨは、アミノ酸配列（配列番号：０２）：
Figure 2022542595000277
を有するＧＳＴ（１～２１８）－（ＦＡＣＴＯＲ＿ＸＡ）－ｈｓＢＣＬＸＬ（２～２０９）（ＧＳＴ UniProtKB（登録商標）一次受託番号Ｐ０８５１５及びＢＣＬＸＬ UniProtKB（登録商標）一次受託番号Ｑ０７８１７－１）に結合して、異方性の上昇をもたらす。プローブと同じ部位に競合的に結合し、それによりそれを放出する化合物を加えると、遊離プローブの量の増加により、異方性が低下する。
各化合物の１１点系列希釈をＤＭＳＯ中で調製し、最終バッファー条件は、１０mM ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Tween 20、ｐＨ７．４及び５％ ＤＭＳＯとした。アッセイにおける最終タンパク質濃度を、１０nMで存在する蛍光プローブについて、２０nMとした。実験を２３℃で２時間インキュベーションし、その後、蛍光偏光をBiotek SynergyNeoプレートリーダー（励起４８５nm、発光５２５nm、平行及び垂直読み取り）で測定した。用量応答曲線を、４－パラメータロジスティックモデル（シグモイド用量応答モデル）を使用するXL-Fitソフトウェアでプロットし、５０％の蛍光強度の増大を与えた阻害濃度を決定した（ＩＣ５０）。ＫＩ値をCer et al, Nucleic Acids Res, 2009, Jul 1;37(WebServer issue): W441-W445に従ったＩＣ５０値から決定した。
結果を表１にまとめる。これらの表は、本発明の化合物がＢｃｌ－ｘＬタンパク質と上記された蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。
Figure 2022542595000278
実施例Ｂ：クエンチアッセイデータ
蛍光クエンチアッセイにより、Lumiprobe GmbHカタログ番号１３３８０からのスルホ－システイン５で硫黄にラベルされたシステインに対応するアミノ酸ＸにＣ末端領域で結合したアミノ酸配列（配列番号：０３）：
Figure 2022542595000279
を有するＣ末端Ｃｙ５ラベルＢＣＬ－ｘＬタンパク質であるＨｉｓ－Ｈｉｓ－（ＥＫ）－ｈｓＢＣＬＸＬ（２～１９７）［Ｎ１９７Ｃ］（UniProtKB（登録商標）一次受託番号Ｑ０７８１７－１）を、Ｃ末端領域でアミノ酸Ｘ’（ここで、Ｘ’は、AAT Bioquestカタログ番号２０７９からのＴＱ５ＷＳで硫黄にラベルされたシステインである）に結合させたアミノ酸配列（配列番号：０４）：［QWAREIGAQLRRMADDLNAQY］を有するＰＵＭＡ（UniProtKB（登録商標）一次受託番号Ｑ９ＢＸＨ１）由来のＣ末端ラベルペプチドに結合させた際の蛍光強度の変化を測定する。
ペプチドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加により、蛍光クエンチ剤の置換に起因するタンパク質の蛍光強度の上昇がもたらされる。
各化合物の１１点系列希釈をＤＭＳＯ中で調製し、最終バッファー条件は、１０mM ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Tween 20、ｐＨ７．４及び５％ ＤＭＳＯとした。アッセイにおける最終タンパク質濃度を、４００nMで存在するペプチドについて、１nMとした。実験を２３℃で２時間インキュベーションし、その後、蛍光強度をBiotek SynergyNeoプレートリーダー（励起６２０nm、発光６８０nm）で測定した。用量応答曲線を、４－パラメータロジスティックモデル（シグモイド用量応答モデル）を使用するXL-Fitソフトウェアでプロットし、５０％の蛍光強度の上昇を与えた阻害濃度を決定した（ＩＣ５０）。ＫＩ値をCer et al, Nucleic Acids Res, 2009, Jul 1;37(WebServer issue): W441-W445に従ったＩＣ５０値から決定した。
結果を表２にまとめる。
Figure 2022542595000280
Figure 2022542595000281
表１及び表２の結果から、本発明のほとんどの化合物は、Ｂｃｌ－ｘＬタンパク質の強力な阻害剤であることが示される。
実施例Ｃ：ＭＴＴアッセイを使用するＭＯＬＴ－４又はＨ１４６細胞生存率におけるＢｃｌ－ｘＬ阻害剤の効果
ＭＴＴ比色アッセイは、生細胞によるテトラゾリウム塩のミトコンドリア減少に基づく。生存細胞数は、ホルマザン塩の産生に比例し、これを５４０nmで分光光度的に読み取ることができる。
ＭＯＬＴ－４及びＨ１４６細胞をＡＴＣＣから購入し、１０％ 熱不活化ウシ胎児血清、ペニシリン（１００IU/ml）、ストレプトマイシン（１００μg/ml）及びＬ－グルタミン（２mM）を補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養した。細胞を５％ ＣＯ２を含有する加湿大気中、３７℃で培養した。細胞を９６マイクロウェルプレートに播種し（１５０μL/ウェル）、化合物に４８時間暴露させた（３、１６倍系列希釈；各９濃度、トリプリケート）。インキュベーション時間の終わりに、ＭＴＴ溶液（５mg/ml） １５μLをウェル当たりに加え、細胞をさらに４時間インキュベーションした。ついで、１０％ ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）／１０mM ＨＣｌ １００μLをウェル当たりに加え、プレートを一晩インキュベーションし、その後、５４０nmで光学密度を測定した。ＩＣ５０を標準的な４パラメトリック曲線フィッティングを使用して計算した。ＩＣ５０をＭＴＴシグナルが対照について測定された濃度の５０％に減少する化合物濃度として定義する。結果は、少なくとも２回の独立した実験の平均を表わし、以下の表３に表わす。
Figure 2022542595000282
Figure 2022542595000283
これらのデータから、これらの化合物の大部分が、細胞中で活性であり、Ｈ１４６及びＭｏｌｔ－４細胞系統の生存率の用量依存減少を誘引することができることが示される。
Figure 2022542595000284
実施例Ｄ：薬力学及び腫瘍退縮研究
静脈内（IV）又は経口（ＰＯ）投与時のＢｃｌ－ｘＬターゲット小分子のｉｎ ｖｉｖｏ治療効果及び薬力学効果をＭＯＬＴ－４ Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）モデルにおいて測定した。
材料及び方法
ＭＯＬＴ－４細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ－１５８２）を、１０％ ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ中で培養した。細胞を５０％ matrigel（BD Biosciencs）に再懸濁させ、５×１０６個の細胞を含有する０．１mLをメスＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（Charles River）の右側腹部に皮下接種した。有効性研究では、腫瘍が、適切な体積に達した時点で、マウスを、Easy statソフトウェアを使用してランダム化した（群当たりに７匹）。対照ビヒクル（ＨＰＢＣＤ／ＨＣｌ）又は実施例２４（２．５、５又は７．５mg/kg）をＩＶ注射した（週２回、３週間、Ｑ３Ｄ６）。マウスの体重を週３回モニターし、腫瘍サイズを、電子ノギスを使用して測定した。腫瘍体積を、式：（最小直径）２（最大直径）／２を使用して、最小腫瘍直径及び最大腫瘍直径を測定することにより推定した。依然として研究中にある対照動物の少なくとも半分についての最終日（３１日目）に、腫瘍増殖阻害を、式：
Figure 2022542595000285
を使用して計算した。
応答を以下のように評価した：腫瘍サイズが少なくとも３回の連続測定で２５mm3以下であった場合、ＣＲ（完全応答）、腫瘍サイズが少なくとも３回の連続測定で２５mm3から開始サイズの半分の間に含まれた場合、ＰＲ（部分的な応答）。マウスを、腫瘍体積が２０００mm3を超えた最初の計測時又は動物の健康悪化の最初の徴候時に殺処分した。
薬力学研究では、腫瘍が、適切な体積に達した時点で、マウスを、Easy statソフトウェアを使用してランダム化した（群当たりに３匹）。実施例２４（７．５mg/kg）をＨＰＢＣＤ／ＨＣｌ中でのＩＶ（１日１回－ＱＤ）投与し又はＰＥＧ３００／ＥｔＯＨ／Phosal（３０／１０／６０）中でのＰＯ（１日１回－ＱＤ）投与した。腫瘍サンプルを投与後６時間で収集し、溶解させた（１０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１４２．５mM ＫＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、１％ ＮＰ４０、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル－Calbiochem）。透明なライゼートを製造業者の説明書に従って、９６ウェルプレート中のMSDアポトーシスパネル全細胞ライゼートキット（MSD）を使用することにより、開裂されたＰＡＲＰ及びカスパーゼ３の免疫検出のために調製し、QuickPlex SQ 120で分析した。全血サンプルを血液分析器Coulter Ac・T diff（Beckman Coulter）で分析した。
全ての実験を、Servier Research Institute(IdRS)Ethical Committeeによる承認後、施行されているフランスの規則に従って行った。ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを施設ガイドラインに従って維持した。
結果
ＭＯＬＴ－４異種移植片に対する実施例２４の有効性を図１に示す。処置を腫瘍細胞接種１２日後に開始した（平均サイズ：２３５mm3）。媒体（ＨＰＢＣＤ／ＨＣｌ）又は実施例２４（２．５、５及び７．５mg/kg）を合計６回の投与のために３日毎にＩＶ投与した。
処置開始後３１日目に、実施例２４により誘引された腫瘍増殖阻害（％ ＴＧＩ）は、図１及び表４に示されるように、２．５mg/kgで７７．１％、５mg/kgで７８．７％及び７．５mg/kgで９４．７％（ｐ＜０．０５）であった。部分退縮（ＰＲ）はそれぞれ、症例の２８．６％，７１．４％及び１００％で達成された。完全退縮（ＣＲ）が、最高用量で処置された動物の１４．３％で認められた。
処置による臨床的に関連する体重減少は認められなかった（図２）。
Figure 2022542595000286
ＭＯＬＴ－４腫瘍細胞におけるアポトーシス誘引及び循環血小板数に対する実施例２４の効果を表５に示す。処置を腫瘍細胞接種１８日後に開始した（平均サイズ：４６１mm3）。実施例２４（７．５mg/kg）を１回ＰＯ又はＩＶ投与し、サンプルを６時間後に収集した。この化合物は、投与経路に関わらず、アポトーシスマーカー、すなわち、開裂されたＰＡＲＰ（未処置対照に対して２４．１～３８．６倍）及び開裂されたカスパーゼ３（未処置対照に対して７．２～１８．９倍）の開裂の誘引を示した。加えて、血小板寿命のレギュレーションにおけるＢｃｌ－ｘＬの十分に記載された役割を考慮すると、この化合物は、血小板数の有意な減少（対照値の１％まで）を引き起こした。
Figure 2022542595000287
結論として、ここで、実施例２４に記載されたＢｃｌ－ｘＬターゲット小分子が静脈内又は経口投与後にin vivoで活性であることが示される。アポトーシス制御及び血小板寿命レギュレーションにおけるＢｃｌ－ｘＬの以前に記載された役割（Youle and Strasser, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008 Jan;9(1):47-59；Zhang et al., Cell Death Differ. 2007 May;14(5):943-51; Mason et al., Cell. 2007 Mar 23;128(6):1173-86）と一致して、腫瘍退縮、腫瘍細胞におけるアポトーシス誘引及び循環血小板の強力な減少が観察された。加えて、有効用量による処置では、臨床的に関連する体重減少は観察されず、血小板減少は、治療中止後に回復した（データを示さず）。まとめると、これらのデータから、ガン処置においてこれらのＢｃｌ－ｘＬターゲット小分子の使用には治療マージンの可能性があることが示される。
実施例Ｅ：式（Ｉ）で示される化合物のin vivo薬力学的プロファイル
式（Ｉ）で示される化合物の薬物動態プロファイルを、げっ歯類（マウス、ラット）において、ＰＯ及び／又はＩＶ経路後に評価する。製剤を試験された薬剤の物理化学的特性及び投与経路に基づいて選択する。適合された製剤に調製された薬剤の単回用量（＜５mg/kg）を動物へのＩＶ（ボーラス又は１０分間の注入）又はＰＯ（強制経口）経路（３匹の動物/経路）により投与する。各動物からの血液サンプル（最大６個のサンプル/動物）を投与後２４時間にわたって収集し、試験された化合物の血漿濃度を抽出後に、タンデム質量分光検出と連結させた液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ－ＭＳ）により決定する。
場合によっては、下記実験プロトコールを使用して、Ｗｉｓｔａｒラットにおける本発明の化合物の薬物動態プロファイルを決定する。
薬剤をポリエチレングリコール３００／無水エタノール／０．９％ ＮａＣｌ（４０／１０／５０ ｖ／ｖ／ｖ）の混合物により構成される製剤に調製する。この製剤をオスＷｉｓｔａｒラット（３匹）に、０．７５mg/kgの用量で（１０分間注入、５mL/kg）ＩＶ経路により投与する。血液サンプルを各動物から、下記時点：注入終了（１０分）、投与後０．５ｈ、１ｈ、３ｈ、６ｈ及び２４ｈで採取する。試験された化合物の血漿濃度を抽出後に、タンデム質量分光検出に連結させた液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ－ＭＳ）により決定する。
定量の下限は、２．５ng/mLである。
結果から、動物モデルにおける化合物の治療範囲を評価するために、それらの血漿曝露、排泄速度定数、クリアランス及び分布体積に基づいて、本発明の化合物をランク付けすることが可能となる。

Claims (38)

  1. 式（ＩＡ）：
    Figure 2022542595000288
    ［式中、
    ｎ＝０、１又は２であり、
    －－－－－－は、単結合又は二重結合を表わし、
    Ａ４及びＡ５は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表わし、
    Ｚ１は、結合、－Ｎ（Ｒ）－又は－Ｏ－を表わし、ここで、Ｒは、水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルを表わし、
    Ｒ１は、水素；場合によりヒドロキシル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基により置換されている直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；トリフルオロメチル；直鎖又は分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキルから選択される基を表わし、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、場合により直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基により置換されており、
    Ｒ２は、水素又はメチルを表わし、
    Ｒ３は、水素；直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル；－Ｘ１－ＮＲａＲｂ；－Ｘ１－Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ；－Ｘ１－Ｏ－Ｒｃ；－Ｘ１－ＣＯＯＲｃ；－Ｘ１－ＰＯ（ＯＨ）２；－Ｘ１－ＳＯ２（ＯＨ）；－Ｘ１－Ｎ３及び
    Figure 2022542595000289
    から選択される基を表わし、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素；ヘテロシクロアルキル；－ＳＯ２－フェニル（ここで、該フェニルは、直鎖又は分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルにより置換されていることができる）；場合により１つもしくは２つのヒドロキシル基により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２ＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２Ｏ－；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＯＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＰＯ（ＯＨ）２；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲｄＲｅ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｎ＋ＲｄＲｅＲｆ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基により置換されていることができる）；基：
    Figure 2022542595000290
    から選択される基を表わし、
    又はＲａ及びＲｂは、それらを有する窒素原子と一緒になって、環Ｂ１を形成しており、
    又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、それらを有する窒素原子と一緒になって、架橋されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立して、水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基を表わし、
    又はＲｄ及びＲｅは、それらを有する窒素原子と一緒になって、環Ｂ２を形成しており、
    又はＲｄ、Ｒｅ及びＲｆは、それらを有する窒素原子と一緒になって、架橋されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
    Ｈｅｔ１は、下記：
    Figure 2022542595000291
    から選択される基を表わし、
    Ｈｅｔ２は、下記：
    Figure 2022542595000292
    から選択される基を表わし、
    Ａ１は、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、
    Ａ２は、Ｎ、ＣＨ又はＣ（Ｒ５）であり、
    Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（Ｏ）ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ３、－Ｃ（＝ＮＯＲＧ１）ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲＧ１ＲＧ２、－Ｓ（Ｏ）２ＲＧ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＧ１ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｓ（Ｏ）２ＲＧ２、－ＮＲＧ１Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ１ＲＧ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＧ１ＲＧ２、－Ｃ（＝ＮＲＧ１）ＮＲＧ１ＲＧ２、ハロゲン、－ＮＯ２及び－ＣＮからなる群より選択され、
    ここで、
    ＲＧ１及びＲＧ２は、各存在時に、それぞれ独立して、水素、場合により１～３個のハロゲン原子により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び－（ＣＨ２）１－４－フェニルからなる群より選択され、
    ＲＧ３は、場合により１～３個のハロゲン原子により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び－（ＣＨ２）１－４－フェニルからなる群より選択され、
    又はＲＧ１及びＲＧ２は、それぞれが付着している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されており、
    又は代替的には、Ｇは、
    Figure 2022542595000293
    ［式中、ＲＧ４は、場合により１～３個のハロゲン原子により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される］
    からなる群より選択され、
    Ｒ４は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ヒドロキシル又はメトキシ基を表わし、
    Ｒ５は、場合により１～３個のハロゲン原子により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ２－Ｃ６アルケニル；Ｃ２－Ｃ６アルキニル；ハロゲン又は－ＣＮから選択される基を表わし、
    Ｒ６は、
    水素；
    －Ｃ２－Ｃ６アルケニル；
    －Ｘ２－Ｏ－Ｒ７；
    Figure 2022542595000294
    ；
    －Ｘ２－ＮＳＯ２－Ｒ７；
    －Ｃ＝Ｃ（Ｒ９）－Ｙ１－Ｏ－Ｒ７；
    Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；
    場合によりヒドロキシル基により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
    Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン－Ｙ２－Ｒ７；
    Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン－Ｙ２－Ｒ７基；
    場合により直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基により置換されているヘテロアリーレン－Ｒ７基
    から選択される基を表わし、
    Ｒ７は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキレン－Ｒ８；又は
    Figure 2022542595000295
    ［式中、Ｃｙは、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを表わす］
    から選択される基を表わし、
    Ｒ８は、水素；直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＮＲ’ａＲ’ｂ；－ＮＲ’ａ－ＣＯ－ＯＲ’ｃ；－ＮＲ’ａ－ＣＯ－Ｒ’ｃ；－Ｎ＋Ｒ’ａＲ’ｂＲ’ｃ；－Ｏ－Ｒ’ｃ；－ＮＨ－Ｘ’２－Ｎ＋Ｒ’ａＲ’ｂＲ’ｃ；－Ｏ－Ｘ’２－ＮＲ’ａＲ’ｂ；－Ｘ’２－ＮＲ’ａＲ’ｂ；－ＮＲ’ｃ－Ｘ’２－Ｎ３及び
    Figure 2022542595000296
    から選択される基を表わし、
    Ｒ９は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、トリフルオロメル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される基を表わし、
    Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、臭素、－ＣＦ３及びメチルから選択される基を表わし、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ８、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ８、－ＣＯ－ＮＲｈＲｉ及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＮＲｈＲｉ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨＯ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン－ＣＨ２－Ｒ８、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキレン－ＣＨ２－Ｒ８から選択される基を表わし、
    Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表わし、
    Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素もしくはメチル基を表わすか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらを有する炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成しており、
    Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基を表わし、
    Ｘ１は、場合により、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ又は２つの基により置換されている直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキレン基を表わし、
    Ｘ２は、場合により、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ又は２つの基により置換されている直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキレン基を表わし、
    Ｘ’２は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキレンを表わし、
    Ｒ’ａ及びＲ’ｂは、それぞれ独立して、水素；ヘテロシクロアルキル；－ＳＯ２－フェニル（ここで、該フェニルは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルにより置換されていることができる）；場合により１つ又は２つのヒドロキシル又はＣ１－Ｃ６アルキコキシ基により置換されている直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２ＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２Ｏ－；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＣＯＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＰＯ（ＯＨ）２；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ’ｄＲ’ｅ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｎ＋Ｒｄ’Ｒ’ｅＲ’ｆ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ；Ｃ１－Ｃ６アルキレン－フェニル（ここで、該フェニルは、ヒドロキシル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基により置換されていることができる）；基：
    Figure 2022542595000297
    から選択される基を表わし、
    又はＲ’ａ及びＲ’ｂは、それらを有する窒素原子と一緒になって、環Ｂ３を形成しており、
    又はＲ’ａ、Ｒ’ｂ及びＲ’ｃは、それらを有する窒素原子と一緒になって、架橋されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
    Ｒ’ｃ、Ｒ’ｄ、Ｒ’ｅ、Ｒ’ｆは、それぞれ独立して、水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基を表わし、
    又はＲ’ｄ及びＲ’ｅは、それらを有する窒素原子と一緒になって、環Ｂ４を形成しており、
    又はＲ’ｄ、Ｒ’ｅ及びＲ’ｆは、それらを有する窒素原子と一緒になって、架橋されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
    Ｙ１は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキレンを表わし、
    Ｙ２は、結合、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＯ－、－Ｏ－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ、－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－Ｃ２Ｈ５－、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＳＯ２－を表わし、
    ｍ＝０、１又は２であり、
    ｐ＝１、２、３又は４であり、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は、それぞれ独立して、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル基を表わし、該基は、（ｉ）単環式もしくは二環式基であることができ、ここで、二環式基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み、（ii）窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有することができ、（iii）フッ素、臭素、塩素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、－ＮＨ２、オキソ又はピペリジニルから選択される１つ又は２つの基により置換されていることができる］
    で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  2. Ａ４及びＡ５がそれぞれ、窒素原子を表わす、請求項１記載の化合物。
  3. Ｚ１が、－ＮＨ－又は－Ｏ－を表わす、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ３が、－Ｘ１－ＮＲａＲｂ、好ましくは、基－Ｃ２Ｈ５－ＮＨ－ＣＨ３を表わす、請求項１～３のいずれか記載の化合物。
  5. 下記：
    Figure 2022542595000298
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  6. 式（ＩＢ）：
    Figure 2022542595000299
    で示される化合物である、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ１が、水素原子、メチル又はシクロプロピル基、好ましくは、メチルを表わす、請求項１～６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｈｅｔ１が、
    Figure 2022542595000300
    を表わす、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｈｅｔ２が、
    Figure 2022542595000301
    を表わす、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｈｅｔ２が、
    Figure 2022542595000302
    を表わす、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ６が、－Ｘ２－Ｏ－Ｒ７基を表わし、ここで、Ｘ２が、プロピレン基である、請求項９記載の化合物。
  12. Ｒ７が、下記基：
    Figure 2022542595000303
    を表わす、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ７が、下記基：
    Figure 2022542595000304
    を表わす、請求項１１記載の化合物。
  14. Ｒ８が、下記：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイソブチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、エチル（メチル）アミノ、４－メチル－ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、１－ピペリジル、４－モルホリニル、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル、３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－１－ピペリジル、（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、４－（１－ピペリジル）－１－ピペリジル、３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル、（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ、３－ピペラジン－１－イル、（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル、（ブタ－３－イン－１－イル）アミノ、（ブタ－３－イン－１－イル）（メチル）アミノ、（３－アジドプロピル）アミノ、（３－アジドプロピル）（メチル）アミノ（３－アミノプロピル）アミノ、（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ、メチル（ペンタ－４－イン－１－イル）アミノ、（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ、（ヘキサ－５－イン－１－イル）アミノ、３－［（ヘキサ－５－イン－１－イル）（メチル）アミノ、（４－アジドブチル）アミノ、（４－アジドブチル）（メチル）アミノ、［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］（メチル）アミノ、
    及び
    Figure 2022542595000305
    から選択される基を表わす、請求項１２又は１３記載の化合物。
  15. Ｒ８が、ビス［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ、アミノ、［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ、［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ、アセチル（メチル）アミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノから選択される基を表わす、請求項１２又は１３記載の化合物。
  16. Ｒ７が、
    Figure 2022542595000306
    ［式中、Ｒ１１が、３－（ジメチルアミノ）プロピル、３－（メチルアミノ）プロピル、アミノメチル、２－（ジメチルアミノ）エチル、４－（ジメチルアミノ）ブチル、２－（メチルアミノ）エチル、４－（メチルアミノ）ブチル、３－（アゼチジン－１－イル）プロピル、３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル、３－ピロリジン－１－イルプロピル、３－モルホリノプロピル、３－（１－ピペリジル）プロピル、３－［（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル及び３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロピルから選択される］
    を表わす、請求項１１記載の化合物。
  17. Ｒ７が、
    Figure 2022542595000307
    から選択される基を表わす、請求項１１記載の化合物。
  18. Ｒ６が、
    Figure 2022542595000308
    を表わす、請求項１０記載の化合物。
  19. Ｒ７が、
    Figure 2022542595000309
    ［式中、Ｒ８が、水素、２－（メチルアミノ）エトキシ、２－（ジメチルアミノ）エトキシ、２－［（２－スルホエチル）アミノ］エトキシ、２－［メチル（２－スルホエチル）アミノ］エトキシ、４－メチルピペラジン－１－イル及び
    Figure 2022542595000310
    から選択される基を表わす］
    から選択される基を表わす、請求項１８記載の化合物。
  20. Ｒ７が、
    Figure 2022542595000311
    ［式中、Ｒ８が、２－ピロリジン－１－イルエトキシ、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ、２－［［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］－メチル－アミノ］エトキシ、２－（４－ヒドロキシブチルアミノ）エトキシ、２－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］エトキシ、２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ、２－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］エトキシ、２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］エトキシ、２－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ、２－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ、２－［ビス（４－ヒドロキシブチル）アミノ］エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－（１－ピペリジル）エトキシ、２－ピペラジン－１－イルエトキシ、２－（アゼパン－１－イル）エトキシ、２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エトキシ、２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］エトキシ、２－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ、２－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］エトキシ、２－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］エトキシ、３－ピロリジン－１－イルプロピル、３－（ジメチルアミノ）プロピル、３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル、３－モルホリノプロピル、３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロピル、３－（４－ヒドロキシブチルアミノ）プロピル、３－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］プロピル、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］プロピル、３－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］プロピル、３－［３－ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］プロピル、３－［３－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］プロピル、３－ピペラジン－１－イルプロピル
    から選択される基を表わす］
    から選択される基を表わす、請求項１８記載の化合物。
  21. Ｒ３が、－Ｘ１－ＰＯ（ＯＨ）２、－Ｘ１－ＳＯ２（ＯＨ）、－Ｘ１－ＮＲａＲｂ、－Ｘ１－Ｎ＋ＲａＲｂＲｃを表わし、ここで、ＲａもしくはＲｂ又はそれらの両方が、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキレン－ＰＯ（ＯＨ）２から選択される基を表わす、請求項１、２及び６のいずれか一項記載の化合物。
  22. Ｒ８が、－ＮＲ’ａＲ’ｂ、－Ｎ＋Ｒａ’Ｒ’ｂＲ’ｃ、－ＮＨ－Ｘ’２－Ｎ＋Ｒ’ａＲ’ｂＲ’ｃを表わし、ここで、Ｒ’ａ及びＲ’ｂ又はそれらの両方が、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＳＯ２ＯＨ及びＣ１－Ｃ６アルキレン－ＰＯ（ＯＨ）２から選択される基を表わす、請求項１、２及び６のいずれか一項記載の化合物。
  23. 下記群：
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛２－フルオロ－４－［３－（メチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］フェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ５－（３－｛４－［３－（アゼチジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（１Ｓ，５Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジエチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジイソプロピルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝－５－（３－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－メチル－３－（メチルアミノ）ブタ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（プロパ－２－イニルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３，５－ジメチル－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］アダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ２－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－５－（３－｛４－［３－（エチルアミノ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル］－２－フルオロフェノキシ｝プロピル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、
    － ３－｛１－［（アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボン酸、
    そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩から選択される、請求項１記載の化合物。
  24. 下記群：
    － ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（４－ヒドロキシブチルアミノ）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－（１－｛［３－（２－｛［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－（１－｛［３－（２－｛［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）－５，７－ジメチルアダマンタン－１－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［４－ヒドロキシブチル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブチル］－メチル－アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－［１－（｛３，５－ジメチル－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］アダマンタン－１－イル｝メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ３－［１－［［３－［２－（アゼパン－１－イル）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３，５－ジメチル－７－（２－モルホリノエトキシ）－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［ビス（４－ヒドロキシブチル）アミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－｛３－［（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ］－４－メチル－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８（５Ｈ）－イル｝－３－｛１－［（３，５－ジメチル－７－｛２－［（２－スルホエチル）アミノ］エトキシ｝アダマンタン－１－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ピリジン－２－カルボン酸、
    － ６－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－３－［１－［［３－［２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］エトキシ］－５，７－ジメチル－１－アダマンチル］メチル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［４－［３－［［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブチル］アミノ］プロパ－１－イニル］－２－フルオロ－フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    － ２－［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン－８－イル］－５－［３－［２－フルオロ－４－［３－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）プロパ－１－イニル］フェノキシ］プロピル］チアゾール－４－カルボン酸、
    そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩から選択される、請求項１記載の化合物。
  25. 請求項１～２４のいずれか記載の化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩を１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、
    医薬組成物。
  26. アポトーシス促進剤として使用するための、請求項２５記載の医薬組成物。
  27. ガン、自己免疫疾患又は免疫系疾患の処置に使用するための、請求項２５記載の医薬組成物。
  28. ガンが、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項２７記載の医薬組成物。
  29. 血液学的悪性腫瘍が、骨髄腫、特に、多発性骨髄腫、リンパ腫、特に、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は白血病、特に、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２８記載の医薬組成物。
  30. 固形腫瘍が、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、子宮ガン、食道ガン及び肝臓ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、メラノーマ、卵巣ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び肺ガンから選択される、請求項２８記載の医薬組成物。
  31. 骨髄腫、特に、多発性骨髄腫、リンパ腫、特に、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は白血病、特に、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、子宮ガン、食道ガン及び肝臓ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、メラノーマ、卵巣ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び肺ガン、特に、非小細胞肺ガン及び小細胞肺ガンから選択されるガンの処置に使用するための、請求項１～２４のいずれか記載の化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
  32. 遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗剤、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗ガン剤との、請求項１～２４のいずれか記載の化合物の組み合わせ。
  33. １種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた、請求項３２記載の組み合わせを含む、医薬組成物。
  34. ガンの処置に使用するための、請求項３２記載の組み合わせ。
  35. 放射線療法を必要とするガンの処置に使用するための、請求項１～２４のいずれか記載の化合物。
  36. 血小板の過剰又はデレギュレーションされた活性、特に、血栓形成促進状態を特徴とする疾患又は状態の処置に使用するための、請求項２５記載の医薬組成物。
  37. 下記群：
    Figure 2022542595000312
    ［式中、Ｒ７は、請求項１で定義されたとおりであり、Ｇ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、好ましくは、メチル基又は（４－メトキシフェニル）メチル基を表わす］
    から選択される、
    合成中間体。
  38. 下記群：
    Figure 2022542595000313
    ［式中、Ｒ６は、請求項１で定義されたとおりであり、Ｇ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、好ましくは、メチル基又は（４－メトキシフェニル）メチル基を表わす］
    から選択される、
    合成中間体。
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