JP2022538773A - 高分子支持アミノベンズアピン化合物 - Google Patents

高分子支持アミノベンズアピン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、１つ以上のアミノベンズアゼピン誘導体への接合によって連結された高分子支持体を含む式ＩまたはＩＩＩの高分子支持化合物を提供する。本発明はまた、反応性官能基を含む式ＩＩのアミノベンズアゼピン誘導体中間体組成物を提供する。そのような中間体組成物は、リンカーまたは連結部分を通した高分子支持化合物の形成に適する基質である。本発明はさらに、高分子支持化合物を含む組成物、並びに高分子支持化合物で癌を治療する方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本特許出願は、２０１９年６月１３日付で出願された米国仮特許出願６２／８６１，１１７号、２０１９年６月１３日付で出願された米国仮特許出願６２／８６１，１３９号、および２０２０年１月２１日付で出願された米国仮特許出願６２／９６３，８８４号の優先権を主張し、それらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、一般に、１つ以上のアミノベンズアゼピン分子に接合された高分子支持体を含む高分子支持化合物に関する。
発明の背景
診断アッセイ、薬物動態検出、抗体生成、および疾患（例えば、癌）の治療のために、新しい接合体および組成物が必要とされている。接合体および組成物は、アクセスできない腫瘍に到達するための免疫アジュバントの送達および／または癌患者および他の対象についての治療選択肢を拡大するための他の免疫接合体の開発のための方法において直接使用することができる。本発明は、そのような免疫アジュバント、接合体、組成物、および方法を提供する。
本発明は、一般に、１つ以上のアミノベンズアゼピン誘導体への接合によって連結された高分子支持体を含む高分子支持化合物に向けられている。本発明は、さらに反応性官能基を含むアミノベンズアゼピン誘導体中間体組成物に向けられている。そのような中間体組成物は、高分子支持体がリンカーまたは連結部分を通して１つ以上のアミノベンズアゼピン誘導体に共有結合し得る高分子支持化合物の形成に適する基質である。本発明は、さらに病気、特に癌の治療におけるそのような高分子支持化合物の使用に向けられている。
本発明の一面は、１つ以上のアミノベンズアゼピン部分に共有結合しているリンカーに共有結合している高分子支持体を含む高分子支持化合物である。
本発明の別の一面は、アミノベンズアゼピン－リンカー化合物である。
本発明の別の一面は、治療有効量の、１つ以上のアミノベンズアゼピン部分への接合によって連結された高分子支持体を含む高分子支持化合物を投与することを含む、癌を治療する方法である。
本発明の別の一面は、癌を治療するための１つ以上のアミノベンズアゼピン部分への接合によって連結された高分子支持体を含む高分子支持化合物の使用である。
本発明の別の一面は、ＴＬＲの関与および／または活性（例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の関与および／または活性）についての化学アッセイのための高分子支持化合物または高分子支持化合物の組成物の使用である。
本発明の別の一面は、１つ以上のアミノベンズアゼピン部分の高分子支持体との接合によって高分子支持化合物を製造する方法である。
発明の詳細な説明
ここで、本発明の特定の実施態様を詳細に参照し、その例を添付の構造および式中に例示する。本発明は、列挙した実施態様と組み合わせて説明するが、列挙した実施態様は、本発明をそれらの実施態様に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修飾体、および同等物をカバーすることを意図している。
当業者は、本発明の実施において使用され得るであろう、本明細書において記載されるものと類似のまたは同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載された方法および材料に決して限定されない。
定義
本明細書において使用される句「高分子支持化合物」は、連結部分を介してＴＬＲアゴニストに共有結合している高分子支持体を指す。
本明細書において使用される用語「高分子支持体（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｕｐｐｏｒｔ）」、「高分子支持体（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｕｐｐｏｒｔ）」、または「高分子」は、構造の表面上に修飾することができる化学部分を有する有機または無機構造を指すために交換可能に使用することができる。いくつかの実施態様においては、高分子支持体は、樹脂、ビーズ、プローブ、タグ、ウェル、プレート、または治療、診断、若しくは化学アッセイに使用することができる任意の他の表面である。樹脂、ビーズ、プローブ、タグ、ウェル、プレート、または任意の他の表面は、材料を表面修飾することができる限り、任意の適切な材料で作成することができる。いくつかの実施態様においては、高分子支持体は、少なくとも約２００Ｄａ（例えば、少なくとも約５００Ｄａ、少なくとも約１，０００Ｄａ、少なくとも約２，０００Ｄａ、少なくとも約５，０００Ｄａ、または少なくとも約１０，０００Ｄａ）の分子量を有する化学構造（例えば、生物学的構造または無機フレームワーク）である。単一の物質として、高分子支持体は、本明細書において記載されるＴＬＲアゴニストと比較して生物学的に活性でまたは生物学的に不活性であり得る。しかしながら、ＴＬＲアゴニストと組み合わせて使用するとき、ＴＬＲアゴニストの生物学的活性は望ましくは、例えば、標的効果（すなわち、ＴＬＲ活性）、有益なオフターゲット効果（すなわち、ＴＬＲ活性以外の生物学的活性）、改善された薬物動態特性（例えば、半減期延長）、増強された生物学的送達（例えば、腫瘍浸透）、または追加の生物学的刺激、分化、アップレギュレーション、および／若しくはダウンレギュレーションを提供することによって、増強される。特定の実施態様においては、高分子支持体およびＴＬＲアゴニストの生物学的効果は、相乗的であり、すなわち、単一の物質としての高分子支持体およびＴＬＲアゴニストのそれぞれの生物学的活性の合計よりも大きい。例えば、高分子支持体は、バイオポリマー（例えば、糖ポリマー、セルロース系ポリマー等）、ナノ粒子（例えば、カーボンナノチューブ、量子ドット、金属ナノ粒子（例えば、銀、金、二酸化チタン、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、酸化アルミニウム、または三フッ化イッテルビウム）等）、脂質（例えば、脂質小胞、ミセル、リポソーム等）、炭水化物（例えば、糖、デンプン、セルロース、グリコーゲン等）、ペプチド（例えば、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド模倣物、糖ペプチド等）、抗体構築物（例えば、抗体、抗体誘導体（Ｆｃ融合物、ＦａｂフラグメントおよびｓｃＦｖを含む）等）、ヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、アンチセンス、ｓｉＲＮＡ、アプタマー等）、またはそれらの任意の組合せであり得る。いくつかの実施態様においては、高分子支持体は、ペプチド、ヌクレオチド、糖、脂質、または抗体である。特定の実施態様においては、高分子支持体は、免疫チェックポイント阻害剤である。
本明細書において使用される用語「バイオポリマー」は、生物によって産生される任意のポリマーを指す。例えば、バイオポリマーは、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸（例えば、ＲＮＡおよびＤＮＡ）抗体、多糖類、炭水化物、糖、ペプチドホルモン、糖タンパク質、グリコーゲン等を含み得る。あるいは、脂肪酸、グルコース、アミノ酸、コハク酸塩、リボヌクレオチド、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオチド、およびデオキシリボヌクレオシドなどのバイオポリマーのサブユニットを、使用することができる。例示的な例は、抗体またはそのフラグメント、ラミニン、フィブロネクチンなどの細胞外マトリックスタンパク質、増殖因子、ペプチドホルモン、および他のポリペプチドを含む。いくつかの実施態様においては、バイオポリマーは、スベリン、メラニン、リグニン、若しくはセルロースを含むか、またはバイオポリマーは、グリコシドである。
本明細書において使用される用語「ナノ粒子」は、約１ｎｍから約１００ｎｍの直径を有する支持構造を指す。例示的な構造タイプは、ナノ粉末、ナノ粒子、ナノクラスター、ナノロッド、ナノチューブ、ナノ結晶、ナノスフェア、ナノチェーン、ナノリーフ、ナノボックス、および量子ドットを含む。ナノ粒子は、無機材料（例えば、銀、金、ヒドロキシアパタイト、粘土、二酸化チタン、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、炭素（グラファイト）、ダイヤモンド、酸化アルミニウム、三フッ化イッテルビウム等）または有機材料（例えば、ミセル、デンドリマー、小胞、リポソーム等）を含有し得る。あるいは、ナノ粒子は、有機および無機材料の混合物を有し得る。
本明細書において使用される用語「脂質」は、疎水性または両親媒性の生体分子を指す。例示的な脂質は、脂肪酸、ワックス、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、ポリケチド、ステロール脂質、グリセロリン脂質、プレノール脂質等を含む。脂質は、任意の適切な高分子構造、例えば、小胞、ミセル、リポソーム等で存在し得る。
本明細書において使用される用語「炭水化物」は、単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖を含む任意の化学物質を指す。例えば、化学物質は、糖（例えば、フルクトース、グルコース、スクロース、ラクトース、ガラクトース等）、デンプン、グリコーゲン、またはセルロースを含み得る。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書において互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。該用語はまた、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的模倣物であるアミノ酸ポリマー、並びに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび非天然に存在するアミノ酸ポリマーにも適用される。ペプチドは、任意の適切な翻訳後修飾（例えば、リン酸化、ヒドロキシル化、スルホン化、パルミトイル化、グリコシル化、ジスルフィド形成、ガラクトシル化、フコース化等）を有し得る。
本明細書において使用される句「代替タンパク質足場」は、非免疫グロブリン由来のタンパク質またはペプチドを指す。そのようなタンパク質およびペプチドは、一般に工学に適しており、所与の抗原に対する単一特異性、二重特異性、または多重特異性を付与するように設計することができる。代替タンパク質足場の工学は、いくつかのアプローチを使用して行うことができる。既知の特異性の配列を足場の可変ループ上に移植する場合、ループ移植アプローチを使用することができる。配列のランダム化および突然変異誘発は、新規バインダーを同定するためにさまざまなディスプレイプラットフォーム（例えば、ファージディスプレイ）を使用してスクリーニングすることができる変異体のライブラリーを開発するために使用することができる。部位特異的変異誘発もまた、同様のアプローチの一部として使用することができる。代替タンパク質足場は、最小の二次構造を有する小さなペプチドから、フルサイズの抗体と同様のサイズの大きなタンパク質までにわたり、さまざまなサイズで存在する。足場の例は、シスチン結節ミニタンパク質（ノッティンとしても知られる）、環状シスチン結節ミニタンパク質（シクロチドとしても知られる）、アビマー、アフィボディ、ヒトフィブロネクチンの１０番目のＩＩＩ型ドメイン、ＤＡＲＰｉｎｓ（設計されたアンキリンリピート）、およびアンチカリン（リポカリンとしても知られる）を含むが、これらに限定されない。既知の特異性を有する天然に存在するリガンドはまた、所与の標的に対して新規の特異性を付与するように操作することができる。操作し得る天然に存在するリガンドの例は、ＥＧＦリガンドおよびＶＥＧＦリガンドを含む。操作したタンパク質は、所望の結合戦略および特異性に依存して、単量体タンパク質または多量体としてのいずれでも製造することができる。タンパク質工学戦略は、代替タンパク質足場をＦｃドメインに融合させるために使用することができる。
本明細書において使用される用語「ヌクレオチド」は、デオキシリボ核酸（「ＤＮＡ」）、リボ核酸（「ＲＮＡ」）、デオキシリボ核酸誘導体、またはリボ核酸誘導体を含む任意の化学物質を指す。例示的なヌクレオチドベースの構造は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、アプタマー等を含む。本明細書において使用される用語「デオキシリボ核酸誘導体」および「リボ核酸誘導体」は、それぞれ、例えば、リン酸骨格を除去すること、ヒドロキシル基をメチル化すること、またはヒドロキシル基をチオール基で置き換えることによるなどの修飾されたＤＮＡおよびＲＮＡを指す。
本明細書において使用される句「抗体構築物」は、抗原結合ドメインおよびＦｃドメインを含むポリペプチドを指す。抗体構築物は、抗体を含み得るかまたは抗体であり得る。
本明細書において使用される句「抗原結合ドメイン」は、特定の抗原に特異的に結合する、タンパク質、またはタンパク質の一部（例えば、パラトープ）、例えば、抗原と相互作用し、抗原結合タンパク質上に抗原に対するその特異性および親和性を与えるアミノ酸残基を含有する抗原結合タンパク質のその一部を指す。
本明細書において使用される句「Ｆｃドメイン」は、フラグメント結晶化可能領域、または抗体のテール領域を指す。Ｆｃドメインは、細胞表面上のＦｃ受容体と相互作用する。
本明細書において使用される句「ターゲティング結合ドメイン」は、抗体構築物の抗原結合ドメインが結合する抗原とは異なる第２の抗原に特異的に結合する、タンパク質、またはタンパク質の一部を指す。ターゲティング結合ドメインは、ＦｃドメインのＣ末端で抗体構築物に接合し得る。
本明細書において使用される用語「抗体」は、抗原に特異的に結合しそれを認識する免疫グロブリン遺伝子またはそのフラグメントからの抗原結合領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含むポリペプチドを指す。認識されている免疫グロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ミュー定常領域遺伝子、並びに多数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。
例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一のペアで構成され、各ペアは、１つの「軽」（約２５ｋＤ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識に関与する約１００から１１０以上のアミノ酸の可変領域を定義する。用語可変軽鎖（ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）は、それぞれ、これらの軽および重鎖を指す。軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンとして分類され、それらは、順番にそれぞれ、免疫グロブリンクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを定義する。
ＩｇＧ抗体は、４つのペプチド鎖から構成される約１５０ｋＤａの大きな分子である。ＩｇＧ抗体は、約５０ｋＤａの２つの同一のクラスγ重鎖および約２５ｋＤａの２つの同一の軽鎖を含有し、四量体の四次構造を形成する。２つの重鎖は、それぞれジスルフィド結合によって互いにおよび軽鎖に連結されている。得られた四量体は、２つの同一の半分を有し、これらが一緒になって、Ｙ字型を形成する。分岐の各端は、同一の抗原結合部位を含有する。ヒトにおいては４つのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、２、３、および４）があり、血清中のそれらの豊富さの順に名付けられている（ＩｇＧ１が最も豊富である）。典型的には、抗体の抗原結合領域は、結合の特異性および親和性において最も重要であろう。
二量体ＩｇＡ抗体は、約３２０ｋＤａである。ＩｇＡは、２つのサブクラス（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）を有し、単量体並びに二量体形態として産生し得る。ＩｇＡ二量体形態（分泌型またはｓＩｇＡ）は、最も豊富である。
抗体は、例えば、インタクトな免疫グロブリンとしてまたはさまざまなペプチダーゼでの消化によって産生される多数の十分に特徴付けられたフラグメントとして存在し得る。すなわち、例えば、ペプシンは、ヒンジ領域におけるジスルフィド結合の下で抗体を消化して、それ自体がジスルフィド結合によってＶＨ－ＣＨ１に結合した軽鎖であるＦａｂの二量体である、Ｆ（ａｂ）’２を産生する。Ｆ（ａｂ）’２は、穏やかな条件下で還元され、ヒンジ領域におけるジスルフィド結合を切断し、それによってＦ（ａｂ）’２ダイマーをＦａｂ’モノマーに変換し得る。Ｆａｂ’モノマーは、本質的にヒンジ領域の一部を有するＦａｂである（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ，ｅｄｉｔｏｒ，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２）を参照）。さまざまな抗体フラグメントがインタクトな抗体の消化の観点から定義されているが、そのようなフラグメントは、化学的にまたは組換えＤＮＡ方法論を使用することによって新たに合成し得る。すなわち、本明細書において使用される用語抗体はまた、抗体全体の修飾によって産生された、組換えＤＮＡ方法論を使用して新たに合成された（例えば、単鎖Ｆｖ）、またはファージディスプレイライブラリーを使用して同定された（例えば、ＭｃＣａｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４（１９９０）を参照）抗体フラグメントを含む。
用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的にはモノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、およびそれらが所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを包含する。本明細書において使用される「抗体フラグメント」およびその全ての文法的変異体は、抗原結合部位を含むインタクトな抗体または該インタクトな抗体の可変領域の一部として定義され、ここで、該一部は、該インタクトな抗体のＦｃ領域の定常重鎖ドメイン（すなわち、抗体アイソタイプに依存して、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４）がない。抗体フラグメントの例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；ダイアボディ；（１）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（２）関連する重鎖部分のない、１つの軽鎖可変ドメインのみまたは該軽鎖可変ドメインの３つのＣＤＲを含有するそのフラグメントを含有する一本鎖ポリペプチド；（３）関連する軽鎖部分のない、１つの重鎖可変領域のみまたは該重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含有するそのフラグメントを含有する一本鎖ポリペプチド；（４）非ヒト種または他の特定の単一ドメイン結合モジュールからの単一Ｉｇドメインを含むナノボディ；および（５）抗体フラグメントから形成された多重特異性または多価構造を、制限なしに含む、隣接するアミノ酸残基の１つの途切れのない配列からなる一次構造を有するポリペプチドである任意の抗体フラグメント（本明細書において「単鎖抗体フラグメント」または「単鎖ポリペプチド」と呼ばれる）を含む。１つ以上の重鎖を含む抗体フラグメントにおいて、重鎖（複数可）は、インタクトな抗体の非Ｆｃ領域において見られる任意の定常ドメイン配列（例えば、ＩｇＧアイソタイプにおけるＣＨ１）を含有し得、および／あるいはインタクトな抗体において見られる任意のヒンジ領域配列を含有し得、および／あるいはヒンジ領域配列若しくは重鎖（複数可）の定常ドメイン配列に融合またはその中に位置するロイシンジッパー配列を含有し得る。
本明細書において使用される生物学的製品に関する用語「バイオシミラー」は、該生物学的製品が臨床的に不活性な成分におけるわずかな違いにもかかわらず参照製品に非常に類似しており、該生物学的製品と参照製品との間で製品の安全性、純度、および効力の観点から臨床的に意味のある違いが何らないことを意味する。
本明細書において使用される用語「エピトープ」は、抗体の、パラトープとしても呼ばれる、抗原結合部位に結合する抗原に対する任意の抗原決定基を意味する。エピトープ決定基は通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常、特定の３次元構造特性、並びに特定の電荷特性を有する。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書において互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。該用語はまた、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的模倣物であるアミノ酸ポリマー、並びに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび非天然に存在するアミノ酸ポリマーにも適用される。
本明細書において使用される用語「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイント分子の活性を阻害する任意のモジュレーターを指す。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子結合タンパク質、抗体、抗体誘導体（Ｆｃ融合体、ＦａｂフラグメントおよびｓｃＦｖを含む）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、ペプチドおよびペプチド模倣物を含むが、これらに限定されない。
「アジュバント」は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を引き出すことができる物質を指す。句「アジュバント部分」は、本明細書において記載される、例えば、リンカーを通して、高分子支持体に共有結合しているアジュバントを指す。アジュバント部分は、高分子支持体に結合している間にまたは高分子支持化合物の対象への投与後の高分子支持体からの切断（例えば、酵素的切断）後に免疫応答を引き出すことができる。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体」および「ＴＬＲ」は、病原体関連分子パターンを認識し、自然免疫における重要なシグナル伝達要素として作用する、高度に保存された哺乳動物タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチリピートを有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、およびＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む特徴的な構造を共有する。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体７」および「ＴＬＲ７」は、公的に入手可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９９０２６、またはマウスＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７６に対して少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体８」および「ＴＬＲ８」は、公的に入手可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９５４４１、またはマウスＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７７に対して少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約に９８％、約９９％、またはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「ＴＬＲアゴニスト」は、ＴＬＲシグナル伝達を誘導するためにＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８）に、直接または間接的に、結合する物質である。ＴＬＲシグナル伝達における任意の検出可能な違いは、アゴニストがＴＬＲを刺激するまたは活性化することを示し得る。シグナル伝達の違いは、例えば、標的遺伝子の発現における、シグナル伝達成分のリン酸化における、核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）などの下流要素の細胞内局在における、特定の成分（ＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）などの）の他のタンパク質若しくは細胞内構造との関連における、またはキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）などの）などの成分の生化学的活性における変化として現れ得る。
「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に組み込むことができる任意のモノマー単位を指す。アミノ酸は、天然に存在するαアミノ酸およびその立体異性体、並びに非天然（非天然に存在する）アミノ酸およびその立体異性体を含む。所与のアミノ酸の「立体異性体」は、同じ分子式および分子内結合を有するが、結合および原子の異なる三次元配置を有する異性体（例えば、Ｌ－アミノ酸および対応するＤ－アミノ酸）を指す。アミノ酸は、グリコシル化（例えば、Ｎ－連結グリカン、Ｏ－連結グリカン、ホスホグリカン、Ｃ－連結グリカン、またはグリピケーション）または脱グリコシル化し得る。アミノ酸は、本明細書においては、一般に知られている３文字記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される１文字記号のいずれかによって参照され得る。
天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるもの、並びに後で修飾されるそれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート、およびＯ－ホスホセリンである。天然に存在するα－アミノ酸は、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびそれらの組合せの、存在する場合はＤおよびＬ立体異性体を、制限なしに含む。天然に存在するα－アミノ酸の立体異性体は、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リジン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－スレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（Ｄ－Ｔｙｒ）、およびそれらの組合せを、制限なしに含む。
天然に存在するアミノ酸は、シトルリン（Ｃｉｔ）などの翻訳後修飾によってタンパク質において形成されるものを含む。
非天然（非天然に存在する）アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する、Ｌ－またはＤ－配置のいずれかの、アミノ酸類似体、アミノ酸模倣物、合成アミノ酸、Ｎ－置換グリシン、およびＮ－メチルアミノ酸を、制限なしに含む。例えば、「アミノ酸類似体」は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造（すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基に結合している炭素）を有するが、修飾された側鎖基または修飾されたペプチド骨格を有する非天然アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、およびメチオニンメチルスルホニウムであり得る。「アミノ酸模倣物」は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化学化合物を指す。
「リンカー」は、化合物または材料中の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、高分子支持化合物中の高分子支持体にアジュバント部分を共有結合させるのに役立ち得る。
「連結部分」は、化合物または材料中の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、高分子支持化合物中の高分子支持体にアジュバント部分を共有結合させるのに役立ち得る。連結部分をタンパク質および他の材料に接続するための有用な結合は、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、およびチオ尿素を含むが、これらに限定されない。
「二価」は、２つの官能基を連結するための２つの付着点を含有する化学部分を指し；多価連結部分は、さらなる官能基を連結するための追加の付着点を有し得る。二価ラジカルは、接尾辞「ジイル」で示し得る。例えば、二価連結部分は、二価ポリ（エチレングリコール）などの二価ポリマー部分、二価シクロアルキル、二価ヘテロシクロアルキル、二価アリール、および二価ヘテロアリール基を含む。「二価シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基」は、分子または材料中の２つの部分を共有結合させるための２つの付着点を有するシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を指す。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換されまたは非置換であり得る。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
波線
Figure 2022538773000001
またはアスタリスク（＊）は、特定の化学部分の付着点を表す。特定の化学部分が２つの存在する波線
Figure 2022538773000002
を有する場合、二価の化学部分は、両方に、すなわち左から右にまたは右から左に読まれるように使用することができることが理解されるであろう。いくつかの実施態様においては、２つの存在する波線
Figure 2022538773000003
を有する特定の部分は、左から右に読まれるように使用されると考えられる。
「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する、直鎖または分岐の、飽和の、脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、任意の数の炭素を含み得る。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルを含むが、これらに限定されない。アルキルはまた、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどであるがこれらに限定されない、３０個までの炭素原子を有するアルキル基を指し得る。アルキル基は、置換されまたは非置換であり得る。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
用語「アルキルジイル」は、二価のアルキルラジカルを指す。
「シクロアルキル」は、３から１２個の環原子、または示された数の原子を含有する、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式、または架橋多環式環集合体を指す。飽和単環式炭素環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルを含む。飽和二環式および多環式炭素環は、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンを含む。炭素環基はまた、環中に１つ以上の二重または三重結合を有して、部分的に不飽和であり得る。部分的に不飽和である代表的な炭素環基は、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－および１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－および１，５－異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンを含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキルジイル」は、二価のシクロアルキルラジカルを指す。
「アリール」は、任意の適切な数の環原子および任意の適切な数の環を有する芳香環系を指す。アリール基は、単環式であるか、縮合して二環式または三環式基を形成するか、または結合によって連結してビアリール基を形成し得る。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを含む。他のアリール基は、メチレン連結基を有するベンジルを含む。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルなどの６から１２個の環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなどの６から１０個の環員を有する。
「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」は、１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子で任意にかつ独立して置き換わった、本明細書において記載される「シクロアルキル」または「アリール」基を指す。「ヘテロアリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、環原子の１から５個がＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である、５から１６個の環原子を含有する単環式または縮合二環式若しくは三環式芳香環集合体を指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むが、これらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた、有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）２－などであるがこれらに限定されない部分を形成し得る。１、２、３、４、若しくは５個、または１から２個、１から３個、１から４個、１から５個、２から３個、２から４個、２から５個、３から４個、若しくは３から５個などの任意の適切な数のヘテロ原子を、ヘテロアリール基中に含み得る。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソキサゾールなどの基を含み得る。ヘテロアリール基はまた、フェニル環などの芳香環系に縮合して、インドールおよびイソインドールなどのベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジンおよびシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、並びにベンゾフランを含むが、これらに限定されないメンバーを形成し得る。他のヘテロアリール基は、ビピリジンなどの結合によって連結したヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール基は、置換されまたは非置換であり得る。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
用語「ヘテロシクロアルキルジイル」は、二価のヘテロシクロアルキルラジカルを指す。
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結し得る。例えば、ピロールは、１－、２－および３－ピロールを含み、ピリジンは、２－、３－および４－ピリジンを含み、イミダゾールは、１－、２－、４－および５－イミダゾールを含み、ピラゾールは、１－、３－、４－および５－ピラゾールを含み、トリアゾールは、１－、４－および５－トリアゾールを含み、テトラゾールは、１－および５－テトラゾールを含み、ピリミジンは、２－、４－、５－および６－ピリミジンを含み、ピリダジンは、３－および４－ピリダジンを含み、１，２，３－トリアジンは４－および５－トリアジンを含み、１，２，４－トリアジンは、３－、５－および６－トリアジンを含み、１，３，５－トリアジンは、２－トリアジンを含み、チオフェンは、２－および３－チオフェンを含み、フランは、２－および３－フランを含み、チアゾールは、２－、４－および５－チアゾールを含み、イソチアゾールは、３－、４－および５－イソチアゾールを含み、オキサゾールは、２－、４－および５－オキサゾールを含み、イソオキサゾールは、３－、４－および５－イソオキサゾールを含み、インドールは、１－、２－および３－インドールを含み、イソインドールは、１－および２－イソインドールを含み、キノリンは、２－、３－および４－キノリンを含み、イソキノリンは、１－、３－および４－イソキノリンを含み、キナゾリンは、２－および４－キノアゾリンを含み、シンノリンは、３－および４－シンノリンを含み、ベンゾチオフェンは、２－および３－ベンゾチオフェンを含み、ベンゾフランは、２－および３－ベンゾフランを含む。
用語「ヘテロアリールジイル」は、二価のヘテロアリールラジカルを指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、３から１２個の環員並びに１から４個のＮ、ＯおよびＳのヘテロ原子を有する飽和環系を指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むが、これらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた、有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）２－などであるがこれらに限定されない部分を形成し得る。ヘテロシクロアルキル基は、３から６個、４から６個、５から６個、３から８個、４から８個、５から８個、６から８個、３から９個、３から１０個、３から１１個、または３から１２個の環員などの任意の数の環原子を含み得る。１、２、３、若しくは４個、または１から２個、１から３個、１から４個、２から３個、２から４個、若しくは３個から４個などの任意の適切な数のヘテロ原子を、ヘテロシクロアルキル基中に含み得る。ヘテロシクロアルキル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１，３－および１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基を含み得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香族または非芳香族環系に縮合して、インドリンを含むが、これに限定されないメンバーを形成し得る。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるかまたは置換され得る。
ヘテロシクロアルキル基は、環上の任意の位置を介して連結し得る。例えば、アジリジンは、１－または２－アジリジンであり得、アゼチジンは、１－または２－アゼチジンであり得、ピロリジンは、１－、２－または３－ピロリジンであり得、ピペリジンは、１－、２－、３－または４－ピペリジンであり得、ピラゾリジンは１－、２－、３－、または４－ピラゾリジンであり得、イミダゾリジンは、１－、２－、３－または４－イミダゾリジンであり得、ピペラジンは、１－、２－、３－または４－ピペラジンであり得、テトラヒドロフランは、１－または２－テトラヒドロフランであり得、オキサゾリジンは、２－、３－、４－または５－オキサゾリジンであり得、イソオキサゾリジンは、２－、３－、４－または５－イソキサゾリジンであり得、チアゾリジンは、２－、３－、４－または５－チアゾリジンであり得、イソチアゾリジンは、２－、３－、４－または５－イソチアゾリジンであり得、モルホリンは、２－、３－または４－モルホリンであり得る。
用語「ヘテロシクロアルキルジイル」は、二価のヘテロシクロアルキルラジカルを指す。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
用語「カルボニル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、Ｃ（＝Ｏ）または－Ｃ（＝Ｏ）－、すなわち、酸素に二重結合し、カルボニルを有する部分において２つの他の基に結合した炭素原子を指す。
本明細書において使用される句「第四級アンモニウム塩」は、アルキル置換基（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなどのＣ１－Ｃ４アルキル）で四級化された第三級アミンを指す。
用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、軽減；寛解；症状の軽減または症状、傷害、病状、若しくは状態を患者にとってより耐えられるものにすること；症状進行の速度における低下；症状若しくは状態の頻度若しくは期間を減少させること；あるいは、いくつかの状況においては、症状の発症を防ぐことなどの任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病状、状態（例えば、癌）、または症状（例えば、認知障害）の治療または改善における成功の任意の兆候を指す。症状の治療または改善は、例えば、身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づき得る。
用語「癌」、「新生物」、および「腫瘍」は、本明細書においては、細胞が細胞増殖に対する制御の有意な喪失によって特徴付けられる異常な増殖表現型を示すように、自律的で無秩序な増殖を示す細胞を指すために使用される。本発明の文脈における検出、分析、および／または治療の対象となる細胞は、癌細胞（例えば、癌を有する個人からの癌細胞）、悪性癌細胞、転移前癌細胞、転移性癌細胞、および非転移性癌細胞を含む。事実上あらゆる組織の癌が、知られている。句「癌の負担」は、対象における癌細胞の量（ｑｕａｎｔｕｍ）または癌の体積を指す。従って、癌の負担を低下させることは、対象における癌細胞の数または癌細胞の体積を低下させることを意味する。本明細書において使用される用語「癌細胞」は、癌細胞（例えば、それについて個人を治療することができる癌のいずれからの、例えば、癌を有する個人から単離された）であるかまたは癌細胞に由来する、例えば、癌細胞のクローンである、任意の細胞を指す。例えば、癌細胞は、確立された癌細胞株からであり得、癌を有する個人から単離された初代細胞であり得、癌を有する個人から単離された初代細胞からの子孫細胞であり得る、等々。いくつかの実施態様においては、該用語はまた、細胞内部分、細胞膜部分、または癌細胞の細胞溶解物などの癌細胞の一部を指し得る。癌腫、肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、および骨髄腫などの固形腫瘍、並びに白血病などの循環癌を含む、多くのタイプの癌が、当業者に知られている。
本明細書において使用される用語「癌」は、固形腫瘍癌（例えば、皮膚、肺、前立腺、乳房、胃、膀胱、結腸、卵巣、膵臓、腎臓、肝臓、神経膠芽腫、髄芽腫、平滑筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、および神経内分泌）および液体癌（例えば、血液癌）；癌腫；軟部組織腫瘍；肉腫；奇形腫；黒色腫；白血病；リンパ腫；並びに微小残存病変を含み、原発性および転移性腫瘍の両方を含む脳癌を含むがこれらに限定されない任意の形態の癌を含む。
癌の「病状」は、患者の幸福を損なう全ての現象を含む。これは、異常なまたは制御不能な細胞増殖、転移、隣接細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫学的応答の抑制または悪化、新生物、前癌状態、悪性腫瘍、およびリンパ節などの周囲のまたは遠隔の組織または臓器の浸潤を、制限なしに含む。
本明細書において使用される句「癌再発」および「腫瘍再発」、並びにそれらの文法的変形は、癌の診断後の腫瘍性または癌性細胞のさらなる増殖を指す。特に、再発は、癌性組織においてさらなる癌性細胞増殖が起こるときに、起こり得る。同様に、「腫瘍の広がり」は、腫瘍の細胞が局所のまたは遠隔の組織および臓器中に広まるときに起こり、従って、腫瘍の広がりは、腫瘍の転移を包含する。「腫瘍浸潤」は、腫瘍増殖が、局所的に広がり、正常な臓器機能の圧迫、破壊、または阻止によって関与する組織の機能を損なうときに起こる。
本明細書において使用される用語「転移」は、元の癌性腫瘍の臓器に直接接続されていない、臓器または身体部分における癌性腫瘍の増殖を指す。転移は、元の癌性腫瘍の臓器に直接接続されていない臓器または身体部分における検出不可能な量の癌性細胞の存在である微小転移を含むと理解されるであろう。転移はまた、元の腫瘍部位からの癌細胞の離脱、並びに身体の他の部分への癌細胞の移動および／または浸潤などのプロセスのいくつかのステップとして定義することができる。
句「有効量」および「治療有効量」は、そのためにそれが投与される治療効果を生じる高分子支持化合物などの物質の用量または量を指す。正確な用量は、治療の目的に依存し、既知の技術（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ． １－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００６）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２）を参照）を使用して当業者によって確認できるであろう。癌の場合においては、治療有効量の高分子支持化合物は、癌細胞の数を低下させ；腫瘍のサイズを低下させ；末梢臓器への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ）；ある程度、腫瘍増殖を阻害し；および／または癌に関連する症状の１つ以上をある程度緩和し得る。高分子支持化合物が増殖を防ぎおよび／または既存の癌細胞を殺し得る範囲で、それは、細胞増殖抑制性でありおよび／または細胞毒性であり得る。癌治療については、有効性は、例えば、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
「レシピエント」、「個人」、「対象」、「宿主」、および「患者」は、互換的に使用され、診断、治療、または療法が望まれる任意の哺乳動物対象（例えば、ヒト）を指す。治療の目的についての「哺乳動物」は、ヒト、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌｓ）および家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌｓ）、並びに犬、馬、猫、牛、羊、山羊、豚、ラクダなどの動物園、スポーツ、またはペット動物を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。特定の実施態様においては、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書において使用される用語「投与すること」は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内、若しくは皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、髄腔内投与、または対象への徐放装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を指す。
数値を修飾するために本明細書において使用される用語「約（ａｂｏｕｔ）」および「約（ａｒｏｕｎｄ）」は、該数値を取り巻く近い範囲を示す。すなわち、「Ｘ」が値である場合、「約（ａｂｏｕｔ）Ｘ」または「約（ａｒｏｕｎｄ）Ｘ」は、０．９Ｘから１．１Ｘ、例えば、０．９５Ｘから１．０５Ｘまたは０．９９Ｘから１．０１Ｘの値を示す。「約（ａｂｏｕｔ）Ｘ」または「約（ａｒｏｕｎｄ）Ｘ」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、および１．０５Ｘを具体的に示す。従って、「約（ａｂｏｕｔ）Ｘ」および「約（ａｒｏｕｎｄ）Ｘ」は、例えば、「０．９８Ｘ」の請求の範囲制限についての書面による説明のサポートを教示し提供することを意図する。
アミノベンズアゼピンアジュバント化合物
本発明の高分子支持化合物は、アミノベンズアゼピンアジュバント部分を含む。本明細書において記載されるアジュバント部分は、免疫応答を引き出す化合物（すなわち、免疫刺激剤）である。一般に、本明細書において記載されるアジュバント部分は、ＴＬＲアゴニストである。ＴＬＲは、脊椎動物における自然免疫応答の開始に関与するＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＬＲは、細菌、ウイルス、および真菌からのさまざまな病原体関連分子パターンを認識し、侵入する病原体に対する防御の第一線として作用する。ＴＬＲは、細胞発現におけるのとそれらが開始するシグナル伝達経路におけるのとの違いにより、重複しているが異なる生物学的応答を引き出す。一旦関与すると（例えば、自然刺激または合成ＴＬＲアゴニストによって）、ＴＬＲは、シグナル伝達カスケードを開始し、それは、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）を介する核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化およびＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）のリクルートメントにつながる。次いで、ＩＲＡＫのリン酸化は、ＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）のリクルートメントにつながり、それは、ＮＦ－κＢ阻害剤Ｉ－κＢのリン酸化をもたらす。結果として、ＮＦ－κＢは、細胞核に入り、そのプロモーターがサイトカインなどのＮＦ－κＢ結合部位を含有する遺伝子の転写を開始する。ＴＬＲシグナル伝達についての調節のさらなるモードは、ＴＩＲドメインを含有するアダプター誘導インターフェロン－β（ＴＲＩＦ）依存性のＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の誘導、並びにＴＲＩＦおよびＴＲＡＦ３を介するＭｙＤ８８非依存性経路の活性化を含み、それは、インターフェロン応答因子３（ＩＲＦ３）のリン酸化につながる。同様に、ＭｙＤ８８依存性経路もまた、ＩＲＦ５およびＩＲＦ７を含むいくつかのＩＲＦファミリーメンバーを活性化するが、一方、ＴＲＩＦ依存性経路もまた、ＮＦ－κＢ経路を活性化する。
典型的には、本明細書において記載されるアジュバント部分は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、両方とも骨髄系の細胞（例えば、単球および樹状細胞）において発現する。ヒトにおいては、ＴＬＲ７は、また形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）およびＢ細胞においても発現する。ＴＬＲ８は、主に骨髄由来の細胞、すなわち、単球、顆粒球、および骨髄樹状細胞において発現する。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、ウイルスの侵入に応答する手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することができる。ＴＬＲ８アゴニストでのＴＬＲ８発現細胞の治療は、高レベルのＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、および他の炎症性サイトカインの産生をもたらし得る。同様に、ＴＬＲ７アゴニストでのｐＤＣなどのＴＬＲ７発現細胞の刺激は、高レベルのＩＦＮ－αおよび他の炎症性サイトカインの産生をもたらし得る。ＴＬＲ７／ＴＬＲ８の関与およびその結果としてのサイトカイン産生は、樹状細胞および他の抗原提示細胞を活性化し、腫瘍破壊につながる多様な先天性および後天性免疫応答メカニズムを駆動し得る。
本発明の例示的なアミノベンズアゼピン化合物（Ｂｚ）を、表１ａ、１ｂ、および１ｃ中に示す。各化合物は、本明細書において提供される実施例における方法によって合成して精製し、質量分析によって特徴付けし、示された質量を有することを示した。ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３ ＮＦＫＢレポーター細胞に対する活性を、実施例６７において記載される方法に従って測定した。表１ａ、１ｂ、および１ｃのアミノベンズアゼピン化合物は、癌および他の障害を治療するための有用な治療活性を予測し得る、ＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべきかつ予想外の特性を実証する。
Figure 2022538773000004
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アミノベンズアゼピン－リンカー化合物
本発明の高分子支持化合物は、高分子支持体のアミノベンズアゼピン－リンカー化合物との接合によって製造する。アミノベンズアゼピン－リンカー化合物は、リンカーユニットに共有結合したアミノベンズアゼピン部分を含む。リンカーユニットは、高分子支持化合物の安定性、透過性、溶解性、および他の薬物動態、安全性、並びに有効性の特性に影響を与える官能基およびサブユニットを含む。当業者は、高分子支持化合物中のアミノベンズアゼピン－リンカー化合物がさまざまな化学を使用して高分子支持体に共有結合し得、本明細書において記載される官能基連結部分が高分子支持体（例えば、アミノ酸側鎖、表面アルコール、チオール、カルボニル、酸、またはアミン、核酸等）の任意の遊離官能基と反応し得ることを認識するであろう。例えば、高分子支持体のリジン側鎖アミノなどの求核基は、アミノベンズアゼピン－リンカー化合物の求電子反応性官能基と反応して、高分子支持化合物を形成する。また、例えば、高分子支持体のシステインチオールは、アミノベンズアゼピン－リンカー化合物のマレイミドまたはブロモアセトアミド基と反応して、高分子支持化合物を形成する。
アミノベンズアゼピン－リンカー化合物に適した求電子反応性官能基は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルおよびＮ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル（スルホ－ＮＨＳ）エステル（アミン反応性）；カルボジイミド（アミンおよびカルボキシル反応性）；ヒドロキシメチルホスフィン（アミン反応性）；マレイミド（チオール反応性）；Ｎ－ヨードアセトアミドなどのハロゲン化アセトアミド（チオール反応性）；アリールアジド（第一級アミン反応性）；フッ素化アリールアジド（炭素－水素（Ｃ－Ｈ）挿入を介した反応性）；ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル（アミン反応性）；テトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル（アミン反応性）；イミドエステル（アミン反応性）；イソシアネート（ヒドロキシル反応性）；ビニルスルホン（チオール、アミン、およびヒドロキシル反応性）；ピリジルジスルフィド（チオール反応性）；およびベンゾフェノン誘導体（Ｃ－Ｈ結合挿入を介した反応性）を含むが、これらに限定されない。さらなる反応性官能基は、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００８中に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様においては、本発明は、接合体の設計、製造、および使用に対する制限および課題に対する解決策を提供する。いくつかのリンカーは、血流中で不安定であり、それにより、標的細胞中への内在化の前に許容できない量のアジュバント／薬物を放出し得る（Ｋｈｏｔ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ，７（１３）：１６３３－１６４８（２０１５））。他のリンカーは、血流中の安定性を提供し得るが、細胞内放出の有効性が、悪影響を受け得る。所望の細胞内放出を提供するリンカーは典型的には、血流中の低い安定性を有する。別の言い方をすると、血流安定性および細胞内放出は、典型的には逆相関している。さらに、標準的な接合プロセスにおいては、高分子上にロードされるアジュバント／薬物部分の量、すなわち薬物ローディング、接合反応において形成される凝集体の量、および得ることができる最終の精製接合体の収量は、相互に関連している。例えば、凝集体形成は、一般に、高分子に接合したアジュバント／薬物部分およびその誘導体の当量の数と正の相関関係にある。高い薬物ローディング下では、形成された凝集体は、治療用途のために除去されなければならない。結果として、薬物ローディングに媒介される凝集体形成は、接合体収量を減少させ、プロセスのスケールアップを困難にし得る。
アミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、式ＩＩ：
Figure 2022538773000029
（式中、
Ｚは、Ｈ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、およびＮ（Ｘ２Ｒ２）（Ｘ３Ｒ３）から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；および
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
から選択される1つ以上の基で独立してかつ任意に置換されており；
またはＲ２およびＲ３が一緒になって、５若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、およびＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる基から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒になって、５若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリールおよびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、アスタリスク＊は、Ｌの接続サイトを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは、Ｌに接続されており；
Ｌは、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ＋（Ｒ５）２－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；および
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－
からなる群から選択されるリンカーであり；
ここで、ＰＥＧは、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し；ｍは、１から５の整数であり、ｎは、２から５０の整数であり；
ＰＥＰは、式：
Figure 2022538773000030
（式中、ＡＡ１およびＡＡ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、またはＡＡ１若しくはＡＡ２および隣接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は、付着点を示し；
Ｒ６は、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－および任意に
Figure 2022538773000031
で置換された、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイルおよびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルからなる群から選択される）を有し；
ＭＣｇｌｕｃは、基：
Figure 2022538773000032
（式中、ｑは、１から８であり、ＡＡは、アミノ酸側鎖である）から選択され；
Ｑは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、およびＦ、Ｃｌ、ＮＯ２、およびＳＯ３ －から独立して選択される１つ以上の基で置換されたフェノキシからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（Ｏ）３Ｈから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されている）のアミノベンズアゼピン－リンカー化合物を含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、ＰＥＰが群：
Figure 2022538773000033
（式中、ｎは、１以上であり、ＡＡは、アミノ酸側鎖である）から選択されるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、各ＡＡ１およびＡＡ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択されるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、ＡＡ１およびＡＡ２がＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択されるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、各ＡＡ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、各ＡＡ１およびＡＡ２がＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから独立して選択されるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、式ＩＩａ～ｄ：
Figure 2022538773000034
から選択される。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、式ＩＩｅおよびＩＩｆ：
Figure 2022538773000035
（式中、式ＩＩｆのＲ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、および－ＮＯ２から選択される１つ以上の基で任意に置換された、フェニルである）から選択される。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、ＬがＱ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－またはＱ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－であるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、式ＩＩｇおよびＩＩｈ：
Figure 2022538773000036
から選択される。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－であるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣ１－Ｃ８アルキルであるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２またはＲ３が－Ｏ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）であるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２またはＲ３が－ＯＣＨ２ＣＨ３であるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１およびＲ４の１つが－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２および－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨから選択されるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイルがフェニルジイルであり、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイルがアゼチジンジイルであるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、式：
Figure 2022538773000037
から選択される。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１およびＲ４の１つが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｌであるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルがピリジンジイルであり、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイルがピペリジイルであるものを含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、Ｑが
Figure 2022538773000038
から選択されるものを含む。
本発明は、式ＩＩの実施態様の特徴の全ての合理的な組合せ、および順列を含む。
式ＩＩのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施態様は、表２ａ、２ｂ、および２ｃの化合物から選択される。各化合物は、本明細書において提供される実施例における方法によって合成して精製し、質量分析によって特徴付けし、示された質量を有することを示した。表２ａ、２ｂ、および２ｃのアミノベンズアゼピン－リンカー化合物は、癌および他の障害を治療するための有用な治療活性を予測し得る、ＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべきかつ予想外の特性を実証する。
Figure 2022538773000039
Figure 2022538773000040
Figure 2022538773000041
Figure 2022538773000042
Figure 2022538773000043
Figure 2022538773000044
Figure 2022538773000045
Figure 2022538773000046
Figure 2022538773000047
Figure 2022538773000048
Figure 2022538773000049
Figure 2022538773000050
Figure 2022538773000051
Figure 2022538773000052
Figure 2022538773000053
Figure 2022538773000054
Figure 2022538773000055
Figure 2022538773000056
Figure 2022538773000057
Figure 2022538773000058
Figure 2022538773000059
Figure 2022538773000060
Figure 2022538773000061
Figure 2022538773000062
Figure 2022538773000063
Figure 2022538773000064
高分子支持化合物
高分子支持化合物の例示的な実施態様は、１つ以上のアミノベンズアゼピン部分に共有結合した二価リンカーに共有結合し、式Ｉ：
Figure 2022538773000065
（式中：
「ＭＳ」は、高分子支持体であり；
ｐは、１から５０の整数であり；
Ｂｚａは、式：
Figure 2022538773000066
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリ－ル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリ－ル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリ－ルは、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリ－ル）；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリ－ル）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリ－ルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリ－ルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリ－ルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリ－ルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ル）；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ル）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリ－ル）；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ルジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリ－ル）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；および
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
から選択される１つ以上の基で独立してかつ任意に置換されており；
またはＲ２およびＲ３が一緒になって、５若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリ－ル、Ｃ６－Ｃ２０アリ－ルジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、およびＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる基から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒になって、５若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリ－ルおよびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ルからなる群から選択され；
ここで、アスタリスク＊は、Ｌの接続サイトを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つがＬに接続されており；
Ｌは、
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ＋（Ｒ５）２－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ルジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ルジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；および
－（スクシンイミジル）－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－
からなる群から選択されるリンカーであり；
ＰＥＧは、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し；ｍは、１から５の整数であり、ｎは、２から５０の整数であり；
ＰＥＰは、式：
Figure 2022538773000067
（式中、ＡＡ１およびＡＡ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、またはＡＡ１若しくはＡＡ２および隣接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は、付着点を示し；
Ｒ６は、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－および任意に
Figure 2022538773000068
で置換された、Ｃ６－Ｃ２０アリ－ルジイルおよびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリ－ルジイルからなる群から選択される）を有し；
ＭＣｇｌｕｃは、基：
Figure 2022538773000069
（式中、ｑは、１から８であり、ＡＡは、アミノ酸側鎖である）から選択され；
アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリ－ル、アリ－ルジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリ－ル、およびヘテロアリ－ルジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（Ｏ）３Ｈから独立して選択される１つ以上の基で独立してかつ任意に置換されている）を有するアミノベンズアゼピン部分である）を有する高分子支持体またはその薬学的に許容される塩を含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、ＰＥＰが基：
Figure 2022538773000070
（式中、ｎは、１以上であり、ＡＡは、アミノ酸側鎖である）から選択されるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、各ＡＡ１およびＡＡ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択されるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、各ＡＡ１およびＡＡ２がＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択されるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、各ＡＡ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、各ＡＡ１およびＡＡ２がＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから独立して選択されるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｌ－Ｂｚａが式Ｉａ－ｄ：
Figure 2022538773000071
から選択されるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｌ－Ｂｚａが式ＩｅおよびＩｆ：
Figure 2022538773000072
（式中、式ＩｆのＲ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮおよび－ＮＯ２から選択される１つ以上の基で任意に置換された、フェニルである）から選択されるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－であるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｌ－Ｂｚａが式ＩｇおよびＩｈ：
Figure 2022538773000073
から選択されるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－であるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣ１－Ｃ８アルキルであるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるものを含む。
式Ｉの免疫接合体の例示的な実施態様は、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２またはＲ３が－Ｏ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）であるものを含む。
式Ｉの免疫接合体の例示的な実施態様は、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２またはＲ３が－ＯＣＨ２ＣＨ３であるものを含む。
式Ｉの免疫接合体の例示的な実施態様は、Ｒ１およびＲ４の１つが
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；および
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊
から選択されるものを含む。
式Ｉの免疫接合体の例示的な実施態様は、Ｒ２およびＲ３の１つが
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；および
－（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊
から選択され；
Ｘ２およびＸ３が結合であり、ここで、アスタリスク＊がＬの接続サイトを示すものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１およびＲ４の１つが－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２および－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨから選択されるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイルがフェニルジイルであり、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイルがアゼチジンジイルであるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１およびＲ４の１つが式：
Figure 2022538773000074
から選択されるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１およびＲ４の１つが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｌであるものを含む。
式Ｉの高分子支持化合物の例示的な実施態様は、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルがピリジンジイルであり、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイルがピペリジイルであるものを含む。
高分子支持化合物の例示的な実施態様は、１つ以上のアミノベンズアゼピン部分に共有結合したリンカーに共有結合し、式ＩＩＩ：
Figure 2022538773000075
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＹまたはＺであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは、式：
Figure 2022538773000076
を有する、Ｙであり；
各Ｚは独立して、水素であるかまたは式：
Figure 2022538773000077
から選択され；
Ｕは、任意に存在して、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、
Ａは、任意に存在して、ＮＲ１０であるかまたは式：
Figure 2022538773000078
から選択され
Ｒ１０およびＷは独立して、水素、Ａｒ１、または式：
Figure 2022538773000079
であり
Ｖは、任意に存在して、式：
Figure 2022538773000080
であり、
Ｊ１およびＪ２は独立して、ＣＨまたはＮであり、
ｍ１、ｍ２、およびｍ３は独立して、ｍ１、ｍ２、およびｍ３の少なくとも１つがゼロでない整数であることを除いて、０から２５の整数であり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、およびｎ６は独立して、０から１０の整数であり、
ｔ１およびｔ２は独立して、１から３の整数であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は独立して、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、または結合であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ任意に存在して、独立して、Ｏ、ＮＲ７、ＣＨＲ７、ＳＯ２、Ｓ、あるいは１つ若しくは２つのシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基であり、複数のシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基が存在するとき、該複数のシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基は、連結または縮合しており、ここで、連結したシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基は、結合または－ＣＯ－を通して連結しており、
Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、または式：
Figure 2022538773000081
から選択され、
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、１つ以上のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、若しくはそれらの組合せで任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり、
ＬＭは、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、およびチオ尿素から選択される官能基を含む連結部分であり、
ｒは、１から５０の整数であり、
「ＭＳ」は、高分子支持体であり、
各波線
Figure 2022538773000082
は、付着点を表す）を有する高分子支持体、その薬学的に許容される塩、またはその第四級アンモニウム塩を含む。
一般に、本発明の高分子支持化合物は、約１から約５０個のアミノベンズアゼピン化合物（例えば、約１から約２５個または約１から約１０個）を含み、各アミノベンズアゼピン化合物は、下付き文字「ｐ」または「ｒ」で指定されるように、高分子支持体に連結している。一実施態様においては、高分子支持体に連結した単一のアミノベンズアゼピン化合物が存在するように、ｐまたはｒは、１である。いくつかの実施態様においては、ｐまたはｒは、約２から約１０（例えば、約２から約９、約３から約９、約４から約９、約５から約９、約６から約９、約３から約８、約３から約７、約３から約６、約４から約８、約４から約７、約４から約６、約５から約６、約１から約６、約１から約４、約２から約４、または約１から約３）の整数である。従って、高分子支持化合物は、高分子支持体に連結した１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノベンズアゼピン化合物を有し得る（すなわち、下付き文字「ｐ」または「ｒ」は、これらであり得る）。好ましい実施態様においては、高分子支持化合物は、高分子支持体に連結した１、２、３、または４個のアミノベンズアゼピン化合物を有する（すなわち、下付き文字「ｐ」または「ｒ」は、これらであり得る）。高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン化合物の望ましい比率（すなわち、下付き文字「ｒ」の値）は、治療の所望の効果に依存して当業者によって決定され得る。
本発明は、式ＩおよびＩＩＩの実施態様の特徴の全ての合理的な組合せ、および順列を含む。
高分子支持化合物のローディング（薬物／高分子支持体比率）は、異なる方法で、例えば：（ｉ）高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン－リンカー中間体化合物のモル過剰を制限することまたは（ｉｉ）接合反応時間若しくは温度を制限することによって制御し得る。
高分子支持体の２つ以上の求核基が薬物と反応する場合、そのときは得られる生成物は、高分子支持体に付着した１つ以上の薬物部分の分布を有する高分子支持化合物の混合物であることが理解されるべきである。個々の高分子支持化合物分子は、質量分析によって混合物中で同定し、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離され得る（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ． Ｅｎｇｒ． Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，１９（７）：２９９－３０７（２００６）；Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１０：７０６３－７０７０（２００４）；Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ． “Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，” Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ． “Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，” Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４を参照）。特定の実施態様においては、単一のローディング値を有する均質な高分子支持化合物は、電気泳動またはクロマトグラフィーによって接合混合物から単離し得る。
特定の実施態様においては、本発明の高分子支持化合物は、免疫刺激活性を有するものを含む。本発明の高分子支持化合物は、腫瘍組織に有効用量のアミノベンズアゼピン薬を選択的に送達することができ、それにより、非接合アミノベンズアゼピンと比較して、治療指数（「治療域」）を増加させながら、より高い選択性（すなわち、より低い有効量）を達成し得る。
高分子支持体
本発明の高分子支持化合物は、高分子支持体を含む。単一の物質として、高分子支持体は、本明細書において記載されるアミノベンズアゼピン化合物と比較して生物学的に活性でまたは生物学的に不活性であり得る。しかしながら、アミノベンズアゼピン化合物と組み合わせて使用するとき、アミノベンズアゼピン化合物の生物学的活性は、例えば、標的効果を提供することによって、有益なオフターゲット効果（すなわち、ＴＬＲ活性以外の生物学的活性）、改善された薬物動態特性（例えば、半減期延長）、増強された生物学的送達（例えば、腫瘍浸透）を提供することによって、または追加の生物学的刺激、分化、アップレギュレーション、および／若しくはダウンレギュレーションを提供することによって、増強される。特定の実施形態において、高分子支持体およびアミノベンズアゼピン化合物の生物学的効果は相乗的であり、すなわち、単一の物質としての高分子支持体およびアミノベンズアゼピン化合物のそれぞれの生物学的活性の合計よりも大きい。
いくつかの実施態様においては、高分子支持体は、樹脂、ビーズ、プローブ、タグ、ウェル、プレート、または治療、診断、若しくは化学アッセイに使用することができる任意の他の表面である。樹脂、ビーズ、プローブ、タグ、ウェル、プレート、または任意の他の表面は、材料を表面修飾することができる限り、任意の適切な材料で作成することができる。例えば、樹脂、ビーズ、プローブ、タグ、ウェル、プレート、または任意の他の表面は、例えば、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、またはポリプロピレングリコールなどのポリマーベースであり得る。
いくつかの実施態様において、高分子支持体は、治療、診断、または化学アッセイに使用することができる化学構造（例えば、生物学的構造または無機フレームワーク）である。高分子支持体は、任意の適切な構造およびサイズを有し得る。高分子支持体は、少なくとも約２００Ｄａ（例えば、少なくとも約５００Ｄａ、少なくとも約１，０００Ｄａ、少なくとも約２０００Ｄａ、少なくとも約５，０００Ｄａ、または少なくとも約１０，０００Ｄａ）の分子量を有する有機または無機構造であり得る。例えば、高分子支持体は、バイオポリマー（例えば、糖ポリマー、セルロース系ポリマー等）、ナノ粒子（例えば、カーボンナノチューブ、量子ドット、金属ナノ粒子（例えば、銀、金、二酸化チタン、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、酸化アルミニウム、または三フッ化イッテルビウム）等）、脂質（例えば、脂質小胞、ミセル、リポソーム等）、炭水化物（例えば、糖、デンプン、セルロース、グリコーゲン等）、ペプチド（例えば、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド模倣物、糖ペプチド等）、代替タンパク質足場、抗体構築物（例えば、抗体、抗体誘導体（Ｆｃ融合物、ＦａｂフラグメントおよびｓｃＦｖを含む）等）、ヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、アンチセンス、ｓｉＲＮＡ、アプタマー等）、またはそれらの任意の組合せであり得る。いくつかの実施態様においては、高分子支持体は、ペプチド、ヌクレオチド、糖、脂質、または抗体である。特定の実施態様においては、高分子支持体は、免疫チェックポイント阻害剤である。
高分子支持化合物組成物
本発明は、本明細書において記載される複数の高分子支持化合物および任意にそのための担体、例えば、薬学的に許容される担体を含む、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物または製剤を提供する。高分子支持化合物は、組成において同じでありまたは異なり得、すなわち、組成物は、高分子支持化合物の同じ化学物質に連結した同じ数のアミノベンズアゼピン化合物を有する高分子支持化合物、高分子支持化合物の異なる化学物質に連結した同じ数のアミノベンズアゼピン化合物を有する、高分子支持化合物の同じ化学物質に連結した異なる数のアミノベンズアゼピン化合物を有する、および／または高分子支持化合物の異なる化学物質に連結した異なる数のアミノベンズアゼピン化合物を有する高分子支持化合物を含み得る。
組成物は、高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン化合物の任意の適切な平均比率（例えば、約０．１から約５０、約１から約１０、約１から約６、または約１から約４）を有し得る。例えば、本発明の高分子支持化合物の組成物は、約０．４、０．６、０．８、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、６．８、７、７．２、７．４、７．６、７．８、８、８．２、８．４、８．６、８．８、９、９．２、９．４、９．６、９．８、若しくは１０、または前述の値の任意の２つによって囲まれる範囲内の、高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン化合物の平均比率を有し得る。当業者は、高分子支持体に接合したアミノベンズアゼピン化合物の数は、本発明の複数の高分子支持化合物を含む組成物において高分子支持化合物ごとに変化し、すなわち、高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン化合物の比率は、平均として測定することができることを認識するであろう。高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン化合物の比率は、その多くは当技術分野において知られている、任意の適切な手段によって評価することがでる。
接合反応からの高分子支持化合物の製造における高分子支持体あたりのアジュバント部分の平均数（ＤＡＲ）は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＵＶ－Ｖｉｓ、およびＨＰＬＣなどの従来の手段によって特徴付け得る。ｐの観点からの組成物中の高分子支持化合物の定量的分布もまた、決定し得る。いくつかの場合においては、ｐまたはｒが他の薬物ローディングを有する高分子支持化合物からの特定の値である、均質な高分子支持化合物の分離、精製、および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成し得る。
いくつかの実施態様においては、組成物は、１つ以上の薬学的にまたは薬理学的に許容される賦形剤をさらに含む。例えば、本発明の高分子支持化合物は、静脈内投与または体腔若しくは臓器の内腔への投与などの非経口投与のために製剤化することができる。あるいは、高分子支持化合物を、腫瘍内に注射することができる。注射用の組成物は、一般に薬学的に許容される担体中に溶解した高分子支持化合物の溶液を含むであろう。使うことができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水および塩化ナトリウムなどの１つ以上の塩の等張液、例えば、リンゲル液がある。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使うことができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の当たり障りのない固定油を使うことができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、同様に注射剤の調製において使用することができる。これらの組成物は、望ましくは無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来のよく知られた滅菌技術によって滅菌することができる。組成物は、ｐＨ調整および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの生理学的条件に近似するために必要とされる薬学的に許容される補助物質を含有し得る。
組成物は、任意の適切な濃度の高分子支持化合物を含有し得る。組成物中の高分子支持化合物の濃度は、大きく変動し得、選択された特定の投与様式および患者のニーズに従って、主に流体量、粘度、体重等に基づいて選択されるであろう。特定の実施態様においては、注射用の溶液製剤中の高分子支持化合物の濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であろう。
高分子支持化合物を使用する方法
本発明は、治療、診断、または化学アッセイにおける使用のためのＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８）を認識する方法を提供する。特定の理論に拘束されることを望むことなく、ＴＬＲは、本明細書において記載される高分子支持化合物がＴＬＲの存在および／または豊富さを評価することにおいて有用であるように、本明細書において記載されるアジュバント／リンカーの組合せに対して高い親和性を有する。特定の実施態様においては、高分子支持化合物は、ＴＬＲの関与および／または活性についての化学アッセイとして使用される。そのような実施態様においては、高分子支持体は、樹脂、ビーズ、プローブ、タグ、ウェル、またはプレートであり得る。特定の実施態様においては、高分子支持化合物は、ＴＬＲに関連する疾患の治療用または診断用として使用される。そのような実施態様においては、高分子支持体は、典型的には少なくとも約２００Ｄａ（例えば、少なくとも約５００Ｄａ、少なくとも約１，０００Ｄａ、少なくとも約２，０００Ｄａ、少なくとも約５，０００Ｄａ、または少なくとも約１０，０００Ｄａ）の分子量を有する化学構造（例えば、生物学的構造または無機フレームワーク）である。
本発明はまた、癌を治療する方法を提供する。該方法は、治療有効量の高分子支持化合物を（例えば、上記した組成物として）、それを必要とする対象に投与することを含む。例えば、該方法は、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するように高分子支持化合物を投与することを含み得る。高分子支持化合物の用量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。高分子支持化合物の用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。高分子支持化合物の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。高分子支持化合物の用量はまた、特定の化合物並びに治療される癌のタイプおよび重症度に依存して、これらの範囲外であり得る。投与の頻度は、週に単回投与から複数回投与まで、またはより頻繁にまでわたり得る。いくつかの実施態様においては、高分子支持化合物は、月に約１回から週に約５回投与される。いくつかの実施態様においては、高分子支持化合物は、週に１回投与される。
さらなる一面においては、本発明は、癌を治癒する方法を提供する。該方法は、治療有効量の高分子支持化合物を（例えば、上記した組成物として）対象に投与することを含む。例えば、該方法は、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するように高分子支持化合物を投与することを含み得る。高分子支持化合物の用量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。高分子支持化合物の用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。高分子支持化合物の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。高分子支持化合物の用量はまた、特定の接合体並びに治癒される癌のタイプおよび重症度に依存して、これらの範囲外であり得る。投与の頻度は、週に単回投与から複数回投与まで、またはより頻繁にまでわたり得る。いくつかの実施態様においては、高分子支持化合物は、月に約１回から週に約５回投与される。いくつかの実施態様においては、高分子支持化合物は、週に１回投与される。
別の一面においては、本発明は、癌を予防する方法を提供する。該方法は、治療有効量の高分子支持化合物を（例えば、上記した組成物として）対象に投与することを含む。特定の実施態様においては、対象は、予防されるべき特定の癌の影響を受けやすい。例えば、該方法は、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するように高分子支持化合物を投与することを含み得る。高分子支持化合物の用量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。高分子支持化合物の用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。高分子支持化合物の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。高分子支持化合物の用量はまた、特定の接合体並びに治療される癌のタイプおよび重症度に依存して、これらの範囲外であり得る。投与の頻度は、週に単回投与から複数回投与まで、またはより頻繁にまでわたり得る。いくつかの実施態様においては、高分子支持化合物は、月に約１回から週に約５回投与される。いくつかの実施態様においては、高分子支持化合物は、週に１回投与される。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が頭頸部癌である、上記した癌を治療する方法を提供する。頭頸部癌（並びに頭頸部扁平上皮癌）は、口腔、咽頭および喉頭、唾液腺、副鼻腔、並びに鼻腔、並びに首の上部のリンパ節の扁平上皮癌によって特徴付けられるさまざまな癌を指す。頭頸部癌は、米国における全ての癌の約３～５パーセントを占める。これらの癌は、男性においておよび５０歳を超える人々においてより一般的である。煙草（無煙煙草を含む）およびアルコールの使用は、頭頸部癌、特に口腔、中咽頭、下咽頭および喉頭の癌についての最も重要なリスク要因である。頭頸部癌の８５％は、煙草の使用に関連している。
本発明の方法においては、高分子支持化合物を、多くの悪性細胞を標的とするために使用することができる。例えば、高分子支持化合物は、唇、口腔、咽頭、喉頭、鼻腔、または副鼻腔の扁平上皮細胞を標的にするために使用することができる。高分子支持化合物は、粘膜類表皮癌細胞、腺様嚢胞癌細胞、腺癌細胞、小細胞未分化癌細胞、鼻腔神経芽細胞腫細胞、ホジキンリンパ腫細胞、および非ホジキンリンパ腫細胞を標的とするために使用することができる。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が乳癌である、上記した癌を治療する方法を提供する。乳癌は、乳房におけるさまざまな領域に由来し得、多くのさまざまなタイプの乳癌が、特徴付けられてきた。例えば、本発明の高分子支持化合物は、非浸潤性乳管癌；浸潤性乳管癌（例えば、管状癌；髄様癌；粘液性癌；乳頭癌；または乳房の乳頭状癌）；上皮内小葉癌；浸潤性小葉癌；炎症性乳癌；および他の形態の乳癌を治療するために使用することができる。
本発明の高分子支持化合物は、例えば、腫瘍抗原の過剰発現によって特徴付けられるさまざまな過剰増殖性疾患または障害を治療するために使用され得ることが企図されている。例示的な過剰増殖性障害は、良性または悪性の固形腫瘍並びに白血病およびリンパ性悪性腫瘍などの血液学的障害を含む。
別の態様においては、薬剤としての使用のための高分子支持化合物が提供される。特定の実施態様においては、本発明は、有効量の高分子支持化合物を個人に投与することを含む該個人を治療する方法における使用のための高分子支持化合物を提供する。一つのそのような実施態様においては、該方法は、有効量の、例えば、本明細書において記載される、少なくとも１つの追加の治療剤を該個人に投与することをさらに含む。
さらなる態様においては、本発明は、薬剤の製造または調製における高分子支持化合物の使用を提供する。一つの実施態様においては、薬剤は、癌の治療のためであり、該方法は、有効量の薬剤を癌を有する個人に投与することを含む。一つのそのような実施態様においては、該方法は、有効量の例えば、本明細書において記載される、少なくとも１つの追加の治療剤を該個人に投与することをさらに含む。
癌腫は、上皮組織に由来する悪性腫瘍である。上皮細胞は、身体の外面を覆い、内部の空洞を裏打ちし、腺組織の裏打ちを形成する。癌腫の例は、腺癌（乳房、膵臓、肺、前立腺、胃、胃食道接合部、および結腸の癌などの腺（分泌）細胞において始まる癌）副腎皮質癌；肝細胞癌；腎細胞癌；卵巣癌；上皮内癌；管癌；乳房の癌腫；基底細胞癌；扁平上皮癌；移行上皮癌；結腸癌；鼻咽頭癌；多房性嚢胞性腎細胞癌；オート麦細胞癌；大細胞肺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌等を含むが、これらに限定されない。癌腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳（通常は二次転移として）、肺、乳房、および皮膚において見出し得る。
軟部組織腫瘍は、結合組織に由来する非常に多様なまれな腫瘍のグループである。軟部組織腫瘍の例は、胞巣状軟部肉腫；血管腫様線維性組織球腫；軟骨筋酸化線維腫；骨格軟骨肉腫；骨格外粘液型軟骨肉腫；明細胞肉腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫；子宮内膜間質腫瘍；ユーイング肉腫；線維腫症（デスモイド）；線維肉腫、乳児；消化管間質腫瘍；骨巨細胞腫瘍；腱鞘巨細胞腫；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；子宮平滑筋腫；平滑筋肉腫；脂肪芽細胞腫；典型的な脂肪腫；紡錘細胞または多形性脂肪腫；非定型脂肪肉腫；軟骨性脂肪腫；高分化型脂肪肉腫；粘液性／円形細胞脂肪肉腫；多形性脂肪肉腫；粘液性悪性線維性組織球腫；高悪性度の悪性線維性組織球腫；粘液線維肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；中皮腫；神経芽細胞腫；骨軟骨腫；骨肉腫；原始神経外胚葉性腫瘍；胞巣状横紋筋肉腫；胚性横紋筋肉腫；良性または悪性の神経鞘腫；滑膜肉腫；エヴァンの腫瘍；結節性筋膜炎；デスモイド型線維腫症；孤立性線維性腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）；血管肉腫；類上皮血管内皮腫；腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）；色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）；線維性骨異形成症；粘液線維肉腫；線維肉腫；滑膜肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；神経線維腫；軟部組織の多形性腺腫；並びに線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞／内皮細胞、および神経鞘細胞に由来する新生物を含むが、これらに限定されない。
肉腫は、間葉起源の細胞において、例えば、軟骨、脂肪、筋肉、血管、線維組織、または他の結合若しくは支持組織を含む、骨においてまたは身体の軟部組織において発生するまれなタイプの癌である。さまざまなタイプの肉腫は、癌が形成する場所に基づいている。例えば、骨肉腫は、骨において形成し、脂肪肉腫は、脂肪において形成し、横紋筋肉腫は、筋において形成する。肉腫の例は、アスキン腫瘍；ボトリオイデス肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；悪性血管内皮腫；悪性神経鞘腫；骨肉腫；および軟部組織肉腫（例えば、肺胞軟部肉腫；血管肉腫；嚢胞肉腫フィロデス皮膚線維肉腫隆起（ＤＦＳＰ）；デスモイド腫瘍；線維形成性小円形細胞腫瘍；類上皮肉腫；骨格外軟骨肉腫；骨格外骨肉腫；線維肉腫；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；血管周囲細胞腫；血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（より一般的には「血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）」として呼ばれる）；カポジ肉腫；平滑筋肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；神経線維肉腫；滑膜肉腫；および未分化多形性肉腫）を含むが、これらに限定されない。
奇形腫は、例えば、髪、筋肉、および骨を含む、いくつかの異なるタイプの組織（例えば、内胚葉、中胚葉、および外胚葉の３つの胚葉のいずれかおよび／または全てに由来する組織を含み得る）を含有し得る胚細胞腫瘍のタイプである。奇形腫は、女性における卵巣、男性における睾丸、および子供における尾骨において最も頻繁に発生する。
黒色腫は、メラノサイト（色素メラニンを作る細胞）において始まる癌の一形態である。黒色腫は、ほくろ（皮膚黒色腫）において始まり得るが、また目においてまたは腸においてなどの他の色素性組織においても始まり得る。
メルケル細胞癌は、通常、顔、頭または首上に肌色または青みがかった赤色の結節として現れるまれなタイプの皮膚癌である。メルケル細胞癌はまた、皮膚の神経内分泌癌とも呼ばれる。いくつかの実施態様においては、メルケル細胞癌を治療する方法は、高分子支持体を含有する高分子支持化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様においては、メルケル細胞癌は、投与が起こるときに転移した。
白血病は、骨髄などの造血組織において始まり、多数の異常な血球を産生し血流に入らせる癌である。例えば、白血病は、通常は血流において成熟する骨髄由来細胞に由来し得る。白血病は、疾患がいかに速く発症し進行するか（例えば、急性対慢性）および影響を受ける白血球のタイプ（例えば、骨髄対リンパ球）にちなんで名付けられる。骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病はまた、骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）または骨髄芽球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病はまた、リンパ芽球性またはリンパ球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病細胞は、リンパ節において集まり得、該リンパ節は、腫れ得る。白血病の例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むが、これらに限定されない。
リンパ腫は、免疫系の細胞において始まる癌である。例えば、リンパ腫は、通常はリンパ系において成熟する骨髄由来細胞に由来し得る。２つの基本的なリンパ腫のカテゴリーがある。リンパ腫の１つのカテゴリーは、リードシュテルンベルク細胞と呼ばれる細胞のタイプの存在によって特徴付けられる、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）である。現在、６つの認識されたタイプのＨＬがある。ホジキンリンパ腫の例は、結節性硬化症の古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞性ＣＨＬ、リンパ球枯渇ＣＨＬ、リンパ球に富むＣＨＬ、および結節性リンパ球優勢ＨＬを含む。
リンパ腫の他のカテゴリーは、免疫系細胞の癌の大きく多様なグループを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。非ホジキンリンパ腫はさらに、緩徐進行性の（ゆっくり増殖する）経過を有する癌および攻撃的な（速く増殖する）経過を有する癌に分けることができる。現在、６１個の認識されたタイプのＮＨＬがある。非ホジキンリンパ腫の例は、エイズ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫（小型非分割細胞リンパ腫）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、鼻Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含むが、これらに限定されない。
脳腫瘍は、脳組織の任意の癌を含む。脳腫瘍の例は、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫等）、髄膜腫、下垂体腺腫、および前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫）を含むが、これらに限定されない。
本発明の高分子支持化合物は、治療において単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、高分子支持化合物は、化学療法剤などの少なくとも１つの追加の治療剤と共投与され得る。そのような併用療法は、併用投与（２つ以上の治療薬が同じまたは別個の製剤中に含まれる）および別個の投与（その場合においては、高分子支持化合物の投与は、追加の治療剤および／またはアジュバントの投与の前に、同時に、および／または後に起こり得る）を包含する。高分子支持化合物はまた、放射線療法と組み合わせて使用することができる。
本発明の高分子支持化合物（および任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、および鼻腔内、並びに局所治療について望まれる場合は、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与を含む。投薬は、投与が短時間であるかまたは慢性であるかに部分的に依存して、任意の適切な経路によって、例えば、静脈内または皮下注射などの注射によってであり得る。本明細書においては、単回のまたはさまざまな時点にわたる複数回の投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むがこれらに限定されないさまざまな投薬スケジュールが企図されている。
いくつかの実施態様においては、癌は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８によって誘導される炎症誘発性応答の影響を受けやすい。
開示の非限定的な一面の例
本明細書において記載される本発明の実施態様を含む一面は、単独でまたは１つ以上の他の一面若しくは実施態様と組み合わせて有益であり得る。前述の説明を制限することなく、１～４９と番号付けされた本開示の特定の非限定的な一面を、以下に提供する。本開示を読むと当業者には明らかであろうように、個別に番号付けされた一面のそれぞれは、先行のまたは後続の個別に番号付けされた一面のいずれかと一緒に使用しまたは組み合わせ得る。これは、全てのそのような一面の組合せについてのサポートを提供することを意図しており、以下に明示的に提供される一面の組合せに限定されない。
１． リンカーによって１つ以上のアミノベンズアゼピン部分に共有結合した高分子支持体を含み、式Ｉ：
Figure 2022538773000083
を有する、高分子支持化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中：
「ＭＳ」は、高分子支持体であり；
ｐは、１から５０の整数であり；
Ｂｚａは、式：
Figure 2022538773000084
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；および
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
から選択される１つ以上の基で独立してかつ任意に置換されており；
またはＲ２およびＲ３が一緒になって、５若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、およびＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる基から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒になって、５若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリールおよびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、アスタリスク＊は、Ｌの接続サイトを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは、Ｌに接続されており；
Ｌは、
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ＋（Ｒ５）２－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；および
－（スクシンイミジル）－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－
からなる群から選択されるリンカーであり；
ＰＥＧは、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し；ｍは、１から５の整数であり、ｎは、２から５０の整数であり；
ＰＥＰは、式：
Figure 2022538773000085
（式中、ＡＡ１およびＡＡ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、またはＡＡ１若しくはＡＡ２および隣接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は、付着点を示し；
Ｒ６は、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－および任意に
Figure 2022538773000086
で置換された、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイルおよびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルからなる群から選択される）を有し；
ＭＣｇｌｕｃは、基：
Figure 2022538773000087
（式中、ｑは、１から８であり、ＡＡは、アミノ酸側鎖である）から選択され；
アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（Ｏ）３Ｈから独立して選択される１つ以上の基で独立してかつ任意に置換されている）を有するアミノベンズアゼピン部分である）。
２． 下付き文字ｐが１から２５の整数である、一面１の高分子支持化合物。
３． 下付き文字ｐが１から６の整数である、一面２の高分子支持化合物。
４． 高分子支持体がペプチドである、一面１～３のいずれか一つの高分子支持化合物。
５． 高分子支持体がヌクレオチドである、一面１～３のいずれか一つの高分子支持化合物。
６． 高分子支持体が炭水化物である、一面１～３のいずれか一つの高分子支持化合物。
７． 高分子支持体が脂質である、一面１～３のいずれか一つの高分子支持化合物。
８． 高分子支持体が抗体構築物である、一面１～３のいずれか一つの高分子支持化合物。
９． 高分子支持体がバイオポリマーである、一面１～３のいずれか一つの高分子支持化合物。
１０． 高分子支持体がナノ粒子である、一面１～３のいずれか一つの高分子支持化合物。
１１． 高分子支持体が免疫チェックポイント阻害剤である、一面１～３のいずれか一つの高分子支持化合物。
１２． ＰＥＰが式：
Figure 2022538773000088
を有する、一面１～１１のいずれか一つの高分子支持化合物。
１３． ＰＥＰが基：
Figure 2022538773000089
（式中、ｎは、１以上であり、ＡＡは、アミノ酸側鎖である）から選択される、一面１～１１のいずれか一つの高分子支持化合物。
１４． 各ＡＡ１およびＡＡ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択される、一面１～１３のいずれか一つの高分子支持化合物。
１５． ＡＡ１およびＡＡ２がＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される、一面１～１３のいずれか一つの高分子支持化合物。
１６． 各ＡＡ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、一面１５の高分子支持化合物。
１７． 各ＡＡ１およびＡＡ２がＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから独立して選択される、一面１～１３のいずれか一つの高分子支持化合物。
１８． Ｌ－Ｂｚａが式Ｉａ－ｄ：
Figure 2022538773000090
から選択される、一面１～１７のいずれか一つの高分子支持化合物。
１９． Ｌ－Ｂｚａが式ＩｅおよびＩｆ：
Figure 2022538773000091
（式中、式ＩｆのＲ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＯＣＨ３から選択される１つ以上の基で任意に置換された、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される）から選択される、一面１～１７のいずれか一つの高分子支持化合物。
２０． Ｌ－Ｂｚａが式ＩｇおよびＩｈ：
Figure 2022538773000092
から選択される、一面１～１７のいずれか一つの高分子支持化合物。
２１． Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－である、一面１８～２０のいずれか一つの高分子支持化合物。
２２． Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣ１－Ｃ８アルキルである、一面１～２１のいずれか一つの高分子支持化合物。
２３． Ｒ２およびＲ３がそれぞれ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、一面２２の高分子支持化合物。
２４． Ｘ２およびＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２またはＲ３が－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）である、一面１～２１のいずれか一つの高分子支持化合物。
２５． Ｒ２またはＲ３が－ＯＣＨ２ＣＨ３である、一面２４の高分子支持化合物。
２６． Ｒ２およびＲ３の１つが
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；および
－（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊
から選択され；
Ｘ２およびＸ３が結合であり、ここで、アスタリスク＊がＬの接続サイトを示す、一面１～２１のいずれか一つの高分子支持化合物。
２７． Ｒ１およびＲ４の１つが
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；および
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊
から選択され；
Ｘ１およびＸ４が結合であり、ここで、アスタリスク＊がＬの接続サイトを示す、一面１～２５のいずれか一つの高分子支持化合物。
２８． Ｒ１およびＲ４の１つが－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２および－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨから選択される、一面１～２７のいずれか一つの高分子支持化合物。
２９． Ｃ６－Ｃ２０アリールジイルがフェニルジイルであり、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイルがアゼチジンジイルである、一面２８の高分子支持化合物。
３０． Ｒ１およびＲ４が式：
Figure 2022538773000093
から選択される、一面２９の高分子支持化合物。
３１． Ｒ１およびＲ４の１つが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｌである、一面１～２７のいずれか一つの高分子支持化合物。
３２． Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルがピリジンジイルであり、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイルがピペリジイルである、一面３１の高分子支持化合物。
３３． 式ＩＩＩ：
Figure 2022538773000094
の高分子支持化合物、その薬学的に許容される塩、またはその第四級アンモニウム塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＹまたはＺであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは、式：
Figure 2022538773000095
を有する、Ｙであり；
各Ｚは独立して、水素であるかまたは式：
Figure 2022538773000096
から選択され；
Ｕは、任意に存在して、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、
Ａは、任意に存在して、ＮＲ１０であるかまたは式：
Figure 2022538773000097
から選択され
Ｒ１０およびＷは独立して、水素、Ａｒ１、または式：
Figure 2022538773000098
であり
Ｖは、任意に存在して、式：
Figure 2022538773000099
であり、
Ｊ１およびＪ２は独立して、ＣＨまたはＮであり、
ｍ１、ｍ２、およびｍ３は独立して、ｍ１、ｍ２、およびｍ３の少なくとも１つがゼロでない整数であることを除いて、０から２５の整数であり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、およびｎ６は独立して、０から１０の整数であり、
ｔ１およびｔ２は独立して、１から３の整数であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は独立して、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、または結合であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ任意に存在して、独立して、Ｏ、ＮＲ７、ＣＨＲ７、ＳＯ２、Ｓ、あるいは１つ若しくは２つのシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基であり、複数のシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基が存在するとき、該複数のシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基は、連結または縮合しており、ここで、連結したシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基は、結合または－ＣＯ－を通して連結しており、
Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、または式：
Figure 2022538773000100
から選択され、
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、１つ以上のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、若しくはそれらの組合せで任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり、
ＬＭは、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、およびチオ尿素から選択される官能基を含む連結部分であり、
ｒは、１から５０の整数であり、
「ＭＳ」は、高分子支持体であり、
各波線
Figure 2022538773000101
は、付着点を表す）。
３４． 下付き文字ｒが１から２５の整数である、一面３３の高分子支持化合物。
３５． 下付き文字ｒが１から６の整数である、一面３４の高分子支持化合物。
３６． 高分子支持体がペプチドである、一面３３～３５のいずれか一つの高分子支持化合物。
３７． 高分子支持体がヌクレオチドである、一面３３～３５のいずれか一つの高分子支持化合物。
３８． 高分子支持体が炭水化物である、一面３３～３５のいずれか一つの高分子支持化合物。
３９． 高分子支持体が脂質である、一面３３～３５のいずれか一つの高分子支持化合物。
４０． 高分子支持体が抗体構築物である、一面３３～３５のいずれか一つの高分子支持化合物。
４１． 高分子支持体がバイオポリマーである、一面３３～３５のいずれか一つの高分子支持化合物。
４２． 高分子支持体がナノ粒子である、一面３３～３５のいずれか一つの高分子支持化合物。
４３． 高分子支持体が免疫チェックポイント阻害剤である、一面３３～３５のいずれか一つの高分子支持化合物。
４４． 高分子支持体の、表２ａ、２ｂ、および２ｃ中に提供されるＢｚＬ－１からＢｚＬ－７９のいずれか１つから選択されるアミノベンズアゼピン－リンカー化合物との接合によって製造される高分子支持化合物。
４５． 一面１～４４のいずれか一つに記載の複数の高分子支持化合物を含む組成物。
４６． 高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン部分の平均が約０．０１から約５０である、一面４５の組成物。
４７． 高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン部分の平均が約１から約１０である、一面４６の組成物。
４８． 高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン部分の平均が約１から約６である、一面４７の組成物。
４９． 高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン部分の平均が約１から約４である、一面４８の組成物。
５０． 治療有効量の一面１～４４のいずれか一つに記載の高分子支持化合物または一面４５～４９のいずれか一つに記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法。
５１． 癌がＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘導される炎症誘発性応答の影響を受けやすい、一面５０の方法。
５２． 癌を治療するための、一面１～４４のいずれか一つに記載の高分子支持化合物または一面４５～４９のいずれか一つに記載の組成物の使用。
５３． ＴＬＲの関与および／または活性についての化学アッセイのための、一面１～４４のいずれか一項に記載の高分子支持化合物または一面４５～４９のいずれか一つに記載の組成物の使用。
５４． 化学アッセイがＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の関与および／または活性についてである、一面５３に記載の使用。
以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、もちろん、いかなる方法でもその範囲を制限するものとして解釈されるべきでない。
アミノベンズアゼピン化合物（Ｂｚ）および中間体の製造
実施例１：Ｂｚ－１の合成
Figure 2022538773000102
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ベンジル（プロピル）アミノ）プロピル）カルバメート Ｂｚ－１ａの合成。 ＤＣＥ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメート（１０ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ、１０．０２ｍＬ、１当量）およびベンズアルデヒド（６．０９ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ、５．８０ｍＬ、１当量）を、７０℃で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１６．２３ｇ、２５８．２６ｍｍｏｌ、４．５当量）を、０℃で少しずつ混合物に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでプロパナール（１６．６７ｇ、２８６．９６ｍｍｏｌ、２０．８９ｍＬ、５当量）を０℃で加え、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物に数滴の水を加え、４０℃で減圧濃縮した。残渣を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相を、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［ベンジル（プロピル）アミノ］プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１ａ（１６ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ、９０．９８％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３９－７．２９（ｍ，５Ｈ）、３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，２Ｈ）、１．７３－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１ｂの合成。 ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［ベンジル（プロピル）アミノ］プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１ａ（１０ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、３ｇ）を加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１ｂ（５ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ、７０．８３％収率）を無色の油として得、これを、さらなる精製なく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．１３－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１の合成。 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１ｂ（２０２．４２ｍｇ、９３５．７μｍｏｌ（マイクロモル）、２当量）および実施例６からの２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－１０ｃ（０．２ｇ、４６７．８７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２１３．４８ｍｇ、５６１．４４μｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（９４．６９ｍｇ、９３５．７３μｍｏｌ、１３０．２４μＬ（マイクロリットル）、２当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を、１５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子サイズ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、２０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１（０．０８７ｇ、１３９．０３μｍｏｌ、２９．７２％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．５０（ｍ，９Ｈ）、０．８７－０．９５（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２６．３０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２６．４０（実測値）．
実施例２：Ｂｚ－３の合成
Figure 2022538773000103
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ベンジル（プロピル）アミノ）プロピル）（メチル）カルバメートの合成。 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（３１０．０２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２９５．２６μＬ、１当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチル－カルバメート（０．５５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、６０℃で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に加え、ＮａＢＨ３ＣＮ（５５０．４８ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、３当量）を１時間撹拌した混合物に加えた。プロパナール（３３９．１８ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、４２５．０４μＬ、２当量）を混合物に加え、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣカラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［ベンジル（プロピル）アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、４２．７５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．１８－７．３７（ｍ，５Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３５－２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバメートの合成。 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［ベンジル（プロピル）アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、５％純度）を加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が消費されたことを示し、所望の質量が検出された。混合物を、濾過し、真空中で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート（０．２５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、８６．９５％収率）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．２６－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバメート、Ｂｚ－３ｂの合成。 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－３ａ（８０ｍｇ、２８４．５９μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート（７８．６７ｍｇ、３４１．５１μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１６２．３２ｍｇ、４２６．８９μｍｏｌ、１．５当量）Ｅｔ３Ｎ（５７．６０ｍｇ、５６９．１８μｍｏｌ、７９．２２μＬ、２当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、メジャーを所望のものとして示した。混合物を、水（２０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、Ｂｚ－３ｂ（６０ｍｇ、１２１．６０μｍｏｌ、４２．７３％収率）を黄色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバメート、Ｂｚ－３の合成。 ジオキサン（３０ｍＬ）中の［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール（１５５．１２ｍｇ、５０６．６５μｍｏｌ、１当量）Ｐｉｎ２Ｂ２（１５４．３９ｍｇ、６０７．９８μｍｏｌ、１．２当量）酢酸カリウム、ＫＯＡｃ（１２４．３１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４１．３８ｍｇ、５０．６７μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル）－プロピル－アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート、Ｂｚ－３ｂ（０．２５ｇ、５０６．６５μｍｏｌ、１当量）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１４０．０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加え、窒素ガス、Ｎ２下９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、Ｂｚ－３（１１２ｍｇ、１７５．０５μｍｏｌ、３４．５５％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．５４（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９－３．５２（ｍ，６Ｈ）、３．１７－３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８２－２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５３－２．６７（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．４６（ｍ，９Ｈ）、０．８０－１．０５（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４０．３２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４０．３０（実測値）．
実施例３：Ｂｚ－５の合成
Figure 2022538773000104
Figure 2022538773000105
５－ブロモ－１－ヨード－２－メチル－３－ニトロベンゼン、Ｂｚ－５ｂの合成。 Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－２－ニトロ－ベンゼン、Ｂｚ－５ａ（２０ｇ、９２．５８ｍｍｏｌ、２０．００ｍＬ、１当量）の混合物に、ＮＩＳ（３７．４９ｇ、１６６．６４ｍｍｏｌ、１．８当量）をＮ２下０℃で加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物が消費され、２つのポイントが形成されたことを示した。混合物を、氷水（２００ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。水相を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、２０／１）により精製して、Ｂｚ－５ｂ（１４ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、４４．２３％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）．
５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１－ヨード－３－ニトロベンゼン、Ｂｚ－５ｃの合成。 ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－ヨード－２－メチル－３－ニトロ－ベンゼン、Ｂｚ－５ｂ（１３ｇ、３８．０２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＢＳ（１０．１５ｇ、５７．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）ＢＰＯ（９２０．９４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは１つの新しいポイントが形成されたことを示し、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは約５０％を所望のものとして約５０％を残った反応物として示した。混合物を、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、１０／１）により精製して、Ｂｚ－５ｃ（７ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ、４３．７５％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，３Ｈ）．
４－ブロモ－２－ヨード－６－ニトロベンズアルデヒド、Ｂｚ－５ｄの合成。 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１－ヨード－３－ニトロ－ベンゼン、Ｂｚ－５ｃ（７ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＭＯ（３．９０ｇ、３３．２７ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ、２当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、４／１）により精製して、Ｂｚ－５ｄ（５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、８４．４６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｅ）－エチル３－（４－ブロモ－２－ヨード－６－ニトロフェニル）－２－（シアノメチル）アクリレート、Ｂｚ－５ｅの合成。 トルエン（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヨード－６－ニトロ－ベンズアルデヒド、Ｂｚ－５ｄ（３．５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、エチル３－シアノ－２－（トリフェニル－ホスファニリデン）プロパノエート（５．７１ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、８５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、メジャーを所望のものとして示した。混合物を、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）により精製して、Ｂｚ－５ｅ（２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、４３．７３％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル２－アミノ－８－ブロモ－６－ヨード－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキシレート、Ｂｚ－５ｆの合成。 酢酸、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（４－ブロモ－２－ヨード－６－ニトロ－フェニル）－２－（シアノメチル）プロパ－２－エノエート、Ｂｚ－５ｅ（２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｆｅ（１．２０ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳはメジャーを望むものとして示し、反応物が消費されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、０／１）により精製して、Ｂｚ－５ｆ（１．８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、９６．２０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
２－アミノ－８－ブロモ－６－ヨード－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－５ｇの合成。 ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル２－アミノ－８－ブロモ－６－ヨード－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキシレート、Ｂｚ－５ｆ（１．８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０４ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ、６当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、３５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、次いでＨＣｌ水溶液（４Ｍ）によってＰＨを５に調整し、濾過して所望の固体を得て、Ｂｚ－５ｇ（１．２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、７１．２６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）．
２－アミノ－８－ブロモ－６－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－５ｈの合成。 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－プロピルプロパン－１－アミン（１８６．４７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、２５４．０４μＬ、１．５当量）および２－アミノ－８－ブロモ－６－ヨード－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－５ｇ（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（７００．６７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）Ｅｔ３Ｎ（１８６．４７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、２５６．４９μＬ、１．５当量）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、混合物から分離し、濾過して、Ｂｚ－５ｈ（０．５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、９１．３３％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４３－３．４７（ｍ，４Ｈ）、１．６６－１．７２（ｍ，４Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－アミノ－８－ブロモ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）ブタ－３－イン－１－イル）カルバメート、Ｂｚ－５ｉの合成。 ＤＭＦ（５ｍＬ）Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）中の２－アミノ－８－ブロモ－６－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－５ｈ（２００ｍｇ、４０８．０２μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ブタ－３－イニルカルバメート（７２．５０ｍｇ、４２８．４２μｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４．３２ｍｇ、２０．４０μｍｏｌ、０．０５当量）Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）ＣｕＩ（１５．５４ｍｇ、８１．６０μｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、メジャーを所望のものとして示した。混合物を、水（２０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、Ｂｚ－５ｉ（０．２ｇ、３７６．３１μｍｏｌ、９２．２３％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．４６－３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．３５－３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、１．５８－１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）ブタ－３－イン－１－イル）カルバメート、Ｂｚ－５ｊの合成。 ジオキサン（１０ｍＬ）Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－アミノ－８－ブロモ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－６－イル］ブタ－３－イニル］カルバメート、Ｂｚ－５ｉ（０．１８ｇ、３３８．６７μｍｏｌ、１当量）および［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール（１７９．４５ｍｇ、５０８．０１μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．３９ｍｇ、１６．９３μｍｏｌ、０．０５当量）Ｋ２ＣＯ３（９３．６１ｍｇ、６７７．３５μｍｏｌ、２当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、Ｂｚ－５ｊ（０．２ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）ブチル）カルバメート、Ｂｚ－５の合成。 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－６－イル］ブタ－３－イニル］カルバメート、Ｂｚ－５ｊ（１４０ｍｇ、２０６．５３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、５％純度）を加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～６０％、１０．５分により精製した。Ｂｚ－５（４５ｍｇ、６５．９９μｍｏｌ、３１．９５％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．００－８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７－３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３８－３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２－２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．７７（ｍ，８Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｓ，６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８２．３６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８２．４０（実測値）．
実施例４：Ｂｚ－６の合成
Figure 2022538773000106
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（（３－ブロモフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバメート、Ｂｚ－６ａの合成。 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イルメチル）カルバメート（１．６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、２当量）および３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．８３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、１当量）を０℃で加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；４ｇ ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカフラッシュカラム、３５ｍＬ／分での０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、Ｂｚ－６ａ（２．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、８６．１６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝４．０ ２Ｈ）、２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、Ｂｚ－６ｂの製造。 ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、Ｂｚ－６ａ（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｉｎ２Ｂ２（９３９．８０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫＯＡｃ（４８４．２９ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．２７ｍｇ、１２３．３６μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下１５℃で加えた。混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、Ｂｚ－６ｂは、単離せず、次の工程に使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバメート、Ｂｚ－６の合成。 ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、Ｂｚ－６ｂ（１．１２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）および２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－６ｃ（９０１．９０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６８４．３５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．５８ｍｇ、１２３．７９μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下１５℃で加えた。混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；２ｇ ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分での０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、Ｂｚ－６（６００ｍｇ、９８３．９７μｍｏｌ、３９．７４％収率、１００％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．９９－８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．７４－７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４－３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８－２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９６－０．８９（ｍ，６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１０．３１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１０．４０（実測値）．
実施例５：Ｂｚ－９の合成
Figure 2022538773000107
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ベンジル（プロピル）アミノ）ペンチル）カルバメート、Ｂｚ－９ａの合成。 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノペンチル）カルバメート（１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、１当量）およびベンズアルデヒド（５２４．５９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、４９９．６１μＬ、１当量）の混合物に、６０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（９３１．９４ｍｇ、１４．８３ｍｍｏｌ、３当量）を混合物に加え、０℃で１時間撹拌した。プロパナール（５７４．２０ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ、７１９．５５μＬ、２当量）を混合物に加え、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４０％、１０分）によりさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［５－［ベンジル（プロピル）アミノ］ペンチル］カルバメートＢｚ－９ａ（０．５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３０．２４％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝７．３３－７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７－２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ） １．３７－１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（プロピルアミノ）ペンチル）カルバメート、Ｂｚ－９ｂの合成。 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［ベンジル（プロピル）アミノ］ペンチル］カルバメートＢｚ－９ａ（０．５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、５％純度）をＮ２下２５℃で加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を、濾過し、濃縮した。生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（プロピルアミノ）ペンチル］カルバメートＢｚ－９ｂ（０．３ｇ、粗製）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝３．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝７．６，１３．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．５９－１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｓ． ９Ｈ）１．４３－１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９７－０．８８（ｍ，３Ｈ）．
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（プロピルアミノ）ペンチル］カルバメートＢｚ－９ｂ（５７．１７ｍｇ、２３３．９３μｍｏｌ、１当量）および２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキシレートＢｚ－１０ｃ（０．１ｇ、２３３．９３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１３３．４２ｍｇ、３５０．９０μｍｏｌ、１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（７１．０２ｍｇ、７０１．８０μｍｏｌ、９７．６８μＬ、３当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を、水で希釈し、ＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１０．５分）によりさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］ペンチル］カルバメートＢｚ－９（０．１２８ｇ、１７９．４８μｍｏｌ、７６．７２％収率、９１．６８％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７７－７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６－３．３５（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．０３－０．８６（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５４．３３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５４．５０（実測値）．
実施例６：Ｂｚ－１０の合成
Figure 2022538773000108
Ｂｚ－１０ｃの製造。 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートＢｚ－１０ｄ（１５ｇ、８０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（６３．９４ｇ、５６０．７９ｍｍｏｌ、４１．５２ｍＬ、７当量）を１５℃で加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、アゼチジン－３－イルメタノールＢｚ－１０ｅ（３６ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．５０－４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９４－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．１５－３．３０（ｍ，１Ｈ）．
［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール、Ｂｚ－１０ｆの製造。 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のアゼチジン－３－イルメタノール（３３．０６ｇ、１６４．３７ｍｍｏｌ、２当量、ＴＦＡ）および３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２１ｇ、８２．１９ｍｍｏｌ、１１．８６ｍＬ、１当量）の混合物に、ＴＥＡ（３３．２７ｇ、３２８．７５ｍｍｏｌ、４５．７６ｍＬ、４当量）を０℃で加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。残渣を水溶液（２００ｍＬ）中の飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；１ｇ ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分での０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。化合物［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノールＢｚ－１０ｆ（２１ｇ、６８．５９ｍｍｏｌ、８３．４５％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８９－８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９－７．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７８－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．７４（ｍ，４Ｈ）、２．４１－２．７７（ｍ，１Ｈ）．
［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール、Ｂｚ－１０ｇの製造。 ジオキサン（１０ｍＬ）中の［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール（８ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｉｎ２Ｂ２（９．９５ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（５．１３ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、０．１当量）を１５℃で加えた。混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つのメインピークが検出されたことを示した。混合物を、濾過し、酢酸エチルを使用することによって洗浄した。次いで、濾液を、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、０／１）により精製して、１２ｇの粗生成物を得た。粗生成物をヘプタン／メチルターシャリーブチルエーテル＝５／１（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥した。化合物［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール（８．２ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ、８８．８４％収率）を、ピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９－７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２－３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
エチル２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキシレート、Ｂｚ－１０ｈの製造。 ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール、Ｂｚ－１０ｇ（４．１１ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびエチル２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキシレート（３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５５．０２ｍｇ、４８５．１９μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下１５℃で加えた。混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つのメインピークが検出されたことを示した。混合物を、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ＝１：１（２００ｍＬ）で０℃で１０分間トリチュレートし、濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥した。化合物エチル２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキシレート、Ｂｚ－１０ｈ（４ｇ、粗製）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０６－８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７１－７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９－７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，２Ｈ）、４．１７－４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．４３－２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－１０ｃの製造。 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキシレート、Ｂｚ－１０ｈ（４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８４ｇ、４３．９１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。混合物を、濾過した。ＨＣｌの溶液（１Ｍ）を徐々に加えることによってｐＨを約６に調整し、次いで濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）で０℃で１０分間トリチュレートした。生成物を、真空中で乾燥した。化合物２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－１０ｃ（２．５１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、６５．１１％収率、９７．３７５％純度）を、灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１１－８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７８－７．８８（ｍ，４Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５－３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５－２．４９（ｍ，１Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２８．１３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２８．２０（実測値）．
Figure 2022538773000109
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［ベンジル（プロピル）アミノ］エチル］カルバメート、Ｂｚ－１０ａの合成。 ＤＣＥ（３０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（２ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノエチル）カルバメート（３．３２ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、３．２６ｍＬ、１．１当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．３７ｇ、３７．６９ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、プロパナール（５．４７ｇ、９４．２３ｍｍｏｌ、６．８６ｍＬ、５当量）を混合物に加え、２５℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［ベンジル（プロピル）アミノ］エチル］カルバメートＢｚ－１０ａ（３ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、５４．４４％収率）を無色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（プロピルアミノ）エチル］カルバメート、Ｂｚ－１０ｂの合成。 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［ベンジル（プロピル）アミノ］エチル］カルバメート（２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、１ｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（プロピルアミノ）エチル］カルバメート（１．３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、９３．９６％収率）を無色の油として得、これを、さらなる精製なく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン）－４－カルボキサミド）エチル）カルバメート、Ｂｚ－１０の合成。 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－１０ｃ（０．１５ｇ、３５０．９０μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－（プロピルアミノ）エチル］カルバメート（１４１．９７ｍｇ、７０１．８０μｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１６０．１１ｍｇ、４２１．０８μｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１０６．５２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１４６．５２μＬ、３当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、２０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］エチル］カルバメート（０．０３６ｇ、５５．０５μｍｏｌ、１５．６９％収率、９３．５４％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，２Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２－３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．６３－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、０．９８－０．８３（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１２．２９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１２．４０（実測値）．
実施例７：Ｂｚ－１１の合成
Figure 2022538773000110
２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１１ａの合成。 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１（０．５ｇ、７９９．０１μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．８２ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、２０当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を、１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１１に調整した。水相を、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ＝３／１（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１１ａ（０．４ｇ、粗製）を黄色の油として得、これを、さらなる精製なく次の工程に使用した。
Figure 2022538773000111
２－アミノ－Ｎ－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイルアミノ）プロピル］－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１１の合成。 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１１ａ（０．１ｇ、１９０．２４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－イソシアナート－２－メチル－プロパン（１８．８６ｍｇ、１９０．２４μｍｏｌ、２２．４５μＬ、１当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｎｏｕｒｙｏｎ）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、１０分）により精製して粗生成物を得、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～６５％、１０．５分）により精製して、Ｂｚ－１１（０．００７ｇ、１１．２０μｍｏｌ、５．８９％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７－７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３－３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５４－３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．１５－２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．１４（ｍ，９Ｈ）、１．００－０．９０（ｍ，３Ｈ）．
実施例８：Ｂｚ－１２の合成
Figure 2022538773000112
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１１ａ（０．１ｇ、１９０．２４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－イソシアナートベンゾニトリル（２７．４２ｍｇ、１９０．２４μｍｏｌ、１当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｎｏｕｒｙｏｎ）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、１０分）により精製して、２－アミノ－Ｎ－［３－［（３－シアノフェニル）カルバモイルアミノ］プロピル］－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１２（１０ｍｇ、１４．９３μｍｏｌ、７．８５％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２１－７．８８（ｍ，４Ｈ）、７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，３Ｈ）、７．５９－７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．３０－３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．０７－０．８６（ｍ，３Ｈ）．
実施例９：Ｂｚ－１３の合成
Figure 2022538773000113
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１１ａ（０．１ｇ、１９０．２４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、エチルカルボノクロリデート（エチルクロロホルメート）（６１．９４ｍｇ、５７０．７２μｍｏｌ、５４．３３μＬ、３当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、所望のものが検出されたことを示した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、２０分）により精製して、エチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１３（０．０１８ｇ、３０．１１μｍｏｌ、１５．８３％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．０６（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０：Ｂｚ－１４の合成
Figure 2022538773000114
２－アミノ－６－（４－アミノブチル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１４を、Ｂｚ－１１ａについて記載した手順に従ってＢｚ－５から合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８２．３１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８２．５７（実測値）．
実施例１１：Ｂｚ－１５の合成
Figure 2022538773000115
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［３－［２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメートＢｚ－６（０．１５ｇ、２４５．９９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５６．１０ｍｇ、４９１．９８μｍｏｌ、３６．４３μＬ、２当量）を２５℃で加え、１時間撹拌した。混合物を、４０℃で減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｎｏｕｒｙｏｎ）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、１０分）により精製して、－アミノ－８－［３－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１５（０．０５４６ｇ、１０５．６９μｍｏｌ、４２．９７％収率、９８．６６％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．１６－８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７－３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．０８－０．８２（ｍ，６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１０．２５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１０．１０（実測値）．
実施例１２：Ｂｚ－１６の合成
Figure 2022538773000116
Ｎ－（２－アセトアミドエチル）－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１６ａの合成。 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（１４２．８２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１２９．８３μＬ、３当量）およびＮ－（２－アミノエチル）－１－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２３ｂ（０．２ｇ、６０６．４６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２４５．４７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３３７．６５μＬ、４当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、水（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を濾過して、Ｂｚ－１６ａ（０．２ｇ、５９６．３８μｍｏｌ、９８．３４％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８－７．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３－３．１５（ｍ，７Ｈ）、１．７３－１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．４３－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．０７－１．２８（ｍ，３Ｈ）．
Ｎ－（２－アセトアミドエチル）－１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１６ｂの合成。 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－（２－アセトアミドエチル）－１－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１６ａ（０．２、５９６．３８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、５％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮して、Ｂｚ－１６ｂ（０．１８ｇ、５８９．４４μｍｏｌ、９８．８４％収率）を黄色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（８－（（６－（４－（（２－アセトアミドエチル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－２－アミノ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバメート、Ｂｚ－１６の合成。 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－アミノ－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－カルボン酸、Ｂｚ－１６ｃ（０．２２ｇ、４９４．９１μｍｏｌ、１当量）ＨＡＴＵ（２２５．８２ｍｇ、５９３．９０μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１５０．２４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２０６．６６μＬ、３当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、次いでＮ－（２－アセトアミドエチル）－１－（５－アミノ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１６ｂ（１５１．１３ｍｇ、４９４．９１μｍｏｌ、１当量）を混合物に加え、３０分間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣカラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０．５分により精製して、Ｂｚ－１６（９６ｍｇ、１３１．１７μｍｏｌ、２６．５０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５－６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９－３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、３．０８－３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８３－２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３７－２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．６０－１．９０（ｍ，８Ｈ）、１．２４－１．５０（ｍ，９Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７３２．４２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７３２．４０（実測値）．
実施例１３：Ｂｚ－１７の合成
Figure 2022538773000117
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１（１．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０３ｍｍｏｌ、４ｍＬ、２２．５４当量）をＮ２下２５℃で加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃でＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８～９に調整した。混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去した。水相を、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ＝３／１（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：ｌｕｎａＬＵＮＡ（商標）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、２０分）により精製して、２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１７（１．００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、６５．４８％収率、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．１４－８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５－３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．５５－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．０４－３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２６．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２６．２（実測値）．
実施例１４：Ｂｚ－１８の合成
Figure 2022538773000118
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（（Ｎ－ベンジル－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）プロポキシ）プロピル）カルバメート、Ｂｚ－１８ａの製造。 ３，３’－オキシビス（プロパン－１－アミン）（０．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、１０ｍＬ ＤＭＦ中に取った。２－ニトロフェニルスルホニルクロリド（０．８４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応をＬＣＭＳによってモニターした。続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．８７ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。さらなる約１時間後、臭化ベンジル（０．４５ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物を７５℃に加熱した。完了とともに、反応物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｚ－１８ａ（０．４７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０８．２１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０８．４３（実測値）．
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ベンジルアミノ）プロポキシ）プロピル）カルバメート、Ｂｚ－１８ｂの製造。 Ｂｚ－１８ａ（０．４７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その後、ドデカンチオール（０．３３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を、６０℃で一晩撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｚ－１８ｂ（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２３．２３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２３．３８（実測値）．
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ベンジル（プロピル）アミノ）プロポキシ）プロピル）カルバメート、Ｂｚ－１８ｃの製造。 Ｂｚ－１８ｂ（０．１８３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ中に溶解した。プロピオンアルデヒド（０．１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、加えた。反応物を、室温で撹拌し、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｂｚ－１８ｃ（０．０５８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６５．２８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６５．４４（実測値）．
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（プロピルアミノ）プロポキシ）プロピル）カルバメート、Ｂｚ－１８ｄの製造。 Ｂｚ－１８ｃ（０．０５８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１当量）を、４ｍｌのメタノール中に溶解した。該溶液に、トリエチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、その後、ギ酸（０．０１５ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）次いでＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を、６０℃に加熱した。出発物質の消費とともに、反応混合物を濾過し、濃縮して、Ｂｚ－１８ｄ（０．００７ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ、２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２７５．２３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２７５．２７（実測値）．
Ｂｚ－１８の製造。 ２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－１８ｅ（０．０２５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｚ－１８ｄ（０．０２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ、５当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。ＨＡＴＵ（０．０４３ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。完了したとき、反応混合物を、濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。単離した生成物を、濃縮し、最小限のＴＦＡ中に溶解し、室温で１５分間放置した。次いで、溶液を濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２－アミノ－Ｎ－（３－（３－アミノプロポキシ）プロピル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１８（１．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、３％）を白色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８４．２９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８４．５０（実測値）．
実施例１５：Ｂｚ－１９の合成
Figure 2022538773000119
バイアルに、Ｂｚ－１７（０．０２７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ－ブチルアセチル（０．０２７５ｍｍｏｌ）、２５０μＬのＤＣＭ、および２５０μＬのＤＭＦを入れた。反応物を、３時間維持し、０～１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配を使用する順相クロマトグラフィーにより精製して、６．６ｍｇの２－アミノ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタナミド）プロピル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１９を３９％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２４．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２４．３（実測値）．
実施例１６：Ｂｚ－２０の合成
Figure 2022538773000120
バイアルに、Ｂｚ－９（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、３００μＬのＤＣＭおよび１００μＬのトリフルオロ酢酸を入れた。反応物を１時間維持し、その上で、それを減圧下で濃縮した。得られた油を１ｍＬのトルエンで３回共沸させ、その後、１ｍＬのメタノールおよびＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、５．８ｍｇの２－アミノ－Ｎ－（５－アミノペンチル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－２０を２４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５４．２８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５４．４７（実測値）．
実施例１７：Ｂｚ－２１の合成
Figure 2022538773000121
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート、Ｂｚ－２１ａの製造。 ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパノエート（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ中に溶解した。水素化リチウムアルミニウム（０．２４４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を６０℃に加熱した。完全なエステル還元に伴い、反応物を氷上で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４９ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、次いで濃縮してＴＨＦを除去し、その後、ＨＰＬＣ精製により、Ｂｚ－２１ａ（０．２０５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２６４．１８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２６４．２７（実測値）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（ベンジル（プロピル）アミノ）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート、Ｂｚ－２１ｂの製造。 塩化オキサリル（０．２０５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３当量）を－７８℃で０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。ＤＭＳＯ（０．３４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、６当量）を、滴下した。反応物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いでＢｚ－２１ａ（０．２１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）を０．５ｍｌのＤＣＭ中の溶液として滴下した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ、９当量）を滴下した。反応物を、－７８℃でさらなる３０分間撹拌し、次いで冷却から外し、３０分かけて周囲温度まで温めた。Ｎ－ベンジルプロパン－１－アミン（０．１１９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＳＴＡＢ（０．８４５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、５当量）を２ｍｌのＤＣＭ中に懸濁した。粗アルデヒド溶液を、撹拌アミン溶液に加えた。３０分後、反応物を、分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いでブラインで洗浄した。有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、Ｂｚ－２１ｂ（０．２２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９５．２９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９５．４４（実測値）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（プロピルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート、Ｂｚ－２１ｃの製造。 Ｂｚ－２１ｂ（０．２２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール中に溶解した。ギ酸（０．０３３ｍｏｌ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その後、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を加えた。反応物を、６０℃で撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｂｚ－２１ｃをＴＦＡ塩（０．１９３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０５．２４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０５．３８（実測値）．
Ｂｚ－２１の製造。 ２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２１ｄ（０．０４２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｚ－２１ｃ（０．０３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、５．８当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰｙＡＯＰ、ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．１５６３１１－８３－０（０．０７７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。完了したとき、反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。単離した生成物を、濃縮し、最小限のＴＦＡ中に溶解し、室温で１５分間放置した。次いで、溶液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して油を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートして、２－アミノ－Ｎ－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－２１を白色の固体（０．０３７ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、６１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１４．３０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１４．５８（実測値）．
実施例１８：Ｂｚ－２２の合成
Figure 2022538773000122
（Ｅ）－２－（４－ブロモブタ－２－エン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、Ｂｚ－２２ａの製造。 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（７．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｅ）－１，４－ジブロモブタ－２－エン（１７．３ｇ、８０．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；１２ｇ ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分での０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、Ｂｚ－２２ａ（８．６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、７５．８２％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９０－７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ）、６．０１－５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．８９－５．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（Ｅ）－４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタ－２－エニル］カルバメート、Ｂｚ－２２ｂの製造。 ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＢｚ－２２ａ（１１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（１１．１ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、次いで水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；５ｇ ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカフラッシュカラム、６５ｍＬ／分での０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、Ｂｚ－２２ｂ（１６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、９７．８３％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９０－７．８３（ｍ，４Ｈ）、５．６３－５．５３（ｍ，２Ｈ）、４．２０－４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，１８Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－４－アミノブタ－２－エニル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート、Ｂｚ－２２ｃの製造。 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＢｚ－２２ｂ（１８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン；水和物（１０．２ｇ、１７３ｍｍｏｌ、９．９０ｍＬ ８５％純度、４当量）を２０℃で加え、次いで７０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮで２０℃で２０分間トリチュレートし、濾過し、濾液を濃縮して、Ｂｚ－２２ｃ（１０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、８０．８０％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．７８－５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．６４－５．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，１８Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（Ｅ）－４－［（４－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］ブタ－２－エニル］カルバメート、Ｂｚ－２２ｄの製造。 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｚ－２２ｃ（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７０６．７２ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ、９７２．１０μＬ（マイクロリットル）、２当量）および４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８５１．２９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２下０℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から１／１）により精製して、Ｂｚ－２２ｄ（１．２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、７２．７４％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４１－８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．７１－５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．５７－５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，１８Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（Ｅ）－４－［（４－ニトロフェニル）スルホニル－プロピル－アミノ］ブタ－２－エニル］カルバメート、Ｂｚ－２２ｅの製造。 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢｚ－２２ｄ（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、２当量）および１－ヨードプロパン（３６０．５２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２０７．１９μＬ、１当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から３／１）により精製して、Ｂｚ－２２ｅ（０．８９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、８１．７１％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４－５．６０（ｍ，１Ｈ）、５．５１－５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６－３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，２０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（Ｅ）－４－（プロピルアミノ）ブタ－２－エニル］カルバメート、Ｂｚ－２２ｆの製造。 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＢｚ－２２ｅ（０．７９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３８７．２５ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ、６当量）および２－スルファニル酢酸メチル（４９０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、４１９μＬ、３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２～３に調整し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相のｐＨをＫ２ＣＯ３水溶液で約１０に調整し、（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｂｚ－２２ｆ（０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、６９．２８％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．７９－５．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６－１．４２（ｍ，２０Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－４－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］ブタ－２－エニル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート、Ｂｚ－２２ｇの製造。 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２１ｄ（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（４４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（４０８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、５５０μＬ、３当量）を２５℃で加えた。１０分後、Ｂｚ－２２ｆ（３４５．７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で混合物に加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ＝３／１（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｂｚ－２２ｇ（０．４１ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。
Ｂｚ－２２の製造。 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－４－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］ブタ－２－エニル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１３ｍｇ、１７．６μｍｏｌ（マイクロモル）、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、７６．７当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で溶解し、０℃でＬｉＯＨ水溶液でｐＨ＝９に調整した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１２分）により精製して、２－アミノ－Ｎ－［（Ｅ）－４－アミノブタ－２－エニル］－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－２２（７ｍｇ、１０．７４μｍｏｌ、６０．９７％収率、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．１５－８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０７－５．９４（ｍ，１Ｈ）、５．８９－５．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７－３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４５－３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．６８－２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．９５－０．９３（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３８．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３８．３（実測値）．
実施例１９：Ｂｚ－２３の合成
Figure 2022538773000123
Ｎ’－ベンジル－Ｎ’－プロピル－Ｎ－ピリミジン－２－イル－プロパン－１，３－ジアミン、Ｂｚ－２３ｂの製造。 ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ’－ベンジル－Ｎ’－プロピル－プロパン－１，３－ジアミン、Ｂｚ－２３ａ（０．２ｇ、８２３．７７μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、５７４μＬ、４当量）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌し、次いで２－クロロピリミジン（１８８．７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次いで混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、Ｂｚ－２３ｂ（１３０ｍｇ、４５７μｍｏｌ、５５．４９％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ－プロピル－Ｎ’－ピリミジン－２－イル－プロパン－１，３－ジアミン、Ｂｚ－２３ｃの製造。 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＢｚ－２３ｂ（１３０ｍｇ、４５７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％純度）を加えた。懸濁液を、脱気し、水素ガスＨ２で３回パージし、混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、Ｂｚ－２３ｃ（８０ｍｇ、４１２μｍｏｌ、９０．０９％収率）を褐色の油として得た。
Ｂｚ－２３の製造。 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２１ｄ（２６４ｍｇ、６１８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３２３μＬ、３当量）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰＹＡＯＰ（４８３ｍｇ、９２７μｍｏｌ、１．５当量）およびＢｚ－２３ｃ（１２０ｍｇ、６１８μｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、１２分）により精製して、２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－Ｎ－［３－（ピリミジン－２－イルアミノ）プロピル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－２３（１６ｍｇ、２６．５μｍｏｌ、４．２９％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．５４－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．６４－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．９９－０．９４（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０４．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０４．３（実測値）．
実施例２０：Ｂｚ－２４の合成
Figure 2022538773000124
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］ブチル］カルバメート、Ｂｚ－２４ａの製造。 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノブチル）カルバメート（０．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（５３７ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、７３９μＬ、２当量）の溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６４７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。添加後、得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＭＴＢＥ＝１０／１（２０ｍＬ）でトリチュレートし、３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して、Ｂｚ－２４ａ（０．９９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、９９．８２％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．１２－３．０３（ｍ，４Ｈ）、１．５８－１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－ニトロフェニル）スルホニル－プロピル－アミノ］ブチル］カルバメート、Ｂｚ－２４ｂの製造。 ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＢｚ－２４ａ（０．９９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、２当量）および１－ヨードプロパン（４５１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２５９μＬ、１当量）を０℃で加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次いで０℃で氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＭＴＢＥ＝１０／１（２０ｍＬ）でトリチュレートし、２５℃で３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して、Ｂｚ－２４ｂ（０．９７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、８８．０６％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３－３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３９－１．２７（ｍ，１１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（プロピルアミノ）ブチル］カルバメート、Ｂｚ－２４ｃの製造。 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＢｚ－２４ｂ（０．９７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５８７．７４ｍｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、６当量）および２－スルファニル酢酸メチル（７４４ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、６３５μＬ、３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２～３に調整し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相のｐＨをＫ２ＣＯ３水溶液で約１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｂｚ－２４ｃ（４４５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、８２．７５％収率）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７－２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．４４－１．３１（ｍ，１５Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］ブチル］カルバメート、Ｂｚ－２４ｄの製造。 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２１ｄ（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（９０．７ｍｇ、７０２μｍｏｌ、１２２．２４μＬ、３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（９７．８ｍｇ、２５７μｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で加えた。１０分後、Ｂｚ－２４ｃ（６４．６６ｍｇ、２８０．７２μｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～４５％、１２分）により精製した。Ｂｚ－２４ｄ（８ｍｇ、１２．５０μｍｏｌ、５．３５％収率）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．１４－８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７３－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８－３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．７８－１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５５－１．４０（ｍ，１１Ｈ）、０．９５－０．９３（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４０．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４０．３（実測値）．
Ｂｚ－２４の製造。 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢｚ－２４ｄ（０．１ｇ、１５６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１７．２８当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で溶解し、０℃でＬｉＯＨ水溶液でｐＨ＝９に調整した。混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、１２分）により精製して、２－アミノ－Ｎ－（４－アミノブチル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－２４（３４ｍｇ、５２．０１μｍｏｌ、３３．２８％収率、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．１３－８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８－３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．０３－０．８５（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４０．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４０．３（実測値）．
実施例２１：Ｂｚ－２５の合成
Figure 2022538773000125
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－メトキシフェニル）エチル］カルバメート、Ｂｚ－２５ａの製造。 ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－（４－メトキシフェニル）エタンアミン（１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、９７０．８７μＬ、１当量）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、１．５当量）を加え、次いでＮ２雰囲気下２５℃で３０分間撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１））により精製して、Ｂｚ－２５ａ（１．６０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、９６．２６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－メトキシフェネチル（プロピル）カルバメート、Ｂｚ－２５ｂの製造。 ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＢｚ－２５ａ（０．８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）および１－ヨードプロパン（１．０８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、６２１μＬ、２当量）の混合物に、ＮａＨ（１９１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を０℃で加え、次いで２５℃で２時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、１／１）により精製して、Ｂｚ－２５ｂ（３６５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３９．０８％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－メトキシフェニル）エチル］プロパン－１－アミン、Ｂｚ－２５ｃの製造。 ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＢｚ－２５ｂ（３６５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、Ｂｚ－２５ｃを得た。
Ｂｚ－２５の製造。 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２１ｄ（１８６ｍｇ、４３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＹＡＯＰ（３４０ｍｇ、６５３μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（３９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、５３１μＬ、７当量）を加え、次いでＢｚ－２５ｃ（１００ｍｇ、４３５μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、８μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分］）により精製して、２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－［２－（４－メトキシフェニル）エチル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－２５（１４ｍｇ、２３．２３μｍｏｌ、５．３４％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．１３－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８ －６．５１（ｍ，５Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，４Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．０３－０．９４（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０３．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０３．３（実測値）．
実施例２２：Ｂｚ－２６の合成
Figure 2022538773000126
Ｂｚ－２６ｂの製造。 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２６ａ（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＹＡＯＰ（１．０２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（９２０ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、４．０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（プロピルアミノ）ブタ－２－イニル］カルバメート（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で０．５時間撹拌した。混合物を、水（４０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル）－プロピル－アミノ］ブタ－２－イニル］カルバメート、Ｂｚ－２６ｂ（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５７．４％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、１．８８－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－２６の製造。 ジオキサン（４０ｍＬ）中の［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール（１．７３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｂｚ－２６ｂ（２．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、２０４μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下２５℃で加え、次いで１００℃で１時間撹拌した。混合物を、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］ブタ－２－イニル］カルバメート、Ｂｚ－２６（２．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、７６．９％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８ ．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９３－３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．６２－３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３６．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３６．３（実測値）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓについての計算質量 ６３５．２８，実測ｍ／ｚ ６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３：Ｂｚ－２７の合成
Figure 2022538773000127
Ｂｚ－２７ａの製造。 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ホルミルフェニル）メチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）、プロパン－１－アミン（１．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１０当量）およびＡｃＯＨ（１０ｍｇ、１７０μｍｌ、９．７２μＬ、０．１当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡＣ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（プロピルアミノメチル）フェニル］メチル］カルバメート、Ｂｚ－２７ａ（２００ｍｇ、７１８μｍｏｌ、４２．２６％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．００－２．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－２７ｂの製造。 ＤＭＦ（０．８０ｍＬ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２１ｄ（１２２ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＹＡＯＰ（２２４ｍｇ、４３１．０５μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１１１ｍｇ、８６２．１０μｍｏｌ、１５０．１６μＬ、３当量）を加えた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（プロピルアミノメチル）フェニル］メチル］カルバメート（８０ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、それを、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１２分］）により精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］カルバメート（２７ｍｇ、３９．３μｍｏｌ、１３．６６％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３０－７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９９－０．９０（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８８．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８８．３（実測値）．
Ｂｚ－２７の製造。 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｚ－２７ｂ（５０ｍｇ、７２．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１６５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０８μＬ、２０当量）を加え、次いで２５℃で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、８μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＣＡＮ］；Ｂ％：５％～３０％、１０分］）により精製して、２－アミノ－Ｎ－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－２７（４ｍｇ、６．８１μｍｏｌ、９．３６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．１３－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５９－７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３１－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８８．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８８．３（実測値）．
実施例２４：Ｂｚ－２８の合成
Figure 2022538773000128
Ｂｚ－２８ｂの製造。 ジオキサン（６ｍＬ）中の１－［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン、Ｂｚ－２８ａ（０．３ｇ、９００．２４μｍｏｌ、１当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３４２．９１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．９４ｍｇ、４５．０１μｍｏｌ、０．０５当量）およびＫＯＡｃ（１７６．７０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでＮ２雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、２５℃に冷却し、脱Ｐｄシリカゲル（１ｇ）を加え、次いで２５℃で３０分間撹拌した。混合物を、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で洗浄し、減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メタンアミン、Ｂｚ－２８ｂ（０．６ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
Ｂｚ－２８の製造。 ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＢｚ－２８ｂ（６９９ｍｇ、９２０μｍｏｌ、１．５当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル）－プロピル－アミノ］ブタ－２－イニル］カルバメート、Ｂｚ－２６ｂ（３００ｍｇ、６１３μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．４ｍｇ、３０．６μｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでＮ２雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０から０：１）次いで（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０から１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－アミノ－８－［３－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］ブタ－２－イニル］カルバメート、Ｂｚ－２８（２３０ｍｇの粗生成物、３４７μｍｏｌ、５６．６１％収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．１６－８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９７－７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９－７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．０３－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）、１．８１－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６３．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６３．３（実測値）．
実施例２５：Ｂｚ－２９の合成
Figure 2022538773000129
Ｂｚ－２９ａの製造。 ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のＯ－エチルヒドロキシルアミン（３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３２．６ｇ、３０７．５５ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（８．０５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、８．４８ｍＬ、１．２当量）を２５℃で加え、次いで３時間撹拌した。混合物を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、残渣まで濃縮した。粗生成物（Ｔｈｅ ｃｒｕｄｅ）をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エトキシカルバメート、Ｂｚ－２９ａ（４ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ、８０．６８％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－２９ｂの製造。 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢｚ－２９ａ（１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（２９８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２当量）を０℃で加え、次いで０℃で０．５時間撹拌し、１－ヨードプロパン（１．１６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、６６６．６７μＬ、１．１当量）を０℃で混合物に加え、それを２５℃で１０時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エトキシ－Ｎ－プロピル－カルバメート、Ｂｚ－２９ｂ（０．８４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、６６．６１％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７－３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－２９ｃの製造。 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＢｚ－２９ｂ（０．８４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５ｍＬ、４．８４当量）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ－エトキシプロパン－１－アミン、Ｂｚ－２９ｃ（０．４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、６９．３３％収率、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ４．１６（ｄｑ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－２９の製造。 ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、４６８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＹＡＯＰ（２９３ｍｇ、５６１μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２４５μＬ、３当量）を加え、３分後、Ｎ－エトキシプロパン－１－アミン（７１．８６ｍｇ、５１４．６５μｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０．５分）により精製して、２－アミノ－Ｎ－エトキシ－８－［３－［３－（ヒドロキシルメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－２９（３．５ｍｇ、６．３６μｍｏｌ、１．３６％収率、９３．１７％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ８．１０－８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８９－７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１３．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１３．４（実測値）．
実施例２６：Ｂｚ－３０の合成
Figure 2022538773000130
Ｂｚ－３０ａの製造。 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１，４－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（６．４８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）および４－ニトロ－Ｎ－プロピル－ベンゼンスルホンアミド（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で一度に加え、次いで１２時間撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、３／１）により精製して、Ｎ－［［４－（ブロモメチル）フェニル］メチル］－４－ニトロ－Ｎ－プロピル－ベンゼンスルホンアミド、Ｂｚ－３０ａ（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、２８．６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－３０ｂの製造。 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＢｚ－３０ａ（１．３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．２７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、４．０当量）を２５℃で加え、次いで８０℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［（４－ニトロフェニル）スルホニル－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート、Ｂｚ－３０ｂ（１．７ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，４Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．３１－２．２７（ｍ，４Ｈ）、３．１２－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２８－２．２６（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３３－１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－３０ｃの製造。 ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中のＢｚ－３０ｂ（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４７３ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で一度に加えた。次いで、２－スルファニル酢酸メチル（５９８ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、５１１μＬ、３．０当量）を加え、それを２５℃で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５ｍｌ）で希釈し、次いで混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で約２に調整し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した（廃棄）。水相を、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝９に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（プロピルアミノメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート、Ｂｚ－３０ｃ（０．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３２－７．３０（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．４３－３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．５７－２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４１－２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－３０の製造。 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２１ｄ（４００ｍｇ、９３６μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＰＹＡＯＰ（５８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（３６３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、４８９μＬ、３．０当量）およびＢｚ－３０ｃ（３５８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で一度に加え、次いで１時間攪拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート、Ｂｚ－３０（０．３５ｇ、４６２μｍｏｌ、４９．４％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１４－８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６３－７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．４１（ｍ，６Ｈ）、３．３１－３．２９（ｍ，８Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、０．９５－０．８９（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．４（実測値）．
実施例２７：Ｂｚ－３１の合成
Figure 2022538773000131
Ｂｚ－３１ａの製造。 ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（０．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＮａＨＣＯ３（８４２．６４ｍｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、３９０．１１μＬ、３当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（７３０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、７６８μＬ、１当量）を加え、次いでＮ２雰囲気下２５℃で１時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を（石油エーテル：酢酸エチル＝５：０から１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）カルバメート、Ｂｚ－３１ａ（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、７０．１４％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０－２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．
Ｂｚ－３１ｂの製造。 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｚ－３１ａ（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１１３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を０℃で加えた。３０分後、１－ヨードプロパン（６３７．８８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、３６６μＬ、２当量）を混合物に加え、次いで２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１から１：１）により精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－プロピル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）カルバメート、Ｂｚ－３１ｂ（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、８３．５２％収率）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－３１ｃの製造。 ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－プロピル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）カルバメート（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５．８８ｍＬ、１５当量）を加え、次いで２０℃で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、真空中で濃縮して、３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－プロピル－プロパン－１－アミン、Ｂｚ－３１ｃ（２４０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ３．３４－３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂｚ－３１の製造。 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２１ｄ（１００ｍｇ、２３３μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（９０．７ｍｇ、７０２μｍｏｌ、１２２μＬ、３当量）およびＰＹＡＯＰ（１８３ｍｇ、３５１μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｂｚ－３１ｃ（４４．８ｍｇ、２３４μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を加え、次いで２０℃で１時間撹拌した。混合物を、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、１０μｍ粒子サイズ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８分）により精製して、２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－３１（７ｍｇ、１２．４０μｍｏｌ、５．３０％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３－３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．５３（ｍ，３Ｈ）、１．７４－１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６５．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６５．３（実測値）．
実施例２８：Ｂｚ－３２の合成
Figure 2022538773000132
Ｂｚ－３２の製造。 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート、Ｂｚ－３０（０．１６ｇ、２１１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化アセチル（４９．８ｍｇ、６３４μｍｏｌ、４５．３μＬ、３．０当量）を２５℃で加え、それを５０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－［［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－３２（３６ｍｇ、５４．８μｍｏｌ、２５．９％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．４０－７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．６６－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９０－０．８８（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５７．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５７．５（実測値）．
実施例２９：Ｂｚ－３３の合成
Figure 2022538773000133
２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１７（０．０１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ中に溶解した。トリエチルアミン（４μｌ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その後、４－エトキシベンゾイルクロリド（０．００４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２－アミノ－Ｎ－（３－（４－エトキシベンズアミド）プロピル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－３３（０．００２８ｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６７４．３０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６７４．７４（実測値）．
実施例３０：Ｂｚ－３４の合成
Figure 2022538773000134
２－アミノ－Ｎ４－（３－アミノプロピル）－Ｎ８－フェニル－Ｎ４－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４，８－ジカルボキサミド、Ｂｚ－３４ａ（０．０１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ中に溶解した。トリエチルアミン（５μｌ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その後、４－エトキシベンゾイルクロリド（０．００４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２－アミノ－Ｎ４－（３－（４－エトキシベンズアミド）プロピル）－Ｎ８－フェニル－Ｎ４－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４，８－ジカルボキサミド、Ｂｚ－３４（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、３８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６８．２９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６８．５０（実測値）．
アミノベンズアゼピン－リンカー式ＩＩ化合物（ＢｚＬ）および中間体の製造
実施例３１：ＢｚＬ－１の合成
本明細書において記載される手順に従って、エチル２－アミノ－８－（３－（（２－（２－（３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキシレート、ＢｚＬ－１を、製造し、特徴付けた。
実施例３２：ＢｚＬ－２の合成
Figure 2022538773000135
２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－（３－（メチルアミノ）プロピル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２ａの合成。 ＢｚＬ－２ａは、Ｂｚ－１１ａについて記載した手順に従ってＢｚ－３から合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４０．２６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４０．５３（実測値）．
ｔｅｒｔ－ブチル８０－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７６－メチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３－テトラコサオキサ－７６，８０－ジアザトリオクタコンタノエート、ＢｚＬ－２ｂの合成。 バイアルに、１００μＬのＤＭＦ中のＢｚＬ－２ａ（１５．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２－テトラコサオキサペンタヘプタコンタン－７５－オエート（０．０４２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を５時間撹拌し、その後１００μＬの１０％炭酸ナトリウムを加え、１時間撹拌した。混合物を、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、４０．７ｍｇのＢｚＬ－２ｂを８４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１７２４．９８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１７２６．５２（実測値）．
８０－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７６－メチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３－テトラコサオキサ－７６，８０－ジアザトリオクタコンタン酸、ＢｚＬ－２ｃの合成。 バイアルに、ＢｚＬ－２ｂ（１８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、３００μＬのＤＣＭ、および１００μＬのトリフルオロ酢酸を入れた。反応物を、４５分間維持し、真空下で濃縮し、１ｍＬのトルエンで３回共沸させた。反応物は、いかなるさらなる精製もなく、次に進めた。
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル８０－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７６－メチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３－テトラコサオキサ－７６，８０－ジアザトリオクタコンタノエート、ＢｚＬ－２は、ＢｚＬ－２２について記載した手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８１６．９１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８１８．５１（実測値）．
実施例３３：ＢｚＬ－３の合成
Figure 2022538773000136
２－ベンジルスルファニル－４－ブロモ－ベンゾニトリル、ＢｚＬ－３ｂの合成。 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（３．１０ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ、１当量）および４－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾニトリル、ＢｚＬ－３ａ（５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．２２ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌し、濾過して、ＢｚＬ－３ｂ（４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、５２．６０％収率）を白色の固体として得、これを、さらなる精製なく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）．
５－ブロモ－２－シアノ－ベンゼンスルホニルクロリド、ＢｚＬ－３ｃの合成。 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－ベンジルスルファニル－４－ブロモ－ベンゾニトリル（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１，３－ジクロロ－５，５－イメチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン（１．３０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、１０／１）により精製して、ＢｚＬ－３ｃ（０．８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、８６．７５％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
４－ブロモ－２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニル－ベンゾニトリル、ＢｚＬ－３ｄの合成。 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のアゼチジン－３－イルメタノール（１．５４ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＤＢＵ（３．８０ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ、３．７６ｍＬ、２当量）を０℃で滴下し、１０分間撹拌した。混合物に５－ブロモ－２－シアノ－ベンゼンスルホニルクロリド、ＢｚＬ－３ｃ（３．５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ＢｚＬ－３ｄ（３．５ｇ、粗製）を無色の油として得、これを、さらなる精製なく次の工程に使用した。
４－ブロモ－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－ベンゾニトリル、ＢｚＬ－３ｅの合成。 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニル－ベンゾニトリル、ＢｚＬ－３ｄ（３．５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＢＳＣｌ（１．９１ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、１．２当量）の混合物に、イミダゾール（１．０８ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、１０／１）により精製して、ＢｚＬ－３ｅ（３．８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、８０．７２％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０－４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９６－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022538773000137
４－ブロモ－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－ベンズアルデヒド、ＢｚＬ－３ｆの合成。 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－ベンゾニトリル、ＢｚＬ－３ｅ（３．８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、９．３８ｍＬ、１．１当量）をＮ２下０℃で滴下した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を加え、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、５／１）により精製して、ＢｚＬ－３ｆ（３．５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、９１．４９％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５－３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８１－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６５－３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，８Ｈ）、０．０３（ｓ，６Ｈ）．
１－［４－ブロモ－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－フェニル］－Ｎ－メチル－メタンアミン、ＢｚＬ－３ｇの合成。 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＥ（１５ｍＬ）中のメタンアミン（４．１６ｇ、４０．１４ｍｍｏｌ、５当量）（ＭｅＯＨ中３０％）および４－ブロモ－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－ベンズアルデヒド、ＢｚＬ－３ｆ（３．６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（４８２．０８ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ、４５９．１２μＬ、１当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．２６ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。混合物に数滴の水を加えて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、ＢｚＬ－３ｇ（２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、５３．７５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０９－８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－ブロモ－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、ＢｚＬ－３ｈの合成。 ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の１－［４－ブロモ－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－フェニル］－Ｎ－メチル－メタンアミン、ＢｚＬ－３ｇ（２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（９１４．６８ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ、２当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．４１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、１．５当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を、氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、１分間撹拌した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；２ｇ ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカフラッシュカラム、４５ｍＬ／分での０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、ＢｚＬ－３ｈ（１．４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、５７．５７％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．００－７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６１－３．５７（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５１－２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３１（ｍ，９Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、－０．０１（ｓ，６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、ＢｚＬ－３ｉの合成。 ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の［２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］ボロン酸（３６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－ブロモ－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、ＢｚＬ－３ｈ（６１６．３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．０２ｍｇ、１０９．３６μｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（２３１．８１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下２５℃で一度に加えた。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；１ｇ ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分での０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、ＢｚＬ－３ｉ（３６０ｍｇ、４６８．６９μｍｏｌ、４２．８６％収率）を黄色の固体として得た。
Figure 2022538773000138
Figure 2022538773000139
２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニル－４－（メチルアミンオメチル）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－３ｊの合成。 ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］－２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、ＢｚＬ－３ｉ（１７０ｍｇ、２２１．３３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（５０４．７２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、３２７．７４μＬ、２０当量）を加え混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｎｏｕｒｙｏｎ）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４５％、１０分）により精製して、ＢｚＬ－３ｊ（９５ｍｇ粗製）生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，２Ｈ）、８．２４－８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１７－８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６７－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４－２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．３９（ｍ，４Ｈ）、０．８６－０．８０（ｍ，６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５４．２８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５４．４０（実測値）．
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［２－アミノ－４（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］－２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニル－フェニル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＢｚＬ－３ｋの合成。 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニル－４－（メチルアミノメチル）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－３ｊ（０．０５ｇ、９０．３０μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ｔ－ＢｕＯＯＣ－ＰＥＧ１０－ＣＨＯ（５２．８０ｍｇ、９０．３０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２７．４１ｍｇ、２７０．９０μｍｏｌ、３７．７１μＬ、３当量）およびＡｃＯＨ（５．４２ｍｇ、９０．３０μｍｏｌ、５．１６μＬ、１当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１４．１９ｍｇ、２２５．７５μｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で加えた。混合物を、１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＢｚＬ－３ｋ（１００ｍｇ粗製）を黄色の油として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］－２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニル－フェニル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＢｚＬ－３ｌの合成。 Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＢｚＬ－３ｋ（１００ｍｇ、８９．０９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２０３．１８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１３１．９３μＬ、２０当量）を加えた。混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；液相：［Ａ－ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝０．０７５％ｖ／ｖ；Ｂ－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４５％、１０分］）により精製して、ＢｚＬ－３ｌ（２０ｍｇ、１８．３８μｍｏｌ、２０．６３％収率、９７．９８９％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３９－８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．２３－８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．９８－７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８３－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．０２－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７９－３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７４－３．４０（ｍ，４５Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．６６（ｍ，５Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］５３３．７８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］５３４．２０（実測値）．
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（４－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）－２－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコンタン－３５－オエート、ＢｚＬ－３を、ＢｚＬ－２２について記載した手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２１４．５６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２１４．９７（実測値）．
実施例３４：ＢｚＬ－４の合成
Figure 2022538773000140
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル８４－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－８０－メチル－７９－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサ－８０，８４－ジアザヘプタオクタコンタノエート、ＢｚＬ－４を、ＢｚＬ－１５について記載した手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８８８．９３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８８９．５３（実測値）．
実施例３５：ＢｚＬ－５の合成
Figure 2022538773000141
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタナミド）－５－ウレイドペンタナミド）ベンジル（３－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－５ａを、ＢｚＬ－２６ａについて記載した手順に従って合成した。
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタナミド）－５－ウレイドペンタナミド）ベンジル（３－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－５ｂを、ＢｚＬ－２６について記載した手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９４５．４７（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９４５．８２（実測値）．
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－６－（（４－（（（（３－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）－９－イソプロピル－１，８，１１－トリオキソ－１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６－ペンタコサオキサ－２，７，１０－トリアザノナオクタコンタン－８９－オエート、ＢｚＬ－５を、ＢｚＬ－１５について記載した手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］１１４７．５７（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１４８．３７（実測値）．
実施例３６：ＢｚＬ－１３の合成
Figure 2022538773000142
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－６－（（４－（（（（２－（１－（５－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル））－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）－９－イソプロピル－１，８，１１－トリオキソ－１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６－ペンタコサオキサ－２，７，１０－トリアザノナオクタコンタン－８９－オエート、ＢｚＬ－１３を、ＢｚＬ－１５について記載した手順に従ってＢｚＬ－１３ａおよびＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰから合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］１１６５．１０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１６５．９１（実測値）．
実施例３７：ＢｚＬ－１４の合成
Figure 2022538773000143
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－６－（（４－（（（（（６－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）－９－イソプロピル－１，８，１１－トリオキソ－１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６－ペンタコサオキサ－２，７，１０－トリアザノナオクタコンタン－８９－オエート、ＢｚＬ－１４を、ＢｚＬ－１５について記載した手順に従ってＢｚＬ－１１およびＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰから合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］１０９５．０６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０９５．８７（実測値）．
実施例３８：ＢｚＬ－１５の合成
Figure 2022538773000144
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－６－（（４－（（（（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）－９－イソプロピル－１，８，１１－トリオキソ－１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６－ペンタコサオキサ－２，７，１０－トリアザノナオクタコンタン－８９－オエート、ＢｚＬ－１５）の合成。
ビス（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサノナヘプタコンタンジオエート、ＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰの合成。
Figure 2022538773000145
バイアルに、４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサノナヘプタコンタン二酸（２６９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１１０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、コリジン（１７６μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および３ｍＬのＤＭＦを入れた。反応物を、１６時間撹拌し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、２６６ｍｇのＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰを７９％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５１５．６８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５１６．００（実測値）．
バイアルに、３００μＬのＤＭＦ中のＢｚＬ－２６（１１．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰ（１９．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、コリジン（５．６μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、５時間維持し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、７．７ｍｇのＢｚＬ－１５を２６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］１１３２．５６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］１１３３．３０（実測値）．
実施例３９：ＢｚＬ－１６の合成
Figure 2022538773000146
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（１－（５－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジオキソ－９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８，８１－ペンタコサオキサ－２，５－ジアザテトラオクタコンタン－８４－オエート、ＢｚＬ－１６の合成は、Ｂｚ－３１について記載した手順に従ってＢｚＬ－１０およびＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰから合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１９２４．０１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１９２５．２３（実測値）．
実施例４０：ＢｚＬ－１７の合成
Figure 2022538773000147
２－アミノ－Ｎ－（５－アミノペンチル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－１７ａの合成。 バイアルに、Ｂｚ－９（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、３００μＬのＤＣＭおよび１００μＬのトリフルオロ酢酸を入れた。反応物を１時間維持し、その後それを減圧下で濃縮した。得られた油を１ｍＬのトルエンで３回共沸させ、その後１ｍＬのメタノールおよびＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応物を、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、５．８ｍｇのＢｚＬ－１７ａを２４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５４．２８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５４．４７（実測値）．
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル８６－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７９－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサ－８０，８６－ジアザノナオクタコンタノエート、ＢｚＬ－１７の合成。 バイアルに、３００μＬのＤＭＦ中のＢｚＬ－１７ａ（５．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰ（２３．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、コリジン（５．６μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、５時間維持し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するアセトニトリル：水（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、５．０ｍｇのＢｚＬ－１７を２５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１９０２．９５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１９０３．３７（実測値）．
実施例４１：ＢｚＬ－１８の合成
Figure 2022538773000148
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（６－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８－ペンタコサオキサ－２－アザヘンオクタコンタン－８１－オエート、ＢｚＬ－１８を、ＢｚＬ－１５について記載した手順に従ってＢｚＬ－１８ａおよびＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰから合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１７８３．９２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１７８４．１９（実測値）．
実施例４２：ＢｚＬ－１９の合成
Figure 2022538773000149
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル８４－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）－７９－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサ－８０－アザテトラオクタコンタノエート、ＢｚＬ－１９を、ＢｚＬ－１５について記載した手順に従ってＢｚ－１４およびＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰから合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１９３０．９８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１９３１．２４（実測値）．
実施例４３：ＢｚＬ－２０の合成
Figure 2022538773000150
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８－ペンタコサオキサ－２－アザヘンオクタコンタン－８１－オエート、ＢｚＬ－２０を、ＢｚＬ－１５について記載した手順に従ってＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰおよびＢｚ－１５の反応から合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８５８．９２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８５９．５９（実測値）．
実施例４４：ＢｚＬ－２１の合成
Figure 2022538773000151
２－アミノ－Ｎ－［３－［（３－シアノフェニル）カルバモチオイルアミノ］プロピル］－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２１ａの合成。 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１１ａ（０．１ｇ、１９０．２４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、３－イソチオシアナートベンゾニトリル（３０．４８ｍｇ、１９０．２４μｍｏｌ、１当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を、１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のものが検出されたことを示した。混合物を、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｎｏｕｒｙｏｎ）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～６０％、１０分）により精製して、２－アミノ－Ｎ－［３－［（３－シアノフェニル）カルバモチオイルアミノ］プロピル］－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２１ａ（０．０６ｇ、８７．４８μｍｏｌ、４５．９９％収率）を淡黄色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（Ｚ）－［［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピルアミノ］－（３－シアノアニリノ）メチレン］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＢｚＬ－２１ｂの合成。 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢｚＬ－２１ａ（０．０６ｇ、８７．４８μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（６１．４９ｍｇ、１０４．９８μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１７．７０ｍｇ、１７４．９６μｍｏｌ、２４．３５μＬ、２当量）およびＨｇＣｌ２（２８．５０ｍｇ、１０４．９８μｍｏｌ、５．２４μＬ、１．２当量）を加えた。混合物を、１５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が消費されたことを示した。混合物を、濾過し、水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、ＢｚＬ－２１ｂ（０．１ｇ、粗製）を淡黄色の油として得、これを、さらなる精製なく次の工程に使用した。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（Ｚ）－［［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピルアミノ］－（３－シアノアニリノ）メチレン］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＢｚＬ－２１ｃの合成。 Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＢｚＬ－２１ｂ（８６．０４ｍｇ、６９．５２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（３９６．３６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２５７．３８μＬ、５０当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を、８５℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が消費されたことを示した。混合物を、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｎｏｕｒｙｏｎ）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製して、ＢｚＬ－２１ｃ（１８ｍｇ、１３．７１μｍｏｌ、１９．７２％収率、９０％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１２－８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４－７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２－３．７０（ｍ，９Ｈ）、３．６３－３．５８（ｍ，３８Ｈ）、３．４３ －３．４１（ｍ，６Ｈ）、２．６２－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．７５－１．７０（ｍ，３Ｈ）、０．９６－０．９２（ｍ，３Ｈ）．
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（Ｚ）－４０－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４０－トリアザトリテトラコンタノエート、ＢｚＬ－２１を、ＢｚＬ－２２について記載した手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３２９．５７（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３２９．７７（実測値）．
実施例４５：ＢｚＬ－２２の合成
Figure 2022538773000152
（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパン－１－スルホン酸、ＢｚＬ－２２ａの合成。 バイアルに、Ｂｚ－１５（１４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｌ－システイン酸（１１．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、コリジン（１２μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および５００μＬのＤＭＦを入れた。Ｂｚ－１５がＬＣＭＳによって消費されるまで、反応物を撹拌した。粗混合物を、０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、８．６ｍｇのＢｚＬ－２２ａを４１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８８３．３２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８８３．４９（実測値）．
（Ｒ）－２－アミノ－３－（（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパン－１－スルホン酸、ＢｚＬ－２２ｂの合成。 バイアルに、ＢｚＬ－２２ａ（８．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、１００μＬのアセトニトリルおよび５０μＬのＤＭＦを入れた。反応物を、３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗反応物を２ｍＬのトルエンで３回共沸させ、引き続く工程に進めた。
（Ｒ）－１－（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）－３，６－ジオキソ－４－（スルホメチル）－９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－トリデカオキサ－２，５－ジアザオクタテトラコンタン－４８－酸、ＢｚＬ－２２ｃの合成。 バイアルに、粗ＢｚＬ－２２ｂ（０．０１ｍｍｏｌ）、４３－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－４３－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０－トリデカオキサトリテトラコンタン酸（７．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔ、ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．３９９６８－３３－７（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１４０μＬのＤＭＦを入れた。反応物を、８時間撹拌し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、８．４ｍｇのＢｚＬ－２２ｃを６４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３３３．６０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３３３．６９（実測値）．
（Ｒ）－２－（（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－４，４６－ジオキソ－４６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３－トリデカオキサ－３－アザヘキサテトラコンタン－１－スルホン酸、ＢｚＬ－２２の合成。 バイアルに、ＢｚＬ－２２ｃ（７．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、コリジン（２．２μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および１００μＬのＤＭＦを入れた。反応物を、１６時間撹拌し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、５．３ｍｇのＢｚＬ－２２を６６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１４８１．６０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１４８１．８２（実測値）．
実施例４６：ＢｚＬ－２３の合成
Figure 2022538773000153
Ｎ－（２－アミノエチル）－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２３ｂの合成。 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［１－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート、ＢｚＬ－２３ａ（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．１８ｍＬ、１０当量）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して、ＢｚＬ－２３ｂ（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、９５．４４％収率、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２３ｃの合成。 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－アミノエチル）－１－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２３ｂ（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３６８．２１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５０６．４７μＬ、３当量）および（２，２，２－トリフルオロアセチル）２，２，２－トリフルオロアセテート（３８２．１３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２５３．０６μＬ、１．５当量）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、メジャーを所望のものとして示した。混合物を、水（５０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＢｚＬ－２３ｃ（０．４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、８４．７１％収率）を黄色の固体として含有する残渣を、直接次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．３７－９．４５（ｍ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７－４．５３（ｍ，２Ｈ）、２．９９－３．２５（ｍ，６Ｈ）、２．３８－２．４７（ｍ，３Ｈ）、１．７３－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．５８（ｍ，２Ｈ）．
１－（５－アミノピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２３ｄの合成。 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（５－ニトロ－２－ピリジル）－Ｎ－［２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２３ｃ（０．４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、５％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、濾過し、真空中で濃縮して、ＢｚＬ－２３ｄ（０．３ｇ、８３４．８５μｍｏｌ、８１．２６％収率）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．３９－９．４６（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５－３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．５４－２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１６－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022538773000154
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバメート、ＢｚＬ－２３ｇの合成。 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、ＢｚＬ－２３ｆ（４．０９ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート（３．７８ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（６．６４ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２．９５ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ、２当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、０／１）により精製して、ＢｚＬ－２３ｇ（６ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、８５．９５％収率）を黄色の油として得た。
メチル２－アミノ－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－カルボキシレート、ＢｚＬ－２３ｈの合成。 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル）－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＢｚＬ－２３ｇ（５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１７ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ、４．３５ｍＬ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６３．１３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、ＣＯ（１０．４３ｍｍｏｌ、１当量）で数回パージした。混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を、濾過し、濃縮して、ＢｚＬ－２３ｈ（７ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
２－アミノ－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－カルボン酸、ＢｚＬ－２３ｅの合成。 ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－カルボキシレート、ＢｚＬ－２３ｈ（６ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ（１．２５ｇ、５２．３４ｍｍｏｌ、４当量）を３０℃で一度に加えた。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を、２５℃でＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ６に調整した。混合物を、濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ（ミクロン）；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、２０分）によりさらに精製して、ＢｚＬ－２３ｅ（１．４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、２３．６４％収率、９８．２３％純度）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．５８－３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３３（ｍ，９Ｈ）、０．９２－０．９８（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４５．２５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４５．１０（実測値）．
Figure 2022538773000155
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－Ｎ－プロピル－８－（（６－（４－（（２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバメート、ＢｚＬ－２３ｉの合成。 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－アミノ－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－カルボン酸、ＢｚＬ－２３ｅ（２００ｍｇ、４４９．９２μｍｏｌ、１当量）ＨＡＴＵ（２０５．２９ｍｇ、５３９．９０μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１３６．５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１８７．８７μＬ、３当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、次いで１－（５－アミノ－２－ピリジル）－Ｎ－［２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２３ｄ（１６１．６８ｍｇ、４４９．９２μｍｏｌ、１当量）を混合物に加え、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、メジャーを所望のものとして示した。混合物を、水（５０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ＢｚＬ－２３ｉ（０．３ｇ、３８１．７５μｍｏｌ、８４．８５％収率）を黄色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－８－（（６－（４－（（２－アミノエチル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバメート、ＢｚＬ－２３の合成。 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［［６－［４－［２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチルカルバモイル］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＢｚＬ－２３ｉ（０．２５ｇ、３１８．１３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０．０５ｍｇ、９５４．３８μｍｏｌ、３当量）を２５℃で加えた。混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、メジャーを所望のものとして示した。混合物を、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣカラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｎｏｕｒｙｏｎ）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ。移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分により精製して、ＢｚＬ－２３（４５ｍｇ、６５．２３μｍｏｌ、２０．５１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５－３．６２（ｍ，９Ｈ）、３．０５－３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．５９－２．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９９－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．９４（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９０－０．９８（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６９０．４１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６９０．４０（実測値）．
実施例４７：ＢｚＬ－２４の合成
Figure 2022538773000156
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタナミド）－５－ウレイドペンタナミド）ベンジル（４－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）ブチル）カルバメート、ＢｚＬ－２４ａを、ＢｚＬ－２６ａについて記載した手順に従ってＢｚ－１４から合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２０９．５８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２０９．８５（実測値）．
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタナミド）－５－ウレイドペンタナミド）ベンジル（４－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）ブチル）カルバメート、ＢｚＬ－２４ｂを、ＢｚＬ－２６について記載した手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８７．５１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８７．７５（実測値）．
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－６－（（４－（（（（４－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）ブチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）－９－イソプロピル－１，８，１１－トリオキソ－１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６－ペンタコサオキサ－２，７，１０－トリアザノナオクタコンタン－８９－オエート、ＢｚＬ－２４を、ＢｚＬ－１５について記載した手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］１１６８．５９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］１１６９．３６（実測値）．
実施例４８：ＢｚＬ－２６の合成
Figure 2022538773000157
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、ＢｚＬ－２６ａの合成。 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２００ｍｇ、２６０．８３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－アミノ－８－［３－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１５（３２５．３５ｍｇ、５２１．６５μｍｏｌ、２当量、ＴＦＡ）およびＤＩＰＥＡ（６７．４２ｍｇ、５２１．６５μｍｏｌ、９０．８６μＬ、２当量）をＮ２下１５℃で加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を、濾過した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｎｏｕｒｙｏｎ）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；液相：［Ａ－ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝０．１％ｖ／ｖ；Ｂ－ＡＣＮ］Ｂ％：３０％～６０％、１２分］）により精製して、［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチルＮ－［［１－［３－［２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、ＢｚＬ－２６ａ（７３ｍｇ、６３．０７μｍｏｌ、２４．１８％収率、９８．２５９％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０５－８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９２－７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８４－７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．８３（ｍ，８Ｈ）、７．４６－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１１－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０４－７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．８７－４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．４６－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３１－４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１６－４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２－３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１５－３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０１－３．１３（ｍ，３Ｈ）、２．５８－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．００－２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６４－１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．４９－１．６２（ｍ，２Ｈ）、０．７５－１．０９（ｍ，１２Ｈ） ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１３７．５２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１３７．１０（実測値）．
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタナミド）－５－ウレイドペンタナミド）ベンジル（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２６の合成。
Figure 2022538773000158
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチルＮ－［［１－［３－［２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、ＢｚＬ－２６ａ（０．１２ｇ、１０５．５１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピペリジン（４４．９２ｍｇ、５２７．５４μｍｏｌ、５２．１０μＬ、５当量）を２５℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過材を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～６５％、１２分）により精製した。化合物［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチルＮ－［［１－［３－［２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、ＢｚＬ－２６（０．０３７ｇ、３８．５１μｍｏｌ、３６．５０％収率、９５．２５％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９５－４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．６２－４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．４７（ｍ，８Ｈ）、１．０８－０．７５（ｍ，１２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９１５．４６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９１５．１０（実測値）．
実施例４９：ＢｚＬ－２７の合成
Figure 2022538773000159
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（１－（５－（２－アミノ－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジオキソ－９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８，８１－ペンタコサオキサ－２，５－ジアザテトラオクタコンタン－８４－オエート、ＢｚＬ－２７を、Ｂｚ－３１について記載した手順に従ってＢｚＬ－２３およびＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰから合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０３９．０７（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０３９．４０（実測値）．
実施例５０：ＢｚＬ－２８の合成
Figure 2022538773000160
Figure 2022538773000161
ｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジブロモベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｂの合成。 ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチルカルバメート（２．５ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（９１４．８２ｍｇ、２２．８７ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２当量）を０℃でゆっくりと加えた。添加後、混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いで１，３－ジブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゼン、ＢｚＬ－２８ａ（８．７７ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で加えた。得られた混合物を、１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、０℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０から５：１）により精製して、ＢｚＬ－２８ｂ（６．６ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ、９１．３５％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルチオ）－５－ブロモベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｃの合成。 ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジブロモベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｂ（３．６ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．８０ｍＬ、１当量）をＮ２下、－７８℃で滴下した。添加後、混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで硫黄、Ｓ（３０４．５５ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１当量）を－７８℃で加えた。添加後、混合物を－７８℃で４５分間撹拌し、次いでブロモメチルベンゼン（１．６２ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、１当量）を－７８℃で加えた。得られた混合物を、１５℃に温め、１５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、ＢｚＬ－２８ｂが完全に消費されたことを示した。反応混合物を、０℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０から５：１）により精製して、ＢｚＬ－２８ｃ（０．９７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２４．１８％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（クロロスルホニル）ベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｄの合成。 ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）および酢酸、ＡｃＯＨ（５２０．３５ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ、４９５．５７μＬ、３当量）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルチオ）－５－ブロモベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｃ（１．２２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン、ＤＣＤＭＨ（１．１４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、ＢｚＬ－２８ｃが完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０から５：１）により精製して、ＢｚＬ－２８ｄ（０．５１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率４４．２９％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｅの合成。 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（クロロスルホニル）ベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｄ（０．７４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）およびアゼチジン－３－イルメタノール（７４６．６６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、２当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＴＥＡ（７５１．２５ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、４当量）を０℃で加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から０：１）により精製して、ＢｚＬ－２８ｅ（６４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、７６．７４％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．５３（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）－５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｇの合成。 ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｅ（５９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２８ｆ（７０２．１１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．０ｍｇ、６５．７μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３６２．９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ２雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｎｏｕｒｙｏｎ）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～６０％、１０分）により精製して、ＢｚＬ－２８ｇ（１８０ｍｇ、２７５．３０μｍｏｌ、２０．９７％収率）を黄色の固体として得た。
２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－５－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２８ｈの合成。 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）－５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ベンジル（メチル）カルバメート、ＢｚＬ－２８ｇ（１８０ｍｇ、２７５．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６２７．８０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、４０７．６６μＬ、２０当量）を１５℃で加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応物１が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣に０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えてｐＨ８～９にし、次いで１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ＢｚＬ－２８ｈ（１１０ｍｇ、１９８．６６μｍｏｌ、７２．１６％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５４．２８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５４．３０（実測値）．
メチル１－（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）－５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコンタン－３５－オエート、ＢｚＬ－２８ｉの合成。 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－５－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－２８ｈ（１１０ｍｇ、１９８．６６μｍｏｌ、１当量）およびメチル１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－オエート（１４０．１３ｍｇ、２５８．２６μｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（１１．９３ｍｇ、１９８．６６μｍｏｌ、１１．３６μＬ、１当量）を１５°Ｃで加えた。添加後、混合物を１５℃で１５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２４．９７ｍｇ、３９７．３２μｍｏｌ、２当量）を１５℃で加えた。得られた混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＢｚＬ－２８ｉ（０．２２ｇ、粗製）（ＭｅＯＨ中）を淡黄色の液体として含有する反応混合物を、直接次の工程のために使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］５４０．７９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４１．１（実測値）．
１－（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）－５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコンタン－３５－酸、ＢｚＬ－２８ｊの合成。 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル１－（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）－５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコンタン－３５－オエート、ＢｚＬ－２８ｉ（０．２２ｇ、２０３．６４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６８．３６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、８当量）を１５℃で加えた。混合物を、１５℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、ＢｚＬ－２８ｉが消費されたことを示した。反応混合物を、０℃で１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７に調整し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、１２分）により２回精製して、ＢｚＬ－２８ｊ（１０４ｍｇ、９４．３１μｍｏｌ、４６．３１％収率、ＨＣｌ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．９６－３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．７６－３．６７（ｍ，８Ｈ）、３．６６－３．５２（ｍ，３３Ｈ）、３．５１－３．３７（ｍ，９Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７１－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．６３（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｂｒ ｓ，６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０６６．５６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０６６．１０（実測値）．
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）－５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコンタン－３５－オエート、ＢｚＬ－２８を、ＢｚＬ－２２について記載した手順に従って２，３，５，６－テトラフルオロフェノールとの反応により合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２１４．５６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２１４．８３（実測値）．
実施例５１：ＢｚＬ－２９の合成
Figure 2022538773000162
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－４０－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６－ジアザテトラコンタノエート、ＢｚＬ－２９ａの合成。 ４ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル１－アジド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－オエート（０．０１１ｍｍｏｌ、６．９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０１１ｍｍｏｌ、３ｍｇ）および２００μＬの無水ジクロロメタンを入れた。反応物を３０℃で９０分間維持し、その時点で３－シアノフェニルイソシアナート（０．０１１ｍｍｏｌ、１．６ｍｇ）を加えた。４５分後、２００μＬのＤＭＦ中のＢｚ－１４（０．０１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（０．０３４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を加えた。この反応物を、２時間維持し、次いで減圧下で濃縮した。粗反応物を、０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、４．１ｍｇのＢｚＬ－２９ａを６３％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２９３．７１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２９４．０４（実測値）．
（Ｚ）－４０－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６－ジアザテトラコンタン酸、ＢｚＬ－２９ｂの合成。 バイアルに、ＢｚＬ－２９ａ（４．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、５００μＬのＤＣＭ、および１００μＬのトリフルオロ酢酸を入れた。反応物を、１時間維持し、減圧下で濃縮し、１ｍＬのトルエンで３回共沸させた。粗生成物ＢｚＬ－２９ｂを、引き続く工程に進めた。
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（Ｚ）－４０－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６－ジアザテトラコンタノエート、ＢｚＬ－２９を、Ｂｚ－２２について記載した手順に従ってＢｚＬ－２９ｂの２，３，５，６－テトラフルオロフェノールとの反応により合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３８５．６４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３８５．８４（実測値）．
実施例５２：ＢｚＬ－３１の合成
Figure 2022538773000163
Figure 2022538773000164
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（２－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパナミド）－４－（（（（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、ＢｚＬ－３１ｂの合成。 ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のＢｚ－１５（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）およびｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（２－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパナミド）－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、ＢｚＬ－３１ａ（９０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＡｔ（１３．３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を、周囲温度で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を１：１の水：アセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣにより精製して、ＢｚＬ－３１ｂ（６７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２８４．４８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２８４．８１（実測値）．
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（４－（（（（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－２－（３－アミノプロパナミド）フェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、ＢｚＬ－３１ｃの合成。 ＢｚＬ－３１ｂ（６７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）を、５：２：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ）中のＬｉＯＨの２０ｍＭ溶液中に溶解した。反応物を、周囲温度で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、ＢｚＬ－３１ｃを白色の固体（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９２２．３７（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９２２．５６（実測値）．
Figure 2022538773000165
ビス（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタンジオエート、ＴＦＰ－ＰＥＧ１０－ＴＦＰを、ＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰについて記載した手順に従って４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタン二酸から合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８５５．２８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８５５．５３（実測値）．
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（４－（（（（（１－（（３－（２－アミノ－４－（ジプロピルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－２－（１，３４－ジオキソ－１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３５－アザオクタトリアコンタン－３８－アミド）フェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、ＢｚＬ－３１の合成。 ＢｚＬ－３１ｃ（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ－ＰＥＧ１０－ＴＦＰビス（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタンジオエート（３５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。反応物を、ＤＩＰＥＡで約ｐＨ７に中和し、７０℃に加熱した。１時間後、ビス（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタンジオエート（３５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．５当量）の別の部分を、反応混合物に加えた。ＢｚＬ－３１ｃの消費とともに、反応物を黄色のフィルムに濃縮し、次いで６×３ｍＬのジエチルエーテルでトリチュレートして、黄色の固体を得、これをＨＰＬＣにより精製して、ＢｚＬ－３１（１４．３ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ、３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１６１０．６４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１６１０．９９（実測値）．
実施例５３：ＢｚＬ－３３の合成
Figure 2022538773000166
バイアルに、４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサノナヘプタコンタン二酸（２６９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１１０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、コリジン（１７６μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および３ｍＬのＤＭＦを入れた。反応物を、１６時間撹拌し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、２６６ｍｇのビス（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサノナヘプタコンタンジオエート、ＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰを７９％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５１５．６８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５１６．００（実測値）．
バイアルに、３００μＬのＤＭＦ中の２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－１７（０．０２７５ｍｍｏｌ）、ＴＦＰ－ＰＥＧ２５－ＴＦＰ（０．０２７５ｍｍｏｌ）、コリジン（０．０８２５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、５時間維持し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、８．２ｍｇの２，３，５，６－テトラフルオロフェニル８４－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７９－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサ－８０，８４－ジアザヘプタオクタコンタノエート、ＢｚＬ－３３を２５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８７４．９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８７４．９（実測値）．
実施例５４：ＢｚＬ－３４の合成
Figure 2022538773000167
Figure 2022538773000168
ＢｚＬ－３４ｂの製造。 ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル）－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＢｚＬ－３４ａ（０．８０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ 、１．０当量）の混合物に、４，４，４’、４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）、Ｐｉｎ２Ｂ２（５０９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（２４６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２２ｍｇ、１６７μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下１５°Ｃで一度に加え、次いで９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＢｚＬ－３４ｂ（０．９０ｇ、粗製）を黒色の固体として得た。
ＢｚＬ－３４ｃの製造。 ジオキサン（４ｍＬ）中の［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メタンアミン（０．４０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＢｚＬ－３４ｂ（４９３ｍｇ、９３７μｍｏｌ、０．８当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（７２８ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、４．５当量）の溶液およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５．７ｍｇ、１１７μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下１５℃で加え、次いで９０℃で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４５％、１０．５分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＢｚＬ－３４ｃ（０．２２３ｇ、３５７μｍｏｌ、３０．５％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１４－８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８－３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９６－０．９０（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２５．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２５．０（実測値）．
ＢｚＬ－３４ｄの製造。 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢｚＬ－３４ｃ（０．１８ｇ、２８８μｍｏｌ、１．０当量）および［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１７６．７ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．８当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（７４．５ｍｇ、５７６μｍｏｌ、１００μＬ、２．０当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を、同じ温度で０．５時間撹拌した。次いで、それを、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～７５％、１０．５分）により精製して、［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチルＮ－［［１－［３－［２－アミノ－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、ＢｚＬ－３４ｄ（０．０２４ｇ、１９．１６μｍｏｌ、６．６５％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１－７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６－３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１９－３．０２（ｍ，６Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，２Ｈ）、１．４９－１．２８（ｍ，８Ｈ）、１．００－０．９５（ｍ，１０Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２５２．６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２５２．２（実測値）．
ＢｚＬ－３４ｅの製造。 バイアルに、Ｂｚ－３４ｄ（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０８ｍｍｏｌ）および１５０μＬのＤＭＦを入れた。反応物を、６時間維持し、次いで減圧下で濃縮して、４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタナミド）－５－ウレイドペンタナミド）ベンジル（（１－（（３－（２－アミノ－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバメート、ＢｚＬ－３４ｅを得、これを、さらなる精製なく引き続く工程において使用した。
ＢｚＬ－３４の製造。 ＢｚＬ－３３について記載した手順を使用して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－６－（（４－（（（（（１－（（３－（２－アミノ－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）－９－イソプロピル－１，８，１１－トリオキソ－１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６－ペンタコサオキサ－２，７，１０－トリアザノナオクタコンタン－８９－オエート、ＢｚＬ－３４を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２３７９．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］１１９０．１（実測値）．
実施例５５：ＢｚＬ－３５の合成
Figure 2022538773000169
ＢｚＬ－３５ａの製造。 ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－８－（３－（（３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバメート、ＢｚＬ－３４ｃ（０．０４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）および７９－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－７９－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサノナヘプタコンタン酸（０．０８４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍｌ、０．１９２ｍｍｏｌ、３当量）を有するＤＭＦ中に溶解した。反応物を、ＬＣＭＳによってモニターし、ＨＰＬＣにより精製して、１－（１－（（３－（２－アミノ－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８－ペンタコサオキサ－２－アザヘンオクタコンタン－８１－酸、ＢｚＬ－３５ａ（０．０５６、０．０３１ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８２５．９９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８２６．２４（実測値）．
ＢｚＬ－３５の製造。 ＢｚＬ－３５ａ（０．０６０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）および２，３，５，６－テトラフルオロフェノール、ＴＦＰ（０．０１１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、２当量）を、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。コリジン、２，４，６－トリメチルピリジン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その後、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣ－ＨＣｌ、ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．２５９５２－５３－８（０．０１９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（１－（（３－（２－アミノ－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８－ペンタコサオキサ－２－アザヘンオクタコンタン－８１－オート、ＢｚＬ－３５（０．０２７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１９７３．９８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１９７４．６２（実測値）．
実施例５６：ＢｚＬ－３６の合成
Figure 2022538773000170
ＢｚＬ－３６ｂの製造。 バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル１－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２－テトラコサオキサペンタヘプタコンタン－７５－オエート、ＢｚＬ－３６ａ（１４８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６９ｍｍｏｌ）および０．６ｍＬの無水ＤＭＦを入れた。バイアルを０℃に冷却し、次いで４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．１２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を、室温に温め、３時間維持し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、４２．５ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（４－ニトロフェノキシ）－１－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４－ペンタコサオキサヘプタヘプタコンタン－７７－オエート、ＢｚＬ－３６ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３６８．７（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３６８．７（実測値）．
ＢｚＬ－３６ｃの製造。 バイアルに、Ｂｚ－１７（０．０２７５ｍｍｏｌ）、ＢｚＬ－３６ｂ（０．０２７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２５ｍｍｏｌ）、２５０μＬのＤＣＭ、および２５０μＬのＤＭＦを入れた。全ての出発物質がＬＣＭＳによって消費されるまで、反応物を維持した。粗反応物を、０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、２２．５ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル８２－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７７－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサ－７８，８２－ジアザペンタオクタコンタノエート、ＢｚＬ－３６ｃを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１７５４．９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１７５４．９（実測値）．
ＢｚＬ－３６ｄの製造。 バイアルに、ＢｚＬ－３６ｃ（０．０１２８ｍｍｏｌ）、１ｍＬのＤＣＭ、および０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸を入れた。反応物を、３時間維持し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンで３回共沸させて、８２－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７７－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサ－７８，８２－ジアザペンタオクタコンタン酸、ＢｚＬ－３６ｄを得、これを、引き続く工程において直ちに使用した。
ＢｚＬ－３６の製造。 バイアルに、ＢｚＬ－３６ｄ（８．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、コリジン（２．２μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および１００μＬのＤＭＦを入れた。反応物を、６時間撹拌し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル：水の２５～７５％勾配を利用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した画分を、合わせ、凍結乾燥して、６．３ｍｇの２，３，５，６－テトラフルオロフェニル８２－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７７－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサ－７８，８２－ジアザペンタオクタコンタノエート、ＢｚＬ－３６を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８４６．９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８４６．９（実測値）．
実施例５７：ＢｚＬ－３７の合成
Figure 2022538773000171
ＢｚＬ－３７ａの製造。 ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ベンジル（プロピル）アミノ）プロポキシ）プロピル）カルバメート（０．０３２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ中に溶解した。水素化リチウムアルミニウム（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を６０℃に加熱した。反応物を、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－ベンジル－３－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）－Ｎ－プロピルプロパン－１－アミン、ＢｚＬ－３７ａ（０．０１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２７９．２４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２７９．３３（実測値）．
ＢｚＬ－３７ｃの製造。 ＢｚＬ－３７ａ（０．０１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－オエート、ＢｚＬ－３７ｂ（０．０２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ中に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＳＴＡＢ（０．０２２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を室温で撹拌した。溶液を、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。精製した生成物を、トリエチルアミンを有するメタノール中に取り込んだ。ギ酸を加え、その後、１０重量％Ｐｄ／Ｃを加え、反応物を６０℃に加熱した。出発物質の消費とともに、反応混合物を、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３４－メチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３８－ウンデカオキサ－３４，４２－ジアザペンタテトラコンタノエート、ＢｚＬ－３７ｃ（０．００７ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ、２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．７４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．８５（実測値）．
ＢｚＬ－３７ｄの製造。 ２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸、Ｂｚ－２１ｄ（０．００４０ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ、１当量）、ＢｚＬ－３７ｃ（０．００７ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ、１当量）、およびコリジン（０．００４ｍｌ、０．０２８ｍｍｏｌ、３当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。ＰｙＡＯＰ（０．００７２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。完了したとき、反応混合物を、濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。単離した生成物を、濃縮し、最小限のＴＦＡ中に溶解し、室温で１５分間放置した。次いで、溶液を、濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、４２－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－３４－メチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３８－ウンデカオキサ－３４，４２－ジアザペンタテトラコンタン酸、ＢｚＬ－３７ｄ（０．００４ｇ、０．００３６ｍｍｏｌ、３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１１０．５９（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１１０．９３（実測値）．
ＢｚＬ－３７の製造。 ＢｚＬ－３７ｄ（０．００４ｇ、０．００３６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ（０．００３３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５当量）を、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。コリジン（０．００５ｍｌ、０．０３６ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、その後、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．００３５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル４２－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－３４－メチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３８－ウンデカオキサ－３４，４２－ジアザペンタテトラコンタノエート、ＢｚＬ－３７（０．００１６ｇ、０．００１３ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２５８．５８（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２５８．９６（実測値）．
実施例５８：ＢｚＬ－３８の合成
Figure 2022538773000172
ＢｚＬ－３８ａの製造。 これは、ＢｚＬ－４２の合成において記載したのと同じ方法を使用して製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２６５．７（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２６５．７（実測値）．
ＢｚＬ－３８ｂの製造。 これは、ＢｚＬ－４２の合成において記載したのと同じ方法を使用して製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２０９．６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２０９．６（実測値）．
ＢｚＬ－３８の製造。 これは、ＢｚＬ－４２の合成において記載したのと同じ方法を使用して製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３５７．６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３５７．６（実測値）．
実施例５９：ＢｚＬ－３９の合成
Figure 2022538773000173
ＢｚＬ－３９ｂの製造。 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、ＢｚＬ－３９ａ（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム、ＮａＨ（１４８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を少しずつ加え、それを０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル、ＣＨ３Ｉ（１．０５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、４６１μＬ、３．０当量）を加え、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、ＢｚＬ－３９ｂ（１．３ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７４－２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＢｚＬ－３９ｃの製造。 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＢｚＬ－３９ｂ（１．３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化アセチル（１．２２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、５．０当量）を２５℃で加え、それを５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、１－［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－メタンアミン、ＢｚＬ－３９ｃ（１ｇ、粗製）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．００－７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４－７．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）．
ＢｚＬ－３９ｄの製造。 ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート（０．４４ｇ、８３５μｍｏｌ、１．０当量）およびＢｚｌ－３９ｃ（３５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．６ｍｇ、４１．７９μｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（２３１．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）をＮ２下１５℃で加えた。混合物を、９０℃で３時間撹拌した。反応物を、１５℃に冷却し、次いで濾過した。濾液を、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；４０ｇ ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカゲルフラッシュカラム、６０ｍＬ／分での０～１００％酢酸エチル／石油エーテルからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３／１勾配の溶離液）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－（メチルアミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＢｚＬ－３９ｄ（０．３２ｇ、５００．９２μｍｏｌ、５９．９４％収率）を黄色の固体として得た。
ＢｚＬ－３９ｅの製造。 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＢｚＬ－３９ｄ（０．２ｇ、３１３μｍｏｌ、１．０当量）およびメチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（１７０ｍｇ、３１３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、酢酸、ＡｃＯＨ（９４．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５℃で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ３ＣＮ（３９．３ｍｇ、６２６．μｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物メチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［１－［３－［２－アミノ－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＢｚＬ－３９ｅ（０．３６ｇ、粗製）を得た。
ＢｚＬ－３９ｆの製造。 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＢｚＬ－３９ｅ（０．３６ｇ、３０８μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を２５℃で加え、次いで２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＝７までＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でクエンチし、４０℃で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、１２分）により精製して、３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［１－［３－［２－アミノ－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＢｚＬ－３９ｆ（５６ｍｇ、４８．６４μｍｏｌ、１６％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１９－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９７－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６４－３．４５（ｍ，４２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．１７－２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．０２－０．８６（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１５１．６１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］５７６．５（実測値）．
ＢｚＬ－３９の製造。 ＢｚＬ－３９ｆ（０．０５６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ（０．０４０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５当量）を、２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。コリジン（０．０６４ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、その後、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０４７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（１－（（３－（２－アミノ－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコンタン－３５－オエート、ＢｚＬ－３９（０．０２７ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２９９．６１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３００．００（実測値）．
実施例６０：ＢｚＬ－４０の合成
Figure 2022538773000174
ＢｚＬ－４０ａの製造。 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］ブタ－２－イニル］カルバメート、Ｂｚ－２６（８００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、塩化アセチル（３９５ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、３６０μＬ、４．０当量）をＮ２下２５℃で加え、次いで５０℃で１時間撹拌した。混合物を、ｐＨが約８になるまで固体ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ、１０μｍ粒子サイズ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製して、２－アミノ－Ｎ－（４－アミノブタ－２－イニル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－４０ａ（２２０ｍｇ、４１１μｍｏｌ、３２．６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１２－８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９－３．４７（ｍ，６Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．６３（ｍ，２Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３６．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３６．３（実測値）．
ＢｚＬ－４０ｂの製造。 ＢｚＬ－４０ａ（０．０４５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）および７９－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－７９－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサノナヘプタコンタン酸、ＮＨＳ－ＰＥＧ２５－ＣＯ２Ｈ（０．１１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ中に溶解し、その後、コリジン（０．０５４ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ、５当量）を溶解した。反応物をＨＰＬＣにより精製して、８５－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７９－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサ－８０，８５－ジアザオクタオクタコンタ－８２－イン酸、ＢｚＬ－４０ｂ（０．１ｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１７３６．９０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１７３７．３２（実測値）．
ＢｚＬ－４０の製造。 ＢｚＬ－４０ｂ（０．１ｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ（０．０１４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。コリジン（０．０３８ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その後、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０２２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル８５－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－７９－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６－ペンタコサオキサ－８０，８５－ジアザオクタオクタコンタ－８２－イノエート、ＢｚＬ－４０（０．０１４ｇ、０．００７６ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８８４．９０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１８８５．４４（実測値）．
実施例６１：ＢｚＬ－４１の合成
Figure 2022538773000175
ＢｚＬ－４１ａの製造。 ２－アミノ－Ｎ－（４－アミノブタ－２－イン－１－イル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－４０ａ（０．０５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－シアノフェニル）イミノ）－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコンタ－１－エン－３５－オエート（０．０６６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。トリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ、３．８当量）を加え、反応物を周囲温度で撹拌した。アミン出発物質の消費とともに、反応物を、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。単離したｔ－ブチルエステル生成物を、最小限のＴＦＡ中に１０分間取り、次いで濃縮して、４１－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４１－トリアザテトラテトラコンタ－３８－イン酸、ＢｚＬ－４１ａ（０．０５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１９１．５６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１９２．００（実測値）．
ＢｚＬ－４１の製造。 ＢｚＬ－４１ａ（０．０５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ（０．０１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。コリジン（０．０２８ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その後、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０１６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル４１－（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｉ－ベンゾ［Ｉ］アゼピン－４－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４１－トリアザテトラテトラコンタ－３８－イノエート、ＢｚＬ－４１（０．０１９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３３９．５６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３４０．０４（実測値）．
実施例６２：ＢｚＬ－４２の合成
Figure 2022538773000176
Figure 2022538773000177
ＢｚＬ－４２ａの製造。 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（８．２３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、４．６５ｍＬ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イルメチル）カルバメート（６．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６．５２ｇ、６４．４ｍｍｏｌ、８．９７ｍＬ、２．０当量）を０℃で加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。反応物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、ＢｚＬ－４２ａ（１２ｇ、粗製）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］４２７．０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］４２７．０（実測値）．
ＢｚＬ－４２ｂの製造。 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＢｚＬ－４２ａ（２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、塩化アセチル（１．９４ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、５．０当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メタンアミン、ＢｚＬ－４２ｂ（１．５ｇ、粗製）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０６－３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ）．
ＢｚＬ－４２ｃの製造。 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＢｚＬ－４２ｂ（４．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．９９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ、１．５当量）、ホルムアルデヒド（４．２５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ、３．９０ｍＬ、３７％純度、４．０当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．６５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で加え、それを２５℃で２時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、ＥｔＯＡｃ（１．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）：ＭｅＯＨ＝１／０、１／１）により精製して、１－［１－（３－ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン、ＢｚＬ－４２ｃ（１．６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、３６．６％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３３．０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３３．０（実測値）．
ＢｚＬ－４２ｄの製造。 ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＢｚＬ－４２ｃ（２９９ｍｇ、８９８μｍｏｌ、１．１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート（０．４３ｇ、８１７μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、３．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．９ｍｇ、４０．８μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下２５℃で加え、次いで１００℃で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＢｚＬ－４２ｄ（０．３ｇ、４５９μｍｏｌ、５６．３％収率）を黄色の固体として得た。
ＢｚＬ－４２ｅの製造。 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢｚＬ－４２ｄ（０．２５ｇ、３８３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．３１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、８５１μＬ、３０．０当量）を２５℃で一度に加え、次いで１時間撹拌した。混合物を濃縮して、２－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－８－［３－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－４２ｅ（０．２ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＢｚＬ－４２ｆの製造。 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＢｚＬ－４２ｅ（０．２ｇ、３６２μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２５６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３５３μＬ、７．０当量）および３－イソチオシアナートベンゾニトリル（５２．２ｍｇ、３２６μｍｏｌ、０．９当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１２分）により精製して、２－アミノ－Ｎ－［３－［（３－シアノフェニル）カルバモチオイルアミノ］プロピル］－８－［３－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－４２ｆ（０．１８ｇ、２５２μｍｏｌ、６９．８％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１２－８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９２－７．０２（ｍ，１０Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６－３．４０（ｍ，８Ｈ）、３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０３－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）．
ＢｚＬ－４２ｇの製造。 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＢｚＬ－４２ｆ（０．１４ｇ、１９６μｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（１３８ｍｇ、２３６μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４０．０ｍｇ、３９３μｍｏｌ、２．０当量）およびＨｇＣｌ２（６４．０ｍｇ、２３６μｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、８μｍ粒子径、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（Ｚ）－Ｎ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］－Ｎ’－（３－シアノフェニル）カルバミミドイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＢｚＬ－４２ｇ（０．１４ｇ、１１１μｍｏｌ、５６．４％収率）を黄色の油として得た。
ＢｚＬ－４２ｈの製造。 Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のＢｚＬ－４２ｇ（０．１２ｇ、９４．９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（３２５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２１１μＬ、３０．０当量）を２５℃で加え、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅｒ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）により精製して、３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（Ｚ）－Ｎ－［３－［［２－アミノ－８－［３－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］－Ｎ’－（３－シアノフェニル）カルバミミドイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＢｚＬ－４２ｈ（３２ｍｇ、２６．５μｍｏｌ、２７．９％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１６－８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０－３．６６（ｍ，１０Ｈ）、３．６６－３．４５（ｍ，４０Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９８－０．９０（ｍ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２０８．６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２０８．６（実測値）．
ＢｚＬ－４２の製造。 ＢｚＬ－４２ｈ（０．０３２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ（０．００９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。コリジン（０．０１７ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その後、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０１５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル４０－（２－アミノ－８－（３－（（３－（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４０－トリアザトリテトラコンタノエート（０．０１８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３５６．６２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３５７．１０（実測値）．
実施例６３：ＢｚＬ－４３の合成
Figure 2022538773000178
ＢｚＬ－４３ａの製造。 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－（４－アミノブタ－２－イニル）－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキサミド、ＢｚＬ－４０ａ（０．１ｇ、１８７μｍｏｌ、１．０当量）およびメチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（１０１．３ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（１１．２ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１１μＬ、１．０当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３５．２ｍｇ、５６０μｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で一度に加え、次いで２時間撹拌した。次いで、ホルムアルデヒド（２９．５ｍｇ、３７３μｍｏｌ、２７μＬ、２．０当量）を加え、それを同じ温度で１時間撹拌した。混合物に、数滴の水を加え、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、３μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３５％、１０分）により精製して、メチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］ブタ－２－イニル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＢｚＬ－４３ａ（０．０５ｇ、４６．４６μｍｏｌ、２４．８８％収率）を無色の油として得た。
ＢｚＬ－４３ｂの製造。 ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＢｚＬ－４３ａ（５０ｍｇ、４６．５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９．５ｍｇ、４６５μｍｏｌ、１０．０当量）を２５℃で一度に加え、それを同じ温度で１６時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝７に調整し、４０℃で減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、８μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製して、３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－アミノ－８－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］ブタ－２－イニル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＢｚＬ－４３ｂ（３０ｍｇ、２８．２４μｍｏｌ、６０．７９％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１５－８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９１－３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７４－３．５５（ｍ，４３Ｈ）、３．５２－３．３８（ｍ，７Ｈ）、３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０６２．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０６２．６（実測値）．
ＢｚＬ－４３の製造。 Ｂｚ－４３ｂ（０．０３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ（０．００９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。コリジン（０．０１９ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その後、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０１６ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル３８－（２－アミノ－８－（３－（（３－（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－３３－メチル－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサ－３３，３８－ジアザヘンテトラコンタ－３５－イノエート、ＢｚＬ－４３（０．０１６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２１０．５３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２１０．９５（実測値）．
実施例６４：ＢｚＬ－４４の合成
Figure 2022538773000179
ＢｚＬ４４ａの製造。 ２－アミノ－Ｎ－（４－（アミノメチル）ベンジル）－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、Ｂｚ－２７（０．１１９ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１当量）および３２－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサドトリアコンタン酸（０．１０７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１当量）を、１：１ ＡＣＮ：ＤＣＭ中に溶解した。トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ、６当量）を加え、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を室温で４０分間撹拌し、次いでホルムアルデヒドを加えた（０．０２ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量、Ｈ２Ｏ中３７重量％）。１０分後、反応物を、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、１－（４－（（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）メチル）フェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザテトラトリアコンタン－３４－酸、ＢｚＬ４４ａ（０．０６７ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１１４．５６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１１４．８９（実測値）．
ＢｚＬ－４４の製造。 ＢｚＬ－４４ａ（０．０６７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。コリジン（０．０４０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その後、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（４－（（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）メチル）フェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザテトラトリアコンタン－３４－オエート、ＢｚＬ－４４（０．０２６ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２６２．５６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２６２．８６（実測値）．
実施例６５：ＢｚＬ－４５の合成
Figure 2022538773000180
ＢｚＬ－４５ｂの製造。 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＢｚＬ－４５ａ（２．７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（７００ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、９６０μＬ、１．５当量）および３－イソチオシアナートベンゾニトリル（１．４８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で加え、それをこの温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／酢酸エチル＝０／１、１／１０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（３－シアノフェニル）カルバモチオイルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＢｚＬ－４５ｂ（０．５ｇ、６７０μｍｏｌ、１４．５４％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、３．７６－３．５８（ｍ，４２Ｈ）、２．５５－２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＢｚＬ－４５ｃの製造。 ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のＢｚＬ－４５ｂ（０．４ｇ、５３６μｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１６３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２２３μＬ、３．０当量）の混合物に、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（１６４ｍｇ、６４３μｍｏｌ、１．２当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／酢酸エチル＝０／１から１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（３－シアノフェニル）イミノメチレンアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＢｚＬ－４５ｃ（０．２９ｇ、４０７μｍｏｌ、７５．９％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ）、３．７０－３．６２（ｍ，４２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022538773000181
Figure 2022538773000182
ＢｚＬ－４５ｅの製造。 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキシレート、ＢｚＬ－４５ｄ（１０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（７２．８ｇ、６２６．０９ｍｍｏｌ、１００ｍＬ、１９．３６当量）、Ｅｔ３Ｎ（６．５ｇ、６４．６９ｍｍｏｌ、９．００ｍＬ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、ＣＯで数回パージし、それをＣＯ（５０ｐｓｉ）下８０℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）；１５ｇ ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカフラッシュカラム、６５ｍＬ／分での０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、エチル２－アミノ－８－ホルミル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキシレート、ＢｚＬ－４５ｅ（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３５．９％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．００（ｓ，１Ｈ） ７．７９（ｓ，１Ｈ） ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ） ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ） ７．０７（ｓ，２ Ｈ） ４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ） ２．９１（ｓ，２Ｈ） １．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＢｚＬ－４５ｆの製造。 ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のＢｚＬ－４５ｅ（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（３６２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｈ２Ｏ２（５．７１ｇ、５０．３３ｍｍｏｌ、４．８４ｍＬ、３０％純度、５．０当量）およびＮａＣｌＯ２（１．４６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で加え、それを２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で４に調整し、次いで濾過して、所望の固体を得た。固体を真空下で乾燥して、２－アミノ－４－エトキシカルボニル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－８－カルボン酸、ＢｚＬ－４５ｆ（２．１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、７６．１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，２ Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＢｚＬ－４５ｇの製造。 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢｚＬ－４５ｆ（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＰＹＡＯＰ（２．２８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（２．３６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、３．１８ｍＬ、５．０当量）を２５℃で加え、それを１０分間撹拌し、次いでアニリン（３７３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、３６６μＬ、１．１当量）を加え、２５℃で１時間撹拌した。混合物を、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：０～２：１）により精製して、エチル２－アミノ－８－（フェニルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボキシレート、ＢｚＬ－４５ｇ（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３９．２５％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７６－７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＢｚＬ－４５ｈの製造。 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＢｚＬ－４５ｇ（０．３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を２５℃で加え、それをこの温度で１６時間撹拌した。混合物を、ｐＨが５になるまでＨＣｌ（４Ｍ）でクエンチし、減圧下４０℃で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水（１０ｍＬ）を加え、次いで濾過して、２－アミノ－８－（フェニルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボン酸、ＢｚＬ－４５ｈ（０．２ｇ、６２２μｍｏｌ、６０．４１％収率）を黄色の固体として得、これを、さらなる精製なく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８４－７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）．
ＢｚＬ－４５ｉの製造。 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｚＬ－４５ｈ（０．２ｇ、６２２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８４ｍｇ、７４６μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（２４１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３２５μＬ、３．０当量）を２５℃で加え、それをこの温度で１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート、Ｂｚ－１ｂ（１６１ｍｇ、７４６μｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加え、２５℃で３時間撹拌した。反応物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－（フェニルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＢｚＬ－４５ｉ（０．３ｇ、５７７μｍｏｌ、９２．７６％収率）を黄色の油として得た。
ＢｚＬ－４５ｊの製造。 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＢｚＬ－４５ｉ（０．４ｇ、７６９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、９．６２ｍＬ、５０当量）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下４０℃で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、８μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、１０分）により精製して、２－アミノ－Ｎ４－（３－アミノプロピル）－Ｎ８－フェニル－Ｎ４－プロピル－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４，８－ジカルボキサミド、ＢｚＬ－４５ｊ（０．２３ｇ、４３１μｍｏｌ、５６．０％収率、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０１－７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７６－７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１２－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２０．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２０．２（実測値）．
ＢｚＬ－４５ｋの製造。 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＢｚ－４５ｊ（０．０６ｇ、１１２μｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ塩）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２８ｍｇ、２８１μｍｏｌ、２．５当量）およびＢｚＬ－４５ｃ（８８ｍｇ、１２３μｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、８μｍ粒子サイズ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（Ｚ）－Ｎ’－［３－［［２－アミノ－８－（フェニルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］－Ｎ－（３－シアノフェニル）カルバミミドイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＢｚＬ－４５ｋ（０．０８ｇ、７０．７μｍｏｌ、６２．９％収率）を無色の油として得た。
ＢｚＬ－４５ｌの製造。 Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のＢｚＬ－４５ｋ（０．０７ｇ、６１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２１１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３０当量）を２５℃で加えた。混合物を、８０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を凍結乾燥して、３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（Ｚ）－Ｎ’－［３－［［２－アミノ－８－（フェニルカルバモイル）－３Ｈ－１－ベンズアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］－Ｎ－（３－シアノフェニル）カルバミミドイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＢｚＬ－４５ｌ（５１ｍｇ、４２．９μｍｏｌ、６９．３％収率、ＴＦＡ塩）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０１－７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６－７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．７６－３．５２（ｍ，４６Ｈ）、３．４２－３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．６５（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０７５．６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０７５．６（実測値）．
ＢｚＬ－４５の製造。 ＢｚＬ－４５ｌ（０．０５１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ（０．０１６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。コリジン（０．０３１ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その後、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル４０－（２－アミノ－８－（フェニルカルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４０－トリアザトリテトラコンタノエート、ＢｚＬ－４５（０．０４３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２２３．５６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２２３．８７（実測値）．
実施例６６：ＢｚＬ－４６の合成
Figure 2022538773000183
ＢｚＬ－４６ａの製造。 Ｂｚ－２７およびＢｚＬ－４５ｃの反応は、ＢｚＬ－４２について記載した手順によって、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－１－（４－（（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）メチル）フェニル）－３－（（３－シアノフェニル）アミノ）－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４－デカオキサ－２，４－ジアザヘプタトリアコンタ－２－エン－３７－オエート、ＢｚＬ－４６ａを与えた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２９９．７（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２９９．７（実測値）．
ＢｚＬ－４６ｂの製造。 ＢｚＬ－４２の合成において記載した手順によるＢｚＬ－４６ａのトリフルオロ酢酸、ＴＦＡとの反応は、（Ｚ）－１－（４－（（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン）－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）メチル）フェニル）－３－（（３－シアノフェニル）アミノ）－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４－デカオキサ－２，４－ジアザヘプタトリアコンタ－２－エン－３７－酸、ＢｚＬ－４６ｂを与えた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４３．６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４３．６（実測値）．
ＢｚＬ－４６の製造。 ＢｚＬ－４２の合成についての手順において記載したような、ＢｚＬ－４６ｂの２，３，５，６－テトラフルオロフェノール、ＴＦＰおよびＥＤＣ－ＨＣｌとの反応は、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（Ｚ）－１－（４－（（２－アミノ－８－（３－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）メチル）フェニル）－３－（（３－シアノフェニル）アミノ）－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４－デカオキサ－２，４－ジアザヘプタトリアコンタ－２－エン－３７－オエート、ＢｚＬ－４６を与えた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３９１．６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３９１．６（実測値）．
実施例６７：ＨＥＫレポーターアッセイ
ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３レポーター細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎから購入し、細胞増殖および実験についてベンダープロトコルに従った。簡単には、細胞を、１０％ＦＢＳ、ゼオシン、およびブラストサイジンを補充したＤＭＥＭ中で、５％ＣＯ２で８０～８５％のコンフルエンスまで増殖させた。次いで、細胞を、ＨＥＫ検出培地および免疫刺激分子を含有する基質とともに４×１０４細胞／ウェルで９６ウェル平板に播種した。活性を、プレートリーダーを使用して、６２０～６５５ｎｍの波長で測定した。
実施例６８：高分子支持化合物の製造
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、製品番号ＡＭ２６１８）を、Ｇ－２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＺＥＢＡ（商標）脱塩カラム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、ｐＨ８．３で１００ｍＭのホウ酸、５０ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸を含有するコンジュゲーション緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を、緩衝液を使用してそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、次いで滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを３０℃に予熱し、２～２０（例えば、７～１０）モル当量の式ＢｚＬ－３９、ＢｚＬ－４０、ＢｚＬ－７９またはＢｚＬ－２１のアミノベンズアゼピン－リンカー化合物と急速に混合した。反応を３０℃で約１６時間進行させ、得られた接合体をｐＨ７．２でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で平衡化した２つの連続するＧ－２５脱塩カラムまたはＺＥＢＡ（商標）脱塩カラム上を通すことによって反応物から分離して、表３においてリストしたＢＳＡ接合体を得た。いくつかの場合においては、ＢＳＡ接合体を、ＳＵＰＥＲＤＥＸ（商標） ＳＥＣカラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用したサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によりさらに精製した。アジュバント－ＢＳＡ比率（ＤＡＲ）は、ＸＥＶＯ（商標） Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続したＡＣＱＵＩＴＹ（商標） ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）上のＣ４逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。
Figure 2022538773000184
同じ実験手順を、アミノベンズアゼピン－リンカー化合物の、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン担体タンパク質（ＫＬＨ；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、製品番号７７６００）またはビオチン化ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ－ビオチン；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、製品番号２９１３０）への接合について利用することができる。
コンジュゲーションについては、ＫＬＨまたは（ビオチン化）ＢＳＡを、ＫＬＨまたは（ビオチン化）ＢＳＡの安定性に悪影響を及ぼさない、当技術分野において知られている生理学的緩衝系中に溶解し得る。リン酸緩衝生理食塩水を、使用し得る。アミノベンズアゼピン－リンカー中間体化合物を、本明細書の他の場所において記載されている少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒を含む溶媒系中に溶解する。いくつかのそのような一面においては、アミノベンズアゼピン－リンカー中間体を、ｐＨ８ Ｔｒｉｓ緩衝液（例えば、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ）中、約５ｍＭ、１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭまたは約５０ｍＭの濃度、および約５０ｍＭから約５０ｍＭまたは約１０ｍＭから約３０ｍＭなどのそれらの範囲まで溶解させる。いくつかの一面においては、アミノベンズアゼピン－リンカー中間体を、ＤＭＳＯ若しくはアセトニトリル中に、またはＤＭＳＯ中に溶解する。コンジュゲーション反応においては、当量過剰のアミノベンズアゼピン－リンカー中間体溶液を、希釈し、冷却したＫＬＨまたは（ビオチン化）ＢＳＡ溶液と組み合わせる（例えば約１℃から約１０℃）。アミノベンズアゼピン－リンカー中間溶液は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒並びにその例が水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、および酢酸を含む少なくとも１つの極性プロトン性溶媒で適切に希釈し得る。いくつかの特定の一面においては、アミノベンズアゼピン－リンカー中間体を、ＤＭＳＯ中に溶解し、ＫＬＨまたは（ビオチン化）ＢＳＡ溶液との混合の前にアセトニトリルおよび水で希釈する。ＫＬＨまたは（ビオチン化）ＢＳＡに対するアミノベンズアゼピン－リンカー中間体のモル当量は、約１．５：１、約３：１、約５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１、および約１．５：１から約２０：１、約１．５：１から約１５：１、約１．５：１から約１０：１、約３：１から約１５：１、約３：１から約１０：１、約５：１から約１５：１、または約５：１から約１０：１などのそれらの範囲であり得る。反応は、ＬＣ－ＭＳなどの当技術分野において知られている方法によって完了について適切にモニターし得、反応は、典型的には約１時間から約２４時間で完了する。反応が完了した後、試薬を反応混合物に加えて、反応をクエンチしおよび／または未反応のＫＬＨ若しくは（ビオチン化）ＢＳＡチオール基をキャップし得る。適切なキャッピング試薬の例は、エチルマレイミドである。
コンジュゲーションに続いて、接合体を、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、限外濾過、遠心限外濾過、およびそれらの組合せなどであるがこれらに限定されない、当技術分野において知られている精製方法によって、未接合の反応物および／または接合凝集体から精製し分離し得る。例えば、精製の前に、免疫接合体を２０ｍＭのコハク酸ナトリウム中などでｐＨ５で希釈し得る。希釈した溶液を陽イオン交換カラムに適用し、その後、例えば、少なくとも１０カラム容量の２０ｍＭのコハク酸ナトリウムでｐＨ５で洗浄する。接合体は、ＰＢＳなどの緩衝液で適切に溶出し得る。
得られたＫＬＨおよび（ビオチン化）ＢＳＡ接合体は、例えば、薬物動態学的検出のためのＥＬＩＳＡアッセイまたは抗体生成のための免疫化などの任意の適切な用途において使用することができる。
本明細書において引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれることが個別にかつ具体的に示され、その全体が本明細書において記載されているかのように同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を説明する文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つ」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書において別途示されているかまたは文脈によって明確に矛盾することがない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。１つ以上の項目のリストによって伴われる用語「少なくとも１つ」（例えば、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」）は、本明細書において別途示されているかまたは文脈によって明確に矛盾することがない限り、リストされた項目（ＡまたはＢ）から選択される１つの項目またはリストされた項目（ＡおよびＢ）の２つ以上の任意の組合せを意味すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する」は、別途特に言及されていない限り、制限のない用語（すなわち、「含むが、これに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別途示されていない限り、範囲内にある各別個の値を個別に指す簡単な方法として役立つことを単に意図し、各別個の値は、本明細書において個別に列挙されているかのように明細書中に組み込まれる。本明細書において記載される全ての方法は、本明細書において別途示されているかさもなければ文脈によって明確に矛盾することがない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書において提供されるありとあらゆる実施例、または例示的な言い回し（例えば、「などの」）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにすることを意図し、別途請求の範囲において請求されていない限り本発明の範囲に制限を置くものではない。明細書中のいかなる言い回しも、本発明の実施に不可欠であるとして請求の範囲において請求されていない任意の要素を示すとして解釈されるべきではない。
この発明の好ましい実施態様は、本発明を行うための本発明者らに知られている最良の態様を含めて、本明細書において記載されている。それらの好ましい実施態様の変形は、前述の説明を読むと、当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がそのような変形を適切に使うことを期待し、本発明者らは、本明細書において具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施することを意図する。従って、この発明は、適用法によって許可される、本明細書に添付される特許請求の範囲において列挙されている主題の全ての修飾および同等物を含む。さらに、その全ての可能な変形における上記の要素の任意の組合せは、本明細書において別途示されているかさもなければ文脈によって明確に矛盾することがない限り、本発明によって包含される。

Claims (54)

  1. リンカーによって１つ以上のアミノベンズアゼピン部分に共有結合した高分子支持体を含み、式Ｉ：
    Figure 2022538773000185
    を有する、高分子支持化合物またはその薬学的に許容される塩
    （式中：
    「ＭＳ」は、高分子支持体であり；
    ｐは、１から５０の整数であり；
    Ｂｚａは、式：
    Figure 2022538773000186
    （Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）；
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
    －Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；および
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
    から選択される１つ以上の基で独立してかつ任意に置換されており；
    またはＲ２およびＲ３が一緒になって、５若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、およびＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる基から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒になって、５若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
    Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリールおよびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここで、アスタリスク＊は、Ｌの接続サイトを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは、Ｌに接続されており；
    Ｌは、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ＋（Ｒ５）２－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；および
    －（スクシンイミジル）－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－
    からなる群から選択されるリンカーであり；
    ＰＥＧは、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し；ｍは、１から５の整数であり、ｎは、２から５０の整数であり；
    ＰＥＰは、式：
    Figure 2022538773000187
    （式中、ＡＡ１およびＡＡ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、またはＡＡ１若しくはＡＡ２および隣接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は、付着点を示し；
    Ｒ６は、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－および任意に
    Figure 2022538773000188
    で置換された、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイルおよびＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルからなる群から選択される）を有し；
    ＭＣｇｌｕｃは、基：
    Figure 2022538773000189
    （式中、ｑは、１から８であり、ＡＡは、アミノ酸側鎖である）から選択され；
    アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（Ｏ）３Ｈから独立して選択される１つ以上の基で独立してかつ任意に置換されている）を有するアミノベンズアゼピン部分である）。
  2. 下付き文字ｐが１から２５の整数である、請求項１の高分子支持化合物。
  3. 下付き文字ｐが１から６の整数である、請求項２の高分子支持化合物。
  4. 高分子支持体がペプチドである、請求項１～３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  5. 高分子支持体がヌクレオチドである、請求項１～３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  6. 高分子支持体が炭水化物である、請求項１～３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  7. 高分子支持体が脂質である、請求項１～３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  8. 高分子支持体が抗体構築物である、請求項１～３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  9. 高分子支持体がバイオポリマーである、請求項１～３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  10. 高分子支持体がナノ粒子である、請求項１～３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  11. 高分子支持体が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１～３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  12. ＰＥＰが式：
    Figure 2022538773000190
    を有する、請求項１～１１のいずれか一項の高分子支持化合物。
  13. ＰＥＰが基：
    Figure 2022538773000191
    （式中、ｎは、１以上であり、ＡＡは、アミノ酸側鎖である）から選択される、請求項１～１１のいずれか一項の高分子支持化合物。
  14. 各ＡＡ１およびＡＡ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択される、請求項１～１３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  15. ＡＡ１およびＡＡ２がＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される、請求項１～１３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  16. 各ＡＡ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１５の高分子支持化合物。
  17. 各ＡＡ１およびＡＡ２がＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから独立して選択される、請求項１～１３のいずれか一項の高分子支持化合物。
  18. Ｌ－Ｂｚａが式Ｉａ－ｄ：
    Figure 2022538773000192
    から選択される、請求項１～１７のいずれか一項の高分子支持化合物。
  19. Ｌ－Ｂｚａが式ＩｅおよびＩｆ：
    Figure 2022538773000193
    （式中、式ＩｆのＲ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＯＣＨ３から選択される１つ以上の基で任意に置換された、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される）から選択される、請求項１～１７のいずれか一項の高分子支持化合物。
  20. Ｌ－Ｂｚａが式ＩｇおよびＩｈ：
    Figure 2022538773000194
    から選択される、請求項１～１７のいずれか一項の高分子支持化合物。
  21. Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１８～２０のいずれか一項の高分子支持化合物。
  22. Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣ１－Ｃ８アルキルである、請求項１～２１のいずれか一項の高分子支持化合物。
  23. Ｒ２およびＲ３がそれぞれ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２２の高分子支持化合物。
  24. Ｘ２およびＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２またはＲ３が－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）である、請求項１～２１のいずれか一項の高分子支持化合物。
  25. Ｒ２またはＲ３が－ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２４の高分子支持化合物。
  26. Ｒ２およびＲ３の１つが
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；および
    －（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊
    から選択され；
    Ｘ２およびＸ３が結合であり、ここで、アスタリスク＊がＬの接続サイトを示す、請求項１～２１のいずれか一項の高分子支持化合物。
  27. Ｒ１およびＲ４の１つが
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；および
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊
    から選択され；
    Ｘ１およびＸ４が結合であり、ここで、アスタリスク＊がＬの接続サイトを示す、請求項１～２５のいずれか一項の高分子支持化合物。
  28. Ｒ１およびＲ４の１つが－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２および－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨから選択される、請求項１～２７のいずれか一項の高分子支持化合物。
  29. Ｃ６－Ｃ２０アリールジイルがフェニルジイルであり、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイルがアゼチジンジイルである、請求項２８の高分子支持化合物。
  30. Ｒ１およびＲ４が式：
    Figure 2022538773000195
    から選択される、請求項２９の高分子支持化合物。
  31. Ｒ１およびＲ４の１つが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｌである、請求項１～２７のいずれか一項の高分子支持化合物。
  32. Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルがピリジンジイルであり、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイルがピペリジイルである、請求項３１の高分子支持化合物。
  33. 式ＩＩＩ：
    Figure 2022538773000196
    の高分子支持化合物、その薬学的に許容される塩、またはその第四級アンモニウム塩
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＹまたはＺであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは、式：
    Figure 2022538773000197
    を有する、Ｙであり；
    各Ｚは独立して、水素であるかまたは式：
    Figure 2022538773000198
    から選択され；
    Ｕは、任意に存在して、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、
    Ａは、任意に存在して、ＮＲ１０であるかまたは式：
    Figure 2022538773000199
    から選択され
    Ｒ１０およびＷは独立して、水素、Ａｒ１、または式：
    Figure 2022538773000200
    であり
    Ｖは、任意に存在して、式：
    Figure 2022538773000201
    であり、
    Ｊ１およびＪ２は独立して、ＣＨまたはＮであり、
    ｍ１、ｍ２、およびｍ３は独立して、ｍ１、ｍ２、およびｍ３の少なくとも１つがゼロでない整数であることを除いて、０から２５の整数であり、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、およびｎ６は独立して、０から１０の整数であり、
    ｔ１およびｔ２は独立して、１から３の整数であり、
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は独立して、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、または結合であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ任意に存在して、独立して、Ｏ、ＮＲ７、ＣＨＲ７、ＳＯ２、Ｓ、あるいは１つ若しくは２つのシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基であり、複数のシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基が存在するとき、該複数のシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基は、連結または縮合しており、ここで、連結したシクロアルキルジイル、ヘテロシクロアルキルジイル、アリールジイル、またはヘテロアリールジイル基は、結合または－ＣＯ－を通して連結しており、
    Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、または式：
    Figure 2022538773000202
    から選択され、
    Ｒ８は、独立して水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、１つ以上のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、若しくはそれらの組合せで任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり、
    ＬＭは、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、およびチオ尿素から選択される官能基を含む連結部分であり、
    ｒは、１から５０の整数であり、
    「ＭＳ」は、高分子支持体であり、
    各波線
    Figure 2022538773000203
    は、付着点を表す）。
  34. 下付き文字ｒが１から２５の整数である、請求項３３の高分子支持化合物。
  35. 下付き文字ｒが１から６の整数である、請求項３４の高分子支持化合物。
  36. 高分子支持体がペプチドである、請求項３３～３５のいずれか一項の高分子支持化合物。
  37. 高分子支持体がヌクレオチドである、請求項３３～３５のいずれか一項の高分子支持化合物。
  38. 高分子支持体が炭水化物である、請求項３３～３５のいずれか一項の高分子支持化合物。
  39. 高分子支持体が脂質である、請求項３３～３５のいずれか一項の高分子支持化合物。
  40. 高分子支持体が抗体構築物である、請求項３３～３５のいずれか一項の高分子支持化合物。
  41. 高分子支持体がバイオポリマーである、請求項３３～３５のいずれか一項の高分子支持化合物。
  42. 高分子支持体がナノ粒子である、請求項３３～３５のいずれか一項の高分子支持化合物。
  43. 高分子支持体が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３３～３５のいずれか一項の高分子支持化合物。
  44. 高分子支持体の、表２ａ、２ｂ、および２ｃ中に提供されるＢｚＬ－１からＢｚＬ－７９のいずれか１つから選択されるアミノベンズアゼピン－リンカー化合物との接合によって製造される高分子支持化合物。
  45. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の複数の高分子支持化合物を含む組成物。
  46. 高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン部分の平均が約０．０１から約５０である、請求項４５の組成物。
  47. 高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン部分の平均が約１から約１０である、請求項４６の組成物。
  48. 高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン部分の平均が約１から約６である、請求項４７の組成物。
  49. 高分子支持体に対するアミノベンズアゼピン部分の平均が約１から約４である、請求項４８の組成物。
  50. 治療有効量の請求項１～４４のいずれか一項に記載の高分子支持化合物または請求項４５～４９のいずれか一項に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法。
  51. 癌がＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘導される炎症誘発性応答の影響を受けやすい、請求項５０の方法。
  52. 癌を治療するための、請求項１～４４のいずれか一項に記載の高分子支持化合物または請求項４５～４９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  53. ＴＬＲの関与および／または活性についての化学アッセイのための、請求項１～４４のいずれか一項に記載の高分子支持化合物または請求項４５～４９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  54. 化学アッセイがＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の関与および／または活性についてである、請求項５３に記載の使用。
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