JP2022538271A - 二次感染の予防および／または治療に使用するための表面タンパク質（ｓｐ－ｄ）／ｓｉｒｐａ／ｓｈｐ２経路の阻害剤 - Google Patents

Abstract

発明は、二次疾患、特に院内疾患の予防ならびに／または治療に使用するための、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤、および／またはＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤に関する。本発明はまた、二次感染の治療に使用するための表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤および／またはＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤を含む、医薬組成物に関する。本発明は、療法的および診断的医療技術分野における用途を見出す。

Description

本発明は、二次疾患、特に院内疾患の予防および／または治療に使用するための、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤、ならびに／またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用および／もしくはＳＨＰ－２の阻害剤に関する。

本発明はまた、二次疾患、特に院内疾患の予防および／または治療に使用するための、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤、および／またはＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、および／またはＳＨＰ－２の阻害剤を含む、医薬組成物に関する。

本発明は、療法的および診断的医療技術分野における用途を見出す。

肺胞マクロファージ（ＡＭ）は、空中浮遊最近が増殖する上皮の管腔表面を監視し、上皮細胞と一緒に、肺粘膜の自然免疫応答の閾値および質の調節に貢献する１３。

健康な肺は、細菌が定着し、細菌による負荷は、粘膜免疫によって継続的に制御されている（Ｃｈａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１［１］）。病原性細菌による感染は、このバランスを破壊し、病原体によって引き起こされる直接的な損傷を通じて、または免疫のエフェクター機序によって誘発される免疫病理学を通じて、肺損傷を誘発し得る。したがって、健康な免疫応答は、病原体に対するエフェクター機序の展開を最大化しながら、確実にし得る自己組織の損傷を最小化する必要があり、これは確実に行われ得る。

院内感染（ＮＩ）が罹患率および死亡率を増加させることは周知である。特に、最も一般的なＮＩは、手術部位感染、消化管および気道の感染、尿路感染、および一次敗血症である。（Ｅｌｌａ Ｏｔｔ，Ｄｒ．ｍｅｄ．，ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｄｔｓｃｈ Ａｒｚｔｅｂｌ Ｉｎｔ．２０１３ Ａｕｇ；１１０（３１－３２）：５３３－５４０［２］）。

感染性疾患からの肺炎は、主な死因である（Ｍｉｚｇｅｒｄ，２００６［３］）。肺炎を発症するリスクは、重度一次感染後に増加し、感染の最初のエピソードから回復中の重病患者では３０～５０％に達する（ｖａｎ Ｖｕｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，２０１６ａ［５９］）。総じて敗血症誘発性の免疫抑制として知られている後天性免疫欠陥に起因して、二次肺炎に対する感受性が増加することが現在認められている（Ｈｏｔｃｈｋｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ［４］、Ｒｏｑｕｉｌｌｙ ａｎｄ Ｖｉｌｌａｄａｎｇｏｓ，２０１５［５］）。一次感染から回復中の患者の二次肺炎を予防および治療するには、関与する機序に対する深い理解が不可欠である。

院内肺炎（ＨＡＰ）は、病院で獲得される感染の最も頻繁な形態であり、欧州では毎年５０万件のエピソードが報告されている。ＨＡＰは、これに帰する１０％の死亡率を有し、長期入院を必要とし、退院後の患者の生活の質を低減する（Ｂｅｋａｅｒｔ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．［６］、ＧＢＤ ２０１５ ＤＡＬＹｓ ａｎｄ ＨＡＬＥ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ［７］）。欧州疾病予防管理センターは、欧州の病院における抗菌剤使用のうちの３３％が、気道感染が原因であるものであることを報告した。ＨＡＰは、薬物耐性病原体によって頻繁に誘発されるので、集中治療室での広域抗生物質消費の主な原因であり、広域抗生物質の消費が、ひいては抗生物質耐性を促進する。ＨＡＰはまた、エピソード当たりの平均コストが

を超えるので、公共保健制度に高い経済的負担を課す。米国では、ＨＡＰ管理に年間８０億ドルを費やしている。（Ｅｂｅｒ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．２０１０［８］）。国際的な勧告（Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）［９］、Ｋａｌｉｌ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ ２０１６［１０］）が啓発されたにもかかわらず、ＨＡＰを予防するための戦略として細菌性負荷の低減を目的とする療法および予防手段は、結果の改善をもたらしておらず、一般的に、治療は未だに上首尾ではない（Ｋｌｏｍｐａｓ，Ｍ．２００９［１１］、Ｗｅｉｓｓ，Ｅ．２０１７［１２］）。革新的かつより効率的な療法を開発するには、ＨＡＰ発症に影響を与える要因をより良好に理解することが火急に必要とされている。特に利益となるのは、ＨＡＰなどの院内疾患に対する感受性を予測し、感染に対する宿主の耐性を改善することを目的とする戦略である。

二次感染、特にＨＡＰなどの院内感染を発症するリスクは、重篤な医学的状態から回復中の重病患者では３０～５０％に達する（Ａｓｅｈｎｏｕｎｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．２０１４［１３］、Ｖａｎ Ｖｕｇｈｔ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．２０１６［１４］）。感受性の増加についての従来的な説明は、これらの患者の肺は、通常は下気道に到達しない細菌が定着するようになり、感染を引き起こすというものであった。ＨＡＰに対する感受性が重病患者で増加することについての代替的な説明、すなわち患者は感染を制御する能力が低いという説が浮上している。この仮説の裏付けは、敗血症、重度外傷、および全身性炎症の他の動機が、総じて重病に関連する免疫抑制として知られている免疫欠陥を引き起こすことを示している、マウスおよび臨床研究から得られた（Ｂｅｌｋａｉｄ，Ｙ．＆Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｏ．Ｊ．２０１７［１５］、Ｃｈａｒｌｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，２０１１［１６］）。免疫抑制の特定の機序は、解明され始めたばかりである。樹状細胞（ＤＣ）は細菌性感染の制御に寄与し、敗血症または外傷が樹状細胞の機能障害（麻痺）を引き起こすことが示されている（Ｈｏｔｃｈｋｉｓｓ，Ｒ．Ｓ ｅｔ ａｌ．２０１３［１７］）。ＤＣ麻痺は、肺の免疫抑制に影響を与え得るが、しかしながら、特に肺の免疫抑制は、樹状細胞の障害に起因しない。免疫抑制を有する人は感染、特に細菌性感染に対する感受性が高く、病院では、免疫不全の人は院内感染に対して感受性が高いことが知られている。加えて、院内感染は、細菌性感染に起因する場合、ほとんどの場合、最も一般的な抗生物質化合物に耐性のある強い感染であることが周知である。したがって、これらの療法は、ＮＩを効果的に治療することを可能にすることができず、および／または期待されるよりも治療効果が低いので、改善する必要がある。

したがって、院内感染を予防し、および／または免疫抑制、特に病気に関連する免疫抑制を抑制／減少させることができる方法および／または化合物を見出すことが真に必要とされている。

したがって、院内感染（ＮＩ）のより効率的な治療および／または効果的な治療を可能にする方法および／または化合物を見出すことが真に必要とされている。特に、院内感染（ＮＩ）の治療において、新しい戦略、すなわち新しい標的／経路を見出すことが真に必要とされている。

本発明は、これらの必要性を満たし、二次疾患、特に院内疾患を予防および／または治療するために、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤、および／またはＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、および／またはＳＩＲＰαによるＳＨＰ－２の活性化の阻害を使用することによって、先行技術の上述の欠点を克服する。

発明者らは、ヒトのＡＭおよび単球と同様である、マウスにおける肺炎の解消前、解消中、および解消後のＡＭの機能的特性が、感染の解消後数ヶ月間、深刻な機能的欠陥を示したことを実証している。例えば、ＳＩＲＰ－α刺激による細胞微小環境の調節に起因する最も顕著な欠陥は、不十分な細菌貪食能力であった。

発明者らはまた、ヒトＡＭおよび単球と同様である、マウスにおける敗血症または非敗血症性炎症の解消前、解消中、および解消後のＡＭの機能的特性が、感染の解消後数ヶ月間、深刻な機能的欠陥を示したことを実証している。例えば、ＳＩＲＰ－α刺激による細胞微小環境の調節に起因する最も顕著な欠陥は、不十分な細菌貪食能力であった。

特に、マクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）は、免疫および寛容性を調和させ、発明者らは、第１の感染、例えば肺炎の解消前、解消中、および解消後の機能的特性を比較し、両方の細胞型が、本明細書では「麻痺」とも記述される深刻な変化を示したことを実証している。麻痺は、免疫恒常性に関与する局所メディエーターのＳＩＲＰ－Ａ依存性調節によって引き起こされた。発明者らは、ＤＣおよびマクロファージの機能不全が、細菌性またはウイルス性一次敗血症後の長期の免疫抑制、および二次感染、例えば二次肺炎などの院内感染（ＮＩ）に対する感受性の増加の重要な要因であることを裏付けている。

加えて、発明者らは、第１の炎症、例えば肺炎または外傷の解消前、解消中、および解消後のマクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）の機能的特性を比較し、両方の細胞型が、本明細書では「麻痺」とも記述される深刻な変化を示したことを実証している。麻痺は、免疫恒常性に関与する局所メディエーターのＳＩＲＰ－Ａ依存性調節によって引き起こされた。発明者らは、ＤＣおよびマクロファージの機能不全が、細菌性またはウイルス性一次敗血症後の長期の免疫抑制、および二次感染、例えば二次肺炎などの院内感染（ＮＩ）に対する感受性の増加の重要な要因であることを裏付けている。

敗血症および外傷は、炎症誘発性の免疫抑制および二次感染、例えば病院で獲得される肺炎に対する感受性の上昇を引き起こす。発明者らはまた、驚くべきことに、細菌性またはウイルス性の一次肺炎の解消後、肺胞マクロファージ（ＡＭ）が数週間にわたって不十分な貪食能力を呈したことを実証している。発明者らはまた、驚くべきことに、細菌性またはウイルス性の一次肺炎または非敗血症性の肺の炎症の解消後、肺胞マクロファージ（ＡＭ）が数週間にわたって不十分な貪食能力を呈したことを実証している。発明者らはまた、サイトカイン受容体活性およびチロシンキナーゼ活性の分子機能を推進する転写プログラミングによって、「麻痺した」ＡＭが常在ＡＭから発展していることを実証している。新たに形成されたＡＭのリプログラミングは、病原体に直接遭遇することによってではなく、一次感染の解消時に確立された免疫抑制シグナルによって局所的に誘発された。発明者らはまた、チロシンキナーゼ阻害受容体であるＳＩＲＰ－αが、抑制微小環境の調節において重要な役割を果たしたことを実証している。発明者らはまた、全身性炎症を患うヒトにおいて、ＡＭだけでなく、循環単球も炎症の解消後最大６ヶ月間表現型の変化を表示し、これらのリプログラミングは病院で獲得される肺炎のリスクと関連していることを実証している。

発明者らはまた、ＳＰ－Ｄ濃度の変動が貪食ＡＭの変動と逆相関することを実証してい
る。言い換えれば、発明者らは、驚くべきことに、ＳＰ－Ｄ濃度の増加がＡＭによる貪食の長期にわたる減少と関連し、特にＳＩＲＰ－α活性化が、細胞の微小環境を数週間変化させるので、この欠陥が、ＳＰ－Ｄ濃度の正常化後も続くことを実証している。

発明者らは、免疫細胞の変化が、例えば、炎症、敗血症、および／または外傷、および／または大手術後の二次感染に対するヒトの感受性の増加の部分的原因であり得ることを実証している。

発明者らはまた、ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤の使用が、二次感染、例えば、院内感染が何であれ院内感染を治療することを可能にすることを実証している。言い換えれば、発明者らは、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）によるＳＩＲＰＡの活性化の阻害剤が、院内感染を治療および／または予防し、また、例えば、細菌性、および／またはウイルス性、および／または真菌性の一次敗血症、および／または感染、および／または外傷、および／または急性炎症、および／または大手術の後の長期の免疫抑制を阻害することを可能にすることを実証している。

発明者らはまた、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤、および／またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤が、院内感染を治療および／または予防し、また、例えば、細菌性、および／またはウイルス性、および／または真菌性の一次敗血症、および／または感染、および／または外傷、および／または急性炎症、および／または大手術の後の長期の免疫抑制を阻害することを可能にすることを実証している。

加えて、発明者らはまた、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤が、全身的な方式での二次感染の予防を可能にすることを実証している。言い換えれば、発明者らは、一次状態、例えば細菌性、および／もしくはウイルス性、および／もしくは真菌性の、一次敗血症および／もしくは感染後、ならびに／または一次炎症を誘発し得る状態、例えば外傷、出血、感染、大手術後、タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）とＳＩＲＰＡとの間の相互作用の阻害剤は、循環単球による貪食を回復させ、局在化および／または感染した臓器が何であれ、二次感染を予防することを可能にすることを実証している。特に、発明者らは、予想外にも、ＳＩＲＰＡ／サーファクタントタンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）相互作用の阻害剤が、全身的な保護を提供し、全身的な保護によって、一次感染とは異なる局在化および／または異なる臓器に現れ得る二次感染を、有利にも予防および／または治療することを可能にすることを実証している。

加えて、発明者らはまた、ＳＨＰ－２の阻害剤、特にＳＩＲＰαによるＳＨＰ－２の活性化の阻害が、全身的な方式での二次感染の予防を可能にすることを実証している。言い換えれば、発明者らは、一次状態、例えば細菌性、および／もしくはウイルス性、および／もしくは真菌性の一次敗血症および／もしくは感染後、かつ／または一次炎症を誘発し得る状態、例えば外傷、出血、感染、大手術の後、ＳＨＰ－２の阻害剤、特にＳＩＲＰαによるＳＨＰ－２の活性化の阻害は、循環単球による貪食を回復させ、局在化および／または感染した臓器が何であれ、二次感染を予防することを可能にすることを実証している。特に、発明者らは、予想外にも、ＳＩＲＰαによるＳＨＰ－２の活性化の阻害の阻害剤が、全身的な保護を提供し、全身的な保護によって、一次感染とは異なる局在化および／または異なる臓器に現れ得る二次感染を、有利にも予防および／または治療することを可能にするであろうことを実証している。

さらに、発明者らは、本発明が、驚くべきことかつ予期せぬことに、二次感染の原因が何であれ、二次感染を予防および／または治療することを可能にすることを実証している。言い換えれば、二次感染の起源および／または原因は、有利にも、一次感染の起源および／または原因とは異なり得る。

感染または外傷からの回復に続いて、ヒトの単球による細胞外細菌の貪食が低減することを表している。図１ａは、単球（ＣＤ１４ｐｏｓ）の画像およびヒストグラムで構成されている。画像は、健康なヒト（ｎ＝３）から収集した末梢血単核細胞のＹＦＰ－Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）のインキュベーション後の示された時間に、イメ－ジングフローサイトメトリーによって撮影した。２つの独立した実験を表すヒストグラムは、インキュベーション後の時間（横座標）での時間に照らした貪食単球のパーセンテージ（縦座標）を表している。図１ｂは、健康な非感染ヒトおよび重度外傷の１日～６か月後までの患者から収集したＰＢＭＣを、ＹＦＰ－Ｅ Ｃｏｌｉとインキュベーションした０、１、２、または４時間後（ｈｐｉ）のＣＤ１４ｐｏｓ細胞中のＹＦＰレベルのヒストグラムおよびパーセンテージを表すヒストグラムである。（ｎ＝５～７人の患者）。グラフは、平均±ＳＤを表し、３回の独立した実験から蓄積したデータである。ヒストグラムは、インキュベーション後の時間（横座標）での時間に照らした貪食単球のパーセンテージ（縦座標）を表している。図１ｃは、健康な非感染ヒトから収集したＰＢＭＣを、ＹＦＰ－Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）とインキュベーションした後、または重度外傷後の示された時間での、貪食（ＹＦＰｐｏｓ）単球（ＣＤ１４ｐｏｓ）のパーセンテージを表すヒストグラムである（ｎ＝５～７人の患者）。グラフは、平均±ＳＤを表し、３回の独立した実験から蓄積したデータである。図１ｄは、健康な非感染ヒトまたは敗血症発症後の示された時間に重度敗血症患者から収集したＰＢＭＣを、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉとインキュベーションした後の、貪食（ＹＦＰｐｏｓ）単球（ＣＤ１４ｐｏｓ）のパーセンテージを表すヒストグラムである（ｎ＝５～７人の患者）。グラフは、平均±ＳＤを表し、３回の独立した実験から蓄積したデータである。 マウスの、感染からの回復に続く二次肺炎に対する感受性の高さおよび肺胞マクロファージによる貪食の低減を示している。図２ａは、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）またはインフルエンザＡウイルス（ＩＡＶ）による一次肺炎、およびＹＦＰｐｏｓ－Ｅ．ｃｏｌｉまたはＹＦＰｐｏｓ－Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる二次肺炎の、実験概要の概略図である。図２ｂは、Ｅ．ｃｏｌｉまたはＩＡＶ一次肺炎の７日後に誘発された二次Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎の１日後に分析した、気管支肺胞洗浄液（ＣＦＵ／ｍＬ）（縦座標）のミリリットル当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）（横座標）の列挙を表すヒストグラムである。（ｎ＝群当たり５匹のマウス）。図２ｃは、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉの気管内滴注の２時間後にイメージングフローサイトメトリーによって撮影した、マウスの気管支肺胞洗浄液からのＡＭ（Ｆ４／８０ｐｏｓＣＤ１１ｃｐｏｓ）の画像である（ｎ＝３匹のマウス）。１つの実験を表す。ヒストグラムは、貪食細胞のパーセンテージおよび非特異的結合のパーセンテージを表している。図２ｄは、ナイーブマウス（一次肺炎）またはＥ．ｃｏｌｉもしくはＩＡＶ（インフルエンザＡウイルス）肺炎（二次肺炎）から治癒したマウスにおける、ＹＦＰｎｅｇまたはＹＦＰｐｏｓ－Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎（７５μＬ、ＯＤ６００＝２～３）の２時間後の貪食ＡＭのプロットおよびパーセンテージの表示を含む図である。（ｎ＝５～８匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、３回の独立した実験から蓄積したデータである。ヒストグラムは、貪食肺胞マクロファージのパーセンテージを表している。 図２ｅは、ナイーブマウス（一次肺炎）またはＥ．ｃｏｌｉもしくはＩＡＶ肺炎（二次肺炎）から治癒したマウスにおける、ＹＦＰｎｅｇまたはＹＦＰｐｏｓ－ＭＳＳＡ肺炎（７５μＬ、ＯＤ６００＝２～３）の２時間後の貪食ＡＭのプロットおよびパーセンテージの表示を含む図である。（ｎ＝４～５匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。ヒストグラムは、ナイーブマウス（一次肺炎）またはＥ．ｃｏｌｉもしくはＩＡＶ肺炎（二次肺炎）から治癒したマウスに関連する貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）を表している。図２ｆは、Ｅ．ｃｏｌｉ一次肺炎後の示された時点で認識された二次肺炎中のＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎の２時間後の貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）を表すヒストグラムである（７日目でｎ＞１０匹のマウス、１４、２１、および２８日目でｎ＝３～４匹（横座標））。グラフは、１回の実験の平均±ＳＤを表している。図２ｇは、非感染マウスおよび感染治癒したマウス（Ｅ．ｃｏｌｉ注射の５～７日後）における、ＢｒＤＵの腹腔内注射（１日当たり１ｍｇ、２日間）後の７日目のその日の再生（縦座標）を表すヒストグラムである。ＢｒＤＵ＋肺胞マクロファージのパーセンテージは、フローサイトメトリーによって評価した（ｎ＝群当たり３匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１ 新たに形成された肺の常在肺胞マクロファージ（ＡＭ）の貪食機能が、感染中に放出される二次炎症性メディエーターによって局所的に変化することを実証している。図３ａは、貪食脾臓マクロファージの頻度（縦座標）の、ナイーブマウス、またはＥ．ｃｏｌｉ肺炎治癒したマウスにおけるＹＦＰｐｏｓ－Ｅ．ｃｏｌｉでの２ｈｐｉ（横座標）の測定を表すヒストグラムである。（ｎ＝群当たり４匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。図３ｂは、常在肺胞マクロファージ（ＰＫＨ２６ｐｏｓ細胞）の比率（横座標）を示す図、およびマウスにＰＫＨ２６貪食細胞リンカーを気管内注射した２４時間後にＥ．ｃｏｌｉ肺炎を誘発させたことを表すスキーマを表している。７日後、常在肺胞マクロファージ（ＰＫＨ２６ｐｏｓ細胞）の割合を、非感染マウスおよび感染治癒したマウスで測定した。（ｎ＝群当たり５匹のマウス）。ヒストグラムは、非感染マウスまたは感染治癒したマウス（横座標）に関連する肺胞マクロファージ（ＰＫＨ２６ｐｏｓ細胞）のパーセンテージ（縦座標）を表している。グラフは、平均±ＳＤを表し、２つの独立した実験から蓄積したデータである。 図３ｃは、感染プロトコルのスキーマを表し、レシピエントマウス（ＣＤ４５．１ｐｏｓ）に、感染治癒したドナー（ＣＤ４５．１ｎｅｇ）から収集したＡＭを気管内注射した。７日後、レシピエントに、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉを注射し（ｉ．ｔ．）、貪食細胞のパーセンテージを、ドナーおよびレシピエントのＡＭで評価した（ｎ＝群当たり４匹のマウス）。図は、麻痺したマウスまたは非感染マウスに関連する細胞の数を表している。ヒストグラムは、非感染、一次感染、二次感染、レシピエント、またはドナーマウス（横座標）に関連する貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）を表しているグラフは、１回の実験からの平均±ＳＤを表している。 図３ｄは、感染プロトコルのスキーマを表し、レシピエントマウス（ＣＤ４５．１ｐｏｓ）をＥ．ｃｏｌｉに感染させ、７日後に非感染ドナー（ＣＤ４５．１ｎｅｇ）から収集したＡＭを気管内注射した。７日後、レシピエントに、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉを注射し（ｉ．ｔ．）、貪食細胞のパーセンテージを、ドナーおよびレシピエントのＡＭで評価した（ｎ＝群当たり４匹のマウス）。図は、麻痺したマウスまたは非感染マウスに関連する細胞の数を表している。ヒストグラムは、非感染、一次感染、二次感染、レシピエント、またはドナーマウス（横座標）に関連する貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）を表しているグラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。 図３ｅは、感染プロトコルのスキーマを表し、致死量を照射したＷＴ（ＣＤ４５．１ｐｏｓ）レシピエントマウスを、１：１のＷＴ（ＣＤ４５．１ｐｏｓ）と（ＣｐＧに応答することが不可能なＴＲＬ９欠損ＡＭを産生する）ＴＬＲ９－／－（ＣＤ４５．１ｎｅｇ）とで再構成した。７日前にＣｐＧを気管内接種した（いわゆる二次ＰＮ）またはしなかった（いわゆる一次ＰＮ）（ＷＴ：ＴＬＲ９－／－）混合骨髄キメラにおける、ＹＦＰ＋－Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎誘発後の貪食肺ＡＭの頻度を測定した（ｎ＝群当たり３匹のマウス）。図は、一次感染または二次感染に関連する細胞の数を表している。ヒストグラムは、非感染、一次感染、二次感染、レシピエント、またはドナーマウス（横座標）に関連する貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）を表しているグラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。 図３ｆは、ナイーブマウス（一次ＰＮ）、またはＥ．ｃｏｌｉ肺炎から治癒したマウス（二次ＰＮ）、またはＴＮＦ－α（ＴＮＦ－α後のＰＮ）もしくはＨＭＧＢ１（ＨＭＧＢ１後のＰＮ）を７日前に気管内滴注したマウス（横座標）における、ＹＦＰｐｏｓ－Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎（７５μＬ、ＯＤ６００＝２～３）の２時間後の貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）を表すヒストグラムである。（ｎ＝群当たり４匹のマウス）。グラフは、２回の独立した実験からの平均±ＳＤを表している。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｔｒｅｇ細胞およびＴＧＦβが、肺胞マクロファージの麻痺プログラムの主な要因ではないことを実証している。図４ａは、非感染マウス、一次感染マウス、二次感染マウス、およびジフテリア毒素で処理した二次感染マウス（横座標）に関連する貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）を表すヒストグラムである。図は、ジフテリア毒素で処理したか、またはしなかったＦｏｘＰ３－ＤＴＲマウス（ＤＥＲＥＧ）における、二次ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉまたはＹＦＰ－Ｓ．ａｕｒｅｕｓ肺炎の誘発後に測定した貪食ＡＭの頻度を表している（ＤＴ、０．２μｇ ｉｐ．、一次肺炎の３日後および６日後）（ｎ＝群当たり５匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。図４ｂは、プロトコルのスキーマを表し、致死量を照射したＷＴ ＣＤ４５．１＋レシピエントマウスは、３：１の比のＣＤ４５．１＋ＷＴと（ＴＧＦ－βＲＩＩ欠損ＡＭを産生する）ＣＤ４５．２＋ＴＧＦ－βＲＩＩｆｌ／ｆｌ ＣＤ１１ｃＣＲＥとで再構成した。図４ｃは、免疫再構築の８週間後を表すヒストグラムであり、ＣＤ４５．１ｎｅｇＴＧＦ－βＲＩＩ欠損ＡＭのパーセンテージ（縦座標）は、一次または二次肺炎中の非感染キメラ（横座標）で測定した（ｎ＝群当たり４匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。図４ｄは、（ＷＴ：ＴＧＦ－βＲＩＩ欠損ＡＭ）混合骨髄キメラ（３：１の比）（ｎ＝群当たり４匹のマウス）における、一次または二次ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎の誘発後に測定した貪食ＡＭの頻度を表す図であり、ヒストグラムは、ＷＴまたはＴＧＦ－βＲＩＩ欠損ＡＭで構成される、非感染マウス、一次感染マウス、および二次感染マウスに関連する貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）を表すグラフは、平均±ＳＤを表し、２つの独立した実験から蓄積したデータである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１ 麻痺したＡＭを起源とする表現型分析を表す。図５ａは、（Ｉ）非感染マウスまたは（ＩＩ）Ｅ．ｃｏｌｉの７日後の（感染治癒した）ＡＭにおける、典型的なマーカー（ＣＤ２４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ６４、ＣＤ１１ｃ、Ｆ４／８０、ＦｃｅＲ１ａ）の発現の分析を表す図およびヒストグラムである（群当たりｎ＞１０匹のマウス）。図５ｂは、非感染マウス、またはＲＰＭＩもしくはＬＰＳ（横座標）を用いるインビトロ刺激の２４時間後の感染治癒したマウスのＡＭによる乳酸塩産生（縦座標）を表すヒストグラムである（ｎ＝群当たり４匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。図５ｃは、非感染マウス、またはＲＰＭＩもしくはＬＰＳを用いる刺激の２４時間後の、Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎７日目のマウスのＡＭ（横座標）による、ＴＮＦ－α産生（縦座標）を表すヒストグラムである（ｎ＝群当たり４匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。 図５ｄは、非感染ＡＭ（薄い灰色）および感染治癒したＡＭ（濃い灰色）の主な構成要素（ＰＣ）分析の図である。ＰＣ１およびＰＣ２は、１２３６４発現遺伝子を説明する可変性のパーセンテージを示している。 図５ｅは、感染治癒したＡＭと非感染ＡＭとの間の差次的遺伝子発現のボルケーノプロットの図である。顕著な差次的発現遺伝子（ｌｏｇ２ＦＣ＞１．５および－１．５）は、薄い灰色で示されている。完全な結果については、表２＿ＤＥＧを参照されたい。 図５ｆ～ｇは、感染治癒したマウスからのＡＭにおける、（ｆ）アップレギュレーションまたは（ｇ）ダウンレギュレーションした遺伝子の遺伝子オントロジー分析（Ｔｏｐｐｇｅｎｅ）を表すスキーマである。棒グラフは、－ｌｏｇ１０Ｐ値を表示している。完全な結果については、表３を参照されたい。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１ 感染後の肺胞マクロファージの麻痺プログラムのプライミングにはＳＩＲＰ－αが必要であるが、維持には必要ないことを実証している。図６（ａ～ｂ）非感染マウス、またはＥ．ｃｏｌｉの７日後（Ｅ．ｃｏｌｉ感染治癒した）、またはインフルエンザＡウイルスの７日後（ＩＡＶ感染治癒した）のＡＭにおけるＳＩＲＰ－α発現。（ｎ＝群当たり４～８匹のマウス）。ヒストグラムは、感染した、または感染治癒したＳｉｒｐ－α（ｇＭＦＩ）（縦座標）を表している。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。 図６ｃは、ナイーブＳＩＲＰ－α欠損マウス（ＳＨＰ２ノックアウト）または同腹仔（一次肺炎）、およびＥ．ｃｏｌｉ肺炎（二次肺炎）から治癒したＳＩＲＰ－α欠損（ＳＨＰ２ノックアウト）マウスまたは同腹仔（横座標）における、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎の２時間後の貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）を表している。（ｎ＝群当たり５～８匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、３回の独立した実験から蓄積したデータである。図６ｄは、非感染マウス、またはＥ．ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ感染治癒した）後の示された時間（横座標）の、ＡＭにおけるＳＩＲＰ－α発現（ｇＭＦＩ）（縦座標）のヒストグラムを表している。（ｎ＝時点当たり２～３匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、１回の実験から蓄積したデータである。図６ｅは、感染プロトコルのスキーマであり、レシピエントＳＩＲＰ－α欠損マウス（ＳＨＰ２ノックアウトＣＤ４５．１ｎｅｇ）をＥ．ｃｏｌｉに感染させ、７日後に、非感染野生型ドナー（ＣＤ４５．１ｐｏｓ）から収集したＡＭを気管内注射した。７日後、レシピエントに、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉを注射し（ｉ．ｔ．）、貪食細胞のパーセンテージを、ドナーおよびレシピエントのＡＭで評価した（ｎ＝３～４匹のマウス）。ヒストグラムは、非感染マウス、一次感染マウス、Ｅ．ｃｏｌｉに感染させたＳＩＲＰ－α欠損マウス（ＣＤ４５．１ｎｅｇＳＨＰ２ノックアウト）、またはＳＩＲＰ－α非欠損マウスに関連するＡＭの貪食のパーセンテージ（縦座標）を表している。グラフは、１回の実験の平均±ＳＤを表している。 図６ｆは、プロトコルのスキーマであり、レシピエントマウス（ＣＤ４５．１ｐｏｓ）をＥ．ｃｏｌｉに感染させ、７日後に、非感染ＳＩＲＰ－α欠損ドナー（ＣＤ４５．１ｎｅｇ ＳＨＰ２ノックアウト）から収集したＡＭを気管内注射した。７日後、レシピエントに、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉを注射し（ｉ．ｔ．）、貪食細胞のパーセンテージを、ドナーおよびレシピエントのＡＭで評価した（ｎ＝４～５匹のマウス）。ヒストグラムは、非感染マウス、一次感染マウス、Ｅ．ｃｏｌｉに感染させたＳＩＲＰ－α欠損マウス（ＣＤ４５．１ｎｅｇＳＨＰ２ノックアウト）、またはＳＩＲＰ－α非欠損マウスに関連するＡＭの貪食のパーセンテージ（縦座標）を表しているグラフは、平均ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。図６ｇは、ＲＰＭＩおよびＬＰＳを用いる刺激の２４時間後の、非感染マウス、またはＥ．ｃｏｌｉ肺炎７日目のマウスのＡＭ（横座標）による、ｎＭでの乳酸塩産生（縦座標）を表すヒストグラムである（ｎ＝群当たり４匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。図６ｈは、ＲＰＭＩおよびＬＰＳを用いる刺激の２４時間後の、非感染マウス、またはＥ．ｃｏｌｉ肺炎７日目のマウスのＡＭ（横座標）による、ｐｇ／ｍＬでのＴＮＦ－α産生（縦座標）を表すヒストグラムである（ｎ＝群当たり４匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。図６ｉは、Ｓｉｒｐ－α欠損マウスまたは同腹仔で収集した感染治癒ＡＭ間の差次的遺伝子発現のボルケーノプロットを表す図である。顕著な差次的発現遺伝子（ｌｏｇ２ＦＣ＞１．５および－１．５）は、薄い灰色で示されている。完全な結果については、表２を参照されたい。 図６ｊは、感染治癒したＳｉｒｐ－α欠損マウスのＡＭにおけるアップレギュレーションされた遺伝子の遺伝子オントロジー分析（Ｔｏｐｐｇｅｎｅ）のスキーマを表している。棒グラフは、－ｌｏｇ１０Ｐ値を表示している。完全な結果については、表３を参照されたい。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１ 二次肺炎のリスクのあるヒト入院患者におけるバイオマーカーおよび療法標的としてのＳＩＲＰ－αの可能性を実証している。図６（ａ～ｃ）は、ＣＤ２０６、および活性化因子受容体ＣＤ１４、およびＣＤ１６の阻害性受容体ＳＩＲＰ－αの発現を表す図であり、図６ａは、外傷後の全身性炎症の患者（ｎ＝群当たり１２～１５人の患者）からの循環単球における発現のスキーマを表し、図６ｂは、敗血症誘発性全身性炎症の患者からの循環単球における発現のヒストグラムを表し。（ｎ＝群当たり５～８人の患者）、図６ｃは、重病患者（ｎ＝群当たり８～１０人の患者）からのＡＭにおける発現のヒストグラムを表している。グラフは、平均±ＳＤを表し、３回の独立した実験から蓄積したデータである。 同上。 図６ｄは、循環単球での１日目のＳＩＲＰ－αの発現のレベルと、患者の炎症重症度（Ａｐａｃｈｅ ＩＩスコア）または複雑な結果（人工呼吸器の継続時間）との間の相関性のスキーマを表している。Ａｐａｃｈｅ ＩＩは、重病患者の重症度を、１５（重病ではない）～最大１４４（高い死亡リスク）で評価する。（ｎ＝１９人）。図６ｅは、入院中に病院で獲得された肺炎（ＨＡＰ）を発症した患者または発症していない患者（ＨＡＰを有さない患者ｎ＝１０、およびＨＡＰを有する患者ｎ＝９）の循環単球における、１日目のＳＩＲＰ－αの発現を表す図である。）。図６ｆは、遮断抗ヒトＳＩＲＰ－α抗体（１０μｇ／ｍＬ）で一晩培養し、次いでＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉに感染させた健康な対照、外傷患者（１日目）、および敗血症患者（１日目）からの、貪食単球のパーセンテージを表している。インビトロ感染の１時間後に、貪食単球（ＣＤ１４＋）のパーセンテージを測定した。（ｎ＝群当たり４～５人の患者）。グラフは、平均±ＳＤを表し、３回の独立した実験から蓄積したデータである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。 肺胞マクロファージが、急性肺炎中の細胞外細菌の主な貪食細胞であることを実証している。図８（ａ）は、Ｆｌｕｏｒｅｓｂｒｉｔｅ ＹＧカルボキシレートミクロスフェア（３．６４ｘ１０^９ビーズ、０．５ｍｍ；Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の存在下または非存在下でのＦＩＴＣ肺胞マクロファージ、間質マクロファージ、ＣＤ１１ｂ樹状細胞、およびＣＤ１０３樹状細胞（横座標）、および対応する貪食細胞のパーセンテージ（縦座標）のヒストグラムを表し、図８ｂは、ＹＦＰ－Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ、ＯＤ６００＝２～３、７５μＬ）をマウスにｉ．ｔ．注射した後に得たヒストグラムであるか、または図８ｃは、ＹＦＰ－Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａ．、ＯＤ６００＝５～６、７５μＬ）をマウスにｉ．ｔ．注射した後に得たヒストグラムである。２時間後、肺のＦＩＴＣまたはＹＦＰ＋肺胞マクロファージ、間質マクロファージ、ＣＤ１１ｂ樹状細胞、およびＣＤ１０３樹状細胞のパーセンテージをサイトメトリーによって測定し、貪食細胞のパーセンテージ（縦座標）を測定した。図８ｄは、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉの気管内滴注の２時間後および１８時間後の貪食ＡＭのパーセンテージ（縦座標）、フローサイトメトリー分析によって決定したＹＦＰ＋肺の肺胞マクロファージの頻度を示すヒストグラムを表している。ｎ＝群当たり２～３匹のマウス。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。 組織常在肺胞マクロファージＰＫＨ２６（赤色蛍光貪食細胞リンカーキット；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の長期にわたるＰＫＨ２６標識（希釈液Ｂの希釈後２０ｍＭ）を、マウスの肺に直接滴注したものを表している。図９ａは、サイトメトリーによって単離した肺胞マクロファージから得た図である。 図９ｂは、注射されていないマウス、または注射の７日後もしくは１４日後のマウスで測定した常在（ＰＫＨ２６＋）または動員（ＰＫＨ２６－）のパーセンテージの図であり、縦座標はＰＫＨ２６（ＰＥ）であり、横座標はＦＳＣ－Ｈである。図９ｃは、注射されていないマウス、または注射の７日後もしくは１４日後（横座標）のマウスで測定した常在（ＰＫＨ２６＋）のパーセンテージ（縦座標）のヒストグラムである。 図９ｄは、非感染マウス、または感染治癒したマウスへの注射の７日後の肺好中球のＰＫＨ２６の図である。縦座標は数（最大の％）であり、横座標はＰＫＨ２６（ＰＥ）である。ｎ＝群当たり２～３匹のマウス。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。 野生型マウスにおけるＴＮＦ－αおよびＨＭＧＢ１気管滴注、ならびにＦｏｘＰ３－ＤＴＲマウスにおけるＴｒｅｇ細胞枯渇の検証を表している。図１０ａは、Ｅ．ｃｏｌｉ（一次ＰＮ）（破線）、ＴＮＦ－α（灰色の線）、またはＨＭＧＢ１（点線）の気管内投与後の体重減少（縦座標）を表す図である。図１０ｂは、非感染マウス、またはＥ．ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ ＰＮ）、もしくはＴＮＦ－α、もしくはＨＭＧＢ１（横座標）の気管滴注の７日後のＡＭにおけるＳＩＲＰ－α発現（縦座標）のヒストグラムである。図１０ｃは、ジフテリア毒素（０．２μｇ ｉ．ｐ、２４時間間隔で２回注射、次いで３日ごと）をＤＥＲＥＧマウスに投与して、Ｔｒｅｇ細胞の枯渇をそれぞれ誘発させた後に得た、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋細胞のパーセンテージの図およびヒストグラムである。ＤＥＲＥＧマウスは、一次肺炎の４日後から処理した。枯渇の効率（細胞数）を実験中に制御し、通常９０％を超えた。ｎ＝群当たり３～４匹のマウス。＊＊＊ｐ＜０．００１。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。 感染治癒したマウスにおけるＡＭの表現型を表している図１１Ａは、非感染マウス、またはＥ．ｃｏｌｉ肺炎の７日後（感染治癒したマウス）のＡＭ（横座標）の、ｇＭＦＩでのＬｙ６ＧおよびＭａｒ１（ＦｃεＲ１α）の発現（縦座標）を表すヒストグラムである。（ｎ＞１０匹のマウス／群）。図１１ｂは、非感染マウス、またはＥ．ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ感染治癒した）の７日後のＡＭ（横座標）における、ｇＭＦＩでのＣＤ３８およびＥｇｒ２の発現（縦座標）を表す図およびヒストグラムである。（ｎ＝群当たり６～８匹のマウス）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２つの独立した実験から蓄積したデータである。図１１ｃは、非感染ＡＭおよび感染７日後のＡＭからの遺伝子発現のＭＡプロットの図である。薄い灰色で示されている遺伝子は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ（Ｑ値＝０．０５）および絶対ｌｏｇ２倍数変化＞１．５）である。図１１ｄは、非感染マウス、または感染治癒した野生型マウス、またはＳＩＲＰＡ欠損マウスのＡＭ（横座標）における、遺伝子Ｍｒｃ１（上）またはＳＩＲＰＡ（下）のｍＲＮＡレベル（縦座標）のヒストグラムである（ｎ＝群当たり３匹のマウス）。図１１ｅは、非感染マウス、または感染治癒したマウス（ｎ＝３～５匹のマウス／群）のＡＭ（横座標）における、ｇＭＦＩでのＣＤ２０６（Ｍｒｃ１）の発現（縦座標）を表すヒストグラムである。 野生型およびＳｉｒｐ－α欠損マウスにおける一次肺炎の結果を表し、図１２ａは、Ｅ．ｃｏｌｉの気管滴注の１日の示された時間（横座標）の、マウスの気管支肺胞液におけるサーファクタントタンパク質ＡおよびＤの濃度（ｐｇ／ｍＬ）（縦座標）を表すヒストグラムである。図１２ｂは、Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎の示された時間に収集した肺均等質を用いる事前刺激の９０分後の、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎の４時間後のサーファクタントタンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）のレベルおよび貪食ＡＭのパーセンテージを表している。（ｎ＝時点当たり３～４匹のマウス）。図１２ｃは、野生型（ＷＴ）およびＳＩＲＰ－α欠損マウス（点線）（ｎ＝群当たり４匹のマウス）における、Ｅ．ｃｏｌｉ気管内投与数日後の体重減少（縦座標）の図である。図１２ｄは、Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎の７日後の野生型マウスまたはＳＩＲＰ－ａ欠損マウス（ｎ＝時点当たり２～３匹のマウス）のＡＭにおける、Ｓｅｔｂｄ２ ｍＲＮＡの差次的発現（縦座標）を表すヒストグラムである。（ｎ＝４匹のマウス／群）。グラフは、平均±ＳＤを表し、２回の独立した実験から蓄積したデータである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１ 肺炎中および肺炎後のＳＩＲＰ－αによる、ＡＭの訓練／寛容性リプログラミングの時間経過の概略図である。

本発明の目的は、二次感染の予防および／または治療に使用するための表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤である。

本発明の別の目的は、二次感染の予防および／または治療に医薬品として使用するための表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤である。

現在では、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）は、当業者に既知の任意の表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－ＤまたはＳＦＴＰＤ）を意味する。これは、例えば、Ｋｉｓｈｏｒｅ Ｕ，Ｇｒｅｅｎｈｏｕｇｈ ＴＪ，Ｗａｔｅｒｓ Ｐ，Ｓｈｒｉｖｅ ＡＫ，Ｇｈａｉ Ｒ，Ｋａｍｒａｎ ＭＦ，ｅｔ ａｌ．（２００６）．”Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＳＰ－Ａ ａｎｄ ＳＰ－Ｄ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３（９）：１２９３－３１５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｉｍｍ．２００５．０８．００４．ＰＭＩＤ １６２１３０２１［１８］に開示の表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）であり得る。これは、例えば、Ｊｅｎｓ Ｍａｄｓｅｎ，Ａｎｅｔｔｅ Ｋｌｉｅｍ，Ｉｄａ Ｔｏｒｎｏｅ，Ｋａｒｓｔｅｎ Ｓｋｊｏｄｔ，Ｃｌａｕｓ Ｋｏｃｈ ａｎｄ Ｕｆｆｅ Ｈｏｌｍｓｋｏｖ．Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄ ｏｎ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１６４：５８６６－５８７０；ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６４．１１．５８６６．ＰＭＩＤ：１０８２０２６６［１９］に開示のヒト表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）、および／またはタンパク質受託番号Ｐ３５２４７．３の配列のものであり得る。

現在では、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤は、当業者からの既知の任意の表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤であり得る。これは、例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）発現の阻害剤、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤であり得る。これは、例えば、抗ＳＰ－Ｄ抗体、抗ＳＰ－Ｄ抗体断片、組換え抗ＳＰ－Ｄ抗体、結合ペプチド、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴ、リガンドトラップであり得る。

これは、例えば、ヒトの治療用に適合させた市販の抗ＳＰ－Ｄ抗体であり得る。これは、例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の市販の阻害剤、例えば、ｃｒｅａｔｉｖｅ ｌａｂによって参照ＭＯＢ－１７７７ｚの下で商品化された、例えば、抗ＳＰ－Ｄ抗体、ａｂｃａｍによって参照ａｂ２０３３０９またはａｂ９７８４９の下で商品化された抗サーファクタントタンパク質Ｄ／ＳＰ－抗体Ｄ抗体であり得る。

これは、例えば、ヒトの治療用に適合させた任意の哺乳類起源の抗体であり得る。これは、例えば、１ｎｇ～１００ｍｇの抗ＳＰ－Ｄベータ抗体を投与することを含む、Ｌｅｆｆｌｅｕｒ ｅｔ ａｌ．２０１２［２０］に開示のプロセスに従って得られる抗体であり得る。

現在では、ＳＰ－Ｄに対する抗体は、マウス抗体、例えば、ＳＰ－Ｄを阻害することができる当業者からの既知の任意のマウス抗体であり得る。これは、例えば、市販のマウス抗体であり得る。

現在では、ＳＰ－Ｄに対する抗体は、ウサギ抗体、例えば、ＳＰ－Ｄを阻害することができる当業者からの既知の任意のウサギ抗体であり得る。これは、例えば、市販のウサギ抗体、例えば、ａｂｃａｍによって商品化されたａｂ９７８４９を参照するウサギ抗体であり得る。

現在では、アンチセンスオリゴは、ＳＰ－Ｄを阻害することができる当業者からの既知の任意の対応するアンチセンスオリゴであり得る。これは、例えば、市販のアンチセンスオリゴ、例えば、ＥＰＩ－２０１０（Ｍａｋｏｔｏ Ｔａｎａｋａ ａｎｄ Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｗ Ｎｙｃｅ．Ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００ ２：２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｒｒ３２［２１］）であり得る。現
在では、ペプチドは、ＳＰ－Ｄを阻害することができる当業者からの既知の任意のペプチドであり得る。これは、例えば、市販のペプチド、例えば、ＬＳＢｉｏによって商品化されたＬＳ－Ｅ１５２８３を参照するペプチドであり得る。

現在では、リガンドトラップは、ＳＰ－Ｄを阻害することができる当業者からの既知の任意のリガンドトラップであり得る。これは、例えば、市販のリガンドトラップであり得る。

現在では、小分子は、ＳＰ－Ｄを阻害することができる当業者からの既知の任意の小分子であり得る。これは、例えば、市販の小分子であり得る。

現在では、ＳＰ－Ｄ合成の阻害剤は、当業者からの既知のＳＰ－Ｄ合成の阻害剤であり得る。これは、例えば、市販のＳＰ－Ｄ合成の阻害剤であり得る。

有利には、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤は、抗ＳＰ－Ｄ抗体、抗ＳＰ－Ｄ抗体断片、組換え抗ＳＰ－Ｄ抗体、結合ペプチド、特に抗ＳＰ－Ｄ抗体、抗ＳＰ－Ｄ抗体断片、抗ＳＰ－Ｄ結合ペプチドであり得る。

本発明によれば、ＳＰ－Ｄの阻害剤は、単回投与、または例えば、１日１～３回、例えば、最大２８日の期間、反復投与で投与され得る。

ＳＰ－Ｄの阻害剤は、治療される感染の重症度に応じて経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップによる）、頬側、経口、または点鼻スプレーとして、皮下などで、ヒトおよび他の動物に投与され得る。

表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤の投与方式は、使用される阻害剤に関連して適合させてもよい。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に投与方式を適合させるであろう。

投与される阻害剤表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の用量は、使用される阻害剤に関連して適合させてもよい。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に投与用量を適合させるであろう。

例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤は、約０．１～２０００μｇの用量で、例えば、約０．１～１０００μｇの用量で投与され得る。

例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤が、例えば、ｃｒｅａｔｉｖｅ ｌａｂによって参照ＭＯＢ－１７７７ｚの下で商品化された抗体、ａｂｃａｍによって参照ａｂ２０３３０９またはａｂ９７８４９の下で商品化された抗サーファクタントタンパク質Ｄ／ＳＰ－Ｄ抗体である場合、例えば、約１ｍｇの用量で投与され得る。例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤の阻害剤が組換えタンパク質である場合、例えば、０．１～２０００μｇの用量で、例えば、０．１～１０００μｇ、好ましくは１００～１０００μｇの用量で投与され得る。例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤の阻害剤が、ヒト化抗体である場合、例えば、０．１～１００μｇの用量で投与され得る。

例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤は、所望の療法的効果を達成するために、１日当たり０．０１μｇ／ｋｇ～１０μｇ／対象の体重Ｋｇの用量で、１日１回以上投与され得る。表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤はまた、所望の療法的効果を達成するために、１日当たり０．０１μｇ／ｋｇ～２０μｇ／対象の体重Ｋｇの用量で、１日１回以上投与され得る。

本発明の目的は、二次感染の予防および／または治療に使用するためのＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤である。

本発明の別の目的は、二次感染の予防および／または治療に医薬品として使用するためのＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤である。

現在では、ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用は、当業者からの既知のＳＰ－ＤとＳＩＲＰαとの間に現れ得る任意の相互作用を意味する。これは、例えば、疎水性相互作用、水素相互作用、共有結合、リガンド－受容体結合、イオン相互作用、疎水性結合、ファンデルワールス力、塩橋であり得る。

現在では、ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用を阻害するように適合させた、当業者からの既知の任意の阻害剤であり得る。これは、例えば、ＳＰ－Ｄおよび／またはＳＩＲＰαの阻害剤であり得る。

現在では、ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）発現の阻害剤、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤であり得る。ＳＰ－Ｄの阻害剤は、上で定義されたとおりであり得る。これは、例えば、抗ＳＰ－Ｄ抗体、抗ＳＰ－Ｄ抗体断片、組換え抗ＳＰ－Ｄ抗体結合ペプチド、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴ、リガンドトラップであり得る。

現在では、ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、例えば、ＳＩＲＰα発現の阻害剤、抗ＳＩＲＰα抗体、抗ＳＩＲＰα抗体断片、組換え抗ＳＩＲＰα抗体、結合ペプチド、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴ、リガンドトラップであり得る。これは、例えば、ＳＩＲＰαに対する抗体、アンチセンスオリゴ、ペプチド、マウス抗体、リガンドトラップ、小分子、ピロール－イミダゾールポリアミド、ＳＩＲＰα合成の阻害剤、ヒト化抗体であり得る。

これは、例えば、ヒトの治療に適合させた市販の抗ＳＩＲＰα抗体であり得る。これは、例えば、ＳＩＲＰαの市販の阻害剤、例えば、Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって商品化された参照クローンＰ８４の下で、ａｂｃａｍによって商品化された参照ａｂ５３７２１の下で商品化された、抗ＳＩＲＰα抗体であり得る。

抗ＳＩＲＰα抗体は、例えば、ヒトの治療に適合させた任意の哺乳類起源の抗体であり得る。これは、例えば、抗ＳＩＲＰα抗体を投与することを含む、Ｌｅｆｆｌｅｕｒ ｅｔ ａｌ．２０１２［２０］に開示のプロセスに従って得られる抗体であり得る。

現在では、ＳＩＲＰαに対する抗体は、マウス抗体、例えば、ＳＩＲＰαを阻害することができる当業者からの既知の任意のマウス抗体であり得る。これは、例えば、市販のマウス抗体、例えば、Ｃｒｅａｔｉｖｅ ｂｉｏｌａｂｓによって商品化されたＣＢＬ６５０を参照するマウス抗体であり得る。

現在では、ＳＩＲＰαに対する抗体は、ウサギ抗体、例えば、ＳＩＲＰαを阻害することができる当業者からの既知の任意のウサギ抗体であり得る。これは、例えば、市販のウサギ抗体、例えば、ａｂｃａｍによって商品化されたａｂ５３７２１を参照するウサギ抗体であり得る。

現在では、ＳＩＲＰαのアンチセンスオリゴ阻害剤は、ＳＩＲＰαを阻害することができる当業者からの既知の任意の対応するアンチセンスオリゴであり得る。これは、例えば
、ＳＩＲＰαを阻害することができる市販のアンチセンスオリゴであり得る。

現在では、ＳＩＲＰαの阻害剤ペプチドは、ＳＩＲＰαを阻害することができる当業者からの既知の任意のペプチドであり得る。これは、例えば、ＳＩＲＰαを阻害する市販のペプチドであり得る。

現在では、ＳＩＲＰαのリガンドトラップ阻害剤は、ＳＩＲＰαを阻害することができる当業者からの既知の任意のリガンドトラップであり得る。これは、例えば、ＳＩＲＰαの市販のリガンドトラップ阻害剤であり得る。

現在では、ＳＩＲＰαの小分子阻害剤は、ＳＩＲＰαを阻害することができる当業者からの既知の任意の小分子であり得る。これは、例えば、ＳＩＲＰαの市販の小分子阻害剤、例えば、ＮＳＣ－８７８７７を参照する小分子（Ｒｏｎｇｊｕｎ Ｈｅ，Ｌｉ－Ｆａｎ
Ｚｅｎｇ，Ｙａｎｔａｏ Ｈｅ，Ｓｈｅｎｇ Ｚｈａｎｇ，Ｚｈｏｎｇ－Ｙｉｎ Ｚｈａｎｇ．Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．１７４２－４６５８．２０１２．０８７１８．ｘ［２２］）であり得る。

有利には、ＳＩＲＰαの阻害剤は、抗ＳＩＲＰα抗体、抗ＳＩＲＰα抗体断片、組換え抗ＳＩＲＰα抗体、結合ペプチド、特に抗ＳＩＲＰα抗体、抗ＳＩＲＰα抗体断片、抗ＳＩＲＰα結合ペプチドであり得る。

現在では、ＳＩＲＰαの阻害剤はまた、例えば、細胞内経路の調節因子、例えば、抑制因子もしくは活性化因子であり得、ならびに／またはＳＩＲＰαによって制御および／もしくは調節され得る、生物学的プロセス、および／もしくは分子機能、および／もしくは表現型、および／もしくは遺伝子発現、および／もしくはタンパク質は、現在では、ＳＩＲＰα経路の阻害剤として記述される。

ＳＩＲＰα経路の阻害剤は、例えば、ＳＩＲＰαによって制御および／または調節され得る生物学的プロセスの調節因子、例えば、抑制因子または活性化因子、例えば、ケモカイン媒介性シグナル伝達経路の調節因子、白血球遊走の調節因子、炎症応答の調節因子であり得る。これは、例えば、１８１００１１Ｏ１０Ｒｉｋ、４９３０５０２Ｅ１８Ｒｉｋ、Ａｒｅｇ、Ａｒｇ１、Ｂａｍｂｉ－ｐｓ１、Ｃｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ７、Ｃｃｒｌ２、Ｃｄ２７６、Ｃｄｃ２５ｃ、Ｃｌｅｃ１ｂ、Ｃｍｂｌ；Ｃｏｌ４ａ１、Ｃｏｌ４ａ２、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ１０、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｄｄａｈ１、Ｄｕｓｐ２、Ｅｃｍ１、Ｅｒｅｇ、Ｅｓｒｒｇ、Ｅｘｄ１、Ｆａｄｓ２、Ｆａｍ１９８ｂ、Ｆａｍ４６ｃ、Ｇａｄｄ４５ａ、Ｇａｄｄ４５ｂ、Ｇａｔｍ、Ｇｃｈｆｒ、Ｇｍ６３７７、Ｈａｓ１、Ｈｅｙ１、Ｈｍｃｎ１、Ｉｄ３、Ｉｌ６、Ｋｃｎｋ１３、Ｌｙｐｄ６ｂ、Ｍｆｇｅ８、Ｎｆｋｂｉｚ、Ｐｄｋ４、Ｐｔｇｓ２、Ｐｔｐｎ１１、Ｒａｓｅｆ、Ｒｇｃｃ、Ｒｇｓ１、Ｒｈｏｖ、Ｓｃｄ１、Ｓｏｃｓ３、Ｓｙｔ３、Ｔｎｆ、Ｔｎｆａｉｐ３、Ｔｔｌｌ７、Ｘｉｓｔ、ＯａＳ２、Ｄ１Ｐａｓ１、またはＭｉｒ１４２を含む群から選択される遺伝子発現の調節因子であり得る。これは、例えば、調節因子、特に、１８１００１１Ｏ１０Ｒｉｋ、４９３０５０２Ｅ１８Ｒｉｋ、Ａｒｅｇ、Ａｒｇ１、Ｂａｍｂｉ－ｐｓ１、Ｃｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ７、Ｃｃｒｌ２、Ｃｄ２７６、Ｃｄｃ２５ｃ、Ｃｌｅｃ１ｂ、Ｃｍｂｌ；Ｃｏｌ４ａ１、Ｃｏｌ４ａ２、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ１０、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｄｄａｈ１、Ｄｕｓｐ２、Ｅｃｍ１、Ｅｒｅｇ、Ｅｓｒｒｇ、Ｅｘｄ１、Ｆａｄｓ２、Ｆａｍ１９８ｂ、Ｆａｍ４６ｃ、Ｇａｄｄ４５ａ、Ｇａｄｄ４５ｂ、Ｇａｔｍ、Ｇｃｈｆｒ、Ｇｍ６３７７、Ｈａｓ１、Ｈｅｙ１、Ｈｍｃｎ１、Ｉｄ３、Ｉｌ６、Ｋｃｎｋ１３、Ｌｙｐｄ６ｂ、Ｍｆｇｅ８、Ｎｆｋｂｉｚ、Ｐｄｋ４、Ｐｔｇｓ２、Ｒａｓｅｆ、Ｒｇｃｃ、Ｒｇｓ１、Ｒｈｏｖ、Ｓｃｄ１、Ｓｏｃｓ３、Ｓｙｔ３、Ｔｎｆ、Ｔｎｆａｉｐ３、Ｔｔｌｌ７、Ｘｉｓｔを含む群から選択される遺伝子発現の活性化因子であり得る。これは、例えば、調節因子、特に、ＯａＳ２、Ｄ１Ｐａｓ１、Ｐｔｐｎ１１、またはＭｉｒ１４２を含む群から選択される遺伝子発現の抑制因子であり得る。

ＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、治療される感染の重症度に応じて経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップによる）、頬側、経口、または点鼻スプレーとして、皮下で、エアロゾルなどによって、ヒトおよび他の動物に投与され得る。

阻害剤ＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の投与方式は、使用される阻害剤に関連して適合させてもよい。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に投与方式を適合させるであろう。

ＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤のうちの阻害剤の投与方式は、使用される阻害剤に関連して適合させてもよい。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に投与方式を適合させるであろう。

本発明によれば、ＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、単回、または例えば、１日１～３回、例えば、最大２８日の期間、反復投与で投与され得る。

投与されるＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤の用量は、使用される阻害剤に関連して適合させてもよい。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に投与用量を適合させるであろう。

例えば、ＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、約０．０１～２０００μｇ、例えば、約０．０１～１０００μｇの用量で投与され得る。

本発明の目的はまた、二次感染の予防および／または治療に使用するためのＳＨＰ－２の阻害剤である。

本発明の別の目的は、二次感染の予防および／または治療に医薬品として使用するためのＳＨＰ－２の阻害剤である。

現在では、ＳＨＰ－２は、ｓｐｈ２遺伝子、および／またはＰＴＰＮ１１（タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体タイプ１１）遺伝子としても知られているｓｐｈ２遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。ＳＨＰ－２はまた、ＳＩＲＰαによって活性化されるものとしても知られている。

現在では、ＳＨＰ－２の阻害剤は、当業者からの既知の任意のＳＨＰ－２の阻害剤であり得る。これは、例えば、ＳＨＰ－２遺伝子の発現の阻害剤および／またはＳＨＰ－２遺伝子によってコードされるタンパク質の阻害剤であり得る。

ＳＨＰ－２の阻害剤は、例えば、結合ペプチド、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴ、リガンドトラップ、小分子、抗体であり得る。

現在では、ＳＨＰ２を阻害する小分子は、当業者からの既知の任意の小分子であり得るこれは、例えば、市販の小分子、例えば、小分子ＳＨＰ２阻害剤を参照する小分子、ＳＨＰ０９９、Ｙｉｎｇ－Ｎａｎ Ｐ．Ｃｈｅｎ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｊ．ＬａＭａｒｃｈｅ，
Ｈｏ Ｍａｎ Ｃｈａｎ，ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＳＨＰ２ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１８６２１［２３］）に開示の小分子、またはＬｉｎｘｉａｎｇ Ｌａｎ，Ｊａｎｅ Ｄ Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊｉｎｇｊｉｎｇ Ｑｉ，Ｓｔｅｆａｎｉｅ Ｇｒｏｓｓｋｏｐｆ，Ｒｅｇｉｎａ Ｖｏｇｅｌ，Ｂａｌａｚｓ Ｇｙｏｒｆｆｙ，Ａｎｎｉｋａ Ｗｕｌｆ－Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｗａｌｔｅｒ Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ Ｓｈｐ２ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ＰｙＭＴ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍａｍｍａｒｙ ｇｌａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｍｉｃｅ Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１５，１０．１５２５２／ｅｍｂｊ．２０１４８９００４［４７］に開示のＧ４９３であり得る。

現在では、ＳＨＰ－２の阻害剤は、ＳＩＲＰαによるＳＨＰ－２（ＰＴＰＮ１１遺伝子）の活性化を阻害する、ＳＩＲＰαの阻害剤であり得る。これは、例えば、Ｓｕｎ，Ｌｅｉ，Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｗｉｔｈ ｓｅｎｓｉｎｇ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｏｄｕｌｅｓ ｆｏｒ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ２０１７ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１７－００５６９－６［２４）によって開示のＳＩＲＰα Ｓｙｋ－ｉＳＮＡＰなどのＳＩＲＰαシグナル伝達経路を標的とするタンパク質系バイオセンサーであり得る。

ＳＨＰ－２の阻害剤は、例えば、治療される感染の重症度に応じて経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップによる）、頬側、経口、または点鼻スプレーとして、皮下、エアロゾルなどによって、ヒトおよび他の動物に投与され得る。

阻害剤ＳＨＰ２経路の投与方式は、使用される阻害剤に関連して適合させてもよい。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に投与方式を適合させるであろう。ＳＨＰ－２経路の阻害剤の投与方式は、使用される阻害剤に関連して適合させてもよい。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に投与方式を適合させるであろう。

本発明によればＳＨＰ－２の阻害剤は、単回、または例えば、１日１～３回、例えば、最大２８日の期間、反復投与で投与され得る。

投与されるＳＨＰ－２の阻害剤の用量は、使用される阻害剤に関連して適合させてもよい。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に投与用量を適合させるであろう。例えば、ＳＨＰ－２の阻害剤は、約０．０１～２０００ｍｇの用量で投与され得る。例えば、ＳＨＰ－２の阻害剤が、Ｇ４９３である場合、これは、約０．０１～２０００ｍｇの用量で投与され得る得る。例えば、ＳＨＰ－２の阻害剤は、約０．０１～１０００ｍｇの用量で投与され得る。例えば、ＳＨＰ－２の阻害剤が、Ｇ４９３である場合、これは、約０．０１～１０００ｍｇの用量で投与され得る得る。

現在では、二次感染は、一次感染および／もしくは炎症の後に、ならびに／または術後に生じ得る、任意の感染を意味する。これは、例えば、一次感染の開始の１～９０日後、例えば、一次感染の開始の５～１２日後に生じる感染であり得る。これはまた、例えば、一次感染終了の１～９０日後、例えば、一次感染終了、ならびに／または任意の病理学的徴候および／もしくは症状がなくなって５～１２日後に生じる感染であり得る。

現在では、二次感染は、例えば、一次感染の起源および／または原因とは有利に異なり得る二次感染の起源および／または原因であり得る。

現在では、二次感染は、例えば、一次感染および／または炎症と比較して、対象の他の臓器または別の部分に影響を及ぼし得る。言い換えれば、二次感染は、一次感染および／または炎症によって感染した臓器および／または体の一部とは異なる臓器および／または体の一部に影響を及ぼし得る。

現在では、二次感染は、当業者に既知の一次感染後に生じる任意の感染であり得る。これは、例えば、消化管、気道、尿路の感染の任意の二次感染であり得る。これは、例えば、肺、血液、肝臓、目、心臓、乳房、骨、骨髄、脳、髄膜、口、頭頸部、食道、気管、胃、結腸、膵臓、頸部、子宮、膀胱、前立腺、精巣、皮膚、直腸、リンパ腫を含む群で選択される臓器の、任意の二次感染であり得る。

現在では、二次感染は、例えば、骨、腹膜、縦隔、髄膜、補綴物感染を含む、例えば蜂窩織炎または手術部位感染などの、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、軟組織または皮膚感染を含む群から選択される二次感染であり得る。例えば、これは、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、および縦隔感染を含む群から選択される二次感染であり得る。

現在では、二次感染は、当業者に既知の任意の病原体に起因し得る。二次感染は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅを含む）、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ（Ｃ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃ．ｋｏｓｅｒｉｉを含む）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ（Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを含む）、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｈｅａｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａを含む群から選択される細菌に起因し得る。他のタイプとしては、Ｌ．ｌｏｎｇｂｅａｃｈａｅ、Ｌ．ｆｅｅｌｅｉｉ、Ｌ．ｍｉｃｄａｄｅｉ、およびＬ．ａｎｉｓａが挙げられる。

現在では、二次感染は、当業者に既知の任意のウイルスに起因し得る。これは、例えば、ＣＥＬＩＡ ＡＩＴＫＥＮ ｅｔ ａｌ．“Ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ Ｓｐｒｅａｄ ｏｆ Ｖｉｒａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ．２００１ Ｊｕｌ；１４（３）：５２８－５４６［２５］に記述の任意のウイルスであり得る。これは、ＲＳＶ、インフルエンザウイルスＡおよびＢ、パラインフルエンザウイルス１～３、ライノウイルス、アデノウイルス、はしかウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルスＢ１９、ロタウイルス、エンテロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型および２型、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびにヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）６、７、および８、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ラッサ熱ウイルス、コンゴクリミア出血熱ウイルス、狂犬病ウイルス、ポリオーマウイルス（ＢＫウイルス）を含む群から選択されるウイルスに起因し得る。

現在では、二次感染は、当業者に既知の任意の真菌に起因し得る。これは、例えば、ＳＣＯＴＴ Ｋ．ＦＲＩＤＫＩＮ ｅｔ ａｌ．“Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｏ
ｓｏｃｏｍｉａｌ Ｆｕｎｇａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ
Ｒｅｖ，１９９６；９（４）：４９９－５１１［２６］に開示の任意の真菌であり得る。二次感染は、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ、Ｍｕｃｏｒ、Ａｄｓｉｄｉａ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａを含む群から選択される真菌の種に起因し得る。

現在では、二次感染は、院内感染であり得る。これは、前述の任意の臓器の院内感染であり得る。これは、ウイルス、細菌、および真菌を含む群から選択される任意の病原体に起因する院内感染であり得る。これは、以前に定義されたウイルスに起因する院内感染であり得る。これは、以前に定義された細菌に起因する院内感染であり得る。これは、以前に定義された真菌に起因する院内感染であり得る。これは、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、または手術部位、例えば骨、腹膜、縦隔、髄膜）の感染を含む群から選択される院内感染であり得る。。これは、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、軟組織または皮膚感染（蜂窩織炎）、頭頸部感染（耳炎を含む）を含む群から選択される院内感染であり得る。

二次感染は、院内感染、特に肺炎であり得る。

二次感染は、院内感染、例えば、病院が起源の感染、および／または病院で獲得される（ａｃｑｕｉｒｅｄ ａｔ ｔｈｅ ｈｏｓｐｉｔａｌ）感染、および／または病院で獲得される（ｈｏｓｐｉｔａｌ－ａｃｑｕｉｒｅｄ）感染であり得る。

特定の実施形態では、二次感染は、二次肺炎および／または病院で獲得される肺炎であり得る。

現在では、一次感染は、免疫応答に悪影響を及ぼし得る、および／または免疫抑制を誘発し得る、任意の病原体に起因する感染、または敗血症様の症候群を意味する。

現在では、一次感染は、細菌、ウイルス、または真菌を含む群から選択される病原体に起因する感染を意味する。これは、例えば、当業者からの既知の細菌、ウイルス、または真菌を含む群から選択される病原体に起因する任意の感染であり得る。これは、例えば、消化管、気道、尿路の感染、および一次敗血症であり得る。これは、例えば、ウイルス、細菌、および真菌を含む群から選択される病原体に起因する任意の感染であり得る。これは、例えば、記録されていない感染、例えば、敗血症様症候群などの、病原体が調査または発見されていない感染であり得る。現在では、一次感染は、肺、肝臓、目、心臓、乳房、骨、骨髄、脳、頭頸部、食道、気管、胃、結腸、膵臓、頸部、子宮、膀胱、前立腺、精巣、皮膚、直腸、およびリンパ腫を含む群で選択される少なくとも１つの臓器の、病原体に起因する任意の感染であり得る。

本発明の別の目的は、そのＳＰ－Ｄの阻害剤と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物である。

本発明の別の目的は、ＳＰ－Ｄの阻害剤、および／またはＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、および／またはＳＨＰ－２の阻害剤と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物である。

そのＳＰ－Ｄの阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＨＰ－２の阻害剤は、上で定義されたとおりである。

医薬組成物は、ヒトまたは動物に投与され得る任意の形態であり得る。当業者は、本明細書で使用される「形態」という用語が、その実際の使用のための医薬品の薬学的配合物を指すことを明確に理解している。例えば、医薬品は、注射可能な形態、エアロゾル形態、経口懸濁液、ペレット、粉末、顆粒または局所の形態、例えば、クリーム、ローション、洗眼剤、噴霧可能な組成物を含む群から選択される形態であり得る。

上記のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、または担体をさらに含む。薬学的に許容される担体は、治療される対象に応じて、ヒトまたは動物への投与に使用される任意の既知の薬学的支持体であり得る。これは、特定の所望の剤形に適合させた、任意の溶媒、希釈液または他の液体担体、分散液または懸濁液、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などであり得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）［２７］は、薬学的に許容される組成物の配合に使用される様々な担体、およびそれらを調製するための既知の技法を開示している。従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによって、または薬学的に許容される組成物の任意の他の構成要素と有害に相互作用することによって、発明による化合物と適合しないことが判明した場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内に入ると考えられる。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のうちのいくつかの例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンポリマーなどの塩または電解質、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシおよびジャガイモデンブンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油などの油；ベニバナ油；胡麻油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール；そのようなプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび緩衝水酸化アルミニウムなどの医薬品；アルギン酸；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、ならびにリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の適合性のある非毒性潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香料および香料剤、防腐剤および抗酸化剤が挙げられ、これらはまた、ガレニスト（ｇａｌｅｎｉｓｔ）の判断によると、組成物中に存在し得る。

医薬組成物を投与する剤形または方法は、治療されるヒトまたは動物対象に関連して選択され得る。例えば、これは、治療される感染の重症度に応じて経口、直腸、非経口、気管内、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップによる）、頬側、経口、または点鼻スプレーとして、皮下などで、ヒトおよび他の動物に投与され得る。医薬組成物を投与する剤形または方法は、感染部位および／または感染した臓器に関連して選択され得る。例えば、気道の感染では、これは、経口、または鼻スプレー、または非経口、または気管内としてヒトおよび他の動物に投与されるように適合させた形態であり得、消化管の感染では、これは、経口、例えば、ペレット、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、または非経口、または腹腔内でヒトおよび他の動物に投与されるように適合させた形態であり得る。医薬組成物を投与する剤形または方法は、治療されるヒトの年齢に関連して、および／または併存症、関連する療法、および／または感染部位に関連して選択され得る。例えば、１～１７歳の例えば子供、または例えば１歳未満の乳児には、シロップまたは注射、例えば皮下または静脈内が好ましい場合がある。投与は、例えば、重量目盛り付きピペット、注射器を用いて実行され得る。例えば、１７歳を超える成人には、注射が好ましい場合がある。投与は、静脈内重量目盛り付き注射器を用いて実行され得る。

本発明によれば、医薬組成物は、任意の薬学的に許容される、有効量の表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤を含み得る。

本発明によれば、医薬組成物は、任意の薬学的に許容される、有効量の表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤を含み得る。

本発明によれば、医薬組成物は、任意の薬学的に許容される、有効量のＳＨＰ－２の阻害剤を含み得る。

本文書では、本発明による薬学的に許容される化合物または組成物の「有効量」は、院内疾患の重症度を治療または低減するのに有効な量を指す。本発明の治療の方法による化合物および組成物は、院内疾患または関連する状態の重症度を治療または低減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および総合的な状態、感染の重症度、特定の化合物、およびその投与モードに応じて、対象ごとに変動するであろう。

本発明によるＳＰ－Ｄの阻害剤、またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、またはＳＨＰ－２の阻害剤は、好ましくは、投薬投与および均一性を容易にするために単位剤形で配合される。本文書では、「単位剤形」という用語は、治療される患者に好適な物理的に異なる、化合物の単位を指す。しかしながら、本発明による化合物および組成物の１日の総投薬量は、主治医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。特定の動物またはヒトの患者または対象に対する特定の効果的な用量レベルは、治療される障害または疾患、および障害または疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者／対象の年齢、体重、総合的な健康状態、性別、および食事；投与期間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排出速度；治療期間；使用される特定の化合物および医学分野で周知の類似の因子と組み合わせてまたは付随して使用される薬物を含む、多様な要因に依存するであろう。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトを指す。

本発明によれば、医薬組成物は、有効量のＳＰ－Ｄおよび／またはＳＩＲＰＡおよび／またはＳＨＰ－２の阻害剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、治療される院内疾患および／または治療される対象に関連して適合させた、ＳＰ－Ｄおよび／またはＳＩＲＰＡおよび／またはＳＨＰ－２の阻害剤の用量を含み得る。当業者は、技術的知識を考慮して、治療される院内疾患および／または治療される対象に関して、医薬組成物中の量を適合させるであろう。例えば、医薬組成物は、約０．０１～２０００μｇ、例えば、約０．０１～１０００μｇ、好ましくは１～１００μｇの用量で、ＳＰ－Ｄおよび／またはＳＩＲＰＡおよび／またはＳＨＰ－２の阻害剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、対象の約０．１μｇ／体重ｋｇ～１μｇ／Ｋｇの用量で、ＳＰ－Ｄの阻害剤の投与を可能にする量で、ＳＰ－Ｄの阻害剤を含み得る。

本発明によれば、ＳＰ－Ｄおよび／またはＳＩＲＰＡおよび／またはＳＨＰ－２の阻害剤は、単回投与、または例えば、１日１～３回の反復投与で投与され得る。

本発明によれば、ＳＰ－Ｄおよび／またはＳＩＲＰＡおよび／またはＳＨＰ－２の阻害剤は、例えば、１～９０日の期間、例えば、１～７日間投与され得る。

本発明によれば、医薬組成物は、任意の薬学的に許容される、有効量の表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、使用される阻害剤に関連して適合させた表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）－ＳＩＲＰαの阻害剤の用量を含み得る。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に関連して医薬組成物中の量を適合させるであろう。例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤が、小分子、例えば、ＮＳＣ－８７８７７である場合、医薬組成物は、例えば、約１０ｍｇの用量で含み得る。例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤が、ヒト化抗体、例えば、Ｐ８４である場合、医薬組成物は、例えば、０．１～１００ｍｇの用量で含み得る。

本発明によれば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、単回、または例えば、１日１～３回の反復投与で投与され得る。

本発明によれば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、例えば、１～９０日の期間、例えば、１～７日間投与され得る。

本発明によれば、医薬組成物は、任意の薬学的に許容される、有効量のＳＨＰ２の阻害剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、使用される阻害剤に関連して適合させたＳＨＰ２の阻害剤の阻害剤の用量を含み得る。当業者は、技術的知識を考慮して、使用される阻害剤に関連して医薬組成物中の量を適合させるであろう。例えば、ＳＨＰ２の阻害剤が、小分子、例えば、ＮＳＣ－８７８７７またはＳＨＰ０９９の場合、医薬組成物は、例えば、約１０ｍｇの用量で含み得る。例えば、阻害剤表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）－ＳＩＲＰα相互作用が、ヒト化抗体、例えば、Ｐ８４である場合、医薬組成物は、例えば、０．１～１００ｍｇの用量で含み得る。

本発明によれば、ＳＨＰ２の阻害剤は、単回、または例えば、１日１～３回の反復投与で投与され得る。

本発明によれば、ＳＨＰ２の阻害剤は、例えば、１～９０日の期間、例えば、１～７日間投与され得る。

別の態様によれば、本発明は、医薬品としてそれを使用するための、特に二次感染の治療に医薬品としてそれを使用するための、ＳＰ－Ｄの阻害剤、またはＳＰ－Ｄの阻害剤を含む医薬組成物に関する。

ＳＰ－Ｄの阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＰ－Ｄの阻害剤を含む医薬組成物は、上で定義されたとおりである。

二次感染は、上で定義されたとおりである。例えば、二次感染は、院内疾患であり得、これは、例えば、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、および軟組織または皮膚感染であり得る。

別の態様によれば、本発明は、医薬品としてそれを使用するための、特に二次感染の治療に医薬品としてそれを使用するための、ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤を含む医薬組成物に関する。

ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰαの阻害剤を含む医薬組成物は、上で定義されたとおりである。

二次感染は、上で定義されたとおりである。例えば、二次感染は、院内疾患であり得、これは、例えば、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、および軟組織または皮膚感染であり得る。

別の態様によれば、本発明は、医薬品としてそれを使用するための、特に二次感染の治療に医薬品としてそれを使用するための、ＳＰＨ－２の阻害剤、またはＳＰＨ２の阻害剤を含む医薬組成物に関する。

ＳＰＨ－２の阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＰＨ－２の阻害剤を含む医薬組成物は、上で定義されたとおりである。

別の態様によれば、本発明は、医薬品としてそれを使用するための、特に二次感染の治療に医薬品としてそれを使用するための、ＳＰ－Ｄの阻害剤、および／もしくはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、および／もしくはＳＰＨ－２の阻害剤、またはＳＰＨ２の阻害剤を含む医薬組成物に関する。

ＳＰＨ－２の阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＰＨ－２の阻害剤を含む医薬組成物は、上で定義されたとおりである。

二次感染は、上で定義されたとおりである。例えば、二次感染は、院内疾患であり得、これは、例えば、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、および軟組織または皮膚感染であり得る。

別の態様によれば、本発明は、有効量のＳＰ－Ｄの阻害剤、またはＳＰ－Ｄの阻害剤を含む組成物を対象に投与することを含む、二次疾患を治療または予防する方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、有効量のＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤を含む組成物を対象に投与することを含む、二次疾患を治療または予防する方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、有効量のＳＰＨ２の阻害剤、またはＳＰＨ２の阻害剤を含む組成物を対象に投与することを含む、二次疾患を治療または予防する方法に関する。

ＳＰ－Ｄの阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＰＨ２の阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＰ－Ｄの阻害剤を含む組成物は、上で定義されたとおりである。

ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤を含む組成物は、上で定義されたとおりである。

ＳＰＨ２の阻害剤を含む組成物は、上で定義されたとおりである。

二次感染は、上で定義されたとおりである。例えば、二次感染は、院内疾患であり得、これは、例えば、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、および軟組織または皮膚感染であり得る。

ＳＰ－Ｄ、および／もしくはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用、および／もしくはＳＰＨ２相互作用の阻害剤、またはＳＰ－Ｄ、および／もしくはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用、および／もしくはＳＰＨ２の阻害剤を含む組成物の投与は、熟練者に既知の任意の方式／経路で実行され得る。例えば、これは、上述の任意の形態および／または方式／経路で投与され得る。

別の態様によれば、本発明は、有効量のＳＰ－Ｄ、および／またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用、および／またはＳＰＨ２の阻害剤を投与することを含む、二次疾患を治療または予防する方法に関する。

ＳＰ－Ｄの阻害剤は、上で定義されたとおりである。

ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用および／またはＳＰＨ２の阻害剤は上で定義されたとおりである。

二次感染は、上で定義されたとおりである。例えば、二次感染は、院内疾患であり得、これは、例えば、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、および軟組織または皮膚感染であり得る。

ＳＰ－Ｄ、および／またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用、および／またはＳＰＨ２の阻害剤を含む組成物の投与は、熟練者に既知の任意の方法／経路によって実行され得る。例えば、これは、上述の任意の形態および／または方式／経路で投与され得る。

医薬品は、ヒトまたは動物に投与され得る任意の形態であり得る。これは、例えば、上で定義された医薬組成物であり得る。

医薬品の投与は、当業者に既知の任意の方式によって実行され得る。これは、例えば、直接、すなわち、純粋もしくは実質的に純粋に、または抗体もしくはその抗原結合部分を薬学的に許容される担体および／もしくは媒体と混合した後に実行され得る。本発明によれば、医薬品は、例えば、液体配合物、多粒子系、口腔内分散性剤形を含む群から選択される、注射溶液、経口投与用の医薬品であり得る。本発明によれば、医薬品は、液体配合物、経口発泡性剤形、経口粉末、多粒子系、口腔内分散性剤形を含む群から選択される経口投与用医薬品であり得る。

本発明の上記のＳＰ－Ｄ、および／またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用、および／またはＳＰＨ２の阻害剤、ならびに薬学的に許容される組成物はまた、併用療法で投与され得る、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の治療剤、または医療処置の前または後に、同時に投与され得る。アソシエーションスキームで用いられる療法（療法または手順）の特定の組み合わせは、所望の療法的産生物および／または手順の適合性、ならびに達成される所望の療法的効果を考慮するであろう。使用される療法は、同じ疾患を対象としても（例えば、発明による化合物は、同じ疾患を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）、または（例えば、望ましくない）異なる療法的効果を有してもよい。

例えば二次疾患、例えば院内疾患を治療するための既知の治療剤、例えば抗生物質、抗真菌性および／もしくは抗ウイルス性化合物、ならびに／または抗細菌性抗体および／もしくはインターフェロン療法。これは、例えば、当業者に既知の任意の抗生物質であり得る。これは、例えば、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染の治療に使用される抗生物質であり得る。これは、例えば、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リフキシマ、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチンまたはセファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム；セフジニル；セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、セフトロザン、アビバクタム、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、テジゾリド、ポジゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン／クラブラン酸塩、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラン酸塩、バシトラシン、コリスティン、ポリミキシシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール（Ｂｓ）、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール（Ｂｓ）、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｂｓ）、チニダゾール、トリメトプリム（Ｂｓ）を含む群から選択される抗生物質であり得る。

これは、例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、オーロン、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシンまたは５－フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフテート、ウンデシレン酸を含む群から選択される抗真菌性化合物であり得る。

これは、例えば、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナ
ビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラビル、シドフォビル、コンビビル、ドルテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、エコリエベル（Ｅｃｏｌｉｅｖｅｒ）、ファムシクロビル、フォミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロックモロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ニタゾキサニド、ヌクレオシド類似体、ノービア、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジンを含む群から選択される抗ウイルス性化合物であり得る。

発明者らは、驚くべきことに、ＳＰ－Ｄの濃度が、その後遭遇する病原体に対する保護および／または病原体に応答する免疫防御の能力のバイオマーカーと見なすことができることを実証している。言い換えれば、発明者らは、驚くべきことに、ＳＰ－Ｄの濃度が、感染、特に二次感染に対する対象の感受性のマーカーであることを実証している。

したがって、本発明の別の目的は、二次感染のバイオマーカーとしての表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の使用である。

本発明によれば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）は、二次感染のバイオマーカーとして、任意のプロセスおよび／または方法で使用することができる。

発明者らはまた、二次疾患および／または院内疾患に対する感受性が高い対象において、ＳＰ－Ｄの濃度が増加することを実証している。特に、発明者らは、病原体に対する反応性免疫応答が欠損しているかまたは低い対象において、ＳＰ－Ｄの濃度が増加することを実証している。

本発明の別の目的は、対象の免疫状態を決定するためのエクスビボ方法であって、
ａ．当該対象の生物学的試料中の表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の濃度（Ｃ_１）および／または発現レベル（Ｌ_１）を決定すること、
ｂ．測定された濃度Ｃ_１および／または発現Ｌ_１の、対応する参照値Ｃ_ｒｅｆおよび／またはＬ_ｒｅｆとの比較を含む、方法である。

本発明によれば、比較ステップは、スコアＳ１＝Ｃ_１／Ｃ_ｒｅｆおよび／またはＳ２＝Ｌ_１／Ｌ_ｒｅｆを計算することによって実行され得る。

本発明によれば、対象の免疫状態は、得られたスコアＳ１および／またはＳ２の値に従って決定することができ、
－Ｓ１＞１および／もしくはＳ２＞１の場合、対象は、任意の病原体に対する免疫応答が欠損している可能性が高いと見なされるか、または
－Ｓ１≦１および／もしくはＳ２≦１である場合、対象は、任意の病原体に対する免疫応答が欠損している可能性が低いと見なされる。

本発明の別の目的は、対象の二次疾患に対する感受性を決定するためのエクスビボ方法であって、
ａ．当該対象の生物学的試料中の表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の濃度（Ｃ_ｓ１）および／または発現レベル（Ｌ_ｓ１）を決定すること、
ｂ．測定された濃度Ｃ_ｓ１および／または発現Ｌ_ｓ１の、対応する参照値Ｃ_ｓｒｅｆおよび／またはＬ_ｓｒｅｆとの比較を含む、方法である。

本発明によれば、比較ステップは、スコアＳ３＝Ｃ_ｓ１／Ｃ_ｒｅｆおよび／またはＳ４＝Ｌ_ｓ１／Ｌ_ｓｒｅｆを計算することによって実行され得る。

本発明によれば、対象の二次疾患に対する感受性は、得られたスコアＳ３および／またはＳ４の値に従って決定することができ、
－Ｓ３＞１および／もしくはＳ４＞１の場合、対象は、任意の病原体に対する免疫応答が欠損している可能性が高いと見なされるか、または
－Ｓ３≦１および／もしくはＳ４≦１である場合、対象は、任意の病原体に対する免疫応答が欠損している可能性が低いと見なされる。

本明細書で使用される「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトを指す。

現在では、「免疫における欠損」は、対象が、病原体に関連する免疫原性応答および／もしくは適合を開始する能力および／もしくは自然免疫を活性化する能力が減少している、ならびに／または免疫系の活性化もしくは効率が低減している場合があることを意味する。

現在では、「二次疾患に対する感受性」は、免疫系の活性化もしくは効率が低減している、および／または日和見感染に対する感受性が増加しており、がんの免疫監視が減少している対象を意味する。

本発明によれば、「生物学的試料」は、液体または固体の試料を意味する。本発明によれば、試料は、任意の生体液であり得、例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液、呼吸液、膣粘液、鼻粘液、唾液、および／または尿の試料であり得る。好ましくは、生物学的試料は、例えば、気管液、気管支肺胞洗浄液、および／または胸膜液の試料からなる群から選択される呼吸液である。

本発明によれば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の濃度のレベルは、当業者からの既知の任意の方法またはプロセスによって決定することができる。これは、例えば、イムノアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡおよび／またはラジオイムノアッセイを用いて決定することができる。

本発明によれば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の濃度のレベルは、任意の生物学的試料から決定することができる。例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の濃度は、例えば、気管液、気管支肺胞洗浄液、および／または胸膜液の試料からなる群から選択される呼吸液で決定することができる。これは、気管液から決定されることが好ましい場合がある。

本発明によれば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の参照される濃度のレベル（Ｃ_ｒｅｆまたはＣ_ｓｒｅｆ）は、疾患を有さない、かつ／または過去少なくとも２週間病原体に感染していない対象における、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の平均濃度レベル（Ｃ_ｒｅｆまたはＣ_ｓｒｅｆ）であり得る。例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の参照される濃
度のレベルは、１～１０００ｍｇ／ｍＬであり得る。例えば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の参照される濃度のレベルは、１ｐｇ／ｍＬ～１０００ｍｇ／ｍＬであり得る。例えば、参照値Ｃ_ｓｒｅｆは、１ｐｇ／ｍＬ～１０００ｍｇ／ｍＬであり得る。

本発明によれば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の発現は、当業者からの既知の任意の方法またはプロセスによって決定することができる。これは、例えば、フローサイトメトリー、ＲＴ－ＰＣＲ、またはＭａｒｃｅｌ Ｇｅｅｒｔｚ ａｎｄ Ｓｅｂａｓｔｉａｎ
Ｊ．Ｍａｅｒｋｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ－ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ，Ｂｒｉｅｆ Ｆｕｎｃｔ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２０１０ Ｄｅｃ；９（５－６）：３６２－３７３［２８］に開示の任意の方法を用いて決定することができる。

発明者らはまた、有利にも、発明が、任意の二次疾患および／または院内疾患の前に、対象がそのような疾患に対してより感受性が高い場合があるかどうか、かつそのような状態が治療薬、特に、発明の医薬品、すなわち、ＳＰ－Ｄ阻害剤および／またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤として、免疫応答を改善および／または回復する治療薬の投与によって改善され得るかどうかを確立することを可能にすることを実証している。

発明者らはまた、二次疾患および／または院内疾患に感受性が高い対象において、ＳＩＲＰαの発現および濃度が減少することを実証している。特に、発明者らは、ＳＩＲＰαの濃度が、対象における病原体に対する反応性免疫応答の欠損または低さの維持に関与することを実証している。言い換えれば、発明者らは、ＳＩＲＰαの発現および／または濃度が、二次感染と相関し得ることを実証している。

したがって、本発明の別の目的は、二次感染のバイオマーカーとしての表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の使用である。

本発明によれば、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）は、二次感染のバイオマーカーとして、任意のプロセスおよび／または方法で使用することができる。

本発明の別の目的は、対象の二次疾患に対する感受性を決定するためのエクスビボ方法であって、
ａ．当該対象の生物学的試料中のＳＩＲＰαの濃度（Ｃ_ａ１）および／または発現レベル（Ｌ_ａ１）を決定すること、
ｂ．測定された濃度Ｃ_ａ１および／または発現Ｌ_ａ１の、対応する参照値Ｃ_ａｒｅｆおよび／またはＬ_ａｒｅｆとの比較を含む、方法。

本発明によれば、比較ステップは、スコアＳ５＝Ｃ_ａ１／Ｃ_ａｒｅｆおよび／またはＳ６＝Ｌ_ａ１／Ｌ_ａｒｅｆを計算することによって実行され得る。

本発明によれば、対象の二次疾患に対する感受性は、得られたスコアＳ５および／またはＳ６の値に従って決定することができ、
－Ｓ５＞１および／もしくはＳ６＞１の場合、対象は、任意の病原体に対する免疫応答が欠損している可能性が高いと見なされるか、または
－Ｓ５≦１および／もしくはＳ６≦１である場合、対象は、任意の病原体に対する免疫応答が欠損している可能性が低いと見なされる。

「対象」は、上述のとおりである

「生物学的試料」は、上述のとおりであり、好ましくは、生物学的試料は、例えば、気管液、気管支肺胞洗浄液、および／または胸膜液の試料からなる群から選択される呼吸液である。

本発明によれば、ＳＩＲＰαの濃度のレベルは、当業者からの既知の任意の方法またはプロセスによって決定することができる。これは、例えば、イムノアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡおよび／またはラジオイムノアッセイを用いて決定することができる。

本発明によれば、ＳＩＲＰαの濃度のレベルは、任意の生物学的試料から決定することができる。例えば、ＳＩＲＰαの濃度は、例えば、気管液、気管支肺胞洗浄液、胸膜液、および／または血液の試料からなる群から選択される呼吸液から決定することができる。これは、血液から決定されることが好ましい場合がある。

本発明によれば、ＳＩＲＰαの発現は、当業者からの既知の任意の方法またはプロセスによって決定することができる。これは、例えば、フローサイトメトリー、ＲＴ－ＰＣＲ、またはＭａｒｃｅｌ Ｇｅｅｒｔｚ ａｎｄ Ｓｅｂａｓｔｉａｎ Ｊ．Ｍａｅｒｋｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ－ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ，Ｂｒｉｅｆ Ｆｕｎｃｔ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２０１０ Ｄｅｃ；９（５－６）：３６２－３７３［２８］に開示の任意の方法を用いて決定することができる。

本発明によれば、ＳＩＲＰαの発現のレベルは、生物学的試料の任意の免疫細胞から決定することができる。例えば、ＳＩＲＰαの発現のレベルは、群骨髄細胞から選択される細胞から決定することができる。これは、循環単球から決定されることが好ましい場合がある。

本発明によれば、ＳＩＲＰαの参照される発現のレベル（Ｌ_ａｒｅｆ）は、疾患を有さない、かつ／または過去少なくとも２週間病原体に感染していない対象における、ＳＩＲＰαの平均発現レベル（Ｌ_ａｒｅｆ）であり得る。例えば、ＳＩＲＰαの参照される発現のレベルは、単球で１００００～２００００ｇＭＦＩであり得る。例えば、参照値Ｃ_ａｒｅｆは、１ｐｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり得る。

発明者らはまた、有利にも、本発明が、任意の二次疾患および／または院内疾患の前に、対象がそのような疾患に対してより感受性が高い場合があるかどうか、かつそのような状態が治療薬、特に、発明の医薬品、すなわち、ＳＰ－Ｄ阻害剤、および／またはＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、および／またはＳＨＰ－２の阻害剤として、免疫応答を改善および／または回復する治療薬の投与によって改善され得るかどうかを確立することを可能にすることを実証している。

他の利点はなお、例示として与えられた添付の図によって示される以下の実施例を閲読することによって、当業者には明らかであり得る。

以下の代表的な実施例は、発明の例示を補助することを意図しており、発明の範囲を限定することを意図しておらず、また発明の範囲の限定と解釈されるべきではない。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、発明の様々な修正およびその多くのさらなる実施形態は、以下の実施例、および本明細書で引用されている科学文献および特許文献への参照を含む本文書の全内容から、当業者には明らかになるであろう。これらの引用されている参照文献の内容は、最新技術の例示を補助するために、参照文献によって本明細書に組み込まれることがさらに理解されるべきである。

以下の実施例は、その様々な実施形態およびその同等物における本発明の実用に適合させることができる重要な追加情報、例示、およびガイダンスを含む。

本発明およびその用途は、発明の医学的使用を実用にまで低減することができる実施形態のうちのいくつかを例示する実施例によって、さらに理解され得る。しかしながら、これらの実施例は、発明を限定するものではないことが理解されるであろう。現在既知の、またはさらに開発された発明の変形は、本明細書に記載され、以下に特許請求されるように、本発明の範囲内にあると見なされる。

実施例１：院内疾患および関与する生物学的機序に対する阻害剤の効果
材料および方法
使用したマウスは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｂ６）、Ｂ６．ＳＪＬ－ＰｔｐｒｃａＰｅｐ３ｂ／ＢｏｙＪ（ＣＤ４５．１）、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ－Ｔｌｒ９Ｍ７Ｂｔｌｒ／Ｍｍｊａｘ（Ｔｌｒ９－／－）４９、Ｃ５７ＢＬ／６－Ｔｇ（Ｆｏｘｐ３－ＤＴＲ／ＥＧＦＰ）２３．２Ｓｐａｒ／Ｍｍｊａｘ（ＦｏｘＰ３プロモーターの制御下でジフテリア毒素受容体およびＧＦＰを発現させた、いわゆるＤＥＲＥＧマウス）５０、Ｂ６．Ｃｇ－Ｔｇ（Ｉｔｇａｘ－ｃｒｅ）１－１Ｒｅｉｚ／Ｊ（ＣＤ１１ｃプロモーターの制御下でＣｒｅリコンビナーゼを発現させた、いわゆるＣＤ１１ｃｃｒｅマウス）５２に交配させたＴｇｆｂ２ｒｆｌ／ｆｌ（Ｔｇｆｂ２ｒ遺伝子周辺のＦｌｏｘｅｄ領域）５１、およびＳＩＲＰαｔｍ１Ｎｏｇ（ＳＩＲＰ－α－／－）マウス５３であった。技術的な理由から、性別を考慮せずにマウスを実験に使用した。オスとメスのマウスは、特定の病原体を含まない条件で維持し、Ｂｉｏ２１ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｎｉｍａｌ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（Ｐａｒｋｖｉｌｌｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）またはＵＴＥ－ＩＲＳ２ Ｎａｎｔｅｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ａｎｉｍａｌ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）で機関のガイドラインに従って群で飼育し、６～１４週齢で実験に使用した。実験手順は、Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ（プロトコル＃１４１３０６６）およびＡｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｙｓ ｄｅ ｌａ Ｌｏｉｒｅ（ＡＰＡＦＩＳ＃７８９３－２０１５１１３０１１４８１０７１）によって承認された。

ヒト対象およびヒト試料
Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ：ＩＢＩＳ－敗血症（重度敗血症患者）およびＩＢＩＳ（脳損傷患者）、Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ。患者は、２０１６年１月～２０１７年５月まで、１つの大学病院（Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）の２つのフＦｒｅｎｃｈ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔｓに登録した。ヒト試料の収集は、Ｆｒｅｎｃｈ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＤＣ－２０１１－１３９９）に宣言されており、機関の審査委員会によって承認されている。登録には、近親者からの書面によるインフォームドコンセントが必要であった。可能な場合、遡って患者から同意を得た。

ＩＢＩＳ敗血症研究の選択基準は、全身性炎症応答（心拍数の増加、体温の異常、呼吸数の増加、および白細胞数の異常のうち２つ以上の兆候）、および急性臓器機能不全、および／またはショック状態を伴う細菌性感染で検査した。ＩＢＩＳ研究の選択基準は、脳損傷（１２以下のＧｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ Ｓｃａｌｅ（ＧＣＳ）および異常な脳ＣＴスキャン）および全身性炎症応答症候群であった。除外基準は、過去５年間のがん、免疫抑制薬、および妊娠であった。すべての患者を、２８日間臨床的に追跡した。対照試料は、輸血センター（Ｅｔａｂｌｉｓｓｅｍｅｎｔ Ｆｒａｎｃａｉｓ ｄｕ Ｓａｎｇ、Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）で募集した、（年齢±１０歳、性別、人種が）一致する健康な献血者から収集した。

敗血症患者（ＩＢＩＳ敗血症）では一次感染の１日後および４日後、または脳損傷患者ではＩＣＵ入室１日後、４日後、および６か月後に、ＥＤＴＡ抗凝固処理した血液試料を採取した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を遠心分離によって単離し、１０％のＤＭＳＯ溶液中の液体窒素で凍結させ、分析まで保存した。

Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ：ＩＢＩＳ－敗血症（重度敗血症患者）およびＩＢＩＳ（脳損傷患者）、Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ。患者は、２０１４年１月～２０１６年５月まで、１つの大学病院（Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）の２つのフＦｒｅｎｃｈ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔｓに登録した。ヒト試料の収集は、Ｆｒｅｎｃｈ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＤＣ－２０１１－１３９９）に宣言されており、機関の審査委員会によって承認されている。登録には、近親者からの書面によるインフォームドコンセントが必要であった。可能な場合、遡って患者から同意を得た。

ＩＢＩＳ敗血症研究の選択基準は、全身性炎症応答（心拍数の増加、体温の異常、呼吸数の増加、および白細胞数の異常のうち２つ以上の兆候）、および急性臓器機能不全、および／またはショック状態を伴う細菌性感染で検査した。ＩＢＩＳ研究の選択基準は、脳損傷（１２以下のＧｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ Ｓｃａｌｅ（ＧＣＳ）および異常な脳ＣＴスキャン）および全身性炎症応答症候群であった。除外基準は、過去５年間のがん、免疫抑制薬、および妊娠であった。すべての患者を、２８日間臨床的に追跡した。対照試料は、輸血センター（Ｅｔａｂｌｉｓｓｅｍｅｎｔ Ｆｒａｎｃａｉｓ ｄｕ Ｓａｎｇ、Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）で募集した、（年齢±１０歳、性別、人種が）一致する健康な献血者から収集した。

敗血症患者（ＩＢＩＳ敗血症）では一次感染の７日後、または外傷患者ではＩＣＵ入室１日目および７日目に、ＥＤＴＡ抗凝固処理した血液試料を採取した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を遠心分離によって単離し、１０％のＤＭＳＯ溶液中の液体窒素で凍結させ、分析まで保存した。

肺炎の誘発
３７℃のＬｕｒｉａブロス培地で１８時間増殖させたＥ．ｃｏｌｉ（ＤＨ５α）を２回洗浄し（１．０００×ｇ、１０分、３７℃）、滅菌等張食塩水で希釈し、比濁法によって較正した。Ｅ．ｃｏｌｉ（７５μＬ、ＯＤ_６００＝０．６～０．７）またはインフルエンザウイルス（４００プラーク形成単位のインフルエンザ、ウイルス株ＷＳＮｘ３１）を、麻酔をかけたマウスにそれぞれ気管内または鼻腔内に注射して、非致死性の急性肺炎を誘発させた。

無菌肺炎症応答の誘発
麻酔下で、ＣｐＧ１６６８（１０ｎＭ）、ＴＮＦ－α（２．５μｇ、Ｍｙｌｔｅｎｙｉ
Ｂｉｏｔｅｃ、Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、およびＨＭＧＢ１（１０μｇ、Ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ、ＴＸ，ＵＳＡ）を気管内投与した。注射後６０秒間、マウスを半横臥位に保持した。

サイトカイン、コレクチン、および乳酸塩の測定。
ＴＮＦ－αのレベルは、マウスＴＮＦ－α ＥＬＩＳＡ Ｒｅａｄｙ－ＳＥＴ－Ｇｏキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて測定した。コレクチンＳＰ－ＡおよびＳＰ－Ｄの濃度は、Ｄｉｄｅｖｅｌｏｐ（Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）からのマウスサーファクタント関連タンパク質ＡおよびＤ Ｒｅａｄｙ－ｔｏ－Ｕｓｅ ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。乳酸塩レベルは、乳酸塩アッセイキット（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｑｕｅｎｔｉｎ Ｆａｌｌａｖｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して決定した。

Ｔｒｅｇ細胞枯渇
ジフテリア毒素（０．２μｇ ｉ．ｐ、２４時間間隔で２回注射、次いで３日ごと）をＤＥＲＥＧマウスに投与して、Ｔｒｅｇ細胞の枯渇をそれぞれ誘発させた。ＤＥＲＥＧマウスは、一次肺炎の４日後から処理した。枯渇の効率（細胞数）を実験中に制御し、通常９０％を超えた。

混合骨髄キメラの生成
レシピエントマウスを５５０グレイで２回γ線照射し、示された比で各関連ドナー株の２．５～５×１０^６個のＴ細胞枯渇骨髄細胞を用いて再構成した。次の４週間、ネオマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）を飲料水に添加した。再構成の６～１０週間後の後続実験に、キメラを使用した。実験中にキメラ現象のパーセンテージを試験した。

マウス肺胞マクロファージの単離および分析
肺および脾臓からのマクロファージの精製、分析、および分取フローサイトメトリーは、［１７］に記載されるように実施した。以下のコンジュゲートモノクローナル抗体を使用した：抗ＣＤ１１ｃ（Ｎ４１８、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗ＣＤ１１ｂ（Ｍ１／７０、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＣＤ２４（Ｍ１／６９、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ－α、Ｐ８４、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＨＣＩＩ（Ｍ５／１１４、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗ＣＤ４５．１（Ａ２０．１；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、抗Ｆ４／８０（ＢＭ８、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、固定可能なＶｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。試料は、ＬＳＲ－ＦｏｒｔｅｓｓａまたはＬＳＲ－ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で獲得し、Ｆｌｏｗｊｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＴｒｅｅＳｔａｒ Ｉｎｃ、Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を使用して分析した。養子移入用のＡＭは、４～５匹のマウスの蓄積した気管支肺胞洗浄液（純度＞９５％）から得、非照射レシピエントに気管内注射した（５～１０．１０^４個の細胞／レシピエント）。

インビトロ貪食アッセイ
ヒトＰＢＭＣを解凍し、遮断抗ＳＩＲＰ－α（ＯＳＥ－１７２、ヒト化遮断抗ＳＩＲＰαクローン１８Ｄ５ １０μｇ．ｍｌ^－１、ＯＳＥ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含むかまたは含まない完全培地で、一晩培養した。ＰＢＭＣを２回洗浄し、次いで３７．０℃で２～４時間、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉ（０．１のＭＯＩ）またはＹＦＰ－Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）（０．１のＭＯＩ）に感染させた。単球は、抗ヒト抗ＣＤ１４抗体（６３－Ｄ３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で選択した。貪食単球の頻度は、インビトロ感染の１、２、および４時間後にフローサイトメトリー（ＣＤ１４^＋細胞中のＹＦＰ^＋細胞のパーセンテージ）によって決定した。

インビボ貪食アッセイ
ＹＦＰ－Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（Ｍａｌｏｎｅ，Ｃ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．２００９［２９］によって進呈されたＹＦＰ／ｅｒｍ２プラスミドを含むＲＮ４２２０株）、およびＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉ（Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ ２０１１［３０］によって進呈されたｐ－ＨＧ－１プラスミドを含むＤＨ５アルファ株）を、エリスロマイシン１０μｇ／ｍＬまたは２０μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールをそれぞれ含むＬｕｒｉａブロス培地で一晩増殖させた。Ｆｌｕｏｒｅｓｂｒｉｔｅ ＹＧカルボキシレートミクロスフェア（３．６４ １０^９ビーズ、０．５ｍｍ；Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉ（ＯＤ_６００＝２～３、７５μＬ）、またはＹＦＰ－Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＯＤ_６００
＝５～６、７５μＬ）をマウスにｉ．ｔ．注射した。２時間後、肺のＦＩＴＣまたはＹＦＰ^＋マクロファージのパーセンテージをフローサイトメトリーによって測定した。

脾臓マクロファージのインビトロ貪食アッセイ
非感染マウスまたは感染治癒したマウスの脾細胞を、３７．０℃で２時間、ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉ（１のＭＯＩ）またはＹＦＰ－Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）（０．１のＭＯＩ）に感染させた。単球は、Ｆ４／８０およびＣＤ１１ｂ抗体で選択した。貪食単球の頻度は、インビトロ感染の２時間後にフローサイトメトリー（Ｆ４／８０^＋細胞中のＹＦＰ^＋細胞のパーセンテージ）によって決定した。

ＩｍａｇｅＳｔｒｅａｍ Ｘアッセイ（イメージングフローサイトメトリー）。
ＹＦＰ－Ｅ．ｃｏｌｉの貪食は、フローサイトメトリーと共焦点顕微鏡技術（ＩｍａｇｅＳｔｒｅａｍ Ｘ Ｍａｒｋ ＩＩ、Ａｍｎｉｓ）を組み合わせたＩｍａｇｅＳｔｒｅａｍＸフローサイトメーターによって評価した。ヒト単球（ＣＤ１４^＋細胞）およびマウスＡＭ（ＣＤ１１Ｃ^＋ Ｆ４／８０^＋細胞）画像は、４０５ｎｍ（１２０ｍＷ）、４８８ｎｍ（２０ｍＷ）、および６４２ｎｍ（１５０ｍＷ）の励起レーザーを用いて４０倍の倍率で、ＩｍａｇｅＳｔｒｅａｍＸのＩＮＳＰＩＲＥ（商標）ソフトウェアで獲得した。データ分析は、ＩＤＥＡＳソフトウェア（Ａｍｎｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して実施した。分析のゲーティング戦略には、まず生存マーカー、次いで蛍光に焦点を合わせた生細胞の選択が関与した。

感染治癒したマウスにおける常在および動員肺胞マクロファージのパーセンテージ
ＰＫＨ２６（Ｒｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｋｅｒ Ｋｉｔ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（希釈液Ｂの希釈後２０ｍＭ）をマウスの肺に直接滴注した（Ｕｒｂａｎ，Ｊ．Ｈ．＆Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．２００７［３１］。ＰＫＨ２６の少なくとも２４時間後に、マウスをＥ．ｃｏｌｉ（ＯＤ_６００＝２～３、７５μＬ ｉ．ｔ．）に感染させて、常在肺胞マクロファージの選択的標識を確実にした。常在（ＰＫＨ２６^＋＋）または動員（ＰＫＨ２６^－）肺胞マクロファージのパーセンテージは、感染の７日後のＢＡＬ中で測定した。

気管内移入
気管内移入では、ＣＤ４５．２^＋マウスのＢＡＬから単離した５～８ｘ１０^５個のＡＭを、麻酔したＣＤ４５．１^＋動物の肺に直接滴注した。移入した細胞の表現型および貪食機能は、上記のように７日後に測定した。

ＢｒＤＵ組込み
肺炎の５日後および６日後に、マウスに１ｍｇのブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を腹腔内注射した。７日目に、マクロファージを単離し、記載されているように分析した（Ｋａｍａｔｈ，ＡＴ ｅｔ ａｌ．２００２、［３２］）。

ＲＮＡ－ｓｅｑ発現プロファイリング
ＱＩＡＧＥＮ ＲＮＥａｓｙ ｐｌｕｓ ｍｉｎｉ－ｋｉｔを使用して、ＦＡＣＳで選別した細胞をＲＮＡ調製のために溶解させた。野生型およびＳＩＲＰ－αノックアウトマウスの麻痺したＡＭおよび定常状態のＡＭから、３つの独立したＲＮＡ試料を得た。読み取り数が少ないことに起因して、１つの試料をさらなる分析から除外した（表４を参照されたい）。ＱＩＡＧＥＮ ＲＮＥａｓｙ ｐｌｕｓ ｍｉｎｉ－ｋｉｔを使用して、ＦＡＣＳで選別した細胞をＲＮＡ調製のために溶解させた。次いで、Ｐｏｌｙ－Ａで選択したｍＲＮＡを、ＮＥＢキットを使用してユーザーガイドに従って、Ｉｌｌｕｍｉｎａシーケ
ンス対応ライブラリーに変換した。ｃＤＮＡライブラリーを蓄積し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｅｘｔＳｅｑ ５００を１回実行してＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｏｃｈｉｎ、Ｐａｒｉｓで配列決定した。各試料で平均２，１００万の７５ｂｐシングルエンド読み取りを得た。読み取りを、デフォルトのパラメーター（ＰＭＩＤ：２３１０４８８６）を使用するＳＴＡＲを使用して、ｍｍ１０ゲノムにマッピングした。各遺伝子にマッピングされた断片の数を、ｆｅａｔｕｒｅＣｏｕｎｔｓおよびｍｍ１０．ｇｔｆ遺伝子アノテーションを使用して計数した（Ｋａｍａｔｈ，Ａ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．２００２，［３２］）。配列データおよび読み取り数は、ＥＧＡに保管されている。

ＤＥＳｅｑ２パッケージを使用して、差次的発現分析を実施した。存在量の少ない遺伝子をフィルターにかけて除去して、その後の分析のために１２，３２９個の遺伝子を残した。ＴＭＭ正規化を使用して、アンダーサンプリングバイアスを調節した。差次的発現遺伝子は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ方法で偽発見率を制御（５％）しながら、１．５の絶対ｌｏｇ２倍数変化によってさらにフィルターにかけた。遺伝子オントロジー分析は、Ｔｏｐｐｇｅｎｅ ｓｕｉｔｅを使用して実行した（Ｃｈｅｎ，Ｊ．，Ｂａｒｄｅｓ，Ｅ．Ｅ．，Ａｒｏｎｏｗ，Ｂ．Ｊ．＆Ｊｅｇｇａ，Ａ．Ｇ．ＴｏｐｐＧｅｎｅ Ｓｕｉｔｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｌｉｓｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅ ｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３７，Ｗ３０５－Ｗ３１１（２００９）［４８］）

統計分析
ＧｒａｐｈＰａｄプリズム（Ｌａ ｊｏｌｌａ，ＣＡ．Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）を使用してデータをプロットした。両側ｐ値および９５％信頼区間を用いる対応のないＴ検定およびＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙの対応のない検定。多重比較には、Ｂｏｎｆｅｒｏｎｎｉ補正を用いる一元配置分散分析（事後検定）を使用した。相関性を、線形回帰試験によって調査した。実験の統計的詳細（群当たりの正確なマウスの数、正確なＰ値、分散および精度の測定値）は、図の凡例に見出すことができる。統計的有意性についてはＰ＜０．０５。

結果
炎症からの回復後のヒト単球における長期の貪食欠陥
イメージングフローサイトメトリーを使用して、全身性炎症を患う外傷患者の単球の、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）を発現する細胞外細菌を貪食する能力（図１ａ）を測定した（表１）。この技法により、ＹＦＰ^ｐｏｓであるが細菌が細胞表面に単に付着している（非貪食）ものと区別しながら、細胞内に細菌を保有する（貪食）ＹＦＰ^ｐｏｓ単球の高スループット定量化の実施が可能になった。使用した細菌は、それぞれ最も頻度の高いグラム陰性菌およびグラム陽性球菌であり、重度敗血症患者および外傷患者におけるＨＡＰの原因である、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）であった。貪食単球のパーセンテージは、外傷誘発性炎症患者の方が低く、解消の６か月後には回復の兆候はなかった（図１ｂ～ｃ）。重度敗血症を患う患者の単球でも、貪食が低減し（図１ｄ）、これが重病患者に共通の特色であることを示している。

一次肺炎後に新たに産生されたマウス肺胞マクロファージは麻痺した
貪食障害がマウス貪食細胞でも観察されたかを試験するために、二重感染モデルを使用して臨床シナリオを模倣した。マウスに、まず細菌性（Ｅ．ｃｏｌｉ）またはウイルス性（インフルエンザＡウイルス、ＩＡＶ）の一次肺炎を施し、７日間回復させ、次いで気管内に蛍光Ｅ．ｃｏｌｉまたはＳ．ａｕｒｅｕｓを感染させて二次肺炎を引き起こさせた（図２ａ）。感染の２４時間後のこれらのマウスにおける細菌性負荷は、同じ病原体による一次肺炎を患うマウスよりも高かった（図２ｂ）。一次肺炎を患うマウスでは、ＡＭが、細菌の貪食に関与する最も活性な細胞型であり、感染の２時間後に貪食のピークが観察された（図２ｃおよび図８）。これらのＡＭの貪食活性は、二次肺炎中にひどく損なわれ（図２ｄ～ｅ）、一次肺炎発症後少なくとも２８日間は顕著に損なわれたままであった（図２ｆ）。マクロファージは一次感染の７日後に活性化の兆候を呈さないことを以前に報告しているので、持続的なＡＭ活性化は貪食障害の原因にはなり得なかった１２。さらに、ＢｒＤＵ組込みによって測定された、一次肺炎から回復したマウスのマクロファージ再生率は、非感染マウスのものに匹敵した（図２ｇ）。この一連の実験は、肺で、ゆっくりした速度でターンオーバーし続けるＡＭが、肺炎からの回復後の数か月間、細菌を捕獲する能力が損なわれた状態で発展することを実証している。

麻痺した肺胞マクロファージは、常在マクロファージ集団に由来する
さらに、分子機序が、高い貪食（肺炎前）から不十分な貪食（一次感染をクリアした後）へのＡＭの機能的シフトを支えるという特徴を明確にすることが、上の結果から喚起された。まず、炎症が（骨髄前駆体に潜在的に）全身的に作用したか、または局所的に作用した後のＡＭのリプログラミングの原因となるシグナルを調べた。Ｅ．ｃｏｌｉまたはＳ．ａｕｒｅｕｓに対する脾臓マクロファージの貪食能力は、Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎の７日後に変化せず（図３ａ）、感染によって引き起こされた免疫欠陥が局所的であることを示している。

ＡＭは、胎生期の単球から発展し、成熟期を通して局所的に自己維持される組織常在マクロファージに分化し、循環単球からの寄与は最小限である。この再生プロセスはまた、重症度の低い感染の過程で失われたマクロファージを再構成することができる（Ｒｏｑｕｉｌｌｙ，Ａ．ｅｔ ａｌ．２０１６［３３］、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．２０１３［３４］）。しかしながら、疾患の重症度が広範なマクロファージ枯渇をもたらす場合、これは、新しい単球由来のマクロファージによるコロニー形成の生態的地位を開き得るので、循環単球は、一次肺炎後のマクロファージの再生に寄与し得る（Ｙａｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，２０１８［３５］、Ｋｉｍ，Ｋ．－Ｗ．ｅｔ ａｌ．２０１６［３６］）。肺炎後に観察された麻痺したＡＭが局所または外部の前駆体に由来するかどうかを決定するために、組織に常在するＡＭを標識する蛍光色素ＰＫＨ２６をマウスに気管内滴注した。事実上すべてのＡＭをこの手順で標識し（図３ｂ）、非感染マウスにおいて少なくとも１４日間その状態のままにし（図９ａ～ｃ）、感染がない状態でのこの細胞集団の置換率が低いことを確認した。ＰＫＨ２６の２４時間後にＥ．ｃｏｌｉを伴う細菌性肺炎をマウスに滴注し、７日後にＡＭを分析した。これらの細胞のほとんどはＰＫＨ２６＋のままであり、感染前に標識された細胞と同じ細胞、またはそれらの子孫であることを示している（図３ｂ）。感染後新たに肺に動員された好中球は、ＰＫＨ２６^－であり（図９Ｄ）、色素が組織に残留し、標識されたＡＭが新たに動員された外部の前駆体に由来する可能性は破棄された。一次肺炎の解消後に観察された損なわれたＡＭは、局所的に再生する常在集団に由来する。

ＡＭ麻痺は、感染した組織で持続する内因性シグナルによって維持される
麻痺は、組織シグナルによって、またはＡＭ系統の長期的な変化によって継続的にプログラムされた。感染治癒したマウス（ＣＤ４５．１^ｎｅｇ）から収集した気管内の麻痺したＡＭをナイーブレシピエント（ＣＤ４５．１^ｐｏｓ）に接種した。これらのＡＭは、移入の７日後に機能した（図３ｃ）。逆に、ナイーブＣＤ４５．１^ｎｅｇマウスからの機能的ＡＭを、ＣＤ４５．１^ｐｏｓ感染治癒したレシピエントマウスに接種すると、ドナーＡＭは麻痺した（図３ｄ）。麻痺プログラムの長期的な維持は、感染が発生した環境に残っているシグナルに依存していることを実証した。そのようなシグナルは、感染した組織によって（危険関連分子パターンまたは二次炎症シグナル）（Ｖａｎ ｄｅ Ｌａａｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ，２０１６［３７］）、または感染部位に残留する病原体関連分子パターンによって（Ｍａｃｈｉｅｌｓ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．２０１７［３８］）産生される内因性メディエーターからなり得る。照射した野生型（ＷＴ）マウスが、１：１の比の野生型（ＣＤ４５．１^ｐｏｓ）またはＴｌｒ９－／－（ＣＤ４５．１^ｎｅｇ）ドナーからの骨髄で再構成された場合、混合骨髄キメラのこの使用に取り組んだ。この設定では、キメラマウスのＷＴ ＡＭは、病原体関連分子パターン模倣ＣｐＧ（ＴＬＲ９によって認識される）に直接応答することができるが、Ｔｌｒ９－／－ＡＭは、ＣｐＧを認識することができないが、ＷＴ細胞によって産生される二次シグナルに応答することができ（Ｍａ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．２０１７［３９］、Ｃｅｇｅｌｓｋｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．２００８［４０］）、キメラ動物にＣｐＧを気管内接種し、７日後にＥ．ｃｏｌｉ－ＹＦＰに感染させてＷＴおよびＴｌｒ９^－／－ＡＭによる貪食を測定した（図３ｅ）。細胞の両方の群は貪食機能障害を表示し（図３ｅ）、ＡＭ麻痺が病原体産生物との直接的な遭遇ではなく、内因性メディエーターによって誘発されたことを暗示している。これらのメディエーターは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αなどの炎症性サイトカイン、または感染中に大量に放出される高移動度群ボックス－１（ＨＭＧＢ１）などの危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）のいずれかであり得る。これら２つのタイプのメディエーターのうちのどちらがＡＭ麻痺の主な原因であるかを決定するために、マウスにＴＮＦ－αまたはＨＭＧＢ１を気管内接種し、７日後にＥ．ｃｏｌｉ－ＹＦＰに感染させた。ＨＭＧＢ１処理マウスのＡＭではなく、ＴＮＦ－α処理マウスのＡＭは、貪食機能障害を表示し（図３ｆおよび１０ａ～ｂ）、これのみがである必要はないが、後者のサイトカインが、ＡＭ麻痺誘発の原因であり得ることを示唆している。

Ｔｒｅｇ細胞およびＴＧＦβは、ＡＭの麻痺プログラムの主な要因ではない
他の潜在的な内因性メディエーターを調査した。肺感染の解消は、貪食の２つの阻害剤であるＴｒｅｇおよびＴＧＦ－βの局所的な蓄積を伴うので、これらの２つの内因性因子のうちのいずれがＡＭ麻痺を引き起こすのかに取り組んだ。ＦｏｘＰ３＋細胞においてジフテリア毒素受容体（ＤＴＲ）を発現するトランスジェニックマウス（ＤＥＲＥＧマウス）を感染させると、Ｔｒｅｇ細胞が枯渇し得る（図１０ｃ）。一次肺炎の解消中（一次感染の４～７日後）にＴｒｅｇを排除しても、二次肺炎中にＥ．ｃｏｌｉまたはＳ．ａｕｒｅｕｓを貪食するＡＭの能力は回復しなかった（図４ａ）。ＴＧＦ－βの潜在的役割を評価するために、第１の骨髄がＷＴであり、第２の骨髄が、ＴＧＦ－βＲＩＩ欠損ＡＭを産生するＴＧＦβＲ－ＩＩ^ｆｌ／ｆｌＣＤ１１ｃ^ｃｒｅである、３：１の比の２つの骨髄でレシピエントＷＴマウスを再構成した、混合骨髄キメラを生成した（図４ｂ）。Ｅ．ｃｏｌｉ感染の７日後、ＴＧＦ－βＲ欠損骨髄（ＣＤ４５．２＋細胞）に由来するＡＭの割合は、非感染キメラよりも顕著に低く（図４ｃ）、ＴＧＦ－βが、感染後のＡＭの再生を促進することを示している。しかしながら、これらのＴＧＦβＲ欠損ＡＭは、感染治癒したキメラでは貪食が不十分であった（図４ｄ）。これらの実験は、ＴｒｅｇまたはＴＧＦ－β、およびおそらく他のメディエーターの冗長な役割を破棄しないが、ＡＭ麻痺の誘発において、これらのメディエーターを個々に標的とすることによるＡＭ麻痺の予防は効果的ではないことを例示している。

麻痺したＡＭは、典型的な表現型を表示しないが、訓練／寛容性リプログラミングの特徴を表示する
ＡＭ麻痺を支える機能的変化への洞察を得るために、表現型マーカーおよび免疫調節因子の発現を肺炎の前後で比較した。麻痺したＡＭは、この細胞型の特徴的な表面マーカー（Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｂ、Ｌｙ６Ｇ、ＣＤ６４、ＦｃεＲ１α）を発現したが、発現レベルに顕著な変化を伴った（図５ａおよび図１１ａ）。炎症性Ｍ１（ＣＤ３８）と抗炎症性Ｍ２（Ｅｇｒ２）マクロファージを区別するマーカーに変化は観察されず（図１１ｂ）、麻痺が長期の炎症応答から生じていないことを示唆している。

微生物にマクロファージを事前曝露することにより、代謝活性の増加および再刺激時のサイトカイン産生の変化を特徴とする訓練／寛容性リプログラミングの状態が誘発される
（Ｈｕｓｓｅｌｌ，Ｔ．＆Ｂｅｌｌ，Ｔ．Ｊ．２０１４［４１］、Ｂａｒｃｌａｙ，Ａ．Ｎ．２００９［４２］、Ｌｉ，Ｌ．Ｘ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）［４３］）。貪食で観察された欠陥が特定の現象であるのか、または訓練／寛容性リプログラミングの特色であるのかが、疑問であった。感染治癒したマウスからのＡＭでは、乳酸塩の産生が増加したが、ＴＮＦ－αの産生は減少しなかった（図５ｂ～ｃ）。これらの結果は、訓練された自然免疫が貪食能力の欠陥に関連し得ることを実証した。

定常状態と麻痺したＡＭとをより完全に比較するために、ＲＮＡシーケンシングによるトランスクリプトーム分析を実行した（方法を参照されたい）。ＡＭで発現した１２３６４遺伝子の主構成要素分析（ＰＣＡ）は、主構成要素１（ＰＣ１＝８５％の可変性を説明）が、定常状態ＡＭとは異なる麻痺したＡＭを示し、条件間の変動（ＰＣ２＝１１％）と比較すると、ＡＭ麻痺が転写変動の主な要因であることを示唆している（図５ｄ）。根底にある遺伝子発現の変化を特徴付けるために、差次的発現遺伝子を計算し（ＤＥＧ、方法を参照されたい）、１．５のｌｏｇ２倍数変化で正常に機能するＡＭと比較して、麻痺したＡＭにおいて２４７のアップレギュレーション遺伝子および１４１のダウンレギュレーション遺伝子を見出した。（ＭＡプロットおよび表２について、図５ｅ、図１１ｃは示さず）。

興味深いことに、最も差次的に発現する遺伝子Ｃｄ１６３ｌ１は、エンドサイトーシスに関与する群Ｂスカベンジャー受容体システインリッチタンパク質をコードし、その発現は、マクロファージの抗炎症性またはアネルギー表現型に関連付けられている（Ｌａｖｉｎ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．２０１４［４４］、Ａｍｉｔ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．２０１５［４５］）。変化した遺伝子のより包括的な概要を得るために、遺伝子オントロジー（ＧＯ）濃縮についてＤＥＧを分析した（代表的なＧＯおよび表３について、図５ｆ～ｇは示さず）。この分析により、麻痺は、細胞活性化および免疫応答、ならびにサイトカイン受容体活性およびチロシンキナーゼ活性の分子機能を含む、生物学的プロセスを推進する転写プログラミングに関連していることが明らかになった。この免疫応答活性化は、細胞周期遺伝子のダウンレギュレーションと結びついており、リプログラミングがＡＭの機能および増殖に影響を及ぼすことを示唆している。この一連の実験は、Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎が、ＡＭの発動除去後数週間続く、訓練された自然免疫プログラミングを引き起こし、貪食の減少とサイトカイン受容体およびチロシンキナーゼ活性の増加とを組み合わせることを実証している。

麻痺プログラミングの発展にはＳＩＲＰ－αが必要であった
麻痺したＡＭで差次的に発現する遺伝子のうち、いくつかのコードされた受容体またはチロシンキナーゼが貪食の調節に関与した。これらの変化のうちのいくつかをフローサイトメトリーによって検証し、特に、Ｅ．ｃｏｌｉまたはＩＡＶに感染治癒したマウスからのＡＭにおいて、貪食などのチロシンキナーゼ結合シグナル伝達プロセスの調節因子であるＳＩＲＰ－αの発現が全体的に高いことが見出され（図６ａ～ｂおよび図１１ｄ～ｅ）、この誘発が特定の病原体による感染に特異的ではなかったことを実証している。

ＳＩＲＰ－αによる貪食の既知の抑制性調節を考慮して、ＡＭの訓練へのその関与を調査した。一次肺炎中の、肺におけるＳＩＲＰ－αの最も可能性の高いリガンドであるサーファクタントタンパク質（ＳＰ）－ＡおよびＤの濃度の時間経過を調査した。ＳＰ－Ａの濃度は、Ｅ．ｃｏｌｉ肺炎後に変化せず、驚くべきことに、ＳＰ－Ｄの濃度は、肺均等質の阻害効果およびプログラムのプライミングにおけるＳＩＲＰ－αの役割と負の相関性があるという発見を実証した（図１２ａ～ｂ）。この受容体が欠損したマウスを使用する、ＳＩＲＰ－αの貪食障害に対する寄与。一次肺炎中の体重減少および回復までの時間は、ＳＩＲＰ－α欠損マウスでは変化しなかったが（図１２ｃ）、二次肺炎中のＡＭ貪食は大幅に改善した（図６ｃ）。細菌性肺炎の開始後の異なる時点でのＡＭにおけるＳＩＲＰ－
α発現の詳細な分析は、初期の増加に続くその低減を示し（図６ｄ）、麻痺プログラムの開始および維持の異なる機序を実証している。

ＳＩＲＰ－αは、細菌性肺炎後のＡＭの抑制微小環境を調節する
麻痺プログラムの発展にＳＩＲＰ－αが必要かどうかを試験するために、野生型マウス（ＣＤ４５．１ｐｏｓ）から収集した気管内機能的ＡＭを、感染治療したＳＩＲＰ－α欠損レシピエント（ＣＤ４５．１ｎｅｇ）に接種した。野生型の感染治癒したマウスに移入した正常なＡＭは麻痺したが（図３ｄ）、ＳＩＲＰ－αが欠損した感染治癒したマウスに移入したＡＭは麻痺しなかった（図６ｅ）。この結果は、局所抑制微小環境がＳＩＲＰ－α欠損マウスでは発展しないことを実証している。ＳＩＲＰ－α欠損マウス（ＣＤ４５．１ｎｅｇ）から収集した機能的ＡＭを、感染治癒した野生型レシピエント（ＣＤ４５．１ｐｏｓ）に気管内接種した。ＳＩＲＰ－α欠損ＡＭは、移入の７日後に麻痺した（図６ｆ）。これらの実験は、ＳＩＲＰ－αが新たに形成されたＡＭの貪食を継続的に阻害しないが、ＡＭによる貪食の局所学習に関与する微小環境の長期的な変化を引き起こすことを実証した。

ＳＩＲＰ－α欠損は、感染後のＡＭの訓練／寛容性リプログラミングを変化させる
ＡＭの訓練／寛容性プログラミングに対するＳＩＲＰ－α欠損の影響を調査し、ＳＩＲＰ－α欠損におけるＡＭの代謝および細胞動態機能を測定した。ＷＴマウスで観察されたものとは対照的に、感染治癒したＳＩＲＰ－α欠損マウスからのＡＭの乳酸塩およびＴＮＦ－αの産生は、感染後変化しなかった（図６ｇ～ｈ）。ＲＮＡシーケンシングはまた、１．５超の絶対倍数変化で、ＳＩＲＰ－α欠損ＡＭと比較して、訓練されたＷＴ ＡＭでは５９個の遺伝子が差次的に発現した（ＳＩＲＰαＫＯでは５７個がアップレギュレーションされ、４個がダウンレギュレーションされた）を示した（図６ｉ）。興味深いことに、免疫細胞における遺伝子発現を調節する長い非コードＲＮＡであるＸｉｓｔ３７、およびウイルス性肺炎中のケモカイン応答を調節するメチルトランスフェラーゼであるＳｅｔｄｂ２（図１２）は、ＷＴと比較してＳＩＲＰ－α欠損細胞で最もアップレギュレーションされ、感染後のＡＭのエピゲネティック的調節におけるＳＩＲＰ－αの役割を示唆している。最後に、アップレギュレーションされたＳＩＲＰ－α遺伝子のＧＯ分析は、ケモカイン媒介性シグナル伝達経路の生物学的プロセス、および異常な炎症応答ならびに自己免疫応答に関連するケモカイン活性を含む（図６ｊ）。

全身性炎症応答症候群患者における貪食の調節因子の発現の変化
上の結果は、急性炎症が、ヒト単球およびマウスマクロファージに長期にわたる貪食欠陥を引き起こすことを実証している（図１および２）。

結果はまた、マウスにおける貪食欠陥が、貪食の細胞表面調節因子の発現の変化に関連していることを実証しており、ヒト細胞における同様の分子の発現を分析した。重度外傷患者および重度敗血症患者の循環単球は、健康な対照からの細胞と比較して、変化したレベルの貪食ＳＩＲＰ－α、ＣＤ２０６、ＣＤ１４、およびＣＤ１６の調節因子を発現した（臨床的説明については、図７ａ、ｂおよび表１は示さず）。手術が予定されている、人工呼吸器を必要とするが炎症による影響を受けていない患者（「健康な」対照）からのＡＭと比較して、急性呼吸器炎症を患う重病患者（臨床肺感染スコア（ＣＰＩＳ）≧６３９）からの気管支肺胞液に含有されるＡＭでは、同様の変化が観察された（図７ｃおよび表１）。さらに、循環ヒト単球におけるＳＩＲＰ－α発現のレベルは、炎症の重症度および患者におけるＨＡＰの発症と相関した（図７ｄ～ｅ）。これらの結果は、ヒトＡＭおよび循環単球が貪食の調節に関与する表面受容体の発現を変化させることを実証し、マウスにおける実験的敗血症の観察を再現している。これらの変化は、有害な細菌を貪食する能力の低減を伴う（図１）。この麻痺状態の誘発は、（外傷患者に現れる）内因性炎症プロセスによって媒介され、重度炎症を引き起こした事象の後も長期間持続する。

ＳＩＲＰ－αの遮断は、全身性炎症応答症候群患者の細胞による貪食を向上させる
麻痺したヒト貪食細胞による細胞外細菌の貪食を回復するための療法的戦略としてのＳＩＲＰ－α阻害を試験した。重病患者からの末梢血単核細胞は、遮断抗ＳＩＲＰ－α抗体の存在下で、インビトロでより多くのＥ．ｃｏｌｉ－ＹＦＰを貪食した（図７ｆ）。これは、麻痺した単球がＳＩＲＰ－αの低減した発現を示したが、この受容体は感染に対する最初の炎症応答中機能的なままであったことを実証している。

考察
上に実証したように、発明者らは、以下を明確に実証している：
（ｉ）ＡＭは、細胞外細菌肺炎後の局所前駆体から再生されること、
（ｉｉ）発展中のＡＭにおける貪食能力の獲得は、局所組織由来のシグナルによって局所的に調節されること、
（ｉｉｉ）ひいては、そのようなシグナルは、病原体または細胞ストレスに対する以前の炎症応答によって調節され、ＳＩＲＰ－αは、これらの変化において主な役割を果たすこと、および
（ｉｖ）ＳＩＲＰ－α抗体の遮断は、病院で獲得される感染の宿主標的治療の療法的標的を代表し得ること。肺炎または急性炎症からの回復後の、マウスおよびヒト貪食細胞における、記載の細菌取り込みの数ヶ月にわたる欠陥は、罹患した臓器の麻痺プログラムの維持の結果として説明することができる。そのようなプログラムは、貪食の調節受容体の発現の変化を含む。例えばｍＡｂを用いるそのような分子の阻害剤は、貪食機能を回復させ、これらの分子は、二次肺炎に対する感受性の診断マーカーである。

感染後の低い貪食環境の立証は直感に反するように思われ得るが、免疫応答性を弱めることが有益である他の例、例えば、慢性ウイルス性感染（「病原体耐性」の一形態）、ならびに組織損傷の予防および修復の促進が持続的な炎症よりも有益である他の状況が存在する。この機序の欠点は、敗血症または重度炎症を生き延びた患者における、細胞外細菌に対する感受性の増加である。この「免疫学習」プログラムの予防または逆転により、一次発作後の病院で獲得される感染から保護することができる。

マウスの実験的肺炎が、顕著な細菌性負荷を伴う重度疾患を引き起こしたにもかかわらず、単球動員をもたらさなかったことを、実施例は明確に実証している。また、ＡＭが既存の局所蓄積から補充されたが、麻痺したＡＭが発展したことも実証している。重要なことに、実施例は、全身性炎症を患うヒトにおいて、麻痺プログラムが循環単球を変化させることを実証し、このプログラムが肺に特異的ではなく、例えば急性炎症によって影響を受ける他の臓器において発展し得ることを裏付けている。上に実証したように、炎症性サイトカインおよびＤＡＭＰは、ＳＩＲＰ－α発現を変化させ得る（図１０ｂ）。

実施例はまた、麻痺プログラムが感染自体によって刷り込まれず、そうであるとすれば、感染したマウスからのＡＭは、ナイーブレシピエントに移入時に、麻痺した子孫に発達するであろうことを明確に実証している。むしろ、麻痺を誘発した感染によって残った環境であり、これが、ナイーブマウスからのＡＭが、感染したマウスへの移入時に麻痺したＡＭを産生する理由を説明している。実施例は、内因性メディエーター、主に炎症性サイトカインが、麻痺プログラムの原因であることを実証している（図３ｆ～ｇ）。

したがって、炎症によって誘発されるネットワークの変化における一般的な「ノード」についての記載は、二次肺炎のリスクがある患者のための免疫調節剤の開発のための資産である。リプログラミングの複雑な現象をいくつかの基本的な一般的な結果（例えば、貪食のダウンレギュレーション）に単純化することができるという発見は、二次肺炎の革新的な予防アプローチの設計を可能にする。さらに、上で実証したように、外傷誘発性炎症
を患う患者におけるこの麻痺プログラムは、主にＤＡＭＰによって引き起こされるか、または敗血症誘発性炎症を患う患者においてはＰＡＭＰによって引き起こされる。二次肺炎のマウスモデルにおけるＳＩＲＰ－αの役割を、２つの異なる病状を患うヒトに外挿することにより、ほとんどすべての炎症状態へのこれらの結果の潜在的な外挿をさらに増加させ、それがマクロファージの訓練／寛容原性リプログラミングのための主なノードであり得ることを示唆している。

実施例は、細菌性肺炎中のＳＩＲＰ－αの関与が、高い代謝活性およびまた不十分な貪食を示す特定の訓練／寛容性プログラムを誘発することを明確に実証している。重要なことに、結果は、ＡＭの訓練状態の維持には、局所的に訓練された微小環境のインビトロでの維持が必要であることを実証している。

実施例は、ＳＩＲＰ－αが、数か月持続するＡＭの訓練された／寛容性リプログラミングを開始し、微小環境が変化すると、ＳＩＲＰ－αの遮断がＡＭによる貪食を回復しないことを実証している。この観察は、ＳＩＲＰ－αの遮断は、ＳＩＲＰ－α細胞内経路の関与後に適用されると、貪食を回復し損ね得るという事実を裏付けている（図１３）。

上に実証したように、発明は、ＳＰ－Ｄおよび／もしくはＳＰ－Ｄ－ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、ならびに／またはＳＩＲＰαが関与し得る経路／生物学的プロセスの調節因子を投与することにより、ＡＭ細胞の欠損、例えば、貪食能力の低下を克服し、また感染後に対象の免疫を回復することを可能にし、したがって二次感染および／または院内感染を予防または治療することを可能にする。

上に実証したように、発明は、ＳＰＨ２の阻害剤および／またはＳＩＲＰαによるＳＰＨ２の活性化の阻害剤を投与することにより、ＡＭ細胞の欠損、例えば、貪食能力の低下を克服し、また感染後に対象の免疫を回復することを可能にし、したがって二次感染および／または院内感染を予防または治療することを可能にする。

したがって、発明者は、特に、治療が病原体または疾患の原因を直接対象としないが、治療される対象の防御を改善するので、本発明が、二次感染および／または院内感染の治療を可能にすることを明確に実証している。

報告された効果は、共生フローラおよび他の環境刺激によって局所的に誘発される「免疫学的訓練」の現象（Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ．，２０１６［４６］）の延長と見なすことができる。重度感染を生き延びたマウスまたはヒトで生じる長期の免疫抑制は、通常の状態では死に至るが、実験室（マウス）の制御された状態または集中治療室（ヒト）では克服することができる困難に対する過剰適合の有害な結果と見なすことができる。重要なことに、発明者らは、局所細胞刷り込みを引き起こすシグナルが非抗原特異的であることを実証し、一次感染からの回復が全く新しい病原体に対する感受性を高め得る理由を説明している。

引用文献のリスト
１．Ｃｈａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，“Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃａｌ ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ
ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ．”Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１１ Ｏｃｔ １５；１８４（８）：９５７－６３．ｄｏｉ：１０．１１６４／ｒｃｃｍ．２０１１０４－０６５５ＯＣ．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｊｕｎ １６．
２．Ｅｌｌａ Ｏｔｔ，Ｄｒ．ｍｅｄ．，ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ
ｏｆ Ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｎ
ｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｄｔｓｃｈ Ａｒｚｔｅｂｌ Ｉｎｔ．２０１３ Ａｕｇ；１１０（３１－３２）：５３３－５４０
３．Ｍｉｚｇｅｒｄ，Ｌｕｎｇ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ－－ａ ｐｕｂｌｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｐｒｉｏｒｉｔｙ．ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．２００６ Ｆｅｂ；３（２）：ｅ７６．Ｅｐｕｂ ２００６ Ｊａｎ １７．
４．Ｈｏｔｃｈｋｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ
５．Ｒｏｑｕｉｌｌｙ ａｎｄ Ｖｉｌｌａｄａｎｇｏｓ，２０１５
６．Ｂｅｋａｅｒｔ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ａｔｔｒｉｂｕｔａｂｌｅ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ
ｏｆ Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ａｍ Ｊ
Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８４，１１３３－１１３９（２０１１）．
７．ＧＢＤ ２０１５ ＤＡＬＹｓ ａｎｄ ＨＡＬＥ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ．Ｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄ ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ｌｉｆｅ－ｙｅａｒｓ（ＤＡＬＹｓ）ｆｏｒ ３１５ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈｙ ｌｉｆｅ ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ（ＨＡＬＥ），１９９０－２０１５：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ
２０１５．Ｌａｎｃｅｔ ３８８，１６０３－１６５８（２０１６）．
８．Ｅｂｅｒ，Ｍ．Ｒ．，Ｌａｘｍｉｎａｒａｙａｎ，Ｒ．，Ｐｅｒｅｎｃｅｖｉｃｈ，Ｅ．Ｎ．＆Ｍａｌａｎｉ，Ａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｔｔｒｉｂｕｔａｂｌｅ ｔｏ ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１７０，３４７－３５３（２０１０）．
９．Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＥＲＳ／ＥＳＩＣＭ／ＥＳＣＭＩＤ／ＡＬＡＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｏｓｐｉｔａｌ－ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ａｎｄ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｏｓｐｉｔａｌ－ａｃｑｕｉｒｅｄ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（ＨＡＰ）／ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（ＶＡＰ）ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＲＳ），Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＥＳＩＣＭ），Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ
ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＥＳＣＭＩＤ）ａｎｄ Ａｓｏｃｉａｃｉｏｎ Ｌａｔｉｎｏａｍｅｒｉｃａｎａ ｄｅｌ Ｔｏｒａｘ（ＡＬＡＴ）．Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｊｏｕｒｎａｌ ５０，（２０１７）．
１０．Ｋａｌｉｌ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｄｕｌｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ－ａｃｑｕｉｒｅｄ ａｎｄ Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ：２０１６ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．ｃｉｗ３５３－５１（２０１６）．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｃｉｄ／ｃｉｗ３５３．
１１．Ｋｌｏｍｐａｓ，Ｍ．Ｔｈｅ ｐａｒａｄｏｘ ｏｆ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｓ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ １３，３１５（２００９）．
１２．Ｗｅｉｓｓ，Ｅ．，Ｅｓｓａｉｅｄ，Ｗ．，Ａｄｒｉｅ，Ｃ．，Ｚａｈａｒ，Ｊ．－Ｒ．＆Ｔｉｍｓｉｔ，Ｊ．－Ｆ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｈｏｓｐｉｔａｌ－ａｃｑｕｉｒｅｄ ａｎｄ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｊｕｄｇｍｅｎｔ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｕｓｅｄ ｉｎ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ ２１，１６２（２０１７）．
１３．Ａｓｅｈｎｏｕｎｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ａｎｄ ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｈｏｓｐｉｔａｌ－ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ（Ｃｏｒｔｉ－ＴＣ）：ａ
ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｐｈａｓｅ ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２，７０６－７１６（２０１４）．
１４．Ｖａｎ Ｖｕｇｈｔ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ Ａｔｔｒｉｂｕｔａｂｌｅ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｏｆ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔ Ａｆｔｅｒ Ａｄｍｉｓｓｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｅｐｓｉｓ．ＪＡＭＡ ３１５，１４６９－１４７９（２０１６）．
１５．Ｂｅｌｋａｉｄ，Ｙ．＆Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｏ．Ｊ．Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６，５６２－５７６（２０１７）．
１６．Ｃｈａｒｌｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃａｌ ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８４，９５７－９６３（２０１１）．
１７．Ｈｏｔｃｈｋｉｓｓ，Ｒ．Ｓ．，Ｍｏｎｎｅｒｅｔ，Ｇ．＆Ｐａｙｅｎ，Ｄ．Ｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３，８６２－８７４（２０１３）．
１８．Ｋｉｓｈｏｒｅ Ｕ，Ｇｒｅｅｎｈｏｕｇｈ ＴＪ，Ｗａｔｅｒｓ Ｐ，Ｓｈｒｉｖｅ ＡＫ，Ｇｈａｉ Ｒ，Ｋａｍｒａｎ ＭＦ，ｅｔ ａｌ．（２００６）．”Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＳＰ－Ａ ａｎｄ ＳＰ－Ｄ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３（９）：１２９３－３１５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｉｍｍ．２００５．０８．００４．ＰＭＩＤ １６２１３０２１
１９．Ｊｅｎｓ Ｍａｄｓｅｎ，Ａｎｅｔｔｅ Ｋｌｉｅｍ，Ｉｄａ Ｔｏｒｎｏｅ，Ｋａｒｓｔｅｎ Ｓｋｊｏｄｔ，Ｃｌａｕｓ Ｋｏｃｈ ａｎｄ Ｕｆｆｅ Ｈｏｌｍｓｋｏｖ．Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄ ｏｎ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１６４：５８６６－５８７０；ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６４．１１．５８６６．ＰＭＩＤ：１０８２０２６６
２０．Ｌｅｆｆｌｅｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｒ
ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．（２０１２）．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｒ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ
ｉｎ ｍｉｃｅ，９０１，１４９－１５９．ｈｔｔｐ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／９７８－１－６１７７９－９３１－０＿９
２１．Ｍａｋｏｔｏ Ｔａｎａｋａ ａｎｄ Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｗ Ｎｙｃｅ．Ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：ａ ｎｅｗ
ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００ ２：２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｒｒ３２
２２．Ｒｏｎｇｊｕｎ Ｈｅ，Ｌｉ－Ｆａｎ Ｚｅｎｇ，Ｙａｎｔａｏ Ｈｅ，Ｓｈｅｎ
ｇ Ｚｈａｎｇ，Ｚｈｏｎｇ－Ｙｉｎ Ｚｈａｎｇ．Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．１７４２－４６５８．２０１２．０８７１８．ｘ
２３．Ｙｉｎｇ－Ｎａｎ Ｐ．Ｃｈｅｎ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｊ．ＬａＭａｒｃｈｅ，Ｈｏ
Ｍａｎ Ｃｈａｎ，ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ＳＨＰ２ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１８６２１
２４．Ｓｕｎ，Ｌｅｉ，Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｗｉｔｈ ｓｅｎｓｉｎｇ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｏｄｕｌｅｓ ｆｏｒ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ２０１７ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１７－００５６９－６
２５．ＣＥＬＩＡ ＡＩＴＫＥＮ ｅｔ ａｌ．“Ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ Ｓｐｒｅａｄ
ｏｆ Ｖｉｒａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ．２００１ Ｊｕｌ；１４（３）：５２８－５４６
２６．ＳＣＯＴＴ Ｋ．ＦＲＩＤＫＩＮ ｅｔ ａｌ．“Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ Ｆｕｎｇａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ，１９９６ ；９（４）：４９９－５１１
２７．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）
２８．Ｍａｒｃｅｌ Ｇｅｅｒｔｚ ａｎｄ Ｓｅｂａｓｔｉａｎ Ｊ．Ｍａｅｒｋｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ－ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ，Ｂｒｉｅｆ Ｆｕｎｃｔ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２０１０ Ｄｅｃ；９（５－６）：３６２－３７３
２９．Ｍａｌｏｎｅ，Ｃ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ７７，２５１－２６０（２００９）．
３０．Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｆａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｆａｔｅｓ ｏｆ ｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８４，５４７－５６０（２０１１）．
３１．Ｕｒｂａｎ，Ｊ．Ｈ．＆Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｍａｌｌ ＲＮＡｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３５，１０１８－１０３７（２００７）．
３２．Ｋａｍａｔｈ，Ａ．Ｔ．，Ｈｅｎｒｉ，Ｓ．，Ｂａｔｔｙｅ，Ｆ．，Ｔｏｕｇｈ，Ｄ．Ｆ．＆Ｓｈｏｒｔｍａｎ，Ｋ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｏｒｇａｎｓ．Ｂｌｏｏｄ １００，１７３４－１７４１（２００２）．
３３．Ｒｏｑｕｉｌｌｙ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｅｍｐｉｒｉｃ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａ ａｆｔｅｒ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．４７，１２１９－１２２８（２０１６）．
３４．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｔｉｓｓｕｅ－Ｒｅｓｉｄｅｎｔ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ Ｓｅｌｆ－Ｍａｉｎｔａｉｎ Ｌｏｃａｌｌｙ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ Ａｄｕｌｔ Ｌｉｆｅ ｗｉｔｈ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３８，７９２－８０４（２０１３）．
３５．Ｙａｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｍｅｍｏｒｙ Ａｌｖｅｏｌａｒ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｓ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｈｅｌｐ ａｎｄ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｔｏ Ｔｒａｉｎｅｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｃｅｌｌ １７５，１６３４－１６５０．ｅ１７（２０１８）．
３６．Ｋｉｍ，Ｋ．－Ｗ．，Ｚｈａｎｇ，Ｎ．，Ｃｈｏｉ，Ｋ．＆Ｒａｎｄｏｌｐｈ，Ｇ．Ｊ．Ｈｏｍｅｇｒｏｗｎ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４５，４６８－４７０（２０１６）．
３７．Ｖａｎ ｄｅ Ｌａａｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｙｏｌｋ Ｓａｃ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｆｅｔａｌ Ｌｉｖｅｒ，ａｎｄ Ａｄｕｌｔ Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ Ｃａｎ Ｃｏｌｏｎｉｚｅ ａｎ Ｅｍｐｔｙ Ｎｉｃｈｅ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐ ｉｎｔｏ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｉｓｓｕｅ－Ｒｅｓｉｄｅｎｔ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４４，７５５－７６８（２０１６）．
３８．Ｍａｃｈｉｅｌｓ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ａ ｇａｍｍａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｌｖｅｏｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｗｉｔｈ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８，１３１０－１３２０（２０１７）．
３９．Ｍａ，Ｋ．Ｃ．，Ｓｃｈｅｎｃｋ，Ｅ．Ｊ．，Ｐａｂｏｎ，Ｍ．Ａ．＆Ｃｈｏｉ，Ａ．Ｍ．Ｋ．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｄａｎｇｅｒ Ｓｉｇｎａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｅｒｐｅｔｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｉｌｌｎｅｓｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ（２０１７）．ｄｏｉ：１０．１１６４／ｒｃｃｍ．２０１６１２－２４６０ＰＰ
４０．Ｃｅｇｅｌｓｋｉ，Ｌ．，Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｇ．Ｒ．，Ｅｌｄｒｉｄｇｅ，Ｇ．Ｒ．＆Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｓ．Ｊ．Ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏ ６，１７－２７（２００８）．
４１．Ｈｕｓｓｅｌｌ，Ｔ．＆Ｂｅｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ａｌｖｅｏｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ａ ｔｉｓｓｕｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｎｔｅｘｔ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４，８１－９３（２０１４）．
４２．Ｂａｒｃｌａｙ，Ａ．Ｎ．Ｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ
ａｌｐｈａ（ＳＩＲＰα）／ＣＤ４７ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２１，４７－５２（２００９）．
４３．Ｌｉ，Ｌ．Ｘ．，Ａｔｉｆ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｃｈｍｉｅｌ，Ｓ．Ｅ．，Ｌｅｅ，Ｓ．Ｊ．＆ＭｃＳｏｒｌｅｙ，Ｓ．Ｊ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ
ｔｏ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｉｇｎａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｉｃｅ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８９，２５３７－２５４４（２０１２）．
４４．Ｌａｖｉｎ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｉｓｓｕｅ－Ｒｅｓｉｄｅｎｔ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｌａｎｄｓｃａｐｅｓ Ａｒｅ Ｓｈａｐｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｌｏｃａｌ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｃｅｌｌ １５９，１３１２－１３２６（２０１４）．
４５．Ａｍｉｔ，Ｉ．，Ｗｉｎｔｅｒ，Ｄ．Ｒ．＆Ｊｕｎｇ，Ｓ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｃａｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｓｈａｐｉｎｇ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｄｅｎｔｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ
ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７，１８－２５（２０１５）．
４６．Ｃａｒｒ ＥＪ，Ｄｏｏｌｅｙ Ｊ，Ｇａｒｃｉａ－Ｐｅｒｅｚ Ｊ，Ｌａｇｏｕ
Ｖ，Ｌｅｅ ＪＣ，Ｗｏｕｔｅｒｓ Ｃ，Ｍｅｙｔｓ Ｉ，Ｇｏｒｉｓ Ａ，Ｂｏｅｃｋｘｓｔａｅｎｓ Ｇ，Ｌｉｎｔｅｒｍａｎ ＭＡ，Ｌｉｓｔｏｎ Ａ．Ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｓ ｓｈａｐｅｄ ｂｙ ａｇｅ ａｎｄ ｃｏｈａｂｉｔａｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６ Ａｐｒ；１７（４）：４６１－４６８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｉ．３３７１．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｆｅｂ １５．
４７．Ｌｉｎｘｉａｎｇ Ｌａｎ，Ｊａｎｅ Ｄ Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊｉｎｇｊｉｎｇ Ｑｉ，Ｓｔｅｆａｎｉｅ Ｇｒｏｓｓｋｏｐｆ，Ｒｅｇｉｎａ Ｖｏｇｅｌ，Ｂａｌａｚｓ Ｇｙｏｒｆｆｙ，Ａｎｎｉｋａ Ｗｕｌｆ－Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｗａｌｔｅｒ Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ Ｓｈｐ２ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ＰｙＭＴ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍａｍｍａｒｙ ｇｌａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｍｉｃｅ Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１５，１０．１５２５２／ｅｍｂｊ．２０１４８９００４
４８．Ｃｈｅｎ，Ｊ．，Ｂａｒｄｅｓ，Ｅ．Ｅ．，Ａｒｏｎｏｗ，Ｂ．Ｊ．＆Ｊｅｇｇａ，Ａ．Ｇ．ＴｏｐｐＧｅｎｅ Ｓｕｉｔｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｌｉｓｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅ ｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３７，Ｗ３０５－Ｗ３１１（２００９））

Claims (31)

1. 二次感染の予防および／または治療に使用するための、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤。
2. 二次感染の予防および／または治療に医薬品として使用するための、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤。
3. 前記二次感染が、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、および軟組織または皮膚感染を含む群から選択される、請求項１または２に記載の表面タンパク質（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤の、使用。
4. 前記表面タンパク質（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤が、抗ＳＰ－Ｄ抗体、抗ＳＰ－Ｄ抗体断片、組換え抗ＳＰ－Ｄ抗体、結合ペプチド、ｓｉＲＮＡから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
5. 前記阻害剤が、０．１～１００μｇのレベルで使用される、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
6. 前記阻害剤が、単回注射、または最大２８日間の反復注射で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
7. 二次感染の予防および／または治療に使用するための表面タンパク質（ＳＰ－Ｄ）の阻害剤を含む、医薬組成物。
8. 前記阻害剤が、投与当たり０．１マイクロｇ／ｋｇ～１０００マイクロｇ／ｋｇのレベルにある、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 対象の二次疾患に対する感受性を決定するためのエクスビボ方法であって、
   ａ．前記対象の生物学的試料中の表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の濃度（Ｃ_ｓ１）および／または発現レベル（Ｌ_ｓ１）を決定すること、
   ｂ．測定された濃度Ｃ_ｓ１および／または発現Ｌ_ｓ１の、対応する参照値Ｃ_ｓｒｅｆおよび／またはＬ_ｓｒｅｆとの比較を含む、方法。
10. 前記生物学的試料が、気管液、気管支肺胞洗浄液、および／または胸膜液の試料からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
11. 前記ＳＰ－Ｄの濃度が、ＥＬＩＳＡまたはＲＩＡ法で決定される、請求項１０または１１に記載の検出方法。
12. 前記参照値Ｃ_ｓｒｅｆが、１ｐｇ／ｍＬ～１０００ｍｇ／ｍＬである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の検出方法。
13. 前記参照値Ｌ_ｓｒｅｆが、１ｐｇ／ｍＬ～１０００ｍｇ／ｍＬである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の検出方法。
14. 二次感染のバイオマーカーとしての、表面タンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の使用。
15. 二次感染の予防および／または治療に使用するための、ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤。
16. 二次感染の予防および／または治療に医薬品として使用するための、ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤。
17. 前記二次感染が、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、および軟組織または皮膚感染を含む群から選択される、請求項１５または１６に記載のＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤、の使用。
18. 前記ＳＰ－Ｄ／ＳＩＲＰα相互作用の阻害剤が、組換え抗ＳＦＴＰＤ抗体である、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の使用。
19. 前記阻害剤が、０．１～１００μｇのレベルで使用される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の使用。
20. 前記阻害剤が、単回注射、または最大９０日間の反復注射で投与される、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の使用。
21. 二次感染の予防および／または治療に使用するための、ＳＨＰ－２の阻害剤。
22. 二次感染の予防および／または治療に医薬品として使用するための、ＳＨＰ－２の阻害剤。
23. 前記二次感染が、肺炎、胸膜感染、尿路感染、腹膜感染、腹腔内膿瘍、髄膜炎、縦隔感染、および軟組織または皮膚感染を含む群から選択される、請求項２１または２２に記載のＳＨＰ－２の阻害剤の、使用。
24. 前記ＳＨＰ－２の阻害剤が、結合ペプチド、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴ、リガンドトラップ、小分子、抗体を含む群から選択される、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の使用。
25. 前記阻害剤が、約０．０１～２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～１０００ｍｇの用量で使用される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の使用。
26. 前記阻害剤が、単回注射、または最大９０日間の反復注射で投与される、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の使用。
27. 対象の二次疾患に対する感受性を決定するためのエクスビボ方法であって、
    ａ．前記対象の生物学的試料中のＳＩＲＰαの濃度（Ｃ_ａ１）および／または発現レベル（Ｌ_ａ１）を決定すること、
    ｂ．測定された濃度Ｃ_ａ１および／または発現Ｌ_ａ１の、対応する参照値Ｃ_ａｒｅｆおよび／またはＬ_ａｒｅｆとの比較を含む、方法。
28. 前記生物学的試料が、気管液、気管支肺胞洗浄液、胸膜液、および／または循環白血球の試料からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記参照値Ｃ_ａｒｅｆが、１ｐｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである、請求項２７または２８に記載の方法。
30. 前記参照値Ｌ_ａｒｅｆが、ハウスキーピング遺伝子の比率で０～１００（ＰＣＲ）、または１０～８０％の陽性細胞（フローサイトメトリー）である、請求項２７～２９のいず
    れか一項に記載の方法。
31. 二次感染のバイオマーカーとしての、表面ＳＩＲＰαの使用。

Images