JP2022528318A - 金属結合モチーフを有する複合ポリペプチド及びそれを備える分子構築物 - Google Patents
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Abstract
Description
X/Y×100%
ここで、Xは、そのプログラムのA及びBのアライメントにおいて配列アライメントプログラムBLASTによる完全な一致としてスコアリングされたアミノ酸残基の数であり、Yは、いずれか短い方のA又はBにおけるアミノ酸残基の合計数である。
本開示の第1の態様は、適切な条件下でZn2+、Ni2+、Co2+、Fe2+、Mn2+又はCu2+などの金属イオンと錯体を形成可能な金属結合モチーフに向けられる。
他の態様では、本開示は、上記の態様/実施形態による金属結合モチーフを備える複合ポリペプチドに向けられる。したがって、複合ポリペプチドは、適切な条件下で金属結合モチーフを介して金属イオンと錯体を形成することができる。
さらに他の態様では、1以上の機能的要素を、複合ポリペプチドの金属結合モチーフ中のシステイン残基のスルフヒドリル(SH)基と反応させることにより、本開示の上記態様/実施形態による複合ポリペプチドと共有結合することができ、それによりこの発明による分子構築物(又はバイオコンジュゲート)を形成する。特に、複合ポリペプチドの金属結合活性は、部位特異的結合を可能とし、それにより均質な分子構築物をもたらす。
ある選択的な実施形態では、上記複合ポリペプチドと結合された機能的要素は、バンドル又はリンカーユニットの形態となる。本発明の特定の実施形態によると、リンカーユニットは、中心コア、及び複数の標的化要素、エフェクター要素又は薬物動態的要素を備える。理解され得るように、そのようなリンカーユニットもまた、本開示の保護範囲に含まれる。
(1)それらの間のアミド結合の形成:この場合、連結基がアミン、カルボキシル又はNHS基であり、機能的要素がアミン又はカルボキシル基を有する、
(2)銅(I)触媒によるアルキン-アジド環状付加反応(CuAAC反応):連結基及び官能基の一方がアジド又はピコリルアジド基を有するのに対して、他方がアルキン基を有する、
(3)逆電子要求Diels-Alder(iEDDA)反応:連結基及び官能基の一方がテトラジン基を有するのに対して、他方がシクロオクテン基(例えば、TCO又はノルボルネン基)を有する、又は
(4)歪み促進型アジド-アルキンクリックケミストリー(SPAAC)反応:結合基及び官能基の一方がアジド基を有するのに対して、他方がシクロオクチン基を有する。
さらに他の態様では、本発明は、本開示の上記態様/実施形態による複数の複合ポリペプチドを担持することができるリンカーユニットに向けられる。ある実施形態では、そのようなリンカーユニットを「ペプチドバンドル」という。
この実施例では、5個のリシン残基を有するペプチドが本発明者によって設計され、その製造をKareBay Co.,Ltd.(米国、モンマンスジャンクション)に外注した。このペプチドは、リンカーユニット又は機能的バンドルを構築するために中心コアとして使用可能である。Mal-ペプチド1(マレイミド-エチル-GGSGGSKGSKGSKGSKGSK;配列番号11)を、標準的Fmocに基づく固相法を用いて合成した。Mal-ペプチド1は、95.67%の純度を有していた。
この実施例では、中心コアとして3個のリシン残基及び中心コアと結合した3個のDOTA分子を有するマレイミド含有ペプチドを有するキレート剤バンドル(図2参照)(Mal-ペプチド2-DOTAバンドル)が本発明者によって設計され、その製造をKareBay Co.,Ltd.(米国、モンマンスジャンクション)に外注した。
ヒトCD19に特異的なscFvのVL及びVHは、モノクローナル抗体RB4v1.2によるものであった。scFv-CH2-CH3(ヒトγ1)組換え鎖をコードする遺伝子配列を、ヒトCD19に特異的なscFvをコードする遺伝子配列をIgG1.Fcのフレキシブルヒンジ領域及びCH2ドメインをコードする遺伝子配列の上流側に融合することによって構成し、金属結合モチーフ(MBM)-1、ACPGHA(配列番号7)をコードする遺伝子配列を、IgG1.FcのCH3ドメイン及び短いフレキシブルリンカーGGGG(配列番号9)をコードする遺伝子配列の下流側に融合した。
この実施例では、VL-リンカー-VH構成における組換え2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-2を、異なる金属結合モチーフGCPGHA(配列番号8、以下、MBM-2)を用いたことを除いて上記効果的実施例で説明したものと同様のプロトコルを用いて構築、発現及び精製した。本(VL-VH scFv α CD19)-Fc-MBM-2の組換え鎖のアミノ酸配列を配列番号15に示す。
この実施例では、VL-リンカー-VH構成における組換え2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-3を、異なる金属結合モチーフGCGGHA(配列番号6、以下、MBM-3)を用いたことを除いて上記効果的実施例で説明したものと同様のプロトコルを用いて構築、発現及び精製した。VL-リンカー-VH構成における本(scFv α CD19)-Fc-MBM-3の組換え鎖のアミノ酸配列を配列番号16に示す。
組換えIgG(ヒトγ1)分子構築物を、短いフレキシブルリンカーGGGG(配列番号9)及びMBM配列(この実施例では、MBM-1又はMBM-2)をCD19に特異的な無傷の抗体の重鎖のC末端に融合させることによって構築した。2つの遺伝子配列を、複数のクローニング部位を有するpG1K発現カセットに挿入した。本組換え抗CD19抗体MBMの発現及び精製を、上記効果的実施例において説明したものと同様のプロトコルを用いて実施した。
ヒトCD33に特異的なscFvのVL及びVHは、モノクローナル抗体huMy9-6によるものであった。(scFv α CD33)-CH2-CH3(ヒトγ1)組換え鎖をコードする遺伝子配列を、ヒトCD33に特異的なscFvをコードする遺伝子配列をIgG1.Fcのフレキシブルヒンジ領域及びCH2ドメインをコードする遺伝子配列の上流側に融合させることによって構成し、MBM-1又はMBM-2をコードする遺伝子配列を、IgG1.FcのCH3ドメイン及び短いフレキシブルリンカーGGGG(配列番号9)をコードする遺伝子配列の下流側に融合した。
ヒトCD20に特異的なscFvのVL及びVHは、モノクローナル抗体オクレリズマブによるものであった。金属結合モチーフMBM-1、MBM-2及びMBM-3を、短いフレキシブルリンカーGGGG(配列番号9)を介して(scFv α CD20)-CH2-CH3(ヒトγ1)組換え鎖のCH3ドメインのC末端にそれぞれ融合した。scFvは、VL-リンカー-VH又はVH-リンカー-VLの配向を有していた。VLとVHとを親水性リンカーGSTSGSGKPGSGEGSTKG(配列番号10)によって接続した。
抗CA19-9抗体を生成するマウスB細胞ハイブリドーマHB8059を、アイオワ大学のDevelopmental Studies Hybridoma Bankから購入した。ポリ(A)+RNAをSuperScriptIII RT-PCRシステム(Invitrogen、米国、ウォルサム)で逆転写し、第1鎖cDNAを合成した。HB8059のVH及びVLヌクレオチド及びアミノ酸配列は、公表されていない。HB8059の可変領域の配列を特定するために、VH及びVLのcDNAを、製造者の指示に従ってIgプライマーセット(Novagen、米国、マディソン)に提供されたDNAプライマーのセットを用いてPCRによって増幅した。ヒトCA19-9に特異的なHB8059モノクローナル抗体のVH及びVLのアミノ酸配列を配列番号29及び30で記載する。
ヒトCD38に特異的なscFvのVL及びVHは、モノクローナル抗体ダラツムマブによるものであった。金属結合モチーフMBM-1及びMBM-2を、(scFv α CD38)-CH2-CH3(ヒトγ1)組換え鎖のCH3ドメインのC末端に、短いフレキシブルリンカーGGGG(配列番号9)を介してそれぞれ融合した。scFvは、VL-リンカー-VH又はVH-リンカー-VLの配向を有していた。VLとVHとを親水性リンカーGSTSGSGKPGSGEGSTKG(配列番号10)によって接続した。本組換え2鎖(scFv α CD38)-Fc-MBM-1又は-MBM-2の発現及び精製を上記効果的実施例において説明したものと同様のプロトコルを用いて実施した。本(VL-VH scFv α CD38)-Fc-MBM-1、(VH-VL scFv α CD38)-Fc-MBM-1、(VL-VH scFv α CD38)-Fc-MBM-2及び(VH-VL scFv α CD38)-Fc-MBM-2の組換え鎖の配列をそれぞれ配列番号33、34、35及び36で説明する。
この実施例では、2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1の金属結合モチーフの2つのシステイン残基にそれぞれ結合された2つのDOTAバンドルを有する分子構築物を調製した。この分子構築物の構造を示す概略図を図13Aに示す。実施例3による精製組換え2鎖(VL-VH scFv α CD19)-Fc-MBM-1のC末端におけるシステイン残基を還元するために、コハク酸ナトリウム緩衝液(10mMのコハク酸ナトリウム、pH6.0、及び30mMのスクロース)における組換えタンパク質を、45μMのトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)とともに室温で30分間緩やかに振とうしてインキュベートすることによって還元した。還元反応の後、過剰なTCEPを、60μMのZn(II)イオンを含有する10mMのコハク酸ナトリウム緩衝液(30mMのスクロースとともにpH6.0)に対する透析によって除去した。その後、還元したタンパク質サンプルを、実施例2による15μMのMal-ペプチド2-DOTAバンドルで処理してから室温で1時間インキュベートした。未反応DOTAバンドルを脱塩カラムを用いて除去し、生成物をSDS-PAGEを用いて分析した。
この実施例では、実施例4による組換え2鎖(VL-VH scFv α CD19)-Fc-MBM-2への2つのDOTAバンドルの結合を先行の実施例において説明したように行った。
この実施例では、実施例5による組換え2鎖(VL-VH scFv α CD19)-Fc-MBM-3への2つのDOTAバンドルの結合を先行の実施例において説明したように行った。
この実施例では、実施例6によるC末端MBM-1と融合された無傷のヒト抗CD19抗体への2つのDOTAバンドルの結合を先行の実施例において説明したように行った。
この実施例では、実施例6によるC末端MBM-2と融合された無傷の抗CD19抗体への2つのDOTAバンドルの結合を先行の実施例において説明したように行った。
この実施例では、実施例7による組換え2鎖(VL-VH scFv α CD33)-Fc-MBM-1又は-MBM-2への2つのDOTAバンドルの結合を先行の実施例において説明したように行った。
この実施例では、実施例8による組換え2鎖(VL-VH scFv α CD20)-Fc-MBM-1への2つのDOTAバンドルの結合を先行の実施例において説明したように行った。
この実施例では、実施例9による組換え2鎖(scFv α CA19-9)-Fc-MBM-1又は-MBM-3への2つのDOTAバンドルの結合を先行の実施例において説明したように行った。SDS-PAGEの結果は、組換え2鎖(scFv α CA19-9)-Fc-MBM-1及び-MBM-3へのDOTAバンドルの結合の収率がそれぞれ約65%及び70%であることを示す(データは不図示)。
2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルを安定化させるため、開環反応を以下のプロトコルを用いて実施した。
安定化2鎖(scFv α CD20)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの精製
2鎖(scFv α CD20)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルを安定化させるための手順は、実施例19において説明したものと同様である。
実施例19による安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルを、質量分光法MALDI-TOFを用いて分析した。図23におけるMALDI-TOFの結果は、安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルのサンプルが、それぞれm/z(z=1):[M+H]+及びm/z(z=2):[M+2H]2+に対応する114435及び57306ダルトンの分子量を有することを示す。
この実施例では、Y(NO3)3溶液を、実施例19による精製安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの溶液に、6:1[Y3+イオン:タンパク質]モル比で添加し、反応混合物を室温で6時間インキュベートした。遊離Y3+イオンを、NAP-10 Sephadex G-25カラムを用いて溶液から除去した。[89Y]3+でキレート化された安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルを、質量分光法MALDI-TOFを用いて分析した。図24におけるMALDI-TOFの結果は、本分子構築物が114391ダルトンの分子量を有することを示す。
この実施例では、LuCl3溶液を、精製安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの溶液に、60:1[Lu3+イオン:タンパク質]モル比で添加し、その後、反応混合物を45℃で1.5時間インキュベートして175Lu-DOTAタンパク質キレートをもたらした。遊離Lu3+イオンを、スピニング濾過(Amicon遠心分離フィルター、10kDa)によって溶液から除去した。2つの175Luでキレート化した安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルを、MALDI-TOF質量分光法を用いて分析した。図25におけるMALDI-TOFの結果は、本分子構築物が114928ダルトンの分子量を有することを示す。
111In標識化融合タンパク質の調製のため、50mMのHClにおけるキャリアフリー111Inのアリコートをチューブに移し、メタルフリー0.1MのHEPES緩衝液20体積分を添加して溶液のpHを4.5に調整した。その後、0.1MのHEPES緩衝液(pH4.5)における2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの溶液(30~50μg)をタンパク質の最終濃度が0.3~0.6mg/mLとなるように添加した。結果として得られた溶液を緩やかに混合し、40~45℃で60分間インキュベートした。ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)をタンパク質の量の1000倍の量で添加して遊離111In3+イオンを捕捉し、反応を停止させた。37℃で30分間インキュベートした後、111In-DTPAキレートを111In標識化生成物から除去し、溶媒をスピニング濾過(Amicon遠心分離フィルター、10kDa)によって0.9%生理食塩水で置換した。
放射化学純度評価をインスタント薄層クロマトグラフィー(iTLC)によって実施した。実施例24による放射標識化生成物の溶液を元の溶媒で1:10又は1:20で希釈し、その後、1μLのサンプルを1×10cmのTLC SG紙片の一端にスポットした。その紙を、0.5Mのクエン酸ナトリウム(pH4.5)を用いて上昇クロマトグラフィーを用いて展開させた。放射能を、ラジオTLCスキャナーを用いて特定した。タンパク質関連放射能を総放射能の割合として表現した。図26に示すように、111In標識化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの放射化学純度は、98%よりも高い。
111In標識化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの生体外安定性を、37℃のマウス血清中で96時間にわたって評価した。実施例24による111In標識化分子構築物を0.2Mの酢酸アンモニア(pH5)に懸濁した。111In標識化分子構築物をマウス血清で1:10に希釈してから、37℃で96時間までの期間にわたってインキュベートした。選択した時点(0、12、24、48及び96時間)において、111In標識化分子を除去し、実施例25で説明したようにラジオTLCを用いて分析した。
DOTAバンドルに結合される2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1のシステイン残基を同定するために、サンプルを消化してLC-MSを用いて分析した。簡潔には、実施例11による5μlのサンプル(0.4μg/mL)を、15μlの25mMのテトラエチルアンモニウムテトラヒドロボレート(TEAB)及び2μlの200mMのTCEPを含有する溶液に希釈し、55℃で1時間インキュベートした。その後、反応混合物に、2μlの375mMのヨード酢酸(IAA)を室温で30分間にわたって添加した。IAAによるアルカリ化の後、溶液に酵素のトリプシン及びGlu-Cを37℃で一晩添加して酵素消化させた。
2つの安定化分子構築物(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドル及び(scFv α CD19)-Fc-MBM-3×2DOTAバンドルを、ヒトBリンパ腫細胞株RajiにおいてヒトCD19に結合するそれらの能力について分析した。アッセイを、抗CD19抗体(RB4v1.2)、(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドル及び(scFv α CD19)-Fc-MBM-3×2DOTAバンドルを陽性コントロールとして用いて、1%BSAのPBSにおける0.001μg/mlの各構築物とともに1×106個のCD19発現Raji細胞を氷上で30分間インキュベートすることによって行った。抗HER2抗体(トラスツズマブ)を陰性コントロールとして用いた。細胞の染色を、暗所において4℃で20分間にわたってFITC結合ヤギ抗ヒトIgG.Fc(PBS/BSAにおいて1:200で希釈)(Caltag、英国、バッキンガム)を用いてFACS(FACSCanto II;BD Biosciences)によって分析した。図27A及び27Bは、CD19発現Raji細胞においてMBM-1及びMBM-3を含有する2つの分子構築物の細胞染色分析の結果をそれぞれ示し、それはそれら2つの構築物が実質的に積極的にRaji細胞に結合したことを示す。
安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの安定性を評価するために、分子構築物をグルタチオン又はヒト血清アルブミンとともにトリス緩衝液(pH7.3の100mMのトリス緩衝液、50mMのビストリス緩衝液及び290mMのNaCl)に入れてから、37℃で30日間インキュベートした。
2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの安定性の更なる確認として、安定化分子構築物をグルタチオン又はHSAとともにインキュベートしてからウエスタンブロットを用いて分析した。
安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの半減期の測定を、静脈内投与後のマウスにおいて実施した。血清サンプル中の(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルをELISAを用いて観察した。8~10週齢のBALB/cマウスをBioLasco、台湾、台北から購入した。マウスをグループあたり3匹ずつグループ分けし、約200μLの3.33μMのタンパク質で静脈内注射した。
この実施例では、生体内イメージングシステム(IVIS)を用いて、マウス異種移植モデルにおいてCD発現腫瘍に対する安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの標的化効果を調査した。IVISイメージングの前に、製造者の指示に従ってDylight680抗体LabelingKit(Thermo Scientific)を用いて、実施例19による安定化2鎖(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドル及び抗CD19抗体(RB4v1.2)を結合した。
異種移植マウスモデルにおける安定化(scFv α CD19)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルの生体内分布の分析について、実施例32で説明した手順を幾らかの変更とともに用いた。
この実施例では、C末端に遊離システインを有するε-アミノ酪酸(Aib)置換グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アゴニストを調製した。このAib-GLP-1アゴニスト-Cys分子構築物のアミノ酸配列を配列番号37で記載する。図34は、この分子構築物の構造を示す概略図である。セマグルチドと同様に、第2のアミノ酸残基は、Aib(又はU)残基で置換されてジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)分解に対する耐性を向上する。さらに、この分子構築物では、15個のアミノ酸残基のフレキシブルリンカー(配列番号37のアミノ酸残基31~45)がセマグルチドの最後のグリシン残基(すなわち、配列番号37のアミノ酸残基46)の前に導入され、末端システイン残基がC末端に付加される。
この実施例では、N末端に遊離システインを有するソマトスタチン類似体を調製した。このCys-オクトレオチド分子構築物のアミノ酸配列を配列番号38で記載する。図35は、この分子構築物の構造を示す概略図である。この分子構築物は14個のアミノ酸残基を有し、N末端システイン残基が導入され、フレキシブルリンカーである5個のアミノ酸残基及びオクトレオチド配列がそれに続く。元のオクトレオチドのように、本Cys-オクトレオチド分子構築物の第7のアミノ酸残基(Phe)及び第10のアミノ酸残基(Trp)はD-形態であり、ジスルフィドブリッジが第8のシステイン残基と第13のシステイン残基の間に形成され、C末端スレオニン残基がスレオニノールの形態である。さらに、Cys-オクトレオチド分子構築物のN末端は、アセチル基で修飾される。
この実施例では、遊離システイン残基を含有するPSMAリガンドを調製し、この分子構築物の構造は図37に与えられる。
この実施例では、そのC末端に金属結合モチーフを有するカルシトニンの分子構築物を調製した。このカルシトニン-MBM-1分子構築物のアミノ酸残基を配列番号39で記載する。図39は、この分子構築物の構造を示す概略図である。カルシトニンと同様に、ジスルフィドブリッジが、第1のシステイン残基と第7のシステイン残基の間に形成される。さらに、この分子構築物では、フレキシブルリンカーである8個のアミノ酸残基(配列番号39のアミノ酸残基33~40)がカルシトニンの最後のプロリン残基(すなわち、配列番号39のアミノ酸残基32)の後に導入され、MBM-1モチーフ(ACPGHA、配列番号7)がフレキシブルリンカーのC末端に付加される。
この実施例では、そのC末端に金属結合モチーフを有するテリパラチドの分子構築物を調製した。このテリパラチド-MBM-1分子構築物のアミノ酸配列を配列番号40で記載する。テリパラチドは、ホルモンの活性部分である、最初の34個のアミノ酸からなる副甲状腺(PTH)ホルモンの形態である。これは、ある形態の骨粗しょう症の処置において使用される。テリパラチド-MBM-1分子構築物では、フレキシブルリンカーである15個のアミノ酸残基(配列番号40のアミノ酸残基35~49)がテリパラチドの最後のフェニルアラニン残基(すなわち、配列番号40のアミノ酸残基34)の後に導入され、MBM-1モチーフ(ACPGHA、配列番号7)がフレキシブルリンカーのC末端に付加される。
この実施例では、そのC末端に金属結合モチーフを有するロイプロリドの分子構築物を調製した。このロイプロリド-MBM-3分子構築物のアミノ酸配列を配列番号41で記載する。ロイプロリド(ロイプロレリンとしても知られる)は、下垂体GnRH受容体におけるアゴニストとして作用する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)類似体であり、これは前立腺癌及び乳癌の処置において使用される。市販のロイプロリドは、9個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドである。本ロイプロリド-MBM-3分子構築物では、フレキシブルリンカーである8個のアミノ酸残基(配列番号41のアミノ酸残基10~17)がカルシトニンの最後のプロリン残基(すなわち、配列番号41のアミノ酸残基9)の後に導入され、MBM-3モチーフ(GCGGHA、配列番号6)がフレキシブルリンカーのC末端に付加される。
この実施例では、中心コアとしての3個のリシン残基及び中心コアに結合された3個のレナリドミド分子を有するマレイミド含有ペプチドを有する2つの薬物バンドルが、本発明者によって設計された。中心コアを合成するために標準的Fmocに基づく固相合成を実施し、その後、連結アームで修飾したレナリドミド分子を中心コアにおけるリシン残基の側鎖に結合するために液相合成を行う複合的方法を用いて、本レナリドミドバンドルを合成した。製造をShanghai WuXi AppTech Co.,Ltd.(中国、上海)に外注した。
この実施例では、Mal-ペプチド5コア並びに1つのステアロイル二酸鎖及び1つのパルミトイル酸鎖の分子構築物を調製した。
この実施例では、3個のペプチドを担持するための3-DOTAアームリンカーユニットを調製した。図45は、この3-アームリンカーの構造を示す。特に、リンカーユニットは、アセチル-KGAGGKGAGGKGの配列(配列番号45、ペプチドコア6)を有する中心コアを備え、最初のリシン残基がアセチル基で修飾される。リンカーユニットはまた、マレイミド-エチル-EGEGEAGKGAGの配列(配列番号46)を有する3個のペプチド連結アームを備え、最初のグルタミン酸残基はマレイミド-エチル基で修飾され、リシン残基はDOTA分子で修飾される。
この実施例では、配列番号47で記載する配列を有する複合タンパク質を、先行の効果的実施例において説明するものと同様のプロトコルを用いて構築、発現及び精製した。特に、本MBM-1-IL-2分子構築物は、MBM-1モチーフを有し、配列番号9の短いフレキシブルリンカー及びIL-2配列がそれに続く。
この実施例では、実施例10による(scFv α CD38)-Fc-MBM-1融合タンパク質及び実施例40によるMal-ペプチド4-レナリドミドバンドルを結合して、融合タンパク質の金属結合モチーフのそれぞれのシステイン残基に結合された2鎖(scFv α CD38)-Fc-MBM-1融合タンパク質及び2個のレナリドミドバンドルを有する分子構築物を生成した。簡潔には、精製(scFv α CD38)-Fc-MBM-1融合タンパク質を、コハク酸ナトリウム緩衝液(30mMのコハク酸ナトリウム、pH5.3、0.02%のTween20、及び100mMのスクロース)中で調製し、45μMのTCEPとともに室温で30分間緩やかに振とうしてインキュベートすることによって還元した。還元反応後、過剰なTCEPを、60μMのZn(II)イオンを含有する10mMのコハク酸ナトリウム緩衝液(pH5.3、0.02%のTween20及び100mMのスクロース)に対する透析によって除去した。その後、還元したタンパク質サンプルを15μMのMal-ペプチド4-レナリドミドバンドルで処理し、室温で1時間インキュベートした。未反応レナリドミドバンドルを脱塩カラムを用いて除去し、生成物をSDS-PAGEを用いて分析した。
この実施例では、Mal-ペプチド5-脂肪酸バンドルのマレイミド基がCys-オクトレオチドの末端システイン残基の-SH基に結合されるように、実施例41によるMal-ペプチド5-脂肪酸バンドル及び実施例35によるCys-オクトレオチドを、上記で説明したものと同様のプロトコルを用いて結合し、それにより、オクトレオチド×脂肪酸バンドルの分子構築物を生成した(図49参照)。
この実施例では、Mal-ペプチド5-脂肪酸バンドルのマレイミド基がAib-GLP-1アゴニスト-Cysの末端システイン残基の-SH基に結合されるように、実施例41によるMal-ペプチド5-脂肪酸バンドル及び実施例34によるAib-GLP-1アゴニスト-Cysを、上記で説明したものと同様のプロトコルを用いて結合し、それにより、Aib-GLP-1アゴニスト×脂肪酸バンドルの分子構築物を生成した(図50A参照)。
この実施例では、実施例41によるMal-ペプチド5-脂肪酸バンドル及び実施例38によるテリパラチド-MBM-1を、上記で説明したものと同様のプロトコルを用いて結合してテリパラチド-MBM-1×脂肪酸バンドルの分子構築物を生成した(図50B参照)。
この実施例では、実施例41によるMal-ペプチド5-脂肪酸バンドル及び実施例39によるロイプロリド-MBM-3を、上記で説明したものと同様のプロトコルを用いて結合してロイプロリド-MBM-3×脂肪酸バンドルの分子構築物を生成した(図51A参照)。合成したロイプロリド-MBM-3×脂肪酸バンドルの同定を質量分光法MALDI-TOFを用いて実施し、図51Bにおける結果はこの分子構築物が4466.019ダルトンの分子量を有することを示す。2181.038ダルトンの分子量は、この反応の1.5:1[ロイプロリド-MBM-3:Mal-ペプチド5-脂肪酸]のモル比においてロイプロリド-MBM-3分子が過剰であることを示した。
この実施例では、実施例42による3-DOTAアームリンカーユニット及び実施例36による3個のCys-PSMAリガンドを、上記で説明したものと同様のプロトコルを用いて結合して3-DOTAアームリンカーユニット×3PSMAリガンドの分子構築物を生成した(図52A)。合成した3-DOTAアームリンカーユニット×3PSMAリガンドの同定を質量分光法ESI-MSを用いて実施し、図52Bにおける結果はこの分子構築物が1749に強い分子イオンを有することを示し、これは[M+4H]4+に対応し、3-DOTAアームリンカーユニット×3PSMAリガンドの実際の分子量が6992.18ダルトンであることを示す。
組換え2鎖(scFv α CA19-9)-Fc-MBM-1×2DOTAバンドルを安定化する手順を、先行の実施例において説明したように行った。
実施例44による2鎖(scFv α CD38)-Fc-MBM-1×2レナリドミドバンドルの分子構築物を、先行の実施例において説明したものと同様のプロトコルを用いて安定化した。
安定化2鎖(scFv α CD38)-Fc-MBM-1×2レナリドミドバンドルの半減期の測定を、静脈内投与後のマウスにおいて実施した。血清サンプルにおける分子構築物を、ELISA法を用いて観察した。8~10週齢のNOD-SCIDマウスをBioLasco、台湾、台北から購入した。マウスをグループあたり3匹にグループ分けし、100μLの7.6μMの分子で静脈内ボーラスを介して静脈内注射した。
H929細胞(5×103個/ウェル)を10%のウシ胎児血清を含有するRPMI1640媒体における96ウェルプレートのウェルに添加した。2時間後、細胞を異なる濃度(20μMからの2倍希釈)の精製済み(レナリドミドバンドルなしの)2鎖(scFv α CD38)-Fc-MBM-1及び2鎖(scFv α CD38)-Fc-MBM-1×2レナリドミドバンドルで処置した。2時間インキュベートした後、培養媒体を、400gで5分間遠心分離することによって除去し、新たな媒体に交換し、さらに細胞を追加の120時間(5日間)及び168時間(7日間)インキュベートした。そして、細胞の生存率を、製造者の指示に従ってalamarBlue細胞生存率試薬キット(Invitrogen)を用いて特定した。
この実施例では、生体外分析を実施して、CD38発現H929及びCD38陽性U266細胞の細胞溶解に対する2鎖(scFv α CD38)-Fc-MBM-1×2レナリドミドバンドルの抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)効果を調査した。
Claims (20)
- 複合ポリペプチドであって、親ポリペプチド及び金属結合モチーフを備え、該金属結合モチーフは、N末端からC末端の順に又はC末端からN末端の順にCX1X2HAのアミノ酸配列(配列番号1)を備え、X1はグリシン又はプロリンであり、X2はグリシン又はアラニンであり、前記金属結合モチーフは前記親ポリペプチドの前記N又はC末端に位置する、複合ポリペプチド。
- 前記金属結合モチーフのアミノ酸配列は、CGGHA(配列番号2)、CPGHA(配列番号3)、CGAHA(配列番号4)、CPAHA(配列番号5)、GCGGHA(配列番号6)、ACPGHA(配列番号7)及びGCPGHA(配列番号8)である、請求項1に記載の複合ポリペプチド。
- 前記親ポリペプチドは、ペプチドホルモン、受容体結合ペプチド模倣リガンド、抗体フラグメント若しくはサイトカイン、又はそれらの同等物である、請求項1に記載の複合ポリペプチド。
- 分子構築物であって、請求項1に記載の複合ポリペプチド及び機能的要素を備え、該機能的要素は、前記金属結合モチーフにおけるシステイン残基のチオール基に結合されたスルフヒドリル(SH)反応性基を有する、分子構築物。
- 前記SH反応性基は、マレイミド、ヨードアセチル、ブロモアセチル、ビニルスルホン、モノスルホン、メチルスルホニルベンゾチアゾール又は2-ピリジルジチオール基である、請求項4に記載の分子構築物。
- 前記複合ポリペプチドは、そこに結合された1つの機能的要素を各々が有する二量体の形態である、請求項4に記載の分子構築物。
- 前記機能的要素は、
中心コアであって、
2~10個のリシン(K)残基と、
選択的に、1以上のフィラーであって、前記K残基のうちの任意の2個が相互に隣接し又は前記フィラーによって分離される、1以上のフィラーと、
選択的に、末端スペーサーであって、該末端スペーサーは、最初のK残基のN末端に連結されたN末端スペーサー又は最後のK残基のC末端に連結されたC末端スペーサーであり、前記フィラー及び前記末端スペーサーの各々は、独立して、(1)1~12個の非Kアミノ酸残基又は(2)エチレングリコール(EG)ユニットの1~12個の反復を有するPEG化アミノ酸を備える、末端スペーサーと、
前記中心コアの前記最初又は最後のK残基にそれとアミド結合を形成することによって連結された前記SH反応性基、又は前記末端スペーサーが存在する場合、該末端スペーサーの末端アミノ酸残基にそれとアミド結合を形成することによって連結された前記SH反応性基と、
を備える中心コアと、
2~10個の標的化要素、エフェクター要素又は薬物動態的要素であって、
各標的化要素、エフェクター要素又は薬物動態的要素が前記コアのK残基に連結され、又は
前記分子構築物が2~10個の連結アームをさらに備える場合、各連結アームの一方の末端が前記K残基のε-アミノ基とアミド結合を形成することを介して前記コアのK残基に連結され、各連結アームの他方の末端が各標的化要素、エフェクター要素又は薬物動態的要素に連結され、前記連結アームは2~12個の非Kアミノ酸残基を備えるペプチド又はEGユニットの2~24個の反復を有するポリエチレングリコール(PEG)鎖である、
2~10個の標的化要素、エフェクター要素又は薬物動態的要素と、
を備える、請求項4に記載の分子構築物。 - 前記中心コアは、前記SH反応性基に連結されたアミノ酸残基に又はその付近に局在負電荷を担持する、請求項7に記載の分子構築物。
- 前記中心コアは、前記SH反応性基に連結されたアミノ酸残基に又はその付近に少なくとも1つのグルタミン酸(E)残基又はアスパラギン酸(D)残基を有する、請求項8に記載の分子構築物。
- 前記局在負電荷は、前記SH反応性基に連結されたアミノ酸残基から開始して最初の5~15個のアミノ酸残基に存在する、請求項8に記載の分子構築物。
- 前記エフェクター要素は、負に帯電した化学部分である、請求項8に記載の分子構築物。
- 前記薬物動態的要素はC8-28脂肪酸誘導体又はC8-28二酸性脂肪酸誘導体であり、前記K残基のε-アミノ基は前記C8-28脂肪酸誘導体又はC8-28二酸性脂肪酸誘導体に結合される、請求項8に記載の分子構築物。
- リンカーユニットであって、
中心コアであって、
2~10個のリシン(K)残基と、
選択的に、1以上のフィラーであって、前記K残基のうちの任意の2個が相互に隣接し又は前記フィラーによって分離される、1以上のフィラーと、
選択的に、末端スペーサーであって、該末端スペーサーは、最初のK残基のN末端に連結されたN末端スペーサー又は最後のK残基のC末端に連結されたC末端スペーサーであり、前記フィラー及び前記末端スペーサーの各々は、独立して、(1)1~12個の非Kアミノ酸残基又は(2)エチレングリコール(EG)ユニットの1~12個の反復を有するPEG化アミノ酸を備える、末端スペーサーと、
前記中心コアの前記最初又は最後のK残基にそれとアミド結合を形成することによって連結されたSH反応性基、又は前記末端スペーサーが存在する場合、該末端スペーサーの末端アミノ酸残基にそれとアミド結合を形成することによって連結されたSH反応性基であって、前記中心コアは前記SH反応性基に連結されたアミノ酸残基に又はその付近に局在負電荷を担持する、SH反応性基と、
を備える中心コアと、
2~10個の標的化要素、エフェクター要素又は薬物動態的要素であって、
各標的化要素、エフェクター要素又は薬物動態的要素が前記コアのK残基に連結され、又は
前記分子構築物が2~10個の連結アームをさらに備える場合、各連結アームの一方の末端が前記K残基のε-アミノ基とアミド結合を形成することを介して前記コアのK残基に連結され、各連結アームの他方の末端が各標的化要素、エフェクター要素又は薬物動態的要素に連結され、前記連結アームは2~12個の非Kアミノ酸残基を備えるペプチド又はEGユニットの2~24個の反復を有するポリエチレングリコール(PEG)鎖である、
2~10個の標的化要素、エフェクター要素又は薬物動態的要素と、
を備えるリンカーユニット。 - 前記中心コアは、前記SH反応性基に連結されたアミノ酸残基に又はその付近に少なくとも1つのグルタミン酸(E)残基又はアスパラギン酸(D)残基を有して前記負電荷を付与する、請求項13に記載のリンカーユニット。
- 前記局在負電荷は、前記SH反応性基に連結されたアミノ酸残基から開始して最初の5~15個のアミノ酸残基に存在する、請求項13に記載のリンカーユニット。
- 前記エフェクター要素は、負に帯電した化学部分である、請求項13に記載のリンカーユニット。
- リンカーユニットであって、
中心コアであって、
2~10個のリシン(K)残基と、
選択的に、1以上のフィラーであって、前記K残基のうちの任意の2個が相互に隣接し又は前記フィラーによって分離される、1以上のフィラーと、
選択的に、末端スペーサーであって、該末端スペーサーは、最初のK残基のN末端に連結されたN末端スペーサー又は最後のK残基のC末端に連結されたC末端スペーサーであり、前記フィラー及び前記末端スペーサーの各々は、独立して、(1)1~12個の非Kアミノ酸残基又は(2)エチレングリコール(EG)ユニットの1~12個の反復を有するPEG化アミノ酸を備える、末端スペーサーと、
前記中心コアの前記最初又は最後のK残基にそれとアミド結合を形成することによって連結された結合基、又は前記末端スペーサーが存在する場合、該末端スペーサーの末端アミノ酸残基にそれとアミド結合を形成することによって連結された結合基であって、アジド、アルキン、テトラジン、シクロオクテン及びシクロオクチン基からなる群から選択された結合基と、
を備える中心コアと、
2から10個の連結アームであって、各連結アームの一方の末端は前記K残基のε-アミノ基とのアミド結合を形成することを介して前記中心コアのK残基の1つに連結され、他方の末端はSH反応性基を有し、前記連結アームは2~12個の非Kアミノ酸残基を備えるペプチド又はEGユニットの2~24個の反復を有するポリエチレングリコール(PEG)鎖であり、前記SH反応性基を有する末端に又はその付近に局在負電荷を担持する、2から10個の連結アームと、
を備えるリンカーユニット。 - 請求項3に記載の2~10個の複合ポリペプチドをさらに備え、各連結アームの前記SH反応性基は、各複合ポリペプチドの前記金属結合モチーフにおいて前記システイン残基のチオール基に結合される、請求項17に記載のリンカーユニット。
- 前記連結アームは、前記SH反応性基を有する末端に又はその付近に少なくとも1つのグルタミン酸(E)残基又はアスパラギン酸(D)残基を有して前記負電荷を付与する、請求項17に記載のリンカーユニット。
- 前記局在負電荷は、前記SH反応性基を有する末端から開始して最初の5~15個のアミノ酸残基に存在する、請求項17に記載のリンカーユニット。
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