JP2022530142A - 麻酔薬を送達するための小管内ヒドロゲル挿入物 - Google Patents
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Abstract
本明細書では、ある特定の眼の状態の治療において有用な持続放出型生分解性眼科用ヒドロゲル挿入物が提供される。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、２０１９年４月２５日出願の米国仮出願第６２／８３８，７８９号に対する優先権を主張し、当該文献の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年４月２５日出願の米国仮出願第６２／８３８，７８９号に対する優先権を主張し、当該文献の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
眼の外傷、具体的には角膜損傷または角膜剥離は、極度の痛みを伴い得る一般的な損傷である。臨床現場では眼科用麻酔薬（ブピバカイン（ＢＰＩ）、プロパラカイン、及びテトラカインなど）が一般に使用されるが、こうした薬剤は、典型的には点眼薬として投与され、その作用発現は速やかであり（０．２５～１０分）、その作用時間は限られたものである（最大で３０分）。さらに、角膜麻酔の達成に必要なこうした薬剤の濃度は０．２５％～４％である。こうした濃度では、眼科用麻酔薬によって一時的に表面角膜上皮に傷が生じ得る。頻度的または時間的に使用が重なると、こうした傷が進行して広範囲の角膜上皮びらん及び灰色がかかった角膜実質浸潤に至る。これによって永久的な瘢痕及び失明が生じ得る。眼科用麻酔薬の長期的な適用は、創傷発生後の角膜の再上皮形成の遅延、流涙の変化、角膜の膨張、ならびに上皮細胞の有糸分裂及び遊走の乱れともさらに関連している。
現在の眼科用麻酔薬には、作用持続時間が短く、毒性が生じるという懸念があることから、慢性疼痛状態ならびに時間を要する眼科臨床手順にそうした眼科用麻酔薬を広く使用することが不可能となっている。さらに、過剰使用に伴って毒性が生じるという懸念があるため、医師は、眼科用麻酔薬を自己投与するという選択肢を患者に認めることをためらう。
眼科学においては、疼痛管理の時間を長くするために、１つ以上の眼科用麻酔薬を含む安全性及び有効性が向上した製剤が臨床的に必要とされている。
本明細書では、１つ以上の眼科用麻酔薬の持続放出を可能にする安全かつ有効なヒドロゲル組成物が提供される。眼部不快感（眼痛など）の治療または予防におけるこうしたヒドロゲル組成物の使用も提供される。
開示の組成物は、角膜創傷を有する雄性ビーグル犬に対して約５日間にわたって治療量の麻酔薬ブピバカインを効果的に送達し、角膜知覚を実質的に低減した。例えば、表４を参照のこと。この表は、涙液中に存在するブピバカインの濃度が４日間上昇した後、５日目に着実な低下が始まったことを示す。処置したイヌと無処置のイヌとの間で角膜創傷治癒速度に実質的な差が観察されることはなかった。
ブピバカイン含む発明の組成物で処置した眼と無処置対照との間での比較で、開示の組成物が角膜創傷治癒速度に負の影響を与えることはなかった。図６を参照のこと。さらに、ブピバカインを含む開示の組成物を小管内投与しても、動物の総体的な健康に対する負の影響が観察されることはなかった。
本明細書では、麻酔薬及びポリマーネットワークを含む眼科用ヒドロゲル組成物が提供され、麻酔薬は、長時間（例えば、１２時間以上）にわたって送達される。
本明細書では、対象における眼部不快感を治療または予防するための方法、使用、及び薬物製剤も提供され、これらは、眼科用ヒドロゲル組成物を治療的に有効な量で対象の眼に投与することを含む。
開示の眼科用ヒドロゲル組成物を調製するためのプロセスがさらに提供される。
１． 定義
「生分解性」という用語は、物質（開示の眼科用ヒドロゲル組成物など）がインビボで分解することを指す。物質の分解は経時的に生じ、この分解は、麻酔薬の放出と同時または麻酔薬の放出の後に生じ得る。一態様では、「生分解性」は、眼科用組成物の完全溶解が生じることを意味し、すなわち残留組成物が、例えば対象の眼に残存しないことを意味する。代替の態様では、分解は、麻酔薬の放出とは独立して生じ得、その結果、例えば分解後に残留組成物が残存する。
「生分解性」という用語は、物質（開示の眼科用ヒドロゲル組成物など）がインビボで分解することを指す。物質の分解は経時的に生じ、この分解は、麻酔薬の放出と同時または麻酔薬の放出の後に生じ得る。一態様では、「生分解性」は、眼科用組成物の完全溶解が生じることを意味し、すなわち残留組成物が、例えば対象の眼に残存しないことを意味する。代替の態様では、分解は、麻酔薬の放出とは独立して生じ得、その結果、例えば分解後に残留組成物が残存する。
「ポリマーネットワーク」という用語は、他のポリマー鎖と架橋した複数の分岐構造（アーム）を含むポリマーの一群を指す。こうしたポリマー鎖は、同じまたは異なる化学構造のもの（例えば、相補的な反復単位または非相補的な反復単位に見られるようなもの）であり得る。
開示のポリマーネットワークの生成に使用される合成前駆物質の命名は、アームの数、その次にＰＥＧのＭＷ、その次に反応基（例えば、求電子基または求核基）を使用して行われる。例えば、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＺは、アゼライン酸スクシンイミジル末端基を有するアームを４個有する２０，０００ＤａのＰＥＧを指し、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＰは、アジピン酸スクシンイミジル末端基を有するアームを４個有する２０，０００ＤａのＰＥＧを指し、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＧは、グルタル酸スクシンイミジル末端基を有するアームを４個有する２０，０００ＤａのＰＥＧを指し、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＳは、コハク酸スクシンイミジル末端基を有するアームを４個有する２０，０００ＤａのＰＥＧを指すことなどが挙げられる。同様に、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２は、アミン末端基を有するアームを４個有する２０，０００ＤａのＰＥＧを意味し、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２は、アミン末端基を有するアームを８個有する２０，０００ＤａのＰＥＧを意味することなどが挙げられる。
「クリアランスゾーン」という用語は、ヒドロゲルのうちで、麻酔薬の放出前または放出後に未溶解麻酔薬粒子が存在しない部分を指す。「クリアランスゾーン」及び「ゾーンクリアランス」は互換的に使用される。図１には、クリアランスゾーンを示すものの例が示される。示されるように、クリアランスゾーンは、ヒドロゲル組成物中に含まれる未溶解麻酔薬（例えば、未溶解麻酔薬）と眼の中の隣接組織との間に保護バリアを与える。理論によって拘束されることは望まないが、この理由は、表面濃度が、水への麻酔薬の溶解度に限定されることによるものである。ポリマーネットワークの特性が変化するにつれて、例えばポリマーネットワークが徐々に分解するにつれて、麻酔薬は、それが放出され、眼と直接的に接触するようになる前にクリアランスゾーンを最初に通過することによってヒドロゲル組成物から放出され続ける。一態様では、麻酔薬の放出は、その溶解性を原動力とするものであり、ポリマーの変化を伴う寸法変化を除いて、ポリマーネットワークの変化による影響を受けない。いくつかの態様では、クリアランスゾーンの全体サイズは、ヒドロゲル組成物からの麻酔薬の放出の進行に伴って増大する。一態様では、クリアランスゾーンのサイズとヒドロゲル組成物の分解速度とを調和させることが望ましい。例えば、クリアランスゾーンのサイズ増大に伴ってヒドロゲルの分解が進むようにポリマーの加水分解速度が麻酔薬の溶解性と調和され、その結果、麻酔薬の消失とほぼ同時にヒドロゲルの消失が生じる。
「非晶質」という用語は、Ｘ線実験または電子散乱実験においてポリマーまたはポリマーネットワークが結晶構造を示さないことを指す。
「半結晶」という用語は、ポリマーまたはポリマーネットワークが何らかの結晶特徴を有し、すなわち熱分析実験、Ｘ線散乱実験、または電子散乱実験においてポリマーまたはポリマーネットワークが結晶特性を示すことを指す。いくつかの態様では、「半結晶」ポリマーまたは「半結晶」ポリマーネットワークは、鋭い融点を有する高度に秩序立った分子構造を有する。いくつかの態様では、「半結晶」ポリマーまたは「半結晶」ポリマーネットワークは、温度が上昇しても徐々に軟化することはなく、代わりに、所与の量の熱が吸収されるまでは固体を留め、その後に急減にゴムまたは液体に変化する。
本明細書で使用される「均一に分散する」は、クリアランスゾーンを含む部分を除いて、成分（麻酔薬など）がヒドロゲル全体またはポリマーネットワーク全体に一様に分散していることを意味する。
「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載の眼部不快感またはその症状の１つ以上の好転、軽減、発生遅延、または進行抑制が生じるようにすることを指す。
「予防すること」、「予防」、または「予防する」という用語は互換的に使用され、開示の眼部不快感の再発、拡散、または発生を予防することを含む。予防は、眼部不快感の発生前に疼痛への感覚を無くすために（例えば、眼に対する外科的手順または非侵襲的手順を行う前に感覚を無くすために）、提供される組成物を投与することも含む。
「対象」及び「患者」という用語は互換的に使用することができ、治療が必要な哺乳類を意味し、こうした哺乳類は、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、及び同様のもの）、家畜（例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及び同様のもの）、ならびに実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、及び同様のもの）である。典型的には、対象は、治療が必要なヒトである。
「有効量」または「治療的に有効な量」という用語は、対象の生物学的応答または医学的応答を開示の組成物が誘発することになる量を指す。任意の特定患者に対する具体的な投与レジメン及び治療レジメンは、さまざまな因子に依存することが理解されよう。こうした因子には、用いられる特定のタンパク質の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時期、排泄速度、治療にあたる医師の判断、及び治療または予防される特定の状態の重症度が含まれる。
２．組成物
第１の実施形態の一部として、本明細書では、麻酔薬及びポリマーネットワークを含む生分解性ヒドロゲル組成物が提供され、当該麻酔薬は、約１２時間以上にわたって持続様式で眼に送達される。
第１の実施形態の一部として、本明細書では、麻酔薬及びポリマーネットワークを含む生分解性ヒドロゲル組成物が提供され、当該麻酔薬は、約１２時間以上にわたって持続様式で眼に送達される。
第２の実施形態の一部として、開示のヒドロゲル組成物（例えば、第１の実施形態について記載のもの）のポリマーネットワークは、複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を含む。あるいは、第２の実施形態の一部として、開示のヒドロゲル組成物（例えば、第１の実施形態について記載のもの）のポリマーネットワークは、複数アームＰＥＧ単位を複数含む。
第３の実施形態の一部として、開示の組成物中に含まれる複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位は、架橋されることで、少なくとも２つのアームを有する複数アームＰＥＧ単位を複数含むポリマーネットワークを形成し、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１の実施形態または第２の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第３の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、２～１０個のアームを有する複数アームＰＥＧ単位を複数含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１の実施形態または第２の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第３の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、４～８個のアームを有する複数アームＰＥＧ単位を複数含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１の実施形態または第２の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第３の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、複数の４アームＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１の実施形態または第２の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第３の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、複数の８アームＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１の実施形態または第２の実施形態について記載のもの）である。
第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約５ＫＤａ～約５０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約５ＫＤａ～約４０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約５ＫＤａ～約３０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約１０ＫＤａ～約５０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約１０ＫＤａ～約４０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約１０ＫＤａ～約３０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約１０ＫＤａ～約２０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約３０ＫＤａ～約５０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約３５ＫＤａ～約４５ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約１５ＫＤａ～約３０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約１５ＫＤａ～約２５ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、少なくとも約５ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、少なくとも約１０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、少なくとも約１５ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、少なくとも約２０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、少なくとも約３０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、少なくとも約４０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約１０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約１５ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約２０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、約４０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第３の実施形態について記載のもの）である。
第５の実施形態では、開示の組成物のポリマーネットワークは、加水分解性リンカーによって架橋された複数のＰＥＧ単位を含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第４の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第５の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、
という式を有する加水分解性リンカーによって架橋された複数のＰＥＧ単位を含み、式中、ｍは、１～９の整数であり、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第４の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第５の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、
という式を有する加水分解性リンカーによって架橋された複数のＰＥＧ単位を含み、式中、ｍは、２～６の整数であり、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第４の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第５の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、
という式を有する複数のという式を有する複数のＰＥＧ単位を含み、式中、ｎは、エチレンオキシド反復単位を表し、破線は、ポリマーネットワークの反復単位の結合点を表し、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第４の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第５の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、上に示される式を有する複数のＰＥＧ単位を含むが、異なる点としてアーム数が８のＰＥＧ骨格を有し、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第４の実施形態について記載のもの）である。
第６の実施形態では、開示の組成物のポリマーネットワークは、求核攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を、ポリマーネットワークが形成されるように１つ以上の求核基と反応させることによって形成され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第５の実施形態について記載のもの）である。求核攻撃を受けやすい適切な基の例としては、限定されないが、活性化エステル（例えば、チオエステル、スクシンイミジルエステル、ベンゾトリアゾリルエステル、アクリル酸のエステル、及び同様のもの）が挙げられる。適切な求核基の例としては、限定されないが、アミン及びチオールが挙げられる。
第７の実施形態では、開示の組成物のポリマーネットワークは、第４の実施形態について上に記載される分子量をそれぞれが有し、かつ求核攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を、ポリマーネットワークが形成されるように１つ以上の求核基と反応させることによって形成され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第６の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第７の実施形態の一部として、開示のヒドロゲルインプラントのポリマーネットワークは、第４の実施形態について上に記載される分子量をそれぞれが有し、かつスクシンイミジルエステル基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を、ポリマーネットワークが形成されるように１つ以上の求核基と反応させることによって形成され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第４の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第７の実施形態の一部として、開示のヒドロゲルインプラントのポリマーネットワークは、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＺ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＰ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＧ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＳ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＺ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＰ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＧ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＳから選択される複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を反応させることによって形成され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第６の実施形態について記載のもの）である。
第８の実施形態では、開示の組成物のポリマーネットワークは、求核攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を、ポリマーネットワークが形成されるように１つ以上のアミン基と反応させることによって形成され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第７の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第８の実施形態の一部として、開示のヒドロゲルインプラントのポリマーネットワークは、求核攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を、ポリマーネットワークが形成されるように１つ以上のＰＥＧベースまたはリジンベースのアミン基と反応させることによって形成され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第７の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第８の実施形態の一部として、開示のヒドロゲルインプラントのポリマーネットワークは、求核攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２、及びトリリジン、またはその塩から選択される１つ以上のＰＥＧベースまたはリジンベースのアミン基と反応させることによって形成され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第７の実施形態について記載のもの）である。
第９の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、（例えば、水性条件下（インビボなど）では）非晶質であり、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第８の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第９の実施形態の一部として、開示の組成物のポリマーネットワークは、（例えば、水の非存在下では）半結晶であり、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第８の実施形態について記載のもの）である。
第１０の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬阻害剤は、ポリマーネットワーク内に（例えば、微粒子として）均一に分散し、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第９の実施形態について記載のもの）である。
第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約６時間～約２０日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。あるいは第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約２０日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約１５日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約１０日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約９日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約８日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約７日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約６日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約５日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約４日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約３日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１２時間～約２日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、開示の組成物の麻酔薬は、約１８時間～約１０日間、１８時間～約９日間、１８時間～約８日間、１８時間～約７日間、１８時間～約６日間、１８時間～約５．５日間、１８時間～約５日間、約１８時間～約４．５日間、１８時間～約４日間、約１８時間～約３．５日間、１８時間～約３日間、約１８時間～約２．５日間、１８時間～約２日間、約２４時間～約１０日間、２４時間～約９日間、２４時間～約８日間、２４時間～約７日間、２４時間～約６日間、２４時間～約５．５日間、２４時間～約５日間、約２４時間～約４．５日間、２４時間～約４日間、約２４時間～約３．５日間、２４時間～約３日間、約２４時間～約２．５日間、２４時間～約２日間、または約２４時間、約３６時間、約２日間、約２．５日間、約３日間、約３．５日間、約４日間、約４．５日間、約５日間、約５．５日間、約６日間、約６．５日間、約７日間、約７．５日間、約８日間、約８．５日間、約９日間、約９．５日間、もしくは約１０日間にわたって持続様式で眼に送達され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１０の実施形態について記載のもの）である。
第１２の実施形態の一部として、開示の組成物中の麻酔薬は、マイクロカプセル化されており、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１１の実施形態について記載のもの）である。
第１３の実施形態の一部として、開示の組成物中の麻酔薬は、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）もしくはポリ乳酸（ＰＬＡ）、またはそれらの組み合わせを用いてマイクロカプセル化されており、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１２の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第１３の実施形態の一部として、開示の組成物中の麻酔薬は、ＰＬＧＡを用いてマイクロカプセル化されており、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１２の実施形態について記載のもの）である。
本明細書に記載の組成物において使用され得る麻酔薬には、眼科用途に適したものが含まれる。第１４の実施形態の一部として、開示の組成物中の麻酔薬は、ブピバカイン、リドカイン、プロパラカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベノキシネート、ロピバカイン、アルチカイン、ｃａｒｂｏｃａｉｎｅ、ｍａｒｃａｉｎｅ、メピバカイン、ｐｏｌｏｃａｉｎｅ、プリロカイン、ｓｅｎｓｏｒｃａｉｎｅ、及びｓｅｐｔｏｃａｉｎｅから選択され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１３の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第１４の実施形態の一部として、開示の組成物中の麻酔薬は、ブピバカイン、リドカイン、プロパラカイン、及びテトラカインから選択され、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１３の実施形態について記載のもの）である。別の選択肢では、第１４の実施形態の一部として、本明細書に記載の組成物の麻酔薬は、ブピバカインであり、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１３の実施形態について記載のもの）である。
第１５の実施形態の一部として、本明細書に記載のヒドロゲル組成物は、麻酔薬の放出前に麻酔薬（例えば、未溶解麻酔薬）が存在しないクリアランスゾーンを含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１４の実施形態について記載のもの）である。例として、この実施形態の一態様では、微粒子麻酔薬は、ヒドロゲルのポリマーネットワーク中には含まれているが、クリアランスゾーンには存在しない。一態様では、ポリマーネットワークの設計及び特性に基づいて、溶解した麻酔薬のみがクリアランスゾーンを通過し、ヒドロゲルを出て眼に入る。
第１６の実施形態の一部として、本明細書に記載の組成物中の麻酔薬は、その飽和レベルまたは飽和レベル付近でヒドロゲル組成物中に存在し、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１５の実施形態について記載のもの）である。
第１７の実施形態の一部として、本明細書に記載のヒドロゲル組成物はクリアランスゾーンを含み、クリアランスゾーンのサイズは、麻酔薬放出量に応じて増大し、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１６の実施形態について記載のもの）である。
第１８の実施形態の一部として、本明細書に記載のヒドロゲル組成物は、小管内挿入物の形態のものであり、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１７の実施形態について記載のもの）である。
第１９の実施形態の一部として、本明細書に記載のヒドロゲル組成物は、眼の円蓋部に送達するための挿入物の形態のものであり、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１８の実施形態について記載のもの）である。
第２０の実施形態の一部として、ヒドロゲル組成物は、当該麻酔薬が完全に放出された後に完全に分解し、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１９の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第２０の実施形態の一部として、ヒドロゲルインプラントは、麻酔薬が完全に放出されてから約１２ヶ月後、約１１ヶ月後、約１０ヶ月後、約９ヶ月後、約８ヶ月後、約６ヶ月後、約５ヶ月後、約４ヶ月後、約３ヶ月後、約２ヶ月後、約１ヶ月後（すなわち、約３０日後）に完全に分解し、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１９の実施形態について記載のもの）である。あるいは、第２０の実施形態の一部として、ヒドロゲルインプラントは、麻酔薬の少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）が放出された後に完全に分解し、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第１９の実施形態について記載のもの）である。
第２１の実施形態の一部として、ヒドロゲル組成物は、フルオレセインをさらに含み、組成物の残りの特徴は、本明細書に記載のもの（例えば、第１～第２０の実施形態について記載のもの）である。
方法、プロセス、及び使用
開示のヒドロゲル組成物は、眼部不快感の治療及び予防に有用である。したがって、本明細書では、対象における眼部不快感を治療または予防する方法が提供され、この方法は、本明細書に記載の組成物を有効量で対象に投与することを含む。対象における眼部不快感を治療または予防するための開示の組成物の使用についても開示される。眼部不快感を治療または予防するための薬剤の製造における開示の組成物の使用も、さらに提供される。
開示のヒドロゲル組成物は、眼部不快感の治療及び予防に有用である。したがって、本明細書では、対象における眼部不快感を治療または予防する方法が提供され、この方法は、本明細書に記載の組成物を有効量で対象に投与することを含む。対象における眼部不快感を治療または予防するための開示の組成物の使用についても開示される。眼部不快感を治療または予防するための薬剤の製造における開示の組成物の使用も、さらに提供される。
眼部不快感には、片眼または両眼の中または付近の安楽が欠如している場合が含まれる。これには、例えば、異物感覚（ゴロゴロする感覚、砂のような感覚、及びザラザラする感覚など）（まばたき時）、眼の中に何かが存在する感覚、眼の中に砂粒またはまつげが存在するような感覚、灼熱感、眼部刺痛、刺激、痛み、乾燥、かゆみまたはかきむしりたい感覚（例えば、アレルギー反応によって生じるもの）、疼痛（うずき、眼精疲労、深部痛／鈍痛（眼窩痛／眉痛）、重苦しさ、眼周辺の頭痛、鋭い痛み、突き刺すような感覚、鋭いピンで刺すような感覚、ズキズキする痛み、繰り返す痛み、拍動感、動作時の痛み、及び圧痛（接触時）など）、状態（疲れなど）と関連する疲労、眼を閉じる必要性／眼を閉じたい欲求、眼の開閉のしにくさ、及び眼を閉じていた方が楽な感覚、過敏反応（例えば、光過敏性、風への過敏性）、排出（分泌、流涙、流水、排出（悪質物）、粘液、痂皮など）、自律神経症状（熱感、温感、冷感など）、眼の動きに伴う疼痛、ならびに一般的な充血、チクチク感、及びまばたきが含まれる。眼部不快感は、外傷、感染、炎症、または手術によっても生じ得る。
一態様では、本明細書に記載の治療または予防される眼部不快感は、疼痛である。別の態様では、本明細書に記載の治療または予防される眼部不快感は、手術によって生じる疼痛である。別の態様では、本明細書に記載の治療または予防される眼部不快感は、眼内注射後の疼痛である。別の態様では、本明細書に記載の治療または予防される眼部不快感は、角膜剥離または角膜外傷である。別の態様では、本明細書に記載の治療または予防される眼部不快感は、眼の感染病状によって引き起こされる。
１．材料及び方法
ブピバカインマイクロスフェアは、ブピバカイン遊離塩基（ＢＦＢ）（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，品番：Ｂ２３５３）及びＰＬＧＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，ＰＮ：７１９８９７，Ｒｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ５０２Ｈ）を使用して生成させた。ＢＦＢ（８１４ｍｇ）及びＰＬＧＡ（８０４ｍｇ）を混合し、ジクロロメタン（３．１５５ｇ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，ＳＨＢＨ９２２２）に溶解して分散相（ＤＰ）を創出した。ポリビニルアルコール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，２ＧＫ０２３１）を０．５％、塩化ナトリウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，１ＦＩ０６７５）を２．５％となるように含め、ＢＦＢで飽和させ、１Ｍのリン酸三カリウム（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＫＣＦ３２４７）を使用してｐＨを１０．５に調整して連続相（ＣＰ）（５００ｍＬ）を得た。このＣＰ（５００ｍＬ）をジャケット付反応器（５００ｍＬ、Ｗｉｌｍａｄ Ｌａｂ Ｇｌａｓｓ，ＬＧ－８０７９Ｂ－１００）に添加し、約５℃に平衡化し、９００ｒｐｍで撹拌した。シリンジポンプを使用して２３Ｇ針を介してＤＰを３５０μＬ／分の速度でＣＰに注入した。ＤＰとＣＰとの最終体積比を１：１００とした。注入実施後の昇温プロファイルは、５℃の時間が２０分、次に２０℃の時間が１時間、その後に３０℃の時間が２時間となるようにした。その後、硬化したマイクロスフェアを収集し、十分量の水（２０～２５ｏＣのＲＯＤＩ水７Ｌ）で洗浄してＣＰを除去しながら篩（２０～５３μｍ）で分画した。次に、マイクロスフェアをガラスバイアル（１０ｍＬ）に移し、凍結乾燥して乾燥させた。出発物質の重量による計算に基づくと、最終収率は１０％と推定され、薬物カプセル化効率は９６％と推定された。
ブピバカインマイクロスフェアは、ブピバカイン遊離塩基（ＢＦＢ）（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，品番：Ｂ２３５３）及びＰＬＧＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，ＰＮ：７１９８９７，Ｒｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ５０２Ｈ）を使用して生成させた。ＢＦＢ（８１４ｍｇ）及びＰＬＧＡ（８０４ｍｇ）を混合し、ジクロロメタン（３．１５５ｇ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，ＳＨＢＨ９２２２）に溶解して分散相（ＤＰ）を創出した。ポリビニルアルコール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，２ＧＫ０２３１）を０．５％、塩化ナトリウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，１ＦＩ０６７５）を２．５％となるように含め、ＢＦＢで飽和させ、１Ｍのリン酸三カリウム（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＫＣＦ３２４７）を使用してｐＨを１０．５に調整して連続相（ＣＰ）（５００ｍＬ）を得た。このＣＰ（５００ｍＬ）をジャケット付反応器（５００ｍＬ、Ｗｉｌｍａｄ Ｌａｂ Ｇｌａｓｓ，ＬＧ－８０７９Ｂ－１００）に添加し、約５℃に平衡化し、９００ｒｐｍで撹拌した。シリンジポンプを使用して２３Ｇ針を介してＤＰを３５０μＬ／分の速度でＣＰに注入した。ＤＰとＣＰとの最終体積比を１：１００とした。注入実施後の昇温プロファイルは、５℃の時間が２０分、次に２０℃の時間が１時間、その後に３０℃の時間が２時間となるようにした。その後、硬化したマイクロスフェアを収集し、十分量の水（２０～２５ｏＣのＲＯＤＩ水７Ｌ）で洗浄してＣＰを除去しながら篩（２０～５３μｍ）で分画した。次に、マイクロスフェアをガラスバイアル（１０ｍＬ）に移し、凍結乾燥して乾燥させた。出発物質の重量による計算に基づくと、最終収率は１０％と推定され、薬物カプセル化効率は９６％と推定された。
ｐＨ改変剤（リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウム）を含めてＢＦＢ－ＰＬＧＡマイクロスフェアをヒドロゲル前駆物質（ＰＥＧエステル（４ａ２０ｋ ＳＧ，ＪｅｎＫｅｍ，Ｃ５３－１００８０１）及びトリリジン酢酸塩（Ｂａｃｈｅｍ，０８－０２５））と混合することで、製剤中のＰＥＧ濃度（湿重量）を１４％、製剤中のマイクロスフェア濃度（湿重量）を２０％とした。この混合製剤を、ゲル化が生じる前に、内径１．３ｍｍのシリコーンチューブ（Ｃｏｌｅ Ｐａｒｍｅｒ）に押し込み、環境温度で１時間硬化させた。その後、チューブ（長さ１６ｃｍ）中の製剤化反応済ヒドロゲルをストレッチャー中で２．５倍に引き伸ばし、グローブバッグ中、窒素雰囲気下で７２時間乾燥させた。その後、乾燥させたブピバカイン／ＰＬＧＡ／ヒドロゲル糸状物を取り出し、約３ｍｍの長さに切断した。この切断した挿入物を、乾燥窒素雰囲気下でガラスのシンチレーションバイアル（１０ｍＬ）に入れた後、ホイルパウチに入れて密封した。次に、それらを、２８．５～３４．８ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌処理した。表１は、規格化されたブピバカイン含有製剤化生分解性眼科用ヒドロゲル組成物（「発明の組成物」）を示す。
２．角膜創傷を有する雄性ビーグル犬での試験設計
処置前に、すべてのビーグル犬に対して、ベースライン時点の観察を行うために臨床的な眼科検査を行った。１７匹のビーグル犬を、表２に示されるように３つの群に分けた。
処置前に、すべてのビーグル犬に対して、ベースライン時点の観察を行うために臨床的な眼科検査を行った。１７匹のビーグル犬を、表２に示されるように３つの群に分けた。
０日目に上皮切除を行って１０匹の雌性ビーグル犬の両眼（ＯＵ）に角膜創傷を創出した。動物を術後監視し、点眼薬で処置した。約１６０μｇのブピバカインを含む発明の組成物（ＩＣ）を、角膜創傷創出後０日目に１０匹すべてのイヌの片方の眼の下眼瞼涙点または上眼瞼涙点に挿入し、角膜創傷創出後７日目に除去した。７日目までの平日に臨床的な眼科検査（細隙灯生体顕微鏡検査）を１日１回実施した。０日目、３日目、５日目、及び７日目（群１）または０日目、２日目、４日目、及び７日目（群２）にフルオレセイン染色を実施し、細隙灯写真を撮影した。ベースライン時点、ならびに０日目、３～７日目、１０～１４日目、３１～３５日目、及び３８～４２日目（群１）または０～４日目、７～１１日目、１４日目、２８～３２日目、及び３５～３９日目（群２）に角膜知覚測定を実施した。１日目～１１日目（群１）または１日目～８日目（群２）に、総体的な健康の観察及び全体的な眼の観察を１日１回実施した。投薬前及び７日目に体重を記録した。３日目、４日目、及び５日目（群１）または１日目、２日目、３日目、及び４日目（群２）に涙液を採取した。シルマー試験紙を使用して１日目、２日目、３日目、４日目、及び５日目に涙液層試料を採取するために２つの群の採取を、日をずらして行った。涙液層試料の採取は、試料の希釈を避けるために点眼薬の投与前の午前中に行った。涙液層試験紙の重量を採取前及び採取後に記録し、ＬＣ／ＭＳによるバイオアナリシスを行うためにＰｈａｒｍＯｐｔｉｍａ，ＬＬＣ（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）に試料を送付した。
７匹の追加の無処置（角膜創傷創出なし＋発明の組成物挿入物なし）雌性ビーグル犬（群３）では、角膜知覚測定を７日間（順化中の２日間、１～３日目及び６～７日目）実施した。
３．結果及び考察
Ａ．薬物動態及びインビトロでの放出
この試験のＰＫ部では、ビーグル犬への小管内投与から５日間にわたって発明の組成物から涙液中へと放出されたブピバカインの濃度を測定した。この結果は表３に示される。点眼薬の投与前に涙液試料を採取してブピバカイン濃度が希釈されないようにした。得られたＰＫプロファイルは、ブピバカインの涙液中濃度が４日目までは上昇し、５日目には濃度が低下したことを示すものである。こうしてブピバカイン濃度が５日目に低下したことは、生理学的関連媒体（３７℃のＰＢＳ（ｐＨ７．４））において実施したインビトロでの放出試験において、図２に見られるように発明の組成物からのブピバカインの放出が５日目までにほぼ完了することが実証されたことと一致する。表４には、インビトロでの試験分析から時間ベースで計算したブピバカインの放出速度が示される。溶出媒体中に配置後、爆発期（０～１時間）には１４．６ｐｇ／時という最大速度でブピバカインが放出され、その後は試料採取から最初の５日間にわたってブピバカインの放出が漸減し、５日目～８日目には薬物放出が最小となったことを結果は示している。
Ａ．薬物動態及びインビトロでの放出
この試験のＰＫ部では、ビーグル犬への小管内投与から５日間にわたって発明の組成物から涙液中へと放出されたブピバカインの濃度を測定した。この結果は表３に示される。点眼薬の投与前に涙液試料を採取してブピバカイン濃度が希釈されないようにした。得られたＰＫプロファイルは、ブピバカインの涙液中濃度が４日目までは上昇し、５日目には濃度が低下したことを示すものである。こうしてブピバカイン濃度が５日目に低下したことは、生理学的関連媒体（３７℃のＰＢＳ（ｐＨ７．４））において実施したインビトロでの放出試験において、図２に見られるように発明の組成物からのブピバカインの放出が５日目までにほぼ完了することが実証されたことと一致する。表４には、インビトロでの試験分析から時間ベースで計算したブピバカインの放出速度が示される。溶出媒体中に配置後、爆発期（０～１時間）には１４．６ｐｇ／時という最大速度でブピバカインが放出され、その後は試料採取から最初の５日間にわたってブピバカインの放出が漸減し、５日目～８日目には薬物放出が最小となったことを結果は示している。
Ｂ．薬力学的能力
薬力学的能力の尺度として角膜感受性を使用した。角膜感受性は、Ｃｏｃｈｅｔ－Ｂｏｎｎｅｔ角膜知覚計を使用して記録した。この角膜知覚計は、イヌの反射反応を誘発する力が角膜に加わるように設計されたナイロンフィラメントであり、この反射反応は、まばたきまたは身体的な離脱という形態で表に出る。この反応が生じた時点でのフィラメントの長さをスコアとして記録する。このスコアが小さいほど、反応誘発に必要な力が大きい（フィラメント長がより短い）ということである。この力は、フィラメントが短くなるにつれて指数関数的に増大するものである。
薬力学的能力の尺度として角膜感受性を使用した。角膜感受性は、Ｃｏｃｈｅｔ－Ｂｏｎｎｅｔ角膜知覚計を使用して記録した。この角膜知覚計は、イヌの反射反応を誘発する力が角膜に加わるように設計されたナイロンフィラメントであり、この反射反応は、まばたきまたは身体的な離脱という形態で表に出る。この反応が生じた時点でのフィラメントの長さをスコアとして記録する。このスコアが小さいほど、反応誘発に必要な力が大きい（フィラメント長がより短い）ということである。この力は、フィラメントが短くなるにつれて指数関数的に増大するものである。
被験物で処置した動物（群１及び群２のＯＳ：発明の組成物での処置＋ＰＲＫ後の標準治療）、対照動物（群１及び群２のＯＤ：ＰＲＫ後の標準治療）、ならびにナイーブ対照群３（ＯＵ：無処置）の間で角膜感受性を比較した。図３には、平均結果が平均値の標準誤差（エラーバー）と共にプロットされており、図４には、被験物で処置した眼、無処置の眼、及びナイーブな眼についての統合平均結果がプロットされている。
角膜創傷を創出し、被験物を投与した後すぐの０日目の時点で、挿入被験物で処置しなかった眼（「無処置の眼」）及び挿入被験物で処置した眼の両方において角膜知覚が急激に低下し、被験物で処置した眼では、低下が進む方向に向かう傾向が存在した。角膜創傷創出及び被験物投与の１日後の時点（１日目）で、無処置の眼では角膜知覚がベースライン付近であり、被験物で処置した眼では角膜知覚がベースラインから少し低下していた。２日目から７日目にかけては、無処置の眼ではベースラインレベル及びナイーブ対照（群３）での平均角膜知覚レベルと比較して角膜知覚が中程度に低下した一方で、被験物で処置した眼では実質的に大幅な低下が生じた。７日目（被験物を除去した日）を過ぎると、被験物で処置した眼の角膜知覚は上昇し、後のすべての時点で無処置の眼と同等になった。角膜創傷を創出してから２番目の１週間（１４日まで）は、処置した創傷眼及び無処置の創傷眼の両方においてベースラインから中程度に角膜知覚が低下している状態が続いた。角膜創傷創出から４週間が経過するまでには（２８日目以降）、処置した創傷眼及び無処置の創傷眼の両方において角膜知覚がベースラインレベルに戻り、ナイーブ対照での平均角膜知覚レベルと同等になった。ナイーブ対照（群３）の角膜知覚は、すべての評価時点で安定を保っていた。
知覚測定では、発明の挿入組成物で処置しなかった創傷眼において、ベースラインならびにナイーブ対照の眼（角膜創傷創出なし＋発明の挿入組成物なし）の平均角膜知覚と比較して中程度の角膜知覚低下が見られた。この低下は、角膜創傷創出の２日目以降から認められ、角膜創傷創出から２週間が経過するまで続いた。角膜上皮切除後に角膜知覚が低下することは、ウサギ及びヒトの両方において報告されており、角膜上皮切除後に角膜知覚が低下することは、角膜の感覚脱失と関連することが明らかとなっている。例えば、Ｂａｂｓｔ，Ｃ．Ｒ．ａｎｄ Ｇｉｌｌｉｎｇ，Ｂ．Ｎ．Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐｒｏｇ．２５（３），８７－９１（１９７８）を参照のこと。
発明の組成物で処置した創傷眼では、角膜創傷創出から最初の１週間、無処置の眼と比較して角膜知覚の実質的に大幅な低下が見られた（図３及び図４）。この差は、発明の挿入組成物が存在する間にのみ観察され、７日目に発明の組成物を除去してからは、発明の組成物で処置した眼の角膜知覚は、無処置の創傷眼と同等のレベルに戻った。発明の組成物で処置し、その後に挿入物を除去した眼では、発明の挿入組成物で処置しなかった創傷眼と同様に、角膜創傷創出から２週間が経過するまで角膜知覚の中程度の低下が続いた。このことは、（上述のように）角膜上皮切除後に生じる角膜の感覚脱失を反映するものであるとみられる。
角膜創傷創出から４週間が経過するまでには、すべての眼で角膜知覚低下が解消された。このことは、創傷治癒後に角膜上皮再生を経て上皮神経再生が生じたことを反映するものであるとみられる。そのような角膜上皮神経再生及びその角膜知覚回復との関連性については、ウサギ（ｄｃＬｃｃｕｗ Ａ，Ｃｈａｎ Ｋ．Ｃｏｒｎｅａｌ ｎｅｒｖｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．１９８９；３０：１９８０－１９９０）及びヒト（Ｃａｍｐｏｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｒｎｅａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｐｈｏｔｏｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｋｅｒａｔｅｃｔｏｍｙ．Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９２ Ｊｕｌ １５；１１４（１）：５１－４）において、角膜上皮切除からの回復の間に見られることが報告されている。
Ｃ．安全性及び角膜創傷治癒
総体的な健康に対する発明の組成物の投与の影響は観察されなかった。群１及び群２に対しては眼科細隙灯検査を実施し、群３（ナイーブ対照）にはこの検査は実施しなかった。角膜上皮切除後、眼球充血／結膜充血、膨張、及び／または排出によって特徴付けられる眼球刺激がすべての創傷眼で生じた。こうした症状は、創傷創出から最初の１週間のうちにすべての眼で解消した。上皮切除後には角膜混濁もすべての創傷眼で生じた。創傷創出から最初の４日まではすべての眼において角膜混濁が観察され、この角膜混濁は、創傷創出から７日目の最終的な眼科検査までの間に解消された眼もあれば、残存した眼もあった。１つの創傷眼では角膜浮腫も生じた。眼によっては上皮切除の直後に瞳孔反射も損なわれ、水晶体前嚢混濁が生じた眼も１つあった。こうした所見は次の日までにはすべて解消された。
総体的な健康に対する発明の組成物の投与の影響は観察されなかった。群１及び群２に対しては眼科細隙灯検査を実施し、群３（ナイーブ対照）にはこの検査は実施しなかった。角膜上皮切除後、眼球充血／結膜充血、膨張、及び／または排出によって特徴付けられる眼球刺激がすべての創傷眼で生じた。こうした症状は、創傷創出から最初の１週間のうちにすべての眼で解消した。上皮切除後には角膜混濁もすべての創傷眼で生じた。創傷創出から最初の４日まではすべての眼において角膜混濁が観察され、この角膜混濁は、創傷創出から７日目の最終的な眼科検査までの間に解消された眼もあれば、残存した眼もあった。１つの創傷眼では角膜浮腫も生じた。眼によっては上皮切除の直後に瞳孔反射も損なわれ、水晶体前嚢混濁が生じた眼も１つあった。こうした所見は次の日までにはすべて解消された。
発明の挿入組成物で処置した眼と挿入物で処置しなかった眼とでは、こうした眼の症状のいずれかによってそれらの眼がどのくらい影響を受けたかということに差は存在しなかった。角膜創傷を創出したすべての動物において軽度～実質的な体重減少が見られたが、この体重減少は、こうした動物に付けた首輪が摂食を妨げたことによるものであるとみられた。創傷サイズ及び治癒の測定にはフルオレセイン染色を実施した。損傷した組織は、図５に見られるように、フルオレセインで染色し、青色光の下で角膜を経時的に画像化することによって定量化される。損傷した組織は、フルオレセイン染色の吸収に起因して蛍光を発することになり、この蛍光を、イメージングソフトウェアを使用して定量化することができる。
角膜創傷面積は、ほとんどの眼で迅速に減少し、いくつかの眼では、早ければ創傷創出から２～３日で測定可能な創傷面積は存在しなくなり、２０個の創傷眼のうちの１９個では、創傷創出から７日以内に測定可能な創傷面積は存在しなくなった。発明の挿入組成物で処置した眼と発明の挿入組成物で処置しなかった眼との間で創傷治癒速度に実質的な差は存在しなかった（図６）。
これに関する実施形態は、多くのものが説明されているが、その一方で、本発明者らの基本的な例を改変することで、本開示の化合物及び方法を利用する実施形態を他にも得ることができることは明らかである。したがって、本開示の範囲は、例として示されている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。
Claims (31)
- 麻酔薬及びポリマーネットワークを含む生分解性眼科用ヒドロゲル組成物であって、前記麻酔薬が、約１２時間以上にわたって持続様式で眼に送達される、前記生分解性眼科用ヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を含む、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、２～１０個のアームを有する複数アームＰＥＧ単位を複数含む、請求項１または請求項２に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、４～１０個のアームを有する複数アームＰＥＧ単位を複数含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、４～８個のアームを有する複数アームＰＥＧ単位を複数含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、８個のアームを有する複数アームＰＥＧ単位を複数含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、４個のアームを有する複数アームＰＥＧ単位を複数含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、
- 前記ポリマーネットワークが、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＺ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＰ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＧ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＳ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＺ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＰ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＧ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＳから選択される複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２、及びトリリジン、またはその塩から選択される１つ以上のＰＥＧベースまたはリジンベースのアミン基と反応させることによって形成される、請求項１～８のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＧをトリリジンまたはその塩と反応させることによって形成される、請求項１～９のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、水性条件下では非晶質である、請求項１～１０のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ポリマーネットワークが、水の非存在下では半結晶である、請求項１～１１のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 微粒子麻酔薬阻害剤が、前記ポリマーネットワーク内に均一に分散する、請求項１～１２のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、約１２時間～約１０日間にわたって持続様式で前記眼に送達される、請求項１～１３のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、約１２時間～約７日間にわたって持続様式で前記眼に送達される、請求項１～１４のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、約１２時間～約４日間にわたって持続様式で前記眼に送達される、請求項１～１５のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、約１８時間～約４日間、約２４時間～約４日間、１２時間～約３．５日間、１８時間～約３．５日間、２４時間～約３．５日間、１２時間～約３日間、１８時間～約３日間、２４時間～約３日間、１２時間～約２．５日間、１８時間～約２．５日間、２４時間～約２．５日間、１２時間～約２日間、１８時間～約２日間、２４時間～約２日間、または約２４時間、約３６時間、約２日間、約２．５日間、約３日間、約３．５日間、もしくは約４日間にわたって持続様式で前記眼に送達される、請求項１～１６のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、マイクロカプセル化される、請求項１～１７のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）もしくはポリ乳酸（ＰＬＡ）、またはそれらの組み合わせを用いてマイクロカプセル化される、請求項１～１８のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、ＰＬＧＡを用いてマイクロカプセル化される、請求項１～１９のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、ブピバカイン、リドカイン、プロパラカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベノキシネート、ロピバカイン、アルチカイン、ｃａｒｂｏｃａｉｎｅ、ｍａｒｃａｉｎｅ、メピバカイン、ｐｏｌｏｃａｉｎｅ、プリロカイン、ｓｅｎｓｏｒｃａｉｎｅ、及びｓｅｐｔｏｃａｉｎｅから選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、ブピバカイン、リドカイン、プロパラカイン、及びテトラカインから選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、ブピバカインである、請求項１～２２のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物が、前記麻酔薬の放出前に未溶解麻酔薬が存在しないクリアランスゾーンを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記麻酔薬が、その飽和レベルまたは飽和レベル付近で前記ヒドロゲル組成物中に存在する、請求項１～２４のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記クリアランスゾーンのサイズが、麻酔薬放出量に応じて増大する、請求項１～２５のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物が、小管内挿入物である、請求項１～２６のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物が、前記眼の円蓋部に送達するためのものである、請求項１～２７のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物が、前記麻酔薬の放出後に完全に分解する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の眼科用挿入物または挿入物。
- 対象における眼部不快感を治療または予防する方法であって、前記方法が、請求項１～２９のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物を治療的に有効な量で前記対象の眼に投与することを含む、前記方法。
- 前記眼部不快感が、外傷、乾燥、感染、炎症、手術、刺激、またはかゆみによって引き起こされる、請求項３０に記載の方法。
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