JP2022537878A - アプレミラストおよびtyk2阻害剤を含む併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、2019年4月30日に出願された国際出願番号PCT/US2019/029772号の優先権を主張し、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
1.定義
[0033]N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド(アプレミラスト)は、米国特許第6,962,940号に開示され、その内容は本明細書に参照により組み込まれ、以下の化学構造を有する化合物を指す。
[0038]用語「有効量」または「治療有効量」は、対象の生物学的または医学的な応答を誘発する、本明細書に記載の化合物の量を指し、例えば、0.001~100mg/体重のkg/日の間の投薬量である。
2.Tyk2阻害剤
[0044]本開示の方法および組成物に使用されるTyk2阻害剤は、Tyk2遺伝子によりコードされる非受容体チロシンタンパク質キナーゼであるチロシンキナーゼ2の作用を遮断する化合物を含む。
[0051]第7の実施形態では、本開示のTyk2阻害剤は、式:
[0052]第8の実施形態では、本開示のTyk2阻害剤は、式:
[0053]第9の実施形態では、本開示のTyk2阻害剤は、式:
R1は、0~7個のR1aにより任意選択で置換されたC1~3アルキルであり;
R1aは、出現する毎に独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、CF3またはCNであり;
R2は、C1~6アルキルまたは-(CH2)r-3~14員炭素環であり、各基は0~4個のR2aで置換され;
R2aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~2個のRaで置換された、炭素原子もしくはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
R3は、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員複素環であり、各基は0~4個のR3aで置換され;
R3aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRaで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~10員複素環であり;
または2個のR3aは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびN、SまたはOから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員複素環から選択され、前記縮合環はRa1によりさらに置換され;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1~4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員複素環であり;
R11は、出現する毎に独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1~4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3~10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH)r-フェニル、または0~3個のRdで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
RaおよびRa1は、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
Rbは、出現する毎に独立して、水素、0~3個のRdで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3~6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3~6シクロアルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;または
Rdは、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1~6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、出現する毎に独立して、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、および0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3~6シクロアルキル、CF3、O(C1~6アルキル)、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロアリールであり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、付加的な定義および特定の化合物は、例えば、US2015/0299139に見出だされ得て、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
R1は、0~7個のR1aにより任意選択で置換されたC1~3アルキルであり
R1aは、出現する毎に独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、CF3またはCNであり;
R2は、0~4個のR2aで置換されたC1~6アルキル、0~4個のR2aで置換されたC3~6シクロアルキル、0~4個のR2aで置換されたC6~10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、0~4個のR2a、NR6R6またはORbで置換された5~14員複素環であり;
R2aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)RC、-(CH2)rNRbC(O)ORC、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRC、-S(O)pRC、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~2個のRaで置換された、炭素原子もしくはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
または1個のR2aおよび別のR2aは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合5~6員環を形成し、前記縮合環は0~2個のRaで置換されていてもよく;
R3は、0~5個のR3aで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環であり;
R3aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)RC、-(CH2)rNRbC(O)ORC、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRC、-S(O)pRC、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRaで置換された、炭素原子もしくはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~10員複素環であり;
または2個のR3aは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびN、SまたはOから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員複素環から選択され、前記縮合環は、Raによりさらに置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1~4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または5個の炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員複素環であり;
R6およびR11は、出現する毎に独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1~4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3~10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH)r-フェニル、または0~3個のRdで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
Raは、出現する毎に、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、
-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)RC、-(CH2)rNRbC(O)ORC、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRC、-S(O)RC、-S(O)2RC、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、Cl~6ハロアルキル、-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
Rbは、出現する毎に、水素、0~3個のRdで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3~6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
RCは、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3~6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、
ORe、-(CH2)rC(O)RC、NReRe、-NReC(O)ORC、C1~6アルキルまたは0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、出現する毎に独立して、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキルおよび0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3~6シクロアルキル、CF3、O(C1~6アルキル)または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロアリールであり;
pは、0、1、または2であり;
rは0、1、2、3、または4である]
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得る。
Yは、NまたはCR6であり;
R1は、H、C1~3アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、それぞれ0~7個のR1aにより任意選択で置換され;
R1aは、出現する毎に独立して、水素、重水素、F、Cl、BrまたはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員複素環であり、各基は0~4個のR2aで置換され(明確性を期するために、R2は、-C(O)R2aなどの置換されたメチル基を含むことを意図する);
R2aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~2個のRaで置換された、炭素原子もしくはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
R3は、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員複素環であり、各基は0~4個のR3aで置換され;
R3aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRaで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~10員複素環であり;
または2個のR3aは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む複素環から選択され、各縮合環は0~3個のRa1で置換され;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1~4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員複素環であり;
R6は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、OC1~4ハロアルキル、OC1~4アルキル、CN、NO2またはOHであり;
R11は、出現する毎に独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1~4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3~10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH)r-フェニル、または0~3個のRdで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
RaおよびRa1は、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3~6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3~6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1~6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、出現する毎に独立して、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、および0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3~6シクロアルキル、CF3、O(C1~6アルキル)または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、付加的な定義および特定の化合物は、US9,505,748およびWO 2018/0162889に記載の通りであり、そのそれぞれの全容が本明細書に参照により組み込まれる。
R1は、
R2は、
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得る。
[0074]第30の実施形態では、本明細書に記載のTyk2阻害剤は、以下の化学構造:
3.アプレミラスト
[0079]上述のように、アプレミラストは、(S)エナンチオマーとして光学的に濃縮されている。第34の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は90%より大きく、Tyk2阻害剤および関連する特色は、例えば、第1から第33の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、第34の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は95%より大きく、Tyk2阻害剤および関連する特色は、例えば、第1から第33の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第34の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は97%より大きく、Tyk2阻害剤および関連する特色は、例えば、第1から第33の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第34の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は98%より大きく、Tyk2阻害剤および関連する特色は、例えば、第1から第33の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第34の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は99%より大きく、Tyk2阻害剤および関連する特色は、例えば、第1から第33の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第34の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は99.5%より大きく、Tyk2阻害剤および関連する特色は、例えば、第1から第33の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第34の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は99.9%より大きく、Tyk2阻害剤および関連する特色は、例えば、第1から第33の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。
1日目:朝、約10mg;
2日目:朝、約10mgおよび夕方、約10mg;
3日目:朝、約10mgおよび夕方、約20mg;
4日目:朝、約20mgおよび夕方、約20mg;
5日目:朝、約20mgおよび夕方、約30mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約30mgで1日2回、
アプレミラスト同様にTyk2阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第1から第37の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、約40mg/日~約100mg/日の間の投薬量に用量設定され、:
1日目:朝、約10mg;
2日目:朝、約10mgおよび夕方、約10mg;
3日目:朝、約10mgおよび夕方、約20mg;
4日目:朝、約20mgおよび夕方、約20mg;
5日目:朝、約20mgおよび夕方、約30mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約40mg/日~約100mg/日の間、
アプレミラスト同様にTyk2阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第1から第37の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、1日2回投与される約20mgの投薬量に用量設定され:
1日目:朝、約10mg;
2日目:朝、約10mgおよび夕方、約10mg;
3日目:朝、約10mgおよび夕方、約20mg;
4日目:朝、約20mgおよび夕方、約20mg;
5日目:朝、約20mgおよび夕方、約30mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約20mgで1日2回、
アプレミラスト同様にTyk2阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第1から第37の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。さらに別の代替では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、約4mg/日~約10mg/日の間の投薬量に用量設定され、:
1日目:朝、約1mg;
2日目:朝、約1mgおよび夕方、約1mg;
3日目:朝、約1mgおよび夕方、約2mg;
4日目:朝、約2mgおよび夕方、約2mg;
5日目:朝、約2mgおよび夕方、約3mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約4mg/日~約10mg/日の間、
アプレミラスト同様にTyk2阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第1から第37の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。さらに別の代替では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、1日2回投与される約3mgの投薬量に用量設定され:
1日目:朝、約1mg;
2日目:朝、約1mgおよび夕方、約1mg;
3日目:朝、約10mgおよび夕方、約2mg;
4日目:朝、約2mgおよび夕方、約2mg;
5日目:朝、約2mgおよび夕方、約3mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約3mgで1日2回、
アプレミラスト同様にTyk2阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第1から第37の実施形態のいずれか1つにおけるように本明細書に記載される通りである。
3.組成物および投与
[0086]また、治療有効量のアプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のTyk2阻害剤(例えば、BMS-986165)を含む医薬組成物が本明細書で提供される。本開示の医薬組成物の特色には、例えば、第1から第38の実施形態のいずれか1つにおけるような上述の要素が含まれる。
例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton Pa.(1990)を参照されたい。
4.本明細書に開示される方法および組成物により処置される状態
[0095]本明細書に開示される方法および組成物を使用する、PDE4の阻害に応答する疾患または障害には、例えば、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性、および自己免疫の状態が含まれる。
[00102]一態様では、PDE4の阻害に応答する疾患または障害は、活性乾癬性関節炎である。
[00108]Celgeneドナープログラムを通して、インフォームドコンセントおよびドナーの匿名化処理(donor deidentification)後に全血を得た。全ての志願者は健康で、採血前の少なくとも72時間にいかなる薬剤投与も受けていなかった。血液をヘパリンナトリウム管に収集した。採血の2時間内にアッセイを開始した。
3.データ分析
[00114]サイトカイン分析用に、Milliplex Analyst(Millipore)を使用してデータ処理を行い、生データを、サイトカイン分析用のエクセルテンプレートにエクスポートした。テンプレートからのデータを、GraphPad Prism 7.0(GraphPad Software社、La Jolla、CA)を使用してプロットし、pg/mLまたは対照の%として表した。統計解析もまた、一元配置ANOVAおよびDunnettの後検定を使用して実施した。
抗CD3/抗CD28(Th0)または抗CD3/抗CD28、IL-1β、IL-6およびIL-23(Th17)刺激された全血における、アプレミラストおよびBMS-986165によるインターロイキン17Aサイトカイン産生
[00117]4人の健康なドナーからの全血を、Th0およびTh17の両方の条件において、IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-αおよびGM-CSFのサイトカイン産生に関して分析した。アプレミラストおよびTyk2阻害剤BMS-986165を単独および組合せの両方で、TruCulture(登録商標)チューブ系を使用して、血液を前処理した。図1にあるIL-17Aの結果は、IL-17Aの対照の%を示し、全てのデータはTh17DMSO対照に対して正規化されている。アプレミラストは、Th0条件下でIL-17Aサイトカイン発現の28%を阻害し、Th17条件において効果はなかった。BMS-986165は、両方の刺激条件下で同様の効果をもたらし、0.001~1μMでIL-17A発現の10~25%を阻害した。アプレミラストをBMS-986165と組み合わせた場合、Th0条件下で、1μMのBMS-986165を用いて、IL-17Aにおける65%の低減を伴う相乗作用が見られた。Th17条件下で、1μMのアプレミラストと、0.01μM、0.1μMおよび1μMのBMS-986165との組合せにおいて、それぞれ、24%、44%および85%のIL-17Aの阻害を伴う相乗作用があった。図2は、IL-17Aのレベルを1ミリリットル当たりのピコグラムで示す。IL-17Aのレベルは、Th17刺激条件において、Th0刺激と比較して387%増加した。Th0条件において、アプレミラストは、IL-17Aレベルを138pg/mLから93pg/mLまで低減した。BMS-986165は、1μMにおいて、IL-17Aレベルを97pg/mLまで低減した。アプレミラストと1μMのBMS-986165との組合せは、Th0刺激で、IL-17Aレベルを24pg/mLまでさらに低減した。Th17条件下で、刺激対照は532pg/mLと測定され、アプレミラストはIL-17Aレベルを阻害しなかった。BMS-986165は、IL-17Aレベルを、0.01μMにおいて519pg/mLまで、0.1μMにおいて428pg/mLまで、および1μMにおいて383pg/mLまで低減した。1μMのアプレミラストとBMS-986165との組合せは、IL-17Aレベルを、BMS-986165の0.01μMにおいて379pg/mLまで、0.1μMにおいて328pg/mLまで、および1μMにおいて68pg/mLまで低減した。
抗CD3/抗CD28(Th0)または抗CD3/抗CD28、IL-1β、IL-6およびIL-23(Th17)刺激された全血における、アプレミラストおよびBMS-986165によるインターロイキン17Fサイトカイン産生
[00118]IL-17Fサイトカイン発現データは、図3および図4にある。アプレミラストは、Th0条件下でIL-17F産生の69%を阻害し、Th17条件下で49%を阻害した。BMS-986165は、Th0およびTh17刺激の両方で、IL-17Fに対する同様の効果をもたらした。0.001μMの最低濃度においてIL-17F発現の31%阻害があり、0.01μMにおいて34%阻害、0.1μMにおいて70%阻害、および1μMにおいて95%阻害を伴う用量応答があった(Th17結果)。1μMのアプレミラストとBMS-986165との組合せは、Th0条件下で、0.001μMにおける60%から1μMにおける95%までの範囲の阻害を伴う部分的な相加であった。Th17条件下で、アプレミラストと組み合わせたより低い濃度のBMS-986165は、相乗作用を示した。アプレミラストは、Th17刺激条件下で、0.001μMのBMS-986165と組み合わせて68%のIL-17Fを阻害し、0.01μMにおいて70%を阻害し、0.1μMにおいて94%を阻害し、1μMにおいて99%のIL-17F産生を阻害した。Th0刺激の対照におけるIL-17Fレベルは、1085pg/mLであり、Th17刺激において6524pg/mLまで増加した。アプレミラストは、IL-17Fを、Th0刺激において368pg/mLまで、Th17刺激において3643pg/mLまで低減した。BMS-986165は、IL-17Fを、0.1および1μMにおいて、両方の刺激条件で著しく低減した。アプレミラストと組み合わせた場合、両方の刺激条件下で、BMS-986165の全ての濃度において、IL-17Fの著しい阻害があった。
抗CD3/抗CD28(Th0)または抗CD3/抗CD28、IL-1β、IL-6およびIL-23(Th17)刺激された全血における、アプレミラストおよびBMS-986165によるインターロイキン22サイトカイン産生
[00119]IL-22サイトカイン発現データは、図5および図6にある。アプレミラストは、Th0条件下でIL-22サイトカイン発現の85%を阻害し、Th17条件下で41%を阻害した。Th0刺激条件下で、BMS-986165は、0.01μMにおいて16%のIL-22、0.1μMにおいて86%、および1μMにおいて91%を阻害した。Th17刺激条件下で、BMS-986165は、0.001μMにおいてIL-22サイトカイン発現に効果はなかったが、0.01μMにおいて17%、0.1μMにおいて60%、および1μMにおいて70%を阻害した。Th0条件下で、組合せは、アプレミラスト単独と同様の効果をもたらし、全ての濃度のBMS-986165において約90%の阻害であった。Th17条件下で、組合せは、0.01μMにおいてIL-22サイトカイン発現の60%の阻害および0.1μMにおいて90%の阻害で相乗的であった。Th0刺激の対照は1085pg/mLのIL-22を有し、Th17対照は6524pg/mLであった。アプレミラストは、IL-22レベルを、Th0条件において368pg/mLまで、Th17条件において3643pg/mLまで著しく低下させた。BMS-986165は、IL-22サイトカイン発現を、両方の刺激条件で、0.1μMおよび1μMにおいて著しく低下させた。アプレミラストと組み合わせた場合、両方の刺激条件下で、BMS-986165の全ての濃度において、IL-22の著しい阻害があった。
抗CD3/抗CD28(Th0)または抗CD3/抗CD28、IL-1β、IL-6およびIL-23(Th17)刺激された全血における、アプレミラストおよびBMS-986165によるTNF-αサイトカイン産生
[00120]TNF-αサイトカイン発現データは、図7および図8にある。アプレミラストは、Th0条件において90%のTNF-αレベルを阻害し、Th17条件において94%を阻害した。Th0刺激において、BMS-986165は、TNF-α発現を、0.001μMにおいて21%、0.01μMにおいて43%、および0.1μMにおいて61%増加させた。1μMの最高濃度において、BMS-986165は、66%のTNF-αサイトカイン発現を阻害した。Th17条件下で、BMS-986165を用いて、0.01μMにおいて19%の増加、および0.1μMにおいて77%の増加を伴うTNF-α産生の同様の増加が見られた。Th17刺激条件下で1μMのBMS-986165を用いて、またTNF-αの阻害(68%)があった。1μMのアプレミラストとBMS-986165との組合せは、TNF-αのレベルを、80~95%(Th0)および93~96%(Th17)低減し、単一薬剤のアプレミラストと同様の効果であった。両方の刺激条件は、1380pg/mLのTh0刺激対照、および1436pg/mLのTh17刺激対照で、TNF-αのレベルに同様の効果をもたらした。アプレミラストは、TNF-αを、Th0条件において148pg/mLまで、Th17条件において91pg/mLまでレベルを低減することにより著しく阻害した。BMS-986165によるTNF-αレベルの増加は、Th17条件で0.1μMにおいて著しかった。1μMのBMS-986165を用いたTNF-αレベルの阻害は、両方の刺激条件下で著しかった。アプレミラストとBMS-986165との組合せは、全ての濃度および両方の刺激条件において、TNF-αレベルを著しく阻害した。
抗CD3/抗CD28(Th0)または抗CD3/抗CD28、IL-1β、IL-6およびIL-23(Th17)刺激された全血における、アプレミラストおよびBMS-986165による顆粒球マクロファージコロニー刺激因子サイトカイン産生
[00121]顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)サイトカイン発現結果は、図9および図10にある。GM-CSFサイトカイン発現は、アプレミラストにより、Th0条件下で80%、およびTh17条件下で66%低減された。BMS-986165は、GM-CSFサイトカイン発現を両方の条件下で増加させた。BMS-986165は、GM-CSFを、Th0条件で、0.001μMにおいて19%、0.01μMにおいて36%、0.1μMにおいて110%、および1μMにおいて31%増加させた。アプレミラスト(0.1μM)をBMS-986165に添加した場合、GM-CSFサイトカイン発現の60~80%の阻害があった。Th17刺激において、BMS-986165は、GM-CSFを、0.01μMにおいて41%、0.1μMにおいて139%、および1μMにおいて104%増加させた。アプレミラストを添加した場合、GM-CSFサイトカイン発現の40~73%の阻害があった。Th0およびTh17の刺激対照におけるGM-CSFの合計pg/mLは、それぞれ、409および637であった。アプレミラストは、両方の刺激条件下で、GM-CSFを著しく阻害した。BMS-986165によるGM-CSFの増加は、0.1μM(Th0およびTh17の両方)および1μM(Th17)において著しかった。アプレミラストとBMS-986165との組合せは、全ての濃度および両方の刺激条件下で、GM-CSFサイトカインレベルを著しく低減した。
アプレミラストおよびTyk2i(BMS-986165)処理での、LPS刺激されたPBMCにおけるIL-23産生
[00122]9人の健康なドナーからのPBMCを、LPS刺激条件におけるサイトカイン産生に関して分析した(図11~図17)。図11および図12の結果は、IL-23のレベルを示した。図11は、アプレミラストが、LPS刺激されたPBMCにおけるIL-23産生を低減することを示した。DMSO処理済のLPS刺激されたPBMCからのIL-23レベルを100%と設定し(対照)、サイトカインレベルは、対照と比較した%における正規化値として示された。アプレミラストによるIL-23レベルの減少とは対照的に、図12は、BMS-986165が、LPS刺激されたPBMCにおけるIL-23レベルを誘導することを示した。0.2μM~2μMの範囲で、BMS-986165は、DMSO群と比較して、IL-23の20倍の増加を誘導した。アプレミラストとBMS-986165との組合せは、BMS-986165によるIL-23の誘導を減少することができた。アプレミラストのレベルを増加させるにつれて、IL-23レベルの著しい低減がある。ANOVAおよびTurkeyの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とBMS-986165単独とを比較した。BMS-986165と、0.037μMの濃度である低レベルのアプレミラストとを組み合わせた場合、IL-23の著しい低減がある(****p<0.001)。1μMのアプレミラストと組み合わせた場合、IL-23の誘導は90%阻害され、アプレミラスト単独と同様のレベルにほぼ到達した。したがって、1μMのアプレミラストとの併用処理の曲線は、アプレミラスト処理単独と比較して著しい違いはなかった。
アプレミラストおよびTyk2i(BMS-986165)処理での、LPS刺激されたPBMCにおけるIL-12p40産生
[00123]図13の結果は、DMSO処理済のLPS刺激されたPBMC群と比較した、IL-12p40の正規化レベルを示した。アプレミラストは、用量依存的にIL-12p40を減少させ、一方、BMS-986165はIL-12p40を増加させた。BMS-986165とアプレミラストとの組合せは、BMS-986165によるIL-12p40の誘導を著しく減少させた。1μMのアプレミラストを用いて、BMS-986165により誘導されたIL-12p40の増加は85%阻害され、アプレミラスト単独と同様のレベルにほぼ到達した。ANOVAおよびTurkeyの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とBMS-986165単独とを比較した。****p<0.001
実施例8
アプレミラストおよびTyk2i(BMS-986165)処理での、LPS刺激されたPBMCにおけるIL-12p70産生
[00124]図14の結果は、DMSO処理済のLPS刺激されたPBMC群と比較した、IL-12p70の正規化レベルを示した。アプレミラストは、用量依存的にIL-12p70を減少させ、一方、BMS-986165はIL-12p70を増加させた。BMS-986165とアプレミラストとの組合せは、BMS-986165によるIL-12p70の誘導を著しく減少させた。併用処理では、0.3μMおよび1μMの両方とも、BMS-986165により誘導されたIL-12p70レベルを著しく低減し、アプレミラスト単独と比較して著しい違いはない。ANOVAおよびTurkeyの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とBMS-986165単独とを比較した。****p<0.001
実施例9
アプレミラストおよびTyk2i(BMS-986165)処理での、LPS刺激されたPBMCにおけるTNF-α産生
[00125]図15の結果は、DMSO処理済のLPS刺激されたPBMC群と比較した、TNF-αの正規化レベルを示した。アプレミラストはTNF-αレベルを用量依存的に減少させたが、BMS-986165はTNF-αの1.2~1.5倍の増加を誘導した。BMS-986165とアプレミラストとの組合せは、TNF-αのレベルを著しく減少させた。ANOVAおよびTurkeyの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とBMS-986165単独とを比較した。****p<0.001
実施例10
アプレミラストおよびTyk2i(BMS-986165)処理での、LPS刺激されたPBMCにおけるIFN-γ産生
[00126]図16の結果は、DMSO処理済のLPS刺激されたPBMC群と比較した、IFN-γの正規化レベルを示した。アプレミラスト単独およびBMS-986165単独の両方とも、IFN-γを用量依存的に減少させた。BMS-986165とアプレミラストとの組合せは、IFN-γレベルの低減に相乗的効果をもたらし、単一の化合物処理と比較して、IFN-γレベルを著しく減少させた。ANOVAおよびTurkeyの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とBMS-986165単独とを比較した。****p<0.001.
実施例11
アプレミラストおよびTyk2i(BMS-986165)処理での、LPS刺激されたPBMCにおけるMCP-1産生
[00127]図17の結果は、DMSO処理済のLPS刺激されたPBMC群と比較した、MCP-1の正規化レベルを示した。アプレミラスト単独およびBMS-986165単独の両方とも、MCP-1を用量依存的に減少させた。BMS-986165とアプレミラストとの組合せは、MCP-1レベルの低減に相乗的効果をもたらす。ANOVAおよびTurkeyの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とBMS-986165単独とを比較した。****p<0.001.
データ要約
[00128]以下の表5は、Ex-Vivo TruCulture(登録商標)アッセイにおける、刺激された全血に対するアプレミラストおよびBMS-986165のサイトカイン効果の要約を提供する。相乗的効果は太字で示され、相補的効果には下線が引いてある。
全血におけるアプレミラストおよびTyk2i(BMS-986165)の一定用量の組合せ
[00132]アプレミラストおよびBMS-986165を、IL-17A、IL-17F、IL-22、およびTNF-αの全血において、以下の一定投薬量で試験した:2mgの1日2回(BID)のBMS-986165、6mgの1日1回(QD)のBMS-986165、6mgのBIDのBMS-986165、10mgのBIDのアプレミラスト、20mgのBIDのアプレミラスト、および30mgのBIDのアプレミラスト。これらの濃度は、臨床PKデータから観察または推定された平均血漿濃度から導かれた。
Claims (70)
- 対象におけるホスホジエステラーゼ4(PDE4)の阻害に応答する疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量のN-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または薬学的に許容されるその塩;および治療有効量のチロシンキナーゼ2(Tyk2)阻害剤または薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記Tyk2阻害剤が、式:
R1は、0~7個のR1aにより任意選択で置換されたC1~3アルキルであり;
R1aは、出現する毎に独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、CF3またはCNであり;
R2は、C1~6アルキルまたは-(CH2)r-3~14員炭素環であり、各基は0~4個のR2aで置換され;
R2aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~2個のRaで置換された、炭素原子もしくはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
R3は、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員複素環であり、各基は0~4個のR3aで置換され;
R3aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRaで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~10員複素環であり;
または2個のR3aは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびN、SまたはOから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員複素環から選択され、前記縮合環はRa1によりさらに置換され;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1~4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員複素環であり;
R11は、出現する毎に独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1~4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3~10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH)r-フェニル、または0~3個のRdで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
RaおよびRa1は、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
Rbは、出現する毎に独立して、水素、0~3個のRdで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3~6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3~6シクロアルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;または、
Rdは、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1~6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、出現する毎に独立して、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、および0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3~6シクロアルキル、CF3、O(C1~6アルキル)、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロアリールであり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
のものであるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。 - 前記Tyk2阻害剤が、式:
R1は、0~7個のR1aにより任意選択で置換されたC1~3アルキルであり
R1aは、出現する毎に独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、CF3またはCNであり;
R2は、0~4個のR2aで置換されたC1~6アルキル、0~4個のR2aで置換されたC3~6シクロアルキル、0~4個のR2aで置換されたC6~10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、0~4個のR2a、NR6R6またはORbで置換された5~14員複素環であり;
R2aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)RC、-(CH2)rNRbC(O)ORC、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRC、-S(O)pRC、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~2個のRaで置換された、炭素原子もしくはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
または1個のR2aおよび別のR2aは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合5~6員環を形成し、前記縮合環は0~2個のRaで置換されていてもよく;
R3は、0~5個のR3aで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環であり;
R3aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)RC、-(CH2)rNRbC(O)ORC、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRC、-S(O)pRC、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRaで置換された、炭素原子もしくはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~10員複素環であり;
または2個のR3aは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびN、SまたはOから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員複素環から選択され、前記縮合環は、Raによりさらに置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1~4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または5個の炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員複素環であり;
R6およびR11は、出現する毎に独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1~4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3~10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH)r-フェニル、または0~3個のRdで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
Raは、出現する毎に、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)RC、-(CH2)rNRbC(O)ORC、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRC、-S(O)RC、-S(O)2RC、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、Cl~6ハロアルキル、-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
Rbは、出現する毎に、水素、0~3個のRdで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3~6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
RCは、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3~6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、ORe、-(CH2)rC(O)RC、NReRe、-NReC(O)ORC、C1~6アルキルまたは0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、出現する毎に独立して、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキルおよび0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3~6シクロアルキル、CF3、O(C1~6アルキル)または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロアリールであり;
pは、0、1、または2であり;
rは0、1、2、3、または4である]
のものであるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。 - 前記Tyk2阻害剤が、式:
Yは、NまたはCR6であり;
R1は、H、C1~3アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、それぞれ0~7個のR1aにより任意選択で置換され;
R1aは、出現する毎に独立して、水素、重水素、F、Cl、BrまたはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員複素環であり、各基は0~4個のR2aで置換され(明確性を期するために、R2は、-C(O)R2aなどの置換されたメチル基を含むことを意図する);
R2aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~2個のRaで置換された、炭素原子もしくはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
R3は、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員複素環であり、各基は0~4個のR3aで置換され;
R3aは、出現する毎に独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRaで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~10員複素環であり;
または2個のR3aは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む複素環から選択され、各縮合環は0~3個のRa1で置換され;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1~4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員複素環であり;
R6は、水素、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、OC1~4ハロアルキル、OC1~4アルキル、CN、NO2またはOHであり;
R11は、出現する毎に独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1~4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3~10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH)r-フェニル、または0~3個のRdで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
RaおよびRa1は、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2~6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3~6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1~6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3~6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、出現する毎に独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1~6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、出現する毎に独立して、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、および0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3~6シクロアルキル、CF3、O(C1~6アルキル)または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員複素環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
のものであるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。 - 前記Tyk2阻害剤、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、約0.1mg/日~約250mg/日の範囲である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Tyk2阻害剤、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、約0.2mg/日~約100mg/日、約0.5mg/日~約50mg/日、および約1.0mg~約24mg/日の範囲である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Tyk2阻害剤、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、約1mg/日~約15mg/日、約1mg/日~約14mg/日、約2mg/日~約14mg/日、約2mg/日~約12mg/日、または約3mg/日~約12mg/日の範囲である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Tyk2阻害剤の有効量が、約2mg/日、約3mg/日、約4mg/日、約5mg/日、約6mg/日、約7mg/日、約8mg/日、約9mg/日、約10mg/日、約11mg/日、または約12mg/日である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Tyk2阻害剤の有効量が、約6mg/日である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、95%を超えて立体異性体的に純粋である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、99%を超えて立体異性体的に純粋である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、99.5%を超えて立体異性体的に純粋である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、99.9%を超えて立体異性体的に純粋である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、単結晶形態である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、10.1°、13.5°、20.7°、および26.9°から選択される2θ角におけるX線粉末回折ピークを特徴とする単結晶形態Bである、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、10.1°、13.5°、15.7°、18.1°、20.7°、24.7°、および26.9°から選択される2θ角におけるX線粉末回折ピークを特徴とする単結晶形態Bである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、10.1°、13.5°、15.7°、16.3°、18.1°、20.7°、22.5°、24.7°、26.2°、26.9°、および29.1°から選択される2θ角におけるX線粉末回折ピークを特徴とする単結晶形態Bである、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、少なくとも90%の単結晶形態Bである、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、少なくとも95%の単結晶形態Bである、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、少なくとも99%の単結晶形態Bである、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、1日当たり約0.5mg~約1000mg、1日当たり約1mg~約1000mg、1日当たり約5mg~約500mg、1日当たり約10mg~約200mg、1日当たり約10mg~約100mg、1日当たり約40mg~約100mg、1日当たり約20mg~約40mg、1日当たり約0.1mg~約10mg、1日当たり約0.5mg~約5mg、1日当たり約1mg~約20mg、および1日当たり約1mg~約10mg、1日当たり約1mg~約100mg、1日当たり約1mg~約80mg、1日当たり約5mg~約70mg、1日当たり約10mg~約60mgの範囲である、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、1日当たり約10mg~約60mgの範囲である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、1日当たり約10mg~約40mgの範囲である、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、約10mgで1日1回または2回投与される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、約20mgで1日1回または2回投与される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、1日当たり約10mg、1日当たり約15mg、1日当たり約20mg、1日当たり約25mg、1日当たり約30mg、1日当たり約35mg、1日当たり約40mg、1日当たり約45mg、1日当たり約50mg、1日当たり約55mg、または1日当たり約60mgである、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、1日当たり約30mgまたは1日当たり約60mgである、請求項1から23、および27のいずれか一項に記載の方法。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドの有効量が、約30mgで1日1回投与される、請求項1から23、27、および28のいずれか一項に記載の方法。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドの有効量が、約30mgで1日2回投与される、請求項1から23、27、および28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、以下の用量設定スケジュールを使用して、1日2回投与される約30mgの投薬量に用量設定される:
1日目:朝、約10mg;
2日目:朝、約10mgおよび夕方、約10mg;
3日目:朝、約10mgおよび夕方、約20mg;
4日目:朝、約20mgおよび夕方、約20mg;
5日目:朝、約20mgおよび夕方、約30mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約30mgで1日2回、
請求項1から23、27、および28のいずれか一項に記載の方法。 - N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、1日当たり約40mg~約100mgの範囲である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、以下の用量設定スケジュールを使用して、約40mg/日~約100mg/日の間の投薬量に用量設定される:
1日目:朝、約10mg;
2日目:朝、約10mgおよび夕方、約10mg;
3日目:朝、約10mgおよび夕方、約20mg;
4日目:朝、約20mgおよび夕方、約20mg;
5日目:朝、約20mgおよび夕方、約30mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約40mg/日~約100mg/日の間、
請求項1から22、および32のいずれか一項に記載の方法。 - N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、約20mgで1日2回投与される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、以下の用量設定スケジュールを使用して、1日2回投与される約20mgの投薬量に用量設定される:
1日目:朝、約10mg;
2日目:朝、約10mgおよび夕方、約10mg;
3日目:朝、約10mgおよび夕方、約20mg;
4日目:朝、約20mgおよび夕方、約20mg;
5日目:朝、約20mgおよび夕方、約30mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約20mgで1日2回、
請求項1から22、および34のいずれか一項に記載の方法。 - N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、1日当たり約4mg~約10mgの間の範囲である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、以下の用量設定スケジュールを使用して、約4mg/日~約10mg/日の間の投薬量に用量設定され、:
1日目:朝、約1mg;
2日目:朝、約1mgおよび夕方、約1mg;
3日目:朝、約1mgおよび夕方、約2mg;
4日目:朝、約2mgおよび夕方、約2mg;
5日目:朝、約2mgおよび夕方、約3mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約4mg/日~約10mg/日の間、
請求項1から22、および36のいずれか一項に記載の方法。 - N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、約3mg/日である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、以下の用量設定スケジュールを使用して、1日2回投与される約3mgの投薬量に用量設定される:
1日目:朝、約1mg;
2日目:朝、約1mgおよび夕方、約1mg;
3日目:朝、約10mgおよび夕方、約2mg;
4日目:朝、約2mgおよび夕方、約2mg;
5日目:朝、約2mgおよび夕方、約3mg;ならびに
6日目およびそれ以後:約3mgで1日2回、
請求項1から22、および38のいずれか一項に記載の方法。 - 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の一部として製剤化される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、非経口的、経皮、粘膜、経鼻、バッカル部位、舌下、または経口的に投与される、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、経口的に投与される、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に投与される、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、延長放出性形態として製剤化される、請求項40から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドが、即時放出性形態として製剤化される、請求項40から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性、および自己免疫性の疾患から選択される、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性肺炎症性疾患、過酸素症肺胞損傷、炎症性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、リウマチ性脊椎炎、うつ病、変形性関節症、接触性皮膚炎、強直性脊椎炎、ループス、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性狼瘡、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項1から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、乾癬、乾癬性関節炎、接触性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項1から47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、乾癬である、請求項1から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、尋常性乾癬である、請求項1から49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、中等度から重度の尋常性乾癬である、請求項1から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、光線療法または体系的療法の候補者である、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、乾癬性関節炎である、請求項1から48のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の、請求項11から21のいずれか一項に記載のN-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または薬学的に許容されるその塩;および治療有効量の、請求項2から5のいずれか一項に記載のTyk2阻害剤を含む医薬組成物。
- Tyk阻害剤の、約1mg/日~約15mg/日、約1mg/日~約14mg/日、約2mg/日~約14mg/日、約2mg/日~約12mg/日、または約3mg/日~約12mg/日の投与用に製剤化されている、請求項54または55に記載の医薬組成物。
- Tyk阻害剤の、約2mg/日、約3mg/日、約4mg/日、約5mg/日、約6mg/日、約7mg/日、約8mg/日、約9mg/日、約10mg/日、約11mg/日、または約12mg/日の投与用に製剤化されている、請求項54から56のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- Tyk阻害剤の約6mg/日の投与用に製剤化されている、請求項54から57のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の、1日当たり約1mg~約1000mg、1日当たり約5mg~約500mg、1日当たり約10mg~約200mg、1日当たり約10mg~約100mg、1日当たり約40mg~約100mg、1日当たり約20mg~約40mg、1日当たり約0.1mg~約10mg、1日当たり約0.5mg~約5mg、1日当たり約1mg~約20mg、および1日当たり約1mg~約10mg、1日当たり約1mg~約100mg、1日当たり約1mg~約80mg、1日当たり約5mg~約70mg、および1日当たり約10mg~約60mgの投与用に製剤化されている、請求項54から58のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の、1日当たり約10mg~約60mgの投与用に製剤化されている、請求項54から59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の、1日当たり約10mg、1日当たり約15mg、1日当たり約20mg、1日当たり約25mg、1日当たり約30mg、1日当たり約35mg、1日当たり約40mg、1日当たり約45mg、1日当たり約50mg、1日当たり約55mg、または1日当たり約60mgの投与用に製剤化されている、請求項54から60のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の、1日当たり約30mgまたは1日当たり約60mgの投与用に製剤化されている、請求項54から61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の、約30mgの1日1回の投与用に製剤化されている、請求項54から62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の、約30mgの1日2回の投与用に製剤化されている、請求項54から61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の、1日当たり約10mg~約40mgの投与用に製剤化されている、請求項54から60のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の、約10mgからの1日1回または2回の投与用に製剤化されている、請求項54から60および65のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-[2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の、約20mgからの1日1回または2回の投与用に製剤化されている、請求項54から60および65のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項54から67のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 延長放出用に製剤化されている、請求項54から68のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 即時放出用に製剤化されている、請求項54から68のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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