JP2022535812A - 自律型水素発生反応閾値検出方法及びデバイス - Google Patents

Abstract

整形外科インプラントなどの金属インプラントの表面積及び合金組成比を自律的に分析するための方法及び装置では、バイオフィルム破壊の最適な電圧が、水素発生反応閾値の自律的検出に少なくとも部分的に基づいて選択され得、処理をより容易にする。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条の当該部分に基づき、２０１９年６月３日に出願され、その全体が本明細書に組み込まれるＵＳＳＮ６２／８５６，２８２号に対して優先権を主張する。

（発明の分野）
本出願は、概して、金属インプラント用の処理システムの分野に関し、より具体的には、陰極電圧制御電気刺激（ＣＶＣＥＳ）処理システムの印加電圧を制御するための装置及び関連方法に関する。

金属インプラントは、多くの異なる怪我又は医学的問題を有する患者に対して使用される整形外科的デバイス又は装置である。特に、金属インプラントは、関節を置き換える必要がある任意の個人に使用され得る。例えば、金属インプラントを使用して、これを患者の股関節又は膝に置き換えることができる。金属インプラントに関する潜在的問題の１つは、その表面上で細菌の増殖を可能にする傾向があることである。このことは、患者の感染リスクを増大させる場合があり、インプラントの除去を必要とする可能性がある。感染のリスクを減少させるために、電極は、細菌の増殖を妨げる電気刺激を提供することができる。

金属試料に陰極電流を流すと、金属上に存在する細菌バイオフィルムを破壊及び死滅させることができる化学反応がその表面上で生じることが、科学文献に示されている。電気化学プロセスが起こるためには、電解質溶液内にアノード及びカソードが存在しなければならない。アノードは、酸化反応が起こる金属表面であり、カソードは、還元反応が起こる別の金属表面である。還元反応は、本質的に、対象の物質が電子を獲得し、それによって分子の酸化状態を減少させる場合を指す。アノード及びカソードがそれぞれ存在する電解質は、ナトリウムイオン又はカリウムイオンなどのイオン担体によって輸送される電子の流れを促進することによって電気的接続を提供する。電子は、ポテンシオスタットを経由する電気経路を介して、アノードからカソードへと駆動される。

ポテンシオスタットは、作用電極上の電圧を安定した基準電極と比較して一定の値に保つために、対極から作用電極へ電流を駆動するために使用される刺激デバイス又は器具である。陰極電圧制御電気刺激（ＣＶＣＥＳ）の場合、アノードは対極を表し、カソードは作用電極を表す。ポテンシオスタットを使用してユーザは、どの電気化学プロセスを実際に作用電極上で起こすかを決定することができ、且つ印加される電圧のパラメータを調整するだけで、どんな速度でそのプロセスが起こるかを決定することができる。

臨床的環境におけるＣＶＣＥＳ技術は、可能な限り最も低侵襲的方法で金属インプラント上の細菌バイオフィルム感染と戦うための方法として示されてきた。この環境下において、カソードとして金属インプラント（作用電極）を使用し、アノードとして対極を使用することによって、患者の身体が電気化学的セルとして機能する。

そのために、金属整形外科インプラントは、典型的には、互いに異なる電気化学的特性を示す様々な合金の組み合わせから製造される。一般に、整形外科インプラントで使用される実質的に全ての合金は、体内状況下に存在する間、それらの表面上に酸化物層を受動的に形成する。この酸化物層は、高い生体適合性特性を金属に提供する。ポテンシオスタット処理でこれらの酸化物層に陰極電圧を印加する場合、異なる合金の酸化物層は、主にそれぞれの電流引き込みに関して互いに異なって挙動する。更に、整形外科インプラントは、各合金に対して異なる比率の露出表面積を有する。したがって、材料組成物が不明である場合、盲目的に又はランダムに選択された電圧での単一のＣＶＣＥＳ処理は、最終的にはバイオフィルム破壊に最適ではない可能性がある非常に予測不可能な電気化学応答を誘発するであろう。

したがって、バイオフィルム破壊に最適な刺激電圧を選択するために、外科用金属インプラントの合金組成比を特定することによって、人間の誤差の可能性を最小限に抑え、最終的に医師又は看護師の処理をより容易にする、電気化学的指標を自律的に分析することができる処理技術が必要とされている。

したがって、この現行の必要性に対処するために、水素発生反応の自律的検出、より具体的には、水素発生閾値に基づく技術が考案されてきた。より具体的には、水素発生反応閾値の検出は、動電位陰極偏光走査又は曲線を自律的に読み取って、処理にとって最適な電圧を選択することによって、最適な電圧刺激を設定する問題に対処する。各外科用金属インプラントは生来、ＣＶＣＥＳ処理のために生成されるような電気化学環境における露出合金の比率に応じて、固有の独自な偏光曲線を呈する。本出願に記載される技術は、最適な電圧を計算するために、偏光曲線の形状に基づく１つ以上の共通指標の自律的検出によって、任意の金属インプラントに適用することができる。

動電位偏光走査は、電気化学で一般的に使用されて、アノード及びカソード界面での基本的挙動を調査するポテンシオスタットに基づく技術である。この技術は、陽極方向又は陰極方向のいずれかで適用することができる。ＣＶＣＥＳ処理システムでは、金属インプラント上に中性又は略ゼロの電圧を本質的に誘導し、設定時間間隔にわたって負の方向の電圧を徐々に上昇させる、陰極偏光走査が実行される。各電圧に対応する電流が測定される。不動態化金属合金を扱う場合、結果として生じる電流値のグラフは、常に同じ基本形状を形成する。この形状は、電子輸送を促進する電気化学反応を理解することによって更に説明することができる。水素が水還元反応から発生し始める閾値を表す偏光曲線には特定の指標が存在する。バイオフィルム破壊は、還元水分子によって提供される金属－細菌電荷の反発と局所ｐＨの上昇との相乗効果に起因して、この閾値よりも陰極性である電流レベルで最大化される。しかしながら、電圧が陰極に又は負の方向に、この閾値を過剰に下回って上昇する場合、周囲組織に壊死を引き起こす可能性がある電流レベル及びｐＨ上昇を引き起こす可能性がある。水素発生閾値に対して陰極である、どの程度の電流密度レベルがバイオフィルム破壊にとって最適であることを示す科学的証拠がある。しかしながら、出願人は、その閾値を検出することによって、安全性及び有効性を維持するために、刺激電圧をどのくらい更に上昇させるかを特定する、すなわち、決定することができると理解した。上記の閾値がいったん満たされると、クーロン単位で測定された金属表面を通る一定量の累積電荷移動が、周囲組織に組織学的に有害ではない任意の電流密度でバイオフィルムを排除するのに効果的であり得るという科学的証拠もある。

一態様によれば、陰極電圧制御電気刺激を提供する方法が提供され、本方法は、作用電極として機能する、処理される金属対象を提供する工程と、処理される金属対象に偏光走査を適用する工程と、プロセッサを使用して、偏光走査から水素発生反応閾値を自律的に検出して、処理される対象に印加される陰極電圧を決定する工程と、決定された陰極電圧を、処理される金属対象に印加する工程と、を含む。

別の態様によれば、金属対象の処理のための陰極刺激電圧を制御するためのデバイスが提供され、本デバイスは、ポテンシオスタットに接続するように構成されたプロセッサと、ポテンシオスタットに結合された作用電極、対極、及び基準電極であって、作用電極が処理される金属対象である、電極と、を備え、プロセッサが、金属対象に偏光走査を適用して、偏光データを生成し、プロセッサを使用して、バイオフィルムの除去のために処理される金属対象に印加される陰極電圧を決定するために、生成された偏光データから水素発生反応閾値を自律的に検出し、決定された陰極電圧を、処理される金属対象に印加する、ようにプログラムされている。

本明細書に開示される方法は、電圧が変化する時間ベースの計算を含み、電流は、設定された時間ブロック後に測定される。いったん結果として生じる偏光走査を介して水素発生閾値が特定されると、好適にプログラムされたデバイスは、適切な処理電圧を選択するために、２つのモードのいずれかで続行することができる。１つのモードによれば、ユーザは、入手可能な場合、処理される対象（インプラント）の表面積を入力し、この表面積に基づいて電流密度を計算することができる。このモードによれば、電流密度が所定目標以上である場合、印加電圧は、処理の残りの部分に使用される。あるいは、第２のモードでは、デバイスは、入力のための特定の表面積を知る必要がない電荷移動の観点から処理を実行するように設定することができる。いったんインプラントの合金タイプが偏光走査の態様に基づいて検出されると、デバイスは、処理を完了させるためにインプラントに印加される、走査の水素発生閾値に対して陰極の推奨電圧を選択することができる。この後者のモードによると、推奨電圧は、特定の電荷移動に達するまで印加される。

好適にプログラムされた自律型水素発生反応閾値検出デバイスで構成されたＣＶＣＥＳインプラント処理システムの概略図である。

電位（ボルト）対電流密度の対数を示す典型的な陰極偏光走査を示す図である。

２モルの電子が２モルの水と結合し、それによって水を水素ガス及び水酸化物分子に分離する第１の電気化学的水低減反応式、及び第２の電気化学的酸素還元反応式である。

各金属材料についての水還元反応の相対位置を含む、様々な金属材料の重ね合わされた陰極偏光走査のグラフである。

電流密度に基づく例示的な自律型水素発生反応閾値検出方法で使用するための電圧選択プロセスのフローチャートである。

本発明の別の態様による、ＣＶＣＥＳ処理電圧を選択するためのプロセスのフローチャートである。

以下の説明は、ＣＶＣＥＳインプラント処理システムに最適な電圧刺激点を得るための装置及び関連する方法の実施形態に関する。本開示全体を通じて、添付の図面に関して適切な参照フレームを提供するために、いくつかの用語が使用される。「第１」、「第２」、「第３」などを含むこれらの用語は、そのように具体的に示される場合を除いて、本発明を過度に狭く解釈されるべきではない。

図１を参照すると、例示的な実施形態に従って構成されたＣＶＣＥＳ処理システム１０が示されている。上述したように、電気化学プロセスが起こるためには、電解質溶液内にアノード及びカソードが存在しなければならない。アノードは、酸化反応が起こる金属表面であり、カソードは、還元反応が起こる別の金属表面である。還元反応は、本質的に、対象の物質が電子を獲得し、それによって分子の酸化状態を減少させる場合を指す。それらがそれぞれ存在する電解質は、ナトリウムイオン又はカリウムイオンなどのイオン担体によって輸送される電子の流れを促進することによって電気的接続を提供する。処理システム１０では、電子は、ポテンシオスタット３０を経由する電気経路を介して、アノードからカソードへと駆動される。

電位を生成することができるポテンシオスタット３０又は同様のデバイスは、参照番号２０によって概略的にラベル付けされた金属インプラントに電気的に結合される。金属インプラント２０は、例えば、膝、腰、肩、又は他の整形外科的交換であり得る、又は例えば、歯科インプラントなどの他の外科的に埋め込まれるデバイスを更に含み得る。インプラント２０は、本明細書に記載のＣＶＣＥＳ処理システム１０の作用電極３２を形成する。対極３４は、作用電極（インプラント２０）の近くに位置決めされ、基準電極３６と共にポテンシオスタット３４に結合されており、作用電極は、Ａｇ／ＡｇＣｌ又は他の適切な生体適合性及び導電性材料から作製され、各電極は適切な回路を介して互いに及びポテンシオスタット３０に結合される。ＣＶＣＥＳ処理に関する更なる詳細は、その全文が参照により組み込まれる米国特許第９，６１６，１４２号に記載される。

ポテンシオスタット３０は、作用電極３２上の電圧を安定した基準電極３６と比較して一定の値に保つために、対極３４から作用電極３２へ電流を駆動するために使用される器具である。システム１０などの陰極電圧制御電気刺激処理システムの場合、アノードは対極３４を表し、カソードは作用電極３２を表し、上述したように、典型的には金属インプラント２０自体である。

人体内のインプラント２０として使用されることが多い金属生体材料に焦点を移すと、ほぼあらゆる金属生体材料が、内部の体温及びｐＨに存在する際、熱力学的に不動態化状態を付与する。ほとんど全ての場合において、この不動態化状態は、金属と化学的に結合して、金属の上部に薄い酸化物層を形成し、腐食に対する耐性を与える酸素からなる。この酸化物層は、金属材料に生体適合特性をもたらし、これらの材料を「生体材料」と見なすことを可能にする。整形外科インプラントに使用される最も一般的な金属生体材料のいくつかの例としては、チタン合金、ステンレス鋼、及びコバルトクロム合金が挙げられる。

米国特許第９，６１６，１４２号に記載されるようなＣＶＣＥＳ処理システムの目的は、外科用金属インプラントの酸化物層に陰極電圧を印加して、ファラデー電荷移動プロセス、非ファラデー電荷移動プロセス、及びｐＨ上昇を介して細菌及びバイオフィルムを破壊する特定の電気化学反応を金属の表面上で引き出すことである。大きな負電圧は、電子移動に対する界面抵抗を減少させ、酸化物層中の静電容量を増加させることで、金属の表面上の大きな負電荷の蓄積を促進し、その後、細菌及びバイオフィルムに反発し破壊することができる。更に、局所ｐＨを上昇させるＯＨ分子とインプラントの表面上に形成される水素ガスの組み合わせは、細菌の代謝を相乗的に妨害する。しかしながら、過剰に負である電圧は、これらの電気化学反応を、周囲の組織を損ない、軽度の壊死を引き起こし得るレベルまで加速させる可能性がある。各金属生体材料は、陰極刺激に対して異なって応答するため、米国特許第９，６１６，１４２号に記載されているような既知の処理システムは、複雑である又は複合合金（複数可）から製造されるインプラント上の細菌バイオフィルムを安全且つ効果的に破壊するために、別の程度のインテリジェンス又は処理を必要とする。

標準還元電位、開回路電位、及びバトラー・ボルマー動態を含む金属生体材料の異なる自然特性により、所与の陰極電位では、材料によって同じ電気化学応答材料が存在しない場合がある。例えば、所与の電圧では、チタン合金試料は、低電流を引き出し、まだ酸素還元反応で動作し続けることがある。逆に、コバルト－クロム合金は、はるかに高い電流を引き出し、同じ陰極電圧で水素ガスの形成を促進する。事態をより複雑にするために、正確な電気化学プロセスは、インプラントが様々な表面積比を有する２つ以上の金属表面材料から構成される場合、より予測不可能になる。より高いグリット仕上げ（より研磨された）の表面は、低グリット仕上げ（粗い及び未研磨）を有する金属と比較して、低表面積に起因してより遅い電気化学反応を引き起こすために、各金属インプラントの表面仕上げも一要因となり得る。現時点では、電気化学反応は周知であり、電流密度が正確に測定されているため、科学的証拠は、－１．８ボルトの電圧での市販チタン試料に及ぼす陰極電圧制御電気刺激の有効性を示している。しかしながら、－１．８ボルトの刺激点は、ほぼ全ての場合において、全ての金属について安全且つ一貫して作用しない。一般に、チタンインプラントは、最適な破壊のために典型的には－１．８ボルト～－２．０ボルトで刺激されるべきである一方、コバルトクロム及びステンレス鋼のような他の合金は、典型的には、基準（典型的にはＡｇ／ＡＧ－Ｃｌ）に対して－１．５ボルト～－１．７ボルトの範囲で最適であることが見出された。上述のように、これらの範囲に対してより陰極のレベルで刺激すると、組織への損傷度が高くなり、生体適合性酸化物層を金属の表面から完全に溶解させる可能性がある。

再度図１を参照し、ポテンシオスタット３０を使用して、ユーザは、どの電気化学プロセスを実際に作用電極３２上で起こすかを決定することができ、且つ印加される電圧のパラメータを調整するだけで、どんな速度でそのプロセスが起こるかを決定することができる。しかしながら、ユーザが、どの電圧閾値で特定反応が停止又は開始するか分からない場合、精密な反応及び反応速度を誘発することが非常に困難になる。

動電位偏光走査は、電気化学で一般的に使用されて、アノード及びカソード界面での基本的挙動を調査する技術であり、最新のポテンシオスタットにとって標準的な主要ツールである。偏光走査は、陽極方向又は陰極方向のいずれかで適用することができる。金属インプラントの典型的な陰極電圧制御電気刺激は、負電圧を印加することに焦点を当て、したがって、本明細書に記載のデバイス及び関連する方法は、陰極偏光走査を利用する。

典型的な金属の陰極偏光走査２８は、電流密度に対する電位（電圧）を図２のグラフで示しており、電流密度は対数で示されている。図示された陰極動電位走査２８において、ポテンシオスタットからの印加電位は、点１から点２まで負の方向に変化する。開回路電位（ＯＣＰ）は、点Ａに位置する。ＯＣＰは、作用電極表面２４上で発生する陽極反応と陰極反応との合計がゼロである電位を表す。電解液９０のｐＨ及び溶存酸素濃度に応じて、図１では、領域Ｂは、図３の酸素還元反応が電子移動を支配する範囲を表す。この後者の反応は、酸素が溶液中にどのくらい速く拡散することができるかによって制限されるため、反応速度には上限が存在し、この上限は、図２に示す走査における参照番号６０によって示される限界電流密度として知られる。

印加電位の更なる陰極上昇は、溶存酸素の供給の制限により、反応速度の変化をもたらさず、したがって、図２の走査２８の領域Ｃに示される実質的に垂直な範囲となる。最終的に、印加電位は、図２の点Ｄに示されるように、水還元反応が有効になるほど十分に負になる。電位が負になるにつれ、電解質中の水が十分に利用可能になるため、この反応によって引き出される電流は、図２の領域Ｅに示されるように増加し続ける。この追加の反応は、水素発生反応（本明細書を通して「水還元反応」として知られ称される）としても知られており、図２の走査では点２で終端する線領域Ｅによって明示される。この後者の反応は、典型的にはカソード表面（作用電極の表面（インプラント２０、図１））上に形成される水素ガス副産物によるものである。

図３は、それぞれ上記の酸素還元反応式及び水還元反応式を表す。これらの反応はそれぞれ、ＯＨ分子の副産物を生成し、その後、作用電極３２の周りの局所ｐＨを上昇させる。

図４は、３つの異なる生体材料に関する例示的な偏光走査３０４、３０８、３１２と、それらが電圧軸に対して電流軸に沿ってどのように異なって移行するか、とを示す。図示されるように、曲線３０４はステンレス鋼の曲線、曲線３０８はコバルト－クロムの曲線、曲線３１２はチタンの曲線である。各走査３０４、３０８、及び３１２の得られた水還元点は、それぞれ３１６、３１８、及び３２２で示されている。異なる走査３０４、３０８、３１２はそれぞれ、図２に示す典型的な走査２８に示されるのと同じ代表的な挙動を含むことに留意されたい。

図１に示される、本実施形態による処理システム１０では、有線又は無線（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＲＦ、ＩＲ）接続によって、ポテンシオスタット３０に機械的及び電気的に結合される別個のデバイス５０が設けられる。このデバイス５０は、プロセッサ５２によって設定され、このプロセッサは、本方法を実施するソフトウェア５４でプログラムされ、本明細書に記載の連結されたインプラント２０の偏光走査からの様々な制御パラメータの検出に基づいて、ポテンシオスタット３０を介した電圧の印加並びに電流及び電圧の測定を制御するように構成されている。

図１で構成されたような典型的なポテンシオスタット３０は、インプラントの表面積がどのくらいであるかを把握するインテリジェンス及び技術を有していないため、表面積を手動で入力するようにユーザに促す。本明細書に記載のデバイスは、ポテンシオスタット３４に結合されており、本明細書に記載の方法を実行するように適切にプログラムされたプロセッサを含む。ポテンシオスタット自体は再構成し、本明細書に記載の方法を実施するためのソフトウェア／ファームウェアを更に備えることができることは、容易に自明となるであろう。

複数の課題が定義され、本発明を用いて克服された。例えば、１つの課題は、電流を所望の電流密度に変換するために、既知である必要がある金属対象又はインプラントの表面積をいかにして決定するかであった。金属生体材料の電気化学的挙動の性質により、一部の電圧範囲では、電圧が直線的に上昇するにつれて電流引き込みが指数関数的に増加する。また、露光表面積が直線的に増加するにつれて、電流引き込みが直線的に増加する。したがって、この方法又はアルゴリズムは、ほとんどの場合、電流値がインプラントのサイズに応じて測られるため、計算において生の電流値を使用することができない。電流が、全てのインプラントサイズに対して正規化される電流密度に変換される場合、本方法は、特定の電流密度を容易に目標とすることができる。バイオフィルム破壊に最適な電圧に関連する多くの科学所見は、この理由から、電流密度の観点で考察されている。

本明細書に記載のデバイス及び方法は、ユーザからの表面積入力を必要とするという観点から、ポテンシオスタットと同じ方法で動作する。ただし、この課題を克服するために、本発明はインプラント表面積が既知であるか否かに応じて、２つの別個の動作モードを可能にする。表面積は、身体組織にさらされたインプラント表面のみが活性であると見なされることを考慮に入れると、より複雑になる。インプラントの全ての表面積全て（例えば、厳重なポリエチレンスナップ接続下又は骨セメント下に位置するインプラントの表面積を除く）を、露出表面積としてカウントできると仮定することができる。ユーザは、デバイスに入力するために製造業者が報告した表面積を含む、金属インプラントのデータベースから入手可能な情報を有し得る。この情報が入手できない場合、インプラントの表面積が直線的に増加するにつれて電流は直線的に増加するため、プロセスが、定量化された電流ではなく、水素閾値からオフセットされた指定電圧に基づき偏光曲線に沿った点を選択する限り、電流が正規化される必要はないという結論に基づいて、デバイスは、代替動作モードで適切にプログラムされ得る。以下でより詳細に説明するこの後者のモードは、時間ベースのシステムとは対照的に、累積クーロンベースのシステムを組み込む。

定義及び克服されるもう１つの課題は、全露出表面積を考慮する必要があるだけでなく、同じインプラントに存在し得る個々の金属の表面積を考慮する必要があることである。例えば、外科用金属インプラントは、半チタン及び半コバルトクロムを含み得る。しかしながら、本発明の方法の目的のために、偏光走査は、この課題にも当然対処するはずであると結論付けることができる。偏光走査は、そのプロセスにおいて表面積比を使用せず、どの金属が露出されるかを考慮に入れない。実際には、各偏光走査は、これらの比に基づいて異なって移行する。したがって、本明細書に記載の本発明による自律的検出方法は、走査から判定を行い、適切な刺激電圧を適切に計算することができる。

作用電極表面上の電気化学反応が、酸素拡散制限反応から水還元反応に切り替わる指標は、略垂線から逓減勾配までの偏光曲線２８における変曲点である（図２）。本発明によるデバイスは、これらの変曲点を検出し、したがって、図２の点Ｄとして示される水素発生反応が生じる正確な点を計算し、この計算された点から、電流密度を最適化するように反応曲線に沿って電圧を増加させるようにプログラムされている。

本明細書に記載の本発明の技術は、異なる金属生体材料の任意の組み合わせ又は表面積比を有する任意の金属又は金属インプラントに動電位偏光走査２８、３０４、３０８、３１２を適用することができる。本明細書に記載されるように、適切な電圧を決定する理想的な設定を表す偏光走査上の点が選択される。本明細書に記載されるように、検出デバイス５０は、２つの別個のモード、すなわち、第１の電流密度モード及び第２の代替の累積電荷移動モードに従ってプログラムされ得、それぞれを以下より詳細に説明する。

図５を参照して、例示的なプロセス５００が、第１の電流密度モードの工程５０２に基づいて説明される。まず工程５０４に従って、インプラントの露出表面積が入力される。この入力のために、医師又はユーザは、医療記録に基づいてインプラントの金属の事前知識を有してもよい。本明細書に記載の実施形態によれば、処理デバイスは、金属タイプのユーザ入力のためにプログラムされ、デバイスのプログラミングはまた、好ましくは、入力された金属タイプをダブルチェックで検証するように構成される。選択された動作モードに応じて、デバイスは、適切な処理電圧を決定するために、金属タイプの検出を異なる方法で利用するようにプログラムされる。

この入力に続いて、工程５０６で、金属インプラントは低電圧刺激で前処理される。体内で成長したインプラント酸化物層は、固有の電気化学的環境に起因して、患者毎により堅牢であったり、又はより堅牢でなかったりし得ることが立証されている。したがって、偏光走査が実行されると、金属の自然な電気化学的挙動が一貫しなくなる可能性がある。この状況は、常に走査データを歪曲させ得る。この問題を回避するために、低陰極電圧前処理を使用して、患者毎に一貫した基準酸化物層を促進することができる。この低陰極電圧前処理は、具体的には、水素発生反応閾値よりも低い陰極で、その後の不正確に印加される電圧の処理を回避し、患者が前処理電圧を感じない程度に十分に低い。一実施形態では、前処理刺激は、１分間、基準に対して－１．０Ｖである。しかしながら、前処理電圧は、１秒～２４時間の範囲の任意の期間にわたって、開回路電位（ＯＣＰ）～基準に対して－１．２Ｖの範囲の任意の陰極電圧であり得る。

前述の前処理刺激は任意選択的であり、全ての用途に必要であってもよく、又は必要でなくてもよい。この前処理工程が実行された後、プロセスは、インプラントの一貫した基準酸化物層から開始され、高精度で継続することができる。

引き続き図５を参照すると、インプラントの入力された金属タイプは、水素発生反応が開始する電圧、又は水素生成のための閾値を定義する。金属の種類は、水が現在還元中であることの検証として必ずしも重要ではないが、累積電荷移動モードでは、金属タイプは処理の正確な電圧設定を示す。

本方法は、インプラントが作製される各材料から生じる偏光走査グラフ（又は曲線）の分析に関する。偏光曲線は、電圧を負の方向に増加させ、定義された範囲にわたって得られた電流を測定することによって生成される。工程５１０で、患者の安全性及び快適性は、処理プロセス中にスムーズなアナログ増加で常に電圧を増分することによって、全体を通して最適化される。偏光走査又は曲線の有用な範囲は、基準に対する＋１０Ｖ～－１０Ｖである。一実施形態では、工程５０８で、偏光走査が金属の開回路電位電圧（ＯＣＰ）で開始され、工程５１０に従って増加させ、工程５１２で、電圧及び電流が測定される。本発明の方法による好ましい実施形態では、得られた走査を能動的に分析し、いったん特定の基準が満たされると、走査は処理電圧へと直接増加する。より好ましい実施形態では、走査データは、設定電圧範囲を通って進行した後に計算され、ＯＣＰに戻り、次いで、計算された処理電圧へ再度増加する。この範囲（例えば、１０ボルト～－１０ボルト）は、図２及び図４で先に示した走査に示されるように、水還元反応が陰極偏光走査内に含まれることを確実にするように選択されるべきである。

より具体的には、工程５１４で、走査中に、デバイスは、金属インプラントの表面における特定の化学反応における制限又は活性化を示す勾配（電流に対する電圧）の明確に急激な変化によって表される、いくつかの変曲点を検出するようにプログラムされる。より具体的には、第１の変曲点は、典型的には、図１の典型的な偏光走査２８においてＢとラベル付けされた、酸素還元反応内の基準に対して約－８００ｍＶで発生する。この第１の変曲点は、インプラントの金属の検出において特に有用ではなく、したがって、デバイス５０は、工程５１６に従って、－９００ｍＶ（－０．９Ｖ）より陽極に発生する全ての変曲（勾配の変化）を無視するように、本実施形態に従ってプログラムされる。第２の変曲点は、酸素拡散限定点である。走査におけるこの変曲は、システムにおいて利用可能な酸素の量がシステムを介した更なる電子輸送を持続することができない点を表し、したがって、電流は一時的に増加を停止する。この勾配又は変曲点の第２の変化は、図２の代表的な走査２８において６０として示され、工程５１８に従って検出される金属タイプの第１の指標である。この変曲点が検出されるまで、工程５１０に従って電圧は徐々に増加し続ける。

続いて、工程５２０での第３の変曲点検出は、図２に示される偏光走査のセクションＥにより表される水還元反応の開始、及び図４に示される走査点３１６、３１８、及び３２２によって表される。反応に関するこの点で、電圧は水素イオンに水を還元するのに十分な電位を有し、したがって、電流が再び増加することを可能にする。

電流密度モード中、工程５２０で、いったん水還元反応が検出されると、デバイスは、工程５０４で入力された表面積を使用して、工程５２８に従って、電流密度が決定された目標電流密度に等しくなるまで、印加電圧を増加させ続けるように更にプログラムされる。一実施形態によれば、目標電流密度は、０．７５～１．０ｍＡ／ｃｍ２の範囲内にある。前述の範囲は、効果的且つ安全であることが経験的に証明されている。前述のように、インプラント２０の金属表面を含む合金又は複数の合金に基づいてこれらの基準を満たすためには異なる電圧を必要とし、したがって、この目標電流密度は単なる例である。

第２の変曲点及び目標電流密度を実現すると、工程５３０に従って適切な動作電圧が印加される。この動作電圧は、以前に組み込まれた米国特許第９，６１６，１４２号に記載されているような典型的なＣＶＣＥＳ処理プロセスに従って、最適なバイオフィルム及び細菌破壊のためにインプラントに印加される。次いで、この動作電圧は、典型的には、処理期間に設定される特定の時間にわたってインプラントに印加され続ける。例えば、処理期間は、１秒～２４時間であってもよい。

図５のフローチャートを更に参照すると、電流密度動作モードのロジックに組み込まれている特徴は、所定又は目標電流密度範囲内の電流密度を維持するために、定常状態の間の出力電圧を能動的に監視し、必要に応じて、電圧を調整するために使用される特徴である。より具体的には、電流密度は、電流をインプラントの表面積で割ることによって決定され、工程５３４で、電流密度が目標密度よりも大きく、電流閾値を超える場合、工程５３８で、デバイスは、電圧をＹボルト低下させるようにプログラムされている。逆に、工程５４０で、電流をインプラントの表面積で割ることによって決定された電流密度が目標電流密度以下であり、電流閾値未満である場合、工程５４４で、印加電圧がＹボルト上昇させられる。後者の工程が、電流密度がその目標電流密度範囲を維持していることを示す場合、工程５５２に従って、電圧は変化しないままであり、依然として処理のために印加される。そうでない場合、工程５４８で、この情報は、時間遅延に連続的にフィードバックし、工程５３８、５４４に従って、電圧出力を能動的に調節して、工程５４８で、計算された電流密度を目標電流密度にできる限り近づけることができる。示されるように、この窓のサイズは、目標電流＋現在の閾値を超える量であり、一実施形態では、２００ｕＡ／ｃｍ２である。しかしながら、好適な目標電流密度範囲は、１ｕＡ／ｃｍ２～１Ａ／ｃｍ２に拡張することができる。このようにして、電流密度を維持してバイオフィルム及び細菌を破壊すると同時に、金属インプラントを取り囲む組織（図示せず）への損傷を防止するため、印加電圧が能動的に監視及び調整される。

工程５３８、５４４を介して必要に応じて調整された後、工程５４８で、目標電流密度範囲が満たされると、工程５５２で、増加された電圧に基づいて処理が進行する。工程５５６に従って、処理の総時間が継続的に測定され、工程５６０で総時間に達すると、工程５６４で処理が中止される。

図６を参照すると、デバイスは、更に又は代替的に、累積電荷移動モード６００で動作するようにプログラムされている。工程６０２でのこのモードの開始時、工程６０４に従って、第１の電流密度モードで前述したものと同様の任意選択的な低電圧前処理刺激が適用され得る。この任意選択的な工程に続いて、工程６０６で、電圧は最初に開回路電位に設定され、工程６０８で、負の方向に増大され、工程６１０で、所定範囲（例えば、－１０Ｖ～１０Ｖ）にわたって電圧と電流が測定され、デバイスは、電圧を分析して、電圧が増大され続けている間、工程６１４で電流に対する電圧を表す結果として生じる偏光走査の勾配を決定する計算を通じてデータを能動的に処理するようにプログラムされる。前述のように、工程６１６で、電圧が陽極電圧閾値（－０．９Ｖ）を超えたと判定されると、工程６１８、６２６に従って、結果として得られる電位差グラフ上で、勾配変化に基づく変曲点を検出することができ、それと共に、工程６３４での変曲点間の電位量に関するこのモードに従って範囲が決定される。

この後者の計算工程は、インプラントの金属タイプを決定するために使用される。このモードによれば、偏光曲線で検出された特定の勾配変曲点を使用して、偏光走査中の特定の金属合金のモデル化挙動を相関させる。この相関関係は、各変曲点の測定された電圧を値の範囲に「一致させる」ことによって達成される。１つの例示的な技術によれば、一致を決定する際の一連の３つの検証工程が存在する。第１の検証工程によれば、酸素還元反応を表す第１の勾配変曲点で測定された電圧が、特定の電圧範囲と比較される。チタンの場合、例として、特定の電圧範囲は、－１．１００Ｖ～－１．２５０Ｖの間で変化する。コバルト－クロム又はステンレス鋼の場合、特定の電圧範囲は、－０．９５０Ｖ～－１．１００Ｖの間で変化する。

この技術による第２の検証工程は、水（水素）還元反応を表す第２の変曲点の範囲と他の特定の電圧範囲とを一致させることである。チタンの場合、電圧範囲は－１．３００Ｖ～－１．６００Ｖであるが、コバルト－クロム又はステンレス鋼の場合、電圧範囲は－１．０５０Ｖ～－１．２５０Ｖである。最後に、第３の検証工程により、第１の変曲点と第２の変曲点との間のスパンが、その範囲と一致するか比較される。このスパンは、第１の勾配変曲点と第２の勾配変曲点との間の測定された電圧差である。チタンの場合、特定の範囲は、０．１３０Ｖ～０．３００Ｖの間で変化する。コバルトクロム又はステンレス鋼の場合、範囲は、０．０３０Ｖ～０．１８０Ｖの間で変化する。成功した金属タイプの検出は、上記の検証の３つ全てが一致する場合にのみ決定される。一致が見つからない場合、検出された金属タイプは、不明であるとユーザに報告され、警告を促す。したがって、デバイス／処理システムは、好ましくは、更なる処理を継続するように構成される。

インプラントが工程６３６でチタン若しくはチタン合金であるか、又は工程６４４でコバルト－クロム／ステンレス鋼であるかどうかに関して検証すると、デバイスは、工程６４０、６４８で、バイオフィルム及び細菌破壊に対して最適である金属に対して予め定義された対応する電圧まで印加電圧を上昇させるようにプログラムされている。時間ベースの用途とは対照的に、工程６５８で、この印加電圧は、ある特定の量の電荷移動が達成されるまで維持される。より具体的には、１つのバージョンによると、デバイスは、１Ｃ＝１Ａ＊１ｓの関係に従って、クーロン単位で電荷移動を能動的に計算（すなわち、カウント）することによって、毎秒電流を測定し、その後、処理期間にわたって電荷移動を合計することでクーロン計算を行うようにプログラムされる。バイオフィルム破壊の電荷移動量は、インプラントの一般的なサイズに応じて、１クーロン～１０，０００クーロンであり得る。工程６５８で、所定量の電荷移動（クーロン）に到達すると、工程６６４で処理が中止される。

上記の方法の代替案は、偏光走査をインプラントに適用し、偏光プロット又は走査２８自体をユーザに手動で分析させ、次いで手動分析に基づいて電圧を選択することである。この代替案は好ましくない。第１に、手動分析は、１以上のミリボルトの走査を検討する際のエラーが、有意な電流密度の差に至り得る解釈エラーを導入する。第２に、キー入力エラーが、分析に容易に導入され得る。第３に、この技術は、時間遅延を生み出すこと以外に、技術の供給者が、ユーザが手動分析に基づいて電圧選択関連の決定を行うことができるように、はるかに高いレベルでユーザを教育及び訓練しなければならない。

本発明は、ユーザ入力を最小レベルにすることによって、この問題に対処する。自律型水素発生閾値検出及び電圧選択は、完全には排除されないにせよ、人間の解釈及びエラーを最小限に抑え、他の方法では得られない精度を提供する。また、ユーザが習得しなければならない教育と時間の量も低減され、効率及び時間に関して処理プロセスが合理化される。

もう１つの代替案は、あらゆるタイプの金属に対して一貫した又は「フリーサイズの」－１．８ボルトの電圧を適用することで、この電圧は、整形外科インプラントの一般的な金属構成要素であるチタン上で作用することが証明されている。この技術は、処理のために刺激される既知のインプラントの異なる金属に応じて、３つの異なる可能なシナリオをもたらし得る。刺激されるインプラントが正しい表面積でチタンのみで作製されて、－１．８ボルトを最適な電流密度に相関させる状況において、唯一の望ましい結果が得られるであろう。このシナリオは、効果的なバイオフィルム破壊をもたらすものと思われる。他の２つのシナリオは、任意の所与の電圧でチタンよりも自然に高い又は低い電流を引き出す他のタイプの金属を刺激することから生じるであろう。この刺激は、周囲組織にとって危険な高すぎる電流密度、又はバイオフィルムを効果的に破壊するには低すぎる電流密度をもたらすと思われる。本発明は、インプラントの金属表面を偏光走査で自律的に分析して、金属又は金属の組み合わせの最適な電圧を発見することによって、こうした厄介な問題に対処する。
図１～図６の部品リスト
１ 開始点走査
２ 終了点走査
１０ ＣＶＣＥＳインプラント処理システム
２０ 金属インプラント
２８ 偏光走査
３０ ポテンシオスタット
３２ 作用電極
３４ 対極
３６ 基準電極
５０ デバイス
５２ プロセッサ
５４ ソフトウェア
６０ 変曲点
９０ 電解液
３００ 複合偏光走査
３０４ 曲線
３０８ 曲線
３１２ 曲線
３１６ 点
３１８ 点
３２２ 点
５００ プロセス
５０２ 工程
５０４ 工程
５０６ 工程
５０８ 工程
５１０ 工程
５１２ 工程
５１４ 工程
５１６ 工程
５１８ 工程
５２６ 工程
５２８ 工程
５３０ 工程
５３４ 工程
５３８ 工程
５４０ 工程
５４４ 工程
５４８ 工程
５５２ 工程
５５６ 工程
５６０ 工程
５６４ 工程
６００ プロセス
６０２ 工程
６０４ 工程
６０６ 工程
６０８ 工程
６１０ 工程
６１４ 工程
６１６ 工程
６１８ 工程
６２６ 工程
６３４ 工程
６３６ 工程
６４０ 工程
６４４ 工程
６４８ 工程
６５２ 工程
６５８ 工程
６６４ 工程
Ａ 走査セクション
Ｂ 走査セクション
Ｃ 走査セクション
Ｄ 走査セクション
Ｅ 走査セクション

当業者であれば、自律型水素発生反応閾値検出のための装置及び関連方法を本明細書で詳細に説明したが、自律型水素発生反応閾値検出のための方法及び装置は必ずしもそのように限定されないと理解するであろう。したがって、実施形態、実施例、使用、及び修正からの他の実施例、実施形態、使用、修正、及び逸脱は、自律型水素発生反応閾値検出のための方法及び装置から逸脱することなく行うことができ、全てのそのような実施形態は、添付の特許請求の範囲及び精神に含まれることが意図される。

Claims (23)

1. 陰極電圧制御電気刺激を提供する方法であって、
   作用電極として機能する、処理される金属対象を提供することと、
   前記処理される金属対象に偏光走査を適用することと、
   プロセッサを使用して、前記偏光走査から水素発生反応閾値を自律的に検出して、前記処理される対象に印加される陰極電圧を決定することと、
   決定された前記陰極電圧を、前記処理される金属対象に印加することと、
   を含む、方法。
2. 前記処理される金属対象が、埋め込み可能な医療デバイスである、請求項１に記載の方法。
3. 対極を表すアノードを更に設け、前記金属対象が前記作用電極を表す、請求項１に記載の方法。
4. 電気化学プロセスが、監視され得る前記作用電極上で生じるように、ポテンシオスタットを更に設ける、請求項３に記載の方法。
5. 開回路電位で前記偏光走査を開始し、前記偏光走査とその後リアルタイムで前記偏光走査を分析することによって前記水素発生反応の検出を可能にする目標電圧まで陰極走査することを更に含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記水素発生反応を示す前記偏光走査における勾配の第２の変化を検出する前に、酸素還元反応を示す前記偏光走査における勾配の第１の変化を検出することを更に含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記偏光走査における勾配の前記第１及び第２の変化での電圧を測定することと、
   測定された前記電圧を特定の電圧範囲と比較することと、
   を更に含む、請求項６に記載の方法。
8. 勾配の前記第１及び第２の変化での測定された前記電圧間のスパンを測定することと、
   前記対象の金属を推定するために、測定された前記スパンを特定の電圧スパンと比較することと、
   を更に含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記対象の前記金属対象の決定時に、
   バイオフィルム除去に最適である前記対象の前記金属の決定時に、前記電圧を指定された処理電圧に上昇させることと、
   前記対象に対する電荷移動を測定することと、
   測定された前記電荷移動が所定レベルに達した後、処理を終了することと、
   を更に含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記水素発生反応を示す前記偏光走査の勾配の変化を検出することと、
    前記勾配の変化の検出後、測定された電流及び前記対象の表面積に基づいて電流密度を決定することと、
    決定された前記電流密度を目標電流密度と比較することと、
    決定された前記目標電流密度が前記目標電流密度に等しい場合、前記電圧を処理電圧として印加することと、
    を更に含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記電流密度が前記目標電流密度よりも低く、測定された電流が所定電流閾値を超える場合、前記電圧を上昇させることと、
    前記電流密度が前記目標電流密度を超え、測定された電流が所定電流閾値を下回る場合、前記電圧を低下させることと、
    前記電圧を上昇又は低下させた後、前記電流密度を前記目標電流密度と比較することと、
    を更に含む、請求項１０に記載の方法。
12. 金属対象の処理のための陰極刺激電圧を制御するためのデバイスであって、
    ポテンシオスタットに接続するように構成されたプロセッサと、
    前記ポテンシオスタットに結合された作用電極、対極、及び基準電極であって、前記作用電極が処理される前記金属対象である、電極と、
    を備え、
    前記プロセッサが、
    前記金属対象に偏光走査を適用して、偏光データを生成し、
    前記プロセッサを使用して、バイオフィルムの除去のために前記処理される金属対象に印加される陰極電圧を決定するために、生成された前記偏光データから水素発生反応閾値を自律的に検出し、
    決定された前記陰極電圧を、前記処理される金属対象に印加する
    ようにプログラムされている、デバイス。
13. 前記対象が、外科用インプラントである、請求項１２に記載のデバイス。
14. 前記デバイスが別個に、前記ポテンシオスタットに接続されている、請求項１２に記載のデバイス。
15. 前記デバイスが、前記ポテンシオスタットに組み込まれている、請求項１２に記載のデバイス。
16. 前記プロセッサが、開回路電位で前記偏光走査を開始し、前記偏光データからリアルタイムで前記水素発生反応の検出を可能にする目標電圧まで負の方向に走査するようにプログラムされている、請求項１２に記載のデバイス。
17. 前記プロセッサが、前記水素発生反応を示す前記偏光データにおける勾配の第２の変化を検出する前に、酸素還元反応を示す前記偏光データにおける勾配の第１の変化を検出するようにプログラムされている、請求項１６に記載のデバイス。
18. 前記プロセッサが、前記偏光データにおける勾配の前記第１及び第２の変化での電圧を測定し、測定された前記電圧を所定電圧範囲と比較するように更にプログラムされている、請求項１７に記載のデバイス。
19. 前記プロセッサが、勾配の前記第１及び第２の変化での測定された前記電圧間のスパンを測定し、測定された前記スパンを特定の電圧走査又は走査範囲と比較して、前記対象の金属組成を決定することを可能にするように更にプログラムされている、請求項１８に記載のデバイス。
20. 前記プロセッサが、前記対象の前記金属組成の推定後に、前記電圧を処理電圧まで陰極上昇させるように更にプログラムされている、請求項１９に記載のデバイス。
21. 前記プロセッサが、前記処理電圧までの前記陰極上昇後の前記対象に対する電荷移動を測定し、測定された前記電荷移動が所定レベルに達した後、前記処理を終了するように更にプログラムされている、請求項２０に記載のデバイス。
22. 前記プロセッサが、
    前記水素発生反応を示す前記偏光データの勾配の変化を検出し、
    前記勾配の変化の検出後、測定された電流及び前記対象の表面積に基づいて電流密度を決定し、
    決定された前記電流密度を目標電流密度と比較し、
    決定された前記目標電流密度が前記目標電流密度に等しい場合、適切な処理電圧を印加する、
    ように更にプログラムされている、請求項１２に記載のデバイス。
23. 前記プロセッサが、
    前記電流密度が前記目標電流密度よりも低く、測定された電流が所定電流閾値よりも大きい場合、前記電圧を陰極上昇させ、
    前記電流密度が前記目標電流密度を超え、測定された電流が所定電流閾値未満である場合、前記電圧を低下させ、
    前記電圧を上昇又は低下させた後、前記電流密度を前記目標電流密度と比較する、
    ように更にプログラムされている、請求項２２に記載のデバイス。

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