JP2022534412A5

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Publication number: JP2022534412A5
Application number: JP2021570464A
Authority: JP
Filing date: 2020-06-01
Publication date: 2023-05-31
Anticipated expiration: 2040-06-01

Claims

（ａ）プロカスパーゼ‐３活性化剤；
（ｂ）少なくとも１つの第２の活性剤、ここで該第２の活性剤は、チェックポイント阻害剤、がんワクチン、代謝調節剤、マクロファージ阻害剤、又は免疫刺激剤若しくは調節剤である；及び
（ｃ）任意に、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体
を含む医薬組成物。
プロカスパーゼ‐３活性化剤がＰＡＣ‐１である、請求項１に記載の医薬組成物。
第２の活性剤ががん細胞においてアポトーシスを誘導する効果を有し、ＰＡＣ‐１が第２の活性剤の効果を相加効果よりも大きい量で増強し、ＰＡＣ‐１が第２の活性剤に対するがん細胞の脆弱性をプライム化する、請求項１に記載の医薬組成物。
第２の活性剤が、インドールアミン‐ピロール２，３‐ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、アデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ‐β）、Ｃ‐Ｘ‐Ｃケモカイン受容体タイプ４（ＣＸＣＲ‐４）、Ｃ‐Ｃケモカイン受容体タイプ４（ＣＣＲ４）、腫瘍壊死因子受容体（ＣＤ２７）、インターロイキン２受容体サブユニットβ（ＣＤ１２２）、デスレセプター５（ＤＲ５）、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）、グルタミナーゼ、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、樹状細胞（ＤＣ）、又はそれらの組み合わせを調節する、請求項１に記載の医薬組成物。
第２の活性剤が、ＡＤＸＳ１１‐００１、ＡＤＸＳ３１‐１４２、ＡＭＰ‐２２４、ＡＭＰ‐５１４、アテゾリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、セミプリマブ、ＢＬＺ９４５、ＢＭＳ‐９３６５５９、ＢＭＳ９８６０１６、ＢＭＳ９８６１５６、ＢＭＳ９８６２０５、ＣＢ８３９、ＣＩＭＡｖａｘ、ＣＭＰ００１、ＣＰ８７０８９３、ＣＰＩ‐４４４、ＣＲＳ２０７、ＣＶ３０１、ＤＣワクチン、ＤＮＸ２４０１、ＤＳ‐８２７３ａ、デュルバルマブ、エパカドスタット、ＦＡＺ０５３、ＦＰＡ００８、ＧＤＣ０９１９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＧＶＡＸ、ＧＷＮ３２３、ＩＭＣｇｐ１００、ＩＭＰ３２１、イムプリムＰＧＧ、インドキシミド、イピリムマブ、ＪＴＸ‐２０１１、ＬＡＧ５２５、ＬＣＬ１６１、ＬＫ‐３０１、ＬＹ２１５７２９９、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ３０２２８５５、ＭＢＧ４５３、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ９４４７、ＭＧＮ１７０３、モガムリズマブ、ＭＯＸＲ０９１６、ネオアンチゲンワクチン、ＮＥＯ‐ＰＶ‐０１、ＮＩＳ７９３、ニボルマブ、ＮＫＴＲ‐２１４、ＰＢＦ５０９、ＰＤＲ００１、ペムブロリズマブ、ペプチドワクチン、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、ＰＦ‐０４５１８６００、ＰＦ‐３５１２６７６、ＲＥＧＮ２８１０、ＲＥＧＮ３７６７、ＲＯ７００９７８９、ＳＤ１０１、タリモゲンラヘルパレプベク、ＴＰＩＶ２００／ｈｕＦＲ‐１、トレメリムマブ、ＴｒｏＶａｘ、ＴＳＲ０２２、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウトミルマブ、バルリルマブ、ビアゲンプマツセル‐Ｌ（ＨＳ‐１１０）、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの第２の活性剤が、プログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ‐１）、プログラムされたデスリガンド１（ＰＤ‐Ｌ１）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ‐４）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有‐３（ＴＩＭ‐３）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ‐３）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４又はＯＸ４０）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９又は４‐１ＢＢ）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、誘導性Ｔ細胞コスティミュレーター（ＩＣＯＳ）、又はこれらの組み合わせを介して免疫応答を調節する少なくとも１つのチェックポイント阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ‐１、抗ＣＴＬＡ‐４、又はそれらの組み合わせであり、抗ＰＤ‐１がニボルマブ又はペムブロリズマブであり、抗ＣＴＬＡ‐４がイピリムマブ又はトレメリムマブ、又はそれらの組み合わせである、請求項６に記載の医薬組成物。
ＰＡＣ‐１の濃度が約０．１μＭ～約５０μＭであり、第２の活性剤の濃度が約１ｎＭ～約１００μＭである、請求項１に記載の医薬組成物。
薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含み、ａ）担体が、水、緩衝剤、糖類、セルロース、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、トコフェロール、リポソーム、ミセル、又はそれらの組み合わせを含むか、ｂ）賦形剤が、結合剤、潤滑剤、吸着剤、ビヒクル、崩壊剤、保存剤、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
医薬組成物ががん細胞を選択的に標的とし、がん細胞が、膀胱がん、乳がん、結腸がん、子宮内膜がん、膠芽腫、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、メラノーマ、髄膜腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、骨肉腫、膵臓がん、前立腺がん、腎がん、又は甲状腺がんの細胞であり、ここで、乳がんは任意にトリプルネガティブ乳がんであり、肺がんは任意に非小細胞肺がんであり、腎がんは任意に転移性腎細胞がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
請求項１～１０のいずれか１項に記載の、がん細胞の成長又は増殖を阻害するための医薬組成物。
ミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質の抑制、又はカスパーゼ３活性化を媒介としたＭｕｔＬホモログ１（ＭＬＨ１）タンパク質の分解によって、がん細胞の成長又は増殖が抑制され、ＤＮＡのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）が誘発される、請求項１１に記載の医薬組成物。
請求項１～１０のいずれか１項に記載の、がん細胞にアポトーシスを誘導するための医薬組成物であって、がん細胞中のミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質を抑制することによってアポトーシスを誘導する、上記医薬組成物。
ＭＭＲタンパク質がＭｕｔＬホモログ１（ＭＬＨ１）タンパク質であり、プロカスパーゼ‐３活性化剤を介したカスパーゼ‐３活性化により媒介される、ＭＬＨ１タンパク質の分解が、がん細胞のアポトーシスを誘導する、請求項１３に記載の医薬組成物。
治療上有効な量のプロカスパーゼ‐３活性化剤と有効な量の第２の活性剤が、それを必要としている対象に同時又は順次投与されるものである、がんを治療するための医薬組成物であって、第２の活性剤が免疫療法剤であり、免疫療法剤の効果がプロカスパーゼ‐３活性化剤の投与によって増強される、上記医薬組成物。
プロカスパーゼ‐３活性化剤がＰＡＣ‐１である、請求項１５に記載の医薬組成物。
ＰＡＣ‐１の濃度が約０．１μＭ～約５０μＭであり、第２の活性剤の濃度が約１ｎＭ～約１００μＭである、請求項１６に記載の医薬組成物。
ＰＡＣ‐１の濃度が約１μＭ～約１０μＭであり、第２の活性剤の濃度が約１ｎＭ～約１μＭである；又は
ＰＡＣ‐１の１日あたりの総投与量が約１０ｍｇ／ｋｇ～約１２５ｍｇ／ｋｇであり、第２の活性剤の１日あたりの総投与量が約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１６に記載の医薬組成物。
第２の活性剤が、チェックポイント阻害剤、がんワクチン、代謝調節剤、マクロファージ阻害剤、免疫刺激剤、又は調節剤；又はそれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
第２の活性剤が、アテゾリムマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ＢＭＳ９８６０１６、ＢＭＳ９８６１５６、ＣＰ８７０８９３、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＧＳＫ３１７４９９８、ＧＷＮ３２３、ＩＭＰ３２１、イピリムマブ、ＪＴＸ‐２０１１、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＯＸＲ０９１６、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペムブロリズマブ、ＰＦ‐０４５１８６００、ＲＥＧＮ２８１０、ＲＥＧＮ３７６７、ＲＯ７００９７８９、トレメリムマブ、ＴＳＲ０２２、ウレルマブ、ウトミルマブ、又はこれらの組み合わせである、請求項１５に記載の医薬組成物。
免疫療法剤がチェックポイント阻害剤であり、チェックポイント阻害剤が、プログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ‐１）、プログラムされたデスリガンド１（ＰＤ‐Ｌ１）、細胞障害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ‐４）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有３（ＴＩＭ‐３）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ‐３）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４又はＯＸ４０）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９又は４‐１ＢＢ）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、誘導性Ｔ細胞コスティミュレーター（ＩＣＯＳ）、又はそれらの組み合わせを介して免疫応答を調節する、請求項１５に記載の医薬組成物。
プロカスパーゼ‐３活性化剤がミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質を抑制し、ＭＭＲタンパク質がＭｕｔＬホモログ１（ＭＬＨ１）タンパク質を含み、プロカスパーゼ‐３活性化剤を介したカスパーゼ‐３活性化により媒介される、ＭＭＲタンパク質の分解が、ＭＭＲタンパク質の欠損、ＤＮＡのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、ネオアンチゲンの発現、又はそれらの組み合わせを誘導し、それにより免疫治療薬の効果を高め、プロカスパーゼ‐３活性化剤ががんの腫瘍浸潤リンパ球を増加させる、請求項１５に記載の医薬組成物。
がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、子宮内膜がん、膠芽腫、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、メラノーマ、髄膜腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、骨肉腫、膵臓がん、前立腺がん、腎がん、又は甲状腺がんであり、乳がんは任意にトリプルネガティブ乳がんであり、肺がんは任意に非小細胞肺がんであり、腎がんは任意に転移性腎細胞がんである、請求項１５に記載の医薬組成物。
化合物ＰＡＣ‐１と第二の活性剤が対象に同時に投与される；又は
化合物ＰＡＣ‐１及び第２の活性剤が対象に順次投与され、ここで、化合物ＰＡＣ‐１が第２の活性剤の前に対象に投与されるか、又は化合物ＰＡＣ‐１が第２の活性剤の後に対象に投与される、請求項１５～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
化合物ＰＡＣ‐１及び第２の活性剤が、対象に１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、又は１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）投与され、ＰＡＣ‐１の１日あたりの総投与量が約１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇである；又は
ＰＡＣ‐１の各投与量は、約７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、又は約１０００ｍｇである；
又はＰＡＣ‐１の各投与量は、約５０ｍｇ／ｍ^２～約２５０ｍｇ／ｍ^２である、請求項１５～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
ＰＡＣ‐１及び抗ＰＤ‐１抗体を含む、がんを治療するための医薬組成物であって、ＰＡＣ‐１は、ＰＡＣ‐１の１日あたりの総投与量が約１００ｍｇ／ｋｇ～約１２５ｍｇ／ｋｇとなるように、２１日以上連続して毎日投与され、抗ＰＤ‐１抗体は、２１日以上連続して２回又は４回投与され、抗ＰＤ‐１抗体の投与量は約１０ｍｇ／ｋｇであり、抗ＰＤ‐１抗体の各投与量は別々の日に投与される、上記医薬組成物。