JP2022527075A - ガレクチン-3の低分子阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年3月26日出願の米国仮出願番号第62/823,684号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本開示は、Gal-3を抑制する本発明の化合物に関するものであり、医薬的に許容される塩、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物の使用法および製造法を含む。
Ar1は、独立して、
Ar2は、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1~5個の置換基で置換され;
Ar3は、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換され;
R1およびR1aは、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
R2は、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-OCH2C(O)OH、-OCH2C(O)N(C1-2アルキル)(CH2)2NH(C1-4アルキル)、-OCH2C(O)-(C3-6シクロアルキル)、および-OCH2C(O)NH(C1-4アルキル)から選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Ar1が、独立して、
Ar2が、独立して、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1~5個の置換基で置換されたフェニルであり;
Ar3が、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換され;
R1aが、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
R2が、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-OCH2C(O)OH、および-OCH2C(O)N(C1-2アルキル)(CH2)2NH(C1-4アルキル)から選択される。
Ar1が、独立して、
Ar2が、独立して、F、ClおよびBrから選択される1~5個の置換基で置換されたフェニルであり;
Ar3が、独立して、フェニル、ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり;ここで各環は、Cl、CH3、CF3,および-OCF3から選択される0~3個の置換基で置換され;および
R2が、独立して、ヒドロキシ、-OCH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、-OCH2C(O)OH、および-OCH2C(O)N(CH3)(CH2)2NH(CH3)から選択される。
Ar2は、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1~4個の置換基で置換され;
Ar3は、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換され;
R1は、独立して、C1-4アルキルであり;および
R2は、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、-OCH2C(O)-(C3-6シクロアルキル)、および-OCH2C(O)NH(C1-4アルキル)から選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ar2が、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、F、Cl、Br、CH3,および-OCH3から選択される1~3個の置換基で置換され;
Ar3が、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、Cl、CF3、-OCF3、およびシクロプロピルから選択される0~3個の置換基で置換され;
R1が、CH3であり;および
R2が、独立して、ヒドロキシ、-OCH3、-OCH2C(O)-(シクロプロピル)、および-OCH2C(O)NH(CH3)から選択される。
アッセイ緩衝液組成物:
25mM HEPES、100mM NaCl、0.005%Tween20、無菌水に加えて調製した0.05%BSA(試薬は全てSigmaから購入)。
コントロール:
ポジティブコントロール: 100%DMSO(1μL)+HisタグhGal-3(20μL)+B-ASF(20μL)+抗Hisテルビウム抗体(5μL)+Strep d2抗体(5μL)
ネガティブコントロール: 100%DMSO(1μL)+HisタグhGal-3(20μL)+抗Hisテルビウム抗体(5μL)+Strep d2抗体(5μL)
Gal-3アッセイは、室温下、384白色OptiPlate中、250~300rpmで軽く揺すりながら3回反復して行った。ストック溶液の原液から、2.525倍希釈した実験用溶液でHisタグ組み換えヒトGal-3(hGal-3)溶液およびB-ASF溶液を調製した。実験用溶液で調整したhGal-3(20μL、15nM)およびB-ASF(20μL、15nM)をプレートに加えた。ネガティブコントロールでは、hGal-3のみを加えた。100%DMSOに溶解した化合物用に、実験用溶液の50倍希釈の範囲の濃度を調製した。1ウェルあたり20μLのhGal-3で予め30分間インキュベートしたウェルに、化合物の一部(1μL)を加えた。次いで20μLのB-ASFを加え、さらに1時間インキュベートした。シグナルを検出するために、5μL(最終濃度は1.0nM)のテルビウム標識抗His抗体を加え、30分間インキュベートし、続いて5μL(最終濃度は20nM)のストレプトアビジンd2を加え、さらに1時間インキュベートした。本アッセイのシグナルは、HTRFスクリーンプロトコル(励起波長=340nm、蛍光波長=615nm/665nm)を用いてEnvision 2104 Multilabel Readerで検出した。データはToolsetおよびCurve Masterを用いて分析した。結果(IC50(μM))は、実験セクションに記載されている。
本発明の化合物は、Gal-3を抑制する。したがって、本発明の別の態様は、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本開示が前述の実例に限定されないこと、および本開示の不可欠な特性から離れることなく他の特定の形態で具現化され得ることは当業者に明白である。それ故、実施例は、あらゆる点で限定ではなく例示として、前述の実施例よりむしろ本請求項に対する参考として考慮されるべきであり、それ故、意味および請求項の等価な範囲内の全ての変更が包含されることが意図される。
LCMS分析は、以下の方法でWaters TUVおよびSQ質量分析計(UV: 200nm)を取り付けたWaters Acquity UPLCシステムを用いて行った。
1. (5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン
2-ブロモ-5-クロロ-3-ニトロピリジン(1.00g、4.21mmol)、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(0.971g、5.05mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.963g、5.05mmol)の混合物/DMF(10mL)を85℃で16時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライト濾過した。得られた濾液をほとんど乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(180mL)で希釈し、水(3 x 40mL)および食塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。所望の生成物、5-クロロ-3-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.578g、2.55mmol、60.6%収率)を、薄黄色の油状物としてフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲル、まぶしカラム、5~20%酢酸エチル/ヘキサン)で単離した。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.89 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.7Hz, 1H)
5-クロロ-3-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.578g、2.55mmol)、塩化アンモニウム(0.682g、12.76mmol)、および鉄メッシュ(0.570g、10.21mmol)の混合物/エタノール(15mL)および水(1.5mL)を80℃で15時間加熱した。室温に冷却後、この混合物をTHF(15mL)で希釈し、セライト濾過した。この濾液を乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣に、水(15mL)および飽和NaHCO3溶液(3mL)を加えた。この混合物をジクロロメタン(4 x 40mL)で抽出した。抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲル、まぶしカラム、10~20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(0.371g、1.887mmol、74.0%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 196.9 [M+H]+
5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(0.300g、1.526mmol)/酢酸(0.8mL、13.97mmol)の溶液に、室温で濃塩酸(1.6mL、52.7mmol)を加えた。得られた混合物に、-5~0℃で亜硝酸ナトリウム(0.126g、1.832mmol)/水(0.5mL)の溶液を5分かけて加えた。この混合物を-5~5℃で45分間撹拌後、予め0℃で冷却した塩化錫(II)二水和物(0.758g、3.36mmol)/濃塩酸(1.6mL、52.7mmol)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-5~5℃で2時間撹拌した。この混合物に、メタノール(5mL)を加え、不溶性無機塩を吸引濾過により除去した。この濾液をおおよそ12mLの体積に減圧濃縮した。得られた残渣をマルチプルインジェクションで分取HPLC(カラム: Sunfire C18 OBD 5u 30 x 100mm; 溶媒A: 90%H2O-10%メタノール-0.1%TFA、溶媒B: 10%メタノール-90%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 0~100%Bを10分かけて溶出; 流速: 40mL/分)にかけた。回収したフラクションを合わせて、おおよそ20mLの体積に減圧濃縮した。得られた残渣に、濃塩酸(5mL)を加えた。この混合物を-78℃に冷却し、凍結乾燥し、5-クロロ-3-ヒドラジニル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン・HCl(50mg、0.202mmol、13.2%収率)をベージュ色固体として得た。
1-クロロ-4-シクロプロピルベンゼン(1.0g、6.55mmol)/アセトニトリル(1.5mL)の溶液に、0℃でテトラフルオロホウ酸ニトロニウム(14.41mL、7.21mmol、0.5Mスルホラン溶液)を加えた。得られた反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(40mL)および水(20mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(2 x 125mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、粗製生成物が得られるまで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲル、0~20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4-クロロ-1-シクロプロピル-2-ニトロベンゼン(350mg、1.771mmol、27.0%収率)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.84 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 1H), 2.37 (tt, J=8.6, 5.4Hz, 1H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.77-0.65 (m, 2H)
4-クロロ-1-シクロプロピル-2-ニトロベンゼン(0.33g、1.670mmol)、塩化アンモニウム(0.447g、8.35mmol)および鉄メッシュ(0.373g、6.68mmol)の混合物/エタノール(7.6mL)および水(0.76mL)を80℃で5時間加熱した。さらに鉄メッシュ(200mg)、水(0.1mL)および塩化アンモニウム(300mg)を加えた。この反応混合物を80℃でさらに5時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空除去した。得られた残渣をCH2Cl2(20mL)、水(10mL)で希釈し、セライト濾過した。濾液の有機層を分離し、乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲル、0~35%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、5-クロロ-2-シクロプロピルアニリン(280mg、99%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 168.0 [M+H]+; 1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 6.96 (dt, J=7.4, 1.1Hz, 1H), 6.69-6.60 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.63-0.44 (m, 2H)
5-クロロ-2-シクロプロピルアニリン(0.312g、1.861mmol)/酢酸(0.94mL、16.4mmol)の溶液に、室温で濃塩酸(1.8mL、59.2mmol)を1度に加えた。得られた混合物に、-10~-5℃で亜硝酸ナトリウム(0.154g、2.23mmol)/水(0.55mL)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-5~0℃で45分間撹拌後、予め0℃で冷却した塩化錫(II)二水和物(0.776g、4.09mmol)/濃塩酸(1.8mL、59.2mmol)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-10~5℃で2時間撹拌した。沈殿した生成物、(5-クロロ-2-シクロプロピルフェニル)ヒドラジン・HCl(465mg、114%収率)を吸引濾過により淡色固体として回収し、真空乾燥した。MS(ESI)m/z: 183.2 [M+H]+
1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン(0.512g、1.606mmol)、ヨウ化銅(I)(0.007g、0.037mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.023g、0.032mmol)/TEA(3mL)の脱気混合物に、室温でエチニルトリメチルシラン(0.238mL、1.69mmol)を20分かけて加えた。わずかに発熱反応を観測した。この混合物を密封したチューブ中、65℃で3時間加熱し、次いでヘキサン(10mL)で希釈し、セライト濾過した。この濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラム(溶媒: ヘキサン)で精製し、((4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(425mg、1.470mmol、92%収率)を油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.20-7.24 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 0.24-0.29 (m, 9H)
メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-アジド-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.425g、1.126mmol)/DMF(3.85mL)およびH2O(1.54mL)の溶液に、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム(0.223g、1.13mmol)、硫酸銅(II)五水和物(0.253g、1.01mmol)、および((4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(0.425g、1.470mmol)を加えた。得られた反応混合物を85℃で1時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を氷冷水(12mL)と混合した。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。この褐色固体を吸引濾過により回収した。固体をCHCl3(40mL)およびMeOH(4mL)の混合物と混合した。得られた混合物を加熱還流し、10分間撹拌し、熱いうちに濾過した。この固体残渣をCHCl3(8mL)で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣をMeOH(15mL)に懸濁し、室温で5分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを回収し、50℃で終夜真空乾燥し、メチル(2S,4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ-[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.668g、100%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 594.2 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.90 (ddd, J=8.8, 6.7, 2.1Hz, 1H), 7.59-7.33 (m, 6H), 5.88 (dd, J=11.0, 9.6Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.22 (dd, J=11.0, 3.3Hz, 1H), 4.58-4.37 (m, 2H), 4.22 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.12 (dd, J=12.8, 1.8Hz, 1H), 3.77-3.83 (m, 4H), 1.86 (s, 3H)
予め冷蔵庫で冷却したアンモニア/メタノール(7N、700mL、490mmol)をメチル(2S,4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.668g、1.13mmol)に1度に加えた。この混合物を密封したフラスコ中、室温で18時間撹拌した。この混合物(透明溶液)を減圧濃縮し、(2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(0.604g、100%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 537.2 [M+H]+
(2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(0.604g、1.13mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(0.777g、5.83mmol)/1,4-ジオキサン(16mL)の不均一な混合物を60℃で4.5時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、(2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(0.737g、99%収率)をベージュ色固体として得た。MS(ESI)m/z: 605.9 [M+H]+
(2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(90mg、0.137mmol)および6-ヒドラジニルベンゾ[d]チアゾール・TFA(40mg、0.142mmol)の混合物/ジオキサン(0.5mL)および酢酸(0.5mL)を50℃で60分間撹拌した。この混合物をほとんど乾燥するまで減圧濃縮した。粗製生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、シリカゲル(2g)を加えた。溶媒を減圧濃縮した。得られた固体残渣をまぶしカラムカートリッジにロードし、ISCO自動クロマトグラフィー(12gシリカゲル、0~3%MeOH/CH2Cl2; 12分グラジエント)で精製し、(2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(60mg、62%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 708.3 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.35 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.21-8.26 (m, 2H), 7.94 (ddd, J=8.8, 6.8, 2.1Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 6H), 5.49 (s, 1H), 5.07-5.20 (m, 2H), 4.67-4.53 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.14 (dd, J=12.6, 1.6Hz, 1H), 4.04 (dd, J=12.6, 1.8Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(60mg、0.021mmol)/70%酢酸(5mL)の懸濁液を70℃で15時間加熱した。得られた溶液を分取HPLC(カラム: Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm(10分); 溶媒A: 10%ACN-90%H2O-0.1%TFA、溶媒B: 90%ACN-10%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 20~100%Bを10分かけて溶出; 流速: 20mL/分)にかけた。回収したフラクションを合わせて減圧濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH 9~10に塩基性化し、CHCl3(2 x 30mL)で抽出した。抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、(2S,3R,4R,5R,6R)-2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール(14.7mg、27.4%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 619.7 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.38 (d, J=3.4Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.43 (ddd, J=8.5, 6.2, 2.0Hz, 1H), 4.96-4.82 (m, 2H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.05 (dd, J=2.5, 1.0Hz, 1H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.63 (dd, J=11.4, 4.0Hz, 1H), 2.38 (s, 3H); hGal-3 IC50=0.007μM
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(39mg、0.055mmol)の混合物/THF(1.6mL)に、室温でNaH(60%鉱油、6.60mg、0.165mmol)を加えた。この混合物を5分間撹拌後、MeI(17μL、0.275mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で60分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチした。揮発性物質を除去し、得られた残渣をISCO自動クロマトグラフィー(12gシリカゲル、0~100%ヘキサン/EtOAc; 12分グラジエント)で精製し、6-(5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(39mg、0.025mmol、98%収率)をベージュ色固体として得た。MS(ESI)m/z: 721.5 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.26-8.16 (m, 2H), 7.97 (ddd, J=8.8, 6.8, 2.1Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 5.57 (s, 1H), 5.09 (dd, J=10.3, 3.3Hz, 1H), 4.68 (dd, J=10.3, 9.2Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.53-4.35 (m, 2H), 4.09 -4.12 (m, 1H), 3.69 -3.75 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
6-(5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(39mg、0.054mmol)/70%酢酸(3mL)の懸濁液を70℃で15時間加熱した。得られた反応混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5u C18 30.0 x 100(10分); 溶媒A: 10%ACN-90%H2O-0.1%TFA、溶媒B: 90%ACN-10%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 20~100%Bを10分かけて溶出; 流速: 20mL/分)にかけた。回収したフラクションを合わせて減圧濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH 9~10に塩基性化し、CHCl3(2 x 30mL)で抽出した。抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(16.4mg、0.025mmol、46.9%収率)をベージュ色固体として得た。MS(ESI)m/z: 634.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 8.63 (d, J=3.4Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.55 (ddd, J=8.5, 6.2, 2.0Hz, 1H), 5.05 (dd, J=10.5, 3.0Hz, 1H), 4.76 (dd, J=10.5, 9.4Hz, 1H), 4.61 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.14 (d, J=2.9Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); hGal-3 IC50=0.013μM
メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-アジド-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(592mg、1.569mmol)/7MアンモニアMeOH(20mL、140mmol)の溶液を室温で終夜撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(482mg、1.505mmol、96%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 321.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.47-7.56 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 4.37 (d, J=3.30Hz, 1H), 4.27 (dd, J=1.54, 12.54Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 4.06 (t, J=9.79Hz, 1H), 3.80 (d, J=9.46Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.45 (dd, J=3.41, 10.01Hz, 1H)
(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(395mg、1.233mmol)/ジオキサン(4111μL)の溶液に、室温で1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(493mg、3.70mmol)を加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(480mg、1.233mmol、100%収率)を油状物として得た。MS(ESI)m/z: 390.1 [M+H]+
(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(600mg、1.448mmol)/酢酸(7mL)およびジオキサン(7mL)に、(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン(335mg、1.593mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をISCO自動クロマトグラフィー(80gシリカゲル、0~65%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(639mg、0.833mmol、57.5%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 537.2 [M+H]+
5-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロ-3-メトキシベンゼン(0.25g、1.044mmol)、ヨウ化銅(I)(3.38mg、0.018mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.015g、0.021mmol)/TEA(1.740mL)の脱気混合物に、エチニルトリメチルシラン(0.155mL、1.096mmol)を5分かけて加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をISCO自動クロマトグラフィー(40gシリカゲル、0~20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、((4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン(251mg、0.978mmol、94%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 6.91 (dd, J=1.65, 8.91Hz, 1H), 6.81 (t, J=1.43Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 0.25-0.28 (m, 9H)
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(38mg、0.052mmol)/ジオキサン(1076μL)および水(215μL)に、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム(10.24mg、0.052mmol)、硫酸銅(II)五水和物(11.61mg、0.047mmol)、および((4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン(23.88mg、0.093mmol)を加えた。この反応混合物を脱気し、次いで85℃で2時間加熱した。この混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をISCO自動クロマトグラフィー(40gシリカゲル、0~50%酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(33mg、0.032mmol、61.2%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 721.4 [M+H]+
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(33mg、0.032mmol)/酢酸(1.05mL)および水(0.45mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 C18 5u(10分): 溶媒A: 90%H2O-10%ACN-0.1%TFA、溶媒B: 10%ACN-90%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 30~50%Bを15分かけて溶出; 流速: 40mL/分)に注入した。回収したフラクションを合わせて減圧濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH 9-10に塩基性化し、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。溶媒を減圧除去し、所望の生成物、(2S,3R,4R,5R,6R)-2-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール(10mg、0.015mmol、49.0%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 721.4 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.96 (br d, J=8.58Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.36Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (br d, J=9.68Hz, 1H), 4.85-4.90 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H); hGal-3 IC50=0.014μM
5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼン(27.3g、120mmol)、ヨウ化銅(I)(0.389g、2.041mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.432g、2.041mmol)/TEA(120mL)の脱気混合物に、室温でエチニルトリメチルシラン(17.30mL、122mmol)を20分かけて加えた。僅かな発熱を観測した。この混合物を室温で8時間撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、セライト濾過した。この濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラム(溶媒: ヘキサン)で精製し、((4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(29.23g、109mmol、91%収率)を油状物として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.03-7.10 (m, 2H), 0.22-0.29 (m, 9H)
メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-アジド-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(3.0g、7.95mmol)/DMF(30mL)およびH2O(12mL)の溶液に、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム(1.575g、7.95mmol)、硫酸銅(II)五水和物(1.786g、7.16mmol)および((4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(3.11g、12.72mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で1時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を氷冷水(180mL)と混合した。混合物を室温で10分間撹拌した。得られた褐色固体を吸引濾過により回収した。固体をCHCl3(400mL)およびMeOH(60mL)の混合物で希釈した。得られた混合物を加熱還流し、10分間撹拌し、熱いうちに濾過した。固体の残渣をCHCl3(50mL)およびTHF(50mL)の混合物で洗浄した。有機層を合わせて乾燥するまで減圧濃縮した。この残渣をMeOH(100mL)に懸濁し、室温で5分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを回収し、50℃で終夜真空乾燥し、メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(3.87g、89%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 550.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 7H), 5.87 (dd, J=11.0, 9.6Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.19 (dd, J=11.0, 3.3Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.22 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.11 (dd, J=12.8, 1.8Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.49 (d, J=4.7Hz, 1H), 1.87 (s, 3H)
予め冷蔵庫で冷却したアンモニア/メタノール(7N、700mL、4900mmol)をメチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(9.84g、17.89mmol)に1度に加えた。この混合物を密封したフラスコ中、室温で18時間撹拌した。この混合物(透明溶液)を乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣に、ジクロロメタン(30mL)を加え、この混合物を減圧濃縮し、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(9.28g、17.89mmol、100%収率、95%純度)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 493.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.04 (dd, J=10.5, 3.3Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.43 (dd, J=12.8, 1.7Hz, 1H), 4.15 (dd, J=12.8, 1.7Hz, 1H), 4.04 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.84 (d, J=1.4Hz, 1H)
(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(3.75g、7.30mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(3.30g、22.30mmol)の不均一な混合物/1,4-ジオキサン(100mL)を60℃で5時間加熱した。揮発性物質を真空除去した。得られた残渣に、ヘキサン(100mL)およびジエチルエーテル(20mL)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、不溶性生成物、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(4.34g、7.34mmol、100%収率、95%純度)を吸引濾過によりベージュ色固体として回収し、終夜真空乾燥した。MS(ESI)m/z: 562.1 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.52-7.29 (m, 7H), 6.25 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.05 (dd, J=10.5, 3.4Hz, 1H), 4.57 (dd, J=12.6, 1.5Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.15-3.89 (m, 2H), 3.76 (d, J=1.5Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(3.00g、5.07mmol)および(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン(1.175g、5.58mmol)の混合物/ジオキサン(24mL)および酢酸(24mL)を80℃で60分間撹拌した。この混合物をほとんど乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(450mL)で希釈し、K2HPO4溶液(1M、2 x 80mL)および食塩水(80mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、シリカゲル(15g)を加えた。溶媒を濃縮し、固体の残渣を得た。これをまぶしカラムカートリッジにロードし、ISCO自動クロマトグラフィー(330gシリカゲル、0~2.5%MeOH/CH2Cl2; 60分グラジエント)で精製した。次いで得られた生成物をさらにヘキサンおよびEtOAcから再結晶し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(1.899g、2.68mmol、52.8%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 709.1 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 5.07 (dd, J=10.8, 3.3Hz, 1H), 4.78 (ddd, J=10.9, 9.0, 2.1Hz, 1H), 4.60 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.46 (dd, J=3.3, 1.1Hz, 1H), 3.92 (dd, J=12.8, 1.8Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.52 (q, J=1.6Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(500mg、0.705mmol)/THF(10mL)の溶液に、水素化ナトリウム(60%油中分散、56.4mg、1.410mmol)を0℃で1度に加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌後、2-ブロモ酢酸エチル(0.094mL、0.846mmol)/THF(2mL)を1分かけて加えた。この混合物を0℃で45分間撹拌し、次いでEtOH(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3 x 30mL)および食塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、乾固するまで減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(25mL)に溶解し、水酸化リチウム(67.2mg、2.81mmol)/水(5mL)の溶液を室温で1分かけて加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでおおよそ5mLの体積まで減圧濃縮した。得られた残渣を水(15mL)で希釈し、HCl溶液(1N)でpH 5~6に酸性化した。不溶性生成物、2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)酢酸(532mg、0.693mmol、98%収率)を白色固体として吸引濾過により回収し、50℃で真空乾燥した。MS(ESI)m/z: 767.4 [M+H]+
2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)酢酸(30mg、0.039mmol)、メチルアミン/THF(0.039mL、0.078mmol)、BOP(25.9mg、0.059mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.117mmol)/DMF(0.5mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。これを酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2 x 20mL)、HCl溶液(0.5N、20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド(30mg、0.038mmol、98%収率)を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド(30mg、0.038mmol)および70%酢酸(2.5mL、0.038mmol)の混合物を70℃で9時間加熱した。この混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2 x 100(10分); 溶媒A: 90%H2O-10%メタノール-0.1%TFA、溶媒B: 10%メタノール-90%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 20~100%Bを15分かけて溶出; 流速: 20mL/分)に注入した。回収したフラクションを合わせて、減圧除去し、飽和NaHCO3溶液でpH 9~10に塩基性化し、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、所望の生成物、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド(18mg、0.026mmol、67.6%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 692.0 [M+H]+; 1H NMR(500MHz、メタノール-d4) δ 8.82 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 5.11 (dd, J=10.6, 2.9Hz, 1H), 4.96 (br t, J=9.8Hz, 1H), 4.50 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.13 (d, J=3.0Hz, 1H), 3.93 (br d, J=15.1Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); hGal-3 IC50=0.023μM
ナス型フラスコ(200mL)に、メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(250mg、0.42mmol)、ヒドラジン水和物(0.31mL、4.2mmol)、およびエタノール(8mL)を加えた。反応液を85℃で撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(5x2mLインジェクション; 方法: グラジエント溶媒システム: 40%Aから溶出し、60%B~0%Aで溶出後、100%Bで溶出;(A=10%MeCN/90%H2O+0.1%TFA);(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA); 検出: 220nm; 10分グラジエント; Phenomenex AXIA 5u C18、30x100mm)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮した。得られた残渣を真空乾燥し、表題化合物(150mg、0.23mmol、54%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 554.9 [M+H]+(方法B); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.46-8.43 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 5.63-5.60 (m, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H)
ステップ2a:
ナス型フラスコ(100mL)に、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボヒドラジド(150mg、0.23mmol)、4-クロロ-2-イソチオシアナート-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(63mg、0.270mmol)、およびDMF(10mL)を加えた。反応液を撹拌し、18時間後、水で希釈し、得られた白色沈殿を吸引濾過により回収した。
ステップ2aの生成物を水(10mL)に懸濁し、K2CO3(1.0g、7.2mmol)を加えた。反応液を加熱還流して激しく撹拌した。18時間後、得られた反応液を冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(4x2mLインジェクション; 方法: グラジエント溶媒システム: 20%Aから溶出し、80%B~0%Aで溶出後、100%Bで溶出(A=10%MeCN/90%H2O+0.1%TFA);(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA); 検出: 220nm; 10分グラジエント; Phenomenex AXIA 5u C18、30x100mm)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮した。残渣を真空乾燥し、表題化合物(42mg、0.054mmol、23%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 774.1 [M+H]+(方法B、同一質量の近い2つの溶出ピークを観測した。
丸底フラスコ(50mL)に、5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(42mg、0.054mmol)およびDCM(3mL)を加えた。0℃に冷却後、過酸化水素(50%水溶液、0.012mL、0.19mmol)/AcOH(3mL)の溶液を滴下した。得られた反応液を次いでゆっくりと室温に戻し、撹拌した。18時間後、反応液を0℃に冷却し、NaOH(1N、50mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 18%Bで0分溶出後、18~58%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(14mg、0.022mmol、41%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 651.1 [M+H]+(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.86-8.77 (m, 1H), 8.46-8.37 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.72-7.64 (m, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 2H); hGal-3 IC50=10nM
アトロプ異性体の混合物を、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボヒドラジド(440mg、0.80mmol)から出発し、実施例26(ステップ2)の合成に記載の方法に従って合成した。アトロプ異性体の混合物を分取HPLC(7x2mLインジェクション; 方法: グラジエント溶媒システム: 50%Aから溶出し、50%B~0%Aで溶出後、100%Bで溶出;(A=10%MeCN/90%H2O+0.1%TFA);(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA); 検出: 220nm; 10分グラジエント; Phenomenex AXIA 5u C18、30x100mm)により分離した。それぞれの純粋なフラクション(第1および第2溶出)を合わせて濃縮した。得られた残渣を真空乾燥し、それぞれ純粋なアトロプ異性体を得た。
第1溶出アトロプ異性体(110mg、0.14mmol、18%収率): MS(ESI)m/z: 772.7 [M+H]+; 保持時間=1.06分(方法B)
第2溶出アトロプ異性体(90mg、0.12mmol、15%収率): MS(ESI)m/z: 772.7 [M+H]+; 保持時間=1.08分(方法B)
バイアル(40mL)に、5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(第1溶出アトロプ異性体、110mg、0.14mmol)およびAcOH(80%、4mL)を加えた。バイアルに蓋をし、反応液を75℃で撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 21%Bで0分溶出後、21~61%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(36mg、0.053mmol、38%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 682.8 [M+H]+; 保持時間=1.651分(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ8.45-8.40 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 5.71-5.63 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H); hGal-3 IC50=76nM
バイアル(40mL)に、5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(第2溶出アトロプ異性体、90mg、0.117mmol)およびAcOH(80%、4mL)を加えた。バイアルに蓋をし、反応液を75℃で撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 17%Bで0分溶出し、17~57%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(29mg、0.042、35%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 683.1 [M+H]+; 保持時間=1.618分(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.78 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H); hGal-3 IC50=6.9nM
丸底フラスコ(50mL)に、5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(アトロプ異性体の混合物、210mg、0.27mmol)およびDCM(5mL)を加えた。0℃に冷却後、過酸化水素(50%水溶液、0.12mL、1.9mmol)/AcOH(5mL)の溶液を滴下した。この温度で15分間撹拌後、得られた反応液をNaOH(1M、50mL)でクエンチし、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を真空乾燥し、表題化合物(200mg、0.27mmol、99%収率)を灰白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 740.5 [M+H]+(方法B); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.89-8.80 (m, 1H), 8.48-8.29 (m, 1H), 8.00-7.85 (m, 3H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 5H), 5.78-5.67 (m, 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H)
ステップ2a:
ナス型フラスコ(25mL)に、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(60mg、0.081mmol)およびTHF(5mL)を加えた。反応液を0℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム(60%油中分散、27mg、0.68mmol)を加えた。反応液を上記温度で20分間撹拌し、次いで2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.089mL、0.68mmol)を5分かけて滴下して加えた。反応を0℃で続けた。1.5時間後、得られた反応液を飽和NH4Cl(100mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 0%B~100%Bで10分かけてグラジエント; 流速=8mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮および減圧乾燥した。
ステップ2aの生成物を80%AcOH(4mL)に溶解し、75℃で撹拌した。30時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をTHF(2mL)およびNaOH(1M、2mL)に溶解し、バイアルを激しく撹拌した。30分後、反応液を5%クエン酸(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL)に分配した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30%Bで0分間溶出し、30~70%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで0分溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSおよびUVシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(23mg、0.032mmol、40%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 715.1 [M+H]+(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.66 (s, 2H), 5.56-5.50 (m, 2H), 5.16-5.05 (m, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H); hGal-3 IC50=11nM
丸底フラスコ(250mL)に、メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(1.0g、1.7mmol)、THF(17mL)、MeOH(17mL)、続いてナトリウムメトキシド(25%MeOH溶液、0.39mL、1.7mmol)を加えた。得られた反応液をN2下で撹拌した。18時間後、溶液をHCl(1N、1mL)で中和し、溶媒を濃縮し、得られた残渣をトルエンと共に濃縮した。この残渣に、重炭酸ナトリウム(1.4g、17mmol)、ヨードメタン(0.53mL、8.4mmol)、およびDMF(30mL)を加えた。得られた反応液をN2下で撹拌した。18時間後、反応液を水(150mL)で希釈し、EtOAc(2x75mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をエーテルでトリチュレートすることで精製した。この生成物を真空乾燥し、表題化合物(0.7g、1.3mmol、75%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 554.0 [M+H]+(方法B); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.02-8.93 (m, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.34 (s, 5H), 5.82-5.71 (m, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 3H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)
丸底フラスコ(25mL)に、メチル(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.40g、0.72mmol)およびDMF(15mL)を加えた。この反応液を0℃に冷却し、次いでNaH(60%鉱油中分散、0.087g、2.2mmol)を加えた。この温度で45分間撹拌後、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.29mL、2.2mmol)を加え、0℃で反応を続けた。0℃で1時間撹拌後、得られた反応液を飽和NH4Cl(100mL)でクエンチし、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、生成物を吸引濾過により回収し、減圧乾燥し、表題化合物(0.43g、0.70mmol、96%収率)を灰白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 618.0 [M+H]+(方法B); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.20-9.12 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.38 (s, 5H), 5.74-5.45 (m, 3H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 1H)
ナス底フラスコ(100mL)に、メチル(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.43g、0.70mmol)およびEtOH(30mL)を加えた。この混合物に、ヒドラジン水和物(0.34mL、7.0mmol)を加え、反応液を85℃で撹拌した。48時間後、溶媒を濃縮し、得られた半流動体がエーテル中に沈殿し、これをソニケーションし、固体生成物を吸引濾過により回収した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、生成物を真空乾燥し、表題化合物(0.36g、0.58mmol、84%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 618.1 [M+H]+(方法B); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.75-9.68 (m, 1H), 9.20-9.16 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.36 (s, 5H), 5.78-5.74 (m, 2H), 5.70-5.53 (m, 2H), 5.46-5.38 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H)
ナス底フラスコ(100mL)に、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボヒドラジド(70mg、0.11mmol)、THF(5mL)、およびDMF-DMA(0.018mL、0.14mmol)を加えた。この反応液を65℃で撹拌した。2時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をエーテルでトリチュレートし、固体を吸引濾過により回収した。生成物を真空乾燥し、表題化合物(76mg、0.11mmol、100%収率)を灰白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 672.9 [M+H]+(方法B)
ステップ5a:
ナス型フラスコ(10mL)に、(E)-N'-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボニル)-N,N-ジメチルホルモヒドラゾンアミド(76mg、0.11mmol)、ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(26mg、0.17mmol)、MeCN(1mL)、およびAcOH(1mL)を加えた。反応液を105℃で撹拌した。1.5時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をトルエンに溶解し、再び濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 0%B~10%Bで15分グラジエント、100%Bで生成物が流出; 流速=24mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮および減圧乾燥した。
ステップ5aの生成物をAcOH(80%水溶液、3mL)に溶解し、75℃で撹拌した。48時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をトルエンと共に濃縮した(2x)。この残渣をMeOH(1mL)およびTHF(1mL)に溶解し、次いでNaOMe(1滴、25%MeOH溶液)を加えた。15分後、反応液をHCl(1N)で中和し、溶媒を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20%Bで0分間溶出し、20~60%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSおよびUVシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(12mg、0.018mmol、16%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 670.0 [M+H]+(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 5.67-5.54 (m, 1H), 5.53-5.32 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H)(2つのプロトンが不明瞭); hGal-3 IC50=25nM
Claims (15)
- 式(I):
Ar1は、独立して、
Ar2は、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1~5個の置換基で置換され;
Ar3は、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換され;
R1およびR1aは、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
R2は、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-OCH2C(O)OH、-OCH2C(O)N(C1-2アルキル)(CH2)2NH(C1-4アルキル)、-OCH2C(O)-(C3-6シクロアルキル)、および-OCH2C(O)NH(C1-4アルキル)から選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式中、
Ar1が、独立して、
Ar2が、独立して、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1~5個の置換基で置換されたフェニルであり;
Ar3が、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換され;
R1aが、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
R2が、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-OCH2C(O)OH、および-OCH2C(O)N(C1-2アルキル)(CH2)2NH(C1-4アルキル)から選択される、請求項1の化合物。 - 化合物が、式(Ia):
Ar2は、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1~4個の置換基で置換され;
Ar3は、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換され;
R1は、独立して、C1-4アルキルであり;および
R2は、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、-OCH2C(O)-(C3-6シクロアルキル)、および-OCH2C(O)NH(C1-4アルキル)から選択される]
の請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Ar2が、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、F、Cl、Br、CH3、および-OCH3から選択される1~3個の置換基で置換され;
Ar3が、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、Cl、CF3、-OCF3、およびシクロプロピルから選択される0~3個の置換基で置換され;
R1がCH3であり;および
R2が、独立して、ヒドロキシ、-OCH3、-OCH2C(O)-(シクロプロピル)、および-OCH2C(O)NH(CH3)から選択される、請求項6の化合物。 - R2がヒドロキシである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例1~73から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項1の化合物。
- 治療上有効量の、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される担体を含む、組成物。
- 医薬として用いるための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項12の組成物。
- 臓器(肝臓、腎臓、肺、心臓および皮膚など)の線維症、肝臓疾患および病態(急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、肝再生不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝機能低下、および肝血流障害など)、細胞増殖性疾患およびがん疾患(固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)およびがん細胞の湿潤転移など)、炎症性疾患および病態(乾癬、腎症、および肺炎など)、消化管疾患および病態(過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、および異常膵液分泌など)、腎臓疾患および病態、尿路関連疾患および病態(良性前立腺肥大症、または神経因性膀胱関連疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄、および糖尿病関連症状など)、下部尿路疾患および病態(下部尿路閉塞など)、下部尿路炎症性疾患および病態(排尿障害および頻尿など)、膵臓疾患および病態、異常血管形成関連疾患および病態(動脈閉塞など)、強皮症、脳関連疾患および病態(脳梗塞および脳出血など)、神経障害性疼痛および末梢神経障害、眼疾患および病態(加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、および緑内障濾過手術後瘢痕など)を治療するための使用であって、治療上有効量の、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または請求項12の組成物を患者に投与することを特徴とする、使用。
- 疾患または病状が、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈性線維症、または全身性硬化症である、請求項14の使用。
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