JP2022531765A - Cd33結合性ポリペプチド及びその使用 - Google Patents
Cd33結合性ポリペプチド及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022531765A JP2022531765A JP2021564746A JP2021564746A JP2022531765A JP 2022531765 A JP2022531765 A JP 2022531765A JP 2021564746 A JP2021564746 A JP 2021564746A JP 2021564746 A JP2021564746 A JP 2021564746A JP 2022531765 A JP2022531765 A JP 2022531765A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- polypeptide
- acid sequence
- vhh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 269
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 264
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 263
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 title claims abstract description 217
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 title claims abstract description 209
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 208
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 151
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 100
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 82
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 71
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 71
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 71
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 53
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 24
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 23
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 23
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 17
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 12
- 102000056982 human CD33 Human genes 0.000 claims description 10
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 4
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 claims description 3
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 3
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 3
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 claims description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 3
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 3
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 3
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 3
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 claims description 3
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 claims description 3
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 claims description 3
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 claims description 3
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 claims description 2
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 claims 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 29
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 15
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 15
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 15
- -1 FR3 Proteins 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 13
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 12
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 8
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 5
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001051777 Homo sapiens Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 2
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydroxy-5-methyl-2-oxolanyl)-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1C(O)C(C)OC1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001007348 Arachis hypogaea Galactose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 108010031480 Artificial Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 108010003455 BLyS receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100421450 Drosophila melanogaster Shark gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012887 Drosophila melanogaster btl gene Proteins 0.000 description 1
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012878 Drosophila melanogaster htl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000044591 ErbB-4 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150112082 Gpnmb gene Proteins 0.000 description 1
- 101150090209 HCST gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035943 HERV-H LTR-associating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 244000195452 Wasabia japonica Species 0.000 description 1
- 235000000760 Wasabia japonica Nutrition 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLWULWWXACZTPR-UHFFFAOYSA-N [ClH]=O Chemical compound [ClH]=O ZLWULWWXACZTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229950004775 aldoxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000050327 human TNFRSF9 Human genes 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012004 kinetic exclusion assay Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000016847 malignant urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012434 mixed-mode chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 210000002333 peridermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 201000004435 urinary system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 108010037501 vesicular transport factor p115 Proteins 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本明細書において、CD33に結合するVHH含有ポリペプチドが提供される。VHH含有ポリペプチドの使用も提供される。【選択図】図1
Description
[関連出願の相互参照]
本願は、2019年5月4日付で出願された米国仮出願第62/843,408号及び2019年5月7日付で出願された米国仮出願第62/844,359号の優先権の利益を主張し、それぞれの全体があらゆる目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本願は、2019年5月4日付で出願された米国仮出願第62/843,408号及び2019年5月7日付で出願された米国仮出願第62/844,359号の優先権の利益を主張し、それぞれの全体があらゆる目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、CD33結合性ポリペプチド、及びCD33結合性ポリペプチドを使用してCD33の生物学的活性を調節する方法に関する。そのような方法には、限定されるものではないが、癌を治療する方法が含まれる。
CD33は、p67、SIGLEC3、又はSIGLEC-3とも知られ、シアル酸に結合し、造血細胞の炎症応答及び免疫応答を調節する。CD33はまた、様々な血液癌のイニシエーション、増殖、及び進行に影響を及ぼし得る。例えば、急性骨髄性白血病(AML)の症例の85%超がCD33抗原を発現する。こうして、CD33は白血病等の血液癌のための標的療法に適した腫瘍関連抗原である。したがって、CD33のより強力なアンタゴニストが治療上必要とされている。
本明細書において、CD33結合性ポリペプチド、及びCD33結合性ポリペプチドを使用して、例えば白血病を治療する方法が提供される。幾つかの実施の形態において、CD33結合性ポリペプチドは、少なくとも1つのVHHドメインを含む。幾つかの実施の形態を以下に示す。
実施の形態1. 配列番号47、配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、配列番号65、配列番号68、又は配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号48、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号51、配列番号54、配列番号57、配列番号60、配列番号63、配列番号66、配列番号69、又は配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号49、配列番号5、配列番号9、配列番号13、配列番号17、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号33、配列番号37、配列番号52、配列番号55、配列番号58、配列番号61、配列番号64、配列番号67、配列番号70、又は配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、CD33に結合する少なくとも1つのVHHドメインを含むポリペプチド。
実施の形態2. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号47又は配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号48又は配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号49又は配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1のポリペプチド。
実施の形態3. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1又は実施の形態2のポリペプチド。
実施の形態4. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号11又は配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号12又は配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号13又は配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~3のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態5. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号15、配列番号53、又は配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号16、配列番号54、又は配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号17、配列番号55、又は配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~4のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態6. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号19又は配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号20又は配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号21又は配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~5のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態7. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号23又は配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号24又は配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号25又は配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~6のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態8. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号27又は配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号28又は配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号29又は配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~7のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態9. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号31又は配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号32又は配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号33又は配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~8のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態10. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号35又は配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号36又は配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号37又は配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~9のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態11. 少なくとも1つのVHHドメインは、それぞれ配列番号47、配列番号48、及び配列番号49;配列番号3、配列番号4、及び配列番号5;配列番号7、配列番号8、及び配列番号9;配列番号11、配列番号12、及び配列番号13;配列番号15、配列番号16、及び配列番号17;配列番号19、配列番号20、及び配列番号21;配列番号23、配列番号24、及び配列番号25;配列番号27、配列番号28、及び配列番号29;配列番号31、配列番号32、及び配列番号33;配列番号35、配列番号36、及び配列番号37;配列番号50、配列番号51、及び配列番号52;配列番号53、配列番号54、及び配列番号55;配列番号56、配列番号57、及び配列番号58;配列番号59、配列番号60、及び配列番号61;配列番号62、配列番号63、及び配列番号64;配列番号65、配列番号66、及び配列番号67;配列番号68、配列番号69、及び配列番号70;又は配列番号71、配列番号72、及び配列番号73のアミノ酸配列を含む、CDR1、CDR2、及びCDR3を含む、実施の形態1~10のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態12. 少なくとも1つのVHHドメインは、ヒト化されている、実施の形態1~11のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態13. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号38、配列番号114、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、又は配列番号122のアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、実施の形態1~12のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態14. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号38、配列番号114、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、又は配列番号122のアミノ酸配列を含む、実施の形態1~12のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態15. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号2、配列番号6、配列番号10、配列番号14、配列番号18、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、又は配列番号131のアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、実施の形態1~12のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態16. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号2、配列番号6、配列番号10、配列番号14、配列番号18、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、又は配列番号131のアミノ酸配列を含む、実施の形態1~12のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態17. 2つのVHHドメインを含む、実施の形態1~16のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態18. 3つのVHHドメインを含む、実施の形態1~16のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態19. ポリペプチドは、CD33以外の抗原に結合する少なくとも1つの結合ドメインを含む、実施の形態1~18のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態20. ポリペプチドは、CD3、T細胞受容体(TCR)α、TCRβ、CD28、CD16、CD32A、CD64、CD89、NKp46、又はNKG2Dに結合する少なくとも1つの結合ドメインを含む、実施の形態19のポリペプチド。
実施の形態21. 各VHHドメインは、CD33に結合する、実施の形態17又は18のポリペプチド。
実施の形態22. 各VHHドメインは、同じCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む、実施の形態21のポリペプチド。
実施の形態23. 各VHHドメインは、同じVHH配列を含む、実施の形態21のポリペプチド。
実施の形態24. 1つのVHHドメインを含む、実施の形態1~16のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態25. ポリペプチドは、Fc領域を含む、実施の形態1~24のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態26. Fc領域は、配列番号74~配列番号109から選択されるアミノ酸配列を含む、実施の形態25のポリペプチド。
実施の形態27. 生理学的条件下で二量体を形成する、実施の形態25又は実施の形態26のポリペプチド。
実施の形態28. CD33は、ヒトCD33である、実施の形態1~27のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態29. ヒトCD33は、配列番号1の配列を含む、実施の形態28のポリペプチド。
実施の形態30. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチドと、細胞傷害性作用物質とを含む免疫複合体。
実施の形態31. 細胞傷害性作用物質は、カリケアマイシン、アウリスタチン、ドラスタチン、チューブリシン、メイタンシノイド、クリプトフィシン、デュオカルマイシン、エスペラマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びエンジイン抗生物質から選択される、実施の形態30の免疫複合体。
実施の形態32. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチド又は実施の形態30若しくは実施の形態31の免疫複合体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
実施の形態33. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチドをコードする単離された核酸。
実施の形態34. 実施の形態33の核酸を含むベクター。
実施の形態35. 実施の形態33の核酸又は実施の形態34のベクターを含む宿主細胞。
実施の形態36. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチドを発現する宿主細胞。
実施の形態37. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチドを生産する方法であって、ポリペプチドの発現に適した条件下で実施の形態35又は実施の形態36の宿主細胞をインキュベートすることを含む、方法。
実施の形態38. ポリペプチドを単離することを更に含む、実施の形態37の方法。
実施の形態39. 癌を治療する方法であって、癌を伴う被験体に実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチド、実施の形態30若しくは実施の形態31の免疫複合体、又は実施の形態32の医薬組成物を薬学的有効量、投与することを含む、方法。
実施の形態40. 癌は、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非分割細胞NHL、巨大病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、有毛細胞白血病、及び慢性骨髄芽球性白血病から選択される、実施の形態39の方法。
実施の形態41. 癌は、急性骨髄性白血病(AML)である、実施の形態39又は40の方法。
実施の形態42. 追加の療法剤を投与することを更に含む、実施の形態39~41のいずれか1つの方法。
実施の形態43. 追加の療法剤は、抗癌剤である、実施の形態42の方法。
実施の形態44. 抗癌剤は、化学療法剤、抗癌生物製剤、放射線療法、CAR-T療法薬、及び腫瘍溶解性ウイルスから選択される、実施の形態43の方法。
実施の形態45. 癌は、CD33を発現する癌である、実施の形態39~44のいずれか1つの方法。
実施の形態2. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号47又は配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号48又は配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号49又は配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1のポリペプチド。
実施の形態3. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1又は実施の形態2のポリペプチド。
実施の形態4. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号11又は配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号12又は配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号13又は配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~3のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態5. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号15、配列番号53、又は配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号16、配列番号54、又は配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号17、配列番号55、又は配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~4のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態6. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号19又は配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号20又は配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号21又は配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~5のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態7. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号23又は配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号24又は配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号25又は配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~6のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態8. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号27又は配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号28又は配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号29又は配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~7のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態9. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号31又は配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号32又は配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号33又は配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~8のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態10. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号35又は配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号36又は配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号37又は配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、実施の形態1~9のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態11. 少なくとも1つのVHHドメインは、それぞれ配列番号47、配列番号48、及び配列番号49;配列番号3、配列番号4、及び配列番号5;配列番号7、配列番号8、及び配列番号9;配列番号11、配列番号12、及び配列番号13;配列番号15、配列番号16、及び配列番号17;配列番号19、配列番号20、及び配列番号21;配列番号23、配列番号24、及び配列番号25;配列番号27、配列番号28、及び配列番号29;配列番号31、配列番号32、及び配列番号33;配列番号35、配列番号36、及び配列番号37;配列番号50、配列番号51、及び配列番号52;配列番号53、配列番号54、及び配列番号55;配列番号56、配列番号57、及び配列番号58;配列番号59、配列番号60、及び配列番号61;配列番号62、配列番号63、及び配列番号64;配列番号65、配列番号66、及び配列番号67;配列番号68、配列番号69、及び配列番号70;又は配列番号71、配列番号72、及び配列番号73のアミノ酸配列を含む、CDR1、CDR2、及びCDR3を含む、実施の形態1~10のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態12. 少なくとも1つのVHHドメインは、ヒト化されている、実施の形態1~11のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態13. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号38、配列番号114、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、又は配列番号122のアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、実施の形態1~12のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態14. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号38、配列番号114、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、又は配列番号122のアミノ酸配列を含む、実施の形態1~12のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態15. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号2、配列番号6、配列番号10、配列番号14、配列番号18、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、又は配列番号131のアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、実施の形態1~12のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態16. 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号2、配列番号6、配列番号10、配列番号14、配列番号18、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、又は配列番号131のアミノ酸配列を含む、実施の形態1~12のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態17. 2つのVHHドメインを含む、実施の形態1~16のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態18. 3つのVHHドメインを含む、実施の形態1~16のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態19. ポリペプチドは、CD33以外の抗原に結合する少なくとも1つの結合ドメインを含む、実施の形態1~18のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態20. ポリペプチドは、CD3、T細胞受容体(TCR)α、TCRβ、CD28、CD16、CD32A、CD64、CD89、NKp46、又はNKG2Dに結合する少なくとも1つの結合ドメインを含む、実施の形態19のポリペプチド。
実施の形態21. 各VHHドメインは、CD33に結合する、実施の形態17又は18のポリペプチド。
実施の形態22. 各VHHドメインは、同じCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む、実施の形態21のポリペプチド。
実施の形態23. 各VHHドメインは、同じVHH配列を含む、実施の形態21のポリペプチド。
実施の形態24. 1つのVHHドメインを含む、実施の形態1~16のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態25. ポリペプチドは、Fc領域を含む、実施の形態1~24のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態26. Fc領域は、配列番号74~配列番号109から選択されるアミノ酸配列を含む、実施の形態25のポリペプチド。
実施の形態27. 生理学的条件下で二量体を形成する、実施の形態25又は実施の形態26のポリペプチド。
実施の形態28. CD33は、ヒトCD33である、実施の形態1~27のいずれか1つのポリペプチド。
実施の形態29. ヒトCD33は、配列番号1の配列を含む、実施の形態28のポリペプチド。
実施の形態30. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチドと、細胞傷害性作用物質とを含む免疫複合体。
実施の形態31. 細胞傷害性作用物質は、カリケアマイシン、アウリスタチン、ドラスタチン、チューブリシン、メイタンシノイド、クリプトフィシン、デュオカルマイシン、エスペラマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びエンジイン抗生物質から選択される、実施の形態30の免疫複合体。
実施の形態32. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチド又は実施の形態30若しくは実施の形態31の免疫複合体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
実施の形態33. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチドをコードする単離された核酸。
実施の形態34. 実施の形態33の核酸を含むベクター。
実施の形態35. 実施の形態33の核酸又は実施の形態34のベクターを含む宿主細胞。
実施の形態36. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチドを発現する宿主細胞。
実施の形態37. 実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチドを生産する方法であって、ポリペプチドの発現に適した条件下で実施の形態35又は実施の形態36の宿主細胞をインキュベートすることを含む、方法。
実施の形態38. ポリペプチドを単離することを更に含む、実施の形態37の方法。
実施の形態39. 癌を治療する方法であって、癌を伴う被験体に実施の形態1~29のいずれか1つのポリペプチド、実施の形態30若しくは実施の形態31の免疫複合体、又は実施の形態32の医薬組成物を薬学的有効量、投与することを含む、方法。
実施の形態40. 癌は、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非分割細胞NHL、巨大病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、有毛細胞白血病、及び慢性骨髄芽球性白血病から選択される、実施の形態39の方法。
実施の形態41. 癌は、急性骨髄性白血病(AML)である、実施の形態39又は40の方法。
実施の形態42. 追加の療法剤を投与することを更に含む、実施の形態39~41のいずれか1つの方法。
実施の形態43. 追加の療法剤は、抗癌剤である、実施の形態42の方法。
実施の形態44. 抗癌剤は、化学療法剤、抗癌生物製剤、放射線療法、CAR-T療法薬、及び腫瘍溶解性ウイルスから選択される、実施の形態43の方法。
実施の形態45. 癌は、CD33を発現する癌である、実施の形態39~44のいずれか1つの方法。
本明細書に示される実施形態は、CD33結合性ポリペプチド、及び癌を治療する様々な方法におけるそれらの使用に関する。
定義及び様々な実施形態
本明細書に使用されるセクションの見出しは編成のみを目的とし、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
本明細書に使用されるセクションの見出しは編成のみを目的とし、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
特許出願、特許公報、及びGenbankアクセッション番号を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、各個別の参考文献が、引用することによりその全体が本明細書の一部をなすと具体的かつ個別に示されているかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般に十分に理解されており、通常、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd. edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel, et al. eds., (2003))、the series METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.)、PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames and G. R. Taylor eds. (1995))、Harlow and Lane, eds. (1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL、及びANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney, ed. (1987))、Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984)、Methods in Molecular Biology, Humana Press、Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press、Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press、Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell eds., 1993-8) J. Wiley and Sons、Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987)、PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994)、Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al. eds., 1991)、Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)、Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997)、Antibodies (P. Finch, 1997)、Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)、Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)、Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)、The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)、及びCancer: Principles and Practice of Oncology (V. T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)並びにそれらの最新版に記載される広く利用されている方法論等の当業者による慣例的な方法論を用いて使用される。
別段の規定がない限り、本開示に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈により別段の要求がない限り、又は明白に特段の指示がない限り、単数名辞は複数を含み、複数名辞は単数を含むものとする。様々な出典又は参考文献の間での定義の矛盾については、本明細書に示される定義が優先される。
一般に、免疫グロブリン重鎖における残基の番号付けは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)でのようなEUインデックスの番号付けである。「KabatでのようなEUインデックス」は、ヒトIgG1 EU抗体の残基番号付けを指す。
本明細書に記載される本発明の実施形態は、「からなる(consisting)」実施形態及び/又は「から本質的になる(consisting essentially of)」実施形態を含むと理解される。本明細書で使用される場合に、単数形("a", "an", and "the")は、特段の指示がない限り複数の参照を含む。本明細書での「又は」という用語の使用は、選択肢が互いに排他的であることを意味すると解釈されない。
本出願では、「又は」の使用は、明白に特段の指定がない限り又は当業者によって理解されない限り、「及び/又は」を意味する。多項従属請求項の文脈では、「又は」の使用は、2項以上の先行する独立請求項又は従属請求項を引用する。
「参照試料」、「参照細胞」、又は「参照組織」という語句は、少なくとも1つの未知の特徴を有する試料との比較として使用され得る少なくとも1つの既知の特徴を有する試料を示す。幾つかの実施形態において、参照試料は、陽性又は陰性の指標として使用され得る。参照試料を使用することで、未知の特徴を有する試料中に存在するタンパク質及び/又はmRNAのレベルに対して、例えば、健康な組織中に存在するタンパク質及び/又はmRNAのレベルを確立することができる。幾つかの実施形態において、参照試料は、同じ被験体に由来するが、試験される部分とは異なる被験体の部分に由来する試料である。幾つかの実施形態において、参照試料は、癌を取り囲む又は癌に隣接する組織領域に由来する試料である。幾つかの実施形態において、参照試料は、試験される被験体に由来するものではなく、対象の障害(例えば、特定の癌又はCD33関連障害)を有する又は有しないことが既知の被験体に由来する試料である。幾つかの実施形態において、参照試料は、同じ被験体に由来するものであるが、被験体が癌を発症する前の時点での試料である。幾つかの実施形態において、参照試料は、同じ被験体又は異なる被験体からの良性癌試料に由来する試料である。比較のために陰性参照試料が使用される場合に、陰性参照試料における対象の分子の発現レベル又は量は、当業者が本開示を考慮して、該分子が存在しない及び/又は低いレベルの該分子が存在することを認識するレベルを示す。比較のために陽性参照試料が使用される場合に、陽性参照試料における対象の分子の発現レベル又は量は、当業者が本開示を考慮して、或るレベルの該分子が存在することを認識するレベルを示す。
療法剤の投与から恩恵を受ける又は療法剤の投与に応答するという文脈において本明細書で使用される「便益」、「臨床的便益」、「応答性」、及び「治療的応答性」という用語は、様々なエンドポイント、例えば、減速及び完全な停止を含む疾患進行の或る程度の抑止、疾患エピソード及び/又は症状の数の減少、病変サイズの縮小、隣接する末梢器官及び/又は末梢組織内への疾患細胞浸潤の抑止(すなわち、減少、減速、又は完全な停止)、病気蔓延の抑止(すなわち、減少、減速、又は完全な停止)、障害に関連する1つ以上の症状の或る程度の軽減、治療後の無病提示、例えば無増悪生存期間の長さの増加、全生存期間の延長、より高い奏効率、及び/又は治療後の所与の時点での死亡率の低下を評価することによって推し量ることができる。「非応答性」又は「応答しない」被験体又は癌は、「応答する」という上記の条件を満たさないものである。
「核酸分子」、「核酸」、及び「ポリヌクレオチド」という用語は、区別なく使用され、ヌクレオチドのポリマーを指し得る。そのようなヌクレオチドのポリマーは、天然及び/又は非天然のヌクレオチドを含み、限定されるものではないが、DNA、RNA、及びPNAを含み得る。「核酸配列」は、核酸分子又はポリヌクレオチドに含まれるヌクレオチドの線状配列を指す。
「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために区別なく使用され、最小の長さに限定されない。そのようなアミノ酸残基のポリマーは、天然又は非天然のアミノ酸残基を含み、限定されるものではないが、ペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸残基の二量体、三量体、及び多量体を含み得る。この定義には、完全長タンパク質及びその断片の両方が含まれる。これらの用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアル化、アセチル化、リン酸化等を含む。さらに、本開示の目的で、「ポリペプチド」は、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然配列に対する欠失、付加、及び置換等の修飾(一般に性質について保存的)を含むタンパク質を指す。これらの修飾は、部位特異的変異誘発によるような意図的なものであり得る、又はタンパク質を産生する宿主の変異若しくはPCR増幅によるエラーによるような偶発的なものであり得る。
本明細書で使用される「CD33」は、細胞内でのCD33前駆体のプロセシングから生ずるあらゆる天然の成熟CD33を指す。この用語は、特段の指示がない限り、霊長類(例えば、ヒト及びカニクイザル又はアカゲザル)及び齧歯類(例えば、マウス及びラット)等の哺乳動物を含むあらゆる脊椎動物起源からのCD33を含む。この用語はまた、スプライス変異体又はアレル変異体等のCD33の天然に存在する変異体を含む。非限定的な例示的な成熟ヒトCD33アミノ酸配列は、例えば、UniProtアクセッション番号P20138に示されている。CD33の成熟形は、シグナルペプチドを欠如し得る(例えば、CD33の成熟形は、UniProtアクセッション番号P20138のアミノ酸1~アミノ酸17を欠如し得る)。配列番号1を参照。
抗原又はエピトープに「特異的に結合する」という用語は、当該技術分野で十分に理解されている用語であり、そのような特異的な結合を決定する方法も当該技術分野で十分に知られている。別の細胞又は物質と反応又は会合するよりも特定の細胞又は物質とより頻繁に、より迅速に、より長い持続時間及び/又はより高い親和性で反応又は会合する場合に、分子は「特異的な結合」又は「優先的な結合」を示すと言及される。シングルドメイン抗体(sdAb)又はVHH含有ポリペプチドは、他の物質に結合するよりも高い親和性、アビディティーで、より容易に、及び/又はより長い持続時間で結合する場合に、標的に「特異的に結合」又は「優先的に結合」する。例えば、CD33エピトープに特異的に又は優先的に結合するsdAb又はVHH含有ポリペプチドは、他のCD33エピトープ又は非CD33エピトープに結合するよりも高い親和性、アビディティーで、より容易に、及び/又はより長い持続時間でこのエピトープと結合するsdAb又はVHH含有ポリペプチドである。また、この定義を解釈することにより、例えば、第1の標的に特異的又は優先的に結合するsdAb又はVHH含有ポリペプチドが、第2の標的に特異的又は優先的に結合し得る又は結合し得ないことも理解される。したがって、「特異的な結合」又は「優先的な結合」は、排他的な結合を(含み得るものの)必ずしも必要としない。一般に、必ずしもそうとは限らないが、結合への言及は優先的な結合を意味する。「特異性」は、結合性タンパク質が抗原に選択的に結合する能力を指す。
「抑止」又は「抑止する」という用語は、任意の表現型特徴の減少若しくは停止、又はその特徴の発生率、程度、若しくは可能性の減少若しくは停止を指す。「低減する」又は「抑止する」とは、参照と比較して、活性、機能、及び/又は量を減少させる、低減する、又は停止することである。幾つかの実施形態において、「低減する」又は「抑止する」とは、10%以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。幾つかの実施形態において、「低減する」又は「抑止する」とは、50%以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。幾つかの実施形態において、「低減する」又は「抑止する」とは、75%、85%、90%、95%以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。幾つかの実施形態において、上記の量は、或る期間にわたって、同じ期間にわたるコントロールに対して抑止又は減少される。本明細書で使用される場合に、CD33の活性に関する「阻害する」という用語は、シアル酸への結合等のCD33の活性の減少を指す。幾つかの実施形態において、「阻害する」とは、調節物質の不存在下でのCD33活性と比較したCD33活性の減少を指す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるCD33結合性ポリペプチドは、シアル酸へのCD33の結合を阻害する。
本明細書で使用される場合に、「エピトープ」という用語は、抗原結合分子(例えば、sdAb又はVHH含有ポリペプチド)が結合する標的分子(例えば、タンパク質、核酸、炭水化物、又は脂質等の抗原)上の部位を指す。エピトープは、しばしば、アミノ酸、ポリペプチド、又は糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面編成物を含み、特定の3次元構造的特徴及び特定の電荷特徴を有する。エピトープは、標的分子の連続残基及び/又は並置された非連続残基(例えば、アミノ酸、ヌクレオチド、糖、脂質部分)の両方から形成され得る。連続残基(例えば、アミノ酸、ヌクレオチド、糖、脂質部分)から形成されるエピトープは、通常、変性溶剤への曝露で保持されるが、三次フォールディングにより形成されるエピトープは、通常、変性溶剤による処理で失われる。エピトープは、限定されるものではないが、少なくとも3個、少なくとも5個、又は8個~10個の残基(例えば、アミノ酸又はヌクレオチド)を含み得る。幾つかの実施形態において、エピトープは、20残基(例えば、アミノ酸又はヌクレオチド)未満、15残基未満、又は12残基未満の長さである。2つの抗体は、それらが抗原に対して競合的結合を示す場合に、抗原内の同じエピトープに結合し得る。幾つかの実施形態において、エピトープは、抗原結合分子上のCDR残基との或る特定の最小距離によって特定され得る。幾つかの実施形態において、エピトープは、上記距離によって特定され得て、抗原結合分子の残基と抗原残基との間の結合(例えば、水素結合)に関与するそれらの残基に更に限定され得る。エピトープは、様々なスキャンによっても同様に特定され得る。例えば、アラニンスキャン又はアルギニンスキャンは、抗原結合分子が相互作用し得る1つ以上の残基を示すことができる。明示的に示されない限り、エピトープとしての残基のセットは、特定の抗原結合分子に対するエピトープの一部であることから他の残基を除外するものではない。むしろ、そのようなセットの存在は、最小のエピトープの列(又は種類のセット)を示す。したがって、幾つかの実施形態において、エピトープとして特定された残基のセットは、抗原上のエピトープについての残基の排他的リストではなく、抗原に関連する最小のエピトープを示す。
「非線状エピトープ」又は「立体構造エピトープ」は、エピトープに特異的な抗原結合分子が結合する抗原性タンパク質内の非連続的なポリペプチド、アミノ酸及び/又は糖を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも1つの残基がエピトープの他の示された残基と非連続的であるが、1つ以上の残基が他の残基と連続的である場合もある。
「線状エピトープ」は、エピトープに特異的な抗原結合分子が結合する抗原性タンパク質内の連続的なポリペプチド、アミノ酸及び/又は糖を含む。幾つかの実施形態において、線状エピトープ内の残基の全てが、抗原結合分子によって直接的に結合される(又は結合に関与する)必要があるわけではないことに留意されたい。幾つかの実施形態において、線状エピトープは、事実上線状エピトープの配列からなるペプチドによる免疫化に由来し得る、又はタンパク質の残部から相対的に分離されたタンパク質の構造区間に由来し得る(こうして、抗原結合分子は、少なくとも主として、まさにその配列区間と相互作用し得る)。
「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、限定されるものではないが、慣例的な抗体(典型的には、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含む)、シングルドメイン抗体(少なくとも1つのVHHドメイン及びFc領域を含むsdAb)、VHH含有ポリペプチド(少なくとも1つVHHドメインを含むポリペプチド)、及び所望の抗原結合活性を示す限り上述のいずれかのフラグメントを含む抗体様抗原結合ドメインを含む様々なポリペプチドを包含する。幾つかの実施形態において、抗体は二量体化ドメインを含む。そのような二量体化ドメインには、限定されるものではないが、重鎖定常ドメイン(CH1、ヒンジ、CH2、及びCH3を含み、CH1は典型的には、軽鎖定常ドメインCLと対をなす一方で、ヒンジは二量体化を介在する)及びFc領域(ヒンジ、CH2、及びCH3を含み、ヒンジは二量体化を介在する)が含まれる。
抗体という用語には、限定されるものではないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びラクダ(ラマを含む)、サメ、マウス、ヒト、カニクイザル等の様々な種の抗体も含まれる。
本明細書で使用される「抗原結合ドメイン」という用語は、抗原に結合するのに十分な抗体の部分を指す。幾つかの実施形態において、慣例的な抗体の抗原結合ドメインは、3つの重鎖CDR及び3つの軽鎖CDRを含む。したがって、幾つかの実施形態において、抗原結合ドメインは、CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3と、抗原への結合を維持するのに必要とされるFR1及び/又はFR4の任意の部分とを含む重鎖可変領域、並びにCDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3と、抗原への結合を維持するのに必要とされるFR1及び/又はFR4の任意の部分とを含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施形態において、sdAb又はVHH含有ポリペプチドの抗原結合ドメインは、VHHドメインの3つのCDRを含む。したがって、幾つかの実施形態において、sdAb又はVHH含有ポリペプチドの抗原結合ドメインは、CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3と、抗原への結合を維持するのに必要とされるFR1及び/又はFR4の任意の部分とを含むVHHドメインを含む。
本明細書で使用される「VHH」又は「VHHドメイン」又は「VHH抗原結合ドメイン」という用語は、ラクダ抗体又はサメ抗体等のシングルドメイン抗体の抗原結合部分を指す。幾つかの実施形態において、VHHは、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4と表される3つのCDRと4つのフレームワーク領域とを含む。幾つかの実施形態において、VHHは、VHHが実質的に抗原結合及び特異性を維持する限り、部分的なFR1及び/又はFR4のみを含むように又はそれらのフレームワーク領域の一方若しくは両方を欠くように、N末端又はC末端で切断されていてもよい。
「シングルドメイン抗体」及び「sdAb」という用語は、軽鎖を有しないVHHドメイン等の少なくとも1つの単量体ドメイン及びFc領域を含む抗体を指すために、本明細書において区別なく使用される。幾つかの実施形態において、sdAbは、それぞれのポリペプチドが少なくとも1つのVHHドメイン及びFc領域を含む2つのポリペプチドの二量体である。本明細書で使用される場合に、「シングルドメイン抗体」及び「sdAb」という用語は、多重VHHドメインを含むポリペプチド、例えば、構造VHH1-VHH2-Fc又はVHH1-VHH2-VHH3-Fcを有し、ここで、VHH1、VHH2、及びVHH3が同一又は異なる場合があるポリペプチドを包含する。
「VHH含有ポリペプチド」という用語は、少なくとも1つのVHHドメインを含むポリペプチドを指す。幾つかの実施形態において、VHHポリペプチドは、2つ、3つ、又は4つ以上のVHHドメインを含み、ここで、各VHHドメインは、同じ又は異なっていてもよい。幾つかの実施形態において、VHH含有ポリペプチドは、Fc領域を含む。幾つかのそのような実施形態において、VHH含有ポリペプチドは、sdAbと称され得る。さらに、幾つかのそのような実施形態において、VHHポリペプチドは、二量体を形成し得る。sdAbとも称されるVHH含有ポリペプチドの非限定的な構造には、VHH1-Fc、VHH1-VHH2-Fc、及びVHH1-VHH2-VHH3-Fcが含まれ、ここで、VHH1、VHH2、及びVHH3は、同じ又は異なっていてもよい。そのような構造の幾つかの実施形態において、或るVHHは、リンカーによって別のVHHに連結され得る、又は或るVHHは、リンカーによってFcに連結され得る。幾つかのそのような実施形態において、リンカーは、1個~20個のアミノ酸、好ましくは、主にグリシン及び任意にセリンから構成される1個~20個のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、VHH含有ポリペプチドがFcを含む場合に、それは二量体を形成する。したがって、構造VHH1-VHH2-Fcは、それが二量体を形成する場合に、四価であるとみなされる(すなわち、二量体は4つのVHHドメインを有する)。同様に、構造VHH1-VHH2-VHH3-Fcは、それが二量体を形成する場合に、六価であるとみなされる(すなわち、二量体は6つのVHHドメインを有する)。
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体集団の抗体(sdAb又はVHH含有ポリペプチドを含む)を指す。すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然に生じる可能性のある変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。さらに、典型的には、異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対する抗体である。したがって、モノクローナル抗体の試料は、抗原上の同じエピトープに結合することができる。「モノクローナル」という修飾成句は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の性質を示し、何らかの特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、モノクローナル抗体は、Kohler and Milstein, 1975, Nature 256:495により最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得る、又は米国特許第4,816,567号に記載されるような組換えDNA法によって作製され得る。モノクローナル抗体はまた、例えば、McCafferty et al., 1990, Nature 348:552-554に記載される技術を使用して作製されたファージライブラリーから単離され得る。
「CDR」という用語は、少なくとも1つの当業者に対する特定様式によって定義される相補性決定領域を示す。幾つかの実施形態において、CDRは、Chothia番号付けスキーム、Kabat番号付けスキーム、KabatとChothiaとの組み合わせ、AbM定義、及び/又は接触定義(contact definition)のいずれかに従って定義され得る。VHHは、CDR1、CDR2、及びCDR3と表される3つのCDRを含む。
本明細書で使用される「重鎖定常領域」という用語は、少なくとも3つの重鎖定常ドメイン、すなわち、CH1、ヒンジ、CH2、及びCH3を含む領域を指す。当然ながら、ドメイン内の機能を変えない欠失及び改変は、特段の指定がない限り、「重鎖定常領域」という用語の範囲内に含まれる。非限定的な例示的な重鎖定常領域には、γ、δ、及びαが含まれる。非限定的な例示的な重鎖定常領域には、ε及びμも含まれる。それぞれの重鎖定常領域は、1つの抗体アイソタイプに対応する。例えば、γ定常領域を含む抗体はIgG抗体であり、δ定常領域を含む抗体はIgD抗体であり、α定常領域を含む抗体はIgA抗体である。さらに、μ定常領域を含む抗体はIgM抗体であり、ε定常領域を含む抗体はIgE抗体である。或る特定のアイソタイプは、更にサブクラスに細分化され得る。例えば、IgG抗体には、限定されるものではないが、IgG1(γ1定常領域を含む)抗体、IgG2(γ2定常領域を含む)抗体、IgG3(γ3定常領域を含む)抗体、及びIgG4(γ4定常領域を含む)抗体が含まれ、IgA抗体には、限定されるものではないが、IgA1(α1定常領域を含む)抗体及びIgA2(α2定常領域を含む)抗体が含まれ、IgM抗体には、限定されるものではないが、IgM1及びIgM2が含まれる。
本明細書で使用される「Fc領域」は、CH2及びCH3を含む重鎖定常領域の一部を指す。幾つかの実施形態において、Fc領域は、ヒンジ、CH2、及びCH3を含む。様々な実施形態において、Fc領域がヒンジを含む場合に、ヒンジは、2つのFc含有ポリペプチド間の二量体化を介在する。Fc領域は、本明細書で論じられる任意の抗体重鎖定常領域アイソタイプのものであり得る。幾つかの実施形態において、Fc領域は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4である。
本明細書で使用される「アクセプターヒトフレームワーク」は、本明細書で論じられるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来するアクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含むことができる、又はアミノ酸配列の変化を含み得る。幾つかの実施形態において、アミノ酸の変化の数は、VHH等の単一の抗原結合ドメイン内の全てのヒトフレームワークにわたって10個未満、又は9個未満、又は8個未満、又は7個未満、又は6個未満、又は5個未満、又は4個未満、又は3個未満である。
「親和性」は、分子(例えば、抗体、例えばsdAb又はVHH含有ポリペプチド)の単一の結合部位及びその結合相手(例えば、抗原)の間の非共有結合的相互作用の合計の強さを指す。分子Xのその相手Yに対する親和性又は見かけの親和性は、一般に、それぞれ解離定数(Kd)又はKd(見かけ)によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されている方法を含む、当該技術分野で既知の通常の方法(例えば、ELISA Kd、KinExA、フローサイトメトリー、及び/又は表面プラズモン共鳴デバイス等)によって測定され得る。このような方法には、限定されるものではないが、BIAcore(商標)、Octet(商標)、又はフローサイトメトリーを要する方法が含まれる。
本明細書で使用される「Kd」という用語は、抗原結合分子/抗原相互作用の平衡解離定数を指す。本明細書で「Kd」という用語が使用される場合に、それには、Kd及びKd(見かけ)が含まれる。
幾つかの実施形態において、抗原結合分子のKdは、フローサイトメトリーによって、抗原発現細胞系統を使用し、各抗体濃度で測定された平均蛍光を非線形1サイト結合方程式(graphpadのPrism Software)にフィッティングして測定される。幾つかのそのような実施形態において、KdはKd(見かけ)である。
「生物学的活性」という用語は、分子の任意の1つ以上の生物学的特性(in vivoで見られるように天然に存在するか、又は組換え手段によって提供される若しくは可能となるかどうか)を指す。
「アゴニスト」抗体又は「活性化」抗体は、標的抗原の生物学的活性を増加及び/又は活性化する抗体である。幾つかの実施形態において、アゴニスト抗体は、抗原に結合し、その生物学的活性を少なくとも約20%、40%、60%、80%、85%以上増加させる。
「アンタゴニスト」抗体、「ブロッキング」抗体、又は「中和」抗体は、標的抗原の生物学的活性を抑止、低下及び/又は不活性化する抗体である。幾つかの実施形態において、中和抗体は、抗原に結合し、その生物学的活性を少なくとも約20%、40%、60%、80%、85%、90%、95%、99%以上低下させる。
「親和性成熟」sdAb又はVHH含有ポリペプチドは、sdAb又はVHH含有ポリペプチドの抗原に対する親和性に改善をもたらす改変を有しない親sdAb又はVHH含有ポリペプチドと比較して1つ以上のCDRに1つ以上のそのような改変を有するsdAb又はVHH含有ポリペプチドを指す。
本明細書で使用される「ヒト化VHH」は、1つ以上のフレームワーク領域が実質的にヒトフレームワーク領域で置き換えられたVHHを指す。幾つかの場合には、ヒト免疫グロブリンの或る特定のフレームワーク領域(FR)残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化VHHは、当初のVHHにもヒトフレームワーク配列にも見られないが、sdAb又はVHH含有ポリペプチドの性能をさらに改良及び最適化するために含まれる残基を含み得る。幾つかの実施形態において、ヒト化sdAb又はVHH含有ポリペプチドは、ヒトFc領域を含む。理解されるように、ヒト化配列は、その一次配列によって特定され得て、必ずしも抗体が作製された過程を示すわけではない。
「エフェクターポジティブ(effector-positive)Fc領域」は、天然配列のFc領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」には、Fc受容体結合、Clq結合及び補体依存性細胞傷害作用(CDC)、Fc受容体結合、抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用(ADCC)、食作用、細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体)の下方調節、並びにB細胞活性化等が含まれる。このようなエフェクター機能は、一般に、Fc領域を結合ドメイン(例えば、抗体可変ドメイン)と組み合わせることを要し、様々なアッセイを使用して評価することができる。
「天然配列のFc領域」は、天然に見られるFc領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列のヒトFc領域には、天然配列のヒトIgG1 Fc領域(非Aアロタイプ及びAアロタイプ)、天然配列のヒトIgG2 Fc領域、天然配列のヒトIgG3 Fc領域、及び天然配列のヒトIgG4 Fc領域、並びにそれらの天然に存在する変異体が含まれる。
「変異型Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾により天然配列のFc領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、「変異型Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾により天然配列のFc領域のアミノ酸配列とは異なるが、天然配列のFc領域の少なくとも1つのエフェクター機能を保持するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、変異型Fc領域は、天然配列のFc領域又は親ポリペプチドのFc領域と比較して、天然配列のFc領域又は親ポリペプチドのFc領域において、少なくとも1個のアミノ酸置換、例えば、約1個~約10個のアミノ酸置換、好ましくは、約1個~約5個のアミノ酸置換を有する。幾つかの実施形態において、本明細書の変異型Fc領域は、天然配列のFc領域及び/又は親ポリペプチドのFc領域と少なくとも約80%の配列同一性、それらと少なくとも約90%の配列同一性、それらと少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、又は少なくとも約99%の配列同一性を有する。
「Fc受容体」又は「FcR」は、抗体のFc領域に結合する受容体を記載している。幾つかの実施形態において、FcγRは、天然のヒトFcRである。幾つかの実施形態において、FcRは、IgG抗体(ガンマ受容体)に結合するものであり、FcγRIサブクラス、FcγRIIサブクラス、及びFcγRIIIサブクラスの受容体であって、これらの受容体のアレル変異体及び選択的スプライシングされた形態を含む受容体を含む。FcγRII受容体には、FcγRIIA(「活性化受容体」)及びFcγRIIB(「阻害受容体」)が含まれ、これらは同様のアミノ酸配列を有するが、主にその細胞質ドメインが異なる。活性化受容体FcγRIIAは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含む。阻害受容体FcγRIIBは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ(ITIM)を含む(例えば、Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)を参照)。FcRは、例えば、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)、Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994)、及びde Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)でレビューされている。将来特定されるものを含む他のFcRは、本明細書において「FcR」という用語によって包含される。例えば、「Fc受容体」又は「FcR」という用語はまた、胎児性受容体FcRnを含み、これは、母体のIgGの胎児への移動(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976)及びKim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))及び免疫グロブリンの恒常性の調節の役割を担う。FcRnへの結合を測定する方法は既知である(例えば、Ghetie and Ward, Immunol. Today 18(12):592-598 (1997)、Ghetie et al., Nature Biotechnology, 15(7):637-640 (1997)、Hinton et al., J. Biol. Chem. 279(8):6213-6216 (2004)、国際公開第2004/92219号(Hintonら)を参照)。
本明細書で使用される「キメラ抗原受容体」は、細胞外抗原認識ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含む操作されたポリペプチドを指す。幾つかの実施形態において、細胞外抗原認識ドメインはVHHドメインを含む。
本明細書で使用される「実質的に同様」又は「実質的に同じ」という用語は、当業者が2つ以上の値の間の差を、上記値によって測定される生物学的特徴の文脈内で生物学的意義及び/又は統計学的有意性が殆どない又は全くないとみなすような、2つ以上の数値の間の十分に高度な類似性を示す。幾つかの実施形態において、2つ以上の実質的に同様の値は、5%、10%、15%、20%、25%、又は50%のいずれか1つの概数以下だけ異なる。
ポリペプチド「変異体」とは、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して最大パーセントの配列同一性を達成した後に、配列同一性の部分として保存的置換を一切考慮せずに、天然配列のポリペプチドと少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性を有する生物学的に活性なポリペプチドを意味する。そのような変異体には、例えば、ポリペプチドのN末端又はC末端で1つ以上のアミノ酸残基が付加又は欠失されているポリペプチドが含まれる。幾つかの実施形態において、変異体は、少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性を有する。幾つかの実施形態において、変異体は、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有する。幾つかの実施形態において、変異体は、天然配列のポリペプチドと少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する。
本明細書で使用される場合に、ペプチド配列、ポリペプチド配列、又は抗体配列に関する「パーセント(%)のアミノ酸配列同一性」及び「ホモロジー」は、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して最大パーセントの配列同一性を達成した後に、配列同一性の部分として保存的置換を一切考慮せずに、特定のペプチド配列又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントのアミノ酸配列同一性を決定するためのアラインメントは、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN、又はMEGALIGN(商標)(DNASTAR)ソフトウェア等の公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の技能の範囲内である様々な方法で達成され得る。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。
アミノ酸置換には、限定されるものではないが、ポリペプチド中の或るアミノ酸を別のアミノ酸により置き換えることが含まれ得る。例示的な置換を表1に示す。アミノ酸置換を対象の抗体に導入し、産物を所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、又はADCC若しくはCDCの改善についてスクリーニングすることができる。
共通の側鎖特性に従ってアミノ酸をグループ分けすることができる:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを別のクラスに交換することを伴う。
「ベクター」という用語は、宿主細胞内で増殖され得る、クローニングされた単数又は複数のポリヌクレオチドを含むように操作することができるポリヌクレオチドを記載するために使用される。ベクターは、以下のエレメントのうちの1つ以上を含み得る:複製起点、対象のポリペプチドの発現を調節する1つ以上の調節配列(例えば、プロモーター及び/又はエンハンサー等)、及び/又は1つ以上の選択可能なマーカー遺伝子(例えば、抗生物質耐性遺伝子及び比色アッセイで使用することができる遺伝子、例えば、β-ガラクトシダーゼ等)。「発現ベクター」という用語は、宿主細胞において対象のポリペプチドを発現するために使用されるベクターを指す。
「宿主細胞」は、ベクター又は単離されたポリヌクレオチドのレシピエントであり得る又はレシピエントであった細胞を指す。宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞であり得る。例示的な真核細胞には、霊長類動物細胞又は非霊長類動物細胞等の哺乳動物細胞、酵母等の真菌細胞、植物細胞、及び昆虫細胞が含まれる。非限定的な例示的な哺乳動物細胞には、限定されるものではないが、NSO細胞、PER.C6(商標)細胞(Crucell)、並びに293細胞及びCHO細胞、並びにそれらの派生物、例えば293-6E細胞、CHO-DG44細胞、CHO-K1細胞、CHO-S細胞、及びCHO-DS細胞が含まれる。宿主細胞には、単一の宿主細胞の子孫が含まれるが、自然変異、偶発変異、又は意図的変異のため、子孫は必ずしも当初の親細胞と完全に同一(形態又はゲノムDNA相補において)であるとは限らない。宿主細胞には、本明細書で提供されるポリヌクレオチド(複数の場合もある)によりin vivoでトランスフェクションされた細胞が含まれる。
本明細書で使用される「単離された」という用語は、典型的に天然に一緒に見出される又は一緒に産生される成分の少なくとも幾つかから分離された分子を指す。例えば、ポリペプチドは、それを産生した細胞の成分の少なくとも一部から分離される場合に、「単離された」と称される。ポリペプチドが発現後に細胞によって分泌される場合に、ポリペプチドを含む上清を、それを産生した細胞から物理的に分離することは、ポリペプチドを「単離する」とみなされる。同様に、ポリヌクレオチドは、それが典型的に天然に見られるより大きなポリヌクレオチド(例えば、DNAポリヌクレオチドの場合に、ゲノムDNA又はミトコンドリアDNA等)の一部ではない場合に、又は例えば、RNAポリヌクレオチドの場合に、それを産生した細胞の成分の少なくとも一部から分離される場合に、「単離された」と称される。したがって、宿主細胞内のベクターに含まれるDNAポリヌクレオチドは、「単離された」と称され得る。
「個体」及び「被験体」という用語は、動物、例えば哺乳動物を指すために本明細書において区別なく使用される。幾つかの実施形態において、限定されるものではないが、ヒト、齧歯類、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳動物実験動物、哺乳動物家畜、哺乳動物競技用動物(sport animals)、及び哺乳動物ペットを含む哺乳動物を治療する方法が提供される。幾つかの例では、「個体」又は「被験体」は、疾患又は障害の治療を必要とする個体又は被験体を指す。幾つかの実施形態において、治療を受ける被験体は、被験体が治療に関連する障害を有する又は障害を患う十分なリスクがあると特定されたことを表す患者であり得る。
本明細書で使用される「疾患」又は「障害」は、治療が必要とされる及び/又は所望される状態を指す。
「腫瘍細胞」、「癌細胞」、「癌」、「腫瘍」、及び/又は「新生物」という用語は、特段の指定がない限り、本明細書において区別なく使用され、身体器官及び系の正常な機能を妨げる制御不能な増殖及び/又は異常な細胞生存の増加及び/又はアポトーシスの阻害を示す細胞(又は複数の細胞)を指す。この定義には、良性及び悪性の癌、白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫等の血液癌、ポリープ、過形成、並びに潜伏腫瘍又は微小転移が含まれる。
「癌」及び「腫瘍」という用語は、固形癌及び血液癌/リンパ腺癌を包含するとともに、悪性腫瘍、前悪性腫瘍、及び良性腫瘍、例えば異形成も包含する。例示的な癌には、限定されるものではないが、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳癌及び中枢神経系癌、乳癌、腹膜癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃部癌(gastric cancer)(胃腸癌を含む)、膠芽腫、肝癌、肝細胞癌、上皮内新生物、腎臓癌又は腎癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌)、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌(唇、舌、口、及び咽頭)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系癌、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、扁平上皮癌、胃癌(stomach cancer)、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌又は子宮内膜癌、泌尿器系癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、並びにB細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非分割細胞NHL、巨大病変NHLを含む)、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、並びにその他の癌腫及び肉腫、並びに移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、並びに母斑症、浮腫(脳腫瘍に関連する浮腫等)及びメイグス症候群に関連する異常血管増殖が含まれる。
本明細書で使用される「非腫瘍細胞」又は「非癌細胞」という用語は、正常な細胞又は組織を指す。例示的な非腫瘍細胞には、限定されるものではないが、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、上皮細胞、線維芽細胞、肝細胞、間質性腎臓細胞、線維芽細胞様滑膜細胞、骨芽細胞、及び乳房、骨格筋、膵臓、胃、卵巣、小腸、胎盤、子宮、精巣、腎臓、肺、心臓、脳、肝臓、前立腺、結腸、リンパ器官、骨に位置する細胞、及び骨由来の間葉系幹細胞が含まれる。本明細書で使用される「末梢に位置する細胞又は組織」という用語は、腫瘍細胞の近く及び/又は腫瘍微小環境内に位置しない非腫瘍細胞を指す。
本明細書で使用される「腫瘍微小環境内の細胞又は組織」という用語は、腫瘍細胞を取り囲む及び/又は腫瘍細胞に栄養を与える細胞、分子、細胞外マトリックス及び/又は血管を指す。例示的な腫瘍微小環境内の細胞又は組織には、限定されるものではないが、腫瘍血管系、腫瘍浸潤リンパ球、線維芽細網細胞、内皮前駆細胞(EPC)、癌関連線維芽細胞、周皮細胞、他の間質細胞、細胞外マトリックス(ECM)の成分、樹状細胞、抗原提示細胞、T細胞、制御性T細胞(Treg細胞)、マクロファージ、好中球、骨髄由来抑制細胞(MDSC)及び腫瘍の近位に位置する他の免疫細胞が含まれる。腫瘍細胞及び/又は腫瘍微小環境内に位置する細胞/組織を特定する方法は、本明細書で以下に記載されるように当該技術分野で十分に知られている。
幾つかの実施形態において、「増加」又は「減少」は、それぞれ、統計学的に有意な増加又は減少を指す。当業者に明らかであるように、「調節」はまた、試験作用物質が存在することを除き同じ条件と比較した、標的又は抗原のそのリガンド、結合相手、ホモ多量体形若しくはヘテロ多量体形へと会合する相手又は基質の1つ以上に対する親和性、アビディティー、特異性及び/又は選択性の変化(増加又は減少のいずれかであり得る)を引き起こすこと、標的又は抗原が存在する培地又は環境における1つ以上の条件(pH、イオン強度、補因子の存在等)に対する標的又は抗原の感受性の変化(増加又は減少のいずれかであり得る)を引き起こすこと、及び/又は細胞増殖若しくはサイトカイン産生を含み得る。これは、関与する標的に応じて、それ自体が既知の又は本明細書に記載される任意の適切な方法で及び/又は任意の適切なアッセイを使用して決定され得る。
本明細書で使用される場合に、「免疫応答」は、疾患(例えば、癌又は癌転移)の発症を抑止若しくは防止する又はその症状を改善するのに十分である細胞性免疫応答及び/又は体液性免疫応答を包含することが意図される。「免疫応答」は、自然免疫系及び獲得免疫系の両方の側面を包含し得る。
本明細書で使用される場合に、「治療」は、有益な又は所望の臨床結果を得るための手法である。本明細書で使用される「治療」は、ヒトを含む哺乳動物における疾患用の療法薬の任意の投与又は適用を対象とする。本開示の目的では、有益な又は所望の臨床結果には、限定されるものではないが、1つ以上の症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の進展(例えば、転移、例えば肺又はリンパ節への転移)の防止又は遅延、疾患の再発の防止又は遅延、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の改善、疾患又は疾患の進行の抑止、疾患又はその進行の抑止又は減速、その発達の阻止、及び寛解(部分的でも全体的でも)のいずれか1つ以上が含まれる。「治療」には、増殖性疾患の病理学的結果の軽減も含まれる。本明細書で提供される方法は、治療のこれらの側面のいずれか1つ以上を企図している。上記に従って、治療という用語は、障害の全ての側面を100パーセント除去する必要はない。
「改善する」とは、療法剤を投与しない場合と比べて、1つ以上の症状が軽減又は向上することを意味する。「改善」には、症状の持続期間が短縮又は減少することも含まれる。
「抗癌剤」という用語は、本明細書において、その最も広い意味で、1つ以上の癌の治療に使用される作用物質を指すために使用される。そのような作用物質の例示的なクラスには、限定されるものではないが、化学療法剤、抗癌生物製剤(サイトカイン、受容体細胞外ドメイン-Fc融合物、及び抗体等)、放射線療法、CAR-T療法薬、治療用オリゴヌクレオチド(アンチセンスオリゴヌクレオチド及びsiRNA等)、及び腫瘍溶解性ウイルスが含まれる。
「生体試料」という用語は、生きている生き物又はかつて生きていた生き物からの或る量の物質を意味する。そのような物質には、限定されるものではないが、血液(例えば、全血)、血漿、血清、尿、羊水、滑液、内皮細胞、白血球、単球、他の細胞、器官、組織、骨髄、リンパ節、及び脾臓が含まれる。
実験又は比較の文脈における「コントロール」又は「参照」という用語は、分析物を含まないことが既知の組成物(「ネガティブコントロール」)又は分析物を含むことが既知の組成物(「ポジティブコントロール」)を指す。ポジティブコントロールは、既知の濃度の分析物を含み得る。コントロール又は参照はまた、抗体等の試験される作用物質の活性を欠くことが知られているコントロール作用物質を指す場合もある。
本明細書で使用される場合に、「疾患の発症を遅延させる」とは、疾患(癌等)の発症を遅らせる、妨げる、減速させる、遅滞させる、安定化させる、抑制する、及び/又は引き延ばすことを意味する。この遅延は、疾患の病歴及び/又は治療される個体に応じて、様々な長さの時間となり得る。当業者に明らかであるように、十分な又は大幅な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で防止を包含し得る。例えば、転移の発生等の末期癌を遅延させることができる。
本明細書で使用される「防止」は、疾患の素因を有し得るが、まだ疾患と診断されていない被験体における疾患の発生又は再発に対する予防をもたらすことを含む。特段の指示がない限り、「低減する」、「抑止する」、又は「防止する」という用語は、全期間にわたる完全な防止を示すのではなく又は必要とするのではなく、測定される期間だけにわたる防止を示す又は必要とする。
物質/分子、アゴニスト又はアンタゴニストの「治療有効量」は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに物質/分子、アゴニスト又はアンタゴニストが個体において所望の応答を誘発する能力等の要因によって変動し得る。治療有効量はまた、治療的に有益な作用が物質/分子、アゴニスト又はアンタゴニストの任意の有毒作用又は有害作用を上回る量である。治療有効量は、1回以上の投与で送達され得る。治療有効量は、必要な投与量で必要な時間にわたって、所望の治療的結果及び/又は予防的結果を達成するのに有効な量を指す。
「医薬製剤」及び「医薬組成物」という用語は、区別なく使用され、有効成分(複数の場合もある)の生物学的活性が有効になることを可能にするような形態であり、製剤を投与する被験体に対して許容不可能なほど有毒な追加の成分を含まない調剤を指す。そのような製剤は滅菌され得る。
「薬学的に許容可能な担体」は、被験体に投与するための「医薬組成物」を一緒に含む療法剤とともに使用される当該技術分野において慣用の非毒性の固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤補助剤、又は担体を指す。薬学的に許容可能な担体は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、製剤の他の成分と適合性がある。薬学的に許容可能な担体は、使用される製剤にとって適切である。
1つ以上の更なる療法剤と「組み合わせて」の投与には、同時(併用)投与及び任意の順序での連続投与が含まれる。
「同時に」という用語は、本明細書において、2つ以上の療法剤の投与であって、投与の少なくとも一部が時間的に重複する、又は1つの療法剤の投与が他の療法剤の投与に対して短い期間に含まれる、又は両方の療法剤の治療効果が少なくとも或る期間にわたり重複する、投与を指すために使用される。
「連続的に」という用語は、本明細書において、2つ以上の療法剤の投与であって、時間的に重複しない、又は療法剤の治療効果が重複しない、投与を指すために使用される。
本明細書で使用される場合に、「~と組み合わせて」は、或る治療法の施与に別の治療法を加えることを指す。したがって、「~と組み合わせて」は、或る治療法を、個体に他の治療法を施す前、その間、又はその後に施すことを指す。
「添付文書」という用語は、治療製品の市販パッケージに通例含まれる使用説明書であって、そのような治療製品の使用に関する指示、使用法、投与量、投与、併用療法、禁忌及び/又は警告に関する情報を含む、使用説明書を指すために使用される。
「製造品」は、少なくとも1つの試薬、例えば、疾患若しくは障害(例えば、癌)の治療用の医薬、又は本明細書に記載されるバイオマーカーを特異的に検出するプローブを含む任意の製造物(例えば、パッケージ又は容器)又はキットである。幾つかの実施形態において、製造物又はキットは、本明細書に記載される方法を実施するユニットとして宣伝、配送、又は販売される。
「標識」及び「検出可能な標識」という用語は、例えば、抗体又は抗原に結合されて、特異的結合ペアのメンバー間の反応(例えば、結合)を検出可能にする部分を意味する。特異的結合ペアの標識されたメンバーは、「検出可能に標識された」と称される。したがって、「標識された結合性タンパク質」という用語は、結合性タンパク質の特定をもたらす標識が組み込まれたタンパク質を指す。幾つかの実施形態において、標識は、視覚的に又は機器的手段により検出可能なシグナルを生成し得る検出可能なマーカー、例えば、放射性標識されたアミノ酸の組み込み又はマーキングされたアビジン(例えば、蛍光マーカー又は光学的方法若しくは比色法により検出され得る酵素活性を含むストレプトアビジン)によって検出され得るビオチニル部のポリペプチドへの結合である。ポリペプチドの標識の例には、限定されるものではないが、放射性同位体又は放射性核種(例えば、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho、又は153Sm)、色素原、蛍光標識(例えば、FITC、ローダミン、ランタニド蛍光体)、酵素標識(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次レポーターによって認識される予め決められたポリペプチドエピトープ(例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体のための結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ)、及びガドリニウムキレート等の磁性剤が含まれる。イムノアッセイに通常使用される標識の代表的な例には、光を発する部分、例えば、アクリジニウム化合物、及び蛍光を発する部分、例えば、フルオレセインが含まれる。この点について、その部分自体は検出可能に標識されていない場合もあるが、更に別の部分と反応すると検出可能になり得る。
例示的なCD33結合性ポリペプチド
本明細書において、CD33結合性ポリペプチドが提供される。様々な実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、CD33に結合する少なくとも1つのVHHドメインを含む。幾つかの実施形態において、CD33はヒトCD33である。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、シアル酸へのCD33の結合を遮断する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチドは、CD33に結合する1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つのVHHドメインを含む。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチドは、CD33に結合する1つ、2つ、3つ、又は4つのVHHドメインを含む。CD33結合性ポリペプチドは、CD33以外の1つ以上の標的タンパク質に結合する1つ以上のVHHドメインを含み得る。そのようなポリペプチドは、「多重特異性」ポリペプチドと呼称され得る。
本明細書において、CD33結合性ポリペプチドが提供される。様々な実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、CD33に結合する少なくとも1つのVHHドメインを含む。幾つかの実施形態において、CD33はヒトCD33である。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、シアル酸へのCD33の結合を遮断する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチドは、CD33に結合する1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つのVHHドメインを含む。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチドは、CD33に結合する1つ、2つ、3つ、又は4つのVHHドメインを含む。CD33結合性ポリペプチドは、CD33以外の1つ以上の標的タンパク質に結合する1つ以上のVHHドメインを含み得る。そのようなポリペプチドは、「多重特異性」ポリペプチドと呼称され得る。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、CD33に結合する少なくとも1つのVHHドメインと、Fc領域とを含む。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチドは、1つ、2つ、3つ、又は4つのVHHドメインと、Fc領域とを含む。幾つかの実施形態において、Fc領域は、生理学的条件でCD33結合性ポリペプチドの二量体化を介在し、こうして二量体が形成されることにより、CD33結合部位の数が2倍となる。例えば、CD33に結合する3つのVHHドメインと、Fc領域とを含むCD33結合性ポリペプチドは、単量体としては三価であるが、生理学的条件では、Fc領域が二量体化を介在することができ、こうしてCD33結合性ポリペプチドは、そのような条件下で六価の二量体として存在する。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、第1のVHHドメインがCD33の第1のエピトープに結合し、かつ第2のVHHドメインがCD33の第2のエピトープに結合する少なくとも2つのVHHドメインを含む。CD33結合性ポリペプチドがCD33の第1のエピトープに結合するVHHドメインと、CD33の第2のエピトープに結合するVHHドメインとを含む場合に、CD33結合性ポリペプチドは、「二重エピトープ性」又は「二重特異性」と呼称され得る。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、第1のVHHドメインがCD33に結合し、かつ第2のVHHドメインがCD33以外の抗原に結合する少なくとも2つのVHHドメインを含む。そのようなポリペプチドは、「二重特異性」又は「多重特異性」と呼称され得る。
非限定的な例示的なCD33結合性ポリペプチドを表2に示す。示されるシングルドメイン抗体についての配列は、本明細書の或る特定の配列の表に示されている。「hz」で始まるポリペプチド名は、対応する親ポリペプチドのヒト化型であることを示す。
CD33結合性ポリペプチド
様々な実施形態において、CD33に結合するVHHドメインは、配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号47、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、配列番号65、配列番号68、及び配列番号71から選択されるCDR1配列と、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号48、配列番号51、配列番号54、配列番号57、配列番号60、配列番号63、配列番号66、配列番号69、及び配列番号72から選択されるCDR2配列と、配列番号5、配列番号9、配列番号13、配列番号17、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号33、配列番号37、配列番号49、配列番号52、配列番号55、配列番号58、配列番号61、配列番号64、配列番号67、配列番号70、及び配列番号73から選択されるCDR3配列とを含む。様々な実施形態において、CD33に結合するVHHドメインは、配列番号3、配列番号4、及び配列番号5;配列番号7、配列番号8、及び配列番号9;配列番号11、配列番号12、及び配列番号13;配列番号15、配列番号16、及び配列番号17;配列番号19、配列番号20、及び配列番号21;配列番号23、配列番号24、及び配列番号25;配列番号27、配列番号28、及び配列番号29;配列番号31、配列番号32、及び配列番号33;配列番号35、配列番号36、及び配列番号37;配列番号47、配列番号48、及び配列番号49;配列番号50、配列番号51、及び配列番号52;配列番号53、配列番号54、及び配列番号55;配列番号56、配列番号57、及び配列番号58;配列番号59、配列番号60、及び配列番号61;配列番号62、配列番号63、及び配列番号64;配列番号65、配列番号66、及び配列番号67;配列番号68、配列番号69、及び配列番号70;並びに配列番号71、配列番号72、及び配列番号73から選択されるCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列を含む。様々な実施形態において、VHHドメインはヒト化されている。
様々な実施形態において、CD33に結合するVHHドメインは、配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号47、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、配列番号65、配列番号68、及び配列番号71から選択されるCDR1配列と、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号48、配列番号51、配列番号54、配列番号57、配列番号60、配列番号63、配列番号66、配列番号69、及び配列番号72から選択されるCDR2配列と、配列番号5、配列番号9、配列番号13、配列番号17、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号33、配列番号37、配列番号49、配列番号52、配列番号55、配列番号58、配列番号61、配列番号64、配列番号67、配列番号70、及び配列番号73から選択されるCDR3配列とを含む。様々な実施形態において、CD33に結合するVHHドメインは、配列番号3、配列番号4、及び配列番号5;配列番号7、配列番号8、及び配列番号9;配列番号11、配列番号12、及び配列番号13;配列番号15、配列番号16、及び配列番号17;配列番号19、配列番号20、及び配列番号21;配列番号23、配列番号24、及び配列番号25;配列番号27、配列番号28、及び配列番号29;配列番号31、配列番号32、及び配列番号33;配列番号35、配列番号36、及び配列番号37;配列番号47、配列番号48、及び配列番号49;配列番号50、配列番号51、及び配列番号52;配列番号53、配列番号54、及び配列番号55;配列番号56、配列番号57、及び配列番号58;配列番号59、配列番号60、及び配列番号61;配列番号62、配列番号63、及び配列番号64;配列番号65、配列番号66、及び配列番号67;配列番号68、配列番号69、及び配列番号70;並びに配列番号71、配列番号72、及び配列番号73から選択されるCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列を含む。様々な実施形態において、VHHドメインはヒト化されている。
幾つかの実施形態において、CD33に結合するVHHドメインは、配列番号2、配列番号6、配列番号10、配列番号14、配列番号18、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、及び配列番号131から選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、CD33に結合するVHHドメインは、配列番号2、配列番号6、配列番号10、配列番号14、配列番号18、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、及び配列番号131から選択されるアミノ酸配列を含む。
様々な実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、CD33に結合する1つ、2つ、3つ、又は4つのVHHドメインを含む。
様々な実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、CD33に結合する少なくとも1つのVHHドメインと、ナチュラルキラー細胞抗原又はT細胞抗原に結合する少なくとも1つのVHHドメインとを含む。幾つかのそのような実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、多重特異性抗体と呼称され得る。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、Fc領域に融合された本明細書に記載される少なくとも1つのVHHドメインを含む。幾つかの実施形態において、Fc領域は、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、及び配列番号109から選択される配列を有する。
幾つかの実施形態において、CD33に結合するVHHドメインはヒト化され得る。ヒト化抗体(sdAb又はVHH含有ポリペプチド等)は、治療分子として有用である。それというのも、ヒト化抗体は、抗体療法薬に対する免疫応答をもたらして療法薬の有効性を低下させ得る非ヒト抗体に対するヒト免疫応答を低減又は排除するからである。一般に、ヒト化抗体は、CDR(又はその一部)が非ヒト抗体に由来し、FR(又はその一部)がヒト抗体配列に由来する1つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。幾つかの実施形態において、ヒト化抗体における幾つかのFR残基は、例えば、抗体の特異性又は親和性を回復又は改善するために、非ヒト抗体(例えば、CDR残基の元となる抗体)からの対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びその作製方法は、例えば、Almagro and Fransson, (2008) Front. Biosci. 13: 1619-1633においてレビューされており、例えば、Riechmann et al., (1988) Nature 332:323-329、Queen et al., (1989) Proc. Natl Acad. Sci. USA 86: 10029-10033、米国特許第5,821,337号、米国特許第7,527,791号、米国特許第6,982,321号、及び米国特許第7,087,409号、Kashmiri et al., (2005) Methods 36:25-34、Padlan, (1991) Mol. Immunol. 28:489-498(「リサーフェイシング(resurfacing)」を記載している)、Dall'Acqua et al., (2005) Methods 36:43-60(「FRシャッフリング(FR shuffling)」を記載している)、並びにOsbourn et al., (2005) Methods 36:61-68及びKlimka et al., (2000) Br. J. Cancer, 83:252-260(FRシャッフリングに対する「ガイド選択(guided selection)」アプローチを記載している)で更に記載されている。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、限定されるものではないが、「ベストフィット(best-fit)」法を使用して選択されたフレームワーク領域(例えば、Sims et al. (1993) J. Immunol. 151 :2296を参照)、重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域(例えば、Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285、及びPresta et al. (1993) J. Immunol, 151:2623を参照)、ヒト成熟(体細胞変異した)フレームワーク領域又はヒト生殖細胞系フレームワーク領域(例えば、Almagro and Fransson, (2008) Front. Biosci. 13:1619-1633を参照)、及びFRライブラリーのスクリーニングから得られるフレームワーク領域(例えば、Baca et al., (1997) J. Biol. Chem. 272: 10678-10684、及びRosok et al., (1996) J. Biol. Chem. 271 :22611-22618を参照)が含まれる。典型的には、VHHのFR領域をヒトFR領域と置き換えることで、ヒト化VHHが作製される。幾つかの実施形態において、ヒトFRの或る特定のFR残基を置き換えることで、ヒト化VHHの1つ以上の特性が改善される。そのような置き換えられた残基を有するVHHドメインも、本明細書において更に「ヒト化」と称される。
様々な実施形態において、CD33結合性ポリペプチドに含まれるFc領域は、ヒトFc領域である、又はヒトFc領域に由来する。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドに含まれるFc領域は、ヒトFc領域に由来し、IgG1 E233、L234、及びL235に対応する3つのアミノ酸欠失を下部ヒンジに含み、本明細書で「Fc xELL」と称される。Fc xELLポリペプチドはFcγRと結合しないため、「エフェクターサイレント」又は「エフェクターヌル」と称されるが、幾つかの実施形態において、xELL Fc領域はFcRnに結合するため、半減期の延長及びFcRn媒介性リサイクリング(FcRn mediated recycling)と関連したトランスサイトーシスを伴う。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドに含まれるFc領域は、ヒトFc領域に由来し、変異M252Y及びM428Vを含み、本明細書で「Fc-YV」と称される。幾つかの実施形態において、そのような変異は、エンドソームの酸性pH(6.5近く)でFcRnへの結合を増強するのに対し、中性pH(約7.2)では検出可能な結合が失われることから、FcRn媒介性リサイクリングの増強及び半減期の延長が可能となる。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドに含まれるFc領域は、ヒトFc領域に由来し、ヘテロ二量体化のために設計された変異を含み、本明細書において「ノブ」及び「ホール」と称される。幾つかの実施形態において、「ノブ」Fc領域は、変異T366Wを含む。幾つかの実施形態において、「ホール」Fc領域は、変異T366S、L368A、及びY407Vを含む。幾つかの実施形態において、ヘテロ二量体化に使用されるFc領域は、ヘテロ二量体Fcペアの第1のメンバー上の変異S354C等の追加の変異を含み、この変異は、ヘテロ二量体Fcペアの第2のメンバー上の対応する変異Y349Cと非対称ジスルフィドを形成する。幾つかの実施形態において、ヘテロ二量体Fcペアの一方のメンバーは、修飾H435R又はH435Kを含むことで、FcRn結合を維持しつつプロテインAの結合を妨げる。幾つかの実施形態において、ヘテロ二量体Fcペアの一方のメンバーは、修飾H435R又はH435Kを含むのに対して、ヘテロ二量体Fcペアの第2のメンバーは、H435で修飾されていない。様々な実施形態において、ホールFc領域は、修飾H435R又はH435Kを含むが(修飾がH435Rである場合に、場合によっては「ホール-R」と称される)、ノブFc領域はそれを含まない。幾つかの場合には、ホール-R変異は、存在し得るホモ二量体ホールFc領域に対するヘテロ二量体の精製を改善する。
CD33結合性ポリペプチドで使用され得る非限定的な例示的なFc領域には、配列番号74~配列番号109のアミノ酸配列を含むFc領域が含まれる。
キメラ受容体及び操作された細胞
本明細書において、本明細書で提供される1つ以上のCD33結合性VHHドメインを含む細胞外ドメインを有するキメラ抗原受容体(CAR)が提供される。本明細書で提供されるCARコンストラクトは、1つ以上のCD33結合性VHHドメインを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達領域とを含む。CARの抗原結合ユニットを形成する1つ以上のCD33結合性VHHドメインは、このCARがCD33結合を発現する細胞又は組織の標的化における治療に有用であるのに十分な親和性でCD33結合に結合する又は結合することができる、すなわちこれを標的とする。
本明細書において、本明細書で提供される1つ以上のCD33結合性VHHドメインを含む細胞外ドメインを有するキメラ抗原受容体(CAR)が提供される。本明細書で提供されるCARコンストラクトは、1つ以上のCD33結合性VHHドメインを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達領域とを含む。CARの抗原結合ユニットを形成する1つ以上のCD33結合性VHHドメインは、このCARがCD33結合を発現する細胞又は組織の標的化における治療に有用であるのに十分な親和性でCD33結合に結合する又は結合することができる、すなわちこれを標的とする。
CARは、典型的には、T細胞等の細胞の表面上に発現される単一融合分子における1つ以上のシグナル伝達ドメインと関連する細胞外標的化/結合部分を含む合成受容体である。したがって、CARは、単一融合分子において抗原特異性とT細胞活性化特性とを兼ね備えている。第1世代のCARは典型的には、CD3ζ又はFcl受容体γ鎖の細胞質領域をそれらのシグナル伝達ドメインとして含んだ。第1世代のCARは、卵巣癌、腎癌、リンパ腫、及び神経芽細胞腫を伴う患者における第I相臨床試験で試験されており、これらは中程度の奏効を誘導した(Sadelain et al., Curr Opin Immunol, 21 (2): 215-223, 2009でレビューされている)。CD28及びCD3ζ等の共刺激分子のシグナル伝達ドメインを含む第2世代のCARは、活性化シグナルと共刺激シグナルとの組み合わせに向けたデュアルシグナル伝達を提供する。第3世代のCARは、3つ以上のシグナル伝達ドメインを伴ってより複雑である(Sadelain et al., Cancer Discovery (3), 388-398, 2013及びDotti et al, Immuno. Rev, 257 (1), 1-36, 2014でレビューされている)。
幾つかの実施形態において、提供されるCARは、CD33結合性VHHドメインを含む。幾つかの実施形態において、CARは1つ以上の抗原を標的とする少なくとも2つのVHHドメインを含む。一実施形態において、CARの抗原結合ドメインは、2つ又は少なくとも2つのCD33結合性VHHドメインを含むため、二価の分子が提供される。一実施形態において、抗原結合ドメインは、2つ又は少なくとも2つのCD33結合性VHHドメインを含むが、CD33上の異なるエピトープに結合する。このような場合に、抗原結合ドメインは、CD33の第1のエピトープに結合する第1のCD33結合性VHHドメインと、CD33の第2のエピトープに結合する第2のVHHドメインとを含む。エピトープは重複している場合がある。したがって、幾つかの実施形態において、抗原結合ドメインはバイパラトピックであり、CARはバイパラトピックCARである。更に別の実施形態において、抗原結合ドメインは、CD33上の同じエピトープに結合する2つのCD33結合性VHHドメインを含む。
本明細書で提供されるCARの膜貫通ドメインは、典型的に原形質膜を横切る又は原形質膜を横切り得る若しくは原形質膜にまたがり得るドメインであり、このドメインは、細胞外抗原結合ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む内質部分に直接的又は間接的に(例えば、免疫グロブリンヒンジ配列等のスペーサーを介して)連結されている。一実施形態において、CARの膜貫通ドメインは、膜貫通タンパク質(例えば、I型膜貫通タンパク質)の膜貫通領域、人工疎水性配列、又はそれらの組み合わせである。一実施形態において、膜貫通ドメインは、CD3ζドメイン又はCD28膜貫通ドメインを含む。他の膜貫通ドメインは当業者には明らかであり、本明細書で提供されるCARの実施形態に関連して使用され得る。
本明細書で提供されるCARの細胞内シグナル伝達領域は、CARの抗原結合ドメインの結合時に、例えば、抗原の結合時にT細胞にシグナルを伝達する1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。幾つかの実施形態において、細胞内領域は、ITAMシグナル伝達ドメインである又はITAMシグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。例示的な細胞内シグナル伝達ドメインには、例えば、T細胞受容体複合体のζ鎖又はそのホモログ(例えば、η鎖、FcsRIy鎖及びβ鎖、MB1(Iga)鎖、B29(Ig)鎖等)のいずれか、ヒトCD3ζ鎖、CD3ポリペプチド(Δ、δ、及びε)、sykファミリーチロシンキナーゼ(Syk、ZAP70等)、srcファミリーチロシンキナーゼ(Lck、Fyn、Lyn等)並びにCD2、CD5、OX40及びCD28等のT細胞伝達に関与する他の分子に由来するシグナル伝達ドメインが含まれる。特定の実施形態において、細胞内シグナル伝達領域は、ヒトCD3ζ鎖に由来する細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
幾つかの実施形態において、CARの細胞内シグナル伝達領域は、共刺激分子に由来する細胞内シグナル伝達ドメインを更に含み得る。そのような例では、そのようなシグナル伝達ドメインは、例えば、抗原特異的結合後に、例えば、ITAM含有シグナル伝達ドメイン、例えばCD3ζのみを含むCARと比較して、記憶細胞の増殖、生存及び/又は発達の増強を介してCAR-T細胞活性を増強し得る。幾つかの実施形態において、共刺激ドメインは、CD28、CD137(4-IBB)、CD134(OX40)、Dap10、CD27、CD2、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、Lck、TNFR-I、TNFR-II、Fas、CD30、CD40又はそれらの組み合わせから選択されるタンパク質から得られる機能的シグナル伝達ドメインである。特定の実施形態において、共刺激シグナル伝達ドメインは、ヒトタンパク質に由来する又はヒトタンパク質から得られる。幾つかの態様において、共刺激シグナル伝達ドメインは、ヒトCD28又はヒトCD137(4-IBB)に由来する又はそれらから得られる。
幾つかの実施形態において、共刺激シグナル伝達ドメインはCD28又は41BBに由来する。
特定の実施形態において、CARは、細胞外抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとを連結するヒンジ領域又はスペーサー領域を更に含む。このヒンジ領域又はスペーサー領域を使用して、得られるCARの種々の長さ及び柔軟性を実現することができる。使用され得るヒンジ領域又はスペーサー領域の例には、限定されるものではないが、抗体のFcフラグメント、若しくはその断片若しくは誘導体、抗体のヒンジ領域、若しくはその断片若しくは誘導体、抗体のCH2領域、抗体のCH3領域、人工スペーサー配列、例えばペプチド配列、又はそれらの組み合わせが含まれる。他のヒンジ領域又はスペーサー領域は当業者には明らかであり、使用され得る。一実施形態において、ヒンジは、IgG4ヒンジ又はCD8Aヒンジである。
幾つかの実施形態において、スペーサー及び膜貫通ドメインは、CD8に由来するヒンジ及び膜貫通ドメインである。
本明細書において、本明細書で提供されるCARをコードする少なくとも1つの核酸を含む単離された核酸コンストラクトも提供される。幾つかの態様において、コンストラクトは、細胞におけるCARの発現のための発現ベクターである。発現ベクターはウイルスベクターであり得る。ウイルスベクター技術は、当該技術分野で十分に知られており、例えば、Sambrook et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 2013)に記載されている。哺乳動物細胞への遺伝子移入のために多くのウイルスベースのシステムが開発されてきた。例えば、アデノウイルスベクター等のレトロウイルスが使用される。一実施形態において、レンチウイルスベクターが使用される。
更なる態様において、上記の1つ以上の核酸コンストラクトを含む分離された細胞又は細胞集団も提供される。また、本明細書で提供されるCARを発現するように遺伝子改変されている分離された細胞又は細胞集団も提供される。したがって、本明細書において、本明細書で提供されるCARを含む、例えばそれを安定して発現する遺伝子操作された細胞が提供される。一実施形態において、細胞は、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、制御性T細胞、造血幹細胞、及び/又は多能性胚性幹細胞/多能性誘導幹細胞からなる群から選択される。幾つかの場合では、細胞はCD4T細胞及び/又はCD8T細胞等のT細胞である。幾つかの実施形態において、細胞は被験体に対して自家である。例えば、幾つかの実施形態において、T細胞は、CAR核酸コンストラクトでの操作、例えばトランスフェクション又は形質導入のために、患者から分離され得る(初代T細胞とも称される)。
例示的には、初代T細胞はex vivoで純化され(CD4細胞若しくはCD8細胞又は両方)、抗CD3/抗CD28でコーティングされたビーズ等のTCR/CD28アゴニストで刺激され得る。2日又は3日の活性化過程の後に、CARをコードする組換え発現ベクターは、標準的なレンチウイルス若しくはレトロウイルスの形質導入プロトコル又はプラスミドのエレクトロポレーション戦略を通じて、初代T細胞へと安定的に導入され得る。例えば、抗エピトープタグ又は天然の親分子と交差反応する抗体を使用するフローサイトメトリーによって、CAR発現について、細胞をモニターすることができる。CARを発現するT細胞を、抗エピトープタグ抗体でソーティングすることによって濃縮することができる、又は用途に応じて高発現若しくは低発現に関して濃縮することができる。
CARで操作されたT細胞を、様々な手段によって適切な機能についてアッセイすることができる。幾つかの場合には、in vitroでの細胞傷害性、増殖、又はサイトカインアッセイ(例えば、IFNγ発現)を使用して、操作されたT細胞の機能を評価することができる。例示的な標準エンドポイントは、腫瘍系統の溶解のパーセント、操作されたT細胞の増殖、又は培養上清中のIFNγタンパク質の発現である。幾つかの場合には、例えば抗原を介したCARの刺激時にT細胞の活性化を刺激する能力を、例えば、CD69、CD44若しくはCD62L等の活性化マーカーの発現、増殖及び/又はサイトカイン産生をモニターすることによって評価することができる。
ポリペプチドの発現及び産生
CD33結合性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。幾つかの実施形態において、核酸分子はまた、CD33結合性ポリペプチドの分泌を指示するリーダー配列もコードすることができ、そのリーダー配列は、典型的には、これが分泌されたポリペプチド中に存在しないように切断される。リーダー配列は、天然の重鎖(又はVHH)リーダー配列であり得る、又は別の異種リーダー配列であり得る。
CD33結合性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。幾つかの実施形態において、核酸分子はまた、CD33結合性ポリペプチドの分泌を指示するリーダー配列もコードすることができ、そのリーダー配列は、典型的には、これが分泌されたポリペプチド中に存在しないように切断される。リーダー配列は、天然の重鎖(又はVHH)リーダー配列であり得る、又は別の異種リーダー配列であり得る。
核酸分子は、当該技術分野で慣用の組換えDNA技術を使用して構築され得る。幾つかの実施形態において、核酸分子は、選択された宿主細胞における発現に適した発現ベクターである。
本明細書に記載されるCD33結合性ポリペプチドをコードする核酸を含むベクターが提供される。そのようなベクターには、限定されるものではないが、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等が含まれる。幾つかの実施形態において、CHO細胞若しくはCHO由来細胞等の所望の細胞型、又はNSO細胞におけるポリペプチドの発現のために最適化されたベクターが選択される。例示的なそのようなベクターは、例えば、Running Deer et al., Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)に記載されている。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、細菌細胞等の原核細胞において、又は真菌細胞(酵母等)、植物細胞、昆虫細胞、及び哺乳類細胞等の真核細胞において発現され得る。そのような発現は、例えば、当該技術分野で既知の手順に従って実施され得る。ポリペプチドの発現に使用され得る例示的な真核細胞には、限定されるものではないが、COS7細胞を含むCOS細胞、293-6E細胞を含む293細胞、CHO-S、DG44、Lec13 CHO細胞及びFUT8 CHO細胞を含むCHO細胞、PER.C6(商標)細胞(Crucell)、並びにNSO細胞が含まれる。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、酵母において発現され得る。例えば、米国特許出願公開第2006/0270045号を参照。幾つかの実施形態において、特定の真核宿主細胞は、ポリペプチドに対して所望の翻訳後修飾を行うその能力に基づいて選択される。例えば、幾つかの実施形態において、CHO細胞は、293細胞で産生される同じポリペプチドよりも高レベルのシアリル化を有するポリペプチドを産生する。
所望の宿主細胞への1つ以上の核酸(ベクター等)の導入は、限定されるものではないが、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE-デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染等を含むあらゆる方法によって達成され得る。非限定的な例示的な方法は、例えばSambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)に記載されている。核酸は、任意の適切な方法に従って、所望の宿主細胞に一過的又は安定的にトランスフェクションされ得る。
本明細書に記載される核酸又はベクターのいずれかを含む宿主細胞も提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるCD33結合性ポリペプチドを発現する宿主細胞が提供される。宿主細胞で発現されたCD33結合性ポリペプチドは、任意の適切な方法によって精製され得る。そのような方法には、限定されるものではないが、親和性マトリックス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が含まれる。適切なアフィニティーリガンドには、ROR1 ECD及びFc領域に結合する作用物質が含まれる。例えば、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G、又は抗体アフィニティーカラムを使用して、Fc領域に結合することで、Fc領域を含むCD33結合性ポリペプチドを精製することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えば、ブチルカラム又はフェニルカラムもまた、抗体等の幾つかのポリペプチドを精製するのに適切であり得る。イオン交換クロマトグラフィー(例えば、陰イオン交換クロマトグラフィー及び/又は陽イオン交換クロマトグラフィー)もまた、抗体等の幾つかのポリペプチドを精製するのに適切であり得る。混合モードクロマトグラフィー(例えば、逆相/陰イオン交換、逆相/陽イオン交換、親水性相互作用/陰イオン交換、親水性相互作用/陽イオン交換等)も、抗体等の幾つかのポリペプチドを精製するのに適切であり得る。ポリペプチドを精製する多くの方法が当該技術分野で知られている。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、無細胞系において産生される。非限定的な例示的な無細胞系は、例えば、Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009)、Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004)、Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)に記載されている。
幾つかの実施形態において、上記の方法によって作製されたCD33結合性ポリペプチドが提供される。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、宿主細胞において作製される。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、無細胞系において作製される。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは精製される。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドを含む細胞培養培地が提供される。
幾つかの実施形態において、上記の方法によって作製された抗体を含む組成物が提供される。幾つかの実施形態において、該組成物は、宿主細胞において作製されたCD33結合性ポリペプチドを含む。幾つかの実施形態において、該組成物は、無細胞系において作製されたCD33結合性ポリペプチドを含む。幾つかの実施形態において、該組成物は、精製されたCD33結合性ポリペプチドを含む。
CD33結合性ポリペプチドを使用して疾患を治療する例示的な方法
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞を投与することを含む、個体における疾患を治療する方法が提供される。幾つかの実施形態において、個体における癌を治療する方法が提供される。幾つかの実施形態において、個体におけるCD33を発現する癌又はCD33陽性の癌を治療する方法が提供される。該方法は、本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞を有効量、個体に投与することを含む。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、シアル酸へのCD33の結合を遮断する。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドを使用して、CD33を発現する細胞に細胞傷害性作用物質が導入される。幾つかのそのような実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、細胞傷害性T細胞又はNK細胞に結合する結合ドメインを含む。幾つかのそのような実施形態において、結合ドメインは、CD3、T細胞受容体(TCR)α、TCRβ、CD28、CD16、CD32A、CD64、CD89、NKp46、又はNKG2Dに結合する。結合ドメインは、幾つかの実施形態において、VHHドメイン、又はVH/VL、scFv、Fabフラグメント等の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体結合ドメインであり得る。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞を投与することを含む、個体における疾患を治療する方法が提供される。幾つかの実施形態において、個体における癌を治療する方法が提供される。幾つかの実施形態において、個体におけるCD33を発現する癌又はCD33陽性の癌を治療する方法が提供される。該方法は、本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞を有効量、個体に投与することを含む。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、シアル酸へのCD33の結合を遮断する。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドを使用して、CD33を発現する細胞に細胞傷害性作用物質が導入される。幾つかのそのような実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、細胞傷害性T細胞又はNK細胞に結合する結合ドメインを含む。幾つかのそのような実施形態において、結合ドメインは、CD3、T細胞受容体(TCR)α、TCRβ、CD28、CD16、CD32A、CD64、CD89、NKp46、又はNKG2Dに結合する。結合ドメインは、幾つかの実施形態において、VHHドメイン、又はVH/VL、scFv、Fabフラグメント等の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体結合ドメインであり得る。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドを細胞傷害性作用物質に連結して、免疫複合体を形成する。免疫複合体で使用される様々な細胞傷害性作用物質は当該技術分野で知られており、それには、限定されるものではないが、カリケアマイシン、アウリスタチン、ドラスタチン、チューブリシン、メイタンシノイド、クリプトフィシン、デュオカルマイシン、エスペラマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びエンジイン抗生物質が含まれる。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、細胞傷害性細胞上で発現されるキメラ抗原受容体、例えばT細胞上で発現されるキメラ抗原受容体(CAR-T)又はNK細胞上で発現されるキメラ抗原受容体(CAR-NK)である。そのような治療方法は、ヒト又は動物における治療方法であり得る。幾つかの実施形態において、ヒトを治療する方法が提供される。
本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞で治療され得る非限定的な例示的な癌としては、限定されるものではないが、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非分割細胞NHL、巨大病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病が挙げられる。幾つかの実施形態において、癌はCD33を発現する(すなわち、CD33陽性の)癌である。
CD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞は、必要に応じて被験体に投与され得る。投与の頻度の決定は、治療される病態、治療される被験体の年齢、治療される病態の重症度、治療される被験体の全般的健康状態等の考慮に基づいて、主治医等の当業者によって行われ得る。幾つかの実施形態において、有効用量のCD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞が被験体に1回以上投与される。幾つかの実施形態において、有効用量のCD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞が、被験体に毎日、週に2回、毎週、2週間ごとに、月に1回等で投与される。有効用量のCD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞が被験体に少なくとも1回投与される。幾つかの実施形態において、有効用量のCD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞が、少なくとも1ヶ月、少なくとも6ヶ月、又は少なくとも1年間にわたる複数回を含む複数回で投与され得る。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、癌を治療(癌の予防を含む)するのに有効な量で投与される。治療有効量は、典型的には、治療される被験体の体重、その被験体の身体的状態若しくは健康状態、治療される病態の広範さ、又は治療される被験体の年齢に依存する。一般に、抗体は、用量あたり約0.05mg/kg(体重)~約100mg/kg(体重)の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施形態において、抗体は、用量あたり約10μg/kg(体重)~約100mg/kg(体重)の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施形態において、抗体は、用量あたり約50μg/kg(体重)~約5mg/kg(体重)の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施形態において、抗体は、用量あたり約100μg/kg(体重)~約10mg/kg(体重)の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施形態において、抗体は、用量あたり約100μg/kg(体重)~約20mg/kg(体重)の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施形態において、抗体は、用量あたり約0.5mg/kg(体重)~約20mg/kg(体重)の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施形態において、抗体は、用量あたり約0.5mg/kg(体重)~約10mg/kg(体重)の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施形態において、抗体は、用量あたり約0.05mg/kg(体重)~約20mg/kg(体重)の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施形態において、抗体は、用量あたり約0.05mg/kg(体重)~約10mg/kg(体重)の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施形態において、抗体は、約5mg/kg(体重)以下、例えば、4mg/kg未満、3mg/kg未満、2mg/kg未満、又は1mg/kg未満の範囲の抗体の量で投与され得る。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチド又はCD33結合性ポリペプチドを発現する細胞は、限定されるものではないが、静脈内、動脈内、非経口、腹腔内、又は皮下を含む様々な経路によってin vivoで投与され得る。意図される用途に応じて、適切な製剤及び投与経路を選択することができる。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドを使用する療法処置は、CD33を発現する細胞、例えばCD33を発現する癌細胞に細胞傷害性作用物質を標的化することによって達成される。幾つかのそのような実施形態において、CD33結合性ポリペプチドは、細胞傷害性細胞、例えばT細胞又はNK細胞上で発現されるキメラ抗原受容体である。
医薬組成物
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドを含む組成物は、多種多様な薬学的に許容可能な担体を含む製剤で提供される(例えば、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003)、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004)、Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)を参照)。賦形剤、アジュバント、及び希釈剤を含む様々な薬学的に許容可能な担体が利用可能である。さらに、pH調整剤及び緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤等の様々な薬学的に許容可能な補助物質も利用可能である。非限定的な例示的な担体には、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチドを含む組成物は、多種多様な薬学的に許容可能な担体を含む製剤で提供される(例えば、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003)、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004)、Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)を参照)。賦形剤、アジュバント、及び希釈剤を含む様々な薬学的に許容可能な担体が利用可能である。さらに、pH調整剤及び緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤等の様々な薬学的に許容可能な補助物質も利用可能である。非限定的な例示的な担体には、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、又は250mg/mLの濃度でCD33結合性ポリペプチドを含む。
併用療法
本開示のCD33結合性ポリペプチド又は操作された細胞は、単独で又は他の抗癌剤等の他の治療方式と組み合わせて投与され得る。CD33結合性ポリペプチド又は操作された細胞は、他の治療方式の前、実質的にそれと同時に、又はその後に供給され得る(すなわち、同時に又は順次に)。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療方法は、放射線療法、化学療法、ワクチン接種、標的腫瘍療法、CAR-T療法、腫瘍溶解性ウイルス療法、癌免疫療法、サイトカイン療法、外科的切除、クロマチン修飾、切除、冷却療法、腫瘍標的に対するアンチセンス剤、腫瘍標的に対するsiRNA剤、腫瘍標的に対するマイクロRNA剤若しくは抗癌剤/抗腫瘍剤、又は抗体、サイトカイン若しくは受容体細胞外ドメイン-Fc融合物等の生物製剤を施すことを更に含み得る。
本開示のCD33結合性ポリペプチド又は操作された細胞は、単独で又は他の抗癌剤等の他の治療方式と組み合わせて投与され得る。CD33結合性ポリペプチド又は操作された細胞は、他の治療方式の前、実質的にそれと同時に、又はその後に供給され得る(すなわち、同時に又は順次に)。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療方法は、放射線療法、化学療法、ワクチン接種、標的腫瘍療法、CAR-T療法、腫瘍溶解性ウイルス療法、癌免疫療法、サイトカイン療法、外科的切除、クロマチン修飾、切除、冷却療法、腫瘍標的に対するアンチセンス剤、腫瘍標的に対するsiRNA剤、腫瘍標的に対するマイクロRNA剤若しくは抗癌剤/抗腫瘍剤、又は抗体、サイトカイン若しくは受容体細胞外ドメイン-Fc融合物等の生物製剤を施すことを更に含み得る。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチドは、1種以上の化学療法剤、CAR-T(キメラ抗原受容体T細胞)療法薬、腫瘍溶解性ウイルス療法薬、サイトカイン療法薬、及び/又はVISTA、gpNMB、B7H4、HHLA2、CD73、CTLA4、TIGIT等の他のチェックポイント分子を標的とする作用物質と同時に与えられる。
幾つかの実施形態において、本開示のCD33結合性ポリペプチド又は操作された細胞は、その他の抗腫瘍剤、例えば、抗HER-2抗体、抗CD20抗体、上皮成長因子受容体(EGFR)アンタゴニスト(例えば、チロシンキナーゼ阻害剤)、HER1/EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ(TARCEVA(商標))、血小板由来成長因子阻害剤(例えば、GLEEVEC(商標)(メシル酸イマチニブ))、COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、インターフェロン、CTLA4阻害剤(例えば、抗CTLA抗体イピリムマブ(YERVOY(商標)))、PD-1阻害剤(例えば、抗PD1抗体、BMS-936558)、PDL1阻害剤(例えば、抗PDL1抗体、MPDL3280A)、PDL2阻害剤(例えば、抗PDL2抗体)、サイトカイン、以下の標的ErbB2受容体、ErbB3受容体、ErbB4受容体、PDGFRβ受容体、BlyS受容体、APRIL受容体、BCMA受容体、PD-1受容体、PDL1受容体、PDL2受容体、CTLA4受容体、又はVEGF受容体の1つ以上に結合するアンタゴニスト(例えば、中和抗体)、TRAIL/Apo2、並びにその他の生物活性剤及び有機化学剤等と組み合わせて使用される。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるCD33結合性ポリペプチド又は操作された細胞は、PD-1/又はPD-L1療法薬と同時に与えられる。PD-1/PD-L1療法薬の例には、ニボルマブ(BMS)、ピディリズマブ(CureTech、CT-011)、ペンブロリズマブ(Merck)、デュルバルマブ(Medimmune/AstraZeneca)、アテゾリズマブ(Genentech/Roche)、アベルマブ(Pfizer)、AMP-224(Amplimmune)、BMS-936559、AMP-514(Amplimmune)、MDX-1105(Merck)、TSR-042(Tesaro/AnaptysBio、ANB-011)、STI-A1010(Sorrento Therapeutics)、STI-A1110(Sorrento Therapeutics)、及びプログラム死-1(PD-1)又はプログラム死リガンド1(PD-L1)に対する他の作用物質が含まれる。
幾つかの実施形態において、本開示のCD33結合性ポリペプチド又は操作された細胞は、化学療法剤と組み合わせて使用され得る。化学療法剤の例としては、限定されるものではないが、チオテパ及びCYTOXAN(商標)のシクロホスファミド等のアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸エステル;ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa)等のアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamines);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシンの合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体のKW-2189及びCB1-TM1を含む);エロイテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア;エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1I及びカリケアマイシンωI1(例えば、Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照);ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;クロドロン酸塩等のビスホスホン酸塩;エスペラマイシン;並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN(商標)のドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質;メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)等の代謝拮抗物質;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎(anti-adrenals);フロリン酸等の葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミド配糖体;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトレキサート;デフォファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジクオン;エフロルニチン;酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate);エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;メイタンシン及びアンサマイトシン等のメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、オレゴン州ユージーン);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2毒素、ベラキュリン(verracurin)A、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL(商標)のパクリタキセル(Bristol-Myers Squibb Oncology、ニュージャージー州プリンストン)、ABRAXANE(商標)のクレモホール不含のアルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、イリノイ州シャンバーグ)、及びTAXOTERE(商標)のドキセタキセル(Rhone- Poulenc Rorer、フランス国アントニー);クロラムブシル;GEMZAR(商標)のゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン等の白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(商標)のビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロン酸塩;イリノテカン(Camptosar、CPT-11)(イリノテカンとともに5-FU及びロイコボリンの治療レジメンを含む);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸等のレチノイド;カペシタビン;コンブレタスタチン;ロイコボリン(LV);オキサリプラチン治療レジメン(FOLFOX)を含むオキサリプラチン;細胞増殖を減少させるPKCα、Raf、H-Ras、EGFR(例えば、エルロチニブ(TARCEVA(商標)))及びVEGF-Aの阻害剤、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、又は誘導体が挙げられる。
更なる非限定的な例示的な化学療法剤としては、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(商標)のタモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON(商標)のトレミフェンを含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)等の癌に対するホルモン作用を調節又は阻害する作用を有する抗ホルモン剤;例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(商標)の酢酸メゲストロール、AROMASIN(商標)のエキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、RIVISOR(商標)のボロゾール、FEMARA(商標)のレトロゾール、及びARIMIDEX(商標)のアナストロゾール等の副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤;並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン等の抗アンドロゲン;並びにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、PKCα、Ralf及びH-Ras等の異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド;VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(商標)リボザイム)及びHER2発現阻害剤等のリボザイム;遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(商標)ワクチン、LEUVECTIN(商標)ワクチン、及びVAXID(商標)ワクチン等のワクチン;PROLEUKIN(商標)(アルデスロイキン)のrIL-2;LURTOTECAN(商標)のトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(商標)のGnRHアゴニスト;並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、又は誘導体が挙げられる。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチド及び追加の作用物質は単一の治療用組成物へと製剤化され、CD33結合性ポリペプチド及び追加の作用物質は同時に投与される。代替的には、CD33結合性ポリペプチド又は操作された細胞と追加の作用物質とは互いに別々であり、例えば、それぞれが別個の治療用組成物へと製剤化され、CD33結合性ポリペプチド若しくは操作された細胞及び追加の作用物質は同時に投与される、又はCD33結合性ポリペプチド若しくは操作された細胞及び追加の作用物質は、治療レジメン中の異なる時間で投与される。例えば、CD33結合性ポリペプチド若しくは操作された細胞は追加の作用物質の投与前に投与される、CD33結合性ポリペプチド若しくは操作された細胞は追加の作用物質の投与後に投与される、又はCD33結合性ポリペプチド若しくは操作された細胞及び追加の作用物質は交互に投与される。CD33結合性ポリペプチド及び追加の作用物質は、単回投与又は多回投与で投与され得る。
幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチド又は操作された細胞及び追加の作用物質(複数の場合もある)は同時に投与される。例えば、CD33結合性ポリペプチド及び追加の作用物質(複数の場合もある)は、単一の組成物で製剤化され得る、又は2つ以上の別個の組成物として投与され得る。幾つかの実施形態において、CD33結合性ポリペプチド若しくは操作された細胞及び追加の作用物質(複数の場合もある)は逐次に投与される、又はCD33結合性ポリペプチド若しくは操作された細胞及び追加の作用物質は治療レジメン中の異なる時間で投与される。
診断及び治療の非限定的な例示的な方法
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、被験体及び/又は被験体(例えば、癌患者)からの検体を評価するのに有用である。幾つかの実施形態において、評価は、診断、予後診断、及び/又は治療への奏効のうちの1つ以上である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、被験体及び/又は被験体(例えば、癌患者)からの検体を評価するのに有用である。幾つかの実施形態において、評価は、診断、予後診断、及び/又は治療への奏効のうちの1つ以上である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、タンパク質の存在、不存在、又はレベルを評価することを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、核酸の存在、不存在、又は発現のレベルを評価することを含む。これらの測定に本明細書に記載される組成物を使用することができる。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、腫瘍の検体又は腫瘍から培養された細胞を、本明細書に記載される療法剤と接触させることを含む。
幾つかの実施形態において、評価により、治療(本明細書に記載される抗体による治療を含む)が指示され得る。幾つかの実施形態において、評価により、切除後の補助療法を使用する又は差し控えることが指示され得る。補助治療とも呼ばれる補助療法は、一次治療、主治療、又は初回治療に加えてなされる治療である。非限定的な例として、補助療法は、全ての検出可能な疾患が取り除かれたが、潜在疾患のため再燃の統計的リスクが残っている場合に、通常は手術後になされる追加の治療であり得る。幾つかの実施形態において、ポリペプチドは、癌の治療における補助療法薬として使用される。幾つかの実施形態において、ポリペプチドは、癌の治療における単独補助療法薬として使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるポリペプチドは、癌の治療における補助療法薬としては差し控えられる。例えば、患者が本明細書に記載される抗体に応答する可能性が低い又は最小限の応答しか有しない場合に、生活の質のために、及び無効な化学療法による不必要な毒性を避けるために、治療を施さないこともできる。このような場合に、緩和ケアが使用される場合がある。
幾つかの実施形態において、ポリペプチドは、切除前に術前補助療法薬として投与される。幾つかの実施形態において、術前補助療法薬は、任意の手術の前に腫瘍を縮小及び/又はダウングレードする療法薬を指す。幾つかの実施形態において、術前補助療法薬は、手術前に癌患者に投与される化学療法薬を意味する。幾つかの実施形態において、術前補助療法薬は、手術前に癌患者に投与される抗体を意味する。術前補助化学療法薬が通常考慮される癌型には、例えば、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、及び肺癌が含まれる。幾つかの実施形態において、ポリペプチドは、癌の治療における術前補助療法薬として使用される。幾つかの実施形態において、その使用は切除前である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法で企図される腫瘍微小環境は、腫瘍血管系、腫瘍浸潤リンパ球、線維芽細網細胞、内皮前駆細胞(EPC)、癌関連線維芽細胞、周皮細胞、他の間質細胞、細胞外マトリックス(ECM)の成分、樹状細胞、抗原提示細胞、T細胞、制御性T細胞、マクロファージ、他のリンパ球細胞、好中球、及び腫瘍の近位に位置する他の免疫細胞の1つ以上である。
キット
本明細書に記載されるCD33結合性ポリペプチドのいずれか及び適切な包装を含む製造品及びキットも提供される。幾つかの実施形態において、本発明は、(i)CD33結合性ポリペプチドと、(ii)該キットを使用してCD33結合性ポリペプチドを個体に投与するための使用説明書とを含むキットを含む。
本明細書に記載されるCD33結合性ポリペプチドのいずれか及び適切な包装を含む製造品及びキットも提供される。幾つかの実施形態において、本発明は、(i)CD33結合性ポリペプチドと、(ii)該キットを使用してCD33結合性ポリペプチドを個体に投与するための使用説明書とを含むキットを含む。
本明細書に記載される組成物に適切な包装は、当該技術分野で知られており、例えば、バイアル(例えば、密封バイアル)、容器、アンプル、ボトル、広口瓶、フレキシブルな包装(例えば、密封マイラー又はプラスチックバッグ)等が含まれる。これらの製造品は、更に滅菌及び/又は密封され得る。本明細書に記載される組成物を含む単位剤形も提供される。これらの単位剤形は、単回又は多回単位剤形で適切な包装内で保存され得て、更に滅菌及び密封もされ得る。本発明のキットに提供される使用説明書は、典型的には、ラベル又は添付文書(例えば、キットに含まれる紙シート)に書かれた指示であるが、機械可読の指示(例えば、磁気記憶ディスク又は光学記憶ディスクに保持された指示)も許容可能である。抗体の使用に関する使用説明書は一般に、意図された治療又は工業的使用のための投与量、投与スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。キットは、個々の適切な治療を選択することの説明を更に含み得る。
容器は、単位用量、バルク包装(例えば、多回用量包装)又はサブユニット用量であり得る。例えば、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月以上のいずれかの概数の期間等の長期間にわたって個体に効果的な治療をもたらすのに十分な用量の本明細書に開示される分子を含むキットも提供され得る。キットはまた、多回単位用量の分子及び使用説明書を含むことができ、薬局、例えば、病院薬局及び調剤薬局での保存及び使用に十分な量で包装され得る。幾つかの実施形態において、キットは、再構成、再懸濁、又は再水和することで、一般的に抗体の安定な水性懸濁液を形成することができる乾燥(例えば、凍結乾燥)組成物を含む。
以下で論じられる実施例は、本発明を純粋に例示することが意図され、決して本発明を限定するとみなされるべきではない。これらの実施例は、以下の実験が、実施された全て又は唯一の実験であることを表すとは意図されない。使用される数値(例えば、量、温度等)に関して正確さを保証するための努力がなされたが、幾らかの実験誤差及び偏差が考慮に入れられるべきである。特段の指示が無い限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧であるか又は近大気圧である。
実施例1:CD33シングルドメイン抗体
ヒトCD33を標的とするシングルドメイン抗体を、ヒトCD33細胞外ドメインの組換え型によるラマ及びアルパカの免疫化を介して作製した。
ヒトCD33を標的とするシングルドメイン抗体を、ヒトCD33細胞外ドメインの組換え型によるラマ及びアルパカの免疫化を介して作製した。
特異的な抗CD33抗体の力価が発生した後に、免疫された動物からの500mLの血液からラマ/アルパカ末梢血単核細胞(PBMC)を単離し、Qiagen RNeasy Maxiキットを使用して全mRNAを単離し、引き続きThermo Superscript IV逆転写酵素及びオリゴ-dTプライミングを使用して、ファーストストランドcDNAに変換した。このcDNAをテンプレートとして使用してPCRを介してVHH配列を特異的に増幅し、VHH-Fc-AGA2融合タンパク質として酵母表面ディスプレイベクターへとクローニングした。
組換え形のCD33のECDを使用して、磁気ビーズ分離に続いて蛍光活性化セルソーティング(FACS)を介して、VHH-Fc-AGA2融合タンパク質を提示する酵母ライブラリーを濃縮した。選別された酵母をプレートアウトし、分離されたコロニーを採取して96ウェルブロックに入れ、表面提示されたVHH-Fcからの発現を培地への分泌に切り替える培地中で増殖させた。96ウェルの酵母分泌培養物からの上清を、CD33で一過性にトランスフェクションされた293F細胞(CD33陽性)又はトランスフェクションされていない293F細胞(CD33陰性)に適用し、洗浄し、蛍光体標識された抗ヒトIgG1 Fc二次抗体で処理し、96ウェルのフローサイトメトリーによって分析した。
CD33陽性細胞に結合してCD33陰性細胞には結合しないVHHをコードする核酸配列を、ヒトFcコーディング領域とインフレームで哺乳動物発現ベクターへとクローニングし、HEK293 Freestyle細胞(293F細胞)又はCHO細胞におけるポリエチレンイミンを使用した一過性トランスフェクションにより発現させた。3日~7日後に上清を回収し、分泌された組換えタンパク質をプロテインAクロマトグラフィーにより精製し、280nmでの吸光度及び吸光係数から濃度を計算した。
CD33に結合するVHHドメインを含むシングルドメイン抗体(sdAb)のエピトープを、バイオレイヤー干渉測定法を使用して比較した。7μg/mLのAviTag(商標)ヒスチジンタグ付きヒトCD33を、ストレプトアビジンでコーティングされたキャプチャセンサー上に固定化した。次いで、100nMの1つのsdAbをCD33抗原へとロードし、平衡化させた。次いで、センサーを100nMの第2のsdAb中に移した。アッセイシグナルの増加は結合を表し、第2のsdAbが第1のsdAbのエピトープとは異なるエピトープを標的とすることを示している。
ヒトVH3-23生殖細胞系列を足場として使用して、ラクダ科由来のCD33 VHHをヒト化した。溶解性、特異性、安定性、及び/又は親和性に寄与するラクダ科の残部は改変しないままにした。さらに、可能であれば、必要に応じて、潜在的な開発可能性の不利益を招くアミノ酸配列を改変して、このリスクを軽減した。さらに、全てのヒト化変異体は、米国特許出願公開第2016/0207981号に記載されるLeu11Glu(L11E)改変を含んでいた。
これらの結果は、1E4、1H9、1G3、及び1C7のsdAbのヒト化型の中で1つのエピトープが見出されたことを示している。図1に示されるように、hz1E4v2、hz1H9v2、hz1G3v3、及びhz1C7v1は共通のエピトープを有する。
実施例2:CD33へのポリペプチドの結合
ヒトCD33へのsdAbの結合をフローサイトメトリーによって評価した。各sdAbは、以下の表3に示されるVHHドメインと、EUナンバリングによるアミノ酸Glu233、Leu234、及びLeu235が欠失されたヒトIgG1 xELLのFc領域とを含んでいた(配列番号75)。MOLM-13細胞を、「CD33M」(配列番号112)を含む配列をコードするプラスミド、又は短縮型の「CD33m」(配列番号113)を含む配列をコードするプラスミドで一過性にトランスフェクションさせた。CD33Mプラスミドによってコードされる配列は、リーダー配列と、完全な細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞質ドメインとを含む。CD33mプラスミドによってコードされる配列は、リーダー配列と、膜近位IgC2ドメインと、膜貫通ドメインとを含む。トランスフェクションされていないHEK293細胞をCD33陰性細胞として使用した。各細胞型を、96ウェル丸底プレートにおいてFACSバッファー(PBS 1%BSA、0.1%NaN3 pH7.4)中で30000個の細胞/ウェルにて播種した。sdAbをFACSバッファー中で3倍の11点段階希釈において希釈した。播種した細胞にsdAb希釈物を加え、アッセイプレートを4℃で30分間インキュベートした。150μLのFACSバッファー中で2回洗浄した後に、各ウェル中の細胞を、Alexa Fluor 647結合された二次抗ヒトIgGのFACSバッファー中での1:2000希釈物100μL中に再懸濁し、4℃で30分間インキュベートした。細胞を更に2回洗浄した後に、結合された抗体をフローサイトメトリーによって検出した。
ヒトCD33へのsdAbの結合をフローサイトメトリーによって評価した。各sdAbは、以下の表3に示されるVHHドメインと、EUナンバリングによるアミノ酸Glu233、Leu234、及びLeu235が欠失されたヒトIgG1 xELLのFc領域とを含んでいた(配列番号75)。MOLM-13細胞を、「CD33M」(配列番号112)を含む配列をコードするプラスミド、又は短縮型の「CD33m」(配列番号113)を含む配列をコードするプラスミドで一過性にトランスフェクションさせた。CD33Mプラスミドによってコードされる配列は、リーダー配列と、完全な細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞質ドメインとを含む。CD33mプラスミドによってコードされる配列は、リーダー配列と、膜近位IgC2ドメインと、膜貫通ドメインとを含む。トランスフェクションされていないHEK293細胞をCD33陰性細胞として使用した。各細胞型を、96ウェル丸底プレートにおいてFACSバッファー(PBS 1%BSA、0.1%NaN3 pH7.4)中で30000個の細胞/ウェルにて播種した。sdAbをFACSバッファー中で3倍の11点段階希釈において希釈した。播種した細胞にsdAb希釈物を加え、アッセイプレートを4℃で30分間インキュベートした。150μLのFACSバッファー中で2回洗浄した後に、各ウェル中の細胞を、Alexa Fluor 647結合された二次抗ヒトIgGのFACSバッファー中での1:2000希釈物100μL中に再懸濁し、4℃で30分間インキュベートした。細胞を更に2回洗浄した後に、結合された抗体をフローサイトメトリーによって検出した。
IntellicyteのiQue Plusにおいてフローサイトメトリー分析を行い、蛍光を中央蛍光強度としてプロットした。見かけの親和性(Kd、nM)を、PRISMグラフソフトウェアにおいて1サイト結合非線形回帰を使用して決定した。
図2A~図2Mに示されるように、試験されたsdAbはCD33結合を示し、CD33を発現しないトランスフェクションされていない細胞には結合しなかった。見かけの結合親和性を以下の表3に示す。
本開示は、本開示の趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、上述の実施形態は、全ての点で例示としてみなされるべきであって、本開示を限定するものとはみなされない。したがって、本開示の範囲は、上述の詳細な説明ではなく、添付の特許請求の範囲によって示されるため、特許請求の範囲の意味及び均等の範囲内にある全ての変更は、本明細書に含まれることが意図される。
Claims (45)
- 配列番号47、配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、配列番号65、配列番号68、又は配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号48、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号51、配列番号54、配列番号57、配列番号60、配列番号63、配列番号66、配列番号69、又は配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号49、配列番号5、配列番号9、配列番号13、配列番号17、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号33、配列番号37、配列番号52、配列番号55、配列番号58、配列番号61、配列番号64、配列番号67、配列番号70、又は配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、CD33に結合する少なくとも1つのVHHドメインを含むポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号配列番号47又は配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号48又は配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号49又は配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、請求項1又は2に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号11又は配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号12又は配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号13又は配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号15、配列番号53、又は配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号16、配列番号54、又は配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号17、配列番号55、又は配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号19又は配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号20又は配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号21又は配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号23又は配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号24又は配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号25又は配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号27又は配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号28又は配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号29又は配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号31又は配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号32又は配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号33又は配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号35又は配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号36又は配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号37又は配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3とを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、それぞれ配列番号47、配列番号48、及び配列番号49;配列番号3、配列番号4、及び配列番号5;配列番号7、配列番号8、及び配列番号9;配列番号11、配列番号12、及び配列番号13;配列番号15、配列番号16、及び配列番号17;配列番号19、配列番号20、及び配列番号21;配列番号23、配列番号24、及び配列番号25;配列番号27、配列番号28、及び配列番号29;配列番号31、配列番号32、及び配列番号33;配列番号35、配列番号36、及び配列番号37;配列番号50、配列番号51、及び配列番号52;配列番号53、配列番号54、及び配列番号55;配列番号56、配列番号57、及び配列番号58;配列番号59、配列番号60、及び配列番号61;配列番号62、配列番号63、及び配列番号64;配列番号65、配列番号66、及び配列番号67;配列番号68、配列番号69、及び配列番号70;又は配列番号71、配列番号72、及び配列番号73のアミノ酸配列を含む、CDR1、CDR2、及びCDR3を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、ヒト化されている、請求項1~11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号38、配列番号114、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、又は配列番号122のアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号38、配列番号114、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、又は配列番号122のアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号2、配列番号6、配列番号10、配列番号14、配列番号18、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131のアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのVHHドメインは、配列番号2、配列番号6、配列番号10、配列番号14、配列番号18、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、又は配列番号131のアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 2つのVHHドメインを含む、請求項1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 3つのVHHドメインを含む、請求項1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、CD33以外の抗原に結合する少なくとも1つの結合ドメインを含む、請求項1~18のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、CD3、T細胞受容体(TCR)α、TCRβ、CD28、CD16、CD32A、CD64、CD89、NKp46、又はNKG2Dに結合する少なくとも1つの結合ドメインを含む、請求項19に記載のポリペプチド。
- 各VHHドメインは、CD33に結合する、請求項17又は18に記載のポリペプチド。
- 各VHHドメインは、同じCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む、請求項21に記載のポリペプチド。
- 各VHHドメインは、同じVHH配列を含む、請求項21に記載のポリペプチド。
- 1つのVHHドメインを含む、請求項1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、Fc領域を含む、請求項1~24のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域は、配列番号74~配列番号109から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項25に記載のポリペプチド。
- 生理学的条件下で二量体を形成する、請求項25又は26に記載のポリペプチド。
- 前記CD33は、ヒトCD33である、請求項1~27のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ヒトCD33は、配列番号1の配列を含む、請求項28に記載のポリペプチド。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載のポリペプチドと、細胞傷害性作用物質とを含む免疫複合体。
- 前記細胞傷害性作用物質は、カリケアマイシン、アウリスタチン、ドラスタチン、チューブリシン、メイタンシノイド、クリプトフィシン、デュオカルマイシン、エスペラマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びエンジイン抗生物質から選択される、請求項30に記載の免疫複合体。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項30若しくは31に記載の免疫複合体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする単離された核酸。
- 請求項33に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項33に記載の核酸又は請求項34に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載のポリペプチドを発現する宿主細胞。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載のポリペプチドを生産する方法であって、前記ポリペプチドの発現に適した条件下で請求項35又は36に記載の宿主細胞をインキュベートすることを含む、方法。
- 前記ポリペプチドを単離することを更に含む、請求項37に記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、癌を伴う被験体に請求項1~29のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項30若しくは31に記載の免疫複合体、又は請求項32に記載の医薬組成物を薬学的有効量、投与することを含む、方法。
- 前記癌は、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非分割細胞NHL、巨大病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、有毛細胞白血病、及び慢性骨髄芽球性白血病から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記癌は、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項39又は40に記載の方法。
- 追加の療法剤を投与することを更に含む、請求項39~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法剤は、抗癌剤である、請求項42に記載の方法。
- 前記抗癌剤は、化学療法剤、抗癌生物製剤、放射線療法、CAR-T療法薬、及び腫瘍溶解性ウイルスから選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記癌は、CD33を発現する癌である、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962843408P | 2019-05-04 | 2019-05-04 | |
US62/843,408 | 2019-05-04 | ||
US201962844359P | 2019-05-07 | 2019-05-07 | |
US62/844,359 | 2019-05-07 | ||
PCT/US2020/030969 WO2020227072A1 (en) | 2019-05-04 | 2020-05-01 | Cd33-binding polypeptides and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022531765A true JP2022531765A (ja) | 2022-07-11 |
Family
ID=70969003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021564746A Pending JP2022531765A (ja) | 2019-05-04 | 2020-05-01 | Cd33結合性ポリペプチド及びその使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11560428B2 (ja) |
EP (1) | EP3966245A1 (ja) |
JP (1) | JP2022531765A (ja) |
KR (1) | KR20220004750A (ja) |
CN (1) | CN114040927A (ja) |
AU (1) | AU2020268827A1 (ja) |
BR (1) | BR112021021048A2 (ja) |
CA (1) | CA3138969A1 (ja) |
IL (1) | IL287782A (ja) |
MX (1) | MX2021013416A (ja) |
SG (1) | SG11202111711PA (ja) |
WO (1) | WO2020227072A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022099176A1 (en) * | 2020-11-09 | 2022-05-12 | 2Seventy Bio, Inc. | Aml targeted immunotherapies |
CN116867806A (zh) * | 2021-02-10 | 2023-10-10 | 先声再明医药有限公司 | 人cd33抗体及其用途 |
CN117980326A (zh) | 2021-07-14 | 2024-05-03 | 2赛文缇生物公司 | 与来自抗体的结合结构域融合的经工程化的t细胞受体 |
WO2023196996A2 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | 2Seventy Bio, Inc. | Multipartite receptor and signaling complexes |
WO2023205793A2 (en) * | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Inhibrx, Inc. | Siglec-8 binding proteins and uses thereof |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
BR9813365A (pt) | 1997-12-05 | 2004-06-15 | Scripps Research Inst | Método para produção e humanização de um anticorpo monoclonal de rato |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US20100003253A1 (en) | 2002-11-08 | 2010-01-07 | Ablynx N.V. | Single domain antibodies directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor |
WO2005040395A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Keck Graduate Institute | Methods of synthesizing heteromultimeric polypeptides in yeast using a haploid mating strategy |
RU2386638C2 (ru) | 2004-03-31 | 2010-04-20 | Дженентек, Инк. | Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела |
DK3027204T3 (da) | 2013-07-29 | 2022-04-19 | 2Seventy Bio Inc | Flerdelte signaleringsproteiner og anvendelser deraf |
AU2014362238A1 (en) * | 2013-12-13 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Anti-CD33 antibodies and immunoconjugates |
US9777061B2 (en) | 2014-07-21 | 2017-10-03 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor |
WO2016118733A1 (en) | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Inhibrx Biopharma LLC | Non-immunogenic single domain antibodies |
CN105384825B (zh) * | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
CA2995632C (en) | 2015-08-24 | 2023-02-07 | Cellectis | Chimeric antigen receptors with integrated controllable functions |
CA3066953A1 (en) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use |
-
2020
- 2020-05-01 BR BR112021021048A patent/BR112021021048A2/pt unknown
- 2020-05-01 CA CA3138969A patent/CA3138969A1/en active Pending
- 2020-05-01 KR KR1020217039701A patent/KR20220004750A/ko unknown
- 2020-05-01 MX MX2021013416A patent/MX2021013416A/es unknown
- 2020-05-01 SG SG11202111711PA patent/SG11202111711PA/en unknown
- 2020-05-01 EP EP20730151.6A patent/EP3966245A1/en active Pending
- 2020-05-01 CN CN202080048688.4A patent/CN114040927A/zh active Pending
- 2020-05-01 WO PCT/US2020/030969 patent/WO2020227072A1/en unknown
- 2020-05-01 US US16/864,480 patent/US11560428B2/en active Active
- 2020-05-01 AU AU2020268827A patent/AU2020268827A1/en active Pending
- 2020-05-01 JP JP2021564746A patent/JP2022531765A/ja active Pending
-
2021
- 2021-11-01 IL IL287782A patent/IL287782A/en unknown
-
2022
- 2022-12-16 US US18/067,504 patent/US20230312716A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230312716A1 (en) | 2023-10-05 |
EP3966245A1 (en) | 2022-03-16 |
AU2020268827A1 (en) | 2021-11-11 |
BR112021021048A2 (pt) | 2021-12-14 |
MX2021013416A (es) | 2021-12-10 |
US11560428B2 (en) | 2023-01-24 |
SG11202111711PA (en) | 2021-11-29 |
IL287782A (en) | 2022-01-01 |
WO2020227072A1 (en) | 2020-11-12 |
US20200347133A1 (en) | 2020-11-05 |
CN114040927A (zh) | 2022-02-11 |
CA3138969A1 (en) | 2020-11-12 |
KR20220004750A (ko) | 2022-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI745296B (zh) | 多價和多重特異性之結合gitr的融合蛋白 | |
JP2023513003A (ja) | Cd28シングルドメイン抗体ならびにその多価および多重特異性の構築物 | |
JP2022531306A (ja) | CLEC12a結合性ポリペプチド及びその使用 | |
JP2022512684A (ja) | B7h3シングルドメイン抗体およびその治療用組成物 | |
JP2022516557A (ja) | 修飾il-2ポリペプチドを含むポリペプチド及びその使用 | |
JP2022532868A (ja) | Cd123結合性ポリペプチド及びその使用 | |
JP2022531765A (ja) | Cd33結合性ポリペプチド及びその使用 | |
JP2022504802A (ja) | 5t4シングルドメイン抗体およびその治療組成物 | |
JP7462611B2 (ja) | Ox40結合性ポリペプチド及びその使用 | |
JP2022504822A (ja) | Dll3シングルドメイン抗体およびその治療用組成物 | |
JP2023532904A (ja) | 修飾il-2ポリペプチドを含むポリペプチド及びその使用 | |
JP2023524995A (ja) | イヌpd-1結合性ポリペプチド及びその使用 | |
WO2023143478A1 (en) | Novel anti-cd4 and anti-pd-l1 bispecific antibodies | |
EA046221B1 (ru) | Cd33-связывающие полипептиды и их применение | |
EA046257B1 (ru) | Clec12a-связывающие полипептиды и их применение | |
TW202334233A (zh) | 結合γδ T細胞之多肽及其用途 | |
TW202328171A (zh) | 靶向NKp46之經修飾之IL-2多肽及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230309 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240426 |