JP2022523066A - Ｔ細胞受容体のデルタ１鎖に特異的な抗体 - Google Patents

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Abstract

γδ Ｔ細胞受容体のデルタ－１鎖に特異的な抗体およびγδ Ｔ細胞生物活性をモジュレートするためにそれを使用する方法が本明細書に開示される。そのような抗デルタ１抗体はまた、γδ Ｔ細胞活性化と関連付けられる疾患、例えば、固形腫瘍を処置するため、またはγδ１ Ｔ細胞の存在を検出するために使用されてもよい。

Description

発明の背景
免疫チェックポイント遮断は、過去数年においてがん処置として前例のない成功を実証した。多くの場合に、抗体は、免疫阻害経路、例えば細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）およびプログラム死１（ＰＤ－１）経路を遮断するために使用される。それらの２つの経路を標的化する療法はいくつかのがん種の処置において成功を示しているが、抗ＣＴＬＡ－４および抗ＰＤ－１療法は、がん種に依存して、処置された患者の１０～６０％の奏効率を有し、組合せにおいて使用された場合であっても、６０％の奏効率を超える能力を未だ示していない（Ｋｙｖｉｓｔｂｏｒｇら、「Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２０１８年２月２日；３５９巻（６３７５号）：５１６～５１７頁）。追加的に、多数のがん種はこれらの療法に対して難治性である。
γδ Ｔ細胞は、それらの表面上に別個のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）γおよびδ鎖を有するＴ細胞のサブグループである。これは、細胞表面上にαβ ＴＣＲを発現するＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞およびＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞からそれらを分ける。最近の研究では、γδ Ｔ細胞は腫瘍促進活性を有することが見出されている（Ｚｈａｏら、Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ（２０１８） １６巻：３）。例えば、ヒト膵臓腺管がんにおいて、γδ Ｔ細胞は、腫瘍浸潤性Ｔ細胞の実質的な比率を構成することおよびアルファベータ（αβ）Ｔ細胞により媒介される抗がん免疫応答を阻害することが見出されている（Ｄａｌｅｙら、Ｃｅｌｌ、２０１６、１６６巻：１４８５～１４９９頁）。腫瘍微環境（ＴＭＥ）において、γδ Ｔ細胞は、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、およびＴＧＦ－βを発現して抗腫瘍応答の抑制に繋がることが示されている（Ｋｕｈｌら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９、１２８巻（４号）：５８０～５８８頁）。ＩＬ－１０およびＴＧＦ－βの両方の発現は様々ながん種において増加していることが示されている（Ｌａｆｏｎｔら、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１４、５巻：６２２）。γδ Ｔ１７細胞は腫瘍微環境におけるＩＬ－１７の主要な供給源であり、そこでそれらは多数のがん種において血管新生を促進するように機能する（Ｓｉｌｖａ－Ｓａｎｔｏｓ Ｂ． Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１０；４０巻：１８７３～６頁；Ｚｈａｏら、Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ （２０１８） １６巻：３、およびこれらにおける参考文献）。追加的に、γδ Ｔ細胞は、ナイーブおよびエフェクターＴ細胞の老化を誘導して、これらの細胞はＴＭＥにおいて抑制性となり、免疫抑制を増加させることが見出されている（Ｙｅら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１３， １９０巻（５号）：２４０３～２４１４頁）。最後に、γδ Ｔ細胞はＴＭＥにおいて骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の存在を増加させて、腫瘍促進性微環境を促進することを研究は示している（ＹａｎおよびＨｕａｎｇ、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０１４；３巻：ｅ９５３４２３；Ｑｕ Ｐら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ． ２０１６；３８０巻：２５３～６頁、およびこれらにおける参考文献）。
平均奏効率および現行の処置に対して難治性の多数のがん種を考慮すれば、新たながん療法の必要性が依然として存在する。ガンマデルタＴ細胞および／またはそのＴ細胞受容体の１つもしくは複数の活性をモジュレートすることは新規のがん療法アプローチを提供する。
発明の概要
ガンマデルタＴ細胞活性および／またはそのＴ細胞受容体の１つもしくは複数のモジュレーションは、単独でまたはがん処置のための手段として既存の療法と組み合わせて使用されてもよい。ヒトガンマデルタＴ細胞受容体に結合する新規のヒト抗体およびがんの処置におけるそれらの治療的使用が本明細書に記載される。本開示は、少なくとも部分的に、γδ Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のデルタ－１鎖に特異的に結合する抗体の開発に基づく。そのような抗体は、γδ Ｔ細胞を有効に抑制し、それにより、γδ Ｔ細胞により媒介される免疫抑制をレスキューすることが見出された。
よって、本開示の１つの態様は、Ｔ細胞受容体のデルタ－１鎖に特異的に結合する単離された抗体を提供する。一部の事例では、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ１はＦＴＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＩＨ（配列番号４６）のモチーフを含み、Ｘ１はＦまたはＶであり、Ｘ２はＳまたはＴであり、Ｘ３はＧ、Ａ、またはＳであり、Ｘ４はＴ、Ｎ、またはＳであり、かつＸ５はＤまたはＳである。一部の実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ２はＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含む。代替的に、または追加的に、一部の実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ３はＰＧＸ６ＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号４８）を含み、Ｘ６はＳまたはＭを含む。
代替的または追加的に、本明細書に開示される単離された抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ１はＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含む。一部の実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ２はＸ７ＡＳＳＬＸ８Ｓ（配列番号５０）を含み、Ｘ７はＳまたはＡであり、かつＸ８はＹまたはＱである。代替的または追加的に、一部の実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ３はＱＱＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＬＩＴ（配列番号５１）を含み、Ｘ９はＳまたはＱであり、Ｘ１０はＧ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ１１はＤ、Ｋ、またはＳであり、Ｘ１２はＹ、Ｗであり、または存在せず、Ｘ１３はＰであり、または存在せず、かつＸ１４はＤ、Ｆ、またはＹである。一部の事例では、単離された抗体はデルタ１－１７と同じ重鎖および軽鎖ＣＤＲを含まない。
一部の実施形態では、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ＨＣ ＣＤＲ１がＦＴＦＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＩＨ（配列番号９３）のモチーフを含み、Ｘ１がＳまたはＴであり、Ｘ２がＳ、ＧまたはＡであり、Ｘ３がＴ、Ｎ、またはＳであり、かつＸ４がＤまたはＳである、ＶＨを含む。代替的または追加的に、一部の実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ２はＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含む。代替的に、または追加的に、ＨＣ ＣＤＲ３はＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む。代替的または追加的に、一部の実施形態では、本明細書に開示される単離された抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、ＬＣ ＣＤＲ１がＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含む、ＶＬを含む。代替的または追加的に、一部の実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ２はＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含む。代替的または追加的に、一部の実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ３はＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む。
一部の実施形態では、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ＨＣ ＣＤＲ１がＦＴＦＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＩＨ（配列番号９３）のモチーフを含み、Ｘ１がＳまたはＴであり、Ｘ２がＳ、ＧまたはＡであり、Ｘ３がＴ、Ｎ、またはＳであり、かつＸ４がＤまたはＳであり、ＨＣ ＣＤＲ２がＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含み、かつＨＣ ＣＤＲ３がＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む、ＶＨを含む。一部の実施形態では、単離された抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、ＬＣ ＣＤＲ１がＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含み、ＬＣ ＣＤＲ２がＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含み、かつＬＣ ＣＤＲ３がＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む、ＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ＨＣ ＣＤＲ１が、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、および配列番号７２からなる群から選択される、ＶＨを含む。代替的または追加的に、ＨＣ ＣＤＲ２はＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含む。代替的に、または追加的に、ＨＣ ＣＤＲ３はＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む。代替的または追加的に、本明細書に開示される単離された抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、ＬＣ ＣＤＲ１がＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含む、ＶＬを含む。代替的または追加的に、ＬＣ ＣＤＲ２はＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含む。代替的または追加的に、ＬＣ ＣＤＲ３はＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む。
一部の実施形態では、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ＨＣ ＣＤＲ１が、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、および配列番号７２からなる群から選択され、ＨＣ ＣＤＲ２がＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含み、かつＨＣ ＣＤＲ３がＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む、ＶＨを含む。一部の実施形態では、単離された抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、ＬＣ ＣＤＲ１がＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含み、ＬＣ ＣＤＲ２がＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含み、かつＬＣ ＣＤＲ３がＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む、ＶＬをさらに含む。
一部の実施形態では、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ＨＣ ＣＤＲ１がＦＴＦＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＩＨ（配列番号９４）のモチーフを含み、Ｘ１がＳまたはＴであり、Ｘ２がＳ、またはＡであり、Ｘ３がＮ、またはＳであり、かつＸ４がＤまたはＳであり、ＨＣ ＣＤＲ２がＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含み、かつＨＣ ＣＤＲ３がＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む、ＶＨを含む。一部の実施形態では、単離された抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、ＬＣ ＣＤＲ１がＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含み、ＬＣ ＣＤＲ２がＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含み、かつＬＣ ＣＤＲ３がＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む、ＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ＨＣ ＣＤＲ１が、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、および配列番号７２からなる群から選択される、ＶＨを含む。代替的または追加的に、ＨＣ ＣＤＲ２はＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含む。代替的に、または追加的に、ＨＣ ＣＤＲ３はＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む。代替的または追加的に、本明細書に開示される単離された抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、ＬＣ ＣＤＲ１がＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含む、ＶＬを含む。代替的または追加的に、ＬＣ ＣＤＲ２はＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含む。代替的または追加的に、ＬＣ ＣＤＲ３はＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む。
一部の実施形態では、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ＨＣ ＣＤＲ１が、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、および配列番号７２からなる群から選択され、ＨＣ ＣＤＲ２がＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含み、かつＨＣ ＣＤＲ３がＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む、ＶＨを含む。一部の実施形態では、単離された抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、ＬＣ ＣＤＲ１がＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含み、ＬＣ ＣＤＲ２がＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含み、かつＬＣ ＣＤＲ３がＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む、ＶＬをさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体のＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下のアミノ酸変化（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸変化）を含有する。代替的または追加的に、抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体の軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下のアミノ酸変化（例えば、７、６、５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸変化）を含有し、参照抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体のＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下のアミノ酸変化（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸変化）を含有する。代替的または追加的に、抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体の軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下のアミノ酸変化（例えば、７、６、５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸変化）を含有し、参照抗体は、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体のＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下のアミノ酸変化（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸変化）を含有する。代替的または追加的に、抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体の軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下のアミノ酸変化（例えば、７、６、５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸変化）を含有し、参照抗体は、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１からなる群から選択される。
一部の実施形態では、抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は、参照抗体の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）の同一性を有し、かつ／またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３は合わせて、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）を共有する。
一部の例では、抗デルタ１抗体は、参照抗体と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および同じ軽鎖ＣＤＲを含んでもよい。１つの特有の例では、抗デルタ１抗体は、参照抗体と同じ重鎖可変領域および同じ軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体はヒトデルタ１鎖に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される。これらの抗体のそれぞれは本明細書において「参照抗体」と称される。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体のいずれか１つと同じエピトープに結合し、かつ／またはすぐ上に記載した参照抗体のいずれかに対してエピトープへの結合について競合する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される。これらの抗体のそれぞれは本明細書において「参照抗体」と称される。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体のいずれか１つと同じエピトープに結合し、かつ／またはすぐ上に記載した参照抗体のいずれかに対してエピトープへの結合について競合する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１抗体から選択される。これらの抗体のそれぞれは本明細書において「参照抗体」と称される。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１抗体のいずれか１つと同じエピトープに結合し、かつ／またはすぐ上に記載した参照抗体のいずれかに対してエピトープへの結合について競合する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一であり、かつ／または抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一であり、かつ／または抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一であり、かつ／または抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１抗体から選択される抗体の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一であり、かつ／または抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、参照抗体と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および同じ軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体と同じ重鎖可変領域および同じ軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体と同じ重鎖可変領域および同じ軽鎖可変領域を含む。
１つの特有の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－３９の重鎖ＣＤＲと同一の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－３９の軽鎖ＣＤＲと同一の軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３９の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一であり、かつ／または抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３９の軽鎖ＣＤＲと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５２、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２から選択される配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６８の配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６８の配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖（ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ）可変ドメイン（ＶＨ）を含み、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号６８、５３、および５４の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５６または５８の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号８３、８４、８５、８６、８７、５７、８８、８９、９０、９１、９２、５９、および６０のいずれかから選択される配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６または５８の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに配列番号８３、８４、８５、８６、８７、５７、８８、８９、９０、９１、９２、５９、および６０のいずれかから選択される配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号５７のいずれかから選択される配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号５５、５６、および５７の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２から選択される配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６８の配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６８の配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号６８、５３、および５４の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５６の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５７の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号５７の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号５５、５６、および５７の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６７、６８、６９、および７０から選択される配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６８の配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６８の配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号６８、５３、および５４の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５６の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５７の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号５７の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号５５、５６、および５７の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号５２、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２から選択される配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２ならびに配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。代替的または追加的に、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６または５８の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに配列番号８３、８４、８５、８６、８７、５７、８８、８９、９０、９１、９２、５９、および６０のいずれかから選択される配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖（ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ）可変ドメイン（ＶＨ）を含み、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号５２、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２（ＣＤＲ１）、５３（ＣＤＲ２）、ならびに５４（ＣＤＲ３）の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。代替的または追加的に、抗デルタ１抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号５５（ＣＤＲ１）、５６または５８（ＣＤＲ２）、ならびに８３、８４、８５、８６、８７、５７、８８、８９、９０、９１、９２、５９、および６０（ＣＤＲ３）の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２から選択される配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。代替的または追加的に、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号５７の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２（ＣＤＲ１）、５３（ＣＤＲ２）、ならびに５４（ＣＤＲ３）の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。代替的または追加的に、抗デルタ１抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号５５、５６、および５７の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６７、６８、６９、および７０から選択される配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。代替的または追加的に、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号５７の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号６７、６８、６９、および７０（ＣＤＲ１）、５３（ＣＤＲ２）、ならびに５４（ＣＤＲ３）の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。代替的または追加的に、抗デルタ１抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号５５、５６、および５７の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６８に記載される配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。代替的または追加的に、抗デルタ１抗体は、配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号５７の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号６８（ＣＤＲ１）、５３（ＣＤＲ２）、および５４（ＣＤＲ３）の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。代替的または追加的に、抗デルタ１抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号５５、５６、および５７の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号６８の配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号５４の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み、かつ配列番号５５の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号５７の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３をさらに含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖（ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ）可変ドメイン（ＶＨ）を含み、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号６８、５３、および５４の重鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一であり、かつ抗体は、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をさらに含み、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３は合わせて、それぞれ配列番号５５、５６、および５７の軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一である。
これらの任意の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１に結合する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体のＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個以下）のアミノ酸変化を含有し、かつ／または抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３は合わせて、参照抗体の軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下（例えば、７、６、５、４、３、２、または１個以下）のアミノ酸変化を含有する。一部の実施形態では、参照抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３から選択される抗体のＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下）のアミノ酸変化を含有し、かつ／または抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下（例えば、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下）のアミノ酸変化を含有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３から選択される抗体のＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下）のアミノ酸変化を含有し、かつ／または抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下（例えば、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下）のアミノ酸変化を含有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１から選択される抗体のＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下）のアミノ酸変化を含有し、かつ／または抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下（例えば、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下）のアミノ酸変化を含有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３９のＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下）のアミノ酸変化を含有し、かつ／または抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３は合わせて、デルタ１－３９の軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下（例えば、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下）のアミノ酸変化を含有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、参照抗体のＶＬに対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ、ならびに／または参照抗体のＶＨに対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体のＶＨ配列に対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列、ならびに／またはデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体のＶＬ配列に対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体のＶＨ配列に対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列、ならびに／またはデルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体のＶＬ配列に対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１抗体から選択される抗体のＶＨ配列に対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列、ならびに／またはデルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１抗体から選択される抗体のＶＬ配列に対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－３９のＶＬ配列に対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列、および／またはデルタ１－３９抗体のＶＨに対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨを有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体と同じＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体と同じＶＬ配列を有する抗体である。一部の実施形態では、開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体と同じＶＨ配列および同じＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体と同じＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体と同じＶＬ配列を有する抗体である。一部の実施形態では、開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３抗体から選択される抗体と同じＶＨ配列および同じＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１抗体から選択される抗体と同じＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１抗体から選択される抗体と同じＶＬ配列を有する抗体である。一部の実施形態では、開示される抗デルタ１抗体は、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４抗体から選択される抗体と同じＶＨ配列および同じＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３から選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３から選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１から選択される。１つの特有の実施形態では、抗デルタ－１抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域、ならびに配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号９の配列を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域、ならびに配列番号９の配列を有するＶＬ領域を含む。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号２４の配列を有するＶＨ領域を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号９の配列を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号２４の配列を有するＶＨ領域および配列番号９の配列を有するＶＬ領域を含む。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を含むＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を含むＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列から本質的になるまたはからなるＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列から本質的になるまたはからなるＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列を有し、かつ配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列に対して少なくとも８０または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を含むＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列から本質的になるＶＨ配列、ならびに配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列から本質的になるＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列からなるＶＨ配列、ならびに配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列からなるＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号９の配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を含むＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号９の配列を含むＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列から本質的になるまたはからなるＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号９の配列から本質的になるまたはからなるＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列を有し、かつ配列番号９の配列に対して少なくとも８０または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号９の配列を含むＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列から本質的になるＶＨ配列、ならびに配列番号９の配列から本質的になるＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列からなるＶＨ配列、ならびに配列番号９の配列からなるＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号２２、２３、２４、２５、および４３から選択される配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号９の配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号２２、２３、２４、２５、および４３から選択される配列を含むＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号９の配列を含むＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号２２、２３、２４、２５、および４３から選択される配列から本質的になるまたはからなるＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号９の配列から本質的になるまたはからなるＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号２２、２３、２４、２５、および４３から選択される配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列を有し、かつ配列番号９の配列に対して少なくとも８０または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号２２、２３、２４、２５、および４３から選択される配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号９の配列を含むＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号２２、２３、２４、２５、および４３から選択される配列から本質的になるＶＨ配列、ならびに配列番号９の配列から本質的になるＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号２２、２３、２４、２５、および４３から選択される配列からなるＶＨ配列、ならびに配列番号９の配列からなるＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号２４に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号９に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号２４を含むＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号９を含むＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号２４から本質的になるまたはからなるＶＨ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号９から本質的になるまたはからなるＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号２４に対して少なくとも８０または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＨ配列を有し、かつ配列番号９に対して少なくとも８０または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一のＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号２４を含むＶＨ配列および配列番号９を含むＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号２４から本質的になるＶＨ配列および配列番号９から本質的になるＶＬ配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号２４からなるＶＨ配列および配列番号９からなるＶＬ配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号７８に対して少なくとも８０または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一の軽鎖配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号７９に対して少なくとも８０または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一の重鎖配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号７８を含む軽鎖配列を有する。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号７９を含む重鎖配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号７８から本質的になるまたは配列番号７８からなる軽鎖配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号７９から本質的になるまたは配列番号７９からなる重鎖配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、配列番号７８に対して少なくとも８０または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一の軽鎖配列を有し、かつ配列番号７９に対して少なくとも８０または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％）同一の重鎖配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号７８を含む軽鎖配列および配列番号７９を含む重鎖配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号７８から本質的になる軽鎖配列および配列番号７９から本質的になる重鎖配列を有する。一部の実施形態では、単離された抗体は、配列番号７８からなる軽鎖配列および配列番号７９からなる重鎖配列を有する。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、γδ２ ＴＣＲまたは（ｏｒ ａ ｏｒ）γδ３ ＴＣＲと比べてγδ１ ＴＣＲに優先的に結合する。１つの特定の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ－２鎖およびガンマ鎖を含むＴ細胞受容体に結合しない。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ヒトデルタ－１鎖および非ヒト哺乳動物デルタ－１鎖、例えば、非ヒト霊長類デルタ－１鎖と交差反応する。１つの特定の例では、非ヒト霊長類デルタ－１鎖はカニクイザルデルタ－１鎖である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ガンマ３、４、５、８、または９を含む、様々なガンマ鎖を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ガンマ３、４、５、および８を含む、様々なガンマ鎖を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ヒトデルタ－１鎖および非ヒト哺乳動物デルタ－１鎖、例えば、非ヒト霊長類デルタ－１鎖と交差反応し、かつガンマ３、４、５、および８を含む、様々なガンマ鎖を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる。本明細書に記載のそのような抗体の非限定的な例としては、デルタ１－３９およびデルタ１－４１が挙げられる。一部の例では、そのような抗体は、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１である。
本明細書に記載の任意の抗デルタ１抗体は、全長抗体（例えば、ＩｇＧ分子）またはその抗原結合性断片であってもよい。一部の例では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、または単鎖抗体である。任意の事例では、抗体はヒト抗体またはヒト化抗体であることができる。一部の実施形態では、抗体は抗体薬物コンジュゲートである。一部の実施形態では、抗体は抗体模倣物である。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される任意の抗デルタ１抗体をコードするまたは合わせてコードする、単離された核酸または核酸のセットを提供する。一部の事例では、抗体の重鎖および軽鎖は、２つの別々の核酸分子（核酸のセット）によりコードされる。他の事例では、抗体の重鎖および軽鎖は、１つの核酸分子によりコードされ、前記１つの核酸分子は、マルチシストロン性フォーマットであるか、または別個のプロモーターの制御下にあってもよい。よって、一態様では、本開示は、本明細書に記載の抗デルタ１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む単離された核酸分子を提供する。一部の実施形態では、核酸分子は、本明細書に記載の抗デルタ１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。代替的または追加的に、一部の実施形態では、核酸分子は、本明細書に記載の抗デルタ１抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。１つの特有の実施形態では、核酸分子は、配列番号６８として記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む抗体のＶＨおよび／もしくはＶＬ（もしくは重鎖および／もしくは軽鎖）をコードする１つもしくは複数の核酸配列を含み、かつ／または配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）。よって、一部の実施形態では、核酸分子は、配列番号２４として記載されるＶＨおよび／または配列番号９として記載されるＶＬを含む抗体のＶＨおよび／もしくはＶＬ（または重鎖および／もしくは軽鎖）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。一例では、１つまたは複数の核酸配列は、Ｇ９．２－１７のＶＨおよび／もしくはＶＬ（または重鎖および／もしくは軽鎖）をコードする。
一部の実施形態では、核酸または核酸のセットは、１または２つのベクター上に位置し、例えば、１または２つのベクターは１または２つの発現ベクターであってもよい。よって、ベクターは、本明細書に記載の任意の単離された核酸分子を含んでもよい。さらに、本開示は、本明細書に記載の抗デルタ１抗体をコードする単離された核酸または核酸のセットのいずれかを含む宿主細胞を提供する。一部の実施形態では、宿主細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、シミアンＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞からなる群から選択される。
抗デルタ１抗体を製造する方法であって、抗体の発現を可能とする好適な条件下で本明細書に記載の宿主細胞を培養すること、およびそのようにして産生された抗体を細胞培養物（例えば、培養培地）から回収することを含む、方法もまた本明細書において提供される。
さらに、本開示は、抗デルタ１抗体のいずれかまたはそれをコードする核酸、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、対象において免疫抑制性γδ Ｔ細胞、例えば、γδ１ Ｔ細胞の活性および機能を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される任意の抗デルタ１抗体またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。代替的または追加的に、本開示は、対象において免疫抑制性γδ Ｔ細胞、例えば、γδ１ Ｔ細胞を排除しまたは枯渇させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される任意の抗デルタ１抗体またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、固形がんを有する、有することが疑われる、または有するリスクがあるヒト患者である。一部の実施形態では、本開示は、対象においてがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される任意の抗デルタ１抗体またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。例示的な固形腫瘍としては、膵臓腺管腺がん（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、乳がん、肺がん、神経膠芽腫、上部および下部胃腸悪性腫瘍、扁平細胞頭頸部がん、泌尿生殖器がん、卵巣がん、子宮内膜がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、神経内分泌がん、副腎皮質がん、または肉腫が挙げられるがこれらに限定されない。一部の例では、医薬組成物の有効量は、免疫抑制性γδ Ｔ細胞、例えば、γδ１ Ｔ細胞の活性および機能を阻害または遮断するために十分なものである。
本明細書に記載の任意の処置方法は、チェックポイント分子の阻害剤、共刺激受容体の活性化剤、先天免疫細胞標的の阻害剤、化学療法剤、および／または任意の他の抗がん処置剤、以下に限定されないが例えば、バイオロジクス、小分子阻害剤、および／または任意の形態の放射線療法、および／または細胞ベースの療法を対象に投与することをさらに含んでもよい。チェックポイント分子の例としては、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、Ａ２ａＲ、ＴＩＧＩＴおよびＶＩＳＴＡが挙げられるがこれらに限定されない。共刺激受容体の例としては、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＣＤ２７、およびＩＣＯＳが挙げられるがこれらに限定されない。先天免疫細胞標的の例としては、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ９６、ＴＬＲ、ＩＤＯ、およびガレクチン－９が挙げられるがこれらに限定されない。
（ｉ）免疫抑制性γδ Ｔ細胞（例えば、γδ１ Ｔ細胞）の活性化と関連付けられる疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、本明細書に記載の任意の抗デルタ１抗体またはそれをコードする核酸、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物、ならびに（ｉｉ）本明細書に記載されるような標的疾患の処置における使用のための医薬を製造するための、抗デルタ１抗体またはコードする核酸の使用もまた本開示の範囲内である。
本開示の別の態様は、固形腫瘍（例えば、転移性固形腫瘍または再発したもしくは難治性の固形腫瘍）を有することが疑われる対象からの生体試料を分析する方法であって、（ｉ）固形腫瘍を有することが疑われる対象の生体試料を準備すること、および（ｉｉ）デルタ１に特異的に結合する抗体を用いて生体試料中のデルタ１のレベルを測定することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、対象は、固形腫瘍、例えば、転移性固形腫瘍または再発したもしくは難治性の固形腫瘍を有することが疑われる対象である。例としては、膵臓腺がん（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、乳がん（例えば、腺管がん）、および胆管がんが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、転移性固形腫瘍を有することが疑われる対象である。他の実施形態では、対象は、再発したまたは難治性の固形腫瘍を有することが疑われる対象である。例としては、転移性膵臓腺がん（ＰＤＡ）、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）、転移性肝細胞がん（ＨＣＣ）、乳がん（例えば、腺管がん）、および胆管がんが挙げられるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、生体試料は血清試料または血漿試料であることができる。他の実施形態では、生体試料は腫瘍生検試料であることができる。例えば、一部の実施形態では、腫瘍生検試料は、患者由来の器官型腫瘍スフェロイド（ＰＤＯＴ）を含む。例えば、一部の実施形態では、腫瘍生検試料はＴＩＬを含む。
抗体は、本明細書に記載の任意のものであることができ、例えば、参照抗体デルタ１－３９と同じ重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、例えば、配列番号２４の重鎖可変ドメイン、および／または配列番号９の軽鎖可変ドメインを含む。一部の事例では、抗体はＦａｂ分子であることができる。一部の実施形態では、抗体は、当技術分野において公知の異なる抗デルタ１抗体である（the antibody a different anti-Delta1 antibody known in the art）。
一部の実施形態では、生体試料中のデルタ１のレベルを決定するためにイムノアッセイが使用される。一部の実施形態では、アッセイはフローサイトメトリーである。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ステップ（ｉｉ）において測定されたデルタ１のレベルが対照レベルと比べて上昇している場合に、抗デルタ１抗体を伴う処置のための好適な候補として対象を同定することをさらに含む。好適な候補は、単独でまたは本明細書に記載のものなどのチェックポイント阻害剤と組み合わせて、有効量の抗デルタ１抗体、例えば、本明細書に記載のものを与えられる。
一部の実施形態では、ステップ（ｉｉ）において測定されたデルタ１のレベルは、抗デルタ１標的化療法に応答する可能性があるがん患者を同定または選択するために使用される。一部の実施形態では、デルタ１レベルは、血液、血清および／または血漿中で測定される。一部の実施形態では、デルタ１レベルは、がん患者の腫瘍および／または血液に由来するがん細胞または免疫細胞の表面上で測定される。一部の例では、がん細胞は、ヒト患者に由来する腫瘍オルガノイド中にある。一部の例では、免疫細胞は、ヒト患者に由来する腫瘍オルガノイド中にある。一部の実施形態では、免疫細胞は、マクロファージ、アルファ／ベータＴ細胞、および／またはガンマ／デルタＴ細胞を含む。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が以下の説明において記載される。本発明の他の特徴または利点は、以下の図面およびいくつかの実施形態の詳細な説明から、そしてまた添付の特許請求の範囲から明らかである。
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示のある特定の態様をさらに実証するために含ませるものであり、それらの態様は、本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて図面を参照することによってより良く理解され得る。
正常な膵臓と比較したヒト膵臓がん組織の免疫組織化学的解析の写真であり、正常な組織と比較した膵臓がん組織におけるγδ Ｔ細胞の濃縮を実証する、図である。 末梢血および腫瘍における全Ｔ細胞のパーセンテージを表す棒グラフであり、末梢血と比較した膵臓がん組織におけるγδ Ｔ細胞の濃縮を実証する、図である。 ガンマデルタＴ細胞（ｇｄＴ）とアルファベータＴ細胞（ａｂＴ）の共培養アッセイを示す棒グラフを表す、図である。示されているように、ガンマデルタ細胞は腫瘍または血液に由来し、アルファベータＴ細胞は同じ患者の血液に由来する。図は、血液αβ Ｔ細胞を単独で培養した場合、または腫瘍内および血液γδ Ｔ細胞と共培養した場合、に得られたＴＮＦ－α＋細胞の％を表す。血液アルファベータＴ細胞はＣＤ３／ＣＤ２８へのライゲーションによって活性化され、その結果、ＦＡＣＳにより測定したＴＮＦ－αの増加がもたらされた。バー１：非活性化αβ Ｔ細胞；バー２：活性化αβ Ｔ細胞；バー３：血液γδ Ｔ細胞と共培養した活性化αβ Ｔ細胞；バー４：腫瘍γδ Ｔ細胞と共培養した活性化αβ Ｔ細胞。図３Ａ：結腸直腸がん患者に由来する細胞。図３Ｂおよび３Ｃ：２個体の膵臓がん患者に由来する細胞。 ガンマデルタＴ細胞（ｇｄＴ）とアルファベータＴ細胞（ａｂＴ）の共培養アッセイを示す棒グラフを表す、図である。示されているように、ガンマデルタ細胞は腫瘍または血液に由来し、アルファベータＴ細胞は同じ患者の血液に由来する。図は、血液αβ Ｔ細胞を単独で培養した場合、または腫瘍内および血液γδ Ｔ細胞と共培養した場合、に得られたＴＮＦ－α＋細胞の％を表す。血液アルファベータＴ細胞はＣＤ３／ＣＤ２８へのライゲーションによって活性化され、その結果、ＦＡＣＳにより測定したＴＮＦ－αの増加がもたらされた。バー１：非活性化αβ Ｔ細胞；バー２：活性化αβ Ｔ細胞；バー３：血液γδ Ｔ細胞と共培養した活性化αβ Ｔ細胞；バー４：腫瘍γδ Ｔ細胞と共培養した活性化αβ Ｔ細胞。図３Ａ：結腸直腸がん患者に由来する細胞。図３Ｂおよび３Ｃ：２個体の膵臓がん患者に由来する細胞。 ガンマデルタＴ細胞（ｇｄＴ）とアルファベータＴ細胞（ａｂＴ）の共培養アッセイを示す棒グラフを表す、図である。示されているように、ガンマデルタ細胞は腫瘍または血液に由来し、アルファベータＴ細胞は同じ患者の血液に由来する。図は、血液αβ Ｔ細胞を単独で培養した場合、または腫瘍内および血液γδ Ｔ細胞と共培養した場合、に得られたＴＮＦ－α＋細胞の％を表す。血液アルファベータＴ細胞はＣＤ３／ＣＤ２８へのライゲーションによって活性化され、その結果、ＦＡＣＳにより測定したＴＮＦ－αの増加がもたらされた。バー１：非活性化αβ Ｔ細胞；バー２：活性化αβ Ｔ細胞；バー３：血液γδ Ｔ細胞と共培養した活性化αβ Ｔ細胞；バー４：腫瘍γδ Ｔ細胞と共培養した活性化αβ Ｔ細胞。図３Ａ：結腸直腸がん患者に由来する細胞。図３Ｂおよび３Ｃ：２個体の膵臓がん患者に由来する細胞。 ２つの抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－２３およびデルタ１－１７）と比較した、未処理（Ｕｔｘ）のおよびアイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した胃腸神経内分泌腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）における免疫プロファイル発現を示す棒グラフを表す、図である。ＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント（図４Ａ）、ＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント（図４Ｂ）、およびＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセント（図４Ｃ）が示されている。 ２つの抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－２３およびデルタ１－１７）と比較した、未処理（Ｕｔｘ）のおよびアイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した胃腸神経内分泌腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）における免疫プロファイル発現を示す棒グラフを表す、図である。ＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント（図４Ａ）、ＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント（図４Ｂ）、およびＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセント（図４Ｃ）が示されている。 ２つの抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－２３およびデルタ１－１７）と比較した、未処理（Ｕｔｘ）のおよびアイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した胃腸神経内分泌腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）における免疫プロファイル発現を示す棒グラフを表す、図である。ＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント（図４Ａ）、ＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント（図４Ｂ）、およびＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセント（図４Ｃ）が示されている。 ２つの抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－２３およびデルタ１－１７）と比較した、未処理（Ｕｔｘ）のおよびアイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した、乳がん肝転移腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）における免疫プロファイル発現を示す棒グラフを表す、図である。ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント（図５Ａ）およびＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセント（図５Ｂ）が示されている。 ２つの抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－２３およびデルタ１－１７）と比較した、未処理（Ｕｔｘ）のおよびアイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した、乳がん肝転移腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）における免疫プロファイル発現を示す棒グラフを表す、図である。ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント（図５Ａ）およびＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセント（図５Ｂ）が示されている。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 ビーズ結合アッセイを使用して測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを表す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）、カニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「Ｃｙｎｏ Ｄ１」）、およびカニクイザルガンマ／デルタ２（「Ｃｙｎｏ Ｄ２」）について試験した。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 様々なサブユニットからなる精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－２３の結合タイトレーションを表す、図である。 デルタ１－特異的ＩｇＧの熱安定性を決定するために使用したサーマルシフトアッセイからのトレースを示す、図である。 ビーズ結合アッセイによって測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを示す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）およびカニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「ｃｙｎｏ Ｄ１」）について試験した。 ビーズ結合アッセイによって測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを示す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）およびカニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「ｃｙｎｏ Ｄ１」）について試験した。 ビーズ結合アッセイによって測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを示す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）およびカニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「ｃｙｎｏ Ｄ１」）について試験した。 ビーズ結合アッセイによって測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを示す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）およびカニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「ｃｙｎｏ Ｄ１」）について試験した。 ビーズ結合アッセイによって測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを示す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）およびカニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「ｃｙｎｏ Ｄ１」）について試験した。 ビーズ結合アッセイによって測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを示す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）およびカニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「ｃｙｎｏ Ｄ１」）について試験した。 ビーズ結合アッセイによって測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを示す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）およびカニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「ｃｙｎｏ Ｄ１」）について試験した。 ビーズ結合アッセイによって測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを示す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）およびカニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「ｃｙｎｏ Ｄ１」）について試験した。 ビーズ結合アッセイによって測定した、精製ガンマ／デルタＴＣＲに対する抗デルタ１抗体の結合タイトレーションを示す、図である。ヒトガンマ９／デルタ１Ｃ（「ヒトＤ１」と表示）およびカニクイザルガンマ／デルタ１Ａ（「ｃｙｎｏ Ｄ１」）について試験した。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体がデルタ１に対して高い親和性および特異性を有することを示す、図である。図１０Ａは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）グラフであり、抗デルタ１－１７抗体が、例えば、ヒトデルタ１ ＴＣＲに対して高い親和性を有することが示されている。図１０Ｂは、デルタ１－１７抗体は、デルタ１ ＴＣＲに特異的であり、デルタ２ ＴＣＲに結合（と交差反応）しないことを示すグラフである。ＣＤＲ３ループにおいてのみ互いに異なっている、異なる３つのデルタ１バリアント（Ｄ１Ａ、Ｄ１Ｂ、およびＤ１Ｃ）を作製した。デルタ１およびデルタ２のＦｃ融合タンパク質をストレプトアビジンコーティングビーズに付着させ、デルタ１－１７ ｈＩｇＧ１を用いて結合タイトレーションを行った。図１０Ｃは、デルタ１－４１抗体がヒトとサル（「ｃｙｎｏ」）の間で交差反応性であることを示すグラフである。図１０Ｄは、デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１がデルタ２ ＴＣＲと比べてデルタ１ ＴＣＲに対して特異的であることを示すグラフである。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体がデルタ１に対して高い親和性および特異性を有することを示す、図である。図１０Ａは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）グラフであり、抗デルタ１－１７抗体が、例えば、ヒトデルタ１ ＴＣＲに対して高い親和性を有することが示されている。図１０Ｂは、デルタ１－１７抗体は、デルタ１ ＴＣＲに特異的であり、デルタ２ ＴＣＲに結合（と交差反応）しないことを示すグラフである。ＣＤＲ３ループにおいてのみ互いに異なっている、異なる３つのデルタ１バリアント（Ｄ１Ａ、Ｄ１Ｂ、およびＤ１Ｃ）を作製した。デルタ１およびデルタ２のＦｃ融合タンパク質をストレプトアビジンコーティングビーズに付着させ、デルタ１－１７ ｈＩｇＧ１を用いて結合タイトレーションを行った。図１０Ｃは、デルタ１－４１抗体がヒトとサル（「ｃｙｎｏ」）の間で交差反応性であることを示すグラフである。図１０Ｄは、デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１がデルタ２ ＴＣＲと比べてデルタ１ ＴＣＲに対して特異的であることを示すグラフである。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体がデルタ１に対して高い親和性および特異性を有することを示す、図である。図１０Ａは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）グラフであり、抗デルタ１－１７抗体が、例えば、ヒトデルタ１ ＴＣＲに対して高い親和性を有することが示されている。図１０Ｂは、デルタ１－１７抗体は、デルタ１ ＴＣＲに特異的であり、デルタ２ ＴＣＲに結合（と交差反応）しないことを示すグラフである。ＣＤＲ３ループにおいてのみ互いに異なっている、異なる３つのデルタ１バリアント（Ｄ１Ａ、Ｄ１Ｂ、およびＤ１Ｃ）を作製した。デルタ１およびデルタ２のＦｃ融合タンパク質をストレプトアビジンコーティングビーズに付着させ、デルタ１－１７ ｈＩｇＧ１を用いて結合タイトレーションを行った。図１０Ｃは、デルタ１－４１抗体がヒトとサル（「ｃｙｎｏ」）の間で交差反応性であることを示すグラフである。図１０Ｄは、デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１がデルタ２ ＴＣＲと比べてデルタ１ ＴＣＲに対して特異的であることを示すグラフである。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体がデルタ１に対して高い親和性および特異性を有することを示す、図である。図１０Ａは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）グラフであり、抗デルタ１－１７抗体が、例えば、ヒトデルタ１ ＴＣＲに対して高い親和性を有することが示されている。図１０Ｂは、デルタ１－１７抗体は、デルタ１ ＴＣＲに特異的であり、デルタ２ ＴＣＲに結合（と交差反応）しないことを示すグラフである。ＣＤＲ３ループにおいてのみ互いに異なっている、異なる３つのデルタ１バリアント（Ｄ１Ａ、Ｄ１Ｂ、およびＤ１Ｃ）を作製した。デルタ１およびデルタ２のＦｃ融合タンパク質をストレプトアビジンコーティングビーズに付着させ、デルタ１－１７ ｈＩｇＧ１を用いて結合タイトレーションを行った。図１０Ｃは、デルタ１－４１抗体がヒトとサル（「ｃｙｎｏ」）の間で交差反応性であることを示すグラフである。図１０Ｄは、デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１がデルタ２ ＴＣＲと比べてデルタ１ ＴＣＲに対して特異的であることを示すグラフである。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体はγ非依存性であることを示す、図である。図１１Ａは、精製δγ ＴＣＲのγ鎖に関わらず、デルタ１－１７がデルタ１－特異的であることを示すグラフである。図１１Ｂは、細胞表面δγ ＴＣＲを使用して、デルタ１－３９およびデルタ１－４１を含めて、いくつかの抗デルタ１抗体がデルタ１－特異的であることを実証するグラフである。非形質導入Ｊ．ＲＴ３－Ｔ３．５（ＴＩＢ１５３）を対照として使用して、Ｔ細胞に見られる他の細胞表面受容体へのバックグラウンド結合が全くないことを示した（データ示さず）。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体はγ非依存性であることを示す、図である。図１１Ａは、精製δγ ＴＣＲのγ鎖に関わらず、デルタ１－１７がデルタ１－特異的であることを示すグラフである。図１１Ｂは、細胞表面δγ ＴＣＲを使用して、デルタ１－３９およびデルタ１－４１を含めて、いくつかの抗デルタ１抗体がデルタ１－特異的であることを実証するグラフである。非形質導入Ｊ．ＲＴ３－Ｔ３．５（ＴＩＢ１５３）を対照として使用して、Ｔ細胞に見られる他の細胞表面受容体へのバックグラウンド結合が全くないことを示した（データ示さず）。 抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－１７）と比較した、アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）の免疫プロファイル発現を示す棒グラフを含む、図である。ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント、ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント、およびＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセントが、結腸直腸癌肝転移（図１２Ａ）、肝臓神経内分泌腫瘍（図１２Ｂ）、結腸直腸癌神経内分泌腫瘍（図１２Ｃ）、および肝細胞癌（図１２Ｄ）について、示されている。 抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－１７）と比較した、アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）の免疫プロファイル発現を示す棒グラフを含む、図である。ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント、ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント、およびＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセントが、結腸直腸癌肝転移（図１２Ａ）、肝臓神経内分泌腫瘍（図１２Ｂ）、結腸直腸癌神経内分泌腫瘍（図１２Ｃ）、および肝細胞癌（図１２Ｄ）について、示されている。 抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－１７）と比較した、アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）の免疫プロファイル発現を示す棒グラフを含む、図である。ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント、ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント、およびＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセントが、結腸直腸癌肝転移（図１２Ａ）、肝臓神経内分泌腫瘍（図１２Ｂ）、結腸直腸癌神経内分泌腫瘍（図１２Ｃ）、および肝細胞癌（図１２Ｄ）について、示されている。 抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－１７）と比較した、アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）の免疫プロファイル発現を示す棒グラフを含む、図である。ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント、ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント、およびＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセントが、結腸直腸癌肝転移（図１２Ａ）、肝臓神経内分泌腫瘍（図１２Ｂ）、結腸直腸癌神経内分泌腫瘍（図１２Ｃ）、および肝細胞癌（図１２Ｄ）について、示されている。 肺（ＬＬＣ）および黒色腫（Ｂ１６Ｆ１０）の皮下シンジェニックモデルにおけるチェックポイント阻害への応答に対するγδ Ｔ細胞の影響を示すグラフを含む、図である。図１３Ａおよび１３Ｂ：野生型カウンターパートと比較した、γδノックアウトルイス肺癌マウスモデルにおける未処理（１３Ａ）またはＩｇＧアイソタイプ対照（１３Ｂ）に対する抗ＣＴＬＡ－４抗体の各抗腫瘍効果を示すグラフ。図１３Ｃおよび１３Ｄ：野生型のカウンターパートと比較した、γδノックアウト黒色腫マウスモデルにおける未処理（１３Ｃ）またはＩｇＧアイソタイプ対照（１３Ｄ）に対する抗ＰＤ－１抗体の各抗腫瘍効果を示すグラフ。 肺（ＬＬＣ）および黒色腫（Ｂ１６Ｆ１０）の皮下シンジェニックモデルにおけるチェックポイント阻害への応答に対するγδ Ｔ細胞の影響を示すグラフを含む、図である。図１３Ａおよび１３Ｂ：野生型カウンターパートと比較した、γδノックアウトルイス肺癌マウスモデルにおける未処理（１３Ａ）またはＩｇＧアイソタイプ対照（１３Ｂ）に対する抗ＣＴＬＡ－４抗体の各抗腫瘍効果を示すグラフ。図１３Ｃおよび１３Ｄ：野生型のカウンターパートと比較した、γδノックアウト黒色腫マウスモデルにおける未処理（１３Ｃ）またはＩｇＧアイソタイプ対照（１３Ｄ）に対する抗ＰＤ－１抗体の各抗腫瘍効果を示すグラフ。 肺（ＬＬＣ）および黒色腫（Ｂ１６Ｆ１０）の皮下シンジェニックモデルにおけるチェックポイント阻害への応答に対するγδ Ｔ細胞の影響を示すグラフを含む、図である。図１３Ａおよび１３Ｂ：野生型カウンターパートと比較した、γδノックアウトルイス肺癌マウスモデルにおける未処理（１３Ａ）またはＩｇＧアイソタイプ対照（１３Ｂ）に対する抗ＣＴＬＡ－４抗体の各抗腫瘍効果を示すグラフ。図１３Ｃおよび１３Ｄ：野生型のカウンターパートと比較した、γδノックアウト黒色腫マウスモデルにおける未処理（１３Ｃ）またはＩｇＧアイソタイプ対照（１３Ｄ）に対する抗ＰＤ－１抗体の各抗腫瘍効果を示すグラフ。 肺（ＬＬＣ）および黒色腫（Ｂ１６Ｆ１０）の皮下シンジェニックモデルにおけるチェックポイント阻害への応答に対するγδ Ｔ細胞の影響を示すグラフを含む、図である。図１３Ａおよび１３Ｂ：野生型カウンターパートと比較した、γδノックアウトルイス肺癌マウスモデルにおける未処理（１３Ａ）またはＩｇＧアイソタイプ対照（１３Ｂ）に対する抗ＣＴＬＡ－４抗体の各抗腫瘍効果を示すグラフ。図１３Ｃおよび１３Ｄ：野生型のカウンターパートと比較した、γδノックアウト黒色腫マウスモデルにおける未処理（１３Ｃ）またはＩｇＧアイソタイプ対照（１３Ｄ）に対する抗ＰＤ－１抗体の各抗腫瘍効果を示すグラフ。 凍結／解凍、濃縮、および濾過後の抗デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９の安定性を示すグラフを含む、図である。図１４Ａおよび１４Ｂは、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｃおよび１４Ｄは、４℃で１０日間インキュベートした後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の、安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｅおよび図１４Ｆは、高温貯蔵および凍結と解凍後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×；３７℃一晩（Ｏ／Ｎ）；室温（ＲＴ）一晩（Ｏ／Ｎ）；および、凍結／解凍４×。図１４Ｇは、デルタ１－３９の新鮮なもの、凍結解凍５回のもの、および２４℃１８時間後のもの、の安定性曲線が示されている。 凍結／解凍、濃縮、および濾過後の抗デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９の安定性を示すグラフを含む、図である。図１４Ａおよび１４Ｂは、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｃおよび１４Ｄは、４℃で１０日間インキュベートした後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の、安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｅおよび図１４Ｆは、高温貯蔵および凍結と解凍後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×；３７℃一晩（Ｏ／Ｎ）；室温（ＲＴ）一晩（Ｏ／Ｎ）；および、凍結／解凍４×。図１４Ｇは、デルタ１－３９の新鮮なもの、凍結解凍５回のもの、および２４℃１８時間後のもの、の安定性曲線が示されている。 凍結／解凍、濃縮、および濾過後の抗デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９の安定性を示すグラフを含む、図である。図１４Ａおよび１４Ｂは、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｃおよび１４Ｄは、４℃で１０日間インキュベートした後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の、安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｅおよび図１４Ｆは、高温貯蔵および凍結と解凍後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×；３７℃一晩（Ｏ／Ｎ）；室温（ＲＴ）一晩（Ｏ／Ｎ）；および、凍結／解凍４×。図１４Ｇは、デルタ１－３９の新鮮なもの、凍結解凍５回のもの、および２４℃１８時間後のもの、の安定性曲線が示されている。 凍結／解凍、濃縮、および濾過後の抗デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９の安定性を示すグラフを含む、図である。図１４Ａおよび１４Ｂは、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｃおよび１４Ｄは、４℃で１０日間インキュベートした後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の、安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｅおよび図１４Ｆは、高温貯蔵および凍結と解凍後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×；３７℃一晩（Ｏ／Ｎ）；室温（ＲＴ）一晩（Ｏ／Ｎ）；および、凍結／解凍４×。図１４Ｇは、デルタ１－３９の新鮮なもの、凍結解凍５回のもの、および２４℃１８時間後のもの、の安定性曲線が示されている。 凍結／解凍、濃縮、および濾過後の抗デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９の安定性を示すグラフを含む、図である。図１４Ａおよび１４Ｂは、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｃおよび１４Ｄは、４℃で１０日間インキュベートした後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の、安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｅおよび図１４Ｆは、高温貯蔵および凍結と解凍後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×；３７℃一晩（Ｏ／Ｎ）；室温（ＲＴ）一晩（Ｏ／Ｎ）；および、凍結／解凍４×。図１４Ｇは、デルタ１－３９の新鮮なもの、凍結解凍５回のもの、および２４℃１８時間後のもの、の安定性曲線が示されている。 凍結／解凍、濃縮、および濾過後の抗デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９の安定性を示すグラフを含む、図である。図１４Ａおよび１４Ｂは、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｃおよび１４Ｄは、４℃で１０日間インキュベートした後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の、安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｅおよび図１４Ｆは、高温貯蔵および凍結と解凍後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×；３７℃一晩（Ｏ／Ｎ）；室温（ＲＴ）一晩（Ｏ／Ｎ）；および、凍結／解凍４×。図１４Ｇは、デルタ１－３９の新鮮なもの、凍結解凍５回のもの、および２４℃１８時間後のもの、の安定性曲線が示されている。 凍結／解凍、濃縮、および濾過後の抗デルタ１抗体、デルタ１－１７、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９の安定性を示すグラフを含む、図である。図１４Ａおよび１４Ｂは、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｃおよび１４Ｄは、４℃で１０日間インキュベートした後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の、安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×、３ｍｇ／ｍｌ；凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮；および、凍結／解凍１×、１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、かつ濾過した。図１４Ｅおよび図１４Ｆは、高温貯蔵および凍結と解凍後の、それぞれデルタ１－４１およびデルタ１－１７の安定性曲線である。上パネルから下パネルへ：凍結／解凍１×；３７℃一晩（Ｏ／Ｎ）；室温（ＲＴ）一晩（Ｏ／Ｎ）；および、凍結／解凍４×。図１４Ｇは、デルタ１－３９の新鮮なもの、凍結解凍５回のもの、および２４℃１８時間後のもの、の安定性曲線が示されている。 ビーズに固定化された標的に対するデルタ１－１７およびデルタ１－４１の抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）効果を示すチャートを含む、図である。１５Ａ：ビーズ上の１０００ｎＭ標的。１５Ｂ：ビーズ上の１００ｎＭ標的。１５Ｃ：ビーズ上の１０ｎＭ標的。 ビーズに固定化された標的に対するデルタ１－１７およびデルタ１－４１の抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）効果を示すチャートを含む、図である。１５Ａ：ビーズ上の１０００ｎＭ標的。１５Ｂ：ビーズ上の１００ｎＭ標的。１５Ｃ：ビーズ上の１０ｎＭ標的。 ビーズに固定化された標的に対するデルタ１－１７およびデルタ１－４１の抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）効果を示すチャートを含む、図である。１５Ａ：ビーズ上の１０００ｎＭ標的。１５Ｂ：ビーズ上の１００ｎＭ標的。１５Ｃ：ビーズ上の１０ｎＭ標的。 示された様々な抗体濃度で、１時間（１６Ａ）、４時間（１６Ｂ）、および２４時間（１６Ｃ）を含めて、異なる時点でのデルタ１－１７およびデルタ１－４１のＡＤＣＰ効果を示すダイアグラムを含む、図である。 示された様々な抗体濃度で、１時間（１６Ａ）、４時間（１６Ｂ）、および２４時間（１６Ｃ）を含めて、異なる時点でのデルタ１－１７およびデルタ１－４１のＡＤＣＰ効果を示すダイアグラムを含む、図である。 示された様々な抗体濃度で、１時間（１６Ａ）、４時間（１６Ｂ）、および２４時間（１６Ｃ）を含めて、異なる時点でのデルタ１－１７およびデルタ１－４１のＡＤＣＰ効果を示すダイアグラムを含む、図である。 ビーズベースＡＤＣＰアッセイで観察された様々な標的タンパク質に対する種々の抗デルタ１抗体（例えば、デルタ１－１７、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１）のＡＤＣＰ効果を示すダイアグラムである。 細胞ベースＡＤＣＰアッセイにおける抗デルタ１抗体のＡＤＣＰ効果を示すダイアグラムを含む、図である。図１８Ａ：示された異なる時点でのＡＤＣＰ効果。図１８Ｂ：様々な抗体濃度でのＡＤＣＰ効果。 細胞ベースＡＤＣＰアッセイにおける抗デルタ１抗体のＡＤＣＰ効果を示すダイアグラムを含む、図である。図１８Ａ：示された異なる時点でのＡＤＣＰ効果。図１８Ｂ：様々な抗体濃度でのＡＤＣＰ効果。 示された様々な抗体濃度でのデルタ１－４１の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）効果を示すダイアグラムを含む、図である。 抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－４１）または抗ＰＤ１抗体と比較した、アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）のαβ Ｔ細胞活性化のレベルを示す棒グラフを含む、図である。結腸直腸がん（図２０Ａ）および肝細胞癌（図２０Ｂ）について、ＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント、ＣＤ８＋ Ｔ細胞のＩＦＮγのパーセント、およびＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセントが示されている。 抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－４１）または抗ＰＤ１抗体と比較した、アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）のαβ Ｔ細胞活性化のレベルを示す棒グラフを含む、図である。結腸直腸がん（図２０Ａ）および肝細胞癌（図２０Ｂ）について、ＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント、ＣＤ８＋ Ｔ細胞のＩＦＮγのパーセント、およびＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセントが示されている。 アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）（対照として）と比較した、共刺激受容体アゴニスト（ＩＣＯＳアゴニスト）の存在下で抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－１７）で処理した肝細胞癌からの腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）におけるαβ Ｔ細胞活性化のレベルを示す棒グラフを含む、図である。ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセント（図２１Ａ）、ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント（図２１Ｂ）、およびＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント（図２１Ｃ）が示されている。 アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）（対照として）と比較した、共刺激受容体アゴニスト（ＩＣＯＳアゴニスト）の存在下で抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－１７）で処理した肝細胞癌からの腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）におけるαβ Ｔ細胞活性化のレベルを示す棒グラフを含む、図である。ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセント（図２１Ａ）、ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント（図２１Ｂ）、およびＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント（図２１Ｃ）が示されている。 アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）（対照として）と比較した、共刺激受容体アゴニスト（ＩＣＯＳアゴニスト）の存在下で抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－１７）で処理した肝細胞癌からの腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）におけるαβ Ｔ細胞活性化のレベルを示す棒グラフを含む、図である。ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＣＤ４４のパーセント（図２１Ａ）、ＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセント（図２１Ｂ）、およびＣＤ３＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセント（図２１Ｃ）が示されている。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体、デルタ１－３９が、ヒトとサルの間で交差反応性であり、デルタ１に対して高い親和性を有することを示す、図である。図２２Ａ：デルタ１－３９抗体のヒトデルタ－１鎖への結合。図２２Ｂ：抗デルタ１－３９のサル（「ｃｙｎｏ」）デルタ－１鎖への結合。図２２Ｃ：ＫＤ値、速度定数およびフィッティングパラメーターを列記する表。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体、デルタ１－３９が、ヒトとサルの間で交差反応性であり、デルタ１に対して高い親和性を有することを示す、図である。図２２Ａ：デルタ１－３９抗体のヒトデルタ－１鎖への結合。図２２Ｂ：抗デルタ１－３９のサル（「ｃｙｎｏ」）デルタ－１鎖への結合。図２２Ｃ：ＫＤ値、速度定数およびフィッティングパラメーターを列記する表。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体、デルタ１－３９が、ヒトとサルの間で交差反応性であり、デルタ１に対して高い親和性を有することを示す、図である。図２２Ａ：デルタ１－３９抗体のヒトデルタ－１鎖への結合。図２２Ｂ：抗デルタ１－３９のサル（「ｃｙｎｏ」）デルタ－１鎖への結合。図２２Ｃ：ＫＤ値、速度定数およびフィッティングパラメーターを列記する表。 精製δγ ＴＣＲのγ鎖に関わらず、デルタ１－３９はデルタ１－特異的であることを示す、図である。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体が、細胞表面上のδγ ＴＣＲで使用したガンマ組合せに関わらず、特異的であることを示す、図である。図２４Ａ～２４Ｆ：それぞれ、細胞表面発現のδ１γ２、δ１γ３、δ１γ４、δ１γ５、δ１γ８、およびδ１γ９へのデルタ１－３９抗体の結合を示すグラフ。図２４Ｇおよび２４Ｈ：細胞表面発現のδ２γ９およびＴＣＲアルファベータ（親Ｊｕｒｋａｔ（Ｅ６－１）細胞系由来）を陰性対照として使用した結合研究を示すグラフであり、デルタ１－３９による結合は全くないことを示す、図である。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体が、細胞表面上のδγ ＴＣＲで使用したガンマ組合せに関わらず、特異的であることを示す、図である。図２４Ａ～２４Ｆ：それぞれ、細胞表面発現のδ１γ２、δ１γ３、δ１γ４、δ１γ５、δ１γ８、およびδ１γ９へのデルタ１－３９抗体の結合を示すグラフ。図２４Ｇおよび２４Ｈ：細胞表面発現のδ２γ９およびＴＣＲアルファベータ（親Ｊｕｒｋａｔ（Ｅ６－１）細胞系由来）を陰性対照として使用した結合研究を示すグラフであり、デルタ１－３９による結合は全くないことを示す、図である。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体が、細胞表面上のδγ ＴＣＲで使用したガンマ組合せに関わらず、特異的であることを示す、図である。図２４Ａ～２４Ｆ：それぞれ、細胞表面発現のδ１γ２、δ１γ３、δ１γ４、δ１γ５、δ１γ８、およびδ１γ９へのデルタ１－３９抗体の結合を示すグラフ。図２４Ｇおよび２４Ｈ：細胞表面発現のδ２γ９およびＴＣＲアルファベータ（親Ｊｕｒｋａｔ（Ｅ６－１）細胞系由来）を陰性対照として使用した結合研究を示すグラフであり、デルタ１－３９による結合は全くないことを示す、図である。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体が、細胞表面上のδγ ＴＣＲで使用したガンマ組合せに関わらず、特異的であることを示す、図である。図２４Ａ～２４Ｆ：それぞれ、細胞表面発現のδ１γ２、δ１γ３、δ１γ４、δ１γ５、δ１γ８、およびδ１γ９へのデルタ１－３９抗体の結合を示すグラフ。図２４Ｇおよび２４Ｈ：細胞表面発現のδ２γ９およびＴＣＲアルファベータ（親Ｊｕｒｋａｔ（Ｅ６－１）細胞系由来）を陰性対照として使用した結合研究を示すグラフであり、デルタ１－３９による結合は全くないことを示す、図である。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体が、細胞表面上のδγ ＴＣＲで使用したガンマ組合せに関わらず、特異的であることを示す、図である。図２４Ａ～２４Ｆ：それぞれ、細胞表面発現のδ１γ２、δ１γ３、δ１γ４、δ１γ５、δ１γ８、およびδ１γ９へのデルタ１－３９抗体の結合を示すグラフ。図２４Ｇおよび２４Ｈ：細胞表面発現のδ２γ９およびＴＣＲアルファベータ（親Ｊｕｒｋａｔ（Ｅ６－１）細胞系由来）を陰性対照として使用した結合研究を示すグラフであり、デルタ１－３９による結合は全くないことを示す、図である。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体が、細胞表面上のδγ ＴＣＲで使用したガンマ組合せに関わらず、特異的であることを示す、図である。図２４Ａ～２４Ｆ：それぞれ、細胞表面発現のδ１γ２、δ１γ３、δ１γ４、δ１γ５、δ１γ８、およびδ１γ９へのデルタ１－３９抗体の結合を示すグラフ。図２４Ｇおよび２４Ｈ：細胞表面発現のδ２γ９およびＴＣＲアルファベータ（親Ｊｕｒｋａｔ（Ｅ６－１）細胞系由来）を陰性対照として使用した結合研究を示すグラフであり、デルタ１－３９による結合は全くないことを示す、図である。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体が、細胞表面上のδγ ＴＣＲで使用したガンマ組合せに関わらず、特異的であることを示す、図である。図２４Ａ～２４Ｆ：それぞれ、細胞表面発現のδ１γ２、δ１γ３、δ１γ４、δ１γ５、δ１γ８、およびδ１γ９へのデルタ１－３９抗体の結合を示すグラフ。図２４Ｇおよび２４Ｈ：細胞表面発現のδ２γ９およびＴＣＲアルファベータ（親Ｊｕｒｋａｔ（Ｅ６－１）細胞系由来）を陰性対照として使用した結合研究を示すグラフであり、デルタ１－３９による結合は全くないことを示す、図である。 本明細書に開示の抗デルタ１抗体が、細胞表面上のδγ ＴＣＲで使用したガンマ組合せに関わらず、特異的であることを示す、図である。図２４Ａ～２４Ｆ：それぞれ、細胞表面発現のδ１γ２、δ１γ３、δ１γ４、δ１γ５、δ１γ８、およびδ１γ９へのデルタ１－３９抗体の結合を示すグラフ。図２４Ｇおよび２４Ｈ：細胞表面発現のδ２γ９およびＴＣＲアルファベータ（親Ｊｕｒｋａｔ（Ｅ６－１）細胞系由来）を陰性対照として使用した結合研究を示すグラフであり、デルタ１－３９による結合は全くないことを示す、図である。 アイソタイプ処理および未処理の細胞と比較した、デルタ１－１７、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）効果を示すダイアグラムを含む、図である。エキストラＦｃγＲを発現するＮＫ－９２細胞をエフェクター細胞として使用した。δ１／γ９を発現するＪｕｒｋａｔ（Ｊ．ＲＴ３－Ｔ３．５）細胞系を標的細胞系として使用し、ＣＦＳＥ色素で標識した。細胞をエフェクターと標的との比４：１で混合し、抗デルタ１抗体またはアイソタイプを１００ｎＭで１時間（図２５Ａ）または３．５時間（図２５Ｂ）添加した。インキュベーション後、細胞を、細胞生死判定試薬（ＦＶＤ６６０）で染色し、フローサイトメトリーによって定量化した。 アイソタイプ処理および未処理の細胞と比較した、デルタ１－１７、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）効果を示すダイアグラムを含む、図である。エキストラＦｃγＲを発現するＮＫ－９２細胞をエフェクター細胞として使用した。δ１／γ９を発現するＪｕｒｋａｔ（Ｊ．ＲＴ３－Ｔ３．５）細胞系を標的細胞系として使用し、ＣＦＳＥ色素で標識した。細胞をエフェクターと標的との比４：１で混合し、抗デルタ１抗体またはアイソタイプを１００ｎＭで１時間（図２５Ａ）または３．５時間（図２５Ｂ）添加した。インキュベーション後、細胞を、細胞生死判定試薬（ＦＶＤ６６０）で染色し、フローサイトメトリーによって定量化した。 デルタ１／ガンマ－４、デルタ１／ガンマ－９、デルタ２／ガンマ－９を発現する細胞、またはＴＣＲ無しに及ぼす、抗デルタ抗体、アイソタイプまたはビヒクルを使用した細胞ベースＡＤＣＰアッセイにおける抗デルタ１抗体のＡＤＣＰ効果を示す棒グラフを含む、図である。バーの各セットについて、左から右に、デルタ１－１７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、アイソタイプ、およびＡｂ無しのバーである。 単離後にデルタ１－３９、アイソタイプのいずれかで処理したまたは未処理で放置した、健康なヒトドナーから単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における特異的細胞死滅を示すダイアグラムを含む、図である。Ｓｔｅｍｃｅｌｌ（ｃａｔ ７００２５．１）から購入した健康なＰＢＭＣを、３７℃で１時間処理し、染色およびフロー向けに処理した。 種々の患者試料でのデルタ１－３９媒介性死滅を示すダイアグラムを含む、図である。図２８Ａ～２８Ｃは、患者試料における特異的細胞死滅を示すダイアグラムを含む。肺腺癌（図２８Ａ）、膵管癌（ＰＤＡ；図２８Ｂ）、および胃腸神経内分泌腫瘍（ＧＩ－ＮＥＴ；図２８Ｃ）の単細胞腫瘍懸濁液を、示したようにデルタ１－３９、アイソタイプのいずれかで３７℃で一晩処理するかまたは未処理で放置し、染色およびフローサイトメトリー向けに処理した。 種々の患者試料でのデルタ１－３９媒介性死滅を示すダイアグラムを含む、図である。図２８Ａ～２８Ｃは、患者試料における特異的細胞死滅を示すダイアグラムを含む。肺腺癌（図２８Ａ）、膵管癌（ＰＤＡ；図２８Ｂ）、および胃腸神経内分泌腫瘍（ＧＩ－ＮＥＴ；図２８Ｃ）の単細胞腫瘍懸濁液を、示したようにデルタ１－３９、アイソタイプのいずれかで３７℃で一晩処理するかまたは未処理で放置し、染色およびフローサイトメトリー向けに処理した。 種々の患者試料でのデルタ１－３９媒介性死滅を示すダイアグラムを含む、図である。図２８Ａ～２８Ｃは、患者試料における特異的細胞死滅を示すダイアグラムを含む。肺腺癌（図２８Ａ）、膵管癌（ＰＤＡ；図２８Ｂ）、および胃腸神経内分泌腫瘍（ＧＩ－ＮＥＴ；図２８Ｃ）の単細胞腫瘍懸濁液を、示したようにデルタ１－３９、アイソタイプのいずれかで３７℃で一晩処理するかまたは未処理で放置し、染色およびフローサイトメトリー向けに処理した。 受容体内在化アッセイの結果を示すグラフを表す、図である。表面でデルタ１／ガンマ９ Ｔ細胞受容体を発現する細胞を、１００ｎＭのデルタ１－３９、アイソタイプ抗体、抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）（アジドフリー）抗体の存在下、または抗体の非存在下でインキュベートした。インキュベーションの１、３．５および２４時間後に細胞を回収し、フローサイトメトリー向けに抗デルタ１（クローンＴＳ８．２）抗体での染色向けに処理した。 示された種々のデルタ－１クローンがサルのガンマ／デルタＴＣＲを発現する安定細胞系に結合することを実証する棒グラフを示す、図である。表面でのＴＣＲの発現を欠くＪｕｒｋａｔ細胞を、発現したサルのデルタ１／ガンマ受容体またはデルタ２／ガンマ受容体に形質導入した。ガンマ鎖のみを発現する細胞またはＴＣＲを発現しない細胞を、陰性対照として染色した。抗デルタ１－１７はいずれものｃｙｎｏＴＣＲに結合を示さないが、抗デルタ１－２３および抗デルタ１－３２～４１は細胞表面にＴＣＲを含有するサルデルタ１への特異的結合を示す。 抗デルタ１抗体（例として抗デルタ１－３９）を使用して、結腸直腸癌を有するヒトドナー（図３１Ａ）および健康なヒトドナー（図３１Ｂ）から単離されたＰＢＭＣにおける特異的デルタ１検出を示すダイアグラムを含む、図である。 抗デルタ１抗体（例として抗デルタ１－３９）を使用して、結腸直腸癌を有するヒトドナー（図３１Ａ）および健康なヒトドナー（図３１Ｂ）から単離されたＰＢＭＣにおける特異的デルタ１検出を示すダイアグラムを含む、図である。 ＰＢＭＣのＤｙｌｉｇｈｔ－６５０コンジュゲート抗デルタ１－３９、ならびに市販の抗デルタ１（クローンＴＳ８．２）、抗デルタ２－ＰＥ（クローンＢ６）、抗ＣＤ３（クローンＵＣＨＴ－１）、抗ＴＣＲ ＡＢ（クローンＩＰ２６）のフローサイトメトリー解析を示す３つの棒グラフを表す、図である。結果は、直接コンジュゲートした抗デルタ１－３９と抗デルタ１（クローンＴＳ８．２）の染色プロファイルが類似していることを示す。 健康なＰＢＭＣと患者のＰＢＭＣにおけるデルタ１陽性Ｔ細胞のレベルを決定するための市販の抗デルタ１（クローンＴＳ８．２）のフローサイトメトリー解析を表す、図である。試験したほとんどの患者では、デルタ１レベルは健康なドナーにおけるよりも高かった。デルタ１ Ｔ細胞のパーセンテージを、全細胞、生細胞、および単細胞の画分として計算する。 健康なＰＢＭＣ対腫瘍のデルタ１Ｔ細胞レベルのフローサイトメトリー解析を表す、図である。デルタ１レベルは、市販の抗デルタ１抗体（クローンＴＳ８．２）で染色することにより測定する。結果は、デルタ１レベルが健康なドナーＰＢＭＣにおけるよりも腫瘍単細胞懸濁液において高いことを示す。デルタ１ Ｔ細胞のパーセンテージを、全細胞、生細胞、単細胞、およびＣＤ３陽性細胞の画分として計算する。
発明の詳細な説明
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞の表面上に発現されるジスルフィド連結膜アンカーヘテロ二量体タンパク質であり、そこでそれらは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子により提示される抗原の断片または細胞表面上に提示される他の種類のリガンドを認識する。ほとんどのＴ細胞は、アルファ（α）およびベータ（β）鎖を含むＴＣＲを有し（αβ Ｔ細胞として公知である）、一方で少数のＴ細胞は、ガンマ（γ）鎖およびデルタ（δ）鎖から作られたＴＣＲを有する（γδ Ｔ細胞として公知である）。
γδ ＴＣＲは、様々な自己および非自己抗原、例えば、小ペプチド、可溶性または膜タンパク質、リン脂質、プレニルピロリン酸、およびスルファチドを認識する。それらの抗原多様性に起因して、γδ Ｔ細胞は広範囲の異なる作用を発揮することができる。例えば、γδ Ｔ細胞活性化は抗原プロセシングおよび抗原提示細胞（ＡＰＣ）による提示を要求しないので、γδ Ｔ細胞は、急速に活性化されて、免疫応答の早期の間に作用することができる。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に類似して、γδ Ｔ細胞はまた、ストレスおよび／または感染誘導性リガンドによる刺激に応答する（Ｌａｆｏｎｔら、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１４、５巻：６２２）。そのようなリガンドは典型的には、正常な状態下で弱く発現されまたは発現されず、ストレス（ＤＮＡ損傷、熱ストレス）または感染の存在下でのみ上方調節される。追加的に、ヒト γδ Ｔ細胞はまた、それらの活性化をモジュレートするＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）などのパターン認識受容体（ＰＲＲ）を発現する（Ｓｈｏｊａｅｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００９、６９巻（２２号）：８７１０～８７１７頁）。
γδ Ｔ細胞は、多様な条件に依存して、抗腫瘍形成性および腫瘍形成促進性の両方であることが見出されている（Ｌａｆｏｎｔら、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１４、５巻：６２２）。膵臓腺管腺がん（ＰＤＡ）に関して、γδ Ｔ細胞は、腫瘍浸潤性Ｔ細胞の実質的な比率を構成し、αβ Ｔ細胞により媒介される抗がん免疫に対する阻害機能を有することが見出されている。マウスモデルにおいて、γδ Ｔ細胞動員の欠失、枯渇、または遮断は、ＰＤＡに対して保護的であることが見出されており、αβ Ｔ細胞の増加した浸潤、活性化、およびＴｈ１局在化を結果としてもたらした（Ｄａｌｅｙら、Ｃｅｌｌ、２０１６、１６６巻：１４８５～１４９９頁）。特に、γδ Ｔ細胞受容体のデルタ１サブタイプは、腫瘍浸潤性Ｔ細胞の間で富化されていることが見出された。
そのため、γδ Ｔ細胞に特異的な抗体（例えば、デルタ－１鎖およびガンマ鎖を含むＴＣＲのデルタ－１鎖に特異的；「抗デルタ－１抗体」）は、従来のＴ細胞活性化およびそのため病的細胞（例えば、がん細胞）に対する免疫応答を遮断し得る、腫瘍浸潤性γδ Ｔ細胞と関連付けられる疾患（例えば、腫瘍浸潤性γδ Ｔ細胞が免疫抑制的役割を果たすもの）または循環するγδ Ｔ細胞と関連付けられる疾患を処置するための有望な治療剤であり得る。理論により縛られないが、抗デルタ１抗体は、それを発現するγδ Ｔ細胞の阻害機能を遮断し、それにより抗腫瘍免疫応答を増強し得る。よって、抗体は、アルファ－ベータＴ細胞活性の直接的または間接的な抑制を予防し得る。抗体は、γδ Ｔ細胞サイトカイン分泌（例えば、ＩＬ－１７）を阻害し、それにより、血管新生の誘導、ならびにＭＤＳＣ、好中球およびＴＡＭの誘引を予防し得る。抗体は、γδ Ｔ細胞のＴｒｅｇ／Ｔｈ２型活性を阻害し、それにより抗腫瘍γδ Ｔ細胞の制限を予防し得る。追加的に、抗体は、樹状細胞（ＤＣ）との腫瘍促進性γδ Ｔ細胞のインターフェースを予防し、それにより、ＤＣ成熟の阻害、ＤＣおよび／またはＴ細胞老化の誘導を予防し、かつγδ Ｔ細胞の存在の結果としてもたらされるＤＣ抗原提示の制限を予防し得る。代替的に、または追加的に、抗デルタ１抗体はまた、細胞傷害性、例えば、標的γδ Ｔ細胞に対するＡＤＣＣ、ＡＤＣＰおよび／またはＣＤＣを誘導することによりその治療効果を発揮し得る。病的細胞は、直接的または間接的のいずれかで、疾患の開始および／または発症に寄与する細胞を指す。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は抗体薬物コンジュゲートであり、化学療法剤を腫瘍部位に標的化することによりその効果を発揮する。
よって、γδ Ｔ細胞に特異的な抗体（例えば、抗デルタ１抗体）ならびにγδ Ｔ細胞により媒介される従来のＴ細胞活性の阻害をレスキューするためおよび／またはγδ Ｔ細胞活性化と関連付けられる疾患を処置するためのその治療的使用が本明細書に記載される。
γδ Ｔ細胞のデルタ１鎖に結合する抗体
本開示は、好適な種（例えば、ヒト、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、もしくは類人猿）のγδ Ｔ細胞に特異的な抗体、例えば、γδ１ Ｔ細胞に特異的な抗体を提供する。そのような抗体は、γδ１ Ｔ細胞上に発現されるＴＣＲのデルタ－１鎖に特異的に結合してもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、γδ１ Ｔ細胞の表面上に発現されるものであってもよい、γδ１ヘテロ二量体（例えば、デルタ－１／およびガンマ鎖、例えば、ガンマ－９のヘテロ二量体）中のデルタ－１鎖に結合する。
本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、１つまたは複数の優れた特徴を呈してもよく、該特徴としては、（ｉ）それらのＣＤＲ配列に関わらずに、特にそれらのＣＤＲ３配列に関わらずに、複数のヒトデルタ１ ＴＣＲに対する高い結合親和性（例えば、１２ｎＭより低いＫＤ、例えば、クローンデルタ１－１９、デルタ１－２６、デルタ１－２９、およびデルタ１－３９（Ｄｅｌｔａ－３９））；（ｉｉ）ヒトデルタ１ ＴＣＲおよび非ヒト霊長類デルタ１ ＴＣＲ、例えば、カニクイザルデルタ１ ＴＣＲの交差反応性（例えば、ヒトデルタ１ ＴＣＲに対するＫＤ値およびカニクイザルデルタ１ ＴＣＲに対するＫＤ値の差異が１桁以内の規模である、例えば、クローンデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２８、デルタ１－３９）；（ｉｉｉ）ガンマ３、４、５、８、もしくは９を含む、様々なガンマ鎖を含有するγδ１ ＴＣＲに結合できること、例えば、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１；ならびに／または（ｉｖ）高い特異性でのデルタ－１への結合、例えば、タンパク質アレイ分析による決定で、例えば他の標的にほとんどもしくは全く結合しない、（ｖ）γδ－Ｔ細胞活性を阻害すること、即ち、例えばＣＤ４＋および／もしくはＣＤ８＋細胞の、Ｔ細胞活性化のγδ－Ｔ細胞媒介性の抑制を阻害すること（例えば、デルタ１－２３、デルタ１－３９）、（ｖｉ）炎症性Ｔ細胞活性化を促進する（即ち、ＣＤ４＋ヘルパー細胞および／もしくはＣＤ８＋エフェクター細胞の活性化を促進する）、（ｖｉｉ）例えばＡＤＣＣ、ＣＤＣ、および／もしくはＡＤＣＰを通じた、γδ－Ｔ細胞の枯渇が挙げられるがこれらに限定されない。
よって、一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体（本明細書において「抗デルタ１抗体」と称されることもある）は、１つまたは複数の優れた特徴を呈する。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、それらのＣＤＲ配列に関わらずに、特にそれらのＣＤＲ３配列に関わらずに、複数のヒトデルタ１ ＴＣＲに対する高い結合親和性を有する。一部の実施形態では、ヒトデルタ－１に対するＫＤ値は１０ｎＭより低い。一部の実施形態では、ヒトデルタ－１に対するＫＤ値は５ｎＭより低いまたは２ｎＭより低い。一部の実施形態では、ヒトデルタ－１に対するＫＤ値は１ｎＭより低い。１ｎＭより低いヒトデルタ－１に対するＫＤ値を有する抗体の非限定的な例はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、ヒトデルタ１ ＴＣＲおよび非ヒト霊長類デルタ１ ＴＣＲ、例えば、カニクイザルデルタ１ ＴＣＲの交差反応性（例えば、ヒトデルタ１ ＴＣＲに対するＫＤ値およびカニクイザルデルタ１ ＴＣＲに対するＫＤ値の差異）は１桁以内の規模である。ヒトデルタ１ ＴＣＲに対するＫＤ値およびカニクイザルデルタ１ ＴＣＲに対するＫＤ値の差異が１桁以内の規模である抗体の非限定的な例はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、それらのＣＤＲ配列に関わらずに、特にそれらのＣＤＲ３配列に関わらずに、複数のカニクイザルデルタ１ ＴＣＲに対する高い結合親和性を有する。一部の実施形態では、カニクイザルデルタ－１に対するＫＤ値は１０ｎＭより低い。一部の実施形態では、カニクイザルデルタ－１に対するＫＤ値は５ｎＭより低いまたは２ｎＭより低い。一部の実施形態では、カニクイザルデルタ－１に対するＫＤ値は１ｎＭより低い。１ｎＭより低いカニクイザルデルタ－１に対するＫＤ値を有する抗体の非限定的な例はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、様々なガンマ鎖を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、ガンマ鎖３、４、５、８、および／または９を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる。例えば、１つの特有の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、ガンマ鎖３、４、５、および８を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができ、例えば、デルタ１－３８（Ｄｅｌｔａ－３８）、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１が挙げられる。ガンマ鎖３、４、５、および８、および９を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる本明細書に開示される抗デルタ１抗体の非限定的な例はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ヒトデルタ－１鎖および非ヒト哺乳動物デルタ－１鎖、例えば、非ヒト霊長類デルタ－１鎖と交差反応し、かつガンマ３、４、５、および８を含む、様々なガンマ鎖を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる。本明細書に記載のそのような抗体の非限定的な例としては、デルタ１－３９およびデルタ１－４１が挙げられる。追加の例としては、デルタ１－３８およびデルタ１－４０（Ｄｅｌａｔ１－４０）が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、例えばタンパク質アレイ分析による決定で、高い特異性でデルタ－１に結合する。そのような抗体の非限定的な例はクローンデルタ１－３９である。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、Ｔ細胞活性化のγδ－Ｔ細胞媒介性の抑制または阻害を阻害する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗デルタ１抗体はγδ－Ｔ細胞の抑制活性を阻害する。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、例えば本明細書においてデルタ１－３９について示されるように、炎症性Ｔ細胞活性化を促進することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、例えば腫瘍または末梢血中の、ＣＤ４＋ヘルパー細胞および／またはＣＤ８＋エフェクター細胞を活性化させることができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗デルタ１鎖抗体は、例えばＡＤＣＣ、ＣＤＣ、および／またはＡＤＣＰを通じて、γδ－Ｔ細胞を枯渇させることができる。
抗体（複数形において交換可能に使用される）は、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通じて、標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷な（即ち、全長）ポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）、その突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、ダイアボディ、ナノボディ、直鎖状抗体、単鎖抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）および要求される特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された構成も包含し、これには抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、および共有結合的に修飾された抗体が含まれる。抗体としては、任意のクラス、例えば、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、もしくはＩｇＭ（またはこれらのサブクラス）の抗体が挙げられ、抗体は任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのいくつかはサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元構成は周知である。
「抗体」という用語はまた、いわゆる抗体模倣物を含むことが意味される。抗体模倣物は、抗原に特異的に結合できるが、抗体に関連する構造を有しない、単一のアミノ酸鎖分子であり得る、例えば３～３０ｋＤａの、小分子を指す。抗体模倣物およびそれらのタンパク質スキャフォールドとしては、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）分子（プロテインＡのＺドメイン）、アフィリン（Ａｆｆｉｌｉｎｓ）（Ｇａｍｍａ－Ｂ結晶性）、ユビキチン（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ）、アフィマー（Ａｆｆｉｍｅｒｓ）（シスタチン（Ｃｙｓｔａｔｉｎ））、アフィチン（Ａｆｆｉｔｉｎｓ）（（Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓからの）Ｓａｃ７ｄ）、アルファボディ（Ａｌｐｈａｂｏｄｉｅｓ）（三重らせんコイルドコイル）、アンチカリン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ）（リポカリン（Ｌｉｐｏｃａｌｉｎｓ））、アビマー（Ａｖｉｍｅｒｓ）（様々な膜受容体のドメイン）、ＤＡＲＰｉｎｓ（アンキリンリピートモチーフ）、フィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒｓ）（ＦｙｎのＳＨ３ドメイン）、Ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド（様々なプロテアーゼ阻害剤のＫｕｎｉｔｚドメイン）、エカランチド（Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ）（カルビトール（Ｋａｌｂｉｔｏｒ））、およびモノボディ（Ｍｏｎｏｂｏｄｉｅｓ）（フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン）が挙げられるがこれらに限定されない。よって、一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は抗体模倣物である。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。ＡＤＣは、一般に、細胞上に存在する標的に対するモノクローナル抗体、細胞傷害性薬物、および抗体を薬物に取り付けるリンカーを含む。がん療法のための抗体－薬物コンジュゲートは、Ｃａｒｔｅｒ ＆ Ｓｅｎｔｅｒ （２００８）、Ｃａｎｃｅｒ Ｊ． １４巻（３号）：１５４～６９頁、およびＣｈａｒｉら（２０１４） Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ５３巻：３７５１に総説されている。細胞傷害性部分はポリペプチドであってもよく、該ポリペプチドは直接的または間接的のいずれかで細胞傷害性であってもよい。間接的に細胞傷害性である場合、ポリペプチドは酵素活性を有してもよく、相対的に非毒性のプロドラッグを細胞傷害性薬物に変換することができる（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法；ＡＤＥＰＴ）。細胞傷害性部分は、細胞分裂抑制剤（例えば、タキサン（例えば、ドセタキセル、特にはパクリタキセル）；アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；代謝拮抗物質（例えば、２５アザチオプリン、メトトレキサート）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、エトポシド）などからなる群から選択される薬物を含んでもよい。細胞傷害性部分は任意の公知の化学療法剤であってもよい。細胞傷害性部分は、腸内細菌毒素、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓエキソトキシン２０Ａまたはカリケアマイシンであってもよい。細胞傷害性部分はまた放射性原子を含んでもよい。放射性原子は、典型的には、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、臭素－７７、銅－６７、ヒ素－７７、アスタチン－２１１、アクチニウム－１５ ２２５、ビスマス－２１２、ビスマス－２１３、ビスマス－２１７、ルテチウム－１７７、ホルミウム－１６６、リン－３３、白金－１９３、白金－１９５、レニウム－１８６、レニウム－１８８、ストロンチウム－８９、イットリウム－９０、金－１９９、パラジウム－１００、およびアンチモン－２１１からなる群から選択される。一部の実施形態では、細胞傷害性部分は、デルタ１ ＴＣＲを発現する細胞の少なくとも１つの活性を阻害することができる。一部の実施形態では、細胞傷害性部分は、細胞を不活性化または死滅させることができる。細胞傷害性部分および抗体の間のカップリングを促すために、２つの剤を直接的にコンジュゲートすること、またはそれらの間にスペーサー分子を導入することができる。好適なスペーサーとしては、ポリ（アルキレン）グリコール、例えば、ポリエチレングリコール、およびペプチドリンカーが挙げられる。多くの好適なカップリング技術が当技術分野において周知である。抗体への部分の共有結合、静電結合または非共有結合を可能とする好適な剤としては、ベンゾキノン、カルボジイミド、より特にはＥＤＣ（１－エチル－３－［３－ジメチル－アミノプロピル］－カルボジイミドヒドロクロリド）、ジマレイミド、ジチオビス－ニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）、Ｎ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオ－アセテート（ＳＡＴＡ）、紫外線（Ｕ．Ｖ．）と反応する１つまたは複数のフェニルアジド基を有するブリッジ形成剤、好ましくはＮ－［－４－（アジドサリチルアミノ）ブチル］－３’－（２’－ピリジルジチオ）－プロピオンアミド（ＡＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル３－（２－２５ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、６－ヒドラジノ－ニコチンアミド（ＨＹＮＩＣ）が挙げられる。特に放射性元素のための、カップリングの別の形態は、二官能性イオンキレーターの使用を含む。例えば、金属、特に放射性金属、および免疫グロブリンに結合するために開発されたＥＤＴＡまたはＤＴＰＡに由来するキレート。そのため、当技術分野において周知のように、リガンド－金属錯体の安定性および剛性を増加させるために、ＤＴＰＡおよびその誘導体は炭素鎖上の異なる基により置換され得る。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を製造するために薬物にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。抗デルタ１抗体にコンジュゲートされ得る好適な細胞傷害剤は本明細書に記載されており、当技術分野において公知である。一部の実施形態では、リンカーは切断性である。リンカーの非限定的な例としては、ジスルフィド交換を通じて切断性のジスルフィド含有リンカー、酸性ｐＨにおいて切断性の酸不安定性リンカー、ならびにヒドロラーゼ（例えば、グリコシルヒドロラーゼ、例えば、グルクロニダーゼ）、エステラーゼ、およびペプチダーゼにより切断性のリンカー（例えば、ペプチドリンカーおよびグルクロニドリンカー）が挙げられる。一部の実施形態では、リンカーは非切断性である。一部の実施形態では、薬物は、タンパク質分解性抗体分解機構を介して放出される。
典型的な抗体分子は、抗原結合に通常関与する重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（「ＦＲ」）として公知のより保存された領域を差し挟まれた、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）としても公知の超可変性の領域にさらに分けることができる。各ＶＨおよびＶＬは、典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で並べられた３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、当技術分野において公知の方法論、例えば、いずれも当技術分野において周知であるＫａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＡｂＭの定義、ＥＵの定義、および／またはコンタクト定義によるものを使用して精密に同定され得る。例えば、Ｋａｂａｔ， Ｅ．Ａ．ら（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ９１～３２４２、Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２巻：８７７；Ｃｈｏｔｈｉａ， Ｃ．ら（１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６巻：９０１～９１７頁、Ａｌ－ｌａｚｉｋａｎｉら（１９９７） Ｊ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． ２７３巻：９２７～９４８頁；Ｅｄｅｌｍａｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． １９６９年５月；６３巻（１号）：７８～８５頁；およびＡｌｍａｇｒｏ、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｒｅｃｏｇｎｉｔ． １７巻：１３２～１４３頁（２００４）を参照。ｈｇｍｐ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋおよびｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓも参照。異なる定義によるＣナンバリングの間の対応関係またはアライメントは、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／に見出すことができる。
本明細書に記載の抗体は、好適な供給源、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えば、ウサギ、霊長類、例えば、サルなど）のものであり得るＴ細胞受容体デルタ－１ポリペプチド（抗デルタ１抗体）に結合できるものであってもよい。
本明細書に記載されるような抗デルタ１抗体は、それぞれが可変ドメインおよび定常ドメインを含む２つの重鎖および２つの軽鎖を含有する全長抗体であってもよい。代替的に、抗デルタ１抗体は全長抗体の抗原結合性断片であることができる。全長抗体の「抗原結合性断片」という用語に包含される結合性断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィドブリッジにより連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）１つまたは複数のＶＨドメイン（例えば、ＶＨＨドメイン（ラクダ科動物またはナノボディ）が挙げられるがこれに限定されない）からなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４１巻：５４４～５４６頁）；ならびに（ｖｉ）機能性を保持する単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらには、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされるが、それらは、組換え法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域がペアとなって単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知の一価分子を形成する単一のタンパク質鎖としてそれらが作られることを可能にする合成リンカーにより接合され得る。例えば、Ｂｉｒｄら、（１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２巻：４２３～４２６頁；およびＨｕｓｔｏｎら、（１９８８） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５巻：５８７９～５８８３頁を参照。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、対応する標的抗原またはそのエピトープに特異的に結合し、例えば、Ｔ細胞γδ１受容体のデルタ－１鎖に特異的に結合する。抗原またはエピトープに「特異的に結合する」抗体は、当技術分野においてよく理解された用語である。分子は、代替的な標的よりも特定の標的抗原とより頻繁に、より迅速に、より長い持続期間でかつ／またはより高い親和性で反応する場合に「特異的結合」を呈するといわれる。抗体は、他の物質に結合するよりも高い親和性、アビディティで、より容易に、かつ／またはより長い持続期間で結合する場合に標的抗原またはエピトープに「特異的に結合する」。例えば、抗原（例えば、ヒトＴＣＲのデルタ－１鎖）またはその中の抗原エピトープに特異的（または優先的）に結合する抗体は、他の抗原（例えば、ヒトＴＣＲのデルタ－２鎖）または同じ抗原中の他のエピトープに結合するよりも高い親和性、アビディティで、より容易に、かつ／またはより長い持続期間でこの標的抗原に結合する抗体である。例えば、第１の標的抗原に特異的に結合する抗体は第２の標的抗原に特異的または優先的に結合してもよいししなくてもよいこともまたこの定義とともに理解される。そのため、「特異的な結合」または「優先的な結合」は、排他的な結合を必ずしも要求しない（ただし、それを含むことができる）。一部の例では、標的抗原またはそのエピトープに「特異的に結合する」抗体は、他の抗原または同じ抗原中の他のエピトープに結合しなくてもよく、即ち、ベースライン結合活性のみが従来の方法において検出され得る。ベースライン結合活性は、抗原が使用されない（ブランク対照）または異なる抗原が使用される（陰性対照）場合に従来の方法において検出される結合活性を指す。
本明細書に記載の抗デルタ１抗体の特異性は、本明細書に記載されるようなおよび当技術分野において公知の特異性スコア（Ｓスコア）を結果としてもたらすタンパク質アレイを使用して測定することができる（例えば、Ｊｅｏｎｇら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ． ２０１２年６月；１１巻（６号）：Ｏ１１１．０１６２５３を参照）。追加的に、本明細書に記載の抗デルタ１抗体の特異性は、ｄ１への抗デルタ１抗体の結合のＫＤをｄ２への結合のＫＤと比較することにより評価される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ＴＣＲデルタ－１鎖に共通のモチーフに結合する。ＴＣＲデルタ－１鎖（例えば、ヒトＴＣＲデルタ－１鎖、カニクイザルＴＣＲデルタ－１鎖、または他の種からのＴＣＲデルタ鎖）の配列は当技術分野において周知であり、公開されているデータベース、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）データベース（ｉｍｇｔ．ｏｒｇ）、またはＧｅｎＢａｎｋから見出すことができる。一部の例では、抗デルタ１抗体は異なるヒトまたはカニクイザルデルタ１鎖と交差反応してもよい。
デルタ－１鎖（ヒトおよびカニクイザル）の（膜貫通ドメインおよび細胞質尾部を欠く）細胞外領域の例示的アミノ酸配列が下記に提供される。
ヒトＴＣＲ：
AQKVTQAQSSVSMPVRKAVTLNCLYETSWWSYYIFWYKQLPSKEMIFLIRQGSDEQNAKSGRYSVNFKKAAKSVALTISALQLEDSAKYFCALGVYAHSLTGGYRGGADKLIFGKGTRVTVEPRSQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKEFYPKDIRINLVSSKKITEFDPAIVISPSGKYNAVKLGKYEDSNSVTCSVQHDNKTVHSTDFEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKS（配列番号２６）
ヒトＴＣＲ：
AQKVTQAQSSVSMPVRKAVTLNCLYETSWWSYYIFWYKQLPSKEMIFLIRQGSDEQNAKSGRYSVNFKKAAKSVALTISALQLEDSAKYFCALGPRPSYSEELGDTHRADKLIFGKGTRVTVEPRSQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKEFYPKDIRINLVSSKKITEFDPAIVISPSGKYNAVKLGKYEDSNSVTCSVQHDNKTVHSTDFEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKS（配列番号２７）
ヒトＴＣＲ：
AQKVTQAQSSVSMPVRKAVTLNCLYETSWWSYYIFWYKQLPSKEMIFLIRQGSDEQNAKSGRYSVNFKKAAKSVALTISALQLEDSAKYFCALGEPNHFLNTDKLIFGKGTRVTVEPRSQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKEFYPKDIRINLVSSKKITEFDPAIVISPSGKYNAVKLGKYEDSNSVTCSVQHDNKTVHSTDFEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKS（配列番号２８）
カニクイザルＴＣＲ：
AQKVTQAQSSVSMPVEKAVTLNCQYETSSWSYDLFWYKQLPGKEMIFLIRQGSSEQNARDGRYSVNFKKEASFIALTISALQLEDSATYFCALRRPFTAQLFFGKGTQLIVEPERQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKDFYPKDIRINLESSKKITEFDPAIVVSPSGKYNAVKLGQYADSNSVTCSVQHNKEVVYSTDFEVKTNSTDHLKPTETENTKQPSKS（配列番号３２）
カニクイザルＴＣＲ：
AQKVTQAQSSVSMPVGKAVTLNCQYETSSWSYYLFWYKQLPGKEMIFLIHQGSSQQNARNGRYSVNFQKAASSITLTISALQLEDSATYFCALRERPPNPGPFVLGVYATAQLFFGKGTQLIVEPERQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKDFYPKDIRINLESSKKITEFDPAIVVSPSGKYNAVKLGQYADSNSVTCSVQHNKEVVYSTDFEVKTNSTDHLKPTETENTKQPSKS（配列番号３３）
カニクイザルＴＣＲ：
AQKVTQAQSSVSMPVEKAVTLNCQYETSWWSYDLFWYKQLPGKEMIFLIRQSSSEQNARDGRYSANFKKEASSKSFIALTISALQLEDSATYFCALPLQVRGPTGGIRVYDKLIFGKGTRVTVEPKRQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKDFYPKDIRINLESSKKITEFDPAIVVSPSGKYNAVKLGQYADSNSVTCSVQHNKEVVYSTDFEVKTNSTDHLKPTETENTKQPSKS（配列番号３４）
本明細書で使用される場合、「交差反応する」は、抗体が２つ以上の異なる抗原配列（例えば、ヒトデルタ１およびデルタ２）に対して結合活性（従来のアッセイによって検出可能）を示すことを意味する。そのような抗体は、これらの抗原に対して実質的に同様の結合親和性を有し得、例えば、同じアッセイ条件下において判定された場合に、一方の抗原に対して他方の抗原より＜１０倍（例えば、＜５倍または＜２倍）高い結合親和性を有する。あるいは、そのような抗体は、これらの抗原の一方に対して、他方と比較した場合に実質的により高い結合親和性を有し得、例えば、同じアッセイ条件下において判定した場合に一方の抗原に対して他方の抗原よりも少なくとも１０倍高い（例えば、２０倍高い、５０倍高い、１００倍高い、または１，０００倍高い）抗原親和性を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、一本鎖ヒトデルタ１鎖に優先的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ＣＤＲ領域、例えば、ＣＤＲ３領域、の配列に関係なく、デルタ１鎖に結合する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、ヒトデルタ－２鎖、ヒトデルタ－３鎖、ガンマ鎖（例えば、ガンマ－９鎖）、および／または非ヒトデルタ１鎖と比べて、ヒトデルタ１に優先的に結合する。本明細書で使用される場合、抗体が、第２の抗原または別のエピトープと比較して第１の抗原またはそのエピトープに「優先的に結合する」とは、抗体が、同じアッセイ条件下において判定された場合に、第２の抗原または他のエピトープと比較して第１の抗原またはそのエピトープに対して実質的により高い、例えば、少なくとも１０倍高い（例えば、＞２０倍、＞５０倍、＞１００倍、＞１，０００倍、またはより高い）結合親和性を有することを意味する。
本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、非ヒトカウンターパート（例えば、非ヒト霊長類デルタ１鎖）と比べてヒトデルタ１鎖に優先的に結合し得、逆もまた同様であり得る。他の例において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ヒトおよび非ヒトデルタ１鎖と交差反応し得る。例えば、抗体は、ヒトデルタ１鎖および非ヒト霊長類デルタ１鎖と交差反応し得る。
場合によって、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ヒトデルタ－２鎖、ヒトデルタ－３鎖、またはガンマ鎖（例えば、ガンマ－９鎖など）に結合しない。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、デルタ－２鎖（本明細書においてデルタ２とも呼ばれる）に結合しない。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、デルタ－３鎖（本明細書においてデルタ３とも呼ばれる）に結合しない。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、デルタ－２鎖とデルタ－３鎖のどちらにも結合しない。抗原に結合しない抗体は、無意味な結合（例えば、バックグラウンド結合のみまたは全く結合しない）は、従来のアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡまたは表面プラズモン共鳴）を使用して検出することができることを意味する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体である抗デルタ１抗体は、デルタ１鎖とガンマ鎖とを含むＴ細胞受容体に結合する。ガンマ鎖の配列は、当技術分野において既知である（例えば、ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅを参照されたい）。ガンマ鎖の非限定的な例としては、ガンマ１、ガンマ２、ガンマ３、ガンマ４、ガンマ５、ガンマ５Ｐ、ガンマ８、ガンマ９、ガンマ１０、ガンマ１１、ガンマａが挙げられる。ガンマ鎖の非限定的な例は、以下の遺伝子：・ＴＲＧＶ１、ＴＲＧＶ２、ＴＲＧＶ３、ＴＲＧＶ４、ＴＲＧＶ５、ＴＲＧＶ５Ｐ、ＴＲＧＶ８、ＴＲＧＶ９、ＴＲＧＶ１０、ＴＲＧＶ１１、およびＴＲＧＶＡ、によってコードされる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体である抗デルタ１抗体は、当技術分野において既知のデルタ１鎖およびガンマ鎖を含むＴ細胞受容体に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、任意のガンマ鎖を含むＴＣＲに結合することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ガンマ３、ガンマ４、ガンマ５、ガンマ８、およびガンマ９を含むＴＣＲに結合することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ガンマ３、ガンマ４、ガンマ５、およびガンマ８を含むＴＣＲに結合することができる。本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、好ましくは、標的抗原（例えば、ヒトデルタ１鎖）またはその抗原エピトープに対して好適な結合親和性を有する。本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、見かけの会合定数またはＫＡを意味する。ＫＡは、解離定数（ＫＤ）の逆数である。本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、標的抗原または抗原エピトープに対して少なくとも１０－５、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０Ｍ、またはそれ以下の結合親和性（ＫＤ）を有し得る。結合親和性の増加は、ＫＤの減少に対応する。第２の抗原と比較した場合の第１の抗原に対する抗体のより高い親和性結合は、第２の抗原を結合させるためのＫＡ（または数値ＫＤ）よりも第１の抗原を結合させるためのより高いＫＡ（またはより小さい数値ＫＤ）によって示すことができる。そのような場合、抗体は、第２の抗原（例えば、第２の立体構造またはその模倣物での同じ第１のタンパク質；または第２のタンパク質）と比べて、第１の抗原（例えば、第１の立体構造またはその模倣物での第１のタンパク質）に対して特異性を有する。結合親和性における違い（例えば、特異性または他の比較に対して）は、少なくとも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、３７．５倍、５０倍、７０倍、８０倍、９１倍、１００倍、５００倍、１０００倍、１０，０００倍、または１０５倍であり得る。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体のいずれも、標的抗原またはその抗原エピトープに対する抗原の結合親和性を増加させるように、より親和的に成熟され得る。
結合親和性（または結合特異性）は、平衡透析、平衡結合、ゲル濾過、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、またはスペクトル分析（例えば、蛍光アッセイを使用）などの様々な方法によって、判定することができる。結合親和性を評価するための例示的条件は、ＨＢＳ－Ｐ緩衝剤（ｐＨ７．４の１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％（ｖ／ｖ）界面活性剤Ｐ２０）中においてである。これらの技術を使用することにより、標的タンパク質濃度の関数として、結合した結合性タンパク質の濃度を測定することができる。結合した結合性タンパク質の濃度（［Ｂｏｕｎｄ］）は、概して、以下の式により、遊離標的タンパク質の濃度（［Ｆｒｅｅ］）に関連する。
［Ｂｏｕｎｄ］＝［Ｆｒｅｅ］／（Ｋｄ＋［Ｆｒｅｅ］）
例えば、ＥＬＩＳＡまたはＦＡＣＳ分析などの方法を使用して判定される親和性の定量測定は、ＫＡに比例し、場合により、それを得ることは十分であるため、ＫＡの正確な判定を行うことは、常に必要というわけではなく、したがって、例えば、機能検定、例えば、インビトロアッセイまたはインビボアッセイにおける活性によって、親和性の定量測定を得るために、または親和性の推定を得るために、より高い親和性が、例えば、２倍以上であるか否かを判定するなど、比較のために使用することができる。
本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞活性化を阻害することができ、即ち、γδＴ細胞、例えば、免疫抑制性γδＴ細胞など、の活性全体を低下させることができる。理論に束縛されるわけではないが、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、Ｔ細胞上に発現されるγδ１ＴＣＲの活性を直接的にブロックすることにより、γδ１Ｔ細胞の生体活性を阻害し得る。あるいは、またはさらに、γδ１ＴＣＲに結合することによって、抗デルタ１抗体は、ＡＤＣＣおよび／またはＡＤＣＰおよび／またはＣＤＣなどの細胞傷害性を引き起こすことにより、γδ１ＴＣＲを発現するＴ細胞を排除し得、結果としてγδ１Ｔ細胞の枯渇をもたらし得る。したがって、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、例えば、がん環境下において、γδＴ細胞によって媒介される免疫抑制をレスキューし得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδ１Ｔ細胞の活性を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、γδ１Ｔ細胞の活性を阻害する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体の阻害能力または抑制能力は、αβＴ細胞などの免疫細胞をγδＴ細胞の阻害活性から「レスキューする」、抗体の能力を調べることによって測定される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδ１Ｔ細胞によって誘導された免疫阻害をレスキューし得る。本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）、γδ１Ｔ細胞によって誘導された免疫阻害をレスキューし得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、例えば、腫瘍微小環境および／または血清、血液、もしくは循環流などからγδ１Ｔ細胞を排除することができ、即ち、γδ１Ｔ細胞を枯渇させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、腫瘍微小環境からγδ１Ｔ細胞を排除することができ、即ち、γδ１Ｔ細胞を枯渇させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、γδ１Ｔ細胞を枯渇させる。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体の能力は、γδＴ細胞の阻害活性からαβＴ細胞などの免疫細胞を「レスキューする」、抗体の能力を調べることによって測定される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδ１Ｔ細胞によって誘導された免疫阻害をレスキューし得る。本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）、γδ１Ｔ細胞によって誘導された免疫阻害をレスキューし得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、腫瘍微小環境からγδ１Ｔ細胞を排除することができ、即ち、γδ１Ｔ細胞を枯渇させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、γδ１Ｔ細胞を枯渇させる。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体の阻害能力または抑制能力は、γδＴ細胞の阻害活性からαβＴ細胞などの免疫細胞を「レスキューする」、抗体の能力を調べることによって測定される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδ１Ｔ細胞によって誘導された免疫阻害をレスキューし得る。本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）、γδ１Ｔ細胞によって誘導された免疫阻害をレスキューし得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ＡＤＣＣを活性化する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、ＡＤＣＣを活性化する。いくつかの実施形態において、ＡＤＣＣを活性化する抗体の能力は、本明細書に記載の方法の１つまたは複数に従って測定される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ＡＤＣＰを活性化する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、ＡＤＣＰを活性化する。いくつかの実施形態において、ＡＤＣＰを活性化する抗体の能力は、本明細書に記載の方法の１つまたは複数に従って測定される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、腫瘍および／または末梢血のＣＤ４＋ヘルパー細胞および／またはＣＤ８＋エフェクター細胞を活性化または再活性化する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、腫瘍および／または末梢血中のＣＤ４＋ヘルパー細胞および／またはＣＤ８＋エフェクター細胞を、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、活性化または再活性化する。いくつかの実施形態において、ＣＤ４＋細胞および／またはＣＤ８＋細胞を活性化する抗デルタ１抗体の能力は、炎症性サイトカインのレベルを調べることによって測定される。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、腫瘍における、炎症性サイトカイン、例えば、これらに限定されるわけではないが、ＩＦＮγ、ＴＮＦ－α、およびＣＤ４４など、の産生を増加させることができる。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、腫瘍における、炎症性サイトカイン、例えば、これらに限定されるわけではないが、ＩＦＮγ、ＴＮＦ－α、およびＣＤ４４など、の産生を増加させることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδ－２Ｔ細胞に対するγδ１Ｔ細胞の比を調整することができ、例えば、減少させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、γδ－２Ｔ細胞に対するγδ１Ｔ細胞の比を調整する、例えば、減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ＰＢＭＣ中に存在するγδ１Ｔ細胞の分率および／または腫瘍局在化免疫細胞中に存在するγδ１Ｔ細胞の分率を調整、例えば、減少させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、ＰＢＭＣ中に存在するγδ１Ｔ細胞の分率および／または腫瘍局在化免疫細胞中に存在するγδ１Ｔ細胞の分率を、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、調整、例えば、減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞の腫瘍を枯渇させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞の腫瘍を、少なくとも１０％（例えば、その任意の増分も含めて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上）、枯渇させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、αβＴ細胞活性の直接的または間接的抑制を防ぐことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞サイトカイン分泌（例えば、ＩＬ－１７）を阻害することができ、それにより、血管新生の誘導ならびにＭＤＳＣ、好中球、およびＴＡＭの誘引を防ぐことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞のＴｒｅｇ／Ｔｈ２タイプの活性を阻害することができ、それにより、抗腫瘍γδＴ細胞の制限を防ぐことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、腫瘍誘発性γδＴ細胞と樹状細胞（ＤＣ）とのインターフェースを防ぐことができ、したがって、ＤＣ成熟化の阻害および／またはＤＣまたはＴ細胞の老化の誘導を防ぐことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞の存在の結果として生じるＤＣ抗原提示の制限を防ぐことができる。
阻害剤力価の指標を提供する見かけの阻害定数（ＫｉａｐｐまたはＫｉ，ａｐｐ）は、酵素活性を減じるために必要な阻害剤の濃度に関連し、ならびに、酵素濃度に依存しない。本明細書に記載の抗デルタ１抗体の阻害活性は、当技術分野において既知の日常的方法によって判定することができる。
抗体のＫｉ， ａｐｐ値は、反応（例えば、酵素活性）の程度に対する抗体の異なる濃度の阻害効果を測定し；阻害剤濃度の関数としての擬一次速度定数（ｖ）における変化を、見かけのＫｉ値の推定値をもたらす修正モリソン方程式（方程式１）に近似することによって判定され得る。拮抗阻害剤の場合、Ｋｉａｐｐは、Ｋｉ， ａｐｐ対基質濃度のプロットの線形回帰分析から抽出されたｙ切片から得ることができる。
Figure 2022523066000001
ここで、Ａは、ｖｏ／Ｅ、即ち、総酵素濃度（Ｅ）で割った、阻害剤（Ｉ）の不在下での酵素反応の初期速度（ｖｏ）、に等しい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ抗体は、標的抗原または抗原性エピトープに対して、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５ｐＭ、またはそれ以下のＫｉａｐｐ値を有し得る。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、第１の標的（例えば、デルタ１の特定のエピトープ）に対して、第２の標的（例えば、デルタ１の異なる特定のエピトープ）と比べてより低いＫｉａｐｐを有し得る。Ｋｉａｐｐにおける違い（例えば、特異性または他の比較に対して）は、少なくとも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、３７．５倍、５０倍、７０倍、８０倍、９１倍、１００倍、５００倍、１０００倍、１０，０００倍、または１０５倍であり得る。いくつかの例において、抗デルタ１抗体は、第２の抗原（例えば、第２の立体構造の同じ第１のタンパク質またはその模倣物；または第２のタンパク質）と比べて、第１の抗原（例えば、第１の立体構造またはその模倣物における第１のタンパク質）をより阻害する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体のいずれも、標的抗原またはその抗原エピトープに対する抗体のＫｉａｐｐを減じるために、さらに親和的に成熟され得る。
本明細書に記載の抗体は、マウス、ラット、サル、ヒト、または任意の他の起源（キメラ抗体またはヒト化抗体を含む）であり得る。そのような抗体は、天然に存在せず、即ち、ヒトの行為（例えば、所望の抗原またはその断片によってそのような動物を免疫するかまたは抗体ライブラリーから単離する）なしには動物において産生されないであろう。
本明細書に記載の抗体のいずれも、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。「モノクローナル抗体」は、同種抗体の集団を意味し、「ポリクローナル抗体」は、異種抗体の集団を意味する。これら２つの用語は、抗体の供給源またはそれを作製する方法を制限しない。
一例において、本明細書に記載の方法において使用される抗体は、ヒト化抗体である。ヒト化抗体は、特異的キメラ免疫グロブリンである非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態、または非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む、その抗原結合性断片を意味する。ほとんどの部分に対して、ヒト化抗体は、レシピエントのＣＤＲからの残基が、非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、所望の特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラット、またはウサギなど、のＣＤＲからの残基で置き換えられた、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によって、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、対応する非ヒト残基で置き換えられる。その上、ヒト化抗体は、レシピエント抗体においても移入されたＣＤＲまたはフレームワーク配列においても見出されないが抗体性能をさらに洗練し最適化するために含ませられる残基を含み得る。概して、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変領域の実質的に全てを含むであろうし、その場合、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応するＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てと、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のＣＤＲ領域である。ヒト化抗体は、必要に応じて、免疫グロブリン、典型的にはヒト免疫グロブリン、の定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部も含むであろう。抗体は、国際公開第９９／５８５７２号に記載されるように改変されたＦｃ領域を有し得る。ヒト化抗体の他の形態は、１つまたは複数のＣＤＲ（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ）を有し、それらは、元の抗体に対して変更されており、それらは、元の抗体からの１つまたは複数のＣＤＲ「に由来する」１つまたは複数のＣＤＲ、とも呼ばれる。ヒト化抗体は、親和性成熟にも関与し得る。
ヒト化抗体を構築する方法も、当技術分野において周知である。例えば、Ｑｕｅｅｎら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８６：１００２９～１００３３（１９８９）を参照されたい。一例において、親非ヒト抗体のＶＨおよびＶＬの可変領域に対して、当技術分野において既知の方法に従って三次元分子モデリング分析が行われる。次に、正しいＣＤＲ構造の形成にとって重要であると予想されるフレームワークアミノ酸残基が、同じ分子モデリング分析を使用して特定される。並行して、親非ヒト抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を有するヒトＶＨおよびＶＬ鎖が、検索クエリーとして親ＶＨおよびＶＬ配列を使用する任意の抗体遺伝子データベースから特定される。次いで、ヒトＶＨおよびＶＬ受容体遺伝子が選択される。
選択されたヒト受容体遺伝子内のＣＤＲ領域は、親非ヒト抗体またはその機能性バリアントからのＣＤＲ領域で置き換えることができる。必要であれば、ヒト受容体遺伝子における対応する残基を置換するために、ＣＤＲ領域との相互作用において重要であると予想される親鎖のフレームワーク領域内の残基を使用することができる。
別の例において、本明細書に記載の抗体は、キメラ抗体であり、それは、ヒト抗体からの重鎖定常領域と軽鎖定常領域とを含むことができる。キメラ抗体は、第１の種からの可変領域または可変領域の一部と第２の種からの定常領域とを有する抗体を意味する。典型的には、これらのキメラ抗体において、軽鎖および重鎖の両方の可変領域は、哺乳動物（例えば、マウス、ウサギ、およびラットなどの非ヒト哺乳動物）に由来する抗体の可変領域を模倣し、その一方で、定常部分は、ヒトなどの別の哺乳度物に由来する抗体の配列に対して相同である。いくつかの実施形態において、アミノ酸修飾は、可変領域および／または定常領域において為すことができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、重鎖（ＨＣ） ＣＤＲ１と、ＨＣ ＣＤＲ２と、ＨＣ ＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み得る。ＨＣ ＣＤＲ１は、ＦＴＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＩＨ（配列番号４６）として記載されるモチーフを含み得、この場合、Ｘ１は、ＦまたはＶであり得、Ｘ２は、ＳまたはＴであり得、Ｘ３は、Ｇ、Ａ、またはＳであり得、Ｘ４は、Ｔ、Ｎ、またはＳであり得、ならびにＸ５は、ＤまたはＳであり得る。特定の例において、ＨＣ ＣＤＲ１は、ＦＴＶＳＳＳＳＩＨ（配列番号５２）であり得る。ＨＣ ＣＤＲ２は、ＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）として記載されるモチーフを含み得る。あるいは、またはさらに、ＨＣ ＣＤＲ３は、ＰＧＸ６ＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号４８）として記載されるモチーフを含み得、この場合、Ｘ６は、ＳまたはＭであり得る。特定の例において、ＨＣ ＣＤＲ３は、ＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）の配列を含み得る。
あるいは、またはさらに、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１と、ＬＣ ＣＤＲ２と、ＬＣ ＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み得る。場合によって、ＬＣ ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）として記載されるモチーフを含み得る。ＬＣ ＣＤＲ２は、Ｘ７ＡＳＳＬＸ８Ｓ（配列番号５０）として記載されるモチーフを含み得、この場合、Ｘ７は、ＳまたはＡであり得、ならびにＸ８は、ＹまたはＱであり得る。いくつかの例において、ＬＣ ＣＤＲ２は、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）の配列を含み得る。あるいは、またはさらに、ＬＣ ＣＤＲ３は、ＱＱＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＬＩＴ（配列番号５１）として記載されるモチーフを含み得、この場合、Ｘ９は、ＳまたはＱであり得、Ｘ１０は、Ｇ、Ｓ、またはＴであり得、Ｘ１１は、Ｄ、Ｋ、またはＳであり得、Ｘ１２は、Ｙ、Ｗ、または不在であり得、Ｘ１３は、Ｐまたは不在であり得、ならびにＸ１４は、Ｄ、Ｆ、またはＹであり得る。いくつかの例において、ＬＣ ＣＤＲ３は、ＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）の配列を含み得る。
いくつかの実施形態において、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１と、ＨＣ ＣＤＲ２と、ＨＣ ＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、ＨＣ ＣＤＲ１は、ＦＴＦＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＩＨ（配列番号９３）のモチーフを含み、この場合、Ｘ１は、ＳまたはＴであり、Ｘ２は、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、Ｘ３は、Ｔ、Ｎ、またはＳであり、ならびにＸ４は、ＤまたはＳである。あるいは、またはさらに、ＨＣ ＣＤＲ２は、ＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３） を含む。あるいは、またはさらに、ＨＣ ＣＤＲ３は、ＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む。あるいは、またはさらに、本明細書で開示された単離された抗体は、ＬＣＣＤＲ１と、ＬＣ ＣＤＲ２と、ＬＣ ＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、この場合、ＬＣ ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含む。あるいは、またはさらに、ＬＣ ＣＤＲ２は、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含む。あるいは、またはさらに、ＬＣ ＣＤＲ３は、ＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１と、ＨＣ ＣＤＲ２と、ＨＣ ＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、ＨＣ ＣＤＲ１は、ＦＴＦＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＩＨ（配列番号９３）のモチーフを含み、その場合、Ｘ１は、ＳまたはＴであり、Ｘ２は、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、Ｘ３は、Ｔ、Ｎ、またはＳであり、ならびにＸ４は、ＤまたはＳである。ＨＣ ＣＤＲ２は、ＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含み、ＨＣ ＣＤＲ３は、ＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む。いくつかの実施形態において、単離された抗体はさらに、ＬＣＣＤＲ１と、ＬＣ ＣＤＲ２と、ＬＣ ＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ここで、ＬＣ ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含み、ＬＣ ＣＤＲ２は、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含み、ならびにＬＣ ＣＤＲ３は、ＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１と、ＨＣ ＣＤＲ２と、ＨＣ ＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、ＨＣ ＣＤＲ１は、ＦＴＦＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＩＨ（配列番号９４）のモチーフを含み、この場合、Ｘ１は、ＳまたはＴであり、Ｘ２は、ＳまたはＡであり、Ｘ３は、ＮまたはＳであり、ならびにＸ４は、ＤまたはＳであり、ＨＣ ＣＤＲ２は、ＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含み、ならびにＨＣ ＣＤＲ３は、ＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１と、ＬＣ ＣＤＲ２と、ＬＣ ＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、この場合、ＬＣ ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含み、ＬＣ ＣＤＲ２は、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含み、ならびにＬＣ ＣＤＲ３は、ＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１と、ＨＣ ＣＤＲ２と、ＨＣ ＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、この場合、ＨＣ ＣＤＲ１は、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、および配列番号７２からなる群から選択される。あるいは、またはさらに、ＨＣ ＣＤＲ２は、ＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含む。あるいは、またはさらに、ＨＣ ＣＤＲ３は、ＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む。あるいは、またはさらに、本明細書で開示された単離された抗体は、ＬＣＣＤＲ１と、ＬＣ ＣＤＲ２と、ＬＣ ＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、この場合、ＬＣ ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含む。あるいは、またはさらに、ＬＣ ＣＤＲ２は、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含む。あるいは、またはさらに、ＬＣ ＣＤＲ３は、ＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５７）を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲモチーフの全ておよび／または軽鎖ＣＤＲモチーフの全てを含む。いくつかの例において、抗体は、デルタ１－１７と同じ重鎖および軽鎖ＣＤＲを含まないか、またはデルタ１－１７と同じ重鎖および軽鎖可変領域を含まない。
いくつかの例示的抗デルタ１抗体が、以下において提供される（Ｋａｂａｔ付番に基づくＣＤＲ残基は太字で示される）。ＣＤＲの一覧が、表１に提供される。
Figure 2022523066000002
Figure 2022523066000003
Figure 2022523066000004
Figure 2022523066000005
Figure 2022523066000006
Figure 2022523066000007
Figure 2022523066000008
Figure 2022523066000009
Figure 2022523066000010
Figure 2022523066000011
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、上記に一覧した例示的抗体のいずれかと同じエピトープに結合するか、またはデルタ－１鎖への結合において例示的抗体と競合する。「エピトープ」は、抗体によって認識され結合される標的抗原上の部位を意味する。当該部位は、完全にアミノ酸成分で構成され得るか、完全にタンパク質（例えば、グリコシル部分）のアミノ酸の化学修飾で構成され得るか、またはそれらの組合せで構成され得る。重複するエピトープは、少なくとも１つの共通のアミノ酸残基を含む。エピトープは直鎖状であり得、その長さは、典型的には、６～１５のアミノ酸である。あるいは、エピトープは、立体構造的であり得る。抗体が結合するエピトープは、日常的技術、例えば、エピトープマッピング法（例えば、下記を参照されたい）によって判定することができる。本明細書に記載の例示的抗体と同じエピトープに結合する抗体は、まさに同じエピトープまたは実質的に重複するエピトープ（例えば、３つ未満の重複しないアミノ酸残基、２つ未満の重複しないアミノ酸残基、または１つのみの重複しないアミノ酸残基を含む）に結合し得る。２つの抗体が同種抗原への結合に対してお互いに競合するか否かは、当技術分野において周知である競合アッセイによって判定することができる。
いくつかの例において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、上記に一覧される例示的抗体と同じＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲを含む。同じＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲを有する２つの抗体とは、同じアプローチ（例えば、当技術分野において既知であるＫａｂａｔアプローチまたはＣｈｏｔｈｉａアプローチ）によって判定される場合にそれらのＣＤＲが同一であることを意味する。そのような抗デルタ１抗体は、本明細書に記載の例示的抗体と比較して同じＶＨ、同じＶＬ、またはその両方を有し得る。
本明細書において開示される例示的抗デルタ１抗体のいずれかの機能性バリアントも、本開示の範囲内である。そのような機能性バリアントは、構造的および機能的の両方において、例示的抗体と実質的に同様である。機能性バリアントは、例示的抗体と実質的に同じＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲを含む。例えば、機能性バリアントは、抗体の全ＣＤＲ領域において最大で１０まで（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２、または１）のアミノ酸残基の変形のみを含み得、ならびに、実質的に同じ親和性を有する（例えば、同じ桁のＫＤ値を有する）デルタ１の同じエピトープに結合する。あるいは、またはさらに、アミノ酸残基の変形は、アミノ酸残基の保存的置換（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｒｅｓｉｄｕｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ）である。本明細書で使用される場合、「アミノ酸残基の保存的置換」は、アミノ酸置換が為されるタンパク質の相対な電荷またはサイズの特徴を変更しないアミノ酸置換を意味する。バリアントは、当業者に既知のポリペプチド配列を変更する方法に従って調製することができ、そのような方法は、そのような方法を編集する参考文献、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｊ． Ｓａｍｂｒｏｏｋら， ｅｄｓ．， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９、またはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｆ．Ｍ． Ａｕｓｕｂｅｌら， ｅｄｓ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、に見出される。アミノ酸の保存的置換としては、以下の群：（ａ）Ｍ、Ｉ、Ｌ、Ｖ；（ｂ）Ｆ、Ｙ、Ｗ；（ｃ）Ｋ、Ｒ、Ｈ；（ｄ）Ａ、Ｇ；（ｅ）Ｓ、Ｔ；（ｆ）Ｑ、Ｎ；および（ｇ）Ｅ、Ｄの内のアミノ酸に対して為される置換が挙げられる。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載の例示的抗体のＶＨ ＣＤＲと比較したときに個別にまたは集合的に少なくとも８０％（例えば、８５％、９０％、９５％、または９８％）の配列同一性である重鎖ＣＤＲを含み得る。あるいは、またはさらに、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載の例示的抗体のＶＨ ＣＤＲと比較したときに個別にまたは集合的に少なくとも８０％（例えば、８５％、９０％、９５％、または９８％）の配列同一性である軽鎖ＣＤＲを含み得る。「個別に」は、抗体の１つの特定の重鎖または軽鎖ＣＤＲが、例えば、本明細書において開示される、例示的抗体における対応する重鎖または軽鎖ＣＤＲに対して記載される配列同一性を共有することを意味する。「集合的に」は、抗体の３つの重鎖または軽鎖ＣＤＲが、全部合わせて、例示的抗体、例えば、本明細書に記載のもの、における対応する重鎖または軽鎖ＣＤＲに対して記載される配列同一性を共有することを意味する。そのような抗体は、本明細書に記載の、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３モチーフのうちの１つまたは複数ならびに／あるいは軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３モチーフのうちの１つまたは複数、例えば、本明細書に記載の、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３モチーフの全てならびに／あるいは軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３モチーフの全て、も含み得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、本明細書に記載の例示的抗体のＶＨに対して少なくとも８０％（例えば、８５％、９０％、９５％、または９８％）の配列同一性を有するＶＨを含み得る。あるいは、またはさらに、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載の例示的抗体のＶＬに対して少なくとも８０％（例えば、８５％、９０％、９５％、または９８％）の配列同一性を有するＶＬを含み得る。そのような抗体は、本明細書に記載の、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３モチーフのうちの１つまたは複数ならびに／あるいは軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３モチーフのうちの１つまたは複数、例えば、本明細書に記載の、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３モチーフの全てならびに／あるいは軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３モチーフの全て、も含み得る。
２つのアミノ酸配列の「パーセント同一性」は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３～７７， １９９３におけるように修正されたＫａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：２２６４～６８， １９９０のアルゴリズムを使用して判定される。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら． Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３～１０， １９９０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）に組み入れられる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、目的のタンパク質分子と相同のアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラムによって、スコア＝５０、ワード長＝３において実施することができる。２つの配列の間にギャップが存在する場合、Ａｌｔｓｃｈｕｌら， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５（１７）：３３８９～３４０２， １９９７において説明されるように、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴプログラムおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターを使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体のいずれかの重鎖は、重鎖定常領域（ＣＨ）またはその一部（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、またはそれらの組合せ）をさらに含み得る。重鎖定常領域は、任意の好適な起源、例えば、ヒト、マウス、ラット、またはウサギ、のものであり得る。特定の一例において、重鎖定常領域は、本明細書に記載の任意のＩｇＧサブファミリー、例えば、ＩｇＧ１など、のヒトＩｇＧ（ガンマ重鎖）に由来する。エフェクター機能を調整するための、抗体の重鎖におけるいくつかの突然変異が、当技術分野において既知である（例えば、表１に一覧され、Ｗａｎｇら， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ ２０１８， ９（１）：６３～７３に記載されるようなもの、なお、当該文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）。
含むための特定の突然変異のように、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、およびＣＤＣを増強するために存在する多くの既知の突然変異が存在する。本発明者は、これらの全てを詳述する総括書を添付している（表１を参照されたい）。ヒトＩｇＧ１重鎖突然変異の非限定的な例としては、（１）Ｅ３３３Ａ突然変異（ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加ならびにＡＤＣＣおよびＣＤＣの増加）；（２）Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ突然変異（ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加およびＡＤＣＣの増加）；（３）Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ突然変異（Ｃ１ｑへの結合の増加およびＣＤＣの増加）；（４）Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ｇ２３６Ａ突然変異（ＦｃγＲＩＩａ／ＦｃγＲＩＩｂ比の増加およびマクロファージ食作用の増加）が挙げられる。あるいは、ＬＡＬＡ突然変異は、全てのエフェクター機能、即ち、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、およびＣＤＣに対する本質的機能、を妨げる。ｈＩｇＧ１ ＬＡＬＡ配列は、２つの突然変異Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ（ＥＵ付番）を含み、それは、補体Ｃ１ｑの結合を無効にするために、ＦｃｇＲ結合ならびにＰ３２９Ｇ突然変異（ＥＵ付番）を抑制し、その結果、全ての免疫エフェクター機能を無効にする。ＩｇＧ４ ｉｓｔＴｈｅ ｈＩｇＧ４ Ｆａｂアーム交換突然変異体（Ａｒｍ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｍｕｔａｎｔ）配列における例示的突然変異としては、Ｆａｂアーム交換（Ｓ２２８Ｐ；ＥＵ付番）を抑制する突然変異が挙げられる。製造目的のためには、下記の重鎖配列におけるＣ末端リシン（「Ｋ」）残基を欠失させることが望ましくあり得る。したがって、いくつかの実施形態において、下記に提示される重鎖配列のそれぞれに、Ｃ末端リシン（「Ｋ」）残基は存在し得ない。一例において、定常領域は、ヒトＩｇＧ１に由来し、その例示的重鎖アミノ酸配列は、下記において提供される（配列番号３１）。いくつかの実施形態において、上記の１～４において説明した突然変異の１つまたは複数が導入される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体の重鎖定常領域は、定常領域（例えば、配列番号３１、７４～７７）の単一のドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、またはＣＨ３）または単一のドメインのいずれかの組合せを含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体の軽鎖定常領域は、定常領域（例えば、配列番号７３）の単一のドメイン（例えば、ＣＬ）を含み得る。例示的軽鎖および重鎖配列が下記に一覧される。
Figure 2022523066000012
Figure 2022523066000013
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗デルタ１抗体は、配列番号７３の配列を有する軽鎖定常領域を含み得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗デルタ１抗体は、配列番号３１の配列を有する重鎖定常領域を含み得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗デルタ１抗体は、配列番号７４の配列を有する重鎖定常領域を含み得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗デルタ１抗体は、配列番号７５の配列を有する重鎖定常領域を含み得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗デルタ１抗体は、配列番号７６の配列を有する重鎖定常領域を含み得る。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号７８に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である軽鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号７９に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である重鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号７８を含む軽鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号７９を含む重鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、実質的に配列番号７８からなるかまたは配列番号７８からなる軽鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、実質的になる配列番号７９からかまたは配列番号７９からなる重鎖配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号７８に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である軽鎖配列を有し、ならびに配列番号７９に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である重鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、配列番号７８を含む軽鎖配列と配列番号７９を含む重鎖配列とを有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、実質的に配列番号７８からなる軽鎖配列と実質的に配列番号７９からなる重鎖配列とを有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、配列番号７８からなる軽鎖配列と配列番号７９からなる重鎖配列とを有する。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とを含む重鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とを含む重鎖配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である重鎖配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号４、５、６，７、８、９，１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域とを含む軽鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域とを含む軽鎖配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である軽鎖配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とを含む重鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域とを含む軽鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、実質的に配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とからなるか、あるいは配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とからなる、重鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、実質的に配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域とからなるか、あるいは配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域とからなる、軽鎖配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とを含む重鎖配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である重鎖配列を有し、ならびに、配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域とを含む軽鎖配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である軽鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域および配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域を含む重鎖配列と、配列番号７３の配列を有する定常領域および配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域を含む軽鎖配列とを有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、実質的に配列番号３１の配列を有する定常領域および配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域からなる重鎖配列と、実質的に配列番号７３の配列を有する定常領域および配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域からなる軽鎖配列とを有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域および配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域からなる重鎖配列と、配列番号７３の配列を有する定常領域および配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域からなる軽鎖配列とを有する。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とを含む重鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とを含む重鎖配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である重鎖配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号９の配列を有するＶＬ領域とを含む軽鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号９の配列を有するＶＬ領域とを含む軽鎖配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である軽鎖配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とを含む重鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号９の配列を有するＶＬ領域とを含む軽鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、実質的に配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とからなるか、あるいは配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とからなる、重鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、実質的に配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号４９の配列を有するＶＬ領域とからなるか、あるいは配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号９の配列を有するＶＬ領域とからなる、軽鎖配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗デルタ１抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域と配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域とを含む重鎖配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である重鎖配列を有し、ならびに、配列番号７３の配列を有する定常領域と配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域とを含む軽鎖配列に対して少なくとも８０％または８５％（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性である軽鎖配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域および配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域を含む重鎖配列と、配列番号７３の配列を有する定常領域および配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域を含む軽鎖配列とを有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、実質的に配列番号３１の配列を有する定常領域および配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域からなる重鎖配列と、実質的に配列番号７３の配列を有する定常領域および配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域から実質的になる軽鎖配列とを有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、配列番号３１の配列を有する定常領域および配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択される配列を有するＶＨ領域からなる重鎖配列と、配列番号７３の配列を有する定常領域および配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される配列を有するＶＬ領域からなる軽鎖配列とを有する。
必要であれば、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、改変された定常領域を含んでもよい。例えば、抗デルタ１抗体は、免疫学的に不活性である改変された定常領域、例えば、補体媒介型溶解を引き起こさないか、または抗体依存性細胞媒介型細胞傷害（ＡＤＣＣ）を刺激しない、改変された定常領域を含んでもよい。他の実施形態において、定常領域は、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９９９） ２９：２６１３～２６２４； ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＰＣＴ／ＧＢ９９／０１４４１；および／またはＵＫ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ９８０９９５１．８に記載されるように改変される。他の例において、本明細書に記載の抗体は、増強されたＡＤＣＣ活性を有する改変された定常領域を含んでもよい。したがって、本明細書に記載の抗デルタ１抗体は、エフェクター機能を向上させる、即ち、補体媒介性溶解を向上させ、抗体依存性細胞媒介型細胞傷害（ＡＤＣＣ）の刺激を向上させる、改変された定常領域を含むことができる。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１分子であり、ならびに上記の１～４においてまたはＷａｎｇらにおいて説明される１つまたは複数の突然変異を含む。ＡＤＣＣ活性は、米国特許第５，５００，３６２号において開示される方法を使用して評価することができる。
本明細書に記載の抗デルタ１抗体のいずれも、軽鎖を含み得、それはさらに、当技術分野において既知の任意のＣＬであり得る軽鎖定常領域を含む。いくつかの例において、ＣＬは、κ軽鎖である。他の例において、ＣＬは、λ軽鎖である。
抗体の重鎖および軽鎖定常領域は、当技術分野において周知であり、例えば、ＩＭＧＴデータベース（ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ）またはｗｗｗ．ｖｂａｓｅ２．ｏｒｇ／ｖｂｓｔａｔ．ｐｈｐにおいて提供されるものであり、なお、両方とも、参照により本明細書に組み入れられる。
抗デルタ１抗体の調製
本明細書に記載のγδＴＣＲのデルタ－１鎖に結合することができる抗体は、当技術分野において既知の任意の方法によって作製することができる。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ， （１９９８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。
いくつかの実施形態において、標的抗原（例えば、ヒトなどの好適な種のデルタ－１鎖またはその断片）に対して特異的な抗体は、従来のハイブリドーマ技術によって作製することができる。必要に応じてＫＬＨなどの担体タンパク質に結合させた完全長の標的抗原またはその断片を使用することにより、その抗原に結合する抗体を生成するために宿主動物を免疫することができる。宿主動物の免疫化の経路およびスケジュールは、概して、本明細書においてさらに説明されるように、抗体の刺激および産生のための確立された従来技術によって維持される。マウス抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体の作製のための一般的技術は、当技術分野において既知であり、ならびに本明細書に記載される。ヒトを含む任意の哺乳動物対象またはそれらからの抗体を産生する細胞は、ヒトハイブリドーマ細胞系を含む、哺乳動物の生成のための基礎としての役割を果たすように操作することができることが想到される。典型的には、宿主動物は、ある量、例えば、本明細書に記載のような量、の免疫原によって、腹腔内、筋肉内、経口、皮下、足底内、および／または皮内において接種される。
ハイブリドーマは、Ｋｏｈｌｅｒ， Ｂ． ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ， Ｃ． （１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５～４９７の一般的体細胞交配技術を使用して、またはＢｕｃｋ， Ｄ． Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ， １８：３７７－３８１ （１９８２）によって修正されるように、リンパ球および不死化骨髄細胞から調製することができる。利用可能な骨髄腫系、例えば、これらに限定されるわけではないが、Ｘ６３－Ａｇ８．６５３およびソーク研究所細胞頒布センター（Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ）（サンディエゴ、カリフォルニア、米国）から入手可能なものなど、は、交配に使用され得る。概して、当該技術は、ポリエチレングリコールなどのフソゲンを使用して、または当業者に周知の電気的手段により、骨髄細胞およびリンパ系細胞を融合させることを伴う。融合後、当該細胞は、非交配親細胞を除去するために、融合培地から分離され、選択的培養培地、例えば、ヒポキサンチン－アミノプテリンチミジン（ＨＡＴ）培地など、において増殖される。血清を補ったまたは補わない、本明細書に記載の任意の培地のいずれも、モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを培養するために使用することができる。細胞融合技術の別の代替手段として、本明細書に記載の抗デルタ１モノクローナル抗体を製造するために、ＥＢＶ不死化Ｂ細胞が使用され得る。ハイブリドーマは、所望であれば、増殖され、サブクローニングされ、ならびに、従来の免疫学的手順（例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、または蛍光イムノアッセイ）によって、上清が、抗免疫原活性に対してアッセイされる。
抗体の供給源として使用され得るハイブリドーマは、全ての誘導体、デルタ１（γδＴ細胞）活性を妨げることができるモノクローナル抗体を産生する親ハイブリドーマの子孫細胞を包含する。そのような抗体を産生するハイブリドーマは、既知の手順を使用して、インビトロまたはインビボにおいて培養され得る。所望であれば、モノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製手順、例えば、硫安沈殿法、ゲル電気泳動法、透析、クロマトグラフィー、および限外ろ過など、によって、培養培地または体液から単離され得る。望ましくない活性が存在する場合、例えば、固体相に取り付けられた免疫原で作製された吸着材の上を当該調製物に通過させ、所望の抗体を当該免疫原から溶離または放出させることによって、除去することができる。免疫される種において免疫原性であるタンパク質にコンジュゲートされた標的アミノ酸を含有する標的抗原または断片、例えば、キーホールリンペットヘモシニアン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、またはダイズトリプシン阻害因子など、による、二官能誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基によるコンジュゲーション）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基による）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ、またはＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ［式中、ＲおよびＲ１は、異なるアルキル基である］、などを使用した、宿主細胞の免疫化は、抗体（例えば、モノクローナル抗体）の集団をもたらすことができる。
所望であれば、（例えば、ハイブリドーマによって産生された）目的の抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）を配列決定してもよく、次いで、発現または増殖のために、ポリヌクレオチド配列をベクターにクローンしてもよい。目的の抗体をコードする配列は、宿主細胞においてベクター内に維持され得、次いで、将来の使用のために、宿主細胞を増殖させて凍結することができる。代替策において、遺伝子操作によって、抗体を「ヒト化する」ために、または抗体の親和性（親和性成熟）または他の特性を改良するために、ポリヌクレオチド配列は使用され得る。例えば、当該抗体が人において臨床試験および処置に使用される場合に免疫反応を避けるため、ヒト定常領域によりいっそう類似するように、定常領域が操作され得る。標的抗原に対するより高い親和性と、標的ガンマδ１ＴＣＲの活性（したがって、標的ガンマδＴ細胞の活性）の阻害におけるさらなる有効性とを得るために、当該抗体配列を遺伝子操作することは望ましくあり得る。当該抗体に対して１つまたは複数のポリヌクレオチド変化を為すことができ、依然として、標的抗原に対する結合特異性を維持することができることは、当業者には明らかであろう。
他の実施形態において、完全ヒト抗体は、特異的ヒト免疫グロブリンタンパク質を発現するように操作されている市販のマウスを使用することによって得ることができる。ヒト化抗体またはヒト抗体の生成のために、より望ましい（例えば、完全ヒト抗体）またはより堅牢な免疫応答を生じるように設計されたトランスジェニック動物も使用され得る。そのような技術の例は、Ａｍｇｅｎ， Ｉｎｃ．（フレモント、カリフォルニア）のＸｅｎｏｍｏｕｓｅ（登録商標）およびＭｅｄａｒｅｘ， Ｉｎｃ．（プリンストン、ニュージャージー州）のＨｕＭＡｂ－Ｍｏｕｓｅ（登録商標）およびＴＣ Ｍｏｕｓｅ（商標）である。別の代替策において、抗体は、ファージディスプレイ技術または酵母技術によって遺伝子組換え的に作製され得る。例えば、米国特許第５，５６５，３３２号；同第５，５８０，７１７号；同第５，７３３，７４３号；および同第６，２６５，１５０号；ならびにＷｉｎｔｅｒら， （１９９４） Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２：４３３～４５５を参照されたい。あるいは、非免疫ドナーからの免疫グロブリン可変（Ｖ）ドメイン遺伝子レパートリーから、インビトロにおいてヒト抗体および抗体断片を作製するために、ファージディスプレイ技術（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら， （１９９０） Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２～５５３）を使用することができる。
あるいは、本明細書に記載の標的抗原に結合することができる抗体は、日常的業務によって好適な抗体ライブラリーから単離され得る。複数の抗体成分を含む抗体ライブラリーを使用することにより、当技術分野で既知の日常的選択プロセスの後に特定の標的抗原（例えば、この場合ではデルタ－１鎖のエピトープ）に結合する抗体を特定することができる。当該選択プロセスでは、標的抗原またはその断片によって抗体ライブラリーを調べることができ、ならびに、典型的には支持体上での保持によって、標的抗原に結合することができる当該ライプラリーのメンバーを単離することができる。そのようなスクリーニングプロセスは、標的抗原に結合することができる抗体のプールを富化するために、複数のラウンド（例えば、ポジティブ選択およびネガティブ選択の両方を含む）によって実施され得る。次いで、富化された当該プールの個々のクローンを単離することができ、さらに、所望の結合活性および生物活性を有するものを特定するために特徴付けることができる。重鎖および軽鎖可変ドメインの配列も、従来の方法論によって判定することができる。
本明細書に記載の標的抗原に結合することができる抗体を特定および単離するための、当技術分野において既知のいくつかの日常的方法、例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、リボソーマルディスプレイ、または哺乳動物ディスプレイ技術など、が存在する。
一例として、ファージディスプレイは、通常、タンパク質（例えば、抗体）成分をバクテリオファージ外皮タンパク質に結合させるために共有結合を使用する。当該結合は、外皮タンパク質に融合した抗体成分をコードする核酸の翻訳によって生じる。当該結合は、柔軟なペプチドリンカー、プロテアーゼ部位、または停止コドンの抑制の結果として組み入れられたアミノ酸を含み得る。ファージディスプレイは、例えば、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｓｍｉｔｈ （１９８５） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１３１５～１３１７； 国際公開第９２／１８６１９号；国際公開第９１／１７２７１号；国際公開第９２／２０７９１号；国際公開第９２／１５６７９号；国際公開第９３／０１２８８号；国際公開第９２／０１０４７号；国際公開第９２／０９６９０号；国際公開第９０／０２８０９号；ｄｅ Ｈａａｒｄら （１９９９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７４：１８２１８～３０； Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら （１９９８） Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ４：１～２０；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら （２０００） Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ ２：３７１～８、およびＨｏｅｔら （２００５） Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２３（３）３４４～８ に記載される。タンパク質成分を表示するバクテリオファージは、標準的ファージ調製方法、例えば、増殖培地からのＰＥＧ沈殿など、を使用して増殖させ回収することができる。個々のディスプレイファージの選択後、選択されたタンパク質成分をコードする核酸は、増幅後に当該選択されたファージに感染した細胞またはファージ自体から単離することができる。個々のコロニーまたはプラークを選択することができ、次いで、当該核酸が単離され、配列決定され得る。
他のディスプレイ形式としては、細胞ベースのディスプレイ（例えば、国際公開第０３／０２９４５６号を参照されたい）、タンパク質－核酸融合（例えば、米国特許第６，２０７，４４６号を参照されたい）、リボソームディスプレイ（例えば、Ｍａｔｔｈｅａｋｉｓら （１９９４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９１：９０２２およびＨａｎｅｓら （２０００） Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １８：１２８７～９２； Ｈａｎｅｓら （２０００） Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ． ３２８：４０４～３０；およびＳｃｈａｆｆｉｔｚｅｌら （１９９９） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ． ２３１（１－２）：１１９～３５を参照されたい）、および大腸菌周辺質ディスプレイ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ． ２００５ Ｎｏｖ ２２；ＰＭＩＤ： １６３３７９５８）、および酵母ディスプレイ（Ｆｅｌｄｈａｕｓら， Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００３；２１：１６３～７０）が挙げられる。標的抗原への結合のためにディスプレイライブラリーのメンバーが単離された後、単離された各ライブラリーメンバーも、非標的分子に結合するその能力に対して試験することにより、その結合特異性を評価することができる。非標的分子の例としては、磁性ビーズ上のストレプトアビジン、遮断剤、例えば、ウシ血清アルブミン、無脂肪牛乳、大豆タンパク質、任意の捕捉性もしくは標的固定性のモノクローナル抗体、または標的を発現しない非トランスフェクト細胞が挙げられる。例えば、ハイスループットＥＬＩＳＡスクリーンを使用することにより、当該データを得ることができる。当該ＥＬＩＳＡスクリーンは、標的への各ライブラリーメンバーの結合、ならびに標的または標的抗原のサブユニットに対する交差種の反応性のための定量データを得るためにも使用することができる。非標的結合データおよび標的結合データは、標的に特異的に結合するライブラリーメンバーを特定するために比較される（例えば、コンピュータおよびソフトウェアを使用して）。
標的に結合する候補のライブラリーメンバーを選択した後、各候補ライブラリーメンバーをさらに分析することにより、例えば、標的、例えば、デルタ１鎖（本明細書においてデルタ１とも呼ばれる）など、に対するその結合特性をさらに特徴付けることができる。各候補ライブラリーメンバーに、１つまたは複数の二次スクリーニングアッセイを実施することができる。当該アッセイは、結合特性、触媒特性、阻害特性、生理学的性質（例えば、細胞毒性、腎クリアランス、免疫原生）、構造特性（例えば、安定性、立体構造、オリゴマー化状態）、または別の機能的特性に対してであり得る。同じアッセイを繰り返して使用することができるが、例えば、ｐＨ、イオン性、または熱感度を判定するために、条件を変えて行うこともできる。
適切であれば、当該アッセイは、直接的にディスプレイライブラリーメンバーを、あるいは、選択されたポリペプチドをコードする核酸から産生された組換えポリペプチド、または選択されたポリペプチドの配列に基づいて合成された合成ペプチドを使用することができる。選択されたＦａｂの場合、当該Ｆａｂは、無傷ＩｇＧタンパク質として、評価することができ、または改変および産生することができる。結合特性に対する例示的アッセイは、下記において説明される。
結合タンパク質も、ＥＬＩＳＡアッセイを使用することで評価することができる。例えば、各タンパク質は、標的、例えば、限界量の標的、でコーティングされている底面を有するマイクロタイタープレートに接触される。非特異的に結合したポリペプチドを除去するために、当該プレートは緩衝剤で洗浄される。次いで、プレート上の標的に結合した結合タンパク質の量が、当該結合タンパク質を認識することができる抗体、例えば、タグまたは当該結合タンパク質の定常部分、によって当該プレートを調べることによって、判定される。当該抗体は、検出システム（例えば、適切な基質が提供された場合に比色生成物を産生するアルカリ性ホスファターゼまたはセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）などの酵素）に結合される。
あるいは、本明細書に記載の結合タンパク質の、標的抗原に結合する能力は、ホモジニアスアッセイを使用して分析することができ、即ち、当該アッセイの全ての成分を加えた後、さらなる流体操作は必要ない。例えば、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）をホモジニアスアッセイとして使用することができる（例えば、Ｌａｋｏｗｉｃｚら， 米国特許第５，６３１，１６９号； Ｓｔａｖｒｉａｎｏｐｏｕｌｏｓら， 米国特許第４，８６８，１０３号を参照されたい）。第２の分子が第１の分子に近接する場合に、その放出された蛍光エネルギーを、第２の分子（例えば、標的）上の蛍光標識によって吸収することができるように、第１の分子（例えば、当該分画において特定された分子）上のフルオロフォア標識が選択される。第２の分子上の蛍光標識は、移動したエネルギーを吸収したとき、蛍光を発する。標識間でのエネルギー移動の効率は、分子を離間する距離に関連するため、分子の間の空間関係を評価することができる。結合が分子の間で生じる状況において、当該アッセイにおける「アクセプター」分子標識の蛍光発光は、最大であるべきである。ＦＲＥＴによるモニタリングのために構成される結合事象は、標準的蛍光定量検出手段、例えば、蛍光光度計を使用することにより、簡便に測定することができる。第１の結合分子または第２の結合分子の量を滴定することにより、結合曲線を作製することで、平衡結合定数を推定することができる。
表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）を使用することにより、結合タンパク質と標的抗原との相互作用を分析することができる。ＳＰＲまたは生体分子間相互作用解析（ＢＩＡ）は、相互作用のいずれも標識することなく、リアルタイムにおいて生物特異的相互作用を検出する。ＢＩＡチップの結合表面での質量の変化（結合事象を示す）は、結果として、表面近くでの光の屈折率の変調を生じる（ＳＰＲの光学現象）。屈折率における変化は、検出可能な信号を発生させ、その信号は、生体分子の間でのリアルタイムの反応を示すものとして測定される。ＳＰＲを使用する方法は、例えば、米国特許第５，６４１，６４０号；Ｒａｅｔｈｅｒ， １９８８， Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐｌａｓｍｏｎｓ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ；Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ ａｎｄ Ｕｒｂａｎｉｃｚｋｙ， １９９１， Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ６３：２３３８～２３４５；Ｓｚａｂｏら， １９９５， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ． ５：６９９～７０５に記載されており、オンラインリソースは、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＢ（ウプサラ、スウェーデン）によって提供される。
ＳＰＲからの情報は、平衡解離定数（ＫＤ）の正確で定量的な測定、および標的への結合タンパク質の結合に対する動態パラメーター、例えば、ＫｏｎおよびＫｏｆｆなど、を提供するために使用することができる。そのようなデータは、異なる生体分子を比較するために使用することができる。例えば、発現ライブラリーから選択されたタンパク質を比較することにより、標的に対して高い親和性を有するかまたは遅いＫｏｆｆを有するタンパク質を特定することができる。この情報も、構造－活性相関（ＳＡＲ）を開発するために使用することができる。例えば、親タンパク質の成熟形態の動態パラメーターおよび平衡結合パラメーターは、親タンパク質のパラメーターと比較することができる。特定の結合パラメーター、例えば、高い親和性および遅いＫｏｆｆなど、と相関する所定の位置のバリアントアミノ酸を特定することができる。この情報は、（例えば、相同性モデリング、エネルギー最小化、またはＸ線結晶構造解析もしくはＮＭＲによる構造決定を使用して）構造モデリングと組み合わせることができる。結果として、他の設計プロセスを誘導するために、タンパク質とその標的との間の物理的相互作用の理解を定式化し使用することができる。
さらなる例として、細胞アッセイが使用され得る。細胞表面上の目的の標的を一時的にまたは安定して発現および表示する細胞に結合する能力に対して、結合タンパク質をスクリーニングすることができる。例えば、デルタ１結合タンパク質は、蛍光標識することができ、ならびに、アンタゴニスト抗体の存在下または不在下でのデルタ１への結合は、フローサイトメトリー、例えば、ＦＡＣＳ装置、を使用した蛍光強度の変化によって検出することができる。
無傷抗体（完全長抗体）の抗原結合性断片は、日常的方法によって調製することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗体分子のペプシン消化によって作製することができ、Ｆａｂ断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片のジスルフィド結合を還元することによって生成させることができる。
遺伝子操作された抗体、例えば、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、および二重特異性抗体など、は、例えば、従来の組換え技術によって作製することができる。一例において、標的抗原に対して特異的なモノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して容易に単離し配列決定することができる（例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）。単離された後、当該ＤＮＡは、１つまたは複数の発現ベクターに入れられ得、次いで、組換え宿主細胞においてモノクローナル抗体の合成を得るために、トランスフェクトしなければ免疫グロブリンを産生しない宿主細胞、例えば、大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター（ＣＨＯ）細胞、または骨髄細胞など、にトランスフェクトされる。例えば、ＰＣＴ国際公開第８７／０４４６２号を参照されたい。次いで、当該ＤＮＡは、例えば、相同マウス配列の代わりに、ヒト重鎖および軽鎖定常ドメインをコード配列で置換することによって、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら， （１９８４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８１：６８５１、あるいは、非免疫グロブリンポリペプチドに対してコード配列の全てまたは一部を免疫グロブリンコード配列に共有結合させることによって、改変することができる。その方法では、標的抗原の結合特異性を有する遺伝子操作された抗体、例えば、「キメラ」または「ハイブリッド」抗体を調製することができる。
「キメラ抗体」の作製のために開発された技術は、当技術分野において周知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら （１９８４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８１， ６８５１； Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら （１９８４） Ｎａｔｕｒｅ ３１２， ６０４；およびＴａｋｅｄａら （１９８４） Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４５２を参照されたい。
ヒト化抗体を構築する方法も、当技術分野において周知である。例えば、Ｑｕｅｅｎら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８６：１００２９～１００３３ （１９８９）を参照されたい。一例において、親非ヒト抗体のＶＨおよびＶＬの可変領域は、当技術分野において既知の方法に従って三次元分子モデリング分析が行われる。次に、正しいＣＤＲ構造の形成にとって重要であると予想されるフレームワークアミノ酸残基が、同じ分子モデリング分析を使用して特定される。並行して、親非ヒト抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を有するヒトＶＨおよびＶＬ鎖が、検索クエリーとして親ＶＨおよびＶＬ配列を使用する任意の抗体遺伝子データベースから特定される。次いで、ヒトＶＨおよびＶＬ受容体遺伝子が選択される。
選択されたヒト受容体遺伝子内のＣＤＲ領域は、親非ヒト抗体またはその機能性バリアントからのＣＤＲ領域で置き換えることができる。必要であれば、ヒト受容体遺伝子における対応する残基を置換するために、当該ＣＤＲ領域との相互作用において重要であると予想される親鎖のフレームワーク領域内の残基を（上記の説明を参照されたい）使用することができる。
一本鎖抗体は、重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列と軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列とを連結することによって、組換え技術により調製することができる。好ましくは、柔軟なリンカーが、当該２つの可変領域の間に組み入れられる。あるいは、ファージまたは酵母ｓｃＦｖライブラリーを作製するために、一本鎖抗体の製造のために説明される技術（米国特許第４，９４６，７７８号および同第４，７０４，６９２号）を適合させることができ、ならびにデルタ１に対して特異的なｓｃＦｖクローンは、日常的手順に従って当該ライブラリーから特定することができる。ポジティブクローンに、さらなるスクリーニングを施すことにより、ガンマδＴ細胞活性を阻害するものを特定することができる。
いくつかの例において、本明細書に記載の抗デルタ１抗体のいずれも、二重特異的または三重特異的抗体の結合部分であり得る。他の例において、当該抗デルタ１抗体のいずれも、Ｔ細胞などの免疫細胞上に発現することができる、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を構築するために使用することができる。任意の二重特異的抗体、または抗デルタ１抗体を含むＣＡＲ－Ｔ細胞も、本開示の範囲内である。
当技術分野において既知であり本明細書に記載の方法に従って得られる抗体は、当技術分野において周知の方法を使用して特徴付けることができる。例えば、１つの方法は、抗原が結合するエピトープ、または「エピトープマッピング」を特定することである。タンパク質上のエピトープの位置をマッピングするためおよび特徴付けるための、そのようなものとしては、例えば、Ｃｈａｐｔｅｒ １１ ｏｆ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ， Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ．， １９９９に記載されるように、抗体－抗原複合体の結晶構造を解明すること、競合アッセイ、遺伝子断片発現アッセイ、および合成ペプチドに基づくアッセイ、など、が挙げられる。さらなる例において、エピトープマッピングは、抗体が結合する配列を特定するために使用することができる。当該エピトープは、直鎖状エピトープ、即ち、単一の一続きのアミノ酸に含まれるエピトープ、あるいは、必ずしも単一の一続きのアミノ酸（一次構造線形配列）に含まれるとは限らないアミノ酸の三次元相互作用によって形成される構造的エピトープ（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｐｉｔｏｐｅ）であり得る。様々な長さ（例えば、少なくとも４～６のアミノ酸長）のペプチドを、単離または合成（例えば、組換え的に）することができ、ならびに抗体を用いた結合アッセイに使用することができる。別の例において、当該抗体が結合するエピトープは、標的抗原配列に由来する重複するペプチドを使用し、当該抗体による結合を判定することにより、系統的スクリーニングにおいて判定することができる。遺伝子断片発現アッセイによれば、標的抗原をコードするオープンリーディングフレームは、ランダムに、または特異的遺伝的構築によって断片化され、試験される抗体との当該発現された抗原の断片の反応性が判定される。当該遺伝子断片が、例えば、ＰＣＲによって作製され得、次いで、放射性アミノ酸の存在下において、インビトロにおいてタンパク質へと転写および翻訳され得る。次いで、放射活性物質で標識した抗原断片への当該抗原の結合が、免疫沈降法およびゲル電気泳動法によって判定される。ある特定のエピトープは、ファージ粒子の表面に表示されるランダムペプチド配列の大きなライブラリー（ファージライブラリー）を使用することによっても識別することができる。あるいは、単一の結合アッセイにおいて試験抗体に対する結合について、重複するペプチド断片における定義されたライブラリーを試験することができる。さらなる例において、抗原結合性ドメインの突然変異誘発、ドメイン交換実験、およびアラニンスキャニング突然変異誘発を実施することにより、エピトープの結合に必要とされる、十分なおよび／または必要な残基を特定することができる。例えば、ドメイン交換実験は、デルタ１ポリペプチドの様々な断片が、密接に関係づけられるが抗原的に異なるタンパク質（例えば、βガラクトシド結合可溶性レクチンファミリーの別のメンバーなど）由来の配列で置き換えられている標的抗原の突然変異体を使用して実施することができる。当該突然変異体デルタ１への当該抗体の結合を評価することにより、抗体結合に対する特定の抗原断片の重要性を評価することができる。
あるいは、同じ抗原に結合することが知られている他の抗体を使用して競合アッセイを実施することにより、ある抗体が他の抗体と同じエピトープに結合するか否かを判定することができる。競合アッセイは、当業者に周知である。
いくつかの例において、抗デルタ１抗体は、下記において例示されるような組換え技術によって調製される。
本明細書に記載の抗デルタ１抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸は、１つの発現ベクターにクローンすることができ、この場合、各ヌクレオチド配列は、好適なプロモーターに作動可能に連結された状態にある。一例において、重鎖および軽鎖をコードする各ヌクレオチド配列は、異なるプロモーターに作動可能に連結された状態にある。あるいは、重鎖および軽鎖をコードするヌクレオチド配列は、単一のプロモーターに作動可能に連結された状態にあり、それにより、重鎖および軽鎖の両方は、同じプロモーターから発現される。必要であれば、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を、配列をコードする重鎖および軽鎖の間に挿入することができる。
いくつかの例において、抗体の２つの鎖をコードするヌクレオチド配列は、２つのベクターにクローンされ、それらは、同じ細胞または異なる細胞へと組み入れることができる。２つの鎖が異なる細胞において発現される場合、それらのそれぞれは、それを発現する宿主細胞から単離することができ、単離された重鎖および軽鎖は、混合され得、抗体の形成を可能にする好適な条件下においてインキュベートされ得る。
概して、抗体の１つまたは全ての鎖をコードする核酸配列は、当技術分野において既知の方法を使用して、好適なプロモーターと作動可能に連結された好適な発現ベクターにクローンすることができる。例えば、当該ヌクレオチド配列およびベクターを、好適な条件下において、制限酵素と接触させることにより、お互いに対となることができかつリガーゼによって一緒に連結することができる各分子上に、相補的末端を作製することができる。あるいは、合成核酸リンカーを、遺伝子の終端にリゲートすることができる。これらの合成リンカーは、ベクターにおける特定の制限部位に対応する核酸配列を含む。発現ベクター／プロモーターの選択は、抗体の製造において使用される宿主細胞のタイプに依存するであろう。
本明細書に記載の抗体の発現のために、様々なプロモーターを使用することができ、その例としては、これらに限定されるわけではないが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）中間初期プロモーター、ウイルス性ＬＴＲ、例えば、ニワトリ肉腫ウイルスＬＴＲ、ＨＩＶ－ＬＴＲ、ＨＴＬＶ－１ ＬＴＲ、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、大腸菌ｌａｃ ＵＶ５プロモーター、および単純ヘルペスｔｋウイルスプロモーターが挙げられる。
調節可能なプロモーターも使用することができる。そのような調節可能なプロモーターとしては、ｌａｃオペレーター保持哺乳動物細胞プロモーターからの転写を調節するために転写モジュレーターとして大腸菌由来のｌａｃリプレッサーを使用するもの［Ｂｒｏｗｎ， Ｍ．ら， Ｃｅｌｌ， ４９：６０３～６１２ （１９８７）］、テトラサイクリンリプレッサー（ｔｅｔＲ）を使用するもの［Ｇｏｓｓｅｎ， Ｍ．， ａｎｄ Ｂｕｊａｒｄ， Ｈ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：５５４７～５５５１ （１９９２）； Ｙａｏ， Ｆ．ら， Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， ９：１９３９～１９５０ （１９９８）； Ｓｈｏｃｋｅｌｔ， Ｐ．，ら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９２：６５２２～６５２６ （１９９５）］が挙げられる。他の系としては、ＦＫ５０６二量体、アストラジオール（ａｓｔｒａｄｉｏｌ）を使用するＶＰ１６またはｐ６５、ＲＵ４８６、ジフェノールムリスレロン（ｄｉｐｈｅｎｏｌ ｍｕｒｉｓｌｅｒｏｎｅ）、またはラパマイシンが挙げられる。誘導可能な系は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、およびＡｒｉａｄから入手可能である。
オペロンを伴うリプレッサーを含む調整可能なプロモーターを使用することができる。一実施形態において、大腸菌由来のｌａｃリプレッサーは、哺乳動物細胞における遺伝子発現を制御するためのｔｅｔＲ－ｔｅｔオペレーター系を作製するためにヒトサイトメガロウイルス（ｈＣＭＶ）主要中間－初期プロモーター由来のｔｅｔＯ保持最小プロモーターを用いて、ｔｅｔＲ－哺乳動物細胞転写アクティベーター融合タンパク質ｔＴａ（ｔｅｔＲ－ＶＰ １６）を作製するためにテトラサイクリンリプレッサー（ｔｅｔＲ）を転写アクティベーター（ＶＰ １６）を組み合わせたｌａｃオペレーター保持哺乳動物細胞プロモーターからの転写を調節するために転写モジュレーターとして機能することができる［Ｍ． Ｂｒｏｗｎら， Ｃｅｌｌ， ４９：６０３～６１２ （１９８７）］； Ｇｏｓｓｅｎ ａｎｄ Ｂｕｊａｒｄ （１９９２）； ［Ｍ． Ｇｏｓｓｅｎら， Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：５５４７～５５５１ （１９９２）］。一実施形態において、テトラサイクリン誘導可能スイッチが使用される。テトラサイクリンオペレーターが、ＣＭＶＩＥプロモーターのＴＡＴＡ要素に対して適切に下流に位置される場合、ｔｅｔＲ－哺乳動物細胞転写因子融合誘導体よりもむしろ、テトラサイクリンリプレッサー（ｔｅｔＲ）は単独で、哺乳動物細胞での遺伝子発現を調整する強力なｔｒａｎｓモジュレーターとして機能することができる（Ｙａｏら， Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， １０（１６）：１３９２～１３９９ （２００３））。このテトラサイクリン誘導可能スイッチの特定の利点の１つは、それが、その調整可能な効果を達成するために、場合によっては細胞に対して毒性であり得るテトラサイクリンリプレッサー－哺乳動物細胞トランスアクティベーターまたはリプレッサー融合タンパク質の使用を必要としないことである（Ｇｏｓｓｅｎら， Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：５５４７～５５５１ （１９９２）； Ｓｈｏｃｋｅｔｔら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９２：６５２２～６５２６ （１９９５））。
さらに、当該ベクターは、例えば、下記：選択可能マーカー遺伝子、例えば、哺乳動物細胞における安定なまたは一時的なトランスフェクトの選択のためのネオマイシン遺伝子など；高レベルの転写のためのヒトＣＭＶの中間初期遺伝子由来のエンハンサー／プロモーター配列；ｍＲＮＡ安定性のためのＳＶ４０からの転写停止シグナルおよびＲＮＡプロセシングシグナル；複製のＳＶ４０ポリオーマ起源および適切なエピソーム複製のためのＣｏｌＥ１；内部リボソーム結合部位（ＩＲＥＳｅｓ）、多能な多重クローニング部位；およびセンスおよびアンチセンスＲＮＡのインビトロ転写のためのＴ７およびＳＰ６ ＲＮＡプロモーター、のうちのいくつかまたは全てを含むことができる。好適なベクター、および導入遺伝子を含むベクターを作製する方法は、当技術分野において周知であり利用可能である。
本明細書に記載の方法を実施するために有用なポリアデニル化シグナルの例としては、これらに限定されるわけではないが、ヒトコラーゲンＩポリアデニル化シグナル、ヒトコラーゲンＩＩポリアデニル化シグナル、およびＳＶ４０ポリアデニル化シグナルが挙げられる。
抗体のいずれかをコードする核酸を含む１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）は、抗体を産生するために好適な宿主細胞に導入され得る。宿主細胞は、抗体またはその任意のポリペプチド鎖の発現のために好適な条件下において培養することができる。そのような抗体またはそのポリペプチド鎖は、従来の方法、例えば、アフィニティー精製など、により、培養された細胞によって（例えば、細胞または培養上清から）回収することができる。必要であれば、抗体のポリペプチド鎖は、抗体の産生を可能する好適な期間において好適な条件下でインキュベートすることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体を調製する方法は、本明細書でも説明されるように、抗デルタ１抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターを伴う。組換え発現ベクターは、従来法、例えば、リン酸カルシウム媒介トランスフェクト、によって、好適な宿主細胞（例えば、ｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞）に導入することができる。ポジティブ形質転換体宿主細胞を選択し、抗体を形成する２つのポリペプチド鎖の発現を可能にする好適な条件下において培養することができ、鎖は、細胞または培養培地から回収することができる。必要であれば、宿主細胞から回収した２つの鎖は、抗体の形成を可能にする好適な条件下においてインキュベートすることができる。
一例において、一方は抗デルタ１抗体の重鎖をコードし、他方は抗デルタ１抗体の軽鎖をコードする、２種の組換え発現ベクターが提供される。２つの組換え発現ベクターの両方は、従来法、例えば、リン酸カルシウム媒介トランスフェクション、によって、好適な宿主細胞（例えば、ｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞）に導入することができる。あるいは、発現ベクターのそれぞれは、好適な宿主細胞に導入することができる。ポジティブ形質転換体を選択し、抗体のポリペプチド鎖の発現を可能にする好適な条件下において培養することができる。２つの発現ベクターが、同じ宿主細胞に導入される場合、そこで産生される抗体は、宿主細胞または培養培地から回収することができる。必要であれば、ポリペプチド鎖は、宿主細胞または培養培地から回収することができ、次いで、抗体の形成を可能にする好適な条件下においてインキュベートすることができる。２つの発現ベクターが、異なる宿主細胞に導入される場合、それらのそれぞれは、対応する宿主細胞または対応する培養培地から回収することができる。２つのポリペプチド鎖は、次いで、抗体の形成に好適な条件下においてインキュベートすることができる。
組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体のために選択し、宿主細胞を培養し、ならびに培養培地から抗体を回収するために、標準的分子生物学技術が使用される。例えば、いくつかの抗体は、マトリックスに結合したタンパク質Ａまたはタンパク質Ｇによるアフィニティークロマトグラフィーによって、単離することができる。
本明細書に記載の抗デルタ１抗体の重鎖、軽鎖、またはその両方をコードする核酸、それらを含むベクター（例えば、発現ベクター）；および当該ベクターを含む宿主細胞、のいずれも、本開示の範囲内である。
したがって、調製された抗デルタ１抗体は、当技術分野において既知の方法を使用して、特徴付けることができ、それにより、γδＴ細胞生物活性の低下、向上、または無力化が、検出および／または測定される。例えば、ＥＬＩＳＡタイプのアッセイは、αβＴ細胞活性化のγδＴ細胞阻害またはその欠如に対する定性または定量測定に好適であり得る。
抗デルタ１抗体の生体活性は、候補の抗体を、刺激された従来の（αβ）Ｔ細胞および単離されたγδＴ細胞とともにインキュベートし、以下の特徴：（ａ）候補の抗体とγδＴ細胞との間の結合、（ｂ）その後のＴ細胞活性化マーカーのレベルの増加；（ｃ）固形腫瘍の任意の面の予防、改善、または処置；（ｃ）γδＴ細胞活性化のブロッキングまたは低下；ならびに（ｄ）γδＴ細胞の合成、産生、または放出の阻害（減少）、（ｅ）γδＴ細胞レベルの減少または枯渇、のうちのいずれか１つまたは複数をモニターすることによって検証することができる。
したがって、一態様において、本開示は、本明細書に記載の抗デルタ１抗体のいずれかをコードするかまたは集合的にコードする、単離された核酸または核酸のセットを提供する。場合によって、抗体の重鎖および軽鎖は、２つの別々の核酸分子（核酸のセット）によってコードされる。他の例において、抗体の重鎖および軽鎖は、マルチシストロン形式であり得るかまたは異なるプロモーターの抑制下にあり得る１つの核酸分子によってコードされる。したがって、一態様において、本開示は、本明細書に記載の抗デルタ１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む単離された核酸分子を提供する。いくつかの実施形態において、核酸分子は、本明細書に記載の抗デルタ１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態において、核酸分子は、本明細書に記載の抗デルタ１抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、単離された核酸は、ガンマ鎖に関係なくデルタ１に結合する抗体をコードする。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、完全長抗体またはその抗原結合性断片のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、一本鎖抗体のＶＨおよび／またはＶＬ領域をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、ヒト抗体またはヒト化抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、ＩｇＧ分子、例えば、ＩｇＧ１分子、のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、配列番号３１として記載されるＨＣ定常領域および／または配列番号７１として記載される軽鎖定常領域を含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、単離された核酸は、ガンマ／デルタＴ細胞受容体のデルタ１鎖に結合する抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含み、この場合、抗体は、配列番号５２、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２から選択される配列において記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、ならびに／あるいは、配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６または５８として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号８３、８４、８５、８６、８７、５７、８８、８９、９０、９１、９２、５９、および６０から選択される配列において記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む。
いくつかの実施形態において、単離された核酸は、ガンマ／デルタＴ細胞受容体のデルタ１鎖に結合する抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列、を含み、この場合、抗体は、配列番号５、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２から選択される配列において記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、ならびに／あるいは、配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む。
いくつかの実施形態において、単離された核酸は、ガンマ／デルタＴ細胞受容体のデルタ１鎖に結合する抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含み、この場合、抗体は、配列番号６８として記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、ならびに／あるいは、配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む。
本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択されるＶＨおよび／またはＶＬならびに／あるいは配列番号４、５、６，７、８、９，１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択されるＶＬを含む抗体のＶＨをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択されるＶＨおよび／またはＶＬならびに／あるいは配列番号９で説明されるＶＬを含む抗体のＶＨをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。
本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、配列番号２４として記載されるＶＨおよび／またはＶＬならびに／あるいは配列番号９として記載されるＶＬを含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、配列番号５５として記載されるＶＨおよび／またはＶＬならびに／あるいは、配列番号５４として記載されるＶＬを含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の核酸配列は、配列番号２４として記載されるＶＨおよび配列番号９として記載されるＶＬならびに配列番号３１として記載される重鎖定常領域および配列番号７１として記載される軽鎖定常領域、を含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の核酸配列は、配列番号７９として記載される重鎖および配列番号７８として記載される軽鎖を含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の核酸配列は、Ｄｅｌｔａ１－３９のＶＨおよび／またはＶＬをコードする。
いくつかの実施形態において、単離された核酸は、ガンマ／デルタＴ細胞受容体のデルタ１鎖に結合する抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする１つまたは複数の核酸配列を含み、この場合、抗体は、配列番号５２、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２から選択される配列において記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、ならびに／あるいは、配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６または５８として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号８３、８４、８５、８６、８７、５７、８８、８９、９０、９１、９２、５９、および６０から選択される配列において記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む。
いくつかの実施形態において、単離された核酸は、ガンマ／デルタＴ細胞受容体のデルタ１鎖に結合する抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする１つまたは複数の核酸配列、を含み、この場合、抗体は、配列番号５、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２から選択される配列において記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、ならびに／あるいは、配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む。
いくつかの実施形態において、単離された核酸は、ガンマ／デルタＴ細胞受容体のデルタ１鎖に結合する抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする１つまたは複数の核酸配列を含み、この場合、抗体は、配列番号６８として記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、ならびに／あるいは、配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、配列番号３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択されるＶＨおよび／またはＶＬを含む抗体の重鎖ならびに／あるいは配列番号４、５、６，７、８、９，１０、１１、１２、１３、１４、１５、２、１６、および９から選択される軽鎖をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、４３、４４、および４５から選択されるＶＨおよび／またはＶＬを含む抗体の重鎖ならびに／あるいは配列番号９で説明される軽鎖をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。
本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、配列番号２４として記載されるＶＨおよび／またはＶＬならびに／あるいは配列番号９として記載されるＶＬを含む抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。本明細書に記載の核酸の実施形態のいくつかにおいて、核酸分子は、配列番号５５として記載されるＶＨおよび／またはＶＬならびに／あるいは配列番号５４として記載されるＶＬを含む抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の核酸配列は、配列番号２４として記載されるＶＨおよび配列番号９として記載されるＶＬならびに配列番号３１として記載される重鎖定常領域および配列番号７１として記載される軽鎖定常領域、を含む抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の核酸配列は、配列番号７９として記載される重鎖および配列番号７８として記載される軽鎖を含む抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の核酸配列は、Ｄｅｌｔａ１－３９の重鎖および／または軽鎖をコードする。
本明細書に記載の単離された核酸のいずれも、ベクターへのクローニングにとって好適である。いくつかの実施形態において、ベクターは、発現ベクターである。いくつかの実施形態において、ベクターは、ガンマ／デルタＴ細胞受容体のデルタ１鎖に結合する抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む単離された核酸を含み、この場合、抗体は、配列番号６８として記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、ならびに／あるいは、配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、ＶＨをコードする単離された核酸を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、ＶＬをコードする単離された核酸を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、ＶＬおよびＶＨの両方をコードする単離された核酸を含む。さらに、本明細書に記載の単離された核酸またはベクターのいずれか、例えば、これらに限定されるわけではないが、このパラグラフにおいて説明されたベクターまたは核酸など、を含む組成物も、本開示において想到される。さらに、本明細書に記載の単離された核酸またはベクターのいずれか、例えば、これらに限定されるわけではないが、このパラグラフで説明されたベクターまたは核酸など、を含む宿主細胞も、本開示において想到される。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター（ＣＨＯ）細胞、または骨髄細胞からなる群から選択される。
さらに、本明細書において、ヒトデルタ－１に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合性断片を作製する方法であって、宿主細胞において、本明細書に記載の１つまたは複数の核酸分子（例えば、これらに限定されるわけではないが、前のパラグラフで説明されたものなど）を発現させ、それにより、抗体を作製する工程を含む方法も提供される。一実施形態において、ヒトガレクチン－９に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を作製する方法は、（ｉ）抗デルタ１抗体の発現を可能にする条件下において宿主細胞を培養する工程と；（ｉｉ）その結果として細胞培養物から作製された抗デルタ１抗体を回収する工程とを含む。そのような方法により作製された抗体も想到される。
医薬組成物およびその使用
本開示は、本明細書に記載した抗デルタ１抗体を含む医薬組成物およびγδ１Ｔ細胞によって媒介されるシグナル伝達もしくはγδ１Ｔ細胞によって媒介される活性を阻害し、および／またはデルタ１陽性細胞を排除するためのその使用を提供する。そのような抗体は、活性化されたγδ１Ｔ細胞に付随する疾患を処置するため、または生体試料中のγδＴ細胞の存在／レベルを決定するために使用することができる。
医薬組成物
本明細書に記載する抗体、ならびにコードする核酸もしくは核酸のセット、これらを含むベクター、またはベクターを含む宿主細胞を、薬学的に許容される担体（賦形剤）と混合して、標的疾患の処置における使用のための医薬組成物を形成することができる。「許容される」は、担体が組成物の活性成分と適合し（かつ好ましくは活性成分を安定化することができ）、処置される対象に無害でなければならないことを意味する。緩衝剤を含む当技術で周知の薬学的に許容される賦形剤（担体）。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０版（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ編を参照されたい。
本方法において使用される医薬組成物は、凍結乾燥された製剤または水性溶液の形態で薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含み得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０版（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ編）。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、使用される用量および濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、およびその他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン類、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストランを含む単糖、二糖、およびその他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成カウンターイオン；金属複合体（例えば亜鉛－タンパク質複合体）；ならびに／またはＴｗｅｅｎ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含み得る。
一部の例では、本明細書に記載した医薬組成物は、Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２巻：３６８８頁（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７巻：４０３０頁（１９８０）、および米国特許第4，４８５，０４５号および第４，５４４，５４５号に記載されたような当技術で既知の方法によって調製することができる抗体（またはコードする核酸）を含むリポソームを含む。増強された循環時間を有するリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＰＥＧ誘導化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成を用いる逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームを定義された孔径のフィルターを通して押し出して、所望の直径を有するリポソームを得ることができる。
抗体またはコードする核酸は、例えばコアセルベーション手法によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンのマイクロカプセル、およびポリ（メチルメタクリラート）のマイクロカプセル中に、コロイド状薬物送達システム（例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）、またはマクロエマルジョン中に、トラップしてもよい。そのような手法は当技術で既知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）を参照されたい。
他の例では、本明細書に記載した医薬組成物は、持続放出フォーマットで製剤化することができる。持続放出製剤の好適な例には、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、該マトリックスは賦形された物品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリラート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸と７－エチル－Ｌ－グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーおよびリュープロライドアセテートからなる注射可能なマイクロスフェア）等の分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、スクロースアセテートイソブチレート、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が含まれる。
ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される医薬組成物は、無菌でなければならない。これは、例えば無菌の濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。治療用抗体組成物は一般に、無菌のアクセスポートを有する容器、例えば静脈内溶液バッグまたは皮下注射用の針によって穿刺可能な栓を有するバイアルに入れられる。
本明細書に記載した医薬組成物は、経口、非経口、もしくは経直腸の投与、または吸入もしくは吹き込みによる投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁的、または坐剤等の単位用量形態であってよい。
錠剤等の固体組成物の調製のため、主要活性成分を医薬用担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガム等の従来の錠剤化成分、およびその他の医薬用希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物または非毒性の医薬的に許容されるその塩の均一な混合物を含む固形の製剤化前組成物を形成することができる。これらの製剤化前組成物を均一と称する場合には、活性成分が組成物全体に均一に分散し、それにより組成物が錠剤、ピル、およびカプセル等の等しく有効な単位用量形態に容易に小分割することができることを意味している。次いでこの固形の製剤化前組成物を、０．１～約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む上記の型の単位用量形態に小分割する。新規な組成の錠剤またはピルをコートし、または他の方法でコンパウンド化して、長期作用の利点が得られる用量形態を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは内部用量または外部用量の成分を含んでよく、外部用量は内部用量を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃の中での崩壊に耐え、内部成分がそのままで十二指腸へと通過し、または放出において遅延することを可能にするように働く腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶層またはコーティングのために種々の材料を使用することができ、そのような材料は、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートのような材料との混合物を含む。
好適な界面活性剤は特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、４０、６０、８０、または８５）、およびその他のソルビタン（例えばＳｐａｎ（商標）２０、４０、６０、８０、または８５）等の非イオン性剤を含む。界面活性剤を含む組成物は便利には０．０５～５％の界面活性剤を含み、０．１～２．５％であってよい。必要であれば他の成分、例えばマンニトールまたは他の薬学的に許容されるビヒクルを添加してもよいことが認識されよう。
市販の脂肪エマルジョン、例えばＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）、およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して好適なエマルジョンを調製することができる。活性成分は、予め混合されたエマルジョン組成物に溶解してもよく、あるいは油（例えば大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油、またはアーモンド油）およびリン脂質（例えば卵リン脂質、大豆油リン脂質、または大豆レシチン）と水との混合に際して形成されたエマルジョンに溶解してもよい。エマルジョンの張度を調整するために他の成分、例えばグリセロールまたはグルコースを添加してもよいことが認識されよう。好適なエマルジョンは、典型的には２０％までの油、例えば５～２０％の油を含むことになる。
エマルジョン組成物は、抗体とＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール、および水）とを混合することによって調製された組成物であってよい。
吸入または吹き込みのための医薬組成物は、医薬的に許容される水性もしくは有機溶媒の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、上で提示した好適な医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。一部の実施形態では、組成物は局所または全身での効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。
好ましくは無菌の医薬的に許容される溶媒中の組成物は、気体の使用によって霧化してよい。霧化した溶液を霧化デバイスから直接吸入してもよく、霧化デバイスを顔面マスク、テント、または間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与してよい。
治療用途
本開示は、本明細書に記載した少なくとも１つの抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬組成物、ならびにγδ１ＴＣＲ発現Ｔ細胞によって媒介される活性を阻害しおよび／もしくは低減し、ならびに／またはシグナル伝達を低減し、ならびに／またはγδ１Ｔ細胞の数を排除または低減するための組成物の使用を提供する。一部の実施形態では、抗体はγδ１Ｔ細胞に付随する疾患を処置するために有用である。一部の実施形態では、抗体はγδ１Ｔ細胞に付随する疾患を処置するために有用である。本明細書に記載した抗デルタ１抗体のいずれも、本明細書に記載した方法において使用することができる。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３０、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、またはそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、またはそれらの組合せから選択される。そのような抗体の非限定的な例には、例えばデルタ１－２３が含まれる。別の態様では、抗体はデルタ１－４１である。別の態様では、抗体はデルタ１－３９である。一部の態様では、本発明はがんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示はがんに付随する１つまたは複数の症状を低減し、改善し、または排除し、および／または生存（無病、無進行、全体）を延長する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は対象におけるがんを処置する方法を提供し、本方法はそれを必要とする対象に有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む。一部の実施形態では、本開示は対象におけるがんを処置する方法を提供し、本方法はそれを必要とする対象に本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、またはそれらの組合せから選択される。そのような抗体の非限定的な例には、デルタ１－２３が含まれる。特定の例では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１７または本明細書に開示したその機能性バリアントである。他の特定の例では、抗デルタ１抗体はデルタ１－３９または本明細書に開示したその機能性バリアントである。さらに特定の例では、抗デルタ１抗体はデルタ１－４１または本明細書に開示したその機能性バリアントである。
本開示は対象におけるγδ１ＴＣＲ媒介細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供し、本方法はそれを必要とする対象にデルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、および／またはデルタ１－４１を含むがそれらに限定されない本明細書に記載した抗デルタ１抗体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。一態様では、抗体はデルタ１－４１である。別の態様では、抗体はデルタ１－３９である。
本明細書で開示した方法を実施するために、有効量の本明細書に記載した医薬組成物が、静脈内投与等の好適な経路を通して、例えばボーラスとしてまたはある時間にわたる連続的注入として、筋肉内、腹腔内、脳脊椎内、皮下、関節内、滑膜内、髄腔内、経口、吸入、または局所経路によって、処置を必要とする対象（例えばヒト）に投与される。ジェット霧化器および超音波霧化器を含む液体製剤用の市販の霧化器が、投与に有用である。液体製剤は直接霧化することができ、凍結乾燥粉末は再構成の後で霧化することができる。あるいは、本明細書に記載した抗デルタ１抗体は、フルオロカーボン製剤および計量用量吸入器を使用してエアロゾル化されるか、または凍結乾燥され製粉された粉末として吸入される。
一部の実施形態では、本明細書に記載した方法によって処置される対象は哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物には家畜、スポーツ動物、ペット、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、およびラットが含まれるが、これらに限定されない。処置を必要とするヒト対象は固形腫瘍等の標的疾患／障害のリスクを有するか、または有すると疑われるヒト患者であってよい。
一部の実施形態では、がんは副腎がん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えばエウィング肉腫腫瘍、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳がん（例えば星状細胞腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫）、気管支腫瘍、胆管癌、胆管肉腫、中枢神経系腫瘍、乳がん、キャスルマン病、頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、胃腸がん、胃腸カルシノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、尿生殖器がん、妊娠性栄養芽球性疾患、心臓がん、カポシ肉腫、腎がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝がん、肺がん（例えば非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣ、および小細胞肺がん、ＳＣＬＣ）、リンパ腫（例えばＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、膵管腺癌（ＰＤＡ）、鼻咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、脂肪肉腫、脂肪筋肉肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、横紋筋様腫瘍、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（例えば基底細胞癌、黒色腫）、扁平上皮細胞頭頚部がん、小腸がん、胃がん、奇形腫様腫瘍、睾丸がん、咽喉がん、胸腺がん、甲状腺がん、非通常小児がん、上部および下部の胃腸悪性疾患（食道、胃、および肝胆管のがんを含むがそれらに限定されない）、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、原発不詳のがん、ワルデンストロームマクログロブリン血症、およびウィルムズ腫瘍から選択される。一部の実施形態では、がんは急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症等の骨髄増殖性新生物を含む血液悪性疾患から選択される。一部の実施形態では、それに付随する症状には、それだけに限らないが、貧血、食欲不振、膀胱内膜の刺激、出血およびあざ（血小板減少症）、味覚もしくは嗅覚の変化、便秘、下痢、口渇、嚥下障害、浮腫、疲労、抜け毛（脱毛症）、感染、不妊、リンパ水腫、口のびらん、吐き気、疼痛、末梢神経障害、虫歯、尿路感染症、ならびに／または記憶および集中力の問題が含まれる。本方法は、本明細書に記載した抗デルタ１抗体との医薬組成物を調製すること、および医薬組成物を治療有効量で対象に投与することを含み得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物、例えば抗体デルタ１－２３を含むがそれに限定されない本明細書に記載した抗デルタ１抗体の１つまたは複数を対象に投与することは、対象における細胞の増殖、腫瘍の成長、および／または腫瘍の体積を低減させ、または転移病巣の数を経時的に減少させる。一部の実施形態では、組成物を投与することは、完全な応答、部分的応答、または疾患の安定化をもたらす。
固形腫瘍がんの例には、膵管腺癌（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣ、および小細胞肺がん、ＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、上部および下部の胃腸悪性疾患（食道、胃、結腸直腸、膵、胆管（胆管癌）、および肝胆汁性がんを含むが、これらに限定されない）、扁平上皮頭頚部がん、尿生殖器がん、内膜がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、神経内分泌がん（カルシノイドおよび膵神経内分泌腫瘍）、副腎皮質がん、および肉腫が含まれる。血液悪性疾患には、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症等の骨髄増殖性新生物が含まれる。固形腫瘍または血液悪性疾患を有する対象は、日常的な医学検査、例えば検査室検査、臓器機能検査に関連する画像撮影手段によって同定することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載した方法によって処置されるべき対象は、抗がん療法、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、細胞系療法、手術、またはそれらの任意の組合せを受けたか、またはその対象となっているヒトがん患者であってよい。
γδＴ細胞の数の増加が、神経膠腫、黒色腫、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、膵がん、肝がん、神経内分泌腫瘍（例えばカルシノイド腫瘍）、乳がん、肺がん、卵巣がん、直腸がん、膀胱がん、および前立腺がんを含むがそれらに限定されないいくつかのがんにおいて見出されてきた。一部の例では、以下に説明するように、がんにおけるγδ１Ｔ細胞の割合または数は非がん対照と比較して増加し、および／またはがんにおけるγδ２Ｔ細胞の割合または数は非がん対照と比較して減少する。理論に縛られることは望まないが、例えば抗デルタ１抗体を使用または投与することによってデルタ１鎖ＴＣＲを遮断または標的化し、それによってデルタ１ＴＣＲを発現しているγδＴ細胞（γδ１細胞）の免疫抑制機能を低減させることは、ある種のがん、例えば高レベルのγδＴ細胞を有するがんの処置のための効果的で新規な治療アプローチを提示し得る。したがって、本明細書に開示した抗デルタ－１抗体のいずれも、γδＴ細胞による免疫抑制を阻害し、エフェクターＴ細胞の応答を再活性化するために好適である。したがって、本明細書に記載した抗デルタ１抗体は、がん、例えばγδＴ細胞に付随するがん（例えばγδＴ細胞ががんの進展および進行に役割を果たしているがん）の処置に好適である。したがって、治療有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、対象に投与される抗デルタ－１抗体は、デルタ１－１７、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、デルタ１－４３、または本明細書に開示したその機能性バリアントから選択される。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
本明細書で開示した抗デルタ１抗体によって処置される非限定的で例示的ながんを以下に提供する。
神経膠腫、即ち脳または脊椎のグリア細胞の腫瘍は、全ての悪性脳腫瘍の約８０％および原発脳腫瘍の５０％を占める致死的な形態の脳がんである（ＧｏｏｄｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＪｅｎｋｉｎｓ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｇｌｉｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．２０１２ Ｄｅｃ；２０５巻（１２号）：６１３～２１頁）。このがんは、脳における境界のない腫瘍の浸潤性成長によって特徴付けられ、広範な壊死を残し、しばしば脳血液関門を破壊する。神経膠芽腫（多形神経膠芽腫、ＧＢＭ）は、最も侵攻的な型の神経膠腫である。高グレードの神経膠腫は、典型的には完全な外科的切除にも関わらず再成長する。放射線療法および化学療法等のその他の処置が使用されてきたが、成功は極めて限られている。
神経膠腫を有する患者の末梢血における全γδＴ細胞の比率は健常対照のそれと顕著には異ならないが、神経膠腫の患者の末梢血において、健常対照と比較してγδ１Ｔ細胞の比率は顕著に高く、一方γδ２Ｔ細胞の比率は顕著に低いことが見出されてきた（Ｌｉｕら、γδＴ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ ｏｆ Ｇｌｉｏｍａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｍｏｎｉｔ．２０１８；２４巻：１７８４～９２頁）。理論に縛られることは望まないが、例えばデルタ１に結合する抗体を投与することによってデルタ１を遮断または標的化し、それによっておそらくγδ１細胞の免疫抑制機能を低減させることは、神経膠腫の処置のための新規な治療アプローチを提示し得る。
一部の実施形態では、本開示は対象における神経膠腫（例えば神経膠芽腫）を処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一態様では、抗体はデルタ１－４１である。別の態様では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは神経膠腫（例えば神経膠芽腫）である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
黒色腫は皮膚がんの最も致死的な形態であり、過去３０年にわたって特に若年成人において罹患率が増加している。メラニン細胞における遺伝的障害、最も高頻度にはB-RafおよびN-Rasの変異の蓄積が、黒色腫の顕著な特徴である（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｃｅｒｄｅｉｒａら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｍｅｌａｎｏｍａ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｒｅｖｉｅｗ；Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．２０１７；２０１７：３２６４２１７、およびその引用文献）。引き続いて、これらの変化が異形成メラニン細胞の黒色腫細胞への変換をもたらし、浸潤および転移がそれに続く。
神経膠腫と同様に、黒色腫患者では健常対照と比較してＶδ１細胞の頻度が高い（Ｗｉｓｔｕｂａ－Ｈａｍｐｒｅｃｈｔら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１６ Ｓｅｐ；６４巻：１１６～２６頁）。これは、患者がイピリムマブによって処置されたか否かに関わらず見出された。対照的に、γδ２細胞のレベルは黒色腫患者で健常対照と比較して低く、悪化した転帰を有する患者ではイピリムマブによってγδ２細胞のレベルが低減した。この研究においては、高頻度のγδ２細胞および低頻度のγδ１細胞が、黒色腫患者の好ましい全生存期間（ＯＳ）に付随していた。理論に縛られることは望まないが、例えばデルタ１に結合する抗体を投与することによってデルタ１を遮断または標的化し、おそらくγδ１細胞の免疫抑制機能を低減させることは、黒色腫における新規な治療アプローチを提示し、それによりイピリミマブによって処置された患者を含むがそれに限定されない患者における全生存期間の改善をもたらすことができる。
一部の実施形態では、本開示は対象における黒色腫を処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは黒色腫である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
肉腫は間葉系（結合）組織の腫瘍であり、骨（例えば骨肉腫）、軟骨（軟骨肉腫）、脂肪（脂肪肉腫）、筋肉（例えば平滑筋肉腫）、血管、および造血系組織の悪性腫瘍を含む。肉腫は典型的には手術によって処置されるが、転帰を改善するために手術の前および／または後に化学療法および放射線も投与され得る。
一部の実施形態では、本開示は対象における肉腫を処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは肉腫である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
胃腸（ＧＩ）がんは、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、膵がん、胆管癌、および肝がんを含むが、それらに限定されない。ＧＩがんはがんの最大数および身体のいずれの他の系よりもがんによる死亡の最大を表す。
食道がんは世界で６番目に多いがんであり、罹患率が増加している。食道がんには２つの主な型、即ち食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）および食道腺癌（ＥＡＣ）があり、このがんの原因は未知であるが、ある種の危険因子、例えばタバコまたはアルコールの使用、ならびに逆流、バレット食道、アカラシア、プラマー・ビンソン症候群、または食道瘢痕が特定されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ，Ｊｕｎｅ １４，２０１７）。現在の処置には通常、手術、ならびに化学療法、放射線療法。および／またはステント挿入が含まれる（Ｓｈｏｒｔら、Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２０１７ Ｊａｎ １；９５巻（１号）：２２～２８頁）。
γδ１Ｔ細胞が食道がんを有する患者の腫瘍組織に隔離されていることが見出されるので、食道患者において接着分子がγδ１Ｔ細胞を末梢血から腫瘍組織に動員していることが見出された（Ｔｈｏｍａｓら、Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ γδ１Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｔｏ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｏｆ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００１ Ｊｕｎ；５０巻（４号）：２１８～２５頁）。γδ１Ｔ細胞のレベルの増加を考慮すれば、例えばデルタ１に結合する抗体を投与することによってデルタ１を遮断または標的化することは、食道がんにおける新規な治療アプローチを提示し、それにより患者における全生存期間の改善をもたらすことができる。
一部の実施形態では、本開示は対象における食道がんを処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは食道がんである。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
胃がんは、胃の上皮において進行し、１９８０年代まではがんによる死亡の主要な原因であり、現在では世界で３番目に多いがん関連死亡の原因である（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔｓ－Ｃａｎｃｅｒ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １２，２０１８）。Helicobacter pylori感染、喫煙、食事、および遺伝を含む、胃がんをもたらすいくつかの因子がある。胃がんについての１つの遺伝的危険因子は、CDH1遺伝子の遺伝的欠損である。一般に、胃がんの処置には手術、化学療法、および放射線療法が含まれるが、治癒は稀である。ヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害剤であるトラスツズマブによる処置は、HER2/neu遺伝子を過剰発現している局所の進展または転移した手術不能の胃癌を有する患者において全生存期間を延長することが見出された（Ｏｒｄｉｔｕｒａら、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１４ Ｆｅｂ ２１；２０巻（７号）：１６３５～１６４９頁）。しかし、胃がん患者の転帰を改善するために、さらなる抗処置戦略が必要である。
γδＴ細胞が胃がんの進行を促進することが見出されている。特に、γδＴ細胞は腫瘍の微小環境におけるＩＬ－１７の主な供給源であり、ＩＬ－１７は胃がんにおける血管形成を支持し、がんの成長を促進する（Ｗｕら、ＩＬ－１７ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓｔａｔ３ ｐａｔｈｗａｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．２０１６ Ａｐｒ；３７巻（４号）：５４９３～５０１頁）。したがって、理論に縛られることは望まないが、γδＴ細胞は胃がんにおける免疫抑制性サイトカインの主要な産生源であり、免疫療法の新規な標的を提示している。
一部の実施形態では、本開示は対象における胃がんを処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは胃がんである。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
結腸直腸がん（ＣＲＣ）は腸がん、結腸がん、または直腸がんとしても知られており、結腸および直腸を侵すいずれかのがんである。ＣＲＣは腫瘍細胞の遺伝的変化によって促進されることが知られており、腫瘍と宿主の相互作用によっても影響を受ける。最近の報告によって、ある種のＴリンパ球のサブ集団の密度とＣＲＣにおける好ましい臨床的転帰との間の直接の相関が実証されており、ＣＲＣの腫瘍の進行の抑制におけるＴ細胞媒介免疫の主要な役割を支持している。大部分のがんに関して、ＣＲＣの現在の処置には手術、化学療法、および放射線が含まれる。さらに、特定の変異を標的とする薬物（例えばベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、およびジブ－アフリベルセプト）が投与され得る。ペムブロリズマブおよびニボルマブに限定されないがペムブロリズマブおよびニボルマブ等の免疫療法抗体も投与され得る。しかし、患者の転帰を改善するために、さらなる抗腫瘍処置に対するニーズが存在する。
γδ１細胞の頻度は直腸がん患者の直腸腫瘍組織において高く、Ｔステージと正に相関することが見出された（Ｒｏｎｇら、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１６ Ａｐｒ ７；２２巻（１３号）：３５７３～３５８０頁）。対照的に、γδ２細胞のレベルは直腸がん患者において健常対照と比較して低く、Ｔステージと負に相関した。腫瘍浸潤性γδ１Ｔ細胞は強い阻害効果を有することが見出されており、直腸がん患者におけるγδ１とγδ２ Ｔ細胞のアンバランスのパーセンテージが直腸がんの進行に寄与しているであろうということが結論された。理論に縛られることは望まないが、例えばデルタ１に結合する抗体を投与することによってデルタ１を遮断または標的化して、おそらくγδ１細胞の阻害機能を低減させることは、ＣＲＣの新規な治療アプローチを提示し、それにより患者における全生存期間の改善をもたらすことができる。
一部の実施形態では、本開示は対象における直腸結腸がんを処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは結腸直腸がんである。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
膵がんは膵胆管腺癌（ＰＤＡ）を含み、米国における全てのがんのほぼ３％および全てのがん死亡の７％を占める（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｎｔｙ， ２０１９）。全ての膵がんの約８５％を占めるＰＤＡでは、大多数の例で４つの遺伝子、即ちKRAS、CDKN2A、TP53、およびSMAD4が変異していることが見出された（Ｗｏｌｆｇａｎｇら、ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．２０１３ Ｓｅｐ；６３巻（５号）：３１８～３４８頁）。膵がんの処置は典型的には手術による切除およびアジュバント療法からなり、現在のところ膵がんを切除した患者の全生存期間のメディアンは今でもほぼ２０～２２か月である。したがって、膵がん患者の転帰をさらに改善するために、さらなる抗腫瘍戦略に対するニーズが存在する。
ヒトの膵胆管腺癌（ＰＤＡ）においては、活性化されたγδＴ細胞集団が腫瘍浸潤性Ｔ細胞の７５％までを占め（Ｄａｌｅｙら、Ｃｅｌｌ．２０１６ Ｓｅｐ ８；１６６巻（６号）：１４８５～１４９９頁．ｅ１５）、γδＴ細胞はＰＤＡにおいて高レベルの腫瘍促進性ＩＬ－１７を産生する（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１４ Ｍａｙ １２；２５巻（５号）：６２１～３７頁）。膵内γδＴ細胞の欠失はｉｎ ｖｉｖｏにおいて顕著に癌原性から保護し、免疫原性Ｔｈ１細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の腫瘍微小環境（ＴＭＥ）への流入をもたらす。理論に縛られることは望まないが、膵浸潤性γδＴ細胞は適応的免疫抑制を誘起することによってＰＤＡの進行を促進し、したがってγδＴ細胞は膵がんにおけるエフェクターＴ細胞活性化の重要な調節因子であり、がん免疫療法の新たな標的である。
一部の実施形態では、本開示は対象における膵がん（例えばＰＤＡ）を処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは膵がん（例えばＰＤＡ）である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
胆管癌（ＣＣＡ）は胆管に形成される上皮がんであり、最も一般的な胆管悪性疾患かつ肝細胞癌に次いで２番目に一般的な肝悪性疾患である。胆管癌の全体の罹患率は過去４０年間で世界的に徐々に増加している。ＣＣＡはその解剖学的な位置に基づいて３つのサブタイプ、即ち肝内胆管癌（ｉＣＣＡ）、周囲ＣＣＡ（ｐＣＣＡ）、および遠位ＣＣＡ（ｄＣＣＡ）に分類される（例えばＬｏｅｕｉｌｌａｒｄら、Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｍｏｌ Ｂａｓｉｓ Ｄｉｓ．２０１８ Ａｐｒ ５、およびＲｉｚｖｉら、Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ－ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ；Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｆｅｂ；１５巻（２号）：９５～１１１頁を参照されたい）。現在のところ、この疾患は腫瘍が早い段階で完全に切除できない限り治癒不能で致命的である。他の処置にはアジュバント化学療法および放射線療法が含まれる。
一部の実施形態では、本開示は対象における胆管癌を処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは胆管癌である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
肝細胞癌（ＨＣＣ）は原発性肝がんの最も一般的な型である。これは６番目に頻度が高いがんであり、がんによる死亡の２番目に多い原因である。肝細胞癌はＢ型肝炎またはＣ型肝炎の感染によって惹起された肝硬変等の慢性肝疾患を有する人々に最もしばしば起こる。ＨＣＣには通常、慢性的ウイルス感染による広範なリンパ球浸潤を有する硬変肝が随伴する。肝がんに対する現在の処置には、部分的な外科的切除、肝移植、経皮的アブレーション、局所および全身の化学療法（例えば経動脈化学塞栓）、小分子ＴＫＩ、ならびに免疫療法が含まれる。しかし、肝がん患者の転帰をさらに改善するために、さらなる抗腫瘍処置戦略が必要である。
肝悪性疾患を有する患者が健常対照と比較して増加したレベルのγδＴ細胞を有しているので、γδＴ細胞が肝腫瘍に蓄積することが見出された（Ｋｅｎｎａら、Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ－ｂｅａｒｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４；１１３巻：５６～６３頁、およびＨａｍｍｅｒｉｃｈら、Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １５；５巻（２号）：１０７～１１３頁）。さらに、異なるγδ鎖はγδＴ細胞に保護的または傷害的な効果を有するように導き得る。Ｃ型肝炎ウイルス患者においてγδ１Ｔ細胞は高い壊死炎症スコアと相関することが見出され、これはそのような細胞が肝がんにおいてどのように機能するかの指標になり得る（Ｒａｊｏｒｉｙａら、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；５巻：４００頁）。理論に縛られることは望まないが、例えば抗デルタ１抗体によってγδＴ細胞のある集団を遮断することは、肝がんにおける新規な治療アプローチを提示し、おそらく患者の全生存期間の延長をもたらすことができる。
一部の実施形態では、本開示は対象における肝がんを処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは肝がんである。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は神経内分泌細胞に起源し、腸に最もしばしば起こるが、膵、肺、および身体のその他の区域にも起こり得る。カルシノイド腫瘍、即ち胃腸および気管支肺系のクローム親和性細胞に起こる成長が遅い神経内分泌腫瘍は、稀ではあるが一般的な胃腸神経内分泌腫瘍の最も多い型である。気管支肺、胃、小腸、虫垂、および結腸直腸のカルシノイド腫瘍を含むいくつかの異なる型のカルシノイド腫瘍がある。典型的には、処置には手術による切除、肝の化学塞栓（適用可能であれば）、および医学的療法が含まれる（Ｐｉｎｃｈｏｔら、Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２００８ Ｄｅｃ；１３巻（１２号）：１２５５～１２６９頁）。患者は、いくつかの化学療法薬物（Maroun et al., J Curr Oncol. 2006 Apr; 13(2):67-76）および限られた数の小分子阻害剤に加えて、ソマトスタチンアナログに応答することが見出された（Ａｐａｒｉｃｉｏら、Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｔｕｍｏｒｓ．Ｇｕｔ．１９９６；３８巻：４３０～４３８頁）。しかし、ＮＥＴおよびカルシノイド腫瘍の患者の転帰を改善するために、さらなる抗腫瘍戦略が必要である。
一部の実施形態では、本開示は対象における神経内分泌腫瘍（例えばカルシノイド腫瘍）を処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは神経内分泌腫瘍（例えばカルシノイド腫瘍）である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
乳がんは女性におけるがん死亡の２番目に多い原因である。これは乳がん細胞のＤＮＡにおける遺伝変異によって惹起され、女性における最も頻度が高いがんの型である。がんの重症度に応じて処置は手術、化学療法、ホルモン療法（例えばホルモンブロッキング療法、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害剤）、および／または放射線を含み得る。しかし、ＮＥＴおよびカルシノイド腫瘍の患者の転帰を改善するために、さらなる抗腫瘍戦略が必要である。
γδ１細胞は乳がんを有する患者の腫瘍細胞において正常対照と比較して優勢な腫瘍浸潤性Ｔ細胞であることが見出された（Ｐｅｎｇら、Ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ γδＴ ｃｅｌｌｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ Ｔ ａｎｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｖｉａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｂｙ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００７ Ａｕｇ；２７巻（２号）：３３４～４８頁）。対照的に、γδ２細胞のレベルは乳がん患者において健常対照と比較して低かった。トリプルネガティブの乳がんを特に観察したさらなる研究で、正常乳腺組織中のレベルと比較してγδＴ細胞の数の増大が見出された（Ｈｉｄａｌｇｏら、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ γδ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；５巻：６３２頁）。実際、γδ１Ｔ細胞サブタイプは腫瘍成長を促進し、その免疫抑制効果を拡大することが見出された（Ｍｏｒｒｏｗら、Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ．２０１９ Ｊａｎ；２０３巻：８８～９６頁）。理論に縛られることは望まないが、例えばデルタ１に結合する抗体を投与することによってデルタ１を遮断または標的化しておそらく乳がんにおけるγδ１Ｔ細胞の免疫抑制効果を低減させることは、乳がんにおける新規な治療アプローチを提示し、それにより患者における全生存期間の改善をもたらすことができる。
一部の実施形態では、本開示は対象における乳がんを処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは乳がんである。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
肺がんは、男性におけるがん関連死亡の最も一般的な原因であり、女性におけるがん関連死亡の２番目に一般的な原因である。がんの約３０％においてKrasプロトオンコジーンの変異が関係しているとみなされており、一方c-MET、NKX2-1、LIB1、PIK3CA、およびBRAFも関係しているとみなされている（Ｈｅｒｂｓｔら、Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ．２００８．３５９巻（１３号）：１３６７～８０頁）。肺がんの処置はその重症度に応じて変動し、手術、放射線療法、化学療法、標的薬物療法（例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、デノスマブ）、および気管支鏡処置を含み得る。しかし、肺がんを有する人々の予後は診断後５年で２０％未満である。したがって、患者の転帰をさらに改善するためのさらなる抗腫瘍戦略が必要である。
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者の研究において、γδ１Ｔ細胞集団がγδ２Ｔ細胞集団と比較して富化されていることが見出された（Ｂａｏら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ γδ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ．２０１７ Ｊｕｌ；１４巻（１号）：１１３３～１１４０頁）。別の研究で、肺がん細胞が腫瘍浸潤性γδＴリンパ球を過剰発現していること、およびその細胞が肺がんにおける腫瘍浸潤性細胞の「かなり大きな分画」を表していることが実証された（Ｆｅｒｒａｒｉｎｉら、Ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ｌａｍｉｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒｓ ｂｙ ｔｕｍｏｒ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｂｅａｒｉｎｇ ｇａｍｍａｄｅｌｔａ（＋）ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９６ Ａｐｒ ３；８８巻（７号）：４３６～４１頁）。理論に縛られることは望まないが、例えばデルタ１に結合する抗体を投与することによってデルタ１を遮断または標的化して、おそらく乳がんにおけるγδ１Ｔ細胞の免疫抑制効果を低減させることは、肺がんにおける新規な治療アプローチを提示し、それにより患者における全生存期間の改善をもたらすことができる。
一部の実施形態では、本開示は対象における肺がんを処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは肺がんである。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
尿生殖器がんには、例えば卵巣、内膜、腎、膀胱、および前立腺のがんが含まれる。
卵巣がんは欧州および北米で最も一般的な婦人科の死亡の原因であり、多様な進行を有し、その処置および管理を困難にしている。一般に、処置は手術およびそれに続く化学療法（例えば白金系化学療法）である。同様に、子宮がん（例えば内膜がん、子宮肉腫）は米国における最も一般的な婦人科がんであり、様々な疾患の進行を表している。処置は一般に手術、化学療法、ホルモン療法、および放射線療法を含む。腎がん（例えば腎細胞癌、移行細胞癌）は世界で全てのがんのほぼ２％を占め、その最も高い罹患率は北米にある。処置は一般に手術、生物学的療法（例えばエベロリムス、トリセル、ネクサバール、ステント、アキシチニブ）、免疫療法（例えばインターフェロン、インターロイキン－２）、ならびにスニチニブおよびパゾパニブからなる。腎がんは一般に化学療法または放射線療法に応答しない。膀胱がんは最も一般的ながんの１つであり、早期に診断されれば高度に処置可能である。現在の処置には手術、化学療法、放射線療法、および免疫療法（例えばＢａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、インターフェロンアルファ－２ｂ、アテゾリズマブ）が含まれる。前立腺がんは米国において最も一般的ながんで、男性のがん死亡の２番目に多い原因であり、手術、放射線療法、ホルモン療法、化学療法、および／または免疫療法によって処置され得る。したがって、尿生殖器がん患者の転帰を改善するためのさらなる抗腫瘍戦略に対するニーズが存在する。
研究において、γδＴ細胞が原発で進行した未処置の卵巣漿液癌の腫瘍内Ｔ細胞に存在することが見出された一方、αβＴ細胞は見出されなかった（Ｒａｓｐｏｌｌｉｎｉら、Ｔｕｍｏｕｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｇａｍｍａ／ｄｅｌｔａ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｒｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｂｒｉｅｆ ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｖａｒｉａｎ ｓｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２００５ Ａｐｒ；１６巻（４号）：５９０～６頁）。マウスの卵巣がんモデルにおいて、δγＴ細胞が腫瘍の進行の晩期において蓄積していることが見出された（Ｒｅｉら、Ｍｕｒｉｎｅ ＣＤ２７（－） Ｖｇａｍｍａ６（＋）ｇａｍｍａｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ＩＬ－１７Ａ ｐｒｏｍｏｔｅ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ｖｉａ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｕｍｏｒ ｓｍａｌｌ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１４；１１１巻：Ｅ３５６２～Ｅ３５７０頁）。増大したレベルのＶδ１Ｔ細胞が腎細胞がんならびに前立腺がんにおいて見出された（Ｇｒｏｈら、Ｂｒｏａｄ ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｔｕｍｏｒ－ｄｅｒｉｖｅｄ γδ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ＭＩＣＡ ａｎｄ ＭＩＣＢ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９９ Ｊｕｎ ８；９６巻（１２号）：６８７９～６８８４頁）。対照的に、ＢＣＧの投与の後のＶδ２Ｔ細胞の増加は膀胱がんにおいて有益であることが見出された（Ｐａｕｚａら、Ｇａｍｍａ Ｄｅｌｔａ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ：Ｉｔ Ｉｓ Ｇｏｏｄ ｔｏ ｂｅ Ｌｏｃａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８；９巻：１３０５頁）。
一部の実施形態では、本開示は対象における尿生殖器がん（例えば卵巣がん、内膜（子宮）がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん）を処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは尿生殖器がん（例えば卵巣がん、内膜（子宮）がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん）である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
リンパ腫はリンパ球のがんであり、慢性リンパ性白血病、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ホジキン病）、非ホジキンリンパ腫、およびワルデンストロームマクログロブリン血症を含む。リンパ腫の処置には、化学療法、放射線療法、および免疫療法が含まれる。リンパ腫の稀な型であるγδＴ細胞リンパ腫はしばしば致命的であるが、同種幹細胞移植による処置が可能であろう。しかし、リンパ腫を有する患者の転帰をさらに改善するために、さらなる抗腫瘍治療に対するニーズが存在する。
一部の実施形態では、本開示は対象におけるリンパ腫を処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんはリンパ腫である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
副腎皮質癌は稀であるが侵攻性のがんの形態である。このがんは外科的切除によって処置されるが、大部分の患者はこの処置の候補ではなく、その代わりに放射線および高周波アブレーションによって処置される。化学療法（例えばミトタン、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシドとミトタン、ストレプトゾトシンとミトタン）も投与され得るが、全生存期間は短いままである。したがって、副腎皮質癌を有する患者の転帰をさらに改善するため、さらなる抗腫瘍戦略が必要である。
一部の実施形態では、本開示は対象における副腎皮質癌を処置する方法を提供し、本方法は有効量の本明細書に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、本明細書に開示した、例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアントから選択される抗デルタ１抗体の１つまたは複数である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
一部の実施形態では、本開示はがんの処置のための医薬としての抗デルタ１抗体の使用を提供し、抗デルタ１抗体は、本明細書に記載した抗体（例えばデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、または本明細書に記載したもの等のその機能性バリアント）のいずれかの１つまたは複数から選択され、がんは副腎皮質癌である。一例では、抗体はデルタ１－２３である。別の例では、抗体はデルタ１－１７である。さらに別の例では、抗体はデルタ１－３９である。さらなる例では、抗体はデルタ１－４１である。
特定の例では、本明細書で開示した方法を使用して有効量のデルタ１－１７を、それを必要とする対象に投与することによって、膵管腺癌（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣ、および小細胞肺がん、ＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、上部および下部の胃腸悪性疾患（食道、胃、結腸直腸、膵、胆管（胆管癌）、および肝胆汁性がんを含むが、これらに限定されない）、扁平上皮頭頚部がん、尿生殖器がん、内膜がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、神経内分泌がん（カルシノイドおよび膵神経内分泌腫瘍）、副腎皮質がん、肉腫、またはこれらの組合せを処置することができる。
他の特定の例では、本明細書で開示した方法を使用して有効量のデルタ１－３９を、それを必要とする対象に投与することによって、膵管腺癌（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣ、および小細胞肺がん、ＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、上部および下部の胃腸悪性疾患（食道、胃、結腸直腸、膵、胆管（胆管癌）、および肝胆汁性がんを含むが、これらに限定されない）、扁平上皮頭頚部がん、尿生殖器がん、内膜がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、神経内分泌がん（カルシノイドおよび膵神経内分泌腫瘍）、副腎皮質がん、肉腫、またはこれらの組合せを処置することができる。
さらに他の特定の例では、本明細書で開示した方法を使用して有効量のデルタ１－４１を、それを必要とする対象に投与することによって、膵管腺癌（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣ、および小細胞肺がん、ＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、上部および下部の胃腸悪性疾患（食道、胃、結腸直腸、膵、胆管（胆管癌）、および肝胆汁性がんを含むが、これらに限定されない）、扁平上皮頭頚部がん、尿生殖器がん、内膜がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、神経内分泌がん（カルシノイドおよび膵神経内分泌腫瘍）、副腎皮質がん、肉腫、またはこれらの組合せを処置することができる。
さらに他の特定の例では、本明細書で開示した方法を使用して有効量のデルタ１－３９を、それを必要とする対象に投与することによって、膵管腺癌（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣ、および小細胞肺がん、ＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、上部および下部の胃腸悪性疾患（食道、胃、結腸直腸、膵、胆管（胆管癌）、および肝胆汁性がんを含むが、これらに限定されない）、扁平上皮頭頚部がん、尿生殖器がん、内膜がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、神経内分泌がん（カルシノイドおよび膵神経内分泌腫瘍）、副腎皮質がん、肉腫、またはこれらの組合せを処置することができる。
そのような標的疾患／障害のいずれかを有すると疑われる対象は、その疾患／障害の１つまたは複数の症状を示すこともあり、示さないこともある。疾患／障害のリスクがある対象は、その疾患／障害の危険因子の１つまたは複数を有する対象であり得る。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、単独で、または１つもしくは複数の他の活性剤と組み合わせて、対象に対して治療効果を及ぼすために必要なそれぞれの活性剤の量を意味する。一部の実施形態では、治療効果はγδＴ細胞の活性および／もしくは量／発現の低減、または腫瘍の微小環境における抗腫瘍免疫応答の増大（例えば、αβＴ細胞の活性化および／または活性の増大）である。抗体の量が治療効果を達成したか否かの判定は、当業者には明白であろう。当業者には認識されるように、有効量は、処置される特定の状態、状態の重症度、年齢、身体的条件、大きさ、性別、および体重を含む個別の患者パラメーター、処置の継続期間、同時に実施している治療の性質（もしあれば）、特定の投与経路、ならびに医療従事者の知識および経験の中の同様の因子に応じて変化する。これらの因子は当業者には周知であり、日常の実施を超えずに対処することができる。個別の成分またはその組合せの最大用量、即ち妥当な医学的判断による最大安全用量が使用されることが一般に好ましい。
半減期等の実験的考慮が一般に用量の決定に寄与することになる。例えば、ヒト化抗体または完全ヒト抗体のようなヒト免疫系と適合する抗体は、抗体の半減期を延長させ、抗体が宿主の免疫系によって攻撃されることを防止するために使用され得る。投与の頻度は治療の経過にわたって決定および調整され、必ずしもそうでないが一般に、標的疾患／障害の処置および／または抑制および／または改善および／または遅延に基づく。あるいは、抗体の持続連続放出製剤が適切である場合もある。持続放出を達成するための種々の製剤およびデバイスは、当技術で既知である。
一例では、本明細書に記載した抗デルタ１抗体の用量は、１つまたは複数の抗体の投与を受けた個体において実験的に決定し得る。個体には増加する用量のアンタゴニストを与える。アンタゴニストの有効性を評価するため、疾患／障害の指標を追跡することができる。
一般に、本明細書に記載した抗デルタ１抗体のいずれかの投与のため、初期の候補用量は約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇであってよい。本開示の目的のため、典型的な用量は上述の因子に応じて０．１μｇ／ｋｇ、～３μｇ／ｋｇ、～３０μｇ／ｋｇ、～３００μｇ／ｋｇ、～３ｍｇ／ｋｇ、～３０ｍｇ／ｋｇ、～１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の約いずれかの範囲であり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載した抗デルタ１抗体のいずれかを、処置を必要とする対象に１つまたは複数の一律の用量で、即ち対象の体重、体表面積、またはその他の類似の因子によらずに、与えてよい。数日またはそれより長い繰返し投与については、状態に応じて、望ましい症状の抑制が起こるまで、または標的の疾患もしくは障害、またはその症状を改善するために十分な治療レベルが達成されるまで、処置を持続する。例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの初期用量に続く約１ｍｇ／ｋｇの抗体の毎週の維持用量または約１ｍｇ／ｋｇの隔週の維持用量の投与を含む。しかし、臨床医が達成を望む薬力学的減衰パターンに応じて他の投薬レジメンも有用であろう。例えば、週１回～４回の投薬が意図される。一部の実施形態では、約３μｇ／ｍｇ～約２ｍｇ／ｋｇ（約３μｇ／ｍｇ、約１０μｇ／ｍｇ、約３０μｇ／ｍｇ、約１００μｇ／ｍｇ、約３００μｇ／ｍｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、および約２ｍｇ／ｋｇ等）の範囲の投薬を使用し得る。他の実施形態では、本明細書に記載した標的疾患の処置のため、一律の用量（体重、体表面積、およびその他の類似の因子を考慮せずに定義された量の抗体を患者に与える）を使用することができる。
一部の実施形態では、投薬頻度は毎週、２週ごと、４週ごと、５週ごと、６週ごと、７週ごと、８週ごと、９週ごと、もしくは１０週ごとに１回、または毎月、２月ごと、もしくは３月ごと、またはそれより長い月ごとに１回である。この療法の進行は従来の手法およびアッセイによって容易にモニターされる。投薬レジメン（使用する抗体を含む）は経時的に変化し得る。
一部の実施形態では、正常体重の成人患者については、約０．３～５．００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を投与し得る。一部の例では、本明細書に記載した抗デルタ１抗体の用量は１０ｍｇ／ｋｇであってよい。特定の投薬レジメン、即ち用量、時期、および繰返しは特定の個人およびその個人の病歴、ならびに個別の薬剤の特性（例えば薬剤の半減期、および当技術で周知の他の考慮）によることになる。
本開示の目的のため、本明細書に記載した抗体の適切な用量は、採用した特定の抗体（単数または複数）、および／または非抗体ペプチド（またはその組成物）、疾患／障害の型および重症度、抗体が予防的または治療的な目的のために投与されるか、以前の治療、患者の病歴およびアンタゴニストに対する応答、ならびに担当医の裁量によることになる。典型的には、臨床医は所望の結果を達成する用量に達するまで抗体を投与することになる。一部の実施形態では、所望の結果は腫瘍の微小環境における抗腫瘍免疫応答の増大である。投薬が所望の結果をもたらしたか否かの判定方法は、当業者には明白であろう。１つまたは複数の抗体の投与は、例えばレシピエントの生理学的条件、投与の目的が治療か予防か、および経験のある施術者には既知の他の因子に応じて連続的または間欠的であってよい。抗体の投与は、予め選択した期間にわたって本質的に連続であってよく、または例えば標的の疾患または障害の進行の前、その間、またはその後に間隔をあけた一連の用量であってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」は、障害、疾患の症状、または疾患もしくは障害への傾向を治癒させる、癒す、緩和する、軽減する、変化させる、レスキューする、改良する、改善する、または影響することを目的として、標的の疾患もしくは障害、疾患／障害の症状、または疾患／障害への傾向を有する対象に、１つもしくは複数の活性剤を含む組成物を適用または投与することを意味する。
標的疾患／障害を緩和することは、疾患の進展または進行を遅延させること、または疾患の重症度を低減させもしくは生存期間を延長することを含む。疾患を緩和することまたは生存期間を延長することは、治癒した結果を必ずしも必要としない。本明細書で使用される場合、標的疾患または障害の進展を「遅延させる」ことは、疾患の進行を引き延ばす、妨害する、遅らせる、遅くする、安定化する、および／または延期することを意味する。この遅延は疾患の病歴および／または処置される個体に応じて期間が変動し得る。疾患の進展を「遅延させる」もしくは緩和する、または疾患の開始を遅延させる方法は、その方法を使用しなかった場合と比較して、所与の時間枠の中でその疾患の１つまたは複数の症状を進展させる可能性を低減し、および／または所与の時間枠の中でその症状の程度を低減させる方法である。そのような比較は典型的には統計的に有意な結果をもたらすために十分な数の対象を使用した臨床研究に基づく。
疾患の「進展」または「進行」は、初期の兆候および／またはそれに続く疾患の進行を意味する。疾患の進展は検出可能であり、当技術で周知の標準的な臨床手法を使用して評価することができる。しかし、進展は検出できないかも知れない進行をも意味する。本開示の目的のため、進展または進行は症状の生物学的経過を意味する。「進展」は発生、再発、および開始を含む。本明細書で使用される場合、標的疾患または障害の「開始」または「発生」は、初期の開始および／または再発を含む。
一部の実施形態では、本開示はγδＴ細胞の活性を阻害するための方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載した抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞の活性を阻害するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載した抗デルタ１抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏでγδＴ細胞の活性を少なくとも１０％（例えば２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）阻害するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。他の実施形態では、抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞によって誘起された免疫阻害の回復に効果的な量で投与される。他の実施形態では、抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞によって誘起された免疫阻害を少なくとも１０％（例えば２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）回復させるために効果的な量で投与される。
一部の実施形態では、本開示は、γδＴ細胞の活性を阻害するためにデルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、γδＴ細胞の活性を阻害するために十分な量で、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏでγδＴ細胞の活性を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）阻害するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は腫瘍体積、腫瘍サイズ、および／または腫瘍負荷を低減する方法を提供し、本方法は本明細書例えば表１および／または表２に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、本方法は腫瘍体積、腫瘍サイズ、および／または腫瘍負荷を少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）低減させる。
一部の実施形態では、本開示は腫瘍体積、腫瘍サイズ、および／または腫瘍負荷を低減させるための、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍体積、腫瘍サイズ、および／または腫瘍負荷を低減させるために十分な量で、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、腫瘍体積、腫瘍サイズ、および／または腫瘍負荷を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）低減させるために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は腫瘍中および／または血液中の標的細胞、例えばγδＴ細胞、例えばＶδ１Ｔ細胞を枯渇させる方法を提供し、本方法は、本明細書例えば表１および／または表２に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、本方法はγδＴ細胞、例えばＶδ１Ｔ細胞を、少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）枯渇させる。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍中および／または血液中の標的細胞、例えばγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞を枯渇させるための、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または血液中のγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞を枯渇させるために十分な量で、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍中および／または血液中のγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）枯渇させるために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は腫瘍中のγδＴ細胞の比率をモジュレートする、γδ１Ｔ細胞のγδ２Ｔ細胞に対する比を例えばモジュレートする、例えば低減させる方法を提供し、本方法は本明細書例えば表１および／または表２に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、本方法は腫瘍中のγδ１Ｔ細胞のγδ２Ｔ細胞に対する比を少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）モジュレートし、例えば低減させる。
一部の実施形態では、本開示は腫瘍中のγδＴ細胞の比率をモジュレートする、Ｖδ１Ｔ細胞のＶδ２Ｔ細胞に対する比を例えばモジュレートする、例えば低減させるための、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中のγδ１Ｔ細胞のγδ２Ｔ細胞に対する比をモジュレートする、例えば低減させるために十分な量で、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍中のγδ１Ｔ細胞のγδ２Ｔ細胞に対する比を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）モジュレートする、例えば低減させるために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示はＰＢＭＣ中のγδ１Ｔ細胞の比率および／または腫瘍中に存在する、例えばがんを有する対象から単離された免疫細胞中のγδ１Ｔ細胞の比率をモジュレートする、ＰＢＭＣ中のγδ１Ｔ細胞の比率および／または腫瘍中に存在する免疫細胞中のγδ１Ｔ細胞の比率を例えばモジュレートする、例えば低減する方法を提供し、本方法は、本明細書例えば表１に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、本方法はＰＢＭＣ中のγδ１Ｔ細胞の比率および／または腫瘍中に存在する免疫細胞中のγδ１Ｔ細胞の比率を少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）モジュレートする、例えば低減する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＢＭＣ中のγδ１Ｔ細胞の比率および／または腫瘍中に存在する免疫細胞中のγδ１Ｔ細胞の比率をモジュレートする、γδ１のＰＢＭＣまたは腫瘍中の免疫細胞に対する比を例えばモジュレートする、例えば低減させるための、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ＰＢＭＣ中のγδ１Ｔ細胞の比率および／または腫瘍中に存在する免疫細胞中のγδ１Ｔ細胞の比率をモジュレートする、例えば低減させるために十分な量で、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＢＭＣ中のγδ１Ｔ細胞の比率および／または腫瘍中に存在する免疫細胞中のγδ１Ｔ細胞の比率を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）モジュレートする、例えば低減させるために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は標的細胞の排除または枯渇のための方法を提供し、標的細胞は免疫抑制性免疫細胞、例えばγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞であり、本方法は本明細書例えば表１および／または表２に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、本方法は標的細胞、例えば免疫抑制性免疫細胞、例えばγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞の少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）の排除または枯渇を促進する。
一部の実施形態では、本開示は標的細胞の排除または枯渇のための、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供し、標的細胞は免疫抑制性免疫細胞、例えばγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞である。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または循環、例えば血清もしくは血液中のγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞を排除または枯渇させるために十分な量で、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍中のγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）排除または枯渇させるために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は標的細胞における細胞傷害性、例えばＡＤＣＣを誘導するための方法を提供し、標的細胞は免疫抑制性免疫細胞、例えばγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞であり、本方法は本明細書例えば表１および／または表２に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、本方法はγδＴ細胞、例えばＶδ１Ｔ細胞における細胞傷害性、例えばＡＤＣＣを、少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）誘起する。
一部の実施形態では、本開示は、標的細胞における細胞傷害性、例えばＡＤＣＣを誘導するための、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供し、標的細胞は免疫抑制性免疫細胞、例えばγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞である。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中または循環中、例えば血清もしくは血液中のγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞におけるＡＤＣＣを促進するために十分な量で、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍中および／または循環中、例えば血清もしくは血液中のγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞におけるＡＤＣＣを（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は、対象におけるデルタ１を発現する標的細胞、即ちγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞に対する補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）等の細胞傷害性を誘起するための方法を提供し、本方法は本明細書例えば表１に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１７である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－４１である。一部の実施形態では、本方法はγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞に対する補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）等の細胞傷害性を少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）誘起する。
一部の実施形態では、本開示は、デルタ１を発現する標的細胞、即ちγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞に対する補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）等の細胞傷害性を誘起するための、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または循環中、例えば血清もしくは血液中のγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞におけるＣＤＣを促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または循環中、例えば血清もしくは血液中で、または対照対象で）、γδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞におけるＣＤＣを少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は、デルタ１を発現する標的細胞の食作用（ＡＤＣＰ）を誘起するための方法を提供し、本方法は本明細書例えば表１に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１７である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－４１である。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、γδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞の食作用を、少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）増大させる。
一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または循環中、例えば血清もしくは血液中のγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞におけるＡＤＣＰを促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。
一部の実施形態では、本開示は、デルタ１を発現する標的細胞の食作用（ＡＤＣＰ）を誘起するための、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、腫瘍中および／または循環中、例えば血清もしくは血液中のγδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞のＡＤＣＰを（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は、例えば腫瘍浸潤性γδＴ細胞、例えばγδ１Ｔ細胞を標的とすることによって、腫瘍中および／または血液中でのＴ細胞の活性化を誘起するための方法を提供し、本方法は本明細書例えば表１に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１７である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－４１である。一部の実施形態では、本方法は、腫瘍中および／または血液中におけるＴ細胞の活性化を、少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）促進する。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍中および／または血液中におけるＴ細胞の活性化を誘起するための、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または血液中におけるＴ細胞の活性化を促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、腫瘍中および／または血液中におけるＴ細胞の活性化を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ４＋細胞の活性化を促進するための方法を提供し、本方法は本明細書例えば表１に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１７である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－４１である。一部の実施形態では、本方法は、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ４＋細胞の活性化を、少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）促進する。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ４＋細胞の活性化を促進するための、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化を促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は、ＣＤ４＋細胞中におけるＣＤ４４の発現を誘起するための方法を提供し、本方法は本明細書例えば表１に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、本方法は、腫瘍中および／または血液中における炎症誘発性サイトカインの発現、例えばＣＤ４＋細胞中におけるＣＤ４４、ＩＦＮγ、および／またはＴＮＦ－αの発現を少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）増大させる。
一部の実施形態では、本開示は、ＣＤ４＋細胞中におけるＣＤ４４の発現を誘起するための、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または血液中における炎症誘発性サイトカインの発現、例えば腫瘍中のＣＤ４＋細胞におけるＣＤ４４、ＩＦＮγ、および／またはＴＮＦ－αの発現を誘起するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、腫瘍中および／または血液中のＣＤ４＋細胞中における炎症誘発性サイトカインの発現、例えばＣＤ４４、ＩＦＮγ、および／またはＴＮＦ－αの発現を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）誘起するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ８＋細胞の活性化を促進するための方法を提供し、本方法は本明細書例えば表１に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１７である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－４１である。一部の実施形態では、本方法は、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ８＋細胞の活性化を、少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）促進する。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ８＋細胞の活性化を促進するための、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、腫瘍中および／または血液中におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）促進するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍中および／または血液中のＣＤ８＋細胞におけるＣＤ４４の発現を誘起するための方法を提供し、本方法は本明細書例えば表１に記載した抗デルタ１抗体またはその抗原結合性断片を対象に提供または投与することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－２３、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１から選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１７である。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－４１である。一部の実施形態では、本方法は、腫瘍中および／または血液中のＣＤ８＋細胞における炎症誘発性サイトカインの発現、例えばＣＤ４４、ＩＦＮγ、および／またはＴＮＦ－αの発現を少なくとも３０％（例えば３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれより多く、その中の任意の増分を含む）増大させる。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍中および／または血液中のＣＤ８＋細胞におけるＣＤ４４の発現を誘起するための、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書、例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または血液中のＣＤ８＋細胞におけるＣＤ４４の発現を誘起するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書、例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、腫瘍中および／または血液中のＣＤ８＋細胞におけるＣＤ４４の発現を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）誘起するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
一部の実施形態では、本開示はアルファ－ベータＴ細胞の活性の直接的または間接的な抑制を防止するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示はγδＴ細胞のサイトカイン分泌（例えばＩＬ－１７）を阻害し、それにより血管形成の誘導ならびにＭＤＳＣ、好中球、およびＴＡＭの誘引を防止するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示はγδＴ細胞のＴｒｅｇ／Ｔｈ２型活性を阻害し、それにより抗腫瘍γδＴ細胞の制限を防止するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は腫瘍促進性γδＴ細胞の樹状細胞（ＤＣ）との接触を防止し、それによりＤＣ成熟の阻害および／またはＤＣもしくはＴ細胞の老化の誘起を防止するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示はγδＴ細胞の存在に起因するＤＣ抗原提示の限定を防止するための方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、腫瘍中および／または血液中のＣＤ８＋細胞におけるＣＤ４４の発現を誘起するための、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を提供する。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、腫瘍中および／または血液中のＣＤ８＋細胞における炎症誘発性サイトカインの発現、例えばＣＤ４４、ＩＦＮγ、および／またはＴＮＦαの発現を誘起するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１を含むがこれらに限定されない本明細書例えば表１に記載した抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、腫瘍中および／または血液中のＣＤ８＋細胞における炎症誘発性サイトカインの発現、例えばＣＤ４４、ＩＦＮγ、および／またはＴＮＦ－αの発現を（処置前または対照対象のレベルと比較して）少なくとも２０％（例えば３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）誘起するために十分な量で、処置を必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、抗体はデルタ１－３９である。
医学の分野における当業者には既知の従来の方法を使用し、処置すべき疾患の型または疾患の部位に応じて、医薬組成物を対象に投与することができる。この組成物は、その他の従来の経路を介して投与することもでき、例えば経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、経直腸、経鼻、経頬、経膣、または埋め込まれたリザーバーを介して、投与することができる。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入手法を含む。さらに、医薬組成物は、例えば１、３、または６か月のデポー注射または生分解性材料および方法を使用し、注射可能なデポー投与経路を介して対象に投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は眼内または硝子体内に投与される。
注射可能な組成物は、植物油、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エチルラクタート、エチルカーボナート、イソプロピルミリスタート、エタノール、およびポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、その他）等の種々の担体を含み得る。静脈内注射のために、水溶性抗体は点滴法によって投与することができ、抗体および生理学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤が注入される。生理学的に許容される賦形剤には、例えば５％のデキストロース、０．９％の生理食塩水、リンゲル液、またはその他の好適な賦形剤が含まれ得る。筋肉内製剤、例えば好適な可溶性塩の形態の抗体の無菌製剤は、注射用水、０．９％の生理食塩水、または５％のグルコース溶液等の医薬的賦形剤に溶解して投与することができる。
一実施形態では、抗体は、部位特異的または標的局所送達手法を介して投与される。部位特異的または標的局所送達手法の例には、種々の埋め込み可能な抗体のデポー源または局所送達カテーテル、例えば注入カテーテル、留置カテーテル、またはニードルカテーテル、合成グラフト、外膜ラップ、シャントおよびステントまたはその他の埋め込みデバイス、部位特異的担体、直接注射、または直接塗布が含まれる。例えばＰＣＴ公開ＷＯ００／５３２１１および米国特許第５，９８１，５６８号を参照されたい。
アンチセンスポリヌクレオチド、発現ベクター、またはサブゲノムポリヌクレオチドを含む治療用組成物の標的送達も使用することができる。受容体媒介ＤＮＡ送達手法は、例えばＦｉｎｄｅｉｓら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（１９９３）１１巻：２０２頁；Ｃｈｉｏｕら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｉｒｅｃｔ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ（Ｊ．Ａ．Ｗｏｌｆｆ編）（１９９４）；Ｗｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）２６３巻：６２１頁；Ｗｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）２６９巻：５４２頁；Ｚｅｎｋｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７巻：３６５５頁；Ｗｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）２６６巻：３３８頁に記載されている。
ポリヌクレオチド（例えば本明細書に記載した抗体をコードするポリヌクレオチド）を含む治療用組成物は、遺伝子治療のプロトコールにおける局所投与のために、約１００ｎｇ～約２００ｍｇの範囲のＤＮＡが投与される。一部の実施形態では、約５００ｎｇ～約５０ｍｇ、約１μｇ～約２ｍｇ、約５μｇ～約５００μｇ、約２０μｇ～約１００μｇまたはそれより多い濃度範囲のＤＮＡも、遺伝子治療のプロトコールの間に使用され得る。
本明細書に記載した治療用ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、遺伝子送達ビヒクルを使用して送達することができる。遺伝子送達ビヒクルは、ウイルス起源または非ウイルス起源であってよい（一般にＪｏｌｌｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９９４）１巻：５１頁；Ｋｉｍｕｒａ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９９４）５巻：８４５頁；Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９９５）１巻：１８５頁；およびＫａｐｌｉｔｔ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９４）６巻：１４８頁を参照されたい）。そのようなコーディング配列の発現は、内因性の哺乳動物および／または異種のプロモーターおよび／またはエンハンサーを使用して誘起することができる。コーディング配列の発現は、構造的または制御的であってよい。
所望のポリヌクレオチドの送達および所望の細胞中での発現のためのウイルス系ベクターは、当技術で周知である。例示的なウイルス系ビヒクルには、それだけに限らないが、組換えレトロウイルス（例えばＰＣＴ公開ＷＯ９０／０７９３６；ＷＯ９４／０３６２２；ＷＯ９３／２５６９８；ＷＯ９３／２５２３４；ＷＯ９３／１１２３０；ＷＯ９３／１０２１８；ＷＯ９１／０２８０５；米国特許第５，２１９，７４０号および第４，７７７，１２７号；ＧＢ特許２，２００，６５１；ならびにＥＰ特許０ ３４５ ２４２を参照されたい）、アルファウイルス系ベクター（例えばＳｉｎｄｂｉｓウイルスベクター、Ｓｅｍｌｉｋｉ ｆｏｒｅｓｔウイルス（ＡＴＣＣ（登録商標） ＶＲ－６７；ＡＴＣＣ（登録商標） ＶＲ－１２４７）、Ｒｏｓｓ Ｒｉｖｅｒウイルス（ＡＴＣＣ（登録商標） ＶＲ－３７３；ＡＴＣＣ（登録商標） ＶＲ－１２４６）、およびベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＡＴＣＣ（登録商標） ＶＲ－９２３；ＡＴＣＣ（登録商標） ＶＲ－１２５０；ＡＴＣＣ（登録商標） ＶＲ １２４９；ＡＴＣＣ（登録商標） ＶＲ－５３２））、ならびにアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター（例えばＰＣＴ公開ＷＯ９４／１２６４９，ＷＯ９３／０３７６９；ＷＯ９３／１９１９１；ＷＯ９４／２８９３８；ＷＯ９５／１１９８４、およびＷＯ９５／００６５５を参照されたい）が含まれる。Ｃｕｒｉｅｌ，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．（１９９２）３巻：１４７頁に記載された、死滅したアデノウイルスに連結されたＤＮＡの投与も、採用することができる。
非ウイルス送達ビヒクルおよび方法も採用することができ、それだけに限らないが、死滅したアデノウイルス単独に連結されたまたは連結されていないポリカチオン性縮合ＤＮＡ（例えばＣｕｒｉｅｌ，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．（１９９２）３巻：１４７頁を参照）；リガンド連結ＤＮＡ（例えばＷｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６４巻：１６９８５頁を参照）；真核細胞送達ビヒクル細胞（例えば米国特許第５，８１４，４８２号；ＰＣＴ公開ＷＯ９５／０７９９４；ＷＯ９６／１７０７２；ＷＯ９５／３０７６３；およびＷＯ９７／４２３３８を参照）、および核電荷中和または細胞膜との融合が含まれる。裸のＤＮＡも採用することができる。例示的な裸のＤＮＡ導入法は、ＰＣＴ公開ＷＯ９０／１１０９２および米国特許第５，５８０，８５９号に記載されている。遺伝子送達ビヒクルとして作用し得るリポソームは、米国特許第５，４２２，１２０号；ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１３７９６；ＷＯ９４／２３６９７；ＷＯ９１／１４４４５；およびＥＰ特許０５２４９６８に記載されている。さらなるアプローチは、Ｐｈｉｌｉｐ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９４）１４巻:２４１１頁、およびＷｏｆｆｅｎｄｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９４）９１巻：１５８１頁に記載されている。
本明細書に記載した方法において使用される特定の投薬レジメン、即ち用量、時期、および繰返しは、特定の対象およびその対象の病歴に依存することになる。
一部の実施形態では、２つ以上の抗体、または抗体と別の好適な治療剤との組合せを、処置を必要とする対象に投与してよい。抗体は、薬剤の有効性を向上しおよび／または補完するように働く他の薬剤と併せて使用することもできる。
標的疾患／障害に対する処置の有効性は、当技術で周知の方法によって評価することができる。
組合せ治療
本明細書に記載した抗デルタ１抗体のいずれも、他の型のがんの療法、例えば化学療法、手術、放射線、遺伝子療法、小分子阻害剤、細胞系療法、抗ホルモン剤、免疫療法、代謝拮抗剤、生体類似物質を含む生物製剤、および／またはそれらの任意の組合せ、その他と併せて利用してよい。そのような療法は、本開示による免疫療法と同時に、または逐次的に（任意の順序で）投与することができる。
さらなる治療剤とともに投与する場合には、それぞれの薬剤に対する好適な治療有効用量は、相加作用または相乗作用のために少なくしてよい。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、他の免疫調節処置、例えばチェックポイント分子（例えばＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、Ａ２ａＲ、ＴＩＧＩＴ、またはＶＩＳＴＡ）の阻害剤、共刺激受容体（例えばＤＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＣＤ２７、およびＩＣＯＳ）の活性化剤、および／または先天性免疫細胞標的（例えばＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ９６、ＴＬＲ、ＩＤＯ、および／またはガレクチン－９）の阻害剤と組み合わせることができる。理論に縛られないが、抗デルタ１抗体は、例えば腫瘍の微小環境に浸潤したγδＴ細胞の活性を阻害することを介して、腫瘍細胞に対する免疫応答を再プログラミングすることができると考えられる。したがって、抗デルタ１抗体と本明細書に記載したような免疫調節剤との組合せ使用は、抗腫瘍効果を顕著に向上させることが期待される。
一部の実施形態では、処置方法は対象にチェックポイント分子の阻害剤、共刺激受容体の活性化剤、および／または先天性免疫細胞標的の阻害剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、処置方法は対象にチェックポイント分子の阻害剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、チェックポイント分子はＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、およびＡ２ａＲ、ＴＩＧＩＴ、およびＶＩＳＴＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、処置方法は対象に共刺激受容体の活性化剤の阻害剤、および／または先天性免疫細胞標的の阻害剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、共刺激受容体はＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＣＤ２７、およびＩＣＯＳからなる群から選択される。一部の実施形態では、処置方法は対象に先天性免疫細胞標的の阻害剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、先天性免疫細胞標的はＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ９６、ＴＬＲ、およびＩＤＯからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、もしくはデルタ１－４３、またはそれらの組合せから選択される。そのような抗体の非限定的な例には、例えば抗体デルタ１－２３が含まれる。これらの処置の方法のいずれかにおいて、抗デルタ１抗体は抗体デルタ１－２３である。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－１７である。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－３９である。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体はデルタ１－４１である。
一部の例では、本明細書で開示した処置方法は、肺がんを有するヒト患者にＣＴＬＡ－４の阻害剤（例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体）および本明細書で開示した抗デルタ１抗体のいずれかを投与することを含む。他の例では、本明細書で開示した処置方法は、皮膚がん（例えば黒色腫）を有するヒト患者にＰＤ－１の阻害剤（例えば抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤＬ１抗体）および本明細書で開示した抗デルタ１抗体のいずれかを投与することを含む。
例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体にはイピリムマブが含まれる。例示的な抗ＰＤ－１抗体には、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、およびＰＤＲ００１が含まれる。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、およびＣＫ－３０１が含まれる。
他の実施形態では、本明細書に記載した抗デルタ１抗体は、アルキル化剤、アンスラサイクリン類、細胞骨格撹乱物質（タキサン類）、エポチロン類、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩの阻害剤、トポイソメラーゼＩＩの阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログおよび前駆体アナログ、ペプチド抗生剤、白金系薬剤、レチノイド類、ビンカアルカロイド、ならびにそれらの誘導体を含む化学療法剤と共用することもできる。非限定的な例には、（ｉ）抗血管形成剤（例えばＴＮＰ－４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン－１、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン（１６Ｋｄ断片）、アンギオスタチン（プラスミノーゲンの３８Ｋｄ断片）、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子ベータ、インターフェロンアルファ、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ－１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、ならびにＣａｒｍｅｌｉｅｔおよびＪａｉｎ（２０００）によって列挙された薬剤）、（ｉｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストまたはＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、例えば抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦバリアント、可溶性ＶＥＧＦ受容体断片、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲを遮断することができるアプタマー、中和性抗ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤、およびそれらの任意の組合せ、ならびに（ｉｉｉ）化学療法用化合物、例えばピリミジンアナログ（５－フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、およびシタラビン）、プリンアナログ、葉酸アンタゴニストおよび関連する阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、および２－クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）等の天然産物を含む抗増殖／抗有糸分裂剤、タキサン（パクリタキセル、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ドセタキセル）、エリブリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、およびナベルビン等の微小管撹乱物質、エピジポドフィロトキシン類（エトポシドおよびテニポシド）、ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アンスラサイクリン類、ブレオマイシン、ブスルファン、カムトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチレンアミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メルクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホロアミド、およびエトポシド（ＶＰ１６））；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アンスラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン等の抗生剤；酵素（Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、それ自体のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を取り除くＬ－アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン類およびメチレンイミン類（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホナート－ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）等の抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸アナログ（メトトレキサート）等の抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤；白金配位複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン類、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびその他のトロンビン阻害剤）；フィブリン分解剤（組織プラスミノーゲン活性化剤、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ－５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノラートモフェチル）；抗血管形成化合物（例えばＴＮＰ－４７０、ゲニステイン、ベバシズマブ）および増殖因子阻害剤（例えば線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アンギオテンシン受容体ブロッカー；酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ）；細胞サイクル阻害剤および分化誘起剤（トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カムトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン（例えばＯｎｉｖｙｄｅ（登録商標）等のイリノテカンリポソーム注射剤）、コルチコステロイド（コーチゾン、デキサメタゾン、ハイドロコーチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソン、およびプレドニソロン）；増殖因子シグナルトランスダクションキナーゼ阻害剤；ヌクレオチドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤（例えばトリフルリジン－チピラシルまたはＬｏｎｓｕｒｆ（登録商標）；ミトコンドリア機能不全誘起剤およびカスパーゼ活性化剤；およびクロマチン妨害剤が含まれる。本明細書に記載した治療剤には、列挙した活性成分およびそれらの誘導体、ならびに当技術で既知の任意の製剤（例えば持続放出製剤）等が含まれる。
あるいはまたはさらに、本明細書に記載した抗デルタ１抗体は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、またはトランドラプリル）、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（別名ＡＲＢまたはサルタン類、例えばアジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、またはオルメサルタン）、ベータブロッカー（例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、ネビボロール等のβ１選択剤；ブタキサミンまたはＩＣＩ－１１８，５５１等のβ２選択剤；ＳＲ５９２３０Ａ等のβ３選択剤；ならびにプロプラノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、オキスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモロール等の非選択剤）；カルシウムチャネルブロッカー（例えばアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、またはベラパミル）、直接レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、または利尿薬を含むがこれらに限定されない抗高血圧剤と併用することもできる。ＵＳ２０１３０２８７６８８、およびＰｉｎｔｅｒら、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ（２０１７）９巻（４１０頁）を参照されたい。
さらなる有用な薬剤は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５９補版（２００５），Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ Ｎ．Ｊ．；Ｇｅｎｎａｒｏら編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０補版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｍｄ．；Ｂｒａｕｎｗａｌｄら編、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５補版（２００１），ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，ＮＹ；Ｂｅｒｋｏｗら編、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，（１９９２），Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒａｈｗａｙ Ｎ．Ｊ．に見出すことができる。
固形腫瘍の化学療法および／または免疫療法は、チェックポイント分子等の免疫モジュレーターのレベルを向上させ、腫瘍細胞に対する免疫の抑制をもたらし得ることが報告されている。Ｅｒｉｓｓｏｎら、Ｊ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１６），１４巻：２８２頁；Ｇｒａｂｏｓｃｈら、Ｊ．ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０１５），３巻（補２）：３０２頁；およびＡｚａｄら、ＥＭＢＯ Ｊ．（２０１６）。抗デルタ１抗体は特に固形腫瘍においてγδＴ細胞の活性を阻害し、Ｔ細胞の活性化を増大させることが見出されてきた。したがって、抗デルタ１抗体と化学療法剤（例えばゲムシタビン）または免疫療法剤（例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体）との併用は、ＰＤＡまたはＣＲＣ等の固形腫瘍に対する顕著に向上した治療活性をもたらすことが期待される。
一部の実施形態では、本明細書に記載した抗デルタ１抗体が共投与されたチェックポイント阻害剤の抗腫瘍活性を改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、デルタ１－２３等の本明細書の表１およびその他の箇所に記載した抗デルタ１抗体のいずれか等の抗デルタ１抗体が、共投与されたチェックポイント阻害剤（例えばＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＣＴＬＡ－４または本明細書に列挙したもしくは当技術で既知のその他の阻害剤）の抗腫瘍活性、即ち有効性（腫瘍の増殖、サイズ、体積、重量、負荷もしくは重荷の低減、または転移病巣数の経時的な低減、安定な疾患の改善、生存率の改善）を同じ条件下でのチェックポイント阻害剤療法単独と比較して例えば１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上、改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書の表１およびその他の箇所に記載した抗デルタ１抗体のいずれか、例えばデルタ１－２３等の抗デルタ１抗体は、共投与されたチェックポイント阻害剤（例えばＰＤ－１および／もしくはＣＴＬＡ－４、例えばＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＣＴＬＡ－４、または本明細書に列挙したもしくは当技術で既知のその他の阻害剤）の抗腫瘍活性、即ち有効性（腫瘍の増殖、サイズ、体積、重量、負荷もしくは重荷の低減、または転移病巣数の経時的な低減、安定な疾患の改善、生存率の改善）を同じ条件下でのチェックポイント阻害剤療法単独と比較して例えば１．０～１．２倍、１．２～１．４倍、１．４～１．６倍、１．６～１．８倍、１．８～２倍、または２倍、３倍、４倍、１０倍、またはそれ以上、改善することができる。
一部の実施形態では、共投与されたチェックポイント阻害剤（例えばＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＣＴＬＡ－４または本明細書に列挙したもしくは当技術で既知のその他の阻害剤）は、本明細書に記載した抗デルタ１抗体の抗腫瘍活性を改善することができる。一部の実施形態では、共投与されたチェックポイント阻害剤（例えばＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＣＴＬＡ－４または本明細書に列挙したもしくは当技術で既知のその他の阻害剤）は、デルタ１－２３を含むがこれに限定されない本明細書の表１または他の箇所に記載した抗デルタ１抗体のいずれか等の抗デルタ１抗体の抗腫瘍活性、抗腫瘍活性、即ち有効性（腫瘍の増殖、サイズ、体積、重量、負荷もしくは重荷の低減、または転移病巣数の経時的な低減、安定な疾患の改善、生存率の改善）を同じ条件下での抗デルタ１療法単独と比較して例えば１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上、改善することができる。一部の実施形態では、共投与されたチェックポイント阻害剤（例えばＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＣＴＬＡ－４または本明細書に列挙したもしくは当技術で既知のその他の阻害剤）は、デルタ１－２３を含むがこれに限定されない本明細書の表１または他の箇所に記載した抗デルタ１抗体のいずれか等の抗デルタ１抗体の抗腫瘍活性、即ち有効性（腫瘍の増殖、サイズ、体積、重量、負荷もしくは重荷の低減、または転移病巣数の経時的な低減、安定な疾患の改善、生存率の改善）を同じ条件下での抗デルタ１療法単独と比較して例えば１．０～１．２倍、１．２～１．４倍、１．４～１．６倍、１．６～１．８倍、１．８～２倍、または２倍、３倍、４倍、１０倍、またはそれ以上、改善することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載した抗デルタ１抗体がＴ細胞を活性化する免疫療法の能力を改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、デルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書の表１および他の箇所に記載した抗デルタ１抗体のいずれか等の抗デルタ１抗体が（例えば本明細書に記載したサイトカインマーカーによって測定して）（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知のように）Ｔ細胞を活性化する免疫療法の能力を同じ条件下での免疫療法単独と比較して例えば１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上、改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は（例えば本明細書に記載したサイトカインマーカーによって測定して）（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知のように）Ｔ細胞を活性化する免疫療法の能力を、同じ条件下での免疫療法単独と比較して例えば１．０～１．２倍、１．２～１．４倍、１．４～１．６倍、１．６～１．８倍、１．８～２倍、または２倍、３倍、４倍、１０倍、またはそれ以上、改善することができる。
一部の実施形態では、共投与された免疫療法がＴ細胞を活性化する本明細書に記載した抗デルタ１抗体の能力を改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、共投与された（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知の）免疫療法が（例えば本明細書に記載したサイトカインマーカーによって測定して）Ｔ細胞を活性化するデルタ１－２３、デルタ１－４１、およびデルタ１－３９を含むがこれらに限定されない本明細書の表１および他の箇所に記載した抗デルタ１抗体のいずれか等の抗デルタ１抗体の能力を同じ条件下での抗デルタ１療法単独と比較して例えば１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上、改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、共投与された（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知の）免疫療法は、（例えば本明細書に記載したサイトカインマーカーによって測定して）Ｔ細胞を活性化する抗デルタ１抗体の能力を、同じ条件下での抗デルタ１療法単独と比較して例えば１．０～１．２倍、１．２～１．４倍、１．４～１．６倍、１．６～１．８倍、１．８～２倍、または２倍、３倍、４倍、１０倍、またはそれ以上、改善することができる。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体が共投与された化学療法剤および／またはその他の抗がん剤の抗腫瘍活性を改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書の表１または他の箇所に記載した抗体のいずれか等の抗デルタ１抗体、例えばデルタ１－２３が共投与された（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知の）化学療法剤の抗腫瘍活性、即ち有効性（腫瘍の増殖、サイズ、体積、重量、負荷もしくは重荷の低減、または転移病巣数の経時的な低減、安定な疾患の改善、生存率の改善）を同じ条件下での化学療法剤療法単独と比較して例えば１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上、改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、共投与された（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知の）化学療法剤の抗腫瘍活性、即ち有効性（腫瘍の増殖、サイズ、体積、重量、負荷もしくは重荷の低減、または転移病巣数の経時的な低減、安定な疾患の改善、生存率の改善）を同じ条件下での化学療法剤療法単独と比較して例えば１．０～１．２倍、１．２～１．４倍、１．４～１．６倍、１．６～１．８倍、１．８～２倍、または２倍、３倍、４倍、１０倍、またはそれ以上、改善することができる。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は維持療法として投与される。
一部の実施形態では、共投与された化学療法剤が抗デルタ１抗体の抗腫瘍活性を改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、共投与された（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知の）化学療法剤が本明細書の表１または他の箇所に記載した抗体のいずれか等の抗デルタ１抗体、例えばデルタ１－２３の抗腫瘍活性（腫瘍の増殖、サイズ、体積、重量、負荷もしくは重荷の低減、または転移病巣数の経時的な低減、安定な疾患の改善、生存率の改善）を同じ条件下での抗デルタ１療法単独と比較して例えば１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上、改善することができる方法が提供される。一部の実施形態では、共投与された（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知の）化学療法剤は、抗デルタ１抗体の抗腫瘍活性、即ち有効性（例えば腫瘍の増殖、サイズ、体積、重量、負荷もしくは重荷の低減、または転移病巣数の経時的な低減、安定な疾患の改善、生存率の改善）を同じ条件下での抗デルタ１療法単独と比較して例えば１．０～１．２倍、１．２～１．４倍、１．４～１．６倍、１．６～１．８倍、１．８～２倍、または２倍、３倍、４倍、１０倍、またはそれ以上、改善することができる。
一部の実施形態では、抗デルタ１抗体がＴ細胞を活性化する化学療法剤の能力を改善することができる方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書の表１および他の箇所に記載した抗体のいずれか等の抗デルタ１抗体、例えばデルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１が（例えば本明細書に記載したサイトカインマーカーによって測定して）（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知のように）Ｔ細胞を活性化する化学療法剤の能力を同じ条件下での化学療法剤療法単独と比較して例えば１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上、改善することができる方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は（例えば本明細書に記載したサイトカインマーカーによって測定して）（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知のように）Ｔ細胞を活性化する化学療法剤の能力を同じ条件下での化学療法剤療法単独と比較して例えば１．０～１．２倍、１．２～１．４倍、１．４～１．６倍、１．６～１．８倍、１．８～２倍、または２倍、３倍、４倍、１０倍、またはそれ以上、改善することができる。
一部の実施形態では、共投与された化学療法剤がＴ細胞を活性化する抗デルタ１抗体の能力を改善することができる方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、共投与された（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知の）化学療法剤が（例えば本明細書に記載したサイトカインマーカーによって測定して）Ｔ細胞を活性化する本明細書の表１および他の箇所に記載した抗体のいずれか等の抗デルタ１抗体、例えばデルタ１－２３、デルタ１－１７、デルタ１－３９、またはデルタ１－４１の能力を同じ条件下での抗デルタ１療法単独と比較して例えば１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上、改善することができる方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、共投与された（例えば本明細書に記載したまたは当技術で既知の）化学療法剤は、（例えば本明細書に記載したサイトカインマーカーによって測定して）Ｔ細胞を活性化する抗デルタ１抗体の能力を、同じ条件下での抗デルタ１療法単独と比較して例えば１．０～１．２倍、１．２～１．４倍、１．４～１．６倍、１．６～１．８倍、１．８～２倍、または２倍、３倍、４倍、１０倍、またはそれ以上、改善することができる。
これらの組合せ療法方法のいずれにおいても、処置すべきがんが選択される。固形腫瘍がんの例には、膵管腺癌（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣ、および小細胞肺がん、ＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、上部および下部の胃腸悪性疾患（食道、胃、結腸直腸、膵、胆管（胆管癌）、および肝胆汁性がんを含むが、これらに限定されない）、扁平上皮頭頚部がん、尿生殖器がん、内膜がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、神経内分泌がん（カルシノイドおよび膵神経内分泌腫瘍）、副腎皮質がん、および肉腫が含まれる。血液悪性疾患には、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに骨髄増殖性新生物、例えば本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症、ならびに本明細書に記載した他の悪性疾患が含まれる。
その他の応用
本明細書に記載した抗デルタ１抗体のいずれも、従来のイムノアッセイ（例えばウェスタンブロット、ＦＡＣＳ、免疫組織化学、免疫細胞科学、その他）を使用して、生物試料等の試料中のγδ１Ｔ細胞の存在を検出しおよび／またはγδ１Ｔ細胞のレベルを測定するために使用してよい。簡単に述べれば、試料中に存在すれば標的γδ１に対する抗体の結合を可能にする好適な条件下で好適な時間、抗体を試料とインキュベートすることができる。次いでそのような結合は従来の方法を使用して、例えば抗デルタ１抗体に結合する標識された二次抗体を使用して、検出することができる。標的γδ１ ＴＣＲまたはそのようなＴＣＲを発現するＴ細胞を検出するためのそのようなイムノアッセイを実施することは、当業者の知識の中に十分に存在する。
がん患者を特定するための方法、および免疫療法、例えば抗デルタ１抗体を対象に投与することを含む免疫療法のためのがん患者を選択し、必要に応じてがん患者を処置するための方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、特定は対象において、例えば対象からの生体試料中で測定されたデルタ１のレベルに基づく。一部の実施形態では、デルタ１のレベルは患者の血清または血漿中で測定される。一部の実施形態では、デルタ１のレベルは患者の生体試料、例えば腫瘍または腫瘍誘導オルガノイドの生体試料中で測定される。一部の実施形態では、デルタ１のレベルは、例えばデルタ１－３９を含むがそれに限定されない本明細書に記載したような抗体を使用して測定される。一部の実施形態では、当技術で既知の異なる抗体が試料中のデルタ１を検出するために使用される。
したがって、一部の実施形態では、本方法は（ｉ）それを必要とする対象、例えばヒト対象の生体試料を準備すること、（ｉｉ）生体試料中のデルタ１のレベルを測定すること、および（ｉｉｉ）生体試料中のデルタ１のレベルに基づいてがんを有するまたはがんのリスクがある対象を特定することを含む。一部の実施形態では、対象の生体試料中のデルタ１のレベルは対照と比較して上昇し、対象ががんを有するまたはがんのリスクがあることを示している。一部の実施形態では、対象の生体試料中のデルタ１のレベルは対照と比較して上昇し、対象が免疫療法、例えば抗デルタ１抗体を対象に投与することを含む免疫療法のために好適ながん患者であり得ることを示している。一部の実施形態では、対照はがんを有しない対象からの生体試料を含む。一部の実施形態では、対照は所定の参照値または値の範囲を含む。一部の実施形態では、生体試料は血清試料または血漿試料である。一部の実施形態では、当技術で既知の他の診断検査が本方法と併せて使用される。一部の実施形態では、対照は参照値、即ち確立され、健常人におけるデルタ１の範囲を反映する範囲である。したがって、参照値より高いレベルは増加したレベルの指標となる。
したがって、一部の実施形態では、本方法は（ｉ）それを必要とする対象、例えばヒト対象の血液試料を準備すること、（ｉｉ）血液試料中のデルタ１のレベルを測定すること、および（ｉｉｉ）血液試料中のデルタ１のレベルに基づいてがんを有するまたはがんのリスクがある対象を特定することを含む。一部の実施形態では、対象の血液試料中のデルタ１のレベルは対照と比較して上昇し、対象ががんを有するまたはがんのリスクがあることを示している。一部の実施形態では、対象の血液試料中のデルタ１のレベルは対照と比較して上昇し、対象が免疫療法、例えば抗デルタ１抗体を対象に投与することを含む免疫療法のために好適ながん患者であり得ることを示している。一部の実施形態では、対照はがんを有しない対象からの血液試料を含む。一部の実施形態では、対照は所定の参照値または値の範囲を含む。一部の実施形態では、生体試料は血清試料または血漿試料である。一部の実施形態では、当技術で既知の他の診断検査が本方法と併せて使用される。一部の実施形態では、対照は参照値、即ち確立され、健常人におけるデルタ１の範囲を反映する範囲である。したがって、参照値より高いレベルは増加したレベルの指標となる。
一部の実施形態では、本方法は（ｉ）それを必要とする対象、例えばヒト対象の生検試料を準備すること、（ｉｉ）対象からの生検試料中、または対象の生体試料から誘導された試料、例えば患者から誘導された臓器型腫瘍スフェロイド（ＰＤＯＴ）、例えば本明細書に記載したように調製された単一細胞腫瘍懸濁液中のデルタ１のレベルを測定すること、および（ｉｉｉ）試料中のデルタ１のレベルに基づいてがんを有するまたはがんのリスクがある対象を特定することを含む。一部の実施形態では、対象の試料中のデルタ１のレベルは対照と比較して上昇し、対象ががんを有するまたはがんのリスクがあることを示している。一部の実施形態では、生体試料、例えば対象の生検試料中のデルタ１のレベルは対照と比較して上昇し、対象が免疫療法、例えば抗デルタ１抗体を対象に投与することを含む免疫療法のために好適ながん患者であり得ることを示している。一部の実施形態では、対照は同じ対象からのがん陰性組織である。一部の実施形態では、対照は所定の参照値または値の範囲である。一部の実施形態では、対照は健常対象から誘導される。一部の実施形態では、測定することはデルタ１タンパク質のレベル、または遺伝子発現、例えばｍＲＮＡのレベルを決定することを含む。一部の実施形態では、測定することは、例えばデルタ１－３９を含むがこれに限定されない本明細書に記載した１つまたは複数の抗デルタ１抗体を使用してデルタ１タンパク質を検出することを含む。
別の態様では、抗デルタ１免疫療法に対するがん患者の応答性を予測するための方法が本明細書で提供される。したがって、一部の実施形態では、本方法は、（ｉ）患者からの生体試料、例えば血液、血漿、血清、生検、もしくは生検から誘導された試料、例えばＰＤＯＴ、単一細胞腫瘍懸濁液、またはその他の組織中のデルタ１のレベルを決定すること、（ｉｉ）対照レベルより高い生体試料中のデルタ１のレベルが、患者が抗デルタ１免疫療法に応答する可能性が高いことの指標であり、対照レベルより低いレベルが、患者が抗デルタ１免疫療法に応答する可能性が低いことの指標である、生体試料中のデルタ１のレベルを対照レベルと比較すること、（ｉｉｉ）デルタ１のレベルが対照レベルより高い場合、患者が抗デルタ１免疫療法に応答することを予測することを含む。一部の実施形態では、対照レベルは健常対象からの血液または組織中で観察されたレベルに対応する。一部の実施形態では、対照レベルはがんを有する対象の腫瘍に隣接する健常組織中で観察されたレベルに対応する。一部の実施形態では、当技術で既知の他の診断検査が本方法と併せて使用される。
別の態様では、抗デルタ１免疫療法に対するがん患者の応答性を予測するための方法が本明細書で提供される。したがって、一部の実施形態では、本方法は、（ｉ）抗デルタ１抗体を使用して患者からの生体試料、例えば血液、血漿、血清、生検、もしくは生検から誘導された試料、例えばＰＤＯＴ、単一細胞腫瘍懸濁液、または組織中のデルタ１のレベルを決定すること、（ｉｉ）対照レベルより高いデルタ１のレベルが、患者が抗デルタ１免疫療法に応答する可能性が高いことの指標であり、対照レベルより低いレベルが、患者が抗デルタ１免疫療法に応答する可能性が低いことの指標である、抗デルタ１抗体を使用して生体試料中のデルタ１のレベルを対照レベルと比較すること、（ｉｉｉ）デルタ１のレベルが対照レベルより高い場合、患者が抗デルタ１免疫療法に応答することを予測することを含む。一部の実施形態では、抗デルタ１抗体は、デルタ１－３９を含むがそれに限定されない本明細書で提供した抗デルタ１抗体のいずれかである。一部の実施形態では、抗体は当技術で既知の異なる抗体である。一部の実施形態では、デルタ１のレベルはフローサイトメトリーを使用して、例えばデルタ１－３９を含むがそれに限定されない本明細書に記載した抗デルタ１抗体のいずれかを使用して、決定される。一部の実施形態では、デルタ１のレベルはフローサイトメトリーを使用して、例えば当技術で既知の異なる抗体を使用して、決定される。一部の実施形態では、デルタ１のレベルは免疫組織化学を使用して、例えば本明細書に記載したデルタ１抗体または当技術で既知の異なる抗体を使用して、決定される。一部の実施形態では、対照レベルは健常対象からの血液または組織で観察されたレベルに対応する。一部の実施形態では、対照レベルはがんを有する対象の腫瘍に隣接した健常組織において観察されたレベルに対応する。一部の実施形態では、当技術で既知の他の診断検査が、本方法と併せて使用される。
別の態様では、抗デルタ１免疫療法に対して予測された応答性を有するがん患者を処置するための方法が本明細書で提供される。したがって、一部の実施形態では、本方法は、（ｉ）患者からの生体試料、例えば血液、血漿、血清、生検、もしくは生検から誘導された試料、例えばＰＤＯＴ、単一細胞腫瘍懸濁液、またはその他の組織中のデルタ１のレベルを決定すること、（ｉｉ）対照レベルより高い生体試料中のデルタ１のレベルが、患者が抗デルタ１免疫療法に応答する可能性が高いことの指標であり、対照レベルより低いレベルが、患者が抗デルタ１免疫療法に応答する可能性が低いことの指標である、生体試料中のデルタ１のレベルを対照レベルと比較すること、（ｉｉｉ）デルタ１のレベルが対照レベルより高い場合、患者が抗デルタ１免疫療法に応答することを予測すること、ならびに（ｉｖ）患者が抗デルタ１免疫療法に応答すると予測された場合、がん患者を処置することを含む。一部の実施形態では、処置は抗デルタ１抗体、例えば本明細書で提供した抗デルタ１抗体のいずれかを投与することを含む。一部の実施形態では、処置はデルタ１－３９を投与することを含む。一部の実施形態では、対照レベルは健常対象からの血液または組織中で観察されたレベルに対応する。一部の実施形態では、対照レベルはがんを有する対象の腫瘍に隣接する健常組織中で観察されたレベルに対応する。一部の実施形態では、当技術で既知の他の診断検査が本方法と併せて使用される。一部の実施形態では、デルタ１のレベルはフローサイトメトリーを使用して、例えばデルタ１－３９を含むがそれに限定されない本明細書で提供した抗デルタ１抗体のいずれかを使用して、決定される。
γδＴ細胞の活性化に付随する疾患の処置における使用のためのキット
本開示は、γδＴ細胞の活性化に付随する疾患を処置または改善における使用のためのキットも提供する。例には、ＰＤＡ等の固形腫瘍および本明細書に記載した他の腫瘍が含まれる。そのようなキットは、抗デルタ１抗体、例えば本明細書に記載した抗体のいずれか、および必要に応じて抗デルタ１抗体と併用される、これも本明細書に記載した第２の治療剤を含む１つまたは複数の容器を含み得る。
一部の実施形態では、キットは本明細書に記載した方法のいずれかに従う使用のための説明書を含み得る。含まれる使用説明書は、本明細書に記載したような標的疾患を処置し、開始を遅延させ、または改善するための抗デルタ１抗体および必要に応じて第２の治療剤の投与の説明を含み得る。キットは、個体が標的疾患を有しているか否かの特定、例えば本明細書に記載した診断法の適用に基づいて処置に適した個体を選択する説明をさらに含んでよい。さらに他の実施形態では、使用説明書は標的疾患のリスクにある個体に抗体を投与する説明を含む。
抗デルタ１抗体の使用に関する説明書は一般に、意図された処置のための用量、投薬スケジュール、および投与経路に関する情報を含む。容器は単位用量、バルク包装（例えば多用量包装）、またはサブ単位用量であってよい。本発明のキットの中に供給される使用説明書は、典型的にはラベルまたは添付文書（例えばキットに含まれる紙シート）に記載された説明書であるが、機械可読の説明書（例えば磁気または光学格納ディスクに搭載された説明書）も許容される。
ラベルまたは添付文書は、組成物がγδＴ細胞の活性化に付随する疾患を処置し、その開始を遅延させ、および／または緩和するために使用されることを表示する。使用説明書は、本明細書に記載した方法のいずれかを実施するために提供され得る。
本発明のキットは好適な包装の中にある。好適な包装には、これだけに限らないが、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性包装（例えばシールされたマイラーまたはプラスチックの袋）、その他が含まれる。特定のデバイス、例えば吸入器、経鼻投与デバイス（例えばアトマイザー）、またはミニポンプ等の注入デバイスとの組合せ使用のための包装も意図される。キットは無菌のアクセスポートを有してよい（例えば、容器は皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈内溶液用の袋またはバイアルであってよい）。容器は無菌のアクセスポートを有してもよい（例えば、容器は皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈内溶液用の袋またはバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は本明細書に記載したもののような抗デルタ１抗体である。
キットは必要に応じて緩衝剤および説明的な情報等のさらなる部品を提供してよい。通常、キットは容器および容器の上のまたは容器に付随したラベルまたは添付文書を含む。一部の実施形態では、本発明は上記のキットの内容物を含む製品を提供する。
一般的手法
他に指示しない限り、本発明の実施は（組換え手法を含む）分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の手法を採用することになる。これらは当技術の技能の範囲内である。そのような手法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ,１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，およびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓら編１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ編、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）等の文献に完全に説明されている。
さらなる詳しい記述がなくても、当業者であれば上記に基づいて本発明を最大限に利用すると信じられる。したがって、以下の特定の実施形態は単に説明のためであると解釈すべきであり、いかなる形式でも決して本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書で引用した全ての刊行物は、本明細書で参照した目的または主題のために、参照により組み込まれる。
実施例１：抗デルタ１抗体の生成
抗原産生
マウス免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）のＦｃ部分に融合させたヒトおよびカニクイザルのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）のガンマ鎖およびデルタ鎖の発現ベクターを、標準的な組換えＤＮＡ法を使用して構築した。精製および固定化をより効率的にするために、デルタ鎖の発現ベクターを、Ｆｃ部分のＣ末端に付着したＡｖｉＴａｇ（商標）およびＨｉｓ６タグを含むように、さらに改変した。異なる６つのデルタ１クローン（ヒトデルタ１Ａ（配列番号２６）、ヒトデルタ１Ｂ（配列番号２７）、ヒトデルタ１Ｃ（配列番号２８）、カニクイザルデルタ１Ａ（配列番号３２）、カニクイザルデルタ１Ｂ（配列番号３３）、およびカニクイザルデルタ１Ｃ（配列番号３４））、４つのデルタ２クローン（ヒトデルタ２Ａ（配列番号２９）、ヒトデルタ２Ｂ（配列番号３５）、ヒトデルタ２Ｃ（配列番号３６）、およびカニクイザルデルタ２（配列番号３７））、６つのガンマ９クローン（ヒトガンマ９（配列番号３０）、ヒトガンマ３（配列番号３８）、ヒトガンマ４（配列番号３９）、ヒトガンマ５（配列番号４０）、ヒトガンマ８（配列番号４１）、カニクイザルガンマ（配列番号４２））、の各発現ベクターを生成した。デルタ１鎖の細胞外領域のアミノ酸配列を上で提供し、デルタ２およびガンマ鎖のアミノ酸配列を下に与える。哺乳動物細胞に、デルタ鎖クローンのベクター（上記の１０のベクターのうちの１つ）とガンマ鎖のベクター（６つのガンマ鎖のうちの１つ）をトランスフェクトして、ガンマ／デルタヘテロダイマーを作製した。生成するガンマ／デルタＴＣＲ－Ｆｃ融合タンパク質を培養上清から抽出し、Ｎｉ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）クロマトグラフィーを使用して、これに続いて、組換えＢｉｒＡとゲル濾過をｉｎ ｖｉｔｒｏで使用することによって、見かけの均一性へと精製した。
ヒトＴＣＲ デルタ２Ａ：
AIELVPEHQTVPVSIGVPATLRCSMKGEAIGNYYINWYRKTQGNTMTFIYREKDIYGPGFKDNFQGDIDIAKNLAVLKILAPSERDEGSYYCACDTLGMGGEYTDKLIFGKGTRVTVEPRSQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKEFYPKDIRINLVSSKKITEFDPAIVISPSGKYNAVKLGKYEDSNSVTCSVQHDNKTVHSTDFEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKS（配列番号２９
ヒトＴＣＲ デルタ２Ｂ：
AIELVPEHQTVPVSIGVPATLRCSMKGEAIGNYYINWYRKTQGNTMTFIYREKDIYGPGFKDNFQGDIDIAKNLAVLKILAPSERDEGSYYCACDTSSSSGTDKLIFGKGTRVTVEPRSQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKEFYPKDIRINLVSSKKITEFDPAIVISPSGKYNAVKLGKYEDSNSVTCSVQHDNKTVHSTDFEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKS（配列番号３５）
ヒトＴＣＲ デルタ２Ｃ：
AIELVPEHQTVPVSIGVPATLRCSMKGEAIGNYYINWYRKTQGNTMTFIYREKDIYGPGFKDNFQGDIDIAKNLAVLKILAPSERDEGSYYCACDILGDKGNTDKLIFGKGTRVTVEPRSQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKEFYPKDIRINLVSSKKITEFDPAIVISPSGKYNAVKLGKYEDSNSVTCSVQHDNKTVHSTDFEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKS（配列番号３６）
カニクイザルＴＣＲ デルタ２：
AVELVPEHQTVIVSVGDPATLKCSMKGEAISNYYINWYRKTQGNTMTFIYREKGIYGPGFKDNFQGDIDTEENQAVLKILAPSERDEGSYYCASDILSWVDSYTDKLIFGKGTRVTVEPKRQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKDFYGKDIRINLESSKKITEFDPAIVVSPSGKYNAVKLGQYADSNSVTCSVQHNKEVVYSTDFEVKTNSTDHLKPTETENTKQPSKS（配列番号３７）
ヒトＴＣＲガンマ３：
SSNLEGRTKSVTRQTGSSAEITCDLTVTNTFYIHWYLHQEGKAPQRLLYYDVSTARDVLESGLSPGKYYTHTPRRWSWILRLQNLIENDSGVYYCATWDRPLNAWIKTFAKGTRLIVTSPDKQLDADVSPKPTIFLPSIAETKLQKAGTYLCLLEKFFPDVIKIHWQEKKSNTILGSQEGNTMKTNDTYMKFSWLTVPEKSLDKEHRCIVRHENNKNGVDQEIIFPPIKTDVITMDPKDN（配列番号３８）
ヒトＴＣＲガンマ４：
SSNLEGRTKSVIRQTGSSAEITCDLAEGSTGYIHWYLHQEGKAPQRLLYYDSYTSSVVLESGISPGKYDTYGSTRKNLRMILRNLIENDSGVYYCATWDEKYYKKLFGSGTTLVVTDKQLDADVSPKPTIFLPSIAETKLQKAGTYLCLLEKFFPDVIKIHWQEKKSNTILGSQEGNTMKTNDTYMKFSWLTVPEKSLDKEHRCIVRHENNKNGVDQEIIFPPIKTDVITMDPKDN（配列番号３９）
ヒトＴＣＲガンマ５：
SSNLEGGTKSVTRPTRSSAEITCDLTVINAFYIHWYLHQEGKAPQRLLYYDVSNSKDVLESGLSPGKYYTHTPRRWSWILILRNLIENDSGVYYCATWDRLRKKLFGSGTTLVVTDKQLDADVSPKPTIFLPSIAETKLQKAGTYLCLLEKFFPDVIKIHWQEKKSNTILGSQEGNTMKTNDTYMKFSWLTVPEKSLDKEHRCIVRHENNKNGVDQEIIFPPIKTDVITMDPKDN（配列番号４０）
ヒトＴＣＲガンマ８：
SSNLEGRTKSVTRPTGSSAVITCDLPVENAVYTHWYLHQEGKAPQRLLYYDSYNSRVVLESGISREKYHTYASTGKSLKFILENLIERDSGVYYCATWDWGKKLFGSGTTLVVTDKQLDADVSPKPTIFLPSIAETKLQKAGTYLCLLEKFFPDVIKIHWQEKKSNTILGSQEGNTMKTNDTYMKFSWLTVPEKSLDKEHRCIVRHENNKNGVDQEIIFPPIKTDVITMDPKDN（配列番号４１）
ヒトＴＣＲガンマ９：
AGHLEQPQISSTKTLSKTARLECVVSGITISATSVYWYRERPGEVIQFLVSISYDGTVRKESGIPSGKFEVDRIPETSTSTLTIHNVEKQDIATYYCALWEAQQELGKKIKVFGPGTKLIITDKQLDADVSPKPTIFLPSIAETKLQKAGTYLCLLEKFFPDVIKIHWEEKKSNTILGSQEGNTMKTNDTYMKFSWLTVPEKSLDKEHRCIVRHENNKNGVDQEIIFPPIKTDVITMDPKDN（配列番号３０）
カニクイザルＴＣＲガンマ：
AGHLEQPQISSTKMLSKTARLECVVSGVTISETSIYWYRERPGEVIQFLVCIFYDGTVKKESSIPSGKFEVDRIPKTSTSTLTIHNVEKQDIATYYCALWEVQQFGRKVKLFGPGTKLIITDKHLDADVSPKPTIFLPSIAETNLHKAGTYLCLLENFFPDVIKIHWQEKKSNTILGSQEGNTVKTNDTYMKFSWLTVPEKSLDKEHRCIVRHENNKNGVDQEIIFPPIKTDVTTMDPKDN（配列番号４２）
合成抗体の生成
所期の結合特異性を有する抗体クローンを、改善を伴う前述のライブラリー（Ｍｉｌｌｅｒら、ＰｌｏＳ Ｏｎｅ．２０１２、７巻：ｅ４３７４６）の設計に倣って、Ｆａｂフォーマットのファージディスプレイライブラリーから単離した。ファージライブラリーの選別を、公開手順に本質的に倣って、実施した（Ｍｉｌｌｅｒら、ＰｌｏＳ Ｏｎｅ．２０１２、７巻：ｅ４３７４６；Ｆｅｌｌｏｕｓｅら、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００７、３７３巻：９２４～９４０頁）。デルタ１鎖の共通領域に結合するクローンを濃縮するために、異なるデルタ１鎖からなるＴＣＲ試料をライブラリー選別の連続ラウンドで使用した。デルタ２鎖またはガンマ鎖に結合するクローンを排除するために、デルタ２鎖からなる試料を使用したネガティブ選別も組み込んだ。ＴＣＲ構築物のＦｃ部分に結合するクローンを排除するために、精製Ｆｃを選別過程の競合物質として使用した。ファージ選別に関して４ラウンドを実施した。
ＴＣＲクローンへの結合を、ファージＥＬＩＳＡによって決定した（Ｓｉｄｈｕら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２０００、３２８巻：３３３～３６３頁．）。ビオチン化ＴＣＲ試料（「標的」；ＴＣＲ（デルタ１Ａ／ガンマ９）、ＴＣＲ（デルタ１Ｂ／ガンマ９）、ＴＣＲ（デルタ１Ｃ／ガンマ９）、ＴＣＲ（デルタ２／ガンマ９）またはＦｃ）をニュートラアビジンコーティングウェルに固定化し、過剰のビオチンでブロックした。ウェルを、単一のＦａｂクローンを提示するファージとともにインキュベートした。結合ファージを、ＨＲＰコンジュゲート抗Ｍ１３ファージ抗体で検出した。
親和性成熟
Ｆａｂクローンの親和性および異種間反応性（ヒトとカニクイザルのＴＣＲ）を改善するために、酵母表面ディスプレイを使用してライブラリーを構築し、次いで、これを、公開手順に本質的に倣うことによって（Ｂｏｄｅｒら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９７；１５巻：５５３～７頁；Ｋｏｉｄｅら、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００７；３７３巻：９４１～５３頁）、定量的に選別した。
要約すると、ＣＤＲ－Ｈ３親和性成熟を、デルタ１－１７を親クローンとして使用して実行した。デルタ１－３０を、デルタ１－１７と比べてＣＤＲ－Ｈ３にＳ→Ｍ突然変異を含有するＣＤＲ－Ｈ３親和性成熟から特定した。デルタ１－３０を単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フォーマットに変換し、これを、酵母Ａｇａ２タンパク質およびＶ５タグに融合し、Ｐｇａｌプロモーターの制御下に置いた。ＣＤＲ－Ｌ２を、ＮＣＢＩ生殖細胞系列（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ／）およびＶ－ＢＡＳＥ（ｗｗｗ２．ｍｒｃ－ｌｍｂ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｖｂａｓｅ／）のエントリーとのアラインメントから導出した予測生殖細胞系列配列に変換し、その結果、デルタ１－２９を創り出した。次いで、（Ｍｉｌｌｅｒら、ＰｌｏＳ Ｏｎｅ、２０１２；７巻：ｅ４３７４６．ＰＭＣＩＤ：３４２３３７７）に記載のように配列多様性をＣＤＲ－Ｌ３に導入した。ビオチン化ＴＣＲ標的を、ＤｙＬｉｇｈｔ ６５０標識ストレプトアビジン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にコンジュゲートし、フローサイトメトリーによるライブラリー選別および結合アッセイに使用した。デルタ１－１８～デルタ１－２８およびデルタ１－３１のクローンを、これらがデルタ１に結合する活性に対する酵母ディスプレイを介して特定した。それらのＶＨ鎖およびＶＬ鎖（ＶＨ／ＶＬ）のアミノ酸配列を上に提供する。その後に、配列多様性をデルタ１－２３のＣＤＲ－Ｈ１部分に導入した。上のように親和性成熟を行い、デルタ１－３２～デルタ１－４３を創り出した。
ＩｇＧタンパク質産生
上記の抗体クローンの遺伝子を、ヒトＩｇＧ産生向けに哺乳動物発現ベクターに移した。タンパク質を、ＥｘｐｉＣＨＯまたはＥｘｐｉ２９３の細胞（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）の一過性トランスフェクションによって産生させ、プロテインＧセファロースクロマトグラフィーとこれに続くＳｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ２００またはＲｅｓｏｕｒｃｅＳクロマトグラフィー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して精製した。
実施例２：抗デルタ１抗体クローンの特性評価
親和性測定
抗体の親和性について、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して評価した。ビオチン化ＴＣＲ試料を、ニュートラアビジン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）をプリロードしたＡｖｉｃａｐ ｃｈｉｐ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）に固定化した。ＩｇＧ試料を、Ｐｉｏｎｅｅｒ ＳＰＲ装置（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）でＯｎｅＳｔｅｐ法を使用してフローした。解析したＩｇＧ試料は、それぞれの標的に対して低ナノモル範囲に、解離定数（ＫＤ）値を有した（図１０Ａ）。場合によっては、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して親和性を測定した。同様に、ビオチン化ＴＣＲ試料をストレプトアビジンセンサーに固定化し、抗体溶液とともにインキュベートした（図２２Ａおよび２２Ｂ）。
あるいは、前記のように、ビーズ結合アッセイを使用して親和性について評価した（Ｎｉｓｈｉｋｏｒｉ Ｓ、Ｈａｔｔｏｒｉ Ｔ、Ｆｕｃｈｓ ＳＭ、Ｙａｓｕｉ Ｎ、Ｗｏｊｃｉｋ Ｊ、Ｋｏｉｄｅ Ａ、Ｓｔｒａｈｌ ＢＤ、Ｋｏｉｄｅ Ｓ．Ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅｓ ｏｆ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉ－ｈｉｓｔｏｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１２；４２４巻：３９１～９頁．ＰＭＣＩＤ：３５０２７２９．）。ビオチン化ＴＣＲ試料をストレプトアビジンコーティングビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に固定化し、ビーズを種々の濃度のＩｇＧ試料とともにインキュベートした。洗浄後、ビーズに結合させたＩｇＧを蛍光標識二次抗体で染色し、フローサイトメーターを使用して定量化した（例えば、図６、７、９等）。
ＫＤ値を表２に示す。
Figure 2022523066000014
示された誤差は、３回繰返しの実験からの標準偏差（ｓ．ｄ）である。誤差が示されていない場合、測定は１回行った。ビオチン化ＴＣＲ試料をストレプトアビジンコーティングビーズに固定化し、抗体を滴定し、フローサイトメトリーを使用してそれらの結合を定量化した。
デルタ１ｖｓデルタ２の特異性に関する細胞ベース解析
デルタ２と比べたデルタ１に対する抗デルタ１抗体、デルタ１－１７の特異性について試験した。ＣＤＲ３ループにおいてのみ互いに異なっている、異なる３つのデルタ１バリアント（Ｄ１Ａ、Ｄ１Ｂ、Ｄ１Ｃ）を作製した。デルタ１およびデルタ２のＦｃ融合タンパク質をストレプトアビジンコーティングビーズに付着させ、デルタ１－１７ ｈＩｇＧ１を使用して結合タイトレーションを行った。図１０Ｂに示すように、デルタ１－１７はデルタ１（３つのバリアント全て）に高度に特異的であり、デルタ２と交差反応しない。デルタ１－４１についても同様の特異性を観察した。図１０Ｄに示すように、デルタ１－４１は、デルタ２と比べてデルタ１に高度に特異的である。
ガンマ結合の細胞ベース解析
抗デルタ１抗体結合に対する様々なガンマ鎖の効果について試験した。ガンマ３、４、５、８、および９を含有するＦｃ融合タンパク質を生成し、ストレプトアビジンコーティングビーズに付着させた。結合タイトレーションを、抗デルタ１－１７抗体を使用して実施した。図１１Ａに示すように、抗デルタ１－１７結合はガンマ非依存性である；即ち、γδ ＴＣＲで使用するガンマ鎖に関わらず、結合はデルタ１特異的である。
抗デルタ１抗体結合に対する様々なガンマ鎖の効果について、抗デルタ１－３９抗体で実施した結合タイトレーションを使用して試験した。ガンマ３、４、５、８、および９を含有するＦｃ融合タンパク質を生成し、ストレプトアビジンコーティングビーズに付着させた。図２３に示すように、抗デルタ１－３９結合もガンマ非依存性であった。
Ｊ．ＲＴ３－Ｔ３．５（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ－１５３）細胞系をウイルス形質導入して、図１１Ｂに示す種々のデルタとガンマの組合せを発現させた。ＴＩＢ１５３細胞系を、これはＣＤ３または任意のＴＣＲを発現しないＪｕｒｋａｔ細胞系であるので、陰性対照として使用した。したがって、ＴＩＢ１５３細胞系を、Ｔ細胞上で見られる他の任意の細胞表面受容体に対するバックグラウンド結合がないことを確認するために、使用することできる。これらの細胞を、市販の抗ヒトＣＤ３ ＦＩＴＣ（クローンＵＣＨＴ１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ＃３００４４０）、抗ヒトデルタ１ ＡＰＣ（クローンＴＳ８．２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃１７－５６７９－４２）、および抗ヒトＴＣＲガンマ／デルタＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７（クローンＢ１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ＃３３１２１４）で染色した。図１１Ｂに示すように、抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ ＡＰＣ（クローンＭ１３１０Ｇ０５、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ＃４１０７１２）を使用して、本明細書に記載の選択された抗デルタ１抗体による染色を検出した。デルタ１－３９およびデルタ１－４１が、試験した他のクローンよりも良好なパンガンマバインダーであることが見出された。これらの結合プロファイルは、市販の抗デルタ１抗体の結合プロファイルと同等である。
安定Ｊｕｒｋａｔ（Ｊ．ＲＴ３－Ｔ３．５；ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ－１５３）細胞系を調製し（図１１Ｂと同じ）、抗デルタ１抗体の組合せ上で以下のガンマ鎖を発現させた：１）抗デルタ１とガンマ２；２）アンチデルタ１とガンマ３；３）アンチデルタ１とガンマ４；５）アンチデルタ１とガンマ５；６）アンチデルタ１とガンマ８；７）アンチデルタ１とガンマ９；８）抗デルタ２抗体とガンマ９。デルタ１－３９の増量滴定を使用して結合について試験した。結合研究については、アルファベータＴＣＲを発現する親Ｊｕｒａｋａｔ（Ｅ６－１）細胞系を対照として使用した。図２４Ａ～２４Ｈに示すように、デルタ１－３９の結合は、細胞表面のδγ ＴＣＲで使用したガンマ組合せに関わらず特異的であり、ｄ２またはアルファベータＴＣＲを含有するＴＣＲへの結合が全くなかった（図２４Ｇ～Ｈ）。
ｃｙｎｏ結合の細胞ベース解析
デルタ１－４１抗体とヒトおよびカニクイザルとの反応性について試験した。ヒトおよびカニクイザルのデルタ１のＦｃ融合タンパク質をストレプトアビジンコーティングビーズに付着させ、デルタ１－４１を用いて結合タイトレーションを行った。図１０Ｃに示すように、デルタ１－４１抗体は、カニクイザルデルタ１と本質的に同じ親和性でヒトデルタ１に結合する。図１０Ｄも参照されたい。
デルタ１－３９抗体とヒトおよびカニクイザルとの反応性についても試験した。ヒトおよびカニクイザルのデルタ１のＦｃ融合タンパク質をストレプトアビジンコーティングビーズに付着させ、デルタ１－３９を用いて結合タイトレーションを行った（図９Ｈ）。図２２Ａに示すように、デルタ１－３９抗体は、図２２Ｂに示すカニクイザルデルタ１（ＫＤ＝０．２８ｎＭ）と本質的に同じ親和性（ＫＤ＝０．２３ｎＭ）でヒトデルタ１に結合する。親和性測定は、Ｏｃｔｅｔ Ｂｉｏ－Ｌａｙｅｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ（ＢＬＩ）を使用して行った。ビオチン化ヒトまたはサルの受容体をストレプトアビジンセンサーチップ上に固定化し、デルタ１．１ ｍＡｂを示したように滴定した。
熱安定性
精製タンパク質をＳＹＰＲＯ－Ｏｒａｎｇｅとともに、０．５℃の増分で２５℃から９９℃の範囲の温度でインキュベートした。各増分で蛍光を測定した。温度に対する蛍光の平均変化（即ち、一次導関数）を、４０℃～９０℃の範囲の間でプロットし、図８に示す。曲線は明瞭にするために垂直方向にオフセットされている。
実施例３：スフェロイド調製および患者腫瘍試料のマイクロ流体培養
新鮮な腫瘍検体（ヒト患者）を氷上の培地（ＤＭＥＭ）に受け取り、滅菌鉗子およびメスを使用して１０ｃｍディッシュ（氷上）中で切り刻む。切り刻んだ腫瘍をＤＭＥＭ（４．５ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、１００ｍｍｏｌ／Ｌピルビン酸Ｎａ、１：１００ペニシリン－ストレプトマイシン；Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣｅｌｌＧｒｏ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、１００Ｕ／ｍＬコラゲナーゼＩＶ型（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および１５ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に再懸濁する。試料をペレット化し、１０～２０ｍＬの培地に再懸濁する。赤血球（ＲＢＣ）溶解緩衝剤（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を使用して、目に見えて血性である試料からＲＢＣを除去する。試料をペレット化し、次いで、新鮮ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳに再懸濁し、１００μｍフィルターと４０μｍフィルターにかけて漉して、Ｓ１（＞１００μｍ）、Ｓ２（４０～１００μｍ）およびＳ３（＜４０μｍ）スフェロイド画分を生成し、これら画分は続いて、超低接着組織培養プレートで維持する。Ｓ２画分をｅｘ ｖｉｖｏ培養に使用する。Ｓ２画分の一定分量をペレット化し、ＮａＯＨを使用してｐＨを調整したフェノールレッドを含む１０×ＰＢＳの添加に続く２．５ｍｇ／ｍＬの濃度でのＩ型ラットテールコラーゲン（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に再懸濁する。ｐＨ７．０～７．５であることを、ＰＡＮＰＥＨＡ Ｗｈａｔｍａｎ ｐａｐｅｒ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して確認する。次いで、スフェロイド－コラーゲン混合物を、Ｊｅｎｋｉｎｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１８年２月；８巻（２号）：１９６～２１５頁；Ｅｘ Ｖｉｖｏ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ＰＤ－１ Ｂｌｏｃｋａｄｅ Ｕｓｉｎｇ Ｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃ Ｔｕｍｏｒ Ｓｐｈｅｒｏｉｄｓに記載のように、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるが、３Ｄマイクロ流体培養デバイスの中央のゲル領域に注入する。患者由来器官型腫瘍スフェロイド（ＰＤＯＴＳ）を含有するコラーゲンヒドロゲルを、３７℃で３０分後に、抗γδモノクローナル抗体有り無しの培地で水和する。
場合によっては、チェックポイント阻害剤またはその他の免疫療法剤との相乗効果を試験するために、ＰＤＯＴＳを、抗ＰＤ－１（ペムブロリズマブ、２５０μｇ／ｍＬ）、抗ＣＴＬＡ４（イピリムマブ、５０μｇ／ｍＬ）、または組合せ（２５０μｇ／ｍＬのペムブロリズマブ＋５０μｇ／ｍＬのイピリムマブ）で処理する。示されたＰＤＯＴＳ研究については、抗ヒトＰＤ－Ｌ１は、６００μｇ／ｍＬでのアテゾリズマブ＋ヒトＩＦＮガンマである。免疫プロファイリングを、Ｊｅｎｋｉｎｓらに記載のようにフローサイトメトリーによって実行する。
実施例４：共培養の調製、処理、および解析
膵臓がん患者からの細胞を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養アッセイを実施して、αβ Ｔ細胞に対するγδ Ｔ細胞の効果について試験した。血液αβ Ｔ細胞を、単独で培養するかまたは腫瘍内または血液のγδ Ｔ細胞と共培養した。血液αβ Ｔ細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８へのライゲーションによって活性化し、その結果、ＦＡＣＳにより測定したＴＮＦ－αの増加をもたらした。図２に示すように、活性化αβ Ｔ細胞と血液および腫瘍のγδ Ｔ細胞との共培養（それぞれバー３および４）は、活性化αβ Ｔ細胞（バー２）と比較して、有意に抑制されたＴＮＦ－αシグナルを示した。バー１は不活化αβ Ｔ細胞を表す。本結果は、膵臓がん患者からのγδ Ｔ細胞が免疫抑制性であることを実証する。
ガンマデルタＴ細胞（ＧＤＴ）および通常型Ｔ細胞（αβ Ｔ細胞）を、外科的に切除したヒトの腫瘍検体と新鮮な状態で受け取った対の血液試料から選別した。抗体ベースのＴ細胞増殖アッセイについては、９６ウェルプレートでヒトＴ細胞活性化キット（１３０－０９１－４４１、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、ＭＡ）を使用して血液または腫瘍のＣＤ３＋ Ｔ細胞を活性化した。選別したウェルでは、ガンマデルタＴ細胞を１：５のＧＤＴ：Ｔ細胞比で添加した。Ｔ細胞活性化を、ＴＮＦ－αおよびＩＦＮγによって示されるように、フローサイトメトリーによって７２時間で決定した。活性化αβ Ｔ細胞と血液および腫瘍のγδ Ｔ細胞との共培養によって、ＴＮＦ－αおよびＩＦＮγのシグナル伝達の抑制がもたらされたが、これによって、３人のがん患者（結腸直腸がん、図３Ａ、膵臓がん、図３Ｂ、および膵臓がん、図３Ｃ）からのγδ Ｔ細胞は免疫抑制性であることが、実証される。
実施例５：ＰＤＯＴＳの調製、処理、および解析
ＰＤＯＴＳを、わずかな修正で、上の実施例で記載のように調製した（Ｊｅｎｋｉｎｓら、２０１７、Ｅｘ Ｖｉｖｏ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ＰＤ－１ Ｂｌｏｃｋａｄｅ Ｕｓｉｎｇ Ｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃ Ｔｕｍｏｒ Ｓｐｈｅｒｏｉｄｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ Ｆｅｂ；８巻（２号）：１９６～２１５頁）。要約すると、外科的に切除したヒトの腫瘍検体を氷上のＤＭＥＭ培地に新鮮な状態で受け取り、１０ｃｍディッシュ中で切り刻んだ。切り刻んだ腫瘍を、コラゲナーゼＩＶ型１００Ｕ／ｍＬを含むＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳに再懸濁して、スフェロイドを得た。部分的に消化した試料をペレット化し、次いで、新鮮ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳに再懸濁し、１００ｍｍフィルターと４０ｍｍフィルター両方にかけて漉して、Ｓ１（＞１００ｍｍ）、Ｓ２（４０～１００ｍｍ）およびＳ３（＜４０ｍｍ）スフェロイド画分を生成し、これら画分は続いて、超低接着組織培養プレートで維持した。Ｓ２画分の一定分量をペレット化し、ＮａＯＨを使用してｐＨを調整したフェノールレッドを含む１０×ＰＢＳの添加に続く２．５ｍｇ／ｍＬの濃度でのＩ型ラットテールコラーゲンに再懸濁した。Ｓ２画分の一定分量をペレット化し、Ｉ型ラットテールコラーゲンに再懸濁し、次いで、スフェロイド－コラーゲン混合物をＤＡＸ－１ ３Ｄマイクロ流体細胞培養チップ（Ａｉｍ Ｂｉｏｔｅｃｈ、シンガポール）の中央のゲル領域に注入した。３７℃で３０分後、ＰＤＯＴＳを含有するコラーゲンヒドロゲルを、２つの抗デルタ１抗体（例としてデルタ１－１７およびデルタ１－２３を使用）および関連するアイソタイプを含む、示された処理を伴う培地で、水和した。ＰＤＯＴＳを滅菌容器に維持し、標準的な細胞培養インキュベーターでインキュベートした。３日間のインキュベーション後にＰＤＯＴＳを収集し、免疫変化のさらなる解析をフローサイトメトリーによって行った。
下の表３に示すように、２０のＰＤＯＴＳを処理した。「レスポンダー」は、３つのマーカー（ＣＤ４４、ＴＮＦａ、およびＩＦＮγ）のうちの２つでアイソタイプ対照と比較して、応答が２０％よりも大きい増加を示したＰＤＯＴＳとした。代表的な結果を図４、５、および１２に示す。ＰＤＯＴＳを本明細書に記載の抗デルタ１抗体で処理することによって、胃腸神経内分泌腫瘍試料（図４）、乳がん肝転移腫瘍試料（図５）、結腸直腸癌肝転移腫瘍試料（図１２Ａ）、肝臓神経内分泌腫瘍試料（図１２Ｂ）、結腸直腸癌神経内分泌腫瘍試料（図１２Ｃ）、肝細胞癌腫瘍試料（図１２Ｄ）、および結腸直腸癌（ＣＲＣ）試料（図１２Ｅ）、において活性化Ｔ細胞の増加がもたらされた。活性化Ｔ細胞の同様の増加が、結腸直腸がん腫瘍試料（図２０Ａ）および肝転移腫瘍試料（図２０Ｂ）においてデルタ１－４１を使用して得られた。
これらの結果が示唆するところは、抗デルタ１抗体は、γδ Ｔ細胞の阻害機能をブロックするとともに、腫瘍スフェロイド内のＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の活性化を可能にすること、である。並べて比較すると、試験した両方の抗体によって、同程度へのＴ細胞の活性化が達成された（図４および５）。
Figure 2022523066000015
実施例６：カニクイザルおよびアカゲザルの全血の免疫表現型解析
本明細書に記載の抗デルタ１抗体をさらに特徴付けるために、αγ／δＴ細胞ＦＡＣＳパネルを、カニクイザルおよびアカゲザルからの全血とともに使用するために開発する。次いで、上記パネルを使用して、抗デルタ１抗体の結合特異性を評価する。
カニクイザルおよび／またはアカゲザルからの全血試料をＮａＨｅｐチューブに採取し、一晩保存する。試料は、正常または膵臓がんモデルの動物に由来する。最初に、ＮＨＰ全血中のγ／δＴ細胞を評価するためのＦＡＣＳパネルを開発および最適化し、次いで、これを使用して、本明細書に記載の抗デルタ１抗体の結合特異性について評価する。
市販抗体を対照として使用する（ＡＦ６４７－抗パンγ／δＴ：Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３３１２１４（交差反応性のｃｙｎｏ／ｒｈｅｓｕｓと報告されている）；ＡＰＣ－抗ｖδ２Ｔ：Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３３１４１８（陰性対照；交差反応性アカゲザル））。対照パネルを開発および最適化するために、製造元の推奨の２倍で開始して、２倍希釈で８点滴定を使用して、罹患したＮＨＰ対象からの新鮮全血で、市販抗体を滴定する。最適な滴定を選択した後、カニクイザル（ｎ＝６）とアカゲザル（ｎ＝６）の対象（それぞれ正常な３匹の対象と罹患した３匹の対象）からの全血を、以下の完全最適化対照パネルで染色する：ＣＤ４５／ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ８／ＡＦ６４７－パンγ／δＴ／ＡＰＣ－ｖδ２Ｔ／生－死。ゲーティングには適当なコントロールチューブを使用する。
市販抗体による染色が確認されたら、本明細書に記載の抗デルタ１抗体による染色に、２匹の罹患対象（１匹のアカゲザルおよび１匹のカニクイザル）からの全血を使用する。抗デルタ１抗体、例えばクローンデルタ１－３９は、蛍光コンジュゲートされており、８点滴定曲線を使用して全血で滴定する。市販抗体を含む完全最適化パネルセットを使用した対照染色を含ませる。抗体結合が確認されたら、６匹のカニクイザルと６匹のアカゲザルの対象（それぞれ正常な３匹の対象と罹患した３匹の対象）からの全血を、以下の完全最適化パネルで染色する：対照パネル：ＣＤ４５／ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ８／ＡＦ６４７－パンγ／δＴ／ＡＰＣ－ｖδ２Ｔ／生－死；試験パネル：ＣＤ４５／ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ８／デルタ１ １－２３ γ／δ Ｔ／ＡＰＣ－ｖδ２Ｔ／生－死；染色ＣＴＲＬ：ＣＤ４５／ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ８／アイソタイプｃｔｒｌ／ＡＰＣ－ｖδ２Ｔ／生－死。全試料を、３レーザーまたは５レーザーのＦｏｒｔｅｓｓａサイトメーターで取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアで解析する。
実施例７：Ｂ６－ＴＣＲデルタ－マウスおよび対照Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける、マウスルイス肺癌および皮膚黒色腫のシンジェニックモデルでの２つの免疫チェックポイント阻害剤のｉｎ ｖｉｖｏ評価
本研究は、雌性（ルイス肺癌、ＬＬＣ）および雄性（皮膚黒色腫、Ｂ１６Ｆ１０）のＢ６－ＴＣＲデルタ－マウスならびに対照Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける、マウスＬＬＣおよびＢ１６Ｆ１０のシンジェニックモデルでの、２つの免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ１と抗ＣＴＬＡ－４の抗腫瘍活性を評価することを目的とする。
試験剤：
本研究で使用の試験剤（下の表５に示す）を、Ｃｈａｍｐｉｏｎｓによって提供される取扱説明書に従って製剤化し、研究期間中、投薬の日に調製した。
Figure 2022523066000016
実験計画
研究前の動物：
研究前の動物（雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスまたは雌性ガンマデルタＫＯ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に、ＰＢＳ １００μｌに再懸濁した３×１０５ＬＬＣ細胞を左脇腹で皮下に片側移植した。
研究前の動物（雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスまたは雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ガンマデルタＫＯマウス）に、ＰＢＳ １００μｌに再懸濁した５×１０５Ｂ１６Ｆ１０細胞を左脇腹で皮下に片側移植した。
研究動物：
移植して２～３日後、各実験について研究前の腫瘍体積を記録した。腫瘍が平均腫瘍体積５０～１００ｍｍ３（好ましくは、５０～７５ｍｍ３）に達したとき、投薬に使用する処置群または対照群へと腫瘍体積によって動物を整合させ、０日目に投薬を開始した。
野生型Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスまたはガンマデルタＫＯマウスを５群に無作為に割り当て、それぞれを下の表６に示すように処置した：
Figure 2022523066000017
有効性 腫瘍体積：
腫瘍体積を週に３回測定した。研究がエンドポイントに達した日に最終腫瘍体積を測定した。可能であれば、動物が瀕死状態と見られる場合、最終腫瘍体積を測定した。
腫瘍潰瘍：
腫瘍とは初期時点で潰瘍を発症し始める場合がある。腫瘍体積測定後、トリプル抗生物質軟膏を全ての腫瘍に週３回塗布した。潰瘍が腫瘍全表面積の５０％超の状態または全体的な健康と福祉に対して影響を及ぼしている状態のマウスは安楽死させることとなった。
有効性 動物の体重：
動物の体重を週３回測定した。最終体重を、研究がエンドポイントに達した日、または可能であれば動物が瀕死状態と見られる場合に測定した。０日目と比較した場合、≧１０％重量喪失を示す動物は、不断給餌でＤｉｅｔＧｅｌ（登録商標）を供給することとした。７日続く期間に＞２０％の正味重量喪失を示すか、または０日目と比較した場合、もし＞３０％の正味重量喪失をマウスが呈するなら、いかなる動物も瀕死状態とされ、安楽死させることとした。
研究の終了：
有効性：研究エンドポイントは、対照群の平均腫瘍体積（無修正）が１５００ｍｍ３に達する場合と、定義した。これが２８日目より前に発生した場合は、２８日目まで、処置群および個体のマウスに投薬し、これらを測定した。２８日目までに、対照群の平均腫瘍体積（無修正）が１５００ｍｍ３に達しなかった場合は、全ての動物についてエンドポイントを、最長６０日目までで対照群の平均腫瘍体積（無修正）が１５００ｍｍ３に達したとき、その当日と設定した。
生存中の採血：顎下静脈からの血液１５０μＬを採取した。血液を血清分離チューブに移し、室温で少なくとも１５分間凝固させた。試料を３５００ＲＰＭで室温で１０分間遠心分離した。得られる血清を分離し、独自にラベル付けされた透明ポリプロピレンチューブに移し、ドライアイス上または出荷まで－８０℃に維持するように設定された冷凍庫内で即座に凍結した。
データの収集、解析、および報告
薬剤の毒性：０日目に開始して、動物を毎日観察し、デジタルスケールを使用して週３回体重を測定した；個体のグラム重量と平均グラム重量（平均Ｗｅ±ＳＤ）、０日目に対する重量変化の平均パーセント（％ｖＤ０）を含むデータを各群について記録し、研究の完了時に％ｖＤ０をプロットした。各処置群の最大平均％ｖＤ０（体重最下点）を、研究の完了時に報告した。
結果
０日目に開始して、腫瘍寸法をデジタルノギスにて週３回測定し、個体の推定腫瘍体積と平均推定腫瘍体積（平均ＴＶ±ＳＥＭ）を含むデータを各群について記録した。腫瘍体積を、式（１）：ＴＶ＝幅２×長さ×０．５２を使用して計算した。研究完了時に、腫瘍成長阻害のパーセント（％ＴＧＩ）値を、式（２）：％ＴＧＩ＝１－（Ｔｆ－Ｔｉ）／（Ｃｆ－Ｃｉ）によって、初期（ｉ）および最終（ｆ）の腫瘍測定を使用して、対照（Ｃ）に対する各処置群（Ｔ）について計算し、報告した。２回の連続測定に対して腫瘍体積＝０日目の測定の３０％を報告する個体のマウスを、パーシャルレスポンダー（ＰＲ）とした。触知可能な腫瘍を欠く個体のマウス（２回の連続測定に対して０．００ｍｍ３）をコンプリートレスポンダー（ＣＲ）として分類した。研究完了まで持続するＣＲを、腫瘍のない生存者（ＴＦＳ）とした。腫瘍倍加時間（ＤＴ）を、式ＤＴ＝（Ｄｉ－Ｄｆ）＊ｌｏｇ２／（ｌｏｇＴＶｉ－ｌｏｇＴＶ）ｆを使用して、ビヒクル処置群に対して決定した（式中、Ｄ＝日およびＴＶ＝腫瘍体積である）。
図１３Ａおよび図１３Ｂに示すように、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、未処置のマウスまたは示されたＩｇＧアイソタイプ対照で処置したマウスと比較して、γδノックアウトＬＣＣマウスの腫瘍体積を減少するのに成功したが、一方、かかる抗腫瘍効果は野生型マウスでは観察されなかった。
γδノックアウト黒色腫マウスでは、抗ＰＤ－１抗体の抗腫瘍効果が投薬後約１４日以降（例えば、投薬１７日後）に観察された。図１３Ｃおよび１３Ｄ。群４ｄ（抗ＰＤ－１ガンマデルタＫＯ）に対する群４ｃ（抗ＰＤ－１ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）について非釣合型２元配置ＡＮＯＶＡ（ボンフェローニの多重比較検定）を、１７日目までＢ１６Ｆ１０モデルについて使用した。平均ＴＶで観察された減少は、ｐ＜０．０５（ｐ＝０．０４１０；交互作用因子）のレベルで有意である。処置効果は１７日目で有意である（ボンフェローニの多重比較検定）。
これらのデータは、チェックポイント阻害剤がγδ Ｔ細胞の非存在下でより効果的であることを指示する。データが示唆するところはまた、免疫抑制ガンマデルタＴ細胞をブロックし／阻害し／枯渇させる治療法は、チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤＬ１）と組み合わせて、例えば、抗がん免疫応答を可能にし、レスキューし、かつ増強することによって、がん処置に役に立つと思われること、である。γδ Ｔ細胞によって抑制されるこのような抗がん免疫応答には、それらに限定されないが、αβ Ｔ細胞と、マクロファージ、ＮＫ細胞、腫瘍微小環境の樹状細胞などのその他の抗がんエフェクター経路とによって媒介される応答が含まれる。
実施例８：抗デルタ１抗体の安定性解析
抗デルタ１抗体、デルタ１－１７およびデルタ１－４１を使用するまで－８０℃で保存した。解析の前に、試料を３７℃のウォーターバスで解凍し、解析まで氷上で保存した。操作前に、Ｎａｎｏｄｒｏｐを使用して２８０ｎｍでの吸光度を測定した。次いで、試料を１２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、０．２２μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；ＳＬＧＶ００４ＳＬ）を通して濾過した。試料を、ＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＲカラムを使用してＳＥＣによって解析した。様々な解凍、貯蔵、および操作条件をＳＥＣによって評価し、より高分子量のピークの出現についてモニタリングした。
凍結と解凍、濃縮および／または濾過の１サイクルを経た、抗体クローンの安定性について、本研究で解析した。図１４Ａおよび１４Ｂに示す結果が指示するところは、デルタ１－１７とデルタ１－４１の両方は、高濃度（１２ｍｇ／ｍｌ）で依然として凝集体を含まず、単回の凍結解凍サイクルならびに０．２２ｕＭフィルターを通す濾過に耐え得ること、である。４℃での１０日貯蔵後、デルタ１－１７とデルタ１－４１は、図１４Ｃおよび１４Ｄに示すのと同じ条件で凝集体を依然として含まない。さらに、デルタ１－１７とデルタ１－４１は、図１４Ｅおよび１４Ｆに示すように、３７℃および室温（２４℃）での一晩貯蔵後ならびに４回の凍結／解凍サイクル後も凝集体を依然として含まない。同様の実験をクローンデルタ１－３９で行い、図１４Ｇに示す。
実施例９：デルタ１－１７およびデルタ１－４１の抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）および抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の解析
デルタ１－１７およびデルタ１－４１の抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）効果を、下に記載のように、ビーズベースＡＤＣＰアッセイおよび細胞ベースＡＤＣＰアッセイを使用して評価した。
（ｉ）ビーズを用いたＡＤＣＰアッセイ
Ｎｕｅｔｒａｖｉｄｉｎ ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓ Ｙｅｌｌｏｗ／Ｇｒｅｅｎ（５０５／５１５）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｆ８７７６）を１：１００希釈で使用し、１０ｎＭでビオチン化ガンマ／デルタ複合体とコンジュゲートさせた。１ウェルあたりビーズ懸濁液計５μｌを使用した。ＴＨＰ－１単球細胞系（ＡＴＣＣ（登録商標）＃ＴＩＢ－２０２）をエフェクター細胞として使用し、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｆａｒ Ｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｄｙｅ（Ｔｈｅｒｍｏ ｃａｔ＃Ｃ３４５７２）で染色した。２×１０４エフェクター細胞を、様々な濃度でデルタ１－１７およびデルタ１－４１を含有する各ウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳに再懸濁し、ＦＡＣＳにより解析した。
図１５Ａ～１５Ｃに示すように、デルタ１－１７とデルタ１－４１の両方が３つの標的固定化比全てでＡＤＣＰを媒介することができたが、この場合、アイソタイプに対して１０ｎＭによって最良の特異性がもたらされた。本結果が指示するところは、デルタ１－１７およびデルタ１－４１が、異なる標的コーティング密度にあるビーズを標的として使用して、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介し得ること、である。
さらに、ＡＤＣＰの効果について、１時間、４時間、および２４時間の時点で調査した。図１６Ａ～１６Ｃに示すように、１時間のインキュベーションによって、２つの抗体クローンの有効性の間を区別することを可能とする、最良の食作用プロファイルが示された。食作用スコアを（ビーズ陽性細胞の％×陽性集団のＭＦＩ）／１０６として計算する。結果が指示するところは、デルタ１－１７およびデルタ１－４１が、広範囲の時間にわたって、ビーズを標的として使用して、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介し得ること、である。
さらに、様々なビオチン化標的をニュートラアビジンコーティング蛍光ビーズに１０ｎＭで固定化した。デルタ１－１－１７、デルタ１－３９、およびデルタ１－４１は、ヒトデルタ１およびサルデルタ１の受容体でコーティングしたビーズを用いてＡＤＣＰを媒介することができたが、アイソタイプ抗体は応答を全く引き起こさなかった。図１７。食作用スコアを（ビーズ陽性細胞の％×陽性集団のＭＦＩ）／１０６として計算した。結果が示すのは、デルタ１－１７およびデルタ１－４１が、ヒトおよびサルの標的でコーティングビーズを使用して、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介し得ることである。
（ｉｉ）細胞ベースＡＤＣＰアッセイ
細胞表面で様々なデルタ鎖とガンマ鎖の組合せを発現する標的細胞を、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃６５－０８５０－８４）で染色した。ＴＨＰ－１単球細胞系（ＡＴＣＣ（登録商標）＃ＴＩＢ－２０２）をエフェクター細胞として使用し、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｆａｒ Ｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｄｙｅ（Ｔｈｅｒｍｏ ｃａｔ＃Ｃ３４５７２）で染色した。標的細胞とエフェクター細胞を１：１の比で混合し（それぞれ２×１０４細胞）、示したように、様々な濃度にあるデルタ１－１７およびデルタ１－４１とともに３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳに再懸濁し、ＦＡＣＳにより解析した。
表面でデルタ１／ガンマ９ ＴＣＲを発現する標的細胞を、図１８Ａに指示するように、種々の時間期間、抗体およびＴＨＰ－１エフェクター細胞とともにインキュベートした。１時間のインキュベーションによって、２つの抗体クローンの有効性の間を区別することを可能とする、最良の食作用プロファイルが示された。結果が指示するところは、デルタ１－１７およびデルタ１－４１が、表面でデルタ１ ＴＣＲを発現する標的細胞を使用して抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介し得ること、である。
さらに、表面でデルタ１／ガンマ９ ＴＣＲを発現する標的細胞を、抗体およびＴＨＰ－１エフェクター細胞とともに１時間インキュベートした。試験した様々な抗体濃度から、５ｎＭ濃度が最良の応答を示した。図１８Ｂ。結果が指示するところは、デルタ１－１７およびデルタ１－４１が、広範囲の抗体濃度で表面でデルタ１ ＴＣＲを発現する標的細胞を使用して、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介し得ること、である。
さらに、表面で異なるＴＣＲを発現する標的細胞を、５ｎＭの抗体およびＴＨＰ－１エフェクター細胞とともに１時間インキュベートした。試験した全ての抗体クローンが、デルタ１を発現する標的細胞でＡＤＣＰを媒介するにあたって高い特異性を示したが、デルタ２を発現する標的細胞では示さなかった。図１８Ｃ。結果が示すのは、デルタ１－１７およびデルタ１－４１が、デルタ２ ＴＣＲではなくデルタ１ ＴＣＲを発現する標的細胞を使用して、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を特異的に媒介することである。
同様の実験を行って、デルタ１－３９が抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介できるか否か、およびデルタ１－３９によって媒介される抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）がデルタ１ ＴＣＲ含有細胞に特異的であるかどうかについて評価した。デルタ１／ガンマ－４、デルタ１／ガンマ－９、またはデルタ２／ガンマ－９を発現するＪｕｒｋａｔ細胞系を標的細胞系として使用した。上記細胞を、エフェクター細胞（ＴＨＰ－１単球）と標的細胞１：１で混合した。デルタ１－３９抗体、アイソタイプ、またはビヒクルを５ｎＭで１時間添加した。食作用の程度を、最初にＦａｒＲｅｄ陽性エフェクター細胞でゲーティングし、次いでＣＦＳＥ陽性標的細胞でゲーティングすることによるフローサイトメトリーによって測定した。図２６に示すように、デルタ１－３９によって媒介される抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）は、デルタ１とのガンマ組合せに関わらず、デルタ１ ＴＣＲに特異的であったが、デルタ２ ＴＣＲには特異的ではなかった。
（ｉｉｉ）抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）
細胞表面で様々なデルタとガンマの組合せを発現する標的細胞を、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃６５－０８５０－８４）で染色した。ＴＨＰ－１単球細胞系（ＡＴＣＣ（登録商標）＃ＴＩＢ－２０２）を、染色されないエフェクター細胞として使用した。ＡＤＣＣアッセイの開始前に、エフェクター細胞をＦｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ勾配（Ｓｉｇｍａ＃ＧＥ１７－１４４０－０２）で分離して、死細胞を除去した。標的細胞とエフェクター細胞を１：８の比で混合し、デルタ－１７、デルタ－３９、デルタ１－４１またはアイソタイプ対照とともに１００ｎＭで、示されているように、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ６６０（ＦＶＤ６６０；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃６５－０８６４－１４）を用いて４℃で３０分間、染色した。細胞を次いで０．１％ＢＳＡを含むＰＳＢで洗浄し、ＦＡＣＳにより解析した。
表面でデルタ１／ガンマ９ ＴＣＲを発現する標的細胞を、抗体およびＮＫ９２＋ＣＤ１６エフェクター細胞とともに１時間および３．５時間インキュベートした。デルタ－１７、デルタ－３９、およびデルタ１－４１が、ＡＤＣＣを媒介することができた（図１９Ａおよび１９Ｂ）。
同様の細胞ベースＡＤＣＣアッセイも実行して、デルタ１－３９のＡＤＣＣ効果について評価した。エキストラＦｃγＲを発現するＮＫ－９２細胞をエフェクター細胞として使用した。δ１／γ９を発現するＪｕｒｋａｔ（Ｊ．ＲＴ３－Ｔ３．５）細胞系を標的細胞系として使用し、ＣＦＳＥ色素で標識した。エフェクターと標的との比４：１で細胞を混合し、抗体（デルタ１－３９抗体またはアイソタイプのいずれか）を１００ｎＭで３．５時間添加した（図２５Ａおよび２５Ｂ）。インキュベーション後、細胞を細胞生死判定試薬（ＦＶＤ６６０）で染色し、フローサイトメトリーによって定量化した。図２５に示すように、デルタ１－３９抗体によって抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）が促進された。
実施例１０：δ１細胞を中和すると、ヒトＨＣＣ ＰＤＯＴＳにおいてＩＣＯＳベース免疫療法が可能になる
ヒトＨＣＣ ＰＤＯＴＳを上の実施例に記載のように調製した。Ｔ細胞活性化のレベルを、抗デルタ１ ＩｇＧ１抗体（例としてデルタ１－４１）または抗ＰＤ１抗体と比較して、アイソタイプ（ｈＩｇＧ１）で処理した腫瘍試料（ＰＤＯＴＳ）において測定した。ＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＴＮＦ－αのパーセントおよびＣＤ８＋ Ｔ細胞におけるＩＦＮγのパーセントは、デルタ１－４１で処理したＰＤＯＴＳにおいて、両方とも増加した。
次に、Ｔ細胞を活性化する能力を抗デルタ１抗体とＰＤ－１抗体の処理の間で比較した。肝細胞癌腫瘍試料からのＰＤＯＴＳを抗デルタ１抗体（例としてデルタ１－１７）で処理することによって、ＰＤ－１抗体およびアイソタイプ対照と比較して活性化Ｔ細胞の増加がもたらされ、このことによって、ガンマデルタＴ細胞の阻害機能をブロックする上で、ガンマデルタＴ細胞を標的とすることは、単一のチェックポイント分子を標的とするよりも効果的であること、が示唆された。（図２０Ｂ）。
共刺激受容体アゴニスト（例としてＩＣＯＳアゴニスト）の存在下でＴ細胞を活性化する能力について試験した。肝細胞癌腫瘍試料からのＰＤＯＴＳをＩＣＯＳアゴニストと組み合わせた抗デルタ１抗体（例としてデルタ１－１７）で処理することによって、抗デルタ１抗体単独と比較して活性化Ｔ細胞の増加がもたらされた（図２１Ａ～２１Ｃ）。
実施例１１：抗デルタ１抗体は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における特異的細胞死滅を媒介する
まずＰＢＭＣを、健康なヒトドナーから単離し、次いで、１０ｎＭ抗デルタ１抗体（例としてデルタ１－３９）とともに１時間インキュベートした。インキュベーション後、市販の薬剤を使用して、ＤＡＰＩ、抗ＣＤ３、抗ＴＣＲ抗体で、およびデルタ１で細胞を染色した。図２７に示す全生細胞のパーセンテージによって、デルタ１抗体がアイソタイプ処理細胞または未処理細胞と比較してＰＢＭＣでの死滅により効果的であったことが指示される。
次に、健康なヒトドナーおよび結腸直腸癌と診断されたヒト対象からＰＢＭＣを収集した。抗デルタ１－３９を使用して、健康なヒトＰＢＭＣ（図３１Ｂ）と結腸直腸癌のヒトドナーからのＰＢＭＣ（図３１Ａ）の両方でデルタＴ細胞を特異的に特定したが、このことによって、本明細書に記載のものなどの、抗デルタ１－３９ｍＡｂを使用すると、患者においてデルタ１Ｔ細胞を特異的に特定できることが、示される。
実施例１２：フローサイトメトリー用のデルタ１抗体の試験
デルタ１陽性細胞を検出するためのフローサイトメトリーで使用するためのデルタ１－３９の有用性について評価した。抗デルタ１－３９を、アミン反応性ＮＨＳエステル色素キット（Ｔｈｅｒｍｏ ｃａｔ ６２２６６）を使用してＤｙｌｉｇｈｔ６５０にコンジュゲートさせた。コンジュゲート抗体を脱塩し、ビーズに固定化され細胞上で発現したデルタ１を使用して、純度、コンジュゲーションの程度および結合特性について評価した（データ示さず）。
健康なＰＢＭＣはＳｔｅｍｃｅｌｌ（ｃａｔ ７００２５．１）から入手し、Ｄｙｌｉｇｈｔ－６５０コンジュゲート抗デルタ１－３９ならびに市販の抗デルタ１（クローンＴＳ８．２）、抗デルタ２－ＰＥ（クローンＢ６）、抗ＣＤ３（クローンＵＣＨＴ－１）、抗ＴＣＲ ＡＢ（クローンＩＰ２６）での染色向けに処理した。図３２に示すように、フローサイトメトリー解析によって、デルタ１陽性染色が細胞のＣＤ３＋／ＴＣＲ ＡＢ－サブセット（Ｑ３ゲート、ボックス領域）でのみ観察されること、が指示される。ＴＣＲ ＡＢ＋／ＣＤ３＋またはＴＣＲ ＡＢ－／ＣＤ３－のゲートにおいて、どちらの抗デルタ１－特異的抗体によっても染色は観察されない。さらに、抗デルタ１－３９－Ｄｙｌｉｇｈｔ－６５０で得られた染色プロファイルは、市販の抗デルタ１（クローンＴＳ８．２）で得られたプロファイルを再現する。結果が指示するところは、抗デルタ１－３９によって健康なヒトＰＢＭＣのデルタＴ細胞が特異的に特定されることであり、このことによって、限定されないがデルタ１－３９を含めて、本明細書に記載のものなどの、抗デルタ１ ｍＡｂを使用すると、患者においてデルタ１Ｔ細胞を特異的に特定できることが、示唆される。
他の実施形態
本明細書に開示される全ての特性は、いずれの組合せで組み合わされてもよい。本明細書に開示される各特性は、同じ、等価のまたは同様の目的を果たす別の特性で置き換えられてもよい。したがって、特記されない限り、開示される各特性は、包括的な一連の等価のまたは同様の特性の一例にすぎない。
上記の説明から、当業者であれば、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用および条件に適応させるために、本発明の様々な変更および改変を行うことができる。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲内である。
等価物
いくつかの本発明の実施形態を本明細書で説明し例示してきたが、当業者であれば、機能を実行し、ならびに／または結果を得および／もしくは本明細書に記載の利点のうちの１つまたは複数を得るための、様々な他の手段および／または構造を容易に想定するであろう。かかる変形形態および／または改変形態のそれぞれは、本明細書に記載の本発明の実施形態の範囲内にあるとみなされる。より一般的には、当業者であれば、本明細書に記載の全てのパラメーター、寸法、材料、および構成は例示的なものであることを意図し、実際のパラメーター、寸法、材料、および／または構成は、具体的な用途、または発明の教示が使用される用途に左右されるであろうことは、容易に認識するであろう。当業者であれば、ルーチンであることを超えない実験を使用して、本明細書に記載の具体的な発明の実施形態に対する多くの等価物を認識するであろうし、またはそれを確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は一例としてのみのために提供されるものであり、発明の実施形態は、具体的に記載されかつ特許請求されるものとは違うように、添付の特許請求の範囲およびそれらに対する等価物内で実践することができると理解されたい。本開示の発明の実施形態は、本明細書に記載の各個々の特性、システム、製品、材料、キットおよび／または方法を対象とする。加えて、２つ以上のかかる特性、システム、製品、材料、キット、および／または方法のいずれの組合せも、もしかかる特性、システム、製品、材料、キット、および／または方法が相互に矛盾しないならば、本開示の発明の範囲内に含まれる。
全ての定義は、本明細書で定義されかつ使用される場合、辞書的定義、参照により組み込まれた文書での定義、および／または定義された用語の通常の意味をコントロールすると理解されたい。
本明細書で開示の全ての参考文献、特許および特許出願は、それぞれが引用される主題に関連して参照により組み込まれ、一部の場合では文書の全体を包含することができる。
本明細書においておよび特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、明瞭に反対のことが示されているのでなければ、「少なくとも１つ」を意味すると理解されたい。
本明細書においておよび特許請求の範囲において本明細書で使用される場合「および／または」という語句は、そのように連動された要素の「いずれかまたは両方」、即ち、一部の場合では共同的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解されたい。「および／または」で列挙された複数の要素は、即ち、そのように連動された要素のうちの「１つまたは複数」は、同じように解釈されるべきである。それらの具体的に特定された要素に関連していても関連していなくても、「および／または」節によって具体的に特定された要素以外に他の要素が必要に応じて存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンドの言語と併せて使用される場合、一実施形態では、Ａのみ（必要に応じてＢ以外の要素を含めて）；別の実施形態では、Ｂのみ（必要に応じてＡ以外の要素を含めて）；さらに別の実施形態ではＡおよびＢの両方（必要に応じて他の要素を含めて）等、を指すことができる。
本明細書においておよび特許請求の範囲において本明細書で使用される場合「または」とは、上で定義の「および／または」と同じ意味を有すると理解されたい。例えば、リスト中の項目を区別する場合、「または」あるいは「および／または」は包含的であると解釈されるべきであり、即ち、要素のいくつかのまたはリストのうちの少なくとも１つの包含だけではなく、２つ以上を含むと解釈されるべきであり、必要に応じて列記されてないさらなる項目を含むと解釈されるべきである。反対に明確に示される唯一用語は、例えば、「のうちの１つのみ」や「のうちの厳密に１つ」、または特許請求の範囲において使用される場合、「からなる」は、要素のいくつかのまたはリストのうちの厳密に１つの要素の包含を指す。一般に、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、排他性の用語、例えば、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」または「のうちの厳密に１つ」が先行する場合、排他的な選択肢（即ち、「一方または他方、しかし両方ではない」）だけを指示すると解釈されるものとする。特許請求の範囲で使用される場合、「本質的に～からなる」とは、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有するものとする。
本明細書においておよび特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、１つまたは複数の要素のリストに関連して、「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト中の任意の１つまたは複数の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的に列挙された各要素およびあらゆる要素のうちの少なくとも１つを必ずしも含むわけではなく、要素のリスト中の要素の任意の組合せを排除するわけではない、と理解されたい。この定義はまた、それらの具体的に特定された要素に関連していても関連していなくても、「少なくとも１つ」という語句が言及する、要素のリスト内で具体的に特定された要素以外に要素が必要に応じて存在し得ることも可能にする。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等に「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つの、必要に応じて２以上を含めて、Ａを指すことができ、この場合、Ｂは存在しない（および必要に応じてＢ以外の要素を含めて）；別の実施形態では、少なくとも１つの、必要に応じて２以上を含めて、Ｂを指すことができ、この場合、Ａは存在しない（および必要に応じてＡ以外の要素を含めて）；さらに別の実施形態では、少なくとも１つの、必要に応じて２以上を含めて、Ａ、ならびに、少なくとも１つの、必要に応じて２以上を含めて、Ｂ、（および必要に応じてその他の要素を含めて）；等を指すことができる。
明瞭に反対のことが示されているのでなければ、２つ以上の工程または行為を含む本明細書で特許請求されたいずれもの方法において、方法の工程または行為の順番は、方法の工程または行為が記載されている順番に必ずしも限定されるものではないこと、も理解されたい。

Claims (162)

  1. Ｔ細胞受容体のデルタ－１鎖に結合する単離された抗体であって、
    （ｉ）ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、前記ＨＣ ＣＤＲ１がＦＴＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＩＨ（配列番号４６）を含み、Ｘ１がＦもしくはＶであり、Ｘ２がＳもしくはＴであり、Ｘ３がＧ、Ａ、もしくはＳであり、Ｘ４がＴ、Ｎ、もしくはＳであり、かつＸ５がＤもしくはＳであり、前記ＨＣ ＣＤＲ２がＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含み、かつ前記ＨＣ ＣＤＲ３がＰＧＸ６ＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号４８）を含み、Ｘ６がＳもしくはＭを含む、前記ＶＨ、ならびに／または
    （ｉｉ）ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記ＬＣ ＣＤＲ１がＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ２がＸ７ＡＳＳＬＸ８Ｓ（配列番号５０）を含み、Ｘ７がＳもしくはＡであり、かつＸ８がＹもしくはＱであり、かつ前記ＬＣ ＣＤＲ３がＱＱＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＬＩＴ（配列番号５１）を含み、Ｘ９がＳもしくはＱであり、Ｘ１０がＧ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ１１がＤ、Ｋ、もしくはＳであり、Ｘ１２がＹ、Ｗであり、もしくは存在せず、Ｘ１３がＰであり、もしくは存在せず、かつＸ１４がＤ、Ｆ、もしくはＹである、前記ＶＬを含み、
    デルタ１－１７と同じ重鎖および軽鎖ＣＤＲを含まない、
    単離された抗体。
  2. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、参照抗体の前記ＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下のアミノ酸変化を含有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、前記参照抗体の軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下のアミノ酸変化を含有し、かつ前記参照抗体が、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される、請求項１に記載の単離された抗体。
  3. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、前記参照抗体の前記重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％の配列同一性を共有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、前記参照抗体の前記軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％の配列同一性を共有する、請求項１または請求項２に記載の単離された抗体。
  4. 前記参照抗体のＶＨに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＨ、および／または前記参照抗体のＶＬに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＬを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  5. 前記参照抗体と同じ重鎖相補性決定領域および／または同じ軽鎖相補性決定領域を含む、請求項２～４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  6. 前記参照抗体と同じ重鎖可変領域および同じ軽鎖可変領域を含む、請求項５に記載の単離された抗体。
  7. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される抗体の前記ＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下のアミノ酸変化を含有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される抗体の前記軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下のアミノ酸変化を含有する、請求項１に記載の単離された抗体。
  8. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される抗体の前記重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％の配列同一性を共有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される抗体の前記軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％の配列同一性を共有する、請求項７に記載の単離された抗体。
  9. デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される抗体のＶＨに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＨ、ならびに／またはデルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される抗体のＶＬに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＬを含む、請求項７または請求項８に記載の単離された抗体。
  10. デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される抗体と同じ重鎖相補性決定領域および／または同じ軽鎖相補性決定領域を含む、請求項７～９のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  11. デルタ１－１８、デルタ１－１９、デルタ１－２０、デルタ１－２１、デルタ１－２２、デルタ１－２３、デルタ１－２４、デルタ１－２５、デルタ１－２６、デルタ１－２７、デルタ１－２８、デルタ１－３１、デルタ１－３２、デルタ１－３３、デルタ１－３４、デルタ１－３５、デルタ１－３６、デルタ１－３７、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、デルタ１－４２、およびデルタ１－４３からなる群から選択される抗体と同じ重鎖可変領域および同じ軽鎖可変領域を含む、請求項５に記載の単離された抗体。
  12. （ｉ）ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、前記ＨＣ ＣＤＲ１がＦＴＦＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＩＨ（配列番号９４）のモチーフを含み、Ｘ１がＳもしくはＴであり、Ｘ２がＳ、もしくはＡであり、Ｘ３がＮ、もしくはＳであり、かつＸ４がＤもしくはＳであり、前記ＨＣ ＣＤＲ２がＳＩＹＳＳＳＧＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５３）を含み、かつ前記ＨＣ ＣＤＲ３がＤＰＧＳＹＹＷＹＹＳＧＳＡＹＥＧＹＧＬＤＹ（配列番号５４）を含む、前記ＶＨ、ならびに／または
    （ｉｉ）ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記ＬＣ ＣＤＲ１がＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号５５）を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ２がＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号５６）を含み、かつ前記ＬＣ ＣＤＲ３がＱＱＱＳＫＹＰＦＬＩＴ（配列番号５１）を含む、前記ＶＬを含む、請求項１に記載の抗体。
  13. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、参照抗体の前記ＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下のアミノ酸変化を含有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、前記参照抗体の前記軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下のアミノ酸変化を含有し、かつ前記参照抗体が、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１からなる群から選択される、請求項１２に記載の単離された抗体。
  14. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、前記参照抗体の前記重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％の配列同一性を共有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、前記参照抗体の前記軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％の配列同一性を共有する、請求項１２または請求項１３に記載の単離された抗体。
  15. 前記参照抗体のＶＨに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＨ、および／または前記参照抗体のＶＬに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＬを含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  16. 前記参照抗体と同じ重鎖相補性決定領域および／または同じ軽鎖相補性決定領域を含む、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  17. 前記参照抗体と同じ重鎖可変領域および同じ軽鎖可変領域を含む、請求項１６に記載の単離された抗体。
  18. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１からなる群から選択される抗体の前記ＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下のアミノ酸変化を含有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１からなる群から選択される抗体の前記軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下のアミノ酸変化を含有する、請求項１に記載の単離された抗体。
  19. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１からなる群から選択される抗体の前記重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％の配列同一性を共有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、デルタ１－４１、およびデルタ１－４２からなる群から選択される抗体の前記軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％の配列同一性を共有する、請求項１８に記載の単離された抗体。
  20. デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１からなる群から選択される抗体のＶＨに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＨ、ならびに／またはデルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１からなる群から選択される抗体のＶＬに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＬを含む、請求項１８または請求項１９に記載の単離された抗体。
  21. デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１からなる群から選択される抗体と同じ重鎖相補性決定領域および／または同じ軽鎖相補性決定領域を含む、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  22. デルタ１－３８、デルタ１－３９、デルタ１－４０、およびデルタ１－４１からなる群から選択される抗体と同じ重鎖可変領域および同じ軽鎖可変領域を含む、請求項２１に記載の単離された抗体。
  23. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－３９の前記ＨＣ ＣＤＲと比べて１０個以下のアミノ酸変化を含有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－３９の前記軽鎖ＣＤＲと比べて８個以下のアミノ酸変化を含有する、請求項１～２２のいずれかに記載の単離された抗体。
  24. 前記抗体の前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、および前記ＨＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－３９の前記重鎖ＣＤＲに対して少なくとも９０％の配列同一性を共有し、かつ／または前記抗体の前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、および前記ＬＣ ＣＤＲ３が合わせて、デルタ１－３９からなる群から選択される抗体の前記軽鎖ＣＤＲに対して少なくとも８０％の配列同一性を共有する、請求項２３に記載の単離された抗体。
  25. デルタ１－３９のＶＨに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＨおよび／またはデルタ１－３９のＶＬに対して少なくとも８５％同一の前記ＶＬを含む、請求項２３または請求項２４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  26. デルタ１－３９と同じ重鎖相補性決定領域および／または同じ軽鎖相補性決定領域を含む、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  27. デルタ１－３９からなる群から選択される抗体と同じ重鎖可変領域および同じ軽鎖可変領域を含む、請求項２６に記載の単離された抗体。
  28. ヒトデルタ－１鎖および非ヒト哺乳動物デルタ－１鎖と交差反応する、請求項１～２７のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  29. 前記非ヒト哺乳動物デルタ－１鎖が非ヒト霊長類デルタ－１鎖である、請求項２８に記載の単離された抗体。
  30. 前記非ヒト霊長類デルタ－１鎖がカニクイザルデルタ－１鎖である、請求項２９に記載の単離された抗体。
  31. 複数のガンマ鎖を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる結合することができる、請求項１～３０のいずれかに記載の単離された抗体。
  32. 全長抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  33. Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、または単鎖抗体である、請求項３２に記載の単離された抗体。
  34. ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  35. 前記抗体が全長抗体であり、前記全長抗体がＩｇＧ分子である、請求項１～３２および３４に記載の単離された抗体。
  36. ＩｇＧ１またはＩｇＧ４分子である、請求項３５に記載の単離された抗体。
  37. ＩｇＧ１分子である、請求項３６に記載の単離された抗体。
  38. 前記ＩｇＧ１が、（１）Ｅ３３３Ａ突然変異、（２）Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ突然変異、（３）Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ突然変異、（４）Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ｇ２３６Ａ突然変異から選択される１つまたは複数の突然変異を有する、請求項３６または請求項３７に記載の単離された抗体。
  39. 請求項１～３８に記載の抗体のいずれかおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  40. 配列番号６８として記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、かつ／または配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
  41. ヒトデルタ－１鎖および非ヒト哺乳動物デルタ－１鎖と交差反応する、請求項４０に記載の単離された抗体。
  42. 前記非ヒト哺乳動物デルタ－１鎖が非ヒト霊長類デルタ－１鎖である、請求項４１に記載の単離された抗体。
  43. 前記非ヒト霊長類デルタ－１鎖がカニクイザルデルタ－１鎖である、請求項４２に記載の単離された抗体。
  44. 複数のガンマ鎖を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる結合することができる、請求項１～３０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  45. 全長抗体またはその抗原結合性断片である、請求項４０～４４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  46. ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  47. Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、または単鎖抗体である、請求項４０～４５のいずれかに記載の単離された抗体。
  48. ＩｇＧ分子である、請求項４０～４５のいずれかに記載の単離された抗体。
  49. ＩｇＧ１またはＩｇＧ４分子である、請求項４０～４６および４８に記載の単離された抗体。
  50. ＩｇＧ１分子である、請求項４９に記載の単離された抗体。
  51. 前記抗体がＩｇＧ１分子であり、前記ＩｇＧ１が、（１）Ｅ３３３Ａ突然変異、（２）Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ突然変異、（３）Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ突然変異、（４）Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ｇ２３６Ａ突然変異から選択される１つまたは複数の突然変異を有する、請求項４９または請求項５０に記載の単離された抗体。
  52. 配列番号３１として記載される重鎖定常領域、および／または配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を含む、請求項５０に記載の単離された抗体。
  53. 配列番号５５として記載されるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５６として記載されるＶＬ ＣＤＲ２、配列番号５７として記載されるＶＬ ＣＤＲ３、配列番号５６として記載されるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３として記載されるＶＨ ＣＤＲ２、配列番号５４として記載されるＶＨ ＣＤＲ３を有し、かつ配列番号３１として記載される重鎖定常領域および配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を有する、請求項４０または請求項５２のいずれかに記載の単離された抗体。
  54. 配列番号７９として記載される重鎖および／または配列番号７８として記載される軽鎖を含む、請求項４０～４６、４８～５０、５２～５３のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  55. 配列番号２４として記載されるＶＨおよび配列番号９として記載されるＶＬを含む、請求項４０～５４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  56. 全長抗体またはその抗原結合性断片である、請求項５５に記載の単離された抗体。
  57. ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項５５または請求項５６に記載の単離された抗体。
  58. 単鎖抗体である、請求項５７に記載の単離された抗体。
  59. ＩｇＧ分子である、請求項５５～５７のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  60. ＩｇＧ１またはＩｇＧ４分子である、請求項５９に記載の単離された抗体。
  61. ＩｇＧ１分子である、請求項６０に記載の単離された抗体。
  62. 前記抗体がＩｇＧ１分子であり、前記ＩｇＧ１が、（１）Ｅ３３３Ａ突然変異、（２）Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ突然変異、（３）Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ突然変異、（４）Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ｇ２３６Ａ突然変異から選択される１つまたは複数の突然変異を有する、請求項６１に記載の単離された抗体。
  63. 配列番号３１として記載される重鎖定常領域、および／または配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を含む、請求項５５～６１のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  64. 配列番号２４として記載されるＶＨおよび配列番号９として記載されるＶＬを含み、かつ配列番号３１として記載される重鎖定常領域および配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を有する、請求項６３に記載の単離された抗体。
  65. 配列番号７９として記載される重鎖および配列番号７８として記載される軽鎖を含む、請求項６４に記載の単離された抗体。
  66. デルタ１－３９である、請求項６５に記載の単離された抗体。
  67. ヒトデルタ－１鎖および非ヒト哺乳動物デルタ－１鎖と交差反応する、請求項５５～６６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
  68. 前記非ヒト哺乳動物デルタ－１鎖が非ヒト霊長類デルタ－１鎖である、請求項６７に記載の単離された抗体。
  69. 前記非ヒト霊長類デルタ－１鎖がカニクイザルデルタ－１鎖である、請求項６８に記載の単離された抗体。
  70. 複数のガンマ鎖を含有するγδ１ ＴＣＲに結合することができる結合することができる、請求項１～６９のいずれかに記載の単離された抗体。
  71. 配列番号７９として記載される重鎖および配列番号７８として記載される軽鎖を含む、請求項７０、７０Ａまたは７０Ｂに記載の単離された抗体。
  72. 請求項１～７１に記載の抗体のいずれか 薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  73. 請求項１に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  74. 請求項４０に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  75. 請求項５３または５５に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  76. 請求項７１に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  77. 請求項１～７１のいずれか１項に記載の抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、単離された核酸分子。
  78. 請求項１～６２のいずれか１項に記載の抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項７７に記載の単離された核酸分子。
  79. 請求項１～６２のいずれか１項に記載の抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項７７に記載の単離された核酸分子。
  80. 請求項１～７１のいずれか１項に記載の抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項７７に記載の単離された核酸分子。
  81. 前記１つまたは複数の核酸配列が、配列番号６８として記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードし、かつ／または配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む、請求項７７～８０のいずれか１項に記載の単離された核酸分子。
  82. 配列番号２４として記載されるＶＨおよび／または配列番号９として記載されるＶＬを含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項７７～８１のいずれか１項に記載の単離された核酸分子。
  83. 前記１つまたは複数の核酸配列が、配列番号３１として記載されるＨＣ定常領域および／または配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする、請求項７７～８２のいずれか１項に記載の単離された核酸分子。
  84. 前記１つまたは複数の核酸配列がＧ９．２－１７のＶＨおよび／またはＶＬをコードする、請求項８３に記載の単離された核酸分子。
  85. 請求項１～７１のいずれか１項に記載の抗体の重鎖（ＨＣ）および／または軽鎖（ＬＣ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、単離された核酸分子。
  86. 抗体の重鎖（ＨＣ）および／または軽鎖（ＬＣ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含み、前記抗体が、配列番号６８として記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、かつ／または配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む、請求項８５に記載の単離された核酸分子。
  87. 配列番号２４として記載されるＶＨおよび／または配列番号３として記載されるＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項８６に記載の単離された核酸分子。
  88. 前記１つまたは複数の核酸配列が、配列番号３１として記載されるＨＣ定常領域および／または配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を含む抗体のＨＣおよび／またはＬＣをコードする、請求項８６～８７のいずれか1項に記載の単離された核酸分子。
  89. 前記１つまたは複数の核酸配列が、配列番号２４として記載されるＶＨおよび配列番号９として記載されるＶＬ、ならびに配列番号３１として記載される重鎖定常領域および配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を含む抗体のＨＣおよび／またはＬＣをコードする、請求項８８に記載の単離された核酸分子。
  90. 前記１つまたは複数の核酸配列が、配列番号７９として記載される重鎖および配列番号７８として記載される軽鎖を含む抗体のＨＣおよび／またはＬＣをコードする、請求項８９に記載の単離された核酸分子。
  91. 前記１つまたは複数の核酸配列が、Ｇ９．２－１７のＨＣおよび／またはＬＣをコードする、請求項９０に記載の単離された核酸分子。
  92. 請求項７７～９１のいずれか１項に記載の単離された核酸分子を含む、ベクター。
  93. 発現ベクターである、請求項９１に記載のベクター。
  94. 前記単離された核酸が前記ＶＨを含む、請求項９２または請求項９３に記載のベクター。
  95. 前記単離された核酸が前記ＶＬを含む、請求項９２または請求項９３に記載のベクター。
  96. 前記単離された核酸が前記ＶＬおよび前記ＶＨを含む、請求項９２または請求項９３に記載のベクター。
  97. 前記単離された核酸が前記重鎖を含む、請求項９２または請求項９３に記載のベクター。
  98. 前記単離された核酸が前記軽鎖を含む、請求項９２または請求項９３に記載のベクター。
  99. 前記単離された核酸が前記軽鎖および前記重鎖を含む、請求項９２または請求項９３に記載のベクター。
  100. 前記核酸分子が、配列番号３１として記載されるＨＣ定常領域および／または配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項９２～９９のいずれか１項に記載のベクター。
  101. 前記核酸分子が、抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含み、前記抗体が、配列番号６８として記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、かつ／または配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む、請求項９２～１００のいずれか１項に記載のベクター。
  102. 前記核酸分子が、配列番号２４として記載されるＶＨおよび配列番号９として記載されるＶＬならびに配列番号３１として記載される重鎖定常領域および配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項９２～１０１のいずれか１項に記載のベクター。
  103. 前記核酸分子が、配列番号７９として記載される重鎖および配列番号７８として記載される軽鎖を含む抗体のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項９２～１０２のいずれか１項に記載のベクター。
  104. 前記核酸分子が、Ｇ９．２－１７のＶＨおよび／またはＶＬをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項１０２または請求項１０３に記載のベクター。
  105. 前記核酸分子が、配列番号３１として記載されるＨＣ定常領域および／または配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を含む抗体のＨＣおよび／またはＬＣをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項９２～１０４のいずれか１項に記載のベクター。
  106. 前記核酸分子が、抗体の重鎖（ＨＣ）および／または軽鎖（ＬＣ）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含み、前記抗体が、配列番号６８として記載される重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５３として記載される重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５４として記載される重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、かつ／または配列番号５５として記載される軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５６として記載される軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号５７として記載される軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む、請求項１０４または請求項１０５に記載のベクター。
  107. 前記核酸分子が、配列番号２４として記載されるＶＨおよび配列番号９として記載されるＶＬならびに配列番号３１として記載される重鎖定常領域および配列番号７３として記載される軽鎖定常領域を含む抗体のＨＣおよび／またはＬＣをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項１０４～１０６のいずれか１項に記載のベクター。
  108. 前記核酸分子が、配列番号７９として記載される重鎖および配列番号７８として記載される軽鎖を含む抗体のＨＣおよび／またはＬＣをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項１０４～１０７のいずれか１項に記載のベクター。
  109. 前記核酸分子が、Ｇ９．２－１７のＨＣおよび／またはＬＣをコードする１つまたは複数の核酸配列を含む、請求項１０４～１０８のいずれか１項に記載のベクター。
  110. 請求項９２～１０９のいずれか１項に記載のベクターを含む、組成物。
  111. 請求項９２～１０９のいずれか１項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
  112. Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、シミアンＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞からなる群から選択される、請求項１１１に記載の宿主細胞。
  113. 対象においてγδ Ｔ細胞活性化を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項６２～７７のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  114. 対象においてγδ Ｔ細胞活性化を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項７４～７６のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  115. 対象においてγδ Ｔ細胞活性化を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量のデルタ１－３９を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  116. 対象においてγδ Ｔ細胞活性化を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項７７～１０９のいずれか１項に記載の単離された核酸および／またはベクターを含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  117. それを必要とする前記対象が、固形がんを有する、有することが疑われる、またはそのリスクがあるヒト患者である、請求項１１３～１１６のいずれか１項に記載の方法。
  118. 前記対象が、膵臓腺管腺がん（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、乳がん、肺がん、上部および下部胃腸悪性腫瘍、扁平細胞頭頸部がん、泌尿生殖器がん、卵巣がん、ならびに肉腫からなる群から選択される固形腫瘍を有するヒト患者である、請求項１１７に記載の方法。
  119. チェックポイント分子の阻害剤、共刺激受容体の活性化剤、先天免疫細胞標的の阻害剤、化学療法剤、または抗高血圧剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１１３～１１８のいずれか１項に記載の方法。
  120. 前記チェックポイント分子が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、Ａ２ａＲ、ＴＩＧＩＴおよびＶＩＳＴＡからなる群から選択される、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記共刺激受容体が、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＣＤ２７、およびＩＣＯＳからなる群から選択される、請求項１１９に記載の方法。
  122. 前記先天免疫細胞標的が、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ９６、ＴＬＲ、ＩＤＯ、およびガレクチン－９からなる群から選択される、請求項１１９に記載の方法。
  123. 前記医薬組成物の前記有効量が、前記対象においてγδ Ｔ細胞の活性化を遮断するために十分なものである、請求項１１３～１２２のいずれか１項に記載の方法。
  124. 前記チェックポイント分子がＰＤ－１であり、かつ前記ヒト患者が皮膚がんを有する、請求項１２０に記載の方法。
  125. 前記皮膚がんが黒色腫である、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記チェックポイント分子がＣＴＬＡ－４であり、かつ前記ヒト患者が肺がんを有する、請求項１２０に記載の方法。
  127. Ｔ細胞受容体のデルタ－１鎖に特異的な抗体を産生する方法であって、
    （ｉ）前記抗体の発現を可能とする条件下で請求項１１１または請求項１１２に記載の宿主細胞を培養すること、および
    （ｉｉ）そのようにして産生された前記抗体を前記細胞培養物から回収すること
    を含む、方法。
  128. 対象においてｇｄ Ｔ細胞を枯渇させかつ／または排除する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項６２～７７のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  129. 対象においてｇｄ Ｔ細胞を枯渇させかつ／または排除する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項７４～７６のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  130. 対象においてｇｄ Ｔ細胞を枯渇させかつ／または排除する方法であって、それを必要とする対象に有効量のデルタ１－３９を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  131. 対象においてｇｄ Ｔ細胞を枯渇させかつ／または排除する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項７７～１０９のいずれか１項に記載の単離された核酸および／またはベクターを含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  132. それを必要とする前記対象が、固形がんを有する、有することが疑われる、またはそのリスクがあるヒト患者である、請求項１３１に記載の方法。
  133. 前記対象が、膵臓腺管腺がん（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、乳がん、肺がん、上部および下部胃腸悪性腫瘍、扁平細胞頭頸部がん、泌尿生殖器がん、卵巣がん、ならびに肉腫からなる群から選択される固形腫瘍を有するヒト患者である、請求項１３２に記載の方法。
  134. チェックポイント分子の阻害剤、共刺激受容体の活性化剤、先天免疫細胞標的の阻害剤、化学療法剤、または抗高血圧剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１３１～１３３のいずれか１項に記載の方法。
  135. 前記チェックポイント分子が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、Ａ２ａＲ、ＴＩＧＩＴおよびＶＩＳＴＡからなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  136. 前記共刺激受容体が、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＣＤ２７、およびＩＣＯＳからなる群から選択される、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記先天免疫細胞標的が、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ９６、ＴＬＲ、ＩＤＯ、およびガレクチン－９からなる群から選択される、請求項１３５に記載の方法。
  138. 前記医薬組成物の前記有効量が、前記対象においてγδ Ｔ細胞を枯渇させかつ／または排除するために十分なものである、請求項１２８～１３７のいずれか１項に記載の方法。
  139. 前記チェックポイント分子がＰＤ－１であり、かつ前記ヒト患者が皮膚がんを有する、請求項１３５に記載の方法。
  140. 前記皮膚がんが黒色腫である、請求項１３９に記載の方法。
  141. 前記チェックポイント分子がＣＴＬＡ－４であり、かつ前記ヒト患者が肺がんを有する、請求項１３５に記載の方法。
  142. がん患者を同定または選択し、かつ必要に応じて前記がん患者を処置する方法であって、
    （ｉ）それを必要とする対象の血液試料を準備すること、
    （ｉｉ）前記血液試料中のデルタ１のレベルを測定すること、および
    （ｉｉｉ）前記血液試料中のデルタ１の前記レベルに基づいてがんを有するまたは前記がんのリスクがあるとして前記対象を同定することであって、対照と比べた前記対象の前記血液試料中のデルタ１の上昇したレベルが、前記対象が、前記がんを有するまたは前記がんのリスクがあることを指し示す、前記同定すること
    を含む、方法。
  143. 前記対照が、がんを有しない対象からの血液試料を含む、請求項１４２に記載の方法。
  144. 前記対照が、予め決定された参照値を含む、請求項１４２に記載の方法。
  145. 前記血液試料が血清試料または血漿試料である、請求項１４２または請求項１４３に記載の方法。
  146. 前記対象がヒト対象である、請求項１４２～１４５のいずれか１項に記載の方法。
  147. 前記がんが、膵臓がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および結腸直腸がんからなる群から選択される、請求項１４２～１４６のいずれか１項に記載の方法。
  148. デルタ１の前記レベルがイムノアッセイにより測定される、請求項１４２～１４７のいずれか１項に記載の方法。
  149. 前記イムノアッセイがフローサイトメトリーである、請求項１４２～１４７のいずれか１項に記載の方法。
  150. 前記イムノアッセイが、請求項１～７１に記載の抗体のいずれかを使用するものである、請求項１４２～１４９のいずれか１項に記載の方法。
  151. 前記イムノアッセイがフローサイトメトリーであり、かつデルタ１－３９を使用するものである、請求項１４２～１５０のいずれか１項に記載の方法。
  152. 前記がんの存在を確認するための１つまたは複数の追加の診断アッセイを行うことをさらに含む、請求項１４２～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  153. 前記がんを処置するために前記対象に抗がん療法を投与することをさらに含む、請求項１４２～１５２のいずれか１項に記載の方法。
  154. 前記抗がん療法が、前記対象に有効量の抗デルタ１抗体を投与することを含む、請求項１５３に記載の方法。
  155. 前記抗がん療法が、前記対象に有効量の請求項１～７１のいずれかに記載の抗デルタ１抗体を投与することを含む、請求項１５４に記載の方法。
  156. 前記抗がん療法が、前記対象に有効量のデルタ１－３９を投与することを含む、請求項１５５に記載の方法。
  157. ３、４、５、８、または９から選択される１つまたは複数のガンマ鎖に結合する、請求項３１に記載の単離された抗体。
  158. ガンマ鎖３、４、５、８、および９に結合する、請求項３１または請求項３１Ａに記載の単離された抗体。
  159. ３、４、５、８、または９から選択される１つまたは複数のガンマ鎖に結合する、請求項４４に記載の単離された抗体。
  160. ガンマ鎖３、４、５、８、および９に結合する、請求項４４に記載の単離された抗体。
  161. ３、４、５、８、または９から選択される１つまたは複数のガンマ鎖に結合する、請求項７０に記載の単離された抗体。
  162. ガンマ鎖３、４、５、８、および９に結合する、請求項７０または７０Ａに記載の単離された抗体。
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