JP2022530194A - 抗真菌性組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｒ－Ｓ＋（Ｒ’）２またはＲ－Ｎ＋（Ｒ’）３（式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）の抗真菌性化合物を含む抗真菌性組成物；ならびに抗真菌剤としての前記組成物の使用を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、単一アルキル鎖カチオン性抗真菌性化合物を含む抗真菌性組成物に関する。本発明は、さらに、抗真菌剤としての単一アルキル鎖カチオン性化合物の使用に関する。特に、本発明は、抗真菌性組成物、方法および使用に関する。

真菌類は、作物の健康、したがって食料安全保障にとって最大の生物学的課題の１つである。この脅威は、単一栽培などの集約的な農法によりさらに増大しており、遺伝的に均一な品種の広大な畑は、新規殺真菌剤耐性株の生成に理想的な環境を提供する。実際、殺真菌剤耐性の出現率は、抗真菌剤の発見率を凌ぐ。「パイプライン」における「新規」抗真菌剤は、ほんの一握りであるが、これらは、エルゴステロール生合成またはミトコンドリア呼吸鎖の特定の複合体を標的とするものなど、一般的に使用されている化学物質の誘導体である。新規の作用機序を有し、哺乳動物への毒性が低く、環境にも優しい新規抗真菌剤が早急に必要であることは明らかである。さらに、（ヒトを含む）動物を真菌性疾患からより良好に保護するために、新規抗真菌剤の発見の必要性が高まっている。これは、現在使用されている臨床薬（アゾール）に対して出現する抗真菌剤耐性を背景に設定される。また、壁用塗料および処置済み木材における保存的処置としてアゾールを置き換えることも望ましい。

新規殺菌剤の潜在的な標的の1つは、真菌ミトコンドリアである。これらの細胞小器官は、広範囲の細胞プロセスに関与しているが、最も重要には、細胞に「燃料を供給する」ための化学エネルギーを提供する酸化的リン酸化のための酵素を提供することである。酸化的リン酸化は、ミトコンドリア内膜のミトコンドリア呼吸鎖複合体を介した電子伝達に依存する（Ｈｉｒｓｔ、２０１３年）。真菌ミトコンドリアは、呼吸酵素の組成および機能が哺乳類のミトコンドリアとは異なり、新規殺真菌剤の魅力的な標的にする。実際、３つのマーケットリーダーの単一標的部位殺菌剤のうちの２つ、つまりコハク酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＨＩ）およびストロビルリンは、真菌ミトコンドリア呼吸鎖を崩壊させ、呼吸複合体ＩＩおよびＩＩＩを標的とする。ミトコンドリアは、また、複合体ＩおよびＩＩＩで活性酸素種（ｍＲＯＳ）を生成し、これは、調節が解除されると、ミトコンドリア内膜のタンパク質と脂質に損傷を与え、アポトーシス細胞死を引き起こす可能性がある。増加する証拠は、そのようなプログラム細胞死経路が真菌に存在し、この経路を標的とすることが、新規抗真菌剤を開発するための有望な戦略であることを示唆する。

呼吸鎖を介した電子伝達は、ミトコンドリア内膜を通過するプロトン輸送を引き起こす。これは、マトリックスを負に帯電したままにし、したがって、親油性カチオンの標的になる。カチオン性ヘッド基を親油性部分と組み合わせるこれらの分子は、細胞膜を通過し、ミトコンドリアの内膜に蓄積し、それらのカチオン性部分をマトリックスに向けて露出させる。この挙動は、ミトコンドリアへの治療薬の送達を可能にするが、呼吸酵素を阻害することもできる。ミトコンドリア機能に対するそのような効果は、医学における親油性カチオンの使用に挑戦するが、それは植物殺真菌剤／抗真菌剤としての親油性カチオンの使用の鍵となる可能性がある。

親油性カチオンは、「カチオン界面活性剤」消毒剤として、または化粧品および製剤のサプリメントとして広く使用されている。カチオン界面活性剤、特に第四級アンモニウム化合物は、それらの抗菌活性が認められているが、ヒト病原性真菌の制御におけるそれらの潜在的な使用のため、近年さらに注目を得ている。用語、カチオン界面活性剤は、これらの化合物が病原体の表面に殺生物活性を及ぼすことを意味する。確かに、それらの両親媒性構造のため、これらの分子は、原形質膜に挿入されると予想され、これまでに既知であるすべての抗真菌性親油性ｎ－アルキル鎖カチオンは、原形質膜の透過性または機能を変更することにより、または真菌細胞壁と相互作用することにより、真菌細胞を死滅させるように見える。これは、殺真菌剤ドジンの有効成分である親油性単一アルキル鎖カチオン（ＳＡＣＣ）ドデシルグアニジニウム（この後、「Ｃ１２－Ｇ＋」と言う）を含む。ドジンは、果樹園の果実黒星病および葉病害を制御するために広く使用されている保護殺真菌剤である。Ｃ１２－Ｇ＋が真菌細胞を透過性にすると考えられているが、また、細胞に入り、重要な代謝酵素を阻害することが報告された。細胞内活性がＣ１２－Ｇ＋の主要な作用機序であるか、細胞透過性の向上による細胞漏出の結果であるかは、不明である。

Ｃ１２－Ｇ＋は、殺真菌剤として有用であるが、毒性に関するいくらかの問題がある。特に、作物または土壌の殺真菌剤として使用する場合、例えば、湖および河川などの水域に水が流出することになる可能性があるため、Ｃ１２－Ｇ＋のオオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）（ミジンコ）などに対する毒性は、環境問題を引き起こす可能性がある。

加えて、Ｃ１２－Ｇ＋が殺真菌剤として有用であるが、特定の真菌類に対して使用した場合、その有効性が制限される。例えば、それぞれコムギおよびイネに対してコムギ葉枯病菌（Ｚｙｍｏｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）またはイネいもち病菌（Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ ｏｒｙｚａｅ）を抑制するために使用する場合、名目上は効果的であるが、Ｃ１２－Ｇ＋は、名目上高濃度（７５μＬ／ｍｌ～１００μＬ／ｍｌのＣ１２－Ｇ＋）であっても、結果として生じるセプトリアコムギ葉枯病およびイネいもち病を完全には抑制しない。

将来の食糧生産を確保するため、作物病原体に対するより効果的な処置の継続した必要性がある。マーケットリーダーの化学分野における殺真菌剤耐性の急速な開発のため、新規殺真菌剤の特定が優先される。これらの殺真菌剤は、（ｉ）作物を破壊する病原体に対して活性があり、（ｉｉ）耐性の発生を低減するために複数の部位で基本的なプロセスを標的とし、（ｉｉｉ）ヒトおよび環境への毒性が低い必要がある。

そのため、特定の真菌類または広範囲の真菌類に対する、Ｃ１２－Ｇ＋などの既知のカチオン界面活性剤ベースの抗真菌性化合物の有効性を改善する、さらなるカチオン界面活性剤ベースの抗真菌性化合物を提供することが好都合であろう。本明細書において使用される用語「抗真菌剤」は、すべての真菌門および卵菌のメンバーに対する広域スペクトル毒性効果を指す。

低減された環境毒性および／またはヒトへの体毒性ならびに塗料の保存を備えたカチオン界面活性剤ベースの抗真菌性化合物をさらに提供し、伐採された木材製品の腐敗を防ぐことも好都合であろう。

さらに、1つまたは複数の代謝経路の複数の部位で真菌類の代謝を標的とする、より効果的なカチオン界面活性剤ベースの抗真菌性化合物、組成物、および処置を提供することが好都合であろう。そのような殺真菌剤は、理想的には、病原性細胞の基本的なプロセスを標的とする、新規マルチサイト作用機序を採用するであろう。

加えて、病原性真菌類などのヒトおよび／または動物の病原体に対して有効であるだけでなく、植物病原体に対しても有効である、有効なカチオン界面活性剤ベースの殺生物性化合物を提供することが好都合であろう。

そのため、本発明の実施形態の目的は、本明細書に記載されていてもいなくても、従来技術の少なくとも１つの問題を克服または軽減することである。

本発明の第１態様によれば、式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
（式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
の抗真菌性化合物（Ａ）を含む組成物が提供される。

化合物（Ａ）は、臭化物、塩化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硫酸水素塩およびリン酸塩などの任意の適切な対アニオンを含むことができる。

組成物は、好ましくは、抗真菌性組成物であるが、抗菌性もしくは抗古細菌性組成物またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、抗真菌性および抗菌性組成物、または抗真菌性、抗菌性および抗古細菌性組成物）であってもよい。

本発明は、また、化合物（Ａ）および医薬適合性のある担体または賦形剤を含む医薬組成物、抗真菌剤としての化合物（Ａ）の使用、ならびに化合物（Ａ）を真菌類と接触させることにより前記真菌類を破壊、制御または抑制する方法も提供する。

好ましい実施形態において、Ｒは、Ｃ１８～Ｃ２４の、好ましくは、直鎖アルキル、Ｃ１８～Ｃ２２の、好ましくは、直鎖アルキル、または、Ｃ１８～Ｃ２０の、好ましくは、直鎖アルキルである。特に好ましい実施形態において、Ｒは、Ｃ１８の直鎖アルキルである。

いくらかの実施形態において、少なくとも１つのＲ’は、メチルまたはエチルであり、好ましい実施形態において、すべてのＲ’は、メチルである。

本発明の組成物、使用および方法における化合物（Ａ）として特に有用なものは、各式：

および

を有するＣ１８－ジメチルスルホニウム（オクタデシルジメチルスルホニウムまたは「Ｃ１８－ＤＭＳ＋」）およびＣ１８－トリメチルアンモニウム（オクタデシルトリメチルアンモニウムまたは「Ｃ１８－ＴＭＡ＋」）である。

組成物は、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、粉末、ペースト、顆粒、ゲル、ムースまたは粉剤を含むことができる。

組成物は、担体を含むことができる。担体は、水または水性溶媒であり得る溶媒を含むことができる。したがって、組成物は、水または水性溶媒中の化合物（Ａ）の水性組成物であり得る。水性溶媒は、水、および、例えば、メタノールおよびエタノールから選択することができる共溶媒を含むことができる。

抗真菌性組成物は、組成物の少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、０．７５μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、１．５μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、７．５μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、１５μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ、７５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも５００μｇ／ｍｌまたは少なくとも１０００μｇ／ｍｌの濃度で化合物（Ａ）を含むことができる。

いくらかの実施形態において、組成物は、０．１～１０００μｇ／ｍｌ、例えば、０．１～２５０μｇ／ｍｌ、または０．１～２００μｇ／ｍｌの濃度で化合物（Ａ）を含む。

作物（例えば、コムギ、大麦、オート麦、イネ、モロコシ、オオバコ、トウモロコシ、ジャガイモ、野菜または果実）、園芸作物、および樹木への組成物の適用などのいくらかの用途のために、組成物は、１０～１０００μｇ／ｍｌ、例えば、２０～５００μｇ／ｍｌ、２５～２５０μｇ／ｍｌまたは１０～１００μｇ／ｍｌの濃度で化合物（Ａ）を含むことができる。

いくらかの実施形態において、組成物は、アジュバントを含むことができる。アジュバントは、抗真菌性化合物（Ａ）の有効性を強化することができる。適切なアジュバントの作用機構は、特定の抗真菌性化合物が最も活性であるｐＨまで水を緩衝化すること、水質調整（例えば、硬水を使用して抗真菌性化合物を溶媒和または希釈する場合、カルシウムおよびマグネシウムなどのミネラルの潜在的な阻害効果を低下させる可能性がある）、抗真菌性組成物が適用される表面のより広い被覆を有するように水（「湿潤剤」）の表面張力を低下させることを含む。アジュバントは、表面（例えば、組成物が適用される植物の葉クチクラなど）を抗真菌性化合物に対してより浸透性にする溶媒を含むことができる；または、植物の成長を促進するなど、作物または他の植物に適用された場合に抗真菌性化合物を支援する可能性のある栄養素を含むことができる；または化合物（Ａ）が、活発に成長する植物に対してより効果的になる。他の適切なアジュバントは、消泡剤、抗真菌性化合物のスプレー中のドリフトを低減するアジュバント、および蒸発および抗真菌性化合物の揮発性を低減することができるアジュバントである。

アジュバントは、ｐＨ緩衝剤；水質調整剤；湿潤剤；葉クチクラおよび／または細胞膜浸透助剤；植物成長エンハンサ；消泡剤；スプレードリフト低減剤；および／または蒸発低減剤；またはそれらの任意の組み合わせから選択される化合物であり得る。

アジュバントは、作物保護スプレー添加物および／または界面活性剤の形状であり得る。アジュバントは、植物クチクラおよび／または細胞膜の浸透性を高めることができる。アジュバントは、非イオン性拡散および浸透助剤であり得る；および／または、組成物の表面張力を低下させるように作用することができる。

アジュバントは、例えば、クチクラおよび／または細胞膜の浸透性を高めることにより、前記化合物（Ａ）の殺真菌活性を強化することができる。アジュバントは、例えば、植物クチクラおよび／または細胞膜の浸透性を高めることにより、化合物（Ａ）の殺真菌活性を強化することができる。

アジュバントは、界面活性剤；非イオン性拡散および浸透助剤などの作物保護スプレーのための添加物であり得る；および／または、例えば、組成物の表面張力を低下させるように作用することができる。

アジュバントは、活性剤アジュバントまたは万能アジュバントを含むことができる。

活性剤アジュバントは、化合物（Ａ）を含む組成物に添加される場合、その抗真菌活性を強化する化合物である。活性剤アジュバントは、例えば、界面活性剤、フィトブランド(phytobland)（植物に無害である）油、作物油、作物油濃縮物（ＣＯＣ）、植物油、メチル化種子油（ＭＳＯ）、石油、およびシリコーン誘導体などの油担体、ならびに窒素肥料を含む。

スプレー修飾剤と呼ばれることもある万能アジュバントは、組成物の物理的または化学的特徴を変更し、例えば、こぼれ落ちる可能性を低くするように植物表面への付着を高めることにより、または環境でのその持続性を高めることにより、適用を容易にする。

１つまたは複数の油は、化合物（Ａ）のためのアジュバント担体または希釈剤として使用することができる。

塩は、また、例えば、標的表面、材料または植物における抗真菌性化合物の取り込みおよび効果を経時的に増加させるためなどの、活性剤アジュバントとして使用することができる。

１つまたは複数の界面活性剤アジュバントは、組成物の乳化、分散、拡散、固着または湿潤特性を促進または強化するために、組成物中に存在することができる。

界面活性剤は、組成物が材料（表面、植物の葉など）に適用されると、組成物のスプレー液滴における表面張力を低下させ、組成物が広がり、標的材料を薄膜で覆うことを支援し、組成物の材料へのより効果的またはより迅速な吸収をもたらす。界面活性剤は、また、植物の茎または葉にスプレーされた場合、葉および茎の表面のワックスの粘度および結晶構造を変化させることにより組成物の吸収に影響することができ、そのため、組成物の化合物（Ａ）により、より容易に浸透される。

界面活性剤は、組成物の抗真菌特性を強化するために、ａ）組成物が適用される材料上で組成物をより均一に広げること；ｂ）材料への組成物の保持（または「付着」）を高めること；ｃ）植物または作物保護用途のために、植物の毛、芽鱗、または他の葉の表面構造を通る組成物の浸透性を高めること；ｄ）組成物の結晶化を防止すること；および／またはｅ）組成物の乾燥を遅くすることのうち任意の１つまたは複数を通じて選択することができる。

各界面活性剤は、非イオン界面活性剤、イオン界面活性剤、両性界面活性剤または双性イオン界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせから選択することができる。

非イオン界面活性剤は、一般に生物分解性であり、多くの肥料に適合性があり、そのため、作物または植物保護用途において使用される場合、本発明の組成物中で好ましい可能性がある。いくらかの非イオン界面活性剤は、ワックス状の固体であり、液体に可溶化するために共溶媒（アルコールまたはグリコールなど）の添加を必要とする。アルコールが可燃性であり、急速に蒸発し、細かいスプレー液滴の数が増える可能性がある（スプレーする場合、配合物がドリフトしやすくなる）ので、一般にグリコール共溶媒がアルコールよりも好ましい。

非イオン界面活性剤は、有機シリコーンまたはシリコーン界面活性剤（シロキサンおよびオルガノシロキサンを含む）を含むことができる。有機シリコーン界面活性剤は、組成物の表面張力を有意に低下させ、組成物が、使用中に植物の葉または茎の表面に薄層を形成することを可能にする。シリコーン界面活性剤は、また、表面張力を低下させ、組成物が植物の葉の気孔に浸透することを可能にすることができる。シリコーン界面活性剤は、また、それらが適用された後に組成物を洗い流すことを非常に困難にすることにより、本発明の組成物に保護効果を与える。シリコーン界面活性剤は、また、葉クチクラを通じた抗真菌性化合物（Ａ）の吸収量／速度にも影響することができる。

他の実施形態において、非イオン界面活性剤は、カルバミド界面活性剤（尿素界面活性剤としても既知である）を含むことができる。カルバミド界面活性剤は、例えば、モノカルバミド硫酸二水素塩を含むことができる。

適切なイオン界面活性剤は、カチオン界面活性剤およびアニオン界面活性剤を含む。適切なカチオン界面活性剤は、獣脂アミンエトキシレートを含む。適切なアニオン界面活性剤は、例えば、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩を含む、親油性炭化水素に結合した硫酸塩、カルボン酸塩、およびリン酸塩を含む。

両性界面活性剤は、正電荷および負電荷の両方を含み、典型的には、非イオン界面活性剤と同様に機能する。適切な両性界面活性剤は、例えば、レシチン（ホスファチジルコリン）およびアミドプロピルアミンを含む。

スプレー修飾剤と呼ばれることもある万能アジュバントは、本発明の組成物の物理的または化学的特徴を変更し、組成物の適用を容易にし、組成物が前記表面から除去されるリスクを低減するように、植物表面への付着を高めることができる；または、組成物が存在する環境または処置領域における組成物の持続性を高める。

本発明の組成物および使用における使用に適した万能アジュバントの異なる機能性カテゴリの例は、湿潤剤、拡散剤、ドリフト制御剤、発泡剤、染料、増粘剤、沈着剤（粘着剤）、水質調整剤、保湿剤、ｐＨ緩衝剤、消泡剤、泡立ち防止剤およびＵＶ吸収剤を含む。いくらかの万能アジュバントは、前述の機能性カテゴリの１つより多くのものにおいて機能することができる。いくらかの活性剤アジュバントも、万能アジュバントである。

湿潤剤または拡散剤は、組成物における表面張力を低下させ、組成物が標的植物の葉および茎の上に大きい薄層を形成することを可能にする。これらの薬剤が、典型的に水、アルコール、またはグリセロールで希釈された非イオン界面活性剤であるので、活性剤アジュバント（界面活性剤）としても機能することができる。しかし、いくらかの湿潤剤または拡散剤は、組成物の物理的特性にのみ影響し、植物と接触する場合、組成物の挙動には影響しない。

ドリフト制御剤は、例えば、組成物が植物にスプレーされる場合、気流により標的エリアから細かい（直径が＜１５０μｍ）スプレー液滴が運び出されるときに最も頻繁に生じる組成物のスプレードリフトを低減するために使用することができる。ドリフト制御剤は、スプレー溶液の粘弾性特性を変更し、平均液滴サイズおよび重量が大きい、より粗いスプレーを生じ、小さく、容易に空気で運ばれる液滴の数を最小化する。適切なドリフト制御剤は、ポリアクリルアミド、多糖類および特定のタイプのガムなどの大きなポリマーを含むことができる。

適切な沈着剤（粘着剤）は、例えば、膜形成植物性ゲル、乳化性樹脂、乳化性鉱油、植物油、ワックス、および水溶性ポリマーを含む。沈着剤は、標的表面からの組成物の蒸発、または組成物の玉形成および流れ落ちのため、標的植物からの組成物の損失を低減するために使用することができる。沈着剤は、乾燥（湿潤性）粉末および顆粒製剤の形状の本発明の組成物に特に適している。

消泡剤および泡立ち防止剤は、本発明の組成物を含むことができる容器中で泡の形成を低減、抑制または破壊する。適切な消泡剤は、例えば、油、ポリジメチルシロキサンおよび他のシリコーン、アルコール、ステアリン酸塩およびグリセロールを含む。

アジュバントまたは複数のアジュバントは、ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）Ｓ ２４０、ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）ＳＰ １３１、ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）ＳＰ １３３、ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）Ｓ ２３３、ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）ＯＥ ４４６、Ａｄｕｒｏ（ＲＴＭ）および／またはＴｒａｎｓｐｏｒｔ Ｕｌｔｒａ（ＲＴＭ）を含むことができる。ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）Ｓ ２４０は、スーパースプレディングを与え、表面張力を劇的に低下させるポリエーテルトリシロキサンである。ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）ＳＰ１３１は、ポリグリセロール脂肪酸エステルおよびポリグリコールで構成され、抗真菌性化合物の性能を改善する。

ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）ＳＰ １３３は、ポリグリセロールエステルおよび脂肪酸エステルに基づく。ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）Ｓ ２３３は、農薬スプレーの堆積を増加させ、植物組織への殺虫剤活性物の浸透を改善する非イオントリシロキサン界面活性剤である。ＢＲＥＡＫ－ＴＨＲＵ（登録商標）ＯＥ ４４６は、ポリエーテルポリシロキサンである。

Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｕｌｔｒａ（ＲＴＭ）は、非イオン界面活性剤、アンモニア処理済みイオン、水質調整剤および泡立ち防止剤のブレンドを含む。

Ａｄｕｒｏ（ＲＴＭ）は、モノカルバミド硫酸二水素塩およびアルキルアミンエトキシレートを含む。

いくらかの好ましい実施形態において、少なくとも１つのアジュバントは、シリコーン、シロキサン、アルキルアミンエトキシレートまたはカルバミドから選択される。前記アジュバントは、抗真菌性化合物の効果を強化する、またはその反対に、植物（特に維管束植物および苔）による抗真菌性化合物の取り込みを増加または加速するのに特に有用である。

いくらかの実施形態において、アジュバントは、非イオン界面活性剤；および／または泡立ち防止剤；および／またはアンモニウムイオン；および／または水質調整剤；および／またはポリエーテル－ポリメチルシロキサン－コポリマー；および／またはポリエーテルポリシロキサン；および／またはポリグリセロール脂肪酸エステルおよびポリグリセロール；および／またはポリグリセロールエステルおよび脂肪酸エステル；および／または非イオントリシロキサンを含むことができる。

好ましい実施形態において、組成物は、非イオン界面活性剤であり得る少なくとも１つの界面活性剤を含む。いくらかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つのシリコーンまたはシロキサンを含み、シリコーンまたはシロキサンは、界面活性剤および／または泡立ち防止剤および／または湿潤剤として作用することができる。

抗真菌性組成物は、化合物（Ａ）に加えて、１つまたは複数のさらなる抗真菌剤を含むことができる。さらなる抗真菌剤は、アゾール；アミノ誘導体；ストロビルリン；特異的抗オイジウム化合物；アニリン－ピリミジン；ベンズイミダゾールおよび類縁体；ジカルボキシイミド；ポリハロゲン化殺真菌剤；全身獲得抵抗性（ＳＡＲ）誘発物質；フェニルピロール；アシルアラニン；抗べと病（anti- peronosporic）化合物；ジチオカルバミン酸；アリールアミジン；亜リン酸およびその誘導体；殺真菌性銅化合物；植物系油（植物成分）；キトサン；硫黄系殺真菌剤；殺真菌性アミド；ならびに窒素複素環；またはそれらの任意の組み合わせから選択することができる。

本発明の第２態様によれば、式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
（式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
の殺生物性化合物（Ａ）の抗真菌剤、抗菌剤または抗古細菌剤としての使用が提供される。

化合物（Ａ）は、本発明の第１態様について上記で説明および定義された通りであり得、好ましくは、オクタデシルジメチルスルホニウムまたはオクタデシルトリメチルアンモニウムである。化合物（Ａ）は、本発明の第１態様の抗真菌性組成物に存在することができる。

本発明の第３態様によれば、疾患、好ましくは、真菌性疾患の治療における使用のための、式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
（式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
の殺生物性化合物（Ａ）が提供される。

化合物（Ａ）は、上記で説明および定義された通りであり得、好ましくは、オクタデシルジメチルスルホニウムまたはオクタデシルトリメチルアンモニウムである。化合物（Ａ）は、本発明の第１態様の抗真菌性組成物に存在することができる。

疾患は、植物病原性の疾患であり得る。植物病原性の疾患は、植物またはその種子、例えば、穀物（コムギ、オオムギ、ライムギ、オートムギ、イネ、トウモロコシ、モロコシなど）、果樹（リンゴ、ナシ、ウメ、モモ、アーモンド、サクランボ、バナナ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、ブラックベリーなど）、柑橘樹（オレンジ、レモン、マンダリン、グレープフルーツなど）、マメ科植物（マメ、エンドウ、レンティルマメ、ダイズなど）、野菜（ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、ナス、トウガラシなど）、ウリ科植物（カボチャ、ズッキーニ、キュウリ、メロン、スイカなど）、油性植物（ヒマワリ、セイヨウアブラナ、落花生、ヒマ、ココナッツなど）、タバコ、コーヒー、茶、ココア、テンサイ、サトウキビ、綿、およびまたは園芸植物などの真菌性疾患であり得る。

対抗して化合物（Ａ）を使用することができる植物病原性真菌類および卵菌種は、担子菌類、子嚢菌類、不完全菌類または不完全真菌類、ツボカビ類、接合菌類、微胞子虫類および卵菌を含む。これらの中には、排他的ではないが、プッチニア属種（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｓｐｐ．）、ウスチラゴ属種（Ｕｓｔｉｌａｇｏ ｓｐｐ．）、チレチア属種（Ｔｉｌｌｅｔｉａ ｓｐｐ．）、ウロミセス属種（Ｕｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、パコプソラ属種（Ｐｈａｋｏｐｓｏｒａ ｓｐｐ．）、リゾクトニア属種（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｐｐ．）、エリシフェ属種（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｓｐｐ．）、スファエロテカ属種（Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ ｓｐｐ．）、ポドスファエラ属種（Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ ｓｐｐ．）、ウンシヌラ属種（Ｕｎｃｉｎｕｌａ ｓｐｐ．）、ヘルミントスポリウム属種（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、リンコスポリウム属種（Ｒｈｙｎｃｈｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ピレノホラ属種（Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ．）、モニリニア属種（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｓｐｐ．）、スクレロティニア属種（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｓｐｐ．）、セプトリア属種（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｓｐｐ．）（マイコスファエレラ属種（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ジモセプトリア属種（Ｚｙｍｏｓｅｐｔｏｒｉａ ｓｐｐ．））、ベンツリア属種（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｓｐｐ．）、ボトリチス属種（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｓｐｐ．）、アルテルナリア属種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、フザリウム属種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、セルコスポラ属種（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．）、セルコスポレラ・ヘルポトリコイデス（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｈｅｒｐｏｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ）、コレトトリチューム属種（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｓｐｐ．）、イネいもち病菌（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｏｒｙｚａｅ）、スクレロティウム属種（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｕｍ ｓｐｐ．）、フィトフトラ属種（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｓｐｐ．）、ピチウム属種（Ｐｙｔｈｉｕｍ ｓｐｐ．）、プラスモパラ・ビチコラ（Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ ｖｉｔｉｃｏｌａ）、ペロノスポラ属種（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．）、シュードペロノスポラ・クベンシス（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ ｃｕｂｅｎｓｉｓ）、ブレミア・ラクツカエ（Ｂｒｅｍｉａ ｌａｃｔｕｃａｅ）がある。

対抗して化合物（Ａ）を使用することができる特定の真菌種感染は、穀類におけるエリシフェ・グラミニス（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｇｒａｍｉｎｉｓ）、穀類（特にコムギ）におけるコムギ葉枯病菌（Ｚｙｍｏｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）、穀類（特にイネ）におけるイネいもち病菌（Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ ｏｒｙｚａｅ）、ウリ科植物におけるエリシフェ・シコラセラム（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｃｉｃｈｏｒａｃｅａｒｕｍ）およびスファエロセカ・フリギネア（Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ ｆｕｌｉｇｉｎｅａ）、リンゴにおけるポドスファエラ・レウコトリカ（Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ ｌｅｕｃｏｔｒｉｃｈａ）、ブドウの木におけるウンシヌラ・ネカトル（Ｕｎｃｉｎｕｌａ ｎｅｃａｔｏｒ）、リンゴにおけるベンツリア・イナエクアリス（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）（黒星病）、穀類におけるヘルミントスポリウム属（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）種、コムギにおけるセプトリア・ノドルム（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｎｏｄｏｒｕｍ）、イチゴおよびブドウにおけるボトリチス・シネレア（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）（灰色かび病）、落花生における褐斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ａｒａｃｈｉｄｉｃｏｌａ）、コムギおよびオオムギにおける眼紋病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｈｅｒｐｏｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ）、イネにおけるイネいもち病菌（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｏｒｙｚａｅ）、種々の植物におけるフザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種およびバーティシリウム属（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）種、ならびに果実および野菜におけるアルテルナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）種を含む。

対抗して化合物（Ａ）を使用することができる植物真菌性疾患の例は、限定されないが、病斑（特に、コムギ葉枯病）、腐敗病、つる割病、癌腫腐敗病、微粒菌核病、チエラビオプシス（Ｔｈｉｅｌａｖｉｏｐｓｉｓ）根腐病、胴枯病（特に、イネいもち病）、菌核病、黒穂病、ダイズさび病、穀類さび病、ジャガイモ胴枯病、うどんこ病、根こぶ病、炭そ病、立ち枯れ病、リゾクトニア根腐病、尻腐れ病、しみ腐病、輪紋病、白葉枯病、セプトリア斑、輪紋病、気腫疽、茎枯れ病、黒瘤、麦角病、葉ぶくれ病、黒星病、雪腐病、煤病およびバーティシリウム萎凋病を含む。

いくらかの実施形態において、疾患は、動物病原性真菌性疾患であり得、いくらかの実施形態において、以下の表の病気から独立して選択することができる。

したがって、化合物（Ａ）は、カンジダ症、黒癬および皮膚糸状菌症を含む多くの一般的なヒトおよび動物の真菌感染症を治療するために使用することができる。

本発明の第４態様によれば、真菌を式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
（式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
の化合物（Ａ）と接触させることにより真菌類を破壊、制御または抑制する方法が提供される。

化合物（Ａ）は、上記で説明および定義された通りであり得、好ましくは、オクタデシルジメチルスルホニウムまたはオクタデシルトリメチルアンモニウムである。化合物（Ａ）は、本発明の第１態様の抗真菌性組成物に存在することができる。

方法は、真菌類を本発明の第１態様の抗真菌性組成物と接触させることを含むことができる。

真菌類を制御または抑制することは、真菌類の成長および／または寿命を制御することを含むことができる。

方法は、真菌感染植物（切断または成長する植物または植物部分を含む）、種子、動物（ヒト、非ヒト哺乳動物および他の非ヒト動物を含む）、土壌または生態系を破壊、制御または抑制することを含むことができる。

化合物（Ａ）またはその組成物を土壌または生態系地面に適用する場合、適用率は、望ましい効果の種類に応じて、ヘクタールあたり有効成分が０．０２～３ｋｇ以上であり得る。

植物は、維管束植物であり得、いくらかの実施形態においては、作物または樹木から選択される。化合物（Ａ）または化合物（Ａ）を含む組成物は、植物に有効成分をスプレーまたは散粉することにより、または植物の種子を有効成分で処置することにより適用することができる。それらは、真菌類または複数の真菌類による植物または種子の感染の前後に適用することができる。

他の実施形態において、方法は、建築材料または建設材料における真菌類を破壊、制御または抑制することを含むことができる。建築材料または建設材料は、木材（生または処置済み）、壁装材、レンガ、ブロック、石膏ボード、床仕上材または塗料を含むことができる。

適切な壁装材は、例えば、クラッディング、壁紙、セラミック壁装材（タイルなど）、ゴム、ポリマーコーティング、塗料、ワニスおよびラッカーを含む。床仕上材は、例えば、カーペット、リノリウム、木の板またはブロック、セラミックタイル、ワニスおよびラッカーを含む。化合物（Ａ）または化合物（Ａ）を含む組成物は、壁装材または床仕上材に被覆剤をスプレーまたは散粉することにより、または化合物（Ａ）もしくは化合物（Ａ）を含む組成物をカバーリングに含浸させることにより適用することができる。

溶液、乳濁液、懸濁液、粉末、粉剤、ペーストおよび顆粒などの化合物（Ａ）を含む組成物は、例えば、スプレー、霧吹き、散粉、散布、被覆または散水により建築もしくは建設材料に適用することができる。

本発明の第５態様によれば、式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
（式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
各Ｒ’は、独立して、メチルまたはエチルである）
の化合物（Ａ）を含む建築もしくは建設材料または組成物が提供される。

化合物（Ａ）は、例えば、建築もしくは建設材料または組成物内に含浸させることができるか、それらの上のコーティングに含むことができる。建築もしくは建設材料は、木材（生または処置済み）、壁装材、レンガ、石膏ボード、床仕上材または塗料から選択することができる。

建築もしくは建設材料または組成物は、本発明の第４態様の方法により処置（スプレー、コーティングまたは含浸）された材料または組成物であり得る。

本発明の第６態様によれば、式Ｒ－Ｓ＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ＋（Ｒ’）_３
（式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
の抗真菌性化合物（Ａ）および医薬適合性のある担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

化合物（Ａ）は、本発明の第１態様について上記で説明および定義された通りであり得、好ましい実施形態においては、オクタデシルジメチルスルホニウム（「Ｃ１８－ＤＭＳ＋」）またはオクタデシルトリメチルアンモニウム（Ｃ１８－ＴＰＰ＋）である。

本発明の第２態様の医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト動物、特に非ヒト哺乳動物を処置するために使用することができる。適切な非ヒト哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよびウマを含む。他の動物は、ニワトリ、ガチョウ、アヒル、シチメンチョウまたは他の鳥を含むことができる。

医薬適合性のある担体または賦形剤は、溶媒であり得、好ましくは、水性溶媒である。いくらかの実施形態において、水性溶媒は、水であり得る。他の実施形態において、水性溶媒は、水および共溶媒の混合物を含むことができる。共溶媒は、アルコールであり得、メタノール、エタノールおよび組み合わせから選択することができる。

医薬組成物は、局所投与フォーマットであり得る。したがって、医薬組成物は、局所投与可能な医薬組成物であり得る。

用語「局所投与」は、皮膚などの体表面への物質の適用に関する。好ましい実施形態において、局所投与は、皮膚上（皮膚の表面に直接）であり、「皮膚投与」としても既知である。

医薬組成物は、限定されないが、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、フォーム、スプレー、ムース、パッチ、粉末、ペースト、ヒドロゲル、乳濁液（水中油型、油中水型、油中水中油型、水中油中水型の乳濁液を含む）またはそれらの任意の組み合わせを含む、局所投与に適した形状で提供することができる。いくらかの好ましい実施形態において、医薬組成物は、クリーム、軟膏、ローションまたはゲルとして提供され、最も好ましくは、クリームまたは軟膏である。

いくらかの実施形態において、担体または希釈剤は、水性担体または希釈剤であり得、例えば、脱イオン水などの水自体、または水と別の溶媒の混合物を含むことができる。適切な混合物は、例えば、水および極性プロトン性溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）を含む。

あるいは、担体または希釈剤は、疎水性担体または希釈剤を含むことができ、油脂、天然ワックス、石油ワックス、炭化水素、またはそれらの任意の適切な混合物から選択することができる。あるいは、担体または希釈剤は、有機溶媒を含むことができる。

適切な天然ワックスは、蜜蝋（白蝋もしくは黄蝋を含む）、カルナウバロウ、羊毛蝋、ラノリン（精製ラノリンもしくは脱水ラノリン）またはそれらの任意の適切な組み合わせを含む。

適切な石油ワックスは、固形パラフィンおよび微結晶ワックスを含む。

適切な炭化水素は、流動パラフィン、軟パラフィン（白色ワセリンもしくは黄色ワセリン）、白色ワセリン、黄色ワセリンまたはそれらの任意の適切な組み合わせを含む。

医薬組成物は、英国薬局方、２０１７年版または欧州薬局方、第９版に記載されているものなど、任意の他の適切な担体または希釈剤を含むことができる。

適切な有機溶媒は、限定されないが、非極性溶媒、極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒を含む。

適切な非極性溶媒は、アルカン（ヘキサンおよびペンタンなど）、シクロアルカン（シクロペンタンおよびシクロヘキサンなど）、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンを含む。

適切な極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびプロピレンカーボネートを含む。

極性プロトン性溶媒は、限定されないが、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）、蟻酸ならびに酢酸を含む。

有機溶媒を使用することは、上で定義されたように、例えば、スプレーの形状の医薬組成物に特に有用である。皮膚の届きにくい領域、ひづめの間または皮膚のひだの下などが医薬組成物でコーティングされていることを確実にするために、スプレーを使用することができる。

いくらかの実施形態において、化合物（Ａ）は、カプセル化することができる。いくらかの実施形態において、化合物（Ａ）は、リポソームに組み込むことができる。カプセル化された化合物（Ａ）およびリポソームに捕捉された化合物（Ａ）の両方について、本発明の医薬組成物は、水自体を含む水性担体を含むことができる。化合物（Ａ）は、マイクロカプセル化することができる。カプセル化またはマイクロカプセル化に適したカプセル化物は、例えば、酵母細胞、外皮殻材料（花粉粒からのものなど）などを含む。

本発明の医薬組成物は、さらに、１つまたは複数の医薬賦形剤を含むことができる。適切な医薬賦形剤は、限定されないが、乳化剤、界面活性剤、溶媒、共溶媒、保存料、安定剤、緩衝剤、可溶化剤、分散剤、抗酸化剤、増粘剤、柔軟剤、潤滑剤、緩和剤、および１つまたは複数のさらなる皮膚治癒剤またはコンディショニング剤を含む。

本発明の医薬組成物は、さらに、１つまたは複数の医薬賦形剤を含むことができる。適切な医薬賦形剤は、限定されないが、乳化剤、界面活性剤、溶媒、共溶媒、保存料、安定剤、緩衝剤、可溶化剤、分散剤、抗酸化剤、増粘剤、柔軟剤、潤滑剤、緩和剤、および１つまたは複数のさらなる皮膚治癒剤またはコンディショニング剤を含む。

適切な保存料は、例えば、ベンズアルコニウムクロリド（Ｎ－ベンジル－Ｎ－（Ｃ８～Ｃ１８－アルキル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムクロリド）、ベンゾキソニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セトリミド（ヘキサデシル－トリメチルアンモニウムブロミド）、セパゾニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ドミフェンブロミドなどのような第４級アンモニウム化合物；四級化アンモニウムシクロデキストリン化合物（例えば、米国特許第３，４５３，２５７号または米国特許第５，２４１，０５９号において説明されているようなＱＡＣＤ化合物）；例えば、チメロサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀などのチオサリチル酸（thiosalicyclic acid）のアルキル水銀塩；例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのパラベン；例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエチルアルコールなどのアルコール；例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドなどのビグアニド誘導体；過ホウ酸ナトリウム；イミダゾリジニル尿素；ソルビン酸；安定化オキシクロロ錯体；ポリグリコール－ポリアミン縮合体樹脂；例えば、過ホウ酸ナトリウム四水和物などの得られた過酸化水素の有効な微量を提供するための過酸化水素源から生成された安定化過酸化水素；および／またはそれらの任意の適切な組み合わせを含むリストから選択される１つまたは複数を含む。

好ましい保存料は、第４級アンモニウム化合物、特に、塩化ベンズアルコニウム、セトリミドおよびフェニルエチルアルコールである。必要に応じて、使用中の二次汚染に対する保護を確実にするために、充分な量の保存料が医薬組成物に添加される。

適切な界面活性剤または乳化剤は、限定されないが、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤および双性イオン界面活性剤を含む。

適切なカチオン界面活性剤は、例えば、第４級アンモニウム塩を含む。適切なアニオン界面活性剤は、脂肪酸のナトリウム塩またはカリウム塩などのカルボン酸塩；ならびに、例えば、ラウレス硫酸ナトリウムおよびドデシル硫酸ナトリウムなどの脂肪酸塩の硫酸塩を含む。

適切な非イオン界面活性剤は、限定されないが、脂肪アルコールのエーテル、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマーなどを含む。適切なポリオキシエチレンエステルは、限定されないが、ポリエチレングリセロール（ＰＥＧ）を含む。適切なポリオールエステルは、限定されないが、グリコールおよびグリセロールエステル、ならびにソルビタン誘導体を含む。

局所適用のための本発明の医薬組成物は、長期間の使用であっても、皮膚に刺激を引き起こす可能性のある成分を含むべきではないことが理解されるであろう。感作が発生する可能性のある化合物を回避する必要がある。したがって、平衡化両性界面活性剤が界面活性剤として好ましい可能性がある。

用語「両性界面活性剤」は、当業者に周知である。そのような界面活性剤（両性界面活性剤としても既知であり得る）は、少なくとも１つのアニオン性基および少なくとも１つのカチオン性基を保持し、したがって、ｐＨに応じて、アニオン性、非イオン性、またはカチオン性の特性を有することができる。分子の等電点がｐＨ７で生じる場合、分子は、平衡化されていると言われている。両性界面活性剤は、洗剤および消毒剤の特性を有することができる。平衡化された両性界面活性剤は、皮膚に対して特に非刺激性であり得、したがって、本発明の局所医薬組成物において好ましい。

適切な両性界面活性剤は、アミノカルボン酸、アミノプロピオン酸誘導体、イミダゾリン誘導体、ドジシン、ペンデカマインまたは長鎖ベタイン、またはコカミドプロピルベタインを含む。

適切な錯化剤は、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；ホスホン酸またはホスホン酸基、好ましくは、有機ホスホン酸、特にアミノトリ（低級アルキレンホスホン酸）などを有するキレート剤；例えば、α－、β－またはγ－シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキシルアルキル化、カルボキシ－アルキル化もしくはアルキルオキシカルボニル－アルキル化誘導体、またはモノ－もしくはジグリコシル－α－、β－もしくはγ－シクロデキストリン、モノ－もしくはジマルトシル－α－、β－またはγ－シクロデキストリンもしくはパノシル－シクロデキストリンなどのシクロデキストリンおよびそれらの任意の混合物から選択されるものを含む。

本発明の医薬組成物は、さらに、例えば、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、または、アルファ－トコフェロールもしくは酢酸アルファ－トコフェロールなどの天然もしくは合成ビタミンＥ誘導体などの抗酸化剤を含むことができる。

さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物（Ａ）を含む医薬組成物は、また、抗真菌性化合物（Ａ）以外の所望の治療的または予防的活性を保持する第２薬剤（第２有効成分、第２活性薬剤）を含むこともできる。そのような第２活性薬剤は、限定されないが、さらなる抗真菌剤、抗菌剤、抗体、抗ウイルス剤、抗癌剤、鎮痛剤（例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェン、オピオイド、ＣＯＸ－２阻害剤）、免疫賦活剤（例えば、サイトカイン）、ホルモン（天然もしくは合成）、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激剤、鎮吐剤、抗ヒスタミン剤、エリスロポエチン、補体刺激剤、鎮静剤、筋弛緩剤、麻酔剤、鎮痙剤、抗うつ剤、抗精神病剤、およびそれらの組み合わせを含むことができる。

本発明の第７態様によれば、ヒトまたは哺乳動物の真菌性の病状の治療に使用するための化合物（Ａ）が提供される。化合物（Ａ）は、本発明の第６態様について上記で説明されたような医薬組成物であり得る。ヒトまたは哺乳動物の真菌性の病状は、上記で説明されたとおりであり得る。

本発明をより明確に理解することができるようにするために、その実施形態を、例としてのみ、添付の図面を参照してここで説明する。

図１は、植物の２つの真菌感染症（コムギに対するコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）およびイネに対するイネいもち病菌（Ｍ．ｏｒｙｚａｅ））についての抗真菌活性および毒性に関連するＣ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋の相対効果を説明する表（表１）である； 図２は、２つの植物病原性真菌類および２つのヒト病原性真菌類のミトコンドリア電位に対するＳＡＣＣであるＣ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋の阻害効果を示す４つのグラフを含む； 図３は、コムギ葉枯病を引き起こす１つの植物病原性真菌類およびヒトに感染性疾患を引き起こす２つのカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）種におけるＣ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋の死亡率を評価するために使用されたＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ染色実験からの結果を要約する３つのグラフを含む； 図４は、イネいもち病（イネいもち病菌（Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ ｏｒｙｚａｅ））、コムギにおけるコムギ葉枯病（コムギ葉枯病菌（Ｚｙｍｏｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ））およびトウモロコシ黒穂病（トウモロコシ黒穂病菌（Ｕｓｔｉｌａｇｏ ｍａｙｄｉｓ））を引き起こす３つの植物病原性真菌類；ならびにヒトにおける感染性疾患を引き起こす２つのカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）種におけるＣ１８－ＤＭＳ＋の追加の作用機序（ミトコンドリアの活性酸素種の生成）を説明するグラフである； 図５は、Ｃ１８－ＤＭＳ＋の追加の作用機序（コムギ葉枯病菌（Ｚｙｍｏｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）における２つの染色法により示されるプログラム細胞死の誘導）を説明するグラフである； 図６は、セプトリアコムギ葉枯病およびイネいもち病に対して作物を保護するためのＣ１８－ＤＭＳ＋の増加した可能性を説明するグラフである； 図７は、Ｃ１８－ＤＭＳ＋の追加の作用機序（植物防御システムの誘導）を説明するグラフである； 図８は、図１の表からのデータを使用するＣ１２－Ｇ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋の相対効果および毒性を比較する表（表２）である；ならび、 図９は、真菌の酸化的リン酸化に対するＳＡＣＣの効果のモデルを説明する。

真菌類の原形質膜の完全性に対するドデシル－グアニジニウム（ドジン）の効果の決定
担子菌トウモロコシ黒穂病菌Ｕ．ｍａｙｄｉｓおよび子嚢菌セプトリアコムギ葉枯病菌Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉに対する既知の抗真菌性化合物ドジン（この後、「Ｃ１２－Ｇ＋」）の生理学的効果および作用機序（この後、「ＭｏＡ」）を調べた。両方の真菌は、主要な経済的に重要である作物病原体であり、そのため、すべての細胞小器官の生細胞イメージング用の蛍光マーカーを含む細胞生物学的技術およびツールが近年開発された。

Ｃ１２－Ｇ＋が追加された寒天プレート上で、真菌類の増殖は、濃度依存的様式で阻害され、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）では、トウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）よりもＣ_１２－Ｇ＋に対して約４倍以上の感受性であった（増殖の５０％阻害の濃度：ＥＣ_５０、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）：０．６μｇ／ｍｌ；ＥＣ_５０、トウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）：２．３μｇ／ｍｌ。次に、Ｃ１２－Ｇ＋の毒性を、蛍光原形質膜マーカーＧＦＰ－Ｓｓｏ１を発現する細胞の液体培地中、ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ染色を使用して試験した。これらのアッセイにおいて、生細胞は、緑色であったが、死に至ると黄色から赤色に変化した。再度、Ｃ１２－Ｇ＋は、トウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）よりもコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）でより効果的であり、１００μｇ／ｍｌで１時間後にすべての細胞の＞８０％を死滅させた（同じ条件下でのトウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）での約１５％の死滅と比較）。最大５０μｇ／ｍｌ（トウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ））または１００μｇ／ｍｌ（コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ））でＣ１２－Ｇ＋との３０～４５分のインキュベーションで、ほとんどの細胞は、生きたままであり、これらの条件下で細胞を調査することが、薬剤に対する一次細胞応答への洞察を与えるであろうことが示唆された。

Ｃ１２－Ｇ＋は、真菌類の原形質膜に作用すると考えられている。蛍光マーカーＧＦＰ－Ｓｓｏ１を発現する露出細胞を監視し、原形質膜の外観の変化を測定した。高濃度のＣ１２－Ｇ＋は、両方の真菌類の細胞周辺でＧＦＰ－Ｓｓｏ１「パッチ」の形成を誘導したが、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）は、Ｃ１２－Ｇ＋（５０μｇ／ｍｌで）への感受性が約２倍低かった。電子顕微鏡研究は、Ｃ１２－Ｇ＋処置細胞が、原形質膜の陥入を形成することを明らかにした。これらの構造は、ＧＦＰに対する抗体により認識され、ＧＦＰ－Ｓｓｏ１パッチを表すことを示唆した。原形質膜の陥入は、真菌類の原形質膜へのＣ１２－Ｇ＋の過剰な挿入の結果である可能性があると考えられているため、Ｃ１２－Ｇ＋処置細胞におけるＧＦＰ－Ｓｓｏ１の横方向の拡散を監視した。レポータは、原形質膜で光退色し、蛍光の回復を監視し、退色していないＧＦＰ－Ｓｓｏ１の横方向の動きを示した。≧１０μｇ／ｍｌのＣ１２－Ｇ＋の添加で、トウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）におけるＧＦＰ－Ｓｓｏ１の移動度が有意に低下したが、この効果は、Ｃ１２－Ｇ＋処置コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）細胞では観察されず、２つの真菌類の原形質膜に対するＳＡＣＣの影響の違いを示唆した。

次に、脱分極した細胞のみを染色する電圧感受性蛍光プローブであるビス－（１，３－ジブチルバルビツール酸）トリメチンオキソノール、ＤｉＢＡＣ４（３）を使用して、Ｃ１２－Ｇ＋処置細胞の膜電位の変化を視覚化することにより、細胞からの薬剤誘導性イオン漏出を測定した。高濃度のＣ１２－Ｇ＋は、トウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）の脱分極細胞の数を増加させたが、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）ではほとんど効果がなかった。この結果は、Ｃ１２－Ｇ＋がコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）よりもトウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）の原形質に強い影響を有していたことを確認する。しかし、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）原形質膜に対するＣ１２－Ｇ＋の低い効果は、この真菌類におけるその毒性に対応していない（上記参照）。そのため、原形質膜への効果は、真菌類におけるＣ１２－Ｇ＋の主要なＭｏＡではない可能性が最も高い。

真菌ミトコンドリア組織および呼吸に対するＣ１２－Ｇ＋の効果の決定
負に帯電した真菌ミトコンドリアを標的としたかどうかを決定するために、親油性カチオンＣ１２－Ｇ＋を試験した。内膜への親油性カチオンの蓄積は、ミトコンドリアの微細構造における変化を誘導する。Ｃ１２－Ｇ＋の効果は、ミトコンドリアのための蛍光マーカー（蛍光レポータタンパク質）を含む真菌株を使用して試験された。低濃度のＣ１２－Ｇ＋は、ミトコンドリアの形状に深刻な影響を与え、細胞小器官の断片化を誘導した。電子顕微鏡検査は、ミトコンドリア内膜の組織が変更され、脱組織化および膨潤したクリステを有していたことを明らかにした。この結果は、Ｃ１２－Ｇ＋がミトコンドリアを標的とし、内膜に挿入される概念を支持する。この膜は、ＡＴＰを合成するのに必要な膜電位を生成する呼吸鎖のタンパク質複合体を含む。また、ミトコンドリア電位色素テトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）を用いてＣ１２－Ｇ＋処置細胞を染色することにより、Ｃ１２－Ｇ＋がこの酸化的リン酸化を妨害するかどうかを判定し、少量のＣ１２－Ｇ＋であってもトウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）においてミトコンドリアを脱分極したことが分かった。細胞懸濁液中の細胞酸素消費量の測定により、Ｃ１２－Ｇ＋が細胞呼吸を阻害することが確認された。膜電位に対する同様の効果がコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）で観察され、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）は、トウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）よりもＣ１２－Ｇ＋処置に対して約４倍を超える感受性であった。これは、Ｃ１２－Ｇ＋の存在下でのコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）細胞の死亡率の約４倍の増加によく対応する（上記を参照）。そのため、ＡＴＰ生産に対する阻害効果は、真菌類におけるＣ１２－Ｇ＋の主要なＭｏＡである可能性がある。

ミトコンドリアへの効果は、Ｃ１２－Ｇ＋の真菌特異性を説明することができる。これを試験するために、哺乳動物の皮膚Ｃ１０９線維芽細胞をＣ１２－Ｇ＋で処置し、そのミトコンドリアの形状および膜電位に対する効果を監視した。

Ｃ１２－Ｇ＋は、２０μｇ／ｍｌまでの濃度では、ミトコンドリアの組織に対してほとんど効果がなかったが、この濃度を超えると、細胞小器官の断片化および膨潤したクリステを引き起こした。これは、Ｃ１２－Ｇ＋が、ヒトミトコンドリア内膜に挿入されるが、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）よりも約５倍高い濃度で挿入されることを示唆する（図１の表１に示される；ミトコンドリアの断片化についてのＥＣ５０値を比較）。また、ミトコンドリア膜電位に対するＣ１２－Ｇ＋の適度な効果も認められた－ヒト細胞は、脂質カチオンに対する感受性が約５０倍低かった（図１の表１に示される；表１における脱分極についてのＥＣ５０を比較）。したがって、ミトコンドリア呼吸に対する阻害効果は、おそらく真菌類に対するＣ１２－Ｇ＋の特異性を支持する。

抗真菌活性に対するより長いアルキル鎖の効果の決定
ミトコンドリアに対するＣ１２－Ｇ＋の効果を定量的に監視するアッセイを確立し、新規単一アルキル鎖カチオン（この後、「ＳＡＣＣ」）の合成および同定を実行した。カチオン性ヘッド基およびアルキル鎖の長さが、ＳＡＣＣの活性を決定することが報告されている。したがって、スルホニウムヘッド基を含む異なるカチオン性（および１つのアニオン性）部分を、種々の長さのアルキル鎖と組み合わせてＳＡＣＣを合成し、それらの効果をコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）ミトコンドリアに対して試験した。ミトコンドリア膜への挿入の指標として、断片化の程度を監視し、ＴＭＲＭ染色を使用して、ミトコンドリアの脱分極を測定した。

以下の化合物を合成した：
（ｉ）種々の部分を有するＣ１２－アルキルカチオン：
（ドデシルトリフェニルホスホニウム－この後、「Ｃ１２－ＴＰＰ＋」；
ドデシルトリメチルアンモニウム－この後、「Ｃ１２－ＴＭＡ＋」；
ドデシルトリエチルアンモニウム＝Ｃ１２－ＴＥＡ＋；
ドデシルジメチルスルホニウム－この後、「Ｃ１２－ＤＭＳ＋」）、
（ｉｉ）短いＣ６－アルキル鎖を有する親油性カチオン：
（ヘキシルトリメチルアンモニウム－この後、「Ｃ６－ＴＭＡ」；
ヘキシルジメチルスルホニウム－この後、「Ｃ６－ＤＭＳ＋」）および
（ｉｉｉ）より長いＣ１８－アルキル鎖を有する親油性カチオン：
（オクタデシルトリメチルアンモニウム－この後、「Ｃ１８－ＴＭＡ＋」；
オクタデシルメチルスルホニウム－この後、「Ｃ１８－ＤＭＳ＋」；
（ｉｖ）親油性アルキルアニオン：
リン酸ドデシル－この後、「Ｃ１２－ＰＯ４－」）
（ｖ）Ｃ１２－アルキル鎖の各末端でジメチルスルホニウム部分を有する対称性親油性カチオン：
（ドデカン－１，１２－ジイルビス（ジメチルスルホニウム－この後、「＋＋（ＤＭＳ）２－Ｃ１２」）。

低濃度（２．５μｇ／ｍｌ）で、群（ｉ）および群（ｉｉｉ）の分子のみが、有意なミトコンドリアの断片化を誘導した。

群（ｉ）および（ｉｉｉ）の各化合物についてのコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）に対するＥＣ５０を試験し、以下の結果を得た：

ＥＣ５０［Ｃ１２－Ｇ＋］：６．６３μｇ／ｍｌ；ＥＣ５０［Ｃ１２－ＴＰＰ＋］：６．６３μｇ／ｍｌ；ＥＣ５０［Ｃ１２－ＴＭＡ＋］：３．８５μｇ／ｍｌ；ＥＣ５０［Ｃ１２－ＴＥＡ＋］：２．３８μｇ／ｍｌ；ＥＣ５０［Ｃ１２－ＤＭＳ＋］：７．３９μｇ／ｍｌ；ＥＣ５０［Ｃ１８－ＴＭＡ＋］：１．５５μｇ／ｍｌ；ＥＣ５０［Ｃ１８－ＤＭＳ＋］：１．７２μｇ／ｍｌ）。

結果は、長いアルキル鎖を有するカチオン性両親媒性分子のみがミトコンドリア膜に挿入されることを示す。しかし、ミトコンドリアの脱分極について試験した場合、Ｃ１２－ＴＰＰ＋および２つのＣ１８－アルキル鎖カチオン（Ｃ１８－ＴＭＡ＋、Ｃ１８－ＤＭＳ＋）のみがコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）におけるミトコンドリア呼吸の有意な阻害を示した。３つのＳＡＣＣはすべて、植物病原菌コムギ葉枯病菌（Ｚｙｍｏｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｃｉｔｉ）（セプトリアコムギ葉枯病を引き起こす）およびイネいもち病菌（Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ ｏｒｙｚａｅ）（イネいもち病を引き起こす）のミトコンドリアを脱分極させる能力について試験された。加えて、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）およびカンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）（両方とも、種々の感染性カンジダ症を引き起こす）でのミトコンドリア電位に対する類似の効果についてＣ１８－ＴＭＡ＋、Ｃ１８－ＤＭＳ＋を試験した。すべての化合物は、ミトコンドリア電位を低下させ（図２）、ＡＴＰの合成（ミトコンドリアの主要な機能）を必要とした。これは、呼吸の阻害が、ＳＡＣＣの主要な生理学的効果であるという結論を支持する。この重要な細胞経路への干渉と一致して、Ｃ１８－ＴＭＡ＋、Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、効果的にコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）（１２～１４時間曝露、１０μｇ／ｍｌ）および両方のカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）種（図３、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ染色実験からの結果）を効果的に死滅し、Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）で最も毒性があった（５時間曝露、１００μｇ／ｍｌ）。Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋は両方とも、Ｃ１２－Ｇ＋よりもコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）に対して２～７倍毒性が高かった。

これらの実験の結果として、Ｃ６ ＳＡＣＣおよびいくらかのＣ１２ ＳＡＣＣが、効果的な抗真菌剤として適切ではなかったことが明らかであったので、特定のＣ１２および両方のＣ１８ ＳＡＣＣのみが、その後に続く試験に使用された。

ヒト細胞およびオオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）におけるＣ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋の毒性の決定
ヒトおよび環境への低毒性は、殺真菌剤の重要な要件である。そのため、Ｃ１２－ＴＰＰ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋の毒性を、Ｃ１０９ヒト皮膚線維芽細胞に対して試験した。種々の濃度の化合物とインキュベートした後、ミトコンドリア組織およびミトコンドリア膜電位を監視した。これらの実験は、Ｃ１２－ＴＰＰ＋がヒトのミトコンドリア組織にほとんど影響がない（ＥＣ［Ｃ１２－ＴＰＰ＋］：５．６２μｇ／ｍｌ）が、低濃度（（ＥＣ５０ Ｃ１２－ＴＰＰ＋：０．３５５μｇ／ｍｌ）でヒトのミトコンドリア呼吸に影響し、そのため、ほとんどの用途で効果的な抗真菌剤としては毒性が強すぎると考えられていたことを明らかにした。

対照的に、Ｃ１８－アルキル鎖カチオンＣ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋は、真菌中のミトコンドリア形態における変化を１．５～１．８μｇ／ｍｌで誘導したが、ヒトのミトコンドリアは、Ｃ１２－Ｇ＋と比較して両方のＳＡＣＣに対して約２９倍低い感受性であった（図１の表１に示す）。さらに、両方の化合物は、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）におけるミトコンドリア呼吸を、ヒトの細胞の場合よりも遥かに低い濃度で阻害し、ヒトの場合よりも真菌類について、特異性が両方のＳＡＣＣの約７５倍（Ｃ１８－ＴＭＡ＋）および約５３倍（Ｃ１８－ＤＭＳ＋）高いことを示唆した（図１の表１に示す）。ミトコンドリア呼吸の類似の阻害は、ヒト病原体カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）およびカンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）で認められた（図２）。

加えて、ミジンコであるオオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）に対するＣ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋の毒性を調べた。この淡水甲殻類は、毒性試験のレポータ生物として充分に確立されている。最初に、オオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）を、１μｇ／ｍｌのＣ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋で３０分間処置し、続いて、ＴＭＲＭによりミトコンドリア電位を可視化した。この処置は、甲殻類の運動性に影響がなかった。溶媒対照（ＳＡＣＣなし）とインキュベートしたミジンコは、赤色蛍光を示し、それらのミトコンドリアは健康であったことを示唆した。Ｃ１２－Ｇ＋処置生物は、ほとんどの信号を失い、少量のＣ１２－Ｇ＋であっても、オオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）のミトコンドリア呼吸に急速に影響することを示唆した。対照的に、Ｃ１８－アルキル鎖カチオンは、両方ともミトコンドリア電位にほとんどまたはまったく影響しなかった。

次に、ミジンコを２４時間、種々の濃度の３つのＳＡＣＣすべてで処置し、それらの運動挙動および「逃避応答」を、死亡率の指標として監視した。これらの実験において、Ｃ１２－Ｇ＋は、すべてのオオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）を約１μｇ／ｍｌで死滅させた一方で、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋は、この濃度ではほとんど影響がなかった。両方のＣ１８ ＳＡＣＣの量が多いと、最終的にオオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）を死滅させ、Ｃ１８－ＴＭＡ＋は、Ｃ１８－ＤＭＳ＋よりも１．８倍毒性が高かった。しかし、両方のＣ１８－アルキルカチオンは、Ｃ１２－Ｇ＋よりも約５～８倍毒性が低かった（図１の表１に示す）。

要約すると、毒性実験は、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋が、特にＣ１２－Ｇ＋およびＣ１２－ＴＰＰ＋と比較して、ヒト培養細胞に対して、また淡水動物プランクトンに対して低い毒性を示したことを示した。

Ｃ１８ ＳＡＣＣがミトコンドリア呼吸鎖を複数の方法において阻害するかどうかの判定
上記実験の結果は、Ｃ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋が、植物およびヒトの病原性真菌類のミトコンドリア内膜を脱分極させることを示した。哺乳動物細胞において、親油性カチオンＣ１２－ＴＰＰ＋は、プロトノフォアとして作用することにより、そのような効果を発揮する。Ｃ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋がコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）における類似の作用機構を有するかどうかを試験することを企画した。プロトノフォアは、蛍光色素ジヒドロローダミン－１２３（ＤＨＲ－１２３）を使用して生細胞で検出することができる、ミトコンドリアの活性酸素種（ｍＲＯＳ）の形成を増加させる。コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）細胞を、プロトノフォアカルボニルシアニドｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）で３０分間処置し、ミトコンドリアの活性酸素種（この後、「ｍＲＯＳ」）レベルの増加を確認した。その後、Ｃ１２－Ｇ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋で処置された細胞におけるｍＲＯＳレベルを測定した。ＣＣＣＰとは対照的に、両方の化合物は、ｍＲＯＳ濃度を低下させ、それらがＣＣＣＰとは異なる作用をすることが示唆された（図４、コムギ葉枯病菌（Ｚｙｍｏｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ））。したがって、プロトノフォア活性は、Ｃ１２－ＴＰＰ＋において独特であり得る。

Ｃ１２－Ｇ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋は、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）細胞においてｍＲＯＳを有意に低下させた（図４）。ｍＲＯＳの類似の低下は、ヒト病原性真菌類Ｃ．グラブラータ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）のＣ１８－ＴＭＡ＋処置細胞で認められた（図４）。ミトコンドリアにおけるｍＲＯＳ形成の主要な部位は、呼吸複合体Ｉおよび僅かな程度ではあるが呼吸複合体ＩＩＩである。特定の複合体Ｉ阻害剤であるロテノンおよびアンチマイシンＡを使用して、それぞれ複合体ＩおよびＩＩＩの活性をブロックした。複合体Ｉをブロッキングすると、ｍＲＯＳレベルを低下させ、Ｃ１２－Ｇ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋よりも３～４倍効果的であった。したがって、ＳＡＣＣは両方とも、複合体Ｉを阻害するが、ロテノンほど強くは阻害しない。阻害剤であるアンチマイシンＡは、複合体ＩＩＩで還元型コエンザイムＱの結合をブロックし、したがって、哺乳動物細胞におけるｍＲＯＳを増加する。アンチマイシンＡ処置コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）細胞でｍＲＯＳの増加が生じた。これは、Ｃ１２－Ｇ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋の存在下で有意に減少した。したがって、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）において、ＳＡＣＣは両方とも、コエンザイムＱを介した電子の送達を低減するように見える。これは、ＳＡＣＣがミトコンドリア内膜の電子伝達の初期段階を妨げることができるという考えを支持する。

Ｃ１８－ＤＭＳ＋がｍＲＯＳ生産およびプログラム真菌細胞死を誘導するかどうかの判定
Ｃ１８－ＤＭＳ＋処置細胞におけるｍＲＯＳ生産も、植物病原真菌類であるコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｃｉｔｉ）、トウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）およびイネいもち病菌（Ｍ．ｏｒｙｚａｅ）ならびにヒト病原体であるＣ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびＣ．グラブラータ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）において決定された。驚いたことに、Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、Ｃ１２－Ｇ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋とは異なって作用し、ｍＲＯＳレベルは、図４に示すように、試験された真菌類すべてにおいてこの化合物により有意に誘導された。コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）において、この効果は、ＣＣＣＰの効果を模倣していた一方で、ＣＣＣＰとの２４時間のインキュベーションでｍＲＯＳを低下させるが、Ｃ１８－ＤＭＳ＋での２４時間の処置は、さらなるｍＲＯＳ生産を誘導した。コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）細胞が複合体Ｉ阻害剤であるロテノンとインキュベートされた場合、Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、ｍＲＯＳレベルを増加しなかった。したがって、Ｃ１８－ＤＭＳ＋が、ｍＲＯＳ生産を呼吸複合体Ｉで誘導するようである。次に、ｍＲＯＳ形成を誘発するＣ１８－ＤＭＳ＋の能力におけるアルキル鎖長の重要性を調べた。この終わりに、Ｃ１６－アルキル鎖ジメチルスルホニウムカチオン（Ｃ１６－ＤＭＳ＋）も、合成した。この化合物およびＣ１２－ＤＭＳ＋（上記参照）は両方とも、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）においてｍＲＯＳを生産するそれらの能力について試験された。両方のＳＡＣＣとの３０分間のインキュベーションは、５μｇ／ｍｌでも２０μｇ／ｍｌでもｍＲＯＳレベルを増加させなかった。したがって、アルキル－ＤＭＳ＋化合物がｍＲＯＳを誘導することができるようにするため、Ｃ１６－アルキル鎖の長さよりも長いことが必要であるように見える。

証拠の増加は、真菌類がプログラム細胞死を起こす可能性があることを示唆し、ｍＲＯＳは、この経路を誘導すると考えられている。したがって、Ｃ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋で処置されたコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）細胞におけるプログラム細胞死を試験した。真菌類のアポトーシス死を検出することが可能である蛍光カスパーゼ活性マーカーＣａｓｐＡＣＥ（商標）ＦＩＴＣ－ＶＡＤ－ＦＭＫを使用した。初期アポトーシス細胞を死後アポトーシス細胞から区別するために、原形質膜完全性レポータであるヨウ化プロピジウムとの共染色を実行した。Ｃ１８－ＤＭＳ＋で２４時間処置した後、初期アポトーシス細胞の有意な増加が認められた（ＣａｓｐＡＣＥ（商標）ＦＩＴＣ－ＶＡＤ－ＦＭＫ陽性であるが、ヨウ化プロピジウム陰性；図５に示す）。Ｃ１２－Ｇ＋またはＣ１８－ＴＭＡ＋とのインキュベーション後に、わずかなアポトーシス細胞のみが認められた。この結果は、初期アポトーシス細胞における原形質膜で曝露されたホスファチジルセリンのアネキシン－Ｖ－フルオレセイン染色を使用して確認された。再度、図５に示すように、アポトーシス細胞の膜関連蛍光は、Ｃ１８－ＤＭＳ＋処置細胞でのみ認められた。したがって、Ｃ１８－ＤＭＳ＋誘導ｍＲＯＳ生産は、結果として、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）におけるプログラム細胞死経路の活性化となり、他の植物およびヒトの病原体においても最も可能性が高い。

セプトリアコムギ葉枯病およびイネいもち病感染に対する植物のＣ１８－ＤＭＳ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋保護の決定
上で決定したように、Ｃ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋は、ミトコンドリア膜を脱分極させ、ＡＴＰ合成を阻害し、それによって病原体の「エネルギー供給」を遮断する。さらに、Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、ミトコンドリア内に酸化的損傷を引き起こしてプログラム細胞死を誘発するｍＲＯＳ生産を誘導する。葉の感染アッセイにおける植物病原体に対する保護を強化した、この複数の作用機序を調べた。すべてのＳＡＣＣで前処理された葉を有するコムギ植物に、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）ＩＰＯ３２３を噴霧接種した。加えて、Ｃ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋、およびＣ１８－ＤＭＳ＋がイネいもち病菌、Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ ｏｒｙｚａｅに対してイネの葉を保護する能力を試験した。試験したすべてのＳＡＣＣは、発芽を抑制し、イネいもち病菌（Ｍ．ｏｒｙｚａｅ）の発芽の付着器形成を無効にすることが認められた－これらは、その後のイネ感染に不可欠な発達段階である。スライドガラス上で３時間以内に、溶媒対照で処置された分生子が発芽し、付着器を形成した。実際、３つのＳＡＣＣがこれを阻害し、Ｃ１８－ＴＭＡ＋は、Ｃ１８－ＤＭＳ＋よりもわずかに効果的であった。これは、ミトコンドリアの断片化、内膜の組織の変化およびミトコンドリアの脱分極を伴っていた。ｍＲＯＳレベルもすべてのＳＡＣＣの存在下で決定され、Ｃ１８－ＤＭＳ＋のみがｍＲＯＳ生産を誘導することが認められた。これらの結果は、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）での発見を裏付けており、Ｃ１８－ＤＭＳ＋がイネいもち病に対して保護する、高められた可能性を有する可能性があることを示唆する。植物感染実験のさらなる準備として、コムギおよびイネの葉がＣ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋、またはＣ１８－ＤＭＳ＋に感受性があるかどうかを調べた。植物全体に、少量の溶媒メタノール（＝陰性対照）、１０％Ｔｗｅｅｎ２０（＝陽性対照）、およびそれぞれ溶媒／水中で１０００μｇ／ｍｌのＣ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋、Ｃ１８－ＤＭＳ＋を含む水を「葉落ち」にスプレーした。これらの高濃度にもかかわらず、７日後にコムギまたはイネの葉にクロロシスまたは壊死を誘導したＳＡＣＣはなかった。これは、Ｃ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋またはＣ１８－ＤＭＳ＋のいずれも植物毒性がないことを示す。

次に、定量的なコムギおよびイネの葉の感染アッセイを実行した。種々の濃度の３つのＳＡＣＣすべてをコムギおよびイネにスプレーし、植物を２４時間放置してから、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）（株ＩＰＯ３２３）およびイネいもち病菌（Ｍ．ｏｒｙｚａｅ）（株Ｇｕｙ１１）を適用し、病斑／症状の外観を定量化した。対照実験において、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）は、２１日後に萎黄病の葉に黒点を形成し、セプトリアコムギ葉枯病の症状であるメラニン化した柄子殻を表す。イネいもち病菌（Ｍ．ｏｒｙｚａｅ）の感染は、結果として、４日間のインキュベーション後に褐色の病変の形成となった。両方の作物の葉をＣ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋またはＣ１８－ＤＭＳ＋で処置すると、症状の発現が阻害された。この保護効果は、濃度依存的であった。図６に示すように、高濃度であってもＣ１２－Ｇ＋は、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）またはイネいもち病菌（Ｍ．ｏｒｙｚａｅ）による感染を完全には抑制せず、Ｃ１８－ＴＭＡ＋は、セプトリアコムギ葉枯病およびイネいもち病に対して完全に保護しなかった。対照的に、Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、コムギおよびイネにおいて、７５および１００μｇ／ｍｌで症状の発現がほぼ消失し、そのため、作物保護のための抗真菌剤として特に有用である。実際、高濃度での病徴形成の直接比較により、Ｃ１８－ＤＭＳ＋がコムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）およびイネいもち病菌（Ｍ．ｏｒｙｚａｅ）に対して有意に良好に保護することが明らかになった（図１の表１および図６の表２に示される）。

Ｃ１８－ＤＭＳ＋による植物保護の観察された向上は、真菌病原体における複数のＭｏＡによる可能性がある。しかし、Ｃ１８－ＤＭＳ＋が、植物に生来の防御も誘導し、それによって植物に潜在的な病原体の攻撃を警告する可能性がある。そのような刺激は、結果として、過酸化水素の生産を含む酸化的バーストとなり、病原体の侵入から植物を保護する。３つのＳＡＣＣは、イネの葉を１５０μｇ／ｍｌのＣ１２－Ｇ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋、およびＣ１８－ＤＭＳ＋で処置した後、ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）で染色することにより、そのような初期の植物防御反応を誘導するかどうかを判定するために試験された。この染料は、局所的なＨ_２Ｏ_２と反応し、結果として、植物の防御反応を示す赤褐色の沈殿物となった。溶媒で処置した葉は、ＤＡＢの沈殿をほとんど示さなかったが、１５ｍＭのサリチル酸で処置すると、結果として茶色になった。Ｃ１２－Ｇ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋処置は、６時間後にわずかな過酸化物生産を誘導するが、葉にＣ１８－ＤＭＳ＋をスプレーすると、はるかに強いＤＡＢ反応が認められた（図７および図１の表１に示す）。これは、Ｃ１８－ＤＭＳ＋が病原体の攻撃に対して植物を刺激し、このＳＡＣＣの保護活性を高めることを示唆する。

本発明の使用および利点
カロリー作物を真菌性疾患から保護し、したがって食料安全保障を確保し、ヒト／動物および生態系の健康を保護するために、新規殺菌剤を必要としている。そのため、課題は、ヒトへの低い毒性を環境への小さい影響と組み合わせている抗真菌剤を発見することである。さらに、そのような化学物質は、回復力がある必要があり、抵抗の出現により容易に克服することができないマルチサイトの作用機序を有する。ミトコンドリアは、これらの細胞小器官が細胞のＡＴＰを提供するだけでなく、脂質の恒常性およびプログラム真菌細胞死を制御するため、殺真菌剤開発のための価値ある標的である。アルキル鎖長が１６を超えるＳＡＣＣの新規グループが合成され、抗真菌剤として使用されている。特に、２つのＳＡＣＣであるＣ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋は、高い抗真菌活性を、ヒト、オオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）および植物における比較的低い毒性と兼備する。Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、特に、低い毒性を示し、複数の経路、つまり：（ｉ）酸化的リン酸化の阻害、（ｉｉ）損傷性ｍＲＯＳの誘導、（ｉｉｉ）真菌アポトーシスの誘発および（ｉｖ）植物防御の刺激により真菌病原体と戦う。

単一アルキル鎖カチオンは、真菌ミトコンドリアを標的とする。
親油性カチオンは、その抗菌毒性で長い間既知であり、比較的最近では、医療用途で抗真菌性化合物として認識されている。殺生物性カチオンの中には、カチオン性ヘッド基を長いｎ－アルキル鎖と組み合わせたＳＡＣＣがある。この単純な両親媒性組織は、ＳＡＣＣが膜に挿入されることを示唆する。実際、多くの研究が、ＣＴＡＢ（臭化セチルトリメチルアンモニウム）またはＣ１２－Ｇ＋（ドデシルグアニジミウム、ドジンとしても既知）などのＳＡＣＣが原形質膜の透過性または機能を変更することを報告している。ＳＡＣＣが、原形質膜に到達する前に、それらは、真菌の細胞壁を通過する必要がある。この通過中に、それらは真菌細胞の表面電荷を変化させる可能性があり、これらの化合物の真菌毒性を支える主要な効果として説明されている。したがって、ＳＡＣＣを含む抗真菌性脂質カチオンは、真菌細胞表面で作用すると考えられており、これは「カチオン界面活性剤」という名前に反映されている。

しかし、多くの結果が、真菌類におけるこの推定ＭｏＡと矛盾している。ドジンの作用機序に関する初期の報告は、高濃度で、この殺真菌剤が原形質膜を透過することを示した－しかし、真菌細胞はすでに死滅していた。他の報告は、ドジンが重要な代謝酵素を阻害することを示唆しており、親油性カチオンが原形質膜を通過し、真菌細胞内でその主要な真菌毒性効果を発揮することを示唆している。原形質膜を超えると、正に帯電したＳＡＣＣは、負に帯電したミトコンドリアマトリックスに蓄積し、ミトコンドリア内膜に挿入される可能性がある。本明細書において詳述する結果は、この概念を裏付けている。高濃度のＣ１２－Ｇ＋は、真菌類の原形質膜に影響する（コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）におけるＥＣ５０は約２０～５０μｇ／ｍｌ）が、試験されたすべてのＳＡＣＣは、ミトコンドリアの断片化を誘導し、ミトコンドリア内膜の外観を変更した（コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）におけるＥＣ５０は＜７μｇ／ｍｌ）。さらに、試験された７つの長鎖ＳＡＣＣはすべて、ミトコンドリア呼吸のより強力な阻害を示した（コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）におけるＥＣ５０は＜２μｇ／ｍｌ）。これらの結果は、選択されたＳＡＣＣを使用して、トウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）およびイネいもち病菌（Ｍ．ｏｒｙｚａｅ）において確認された。したがって、ＳＡＣＣは、ミトコンドリアを標的とし、真菌類における酸化的リン酸化を妨げると考えられる。

ミトコンドリア呼吸に対する単一アルキル鎖カチオンの複数の効果
ミトコンドリア呼吸鎖複合体を介した電子伝達は、プロトンをミトコンドリア内部空間に送り込み、マトリックスを負電荷のままにする。この空間電荷分離は、ＡＴＰの合成に使用されるプロトン原動力を生成する。ＳＡＣＣは、内膜を脱分極させ、したがって、ＡＴＰ生産を無効にし、真菌細胞のエネルギー供給が効果的に「遮断」される。単離されたミトコンドリアを用いた以前の研究は、Ｃ１２－ＴＰＰ＋が負電荷の脂肪酸残基と相互作用することにより、ミトコンドリアを脱分極させ、これが穏やかな脱共役効果につながることを示した。したがって、試験されたＳＡＣＣは、ミトコンドリアマトリックスへのプロトンの制御されていない通過を促進する可能性がある。しかし、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）でのｍＲＯＳ生産の監視により、ＳＡＣＣがプロトノフォアＣＣＣＰとは異なる作用をすることが明らかになった。さらに、Ｃ１２ＴＰＰ＋の脱共役活性は、非局在化カチオン電荷を必要とするが、ＳＡＣＣは、局在化電荷を有している。したがって、Ｃ１２－ＴＰＰ＋は、真菌のミトコンドリア呼吸鎖に独特の効果を有する可能性があり、これはその高い毒性を説明する可能性がある。しかし、結果は、試験されたＳＡＣＣの穏やかな脱共役効果を排除することはできない。

いかなる理論にも拘束されることなく、親油性カチオンは、単離されたミトコンドリアの呼吸複合体Ｉおよび／または複合体ＩＩＩを阻害することができると考えられている。真菌類において、複合体Ｉは、真菌類に特異的な代替デヒドロゲナーゼにより補完される。両方とも、電子を複合体ＩＩＩに送るコエンザイムＱを還元する。副産物として、複合体ＩおよびＩＩＩの両方が、低レベルのｍＲＯＳを生産する。Ｃ１２－Ｇ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋は、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）におけるｍＲＯＳの基礎レベルを低下させ、また、複合体ＩＩＩでアンチマイシンＡ誘導性ｍＲＯＳ形成を低下させる。したがって、ＳＡＣＣは、電子移動連鎖の初期段階に干渉する可能性がある。１つの可能性は、膜に挿入されたＳＡＣＣがこれらの膜結合酵素の表面電荷を変更し、それによってそれらの活性を妨害することである。さらに、ＳＡＣＣは、膜の流動性を変化させ、それによって複合体Ｉの集合および機能を妨げる可能性があり、これは、内膜を介した拡散が必要であり、内膜の脂質組成に依存することが示されているためである。さらに、親油性カチオンは、呼吸複合体のタンパク質に直接結合する可能性がある。実際、特定の複合体Ｉ阻害剤である２－デシル－４－キナゾリニルアミン（ＤＱＡ）は、精製された複合体Ｉに直接結合し、生理学的ｐＨで親油性カチオンであると予測される。したがって、真菌類の代替ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼおよび／または複合体Ｉの真菌特異的タンパク質を阻害することを介した呼吸鎖の初期段階での推論は、真菌細胞のためのＳＡＣＣの特異性を説明している可能性がある。

Ｃ１８－ＤＭＳ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋は、複数の作用機序により真菌病原体と戦う。
図に示すように、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）に対する最も効果的な抗真菌性ＳＡＣＣは、Ｃ１８－ＤＭＳ＋である。この化合物は、果樹園の病原菌を制御するために使用される既知の殺真菌剤であるＣ１２－Ｇ＋（図８の表２に示す）よりも真菌毒性が高く、呼吸をより効果的に阻害する。重要なことに、Ｃ１８－ＤＭＳ＋の強化された抗真菌性能は、ヒト細胞およびオオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）に対する毒性の低下を伴っていた。Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、第４級アンモニウムカチオンＣ１８－ＴＭＡ＋よりも酸化的リン酸化の阻害効果が低かった（図１の表１に示す）が、それは、他のＣ１２－Ｇ＋およびＣ１２－ＴＰＰ＋よりも有意に良好な真菌病原体からコムギおよびイネを効果的に保護した。この改善された保護性能は、Ｃ１８－ＤＭＳ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋が真菌病原体を「攻撃」する複数の方法による可能性がある。特にＣ１８－ＤＭＳ＋は、複数の作用を通じて真菌類の抑制および死滅を示した、つまり：（ｉ）他のＳＡＣＣと同様に、この化合物は酸化的リン酸化を阻害するため、真菌細胞からＡＴＰを奪う；（ｉｉ）それはｍＲＯＳ生産を誘導し、おそらく複合体Ｉを含む－これはミトコンドリアの脂質およびタンパク質に酸化的損傷を引き起こす；（ｉｉｉ）Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、不可逆的なプログラム細胞死経路に病原体を分配する；（ｉｖ）最終的に、Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、植物の過酸化水素の形成を引き起こし、初期の植物防御反応を引き起こす酸化的バーストを示す。したがって、Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、病原体の攻撃に対して植物を刺激し、真菌感染が成功する可能性を低減する。

Ｃ１８－ＴＭＡ＋およびＣ１８－ＤＭＳ＋は、それらのヘッド基のみが異なり、真菌細胞における追加の生理学的効果がジメチルスルホニウム部分によるものであることを示唆する。真菌におけるＣ１８－ＤＭＳ＋の生理学的効果の鍵は、ｍＲＯＳ生産を誘導する能力である。これは、コムギ葉枯病菌（Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ）、イネいもち病菌（Ｍ．ｏｒｙｚａｅ）、およびトウモロコシ黒穂病菌（Ｕ．ｍａｙｄｉｓ）で認められ、したがって、Ｃ１８－ＤＭＳ＋の一般的な特徴である。興味深いことに、ジメチルスルホニウム部分は、Ｃ１２－またはＣ１６－アルキル鎖に結合した場合、高濃度であってもｍＲＯＳを誘導しない。この結果は、アルキル鎖の長さがカチオン性ヘッド基の機能にとって重要であることを示している。わずかに短い疎水性Ｃ１６－アルキル鎖であっても、ミトコンドリア内膜に効果的に組み込まれず、Ｃ１６より長い鎖長のみがｍＲＯＳ誘導を示したので、この発見は驚くべきものである。

結論
Ｃ１８－ＤＭＳ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋は、驚くべきことに、試験されたＣ６またはＣ１２アルキル鎖長化合物のいずれよりもはるかに効果的な抗真菌剤であった。Ｃ１８－ＤＭＳ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋は両方とも、トウモロコシ黒穂病菌Ｕ．ｍａｙｄｉｓ、セプトリア葉枯病菌Ｚ．ｔｒｉｔｉｃｉ、およびイネいもち病菌Ｍ．ｏｒｙｚａｅに対して、試験された他のＳＡＣＣよりも全体的に（およびＣ１８－ＤＭＳ＋の場合、実質的にすべての作用モードで）より効果的であった。まとめると、試験された病原体は、ヒトの食事のカロリーの３分の２を提供する作物にチャレンジする。図１の表１は、周知のＳＡＣＣ抗真菌性化合物であるドジンと比較して、Ｃ１８－ＤＭＳ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋の両方の有効性が向上し、毒性が低いことを示し、図８の表２も、Ｃ１８－ＤＭＳ＋がドジンと比較してどれだけさらに効果的であるかを示す。

次に、Ｃ１８－ＤＭＳ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋の両方が、種々の方法で真菌類の呼吸鎖を標的とし、Ｃ１８－ＤＭＳ＋は、呼吸複合体ＩでｍＲＯＳを引き起こし、ミトコンドリアのタンパク質および脂質に損傷を与えると予想されるが、図９に示すように真菌類のアポトーシスも引き起こす。

最後に、試験されたＣ１８ ＳＡＣＣは、（既知のＳＡＣＣ殺真菌剤と比較して）ヒト培養細胞およびオオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａ）において比較的低い毒性を示し、Ｃ１２－ＴＰＰ＋は、ヒト培養細胞に対して予想外に高い毒性を示す；一方、Ｃ１２－Ｇ＋は、病原体に対して植物を適切な程度までは保護しなかった。

さまざまな動作モードで作用し、Ｃ１２－Ｇ＋よりも毒性（ヒトおよび/または環境毒性）が有意に少ない、特に効果的な抗真菌剤としてのＣ１８－ＤＭＳ＋およびＣ１８－ＴＭＡ＋の同定、ならびにその結果としてのジアルキル－またはトリアルキル－置換カチオン部分を有するＣ１７～Ｃ３２アルキル鎖カチオンの同定は、本発明の化合物および本発明の組成物が、作物保護における殺真菌剤として大きな可能性を保持していることを示している。

他の使用
ヒトへの毒性が低く、真菌類に対して有効性があるため、本発明のＣ１７～Ｃ３２のＳＡＣＣ組成物は、建築および建設材料、特に木材、壁装材（壁紙など）、床仕上材（カーペットまたはリノリウムなど）の処置（予防または改善）、および塗料に使用することができる。ＳＡＣＣ組成物は、建築材料または建設材料の製造中に組み込むことができるか、または製造後に材料に含浸またはコーティングすることができる。

本発明のＳＡＣＣ組成物は、また、真菌類および他の微生物（例えば、卵菌、古細菌）の両方に対する組成物の洗浄または滅菌に使用することができ、例えば、表面での病原体の増殖を防止するため、または表面からの侵入を除去するために予防的に使用することができる。

本発明のＳＡＣＣは、さらに、真菌類を除去するために、真菌類の拡散を制限するために、または真菌類の増殖を制御するために、土壌または他の植物成長培地上で使用することができる。それは、例えば、スプレーまたは散粉によるなど、任意の適切な方法で適用することができる。

本発明のＣ１８－ＤＭＳ＋、Ｃ１８－ＴＭＡ＋および他のＣ１７＋ＳＡＣＣ組成物は、特にヒト、非ヒト哺乳動物および他の動物への局所投与のために、医薬組成物に組み込むことができる。

上記実施形態は、例としてのみ記載されている。添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲から逸脱することなく、多くの変形が可能である。

Claims (19)

1. 式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
   （式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
   各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
   の抗真菌性化合物を含む抗真菌性組成物。
2. ＲがＣ１８アルキル基である、請求項１に記載の抗真菌性組成物。
3. 各Ｒ’がメチルである、請求項１または２に記載の抗真菌性組成物。
4. 前記抗真菌性化合物が、オクタデシルトリメチルアンモニウムまたはオクタデシルジメチルスルホニウムである、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗真菌性組成物。
5. 前記抗真菌性化合物が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、リン酸塩、硫酸水素塩または酢酸塩から選択される対イオンを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗真菌性組成物。
6. 前記抗真菌性化合物が、水性担体中に溶解または懸濁されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗真菌性組成物。
7. さらに、湿潤剤、拡散剤、ドリフト制御剤、発泡剤、染料、増粘剤、沈着剤（粘着剤）、水質調整剤、保湿剤、ｐＨ緩衝剤、消泡剤、泡立ち防止剤、ＵＶ吸収剤、界面活性剤、油担体、作物油、作物油濃縮物（ＣＯＣ）、植物油、メチル化種子油（ＭＳＯ）、石油、シリコーン誘導体、および窒素肥料から選択される１つまたは複数のアジュバントを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の抗真菌性組成物。
8. １つまたは複数のさらなる抗真菌剤を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗真菌性組成物。
9. 真菌性疾患の治療における使用のための式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
   （式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
   各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
   の抗真菌性化合物。
10. 前記化合物が、オクタデシルトリメチルアンモニウムまたはオクタデシルジメチルスルホニウムである、請求項９に記載の抗真菌性化合物。
11. 抗真菌剤としての式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
    （式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
    各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
    の化合物の使用。
12. 真菌類を式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
    （式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
    各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
    の抗真菌性化合物と接触させることにより真菌類を破壊、制御または抑制する方法。
13. 前記抗真菌性化合物が、０．１～２００μｇ／ｍｌの前記化合物を含む組成物として適用される、請求項１２に記載の方法。
14. 植物保護の方法を含み、前記抗真菌性化合物または前記抗真菌性化合物を含む組成物が、真菌感染症を有する植物、植物部分または植物の種子に適用される、請求項１２または１３に記載の方法。
15. ヒトまたは動物の真菌感染症を処置することを含む、請求項１２または１３に記載の方法。
16. 材料上または材料内での真菌の増殖を防止する方法であって、前記材料に式Ｒ－Ｓ^＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ^＋（Ｒ’）_３
    （式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
    各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
    の抗真菌性化合物を適用することを含む、方法。
17. 前記材料が、土壌、成長媒体、木材、壁装材または床仕上材を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 式Ｒ－Ｓ＋（Ｒ’）_２またはＲ－Ｎ＋（Ｒ’）_３
    （式中、Ｒは、Ｃ１７～Ｃ３２直鎖または分岐アルキルである；および
    各Ｒ’は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである）
    の抗真菌剤および医薬適合性のある担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
19. 前記抗真菌性化合物が、オクタデシルトリメチルアンモニウムまたはオクタデシルジメチルスルホニウムである、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の使用、方法または医薬組成物。

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