JP2022522713A - 濃縮された使用済み透析液の生成 - Google Patents

Abstract

開示されるのは、電気透析により使用済み透析液中の電解質の量を低減するステップと、正浸透操作により使用済み透析液を脱水するステップとを含む、濃縮された使用済み透析液を生成する方法である。さらに開示されるのは、患者の血漿と透析液との溶質の交換を可能にし、患者に戻すための清浄された血液の流れおよび使用済み透析液の流れをもたらす限外濾過ユニット；使用済み透析液中の電解質の量を低減することができる電気透析デバイス；フィード側およびドロー側を有する膜を備え、この膜は、溶質を実質的に通過させず、本質的に水のみを透過させ、限外濾過ユニットからの使用済み透析液の流れはフィード側と流体連通し、濃縮透析液の流れはドロー側と流体連通し、任意選択で溶質の濃度調節後に限外濾過ユニットで使用される透析液の流れ、および濃縮された使用済み透析液の流れをもたらす正浸透ユニット；ならびに血漿を患者から限外濾過ユニットに送り出すためのポンプを備える血液透析処置装置である。【選択図】図１

Description

本開示は、濃縮された使用済み透析液を生成する方法および血液透析処置装置に関する。

デンマークでは、およそ５０００人の人々が末期腎臓不全（ＥＳＲＤ）を有し、これらの人々のうち約２５００人は腎移植を受け、一方、残りの患者は慢性透析処置に依存している。透析は、血液を濾過し、栄養分を保持しながら老廃物を尿と共に身体から出すという腎臓の全般的な機能の代わりをする技術的処置である。

一般に、患者は、血液透析器から出入りする血流と接続するために、患者の静脈および動脈に挿入されたカテーテルを使用して血液透析器と接続される。血液が血液透析器中のダイアライザーを通過するときに、ダイアライザーは廃棄物、毒素および過剰な水を患者の血液から除去し、血液を患者に注入して戻す。１回の血液透析治療中に、例えば約１２０リットルの多量の透析液が、血液を透析するために使用される。使用済み透析液は、その後、廃棄される。

慢性透析患者の死亡率は、１年当たり約２０％である。死亡は、主に心血管系疾患に起因する。しかしながら、一部の患者は、慢性透析処置を受けながら３０～４０年間生存することが知られている。より良好な生存は、週３回の４時間の処置からなる、現行の標準的処置より集中的な血液透析レジメンを通して得ることができる。週５～６回の約６時間の血液透析セッションは、生存率を改善する可能性を有する。

これらの種類のセッションは頻度が高いため、患者自身により自宅で行われる。このようにして、患者は、毎日病院へ行く必要がない。しかしながら、固定式の水精製システムおよび大きな透析器の設置のため、在宅の透析セッションは非常に高価であり、広い空間を必要とする。さらに、患者の移動性が制限されるため、患者の生活の質は大幅に低減される。

透析処置に使用される水の量は、大量でかつ高価である。超純水は、水道水から生成され、混入物を除去するための非常に徹底的な清浄手順を経なければならない。血液透析患者は、１週間当たり約４００リットルおよび１年当たり２５，０００リットルまでの超純水を使用する。

高品質および高純度の水を生成するための超純水の生成は、例えば水道水または瓶入りの水に自然に見られる望まれない有機および無機の化学物質が患者の身体に入ることを妨げるための、血液透析に必須のステップである。典型的には、水道水の地域的な利用可能性および規格に基づいて、超純水を得るために種々のデバイスおよびプロセスの組合せが使用される。一部の国では、水から高濃度の鉄を除去するために、鉄除去装置が必要である。デンマークでは、水から過剰量のカルシウムおよびマグネシウムを除去するために、軟水化装置が必要である。水からクロラミンを除去するために、活性炭フィルターが使用され得る。典型的には、９５％を超える残留イオンおよび一部の細菌を除去するために逆浸透フィルターが使用され、これは、主に大部分の用途に選択される水精製プロセスであり、最も高価なプロセス部分である。典型的な逆浸透設備は、およそ４０～５５％の超純水の回収率を有し、したがって、多くの水がＲＯプロセス中に浪費される。

血液透析中に、超純水は、酸濃縮物および溶解された炭酸ナトリウムと混合され、処置用の透析液を提供する。典型的な血液透析システムでは、これら２種の流れが混合され得る前に、重炭酸ナトリウムはＲＯ水で溶解され、酸濃縮物はＲＯ水で希釈される。混合後、混合された流れは透析装置に入り、上記物質は患者の血液で拡散され、血液から老廃化合物を除去する。透析液は、効果的でありかつ患者の身体から必須の塩および栄養分を枯渇させないために、血液と同じ濃度の塩および栄養分をもたなければならない。

ＷＯ２０１０／１４６３６５Ａ１では、二重層を有するベシクルを備え、そこにはアクアポリン水チャネルなどのバイオチャネルが組み込まれ、ベシクルは安定化油相をさらに備える液体膜系の使用により、血液透析中に失われた精製水を回収することが提案された。これを成し遂げるために、塩勾配および上記液体膜にわたり正常な腎臓機能を模倣する向流を作り出し、次にそれは正浸透プロセスに必要な駆動力を構成することが提案された。Ｔａｌａａｔ（Ｓａｕｄｉ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．Ｔｒａｎｓｐｌ．、２１（４）：７４８～７４９頁、２０１０年）は、透析液再生のために正浸透を使用することを後に提案し、理論上は５０％までの使用済み透析液の水が回収され得る。しかしながら、塩およびグルコースなどのドロー溶質に関する制限のため、Ｔａｌａａｔは、長期連日治療などの修正透析治療処方が必要であると結論付け、その仮説を試験するために、特別に構築される多層ＦＯプレートおよびフレームモジュールを使用することをさらに提案する。

ＷＯ２０１５１２４７１６では、使用済み透析液からの廃水を再利用することが提案された。より詳細には、腎代替療法プロセス中に、正浸透による上記使用済み液体からの水の流束を配備することにより、患者の血液または血漿から取り出された濾液を再利用することが提案された。この方法は、アクアポリン水チャネルを有する正浸透膜を備える正浸透（ＦＯ）ユニットを含む。上記膜は、フィード側およびドロー側を有し、フィード側は、上記血液濾過を受けている患者からの濾液と流体連通し、ドロー側は、電解質濃縮物の供給と流体連通する。

ＷＯ２０１４／１５８４１８Ａ１は、電気透析または電気脱イオン（ＥＤ／ＥＤＩ）プロセスが実施される前に、炭素源およびウレアーゼ源を用いた使用済み透析液の初期処理を含む、血液透析または腹膜透析のためのシステムおよび方法を提案する。ウレアーゼ源は、尿素のアンモニウムおよびアンモニアへの分解を促進するために適用され、これらは後続のカチオン交換器において液体から取り除かれ得る。処理後、液体は、任意選択の調節後に患者に戻される。

超純水を得るための代替の手法は、例えば、代替の環境、例えば災害救助設定または開発下の地域において使用される携帯透析器を記載しているＵＳ２０１７０１８９５９７Ａ１を含む。この器機は、太陽電池パネルおよび周囲空気から水を抽出するための大気による水生成装置を備え、次に精製のためにＦＯユニットを通る。

他の携帯用在宅透析システム、例えばＮｘｓｔａｇｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｎｅ（登録商標）が存在するが、このシステムは、水処理システムを取り付ける必要があるか、または分離型デバイス、ＰｕｒｅＦｌｏｗ ＳＬと接続され得て、これは、家庭で透析溶液を生成するために、必要なフィルター、脱イオン装置、吸着剤などを含む取り替え用カートリッジを利用する。

本発明の目的は、使用済み透析液の水を再利用することによるか、または家庭環境で水道水を精製することによるいずれかで、高い水回収率を得て、透析患者に携帯透析処置を提供するか、または患者が家庭に持ち込むことができる最少の移動用溶液を提供することである。水回収率が高くなればなるほど、患者により運ばれる必要がある重量が少なくなる。標準的処置は、およそ１２０Ｌの使用済み透析液を生じさせるので、例えば８０％の回収率は、重量を２４ｋｇに最小化する。移動用溶液は、廃水の量を低減するだけでなく、長期的な処置期間の可能性による、血液透析のより穏やかな方法の可能性も提供する。長期的な処置期間を使用する処置は、腎臓の正常な機能と似ているため、身体へのストレスが少なくすることが期待され、したがって、患者の生命を延長するのと同様に、患者の生活の質を改善する可能性がある。

電気透析により使用済み透析液中の電解質の量を低減するステップと、正浸透操作により使用済み透析液を脱水するステップとを含む、濃縮された使用済み透析液を生成する方法を提供することが目的である。

本発明の正浸透操作は、通例、水を通過させ、特定の溶質を排除することが可能な膜を含む膜モジュールを備える。膜モジュールはまた、フィード側と呼ばれ得るフィード溶液用のコンパートメント、およびドロー側と呼ばれ得るドロー溶液用のコンパートメントを備える。本発明のある特定の実施形態では、膜は、ナノ多孔性水チャネルを備える。ナノ多孔性水チャネルは、理想的には、水のみを透過させる大きさを有する。しかしながら、実際には、少量の逆流した溶質もまた、使用済み透析液から濃縮透析液へ膜を通り抜ける。ナノ多孔性水チャネルは、使用済み透析液からの全てのまたは大部分の他の溶質の再吸収を低減するかまたは排除する。その上、本方法の膜モジュールは、その高い選択性の性質により、純水分子のみを通すアクアポリン水チャネルを含む膜を備えることが好ましい。アクアポリン水チャネルなどのナノ多孔を有する正浸透膜を備える正浸透操作は、ＷＯ１４１０８８２７Ａｌ、ＷＯ２０１７１３７３６１Ａｌ、ＷＯ２０１８／１４１９８５、またはＷＯ１８０８７２８９に開示される膜モジュールの形態で提供され得る。これらの特許出願は、参照により本記載に組み込まれる。

ある特定の実施形態では、膜は、固定化アクアポリン水チャネルを含む活性層、および支持層を備える。活性層は、好ましくは界面重合により形成され、安定化アクアポリンが組み込まれた、架橋した芳香族アミド層であり得る。安定化アクアポリンは、ＷＯ２０１８／１４１９８５またはＷＯ１８０８７２８９に開示されるような、アクアポリンタンパク質調製物の存在下で化合物を形成する両親媒性マトリックスの自己集合により形成されるベシクルの形態であり得る。あるいは、アクアポリン水チャネルは、ＷＯ２０１７１３７３６１Ａｌに開示されるように、ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）により安定化され得る。このように調製された膜は、堅牢性を持ち、高い水輸送能力ならびにイオンおよび低分子量物質の低い逆流束を有することが証明されている。

本発明で使用される使用済み透析液は、Ｏｍｎｉｆｌｏ（Ｔｒａｎｓｖｉｖｏ Ｉｎｃ．Ｎａｐａ、ＣＡ、ＵＳＡの従属会社）、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ（ｆｍｃ－ａｇ．ｃｏｍ）、Ｇａｍｂｒｏ（ｇａｍｂｒｏ．ｃｏｍ）（Ｂａｘｔｅｒの新部門）、Ｎｉｐｒｏ（ｎｉｐｒｏ．ｃｏｍ）、ｎｘＳｔａｇｅ（ｎｘｓｔａｇｅ．ｃｏｍ）およびＢｅｌｌｃｏ（ｂｅｌｌｃｏ．ｎｅｔ）を含む多くの企業により製造および販売される血液濾過または血液透析の装置から生ずる。

血液透析では、ダイアライザーは部分的に人工腎臓として機能する。ダイアライザーは、中空繊維の束（繊維２０，０００本までなど）を有する典型的な中空繊維モジュールの形態である。中空繊維の内腔は、ダイアライザーの「血液コンパートメント」を形成し、繊維を取り囲む空間は「透析液コンパートメント」を形成する。

腹膜透析では、腹膜は、注入された透析液と関連して部分的に人工腎臓として機能し、患者の腹膜は半透性膜として機能し、それを通して液体および溶解した物質が血液から交換される。新しい高浸透圧性透析溶液は、常置管を通して腹腔内に導入され、使用済み透析液は、患者が睡眠中に毎夜（自動腹膜透析）または定期的な交換を介して１日中（連続携行式腹膜透析）のいずれかで排出される。

使用済み透析溶液の実際の組成は、患者に応じて、かつ時間と共に変化する。腎不全を患っている患者には代謝変化が現れ、インドール、フェノール、ホルモン、オキサレートおよびタンパク分解物などの毒性代謝物のレベル上昇と共に、患者の血漿中の尿素値上昇をもたらす。

電気透析、イオン交換、マイクロ濾過、およびナノ濾過を含む、電解質の量を低減するための多くの技術が存在する。本発明に基づいて、電気透析は、正浸透プロセスにおける処理の前に、使用済み透析液の前処理として使用される。

好適な電気透析（ＥＤ）方法は、電気脱イオン（ＥＤＩ）、および逆電気透析（ＥＤＲ）を含む。一般に、電気透析は、印加された電位差の影響下で、使用済み透析液からイオンを除去するために使用される。電気分解プロセスは、フィード（希釈液）コンパートメントおよび２つの濃縮（ブライン）コンパートメントを備える電気透析セルと呼ばれる構成で実施され得る。希釈液コンパートメントは、アノ－ドに面して位置するアニオン選択膜およびカソードに面して位置するカチオン選択膜を有する。複数の電気透析セルは、アニオンおよびカチオン交換膜が交互になり、複数の電気透析セルを形成する電気透析スタックと呼ばれる構成に配置され得る。電気透析プロセスにより、溶解した化学種が、フィード流、すなわち使用済み透析液から移動させられる。

電気脱イオン（ＥＤＩ）は、使用済み透析液からイオンを除去するために、イオン交換樹脂とイオン選択膜とを直流で組み合わせた技術である。使用済み透析液は、カチオン選択膜またはアニオン選択膜の間に保持された、イオン交換樹脂で満たされた１つまたは複数のチャンバを通過する。イオン交換樹脂と結合したイオンは、外部印加電場の影響下で、別のチャンバへと移動する。これはまた、樹脂をその再生状態に維持するために必要なＨ＋およびＯＨ－イオンも生成する。別のチャンバ内のイオンは廃棄され得る。ＥＤＩモジュールは、ＤＯＷ ＯＭＥＸＥＬＬモジュール、Ｚａｐｗａｔｅｒ ＥＤＩモジュールとしてＳｎｏｗｐｕｒｅから、Ｉｏｎｐｕｒｅ（登録商標）モジュールはＳＩＥＭＥＮＳから入手可能である。

逆電気透析（ＥＤＲ）は、電流が電気透析（ＥＤ）スタックを通して溶解した塩イオンを移動させることを含む。スタックは、溶解した塩を水から分離するために共に作動する、アニオン性およびカチオン性のイオン交換膜の交互の層を有する。溶質が膜上に析出することを回避するために、印加された電位の極性が一定の時間間隔で反転され、膜上に沈殿した荷電溶質の除去をもたらす。電極の極性は、３０分から２時間ごとに変えられてもよい。一例として、Ｅｖｏｑｕａ Ｗａｔｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能なＮＥＸＥＤモジュールが使用されてもよい。

電気透析は、電解質除去のレベルがある特定の限度を下回ることができないため、使用済み透析液のイオンを十分に枯渇させることはできない。ある特定の限度を下回ると、水分解が起こり、水の分解に相当な量のエネルギーが浪費される。さらに、水分解は、アノ－ドにおける酸素の生成およびカソードにおける水素の生成をもたらす。したがって、さまざまな理由から、水分解は所望されない。

前処理ステップでは、使用済み透析液中の電解質の量は、電気透析により少なくとも２０％低減される。好適には、電解質の量は、少なくとも４０％など、少なくとも３０％低減される。本発明の別の実装では、使用済み透析液中の電解質の量は、８０％より多く低減されることはない。

電気透析は、使用済み透析液の荷電溶質の除去に有用である一方、無荷電または中性の溶質は使用済み透析液に残存する。しかしながら、無荷電または中性の溶質は、これに続く正浸透プロセスにおいて少なくとも一部除去される。

使用済み透析液の脱水には、スパイラル型膜モジュール、中空繊維モジュール、プレート－アンド－フレーム型モジュールなどを含む、多くの異なるモジュール設計が使用され得るが、使用済み透析液の正浸透操作による脱水は、使用済み透析液を第１の中空繊維モジュールのフィード側を通過させ、一方、ドロー溶液は第１の中空繊維モジュールのドロー側を通過させることにより行われる、１つまたは複数の中空繊維モジュールを使用することが一般に好ましい。本発明の一実施形態では、フィード側は繊維の内腔であり、ドロー側は中空繊維モジュールのシェル側である。本発明の別の実施形態では、フィード側は中空繊維モジュールのシェル側であり、ドロー側は、中空繊維モジュールの繊維の内腔である。一般に、フィード物が繊維の内腔で処理された場合、溶質の排除はより高いと考えられ、一方、フィード物が中空繊維モジュールのシェル側で処理された場合、水流束はより高いと考えられる。選択層は、中空繊維の内側（内腔）または中空繊維の外側のいずれかに存在し得る。本発明の現在好ましい実施形態では、選択層は、中空繊維の内側（内腔）に存在し、フィード物は中空繊維の内腔で処理され、濃縮透析液は、中空繊維モジュールのシェル側に方向づけられる。

中空繊維モジュールは、スパイラル型モジュールおよびプレート－アンド－フレーム型モジュールより小型であるという利点があり、さらに、血液濾過装置に使用される周知の形状因子を有する。加えて、上記モジュールは、持続的腎代替療法における単回使用用途での使用後に、容易に交換することができる。

本発明の好ましい態様では、ドロー溶液は濃縮透析液である。血液透析または腹膜透析のための透析溶液を調製するための多様な濃縮製剤は、当技術分野で公知である。これらの製剤は、特定の構成要素に関してだけではなく、これらの構成要素の濃度に関しても多様である。一般に、濃縮製剤は、主要な構成要素として塩化ナトリウムを含み、少量の置換要素として塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む。また、デキストロース（グルコース）が含まれてもよい。

酢酸ナトリウムおよび／または重炭酸ナトリウムもまた、代謝性アシドーシスを修正するために緩衝源として含まれる。酢酸塩緩衝剤を用いて、全ての構成要素が単一の濃縮物に組み合わせられ得る。重炭酸塩緩衝剤を用いると、炭酸塩としてのカルシウムおよびマグネシウムの沈殿を妨げるために、２種の濃縮物が必要である。

従来の２液型重炭酸塩ベースの透析溶液は、「酸」濃縮物、「塩基」濃縮物および水を混合することにより調製される。通常は、酸濃縮物は、全ての酸、デキストロース、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよび塩化ナトリウムに関する一部の生理学的な必要条件を含み、一方、塩基濃縮物は、重炭酸ナトリウムおよび必要とされる塩化ナトリウムの平衡物質を含む。透析液濃縮物の一部の市販製剤では、塩基濃縮物の塩化ナトリウム含有量はゼロである。酢酸は室温で液体であるため、酢酸を使用する大部分の酸濃縮物は、液体製品であり；一方、塩基濃縮物は、粉末および液体濃縮物の両方として製造される。市販の酸および塩基の濃縮物の多くの他の組合せは、透析溶液調製方法および送達機器に特有のものである。

透析液濃縮物系の特定の例（括弧内は、酸濃縮物の体積と塩基濃縮物の体積と水の体積との希釈比が記載される）は、Ｍｅｄｉｖａｔｏｒｓ（ｗｗｗ－ｍｅｄｉｖａｔｏｒｓ．ｃｏｍ）（以前のＭｉｎｎｔｅｃｈ）からのＲｅｎａｓｏｌ（登録商標）重炭酸塩血液透析濃縮物シリーズ（１：１．８３：３４）およびＣｅｎｔｒｉｓｏｌ（登録商標）血液透析濃縮物シリーズ（１：１．７２：４２．２８）、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＣａｒｅからのＮａｔｕｒａＬｙｔｅ（登録商標）液体酸濃縮物シリーズ（１：１．７２：４２．２８）およびＣｉｔｒａｓａｔｅ（登録商標）クエン酸濃縮物シリーズ（１：１．７２：４２．２８）、Ｒｏｃｋｗｅｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ（ｗｗｗ－ｒｏｃｋｗｅｌｌｍｅｄ．ｃｏｍ）からのＲｅｎａｌＰｕｒｅ（登録商標）液体酸濃縮物／ＳｔｅｒｉＬｙｔｅ（登録商標）シリーズ（１：１．８３：３４、１：１．７２：４２．２８および１：１．２２５：３２．７７５）ならびにＧａｍｂｒｏ（ｗｗｗ．ｑａｍｂｒｏ．ｃｏｍ）からのＢｉＣａｒｔ Ｓｅｌｅｃｔ（登録商標）クエン酸塩シリーズ（１：２：１９７）である。本明細書で報告される実施例では、ＳｏｆｔＰａｃ（商標）Ｃ２９８が、重炭酸塩ベースの血液透析用の酸透析液濃縮物として使用される。ＢｉＣａｒｔ（登録商標）と共に希釈後に電解質濃縮物を混合した場合に１５７Ｌの透析液を生成するために、カートリッジおよび機械設定Ｎａ^＋／ＨＣＯ_３ ^－＝１４０／３４ｍｍｏｌ／Ｌで、３．５ＬのＳｏｆｔＰａｃ（商標）濃縮物を１＋４４（１：４５）希釈で希釈した。

好適には、任意選択で成分の濃度の調節後に、希釈された濃縮透析液は、血液透析処置装置に送達される。任意選択で調節された希釈透析液を透析器中で使用する効果は、使用済み透析液から回収された水が、血液透析処置装置に供給される新鮮透析液の一部として直接使用されることである。言い換えれば、ある量の水が、使用済み透析液から新鮮透析液に再利用され得る。

本発明のある特定の実施形態では、第１の中空繊維モジュールは、第２のまたはさらなる中空繊維モジュールと接続され、その結果、第１の中空繊維モジュールのフィード側を出る部分的に脱水された使用済み透析溶液が、第２のまたはさらなる中空繊維モジュールのフィード側でさらに脱水される。本明細書で報告される実験は、驚いたことに、連続して配置された２つ以上の中空繊維モジュールにおける使用済み透析液の処理は、使用済み透析液からの水の回収率を、膜面積の増加により期待され得るものを超えて増加させることを示す。本発明のある特定の態様では、３つの中空繊維モジュールが連続して配置され、その結果、使用済み透析液は、第１の中空繊維モジュールのフィード側で部分的に脱水される。部分的に脱水された使用済み透析液は、第２の中空繊維モジュールのフィード側で続いて処理され、さらに水を引き出す。第２のモジュールのフィード側を出る部分的に脱水された使用済み透析液は、第３の中空繊維モジュールのフィード側で最終的に処理されて、濃縮された使用済み透析液を生成する。第４のまたはさらなる中空繊維モジュールが、部分的に脱水された透析液を処理するために連続して存在してもよい。中空繊維膜モジュールの間に、例えばモジュール間の通路にポンプを加えることにより、部分的に脱水された透析液にさらなる圧力をもたらすことが必要な場合があるかまたは必要である。好適なポンプは蠕動ポンプであるが、容積式の他のポンプもまた使用されてもよい。

濃縮透析液であるドロー溶液は、並列または直列の２つまたはさらなるモジュールに送達され得る。濃縮透析液が並列の膜モジュールに添加される場合、同じ濃度の濃縮透析液が各膜モジュールの入口に添加される。一般に、共通のリザーバと接続された集合管は、モジュールの入口に濃縮透析液を分配し得る。それぞれのモジュールの出口では、希釈透析液は、透析装置中で透析液として使用される前に、さらなる調節のために収集され貯留される。

濃縮透析液が直列の膜モジュールに送達される場合には、連続して配置されたモジュールに並流または向流で添加されてもよい。濃縮透析液が、膜モジュールの列に並流で送達される場合、濃縮透析液は、使用済み透析液を処理するために、第１のモジュールの入口に添加される。第１のモジュールの出口では、部分的に希釈された透析液は、部分的に脱水された使用済み透析液を処理するために、第２のまたはさらなるモジュールに運ばれる。第２のまたはさらなるモジュールの出口では、希釈透析液は、透析液として使用される前に、収集され、必要な場合は重炭酸ナトリウムおよび水で調節される。

濃縮透析液が、膜モジュールの列に向流で送達される場合、濃縮透析液は、第１の中空繊維モジュールにおける希釈の前に、第２のまたはさらなる中空繊維モジュールで希釈されている。言い換えれば、濃縮透析液は、部分的に脱水された使用済み透析液を処理する最後のモジュールの入口に最初に送達される。部分的に希釈された濃縮透析液は、最後のモジュールの出口に存在し、最後から２番目の膜モジュールの入口に入れられる。濃度差が使用済み透析液のより効果的な脱水をもたらすため、濃縮透析液および使用済み透析液を向流で送達することが一般に好ましい。しかしながら、一部の用途では、膜にわたる異なる電解質濃度による電気分解ストレスが少ないことが所望される場合があり、その場合は液体の並流処理が適用され得る。

膜面積は、それぞれの膜モジュールに関して、本質的に同一であってもまたは異なってもよい。直列のそれぞれのモジュールに関して同じ型のモジュールを使用することが系の複雑さを低減するため、好都合であり得る。しかしながら、一般に、第１の膜モジュールの膜面積は、第２のまたはさらなる膜モジュールの膜面積より大きい。第１のモジュールでは、使用済み透析液から水が引き出される。その結果として、容積流が低下するため、膜面積はそれに続く膜モジュールにおいて低減され得る。本発明の好ましい態様では、第１の正浸透モジュールは、第２のまたはさらなる膜モジュールの２倍の大きさの膜面積を有する。より好ましくは、第１の膜モジュールは、第２の膜モジュールの２．５倍、３倍以上大きい膜面積を有する。モジュールの列に第３のモジュールが存在する場合、第２の膜モジュールの面積もまた、第３のモジュールの膜面積より５０％、７５％、または１００％大きいなどのように第３のモジュールより大きい。使用済み透析液の下流のより小さいモジュールは、可能な膜面積のより効果的な利用という利点を有する。膜面積は、通例、膜モジュールの高価な部分であるため、第２のまたはそれに続く膜モジュールにおける膜面積を低減することにより、本方法の費用は著しく削減され得る。

膜面積を減少させた膜モジュールを使用する代替法として、本質的に同じ大きさの異なる数のモジュールが各段階で使用され得る。したがって、特定の実施形態では、第１の膜段階は、並列で操作する５～１０個の正浸透モジュールを備え得て、第２の膜段階は、並列で操作する２～５個の正浸透モジュールを備えることができ、および第３の段階は、並列で操作する１～２個の正浸透モジュールを備えることができる。

原則的に、使用済み透析液が液体のままである限り、任意の温度を有してもよい。本方法では、室温より５℃以上高いなどの室温より高い温度で、使用済み透析液を処理することが好適であり得る。したがって、好ましい態様では、使用済み透析液は、正浸透により３０℃以上の温度で処理される。好適には、使用済み透析液は、体温で、または体温よりわずかに低い温度で、すなわち３３～３８℃の温度で処理される。実験により、驚いたことに、水流束が温度の上昇と共に増加し、それにより水回収率が増加することが示された。

膜間差圧（ＴＭＰ）とも呼ばれる膜にわたる圧力の差は、正浸透膜が圧力に耐えるのに十分な堅牢性を持つ場合、増加し得る。したがって、本発明の好ましい実施形態では、膜間差圧は１バール以上である。本発明の好ましい実施形態では、膜間差圧は、３バール以上などの少なくとも２バール以上である。圧力は、第１のモジュールの前に位置するポンプにより好適に提供され得る。

ドロー溶液、すなわち濃縮透析液または部分的に希釈された透析液に、塩濃度を増加させるために、膜モジュール間で塩が添加されてもよい。好ましい態様では、重炭酸ナトリウム溶液が、部分的に希釈された透析液に、第１の中空繊維モジュールと第２のもしくはさらなる中空繊維モジュールとの間で、または第２の中空繊維モジュールとさらなる中空繊維モジュールとの間で添加される。重炭酸ナトリウム溶液を添加する位置を決定する場合、沈殿状態を回避するために、特定のイオンの濃度に対して十分な考慮がなされなければならない。上で論じられるように、炭酸ナトリウムまたは他の塩基性化合物が、通常は、ダイアライザーの使用の前に透析液に添加される。本発明者らは、モジュール間で炭酸ナトリウムをドロー溶液に添加することにより、水流束が増加することを理解した。

本発明は、膜が、塩および他の溶質を保持しながら、水を通過させる能力を有する限り、特定の型の正浸透膜に限定されることはない。本発明の特に好ましい実施形態では、正浸透ユニットの膜は、アクアポリン水チャネルを備える。アクアポリン水チャネルの存在は流束を大きく増加させ、それにより、一定量の使用済み透析液を濾過するために、より小さい膜面積が使用されることが可能になる。

本発明はまた：
ａ）患者の血漿と透析液との溶質の交換を可能にし、患者に戻すための清浄された血液の流れおよび使用済み透析液の流れをもたらす限外濾過ユニット；
ｂ）使用済み透析液中の電解質の量を低減することができる電気透析デバイス、
ｃ）フィード側およびドロー側を有する膜を備え、この膜は、溶質を実質的に通過させず、本質的に水のみを透過させ、限外濾過ユニットからの使用済み透析液の流れはフィード側と流体連通し、濃縮透析液の流れはドロー側と流体連通し、任意選択で溶質の濃度調節後に限外濾過ユニットで使用される透析液の流れ、および濃縮された使用済み透析液の流れをもたらす、正浸透ユニット；ならびに
ｄ）血漿を患者から限外濾過ユニットに送り出すためのポンプ
を備える血液透析処置装置に関する。

使用済み透析溶液の回収水は、血液濾過および腎臓疾患透析用の新鮮透析溶液または新鮮代替物または再形成液の調製に使用される。言い換えれば、正浸透処理は、使用済み透析液から電解質交換濃縮物の供給へと水の流束をもたらす。したがって、本発明の血液透析処置装置は、使用済み透析液中の水の一部を、ダイアライザーで使用される透析液へと再循環させる可能性を提供する。結果として、使用済み透析液濃縮物が生成され、これは廃棄されるか、または後続プロセスでさらに処理される場合がある。

装置の変形形態では、使用済み透析液とは異なる水源が、濃縮透析液を希釈するために正浸透ユニットに運ばれる。一例として、水源は水道水であり、使用済み透析液は、廃棄されるかまたは他の手段で処理される。

本発明の好ましい態様では、正浸透ユニットは中空繊維モジュールである。

本発明の一実施形態では、第１の正浸透ユニットのフィード側は、第２のまたはさらなる正浸透ユニットのフィード側と接続され、第１の正浸透ユニットを出る部分的に脱水された使用済み透析溶液は、第２のまたはさらなる中空繊維モジュールのフィード側でさらに脱水される。

本発明の実装では、第１の正浸透ユニットは、第２のまたはさらなる膜モジュールの２倍の大きさの膜面積を有する。

一実施形態では、装置は、正浸透ユニットにおける処理の前に、使用済み透析液を加熱することができるヒーターを備える。

別の実施形態では、装置は、正浸透ユニットに１バール以上の膜間差圧をもたらすように構成されたポンプを備える。

さらなる実施形態では、第１の正浸透と第２のまたはさらなる浸透ユニットとの間の導管には、重炭酸ナトリウム源と接続されたさらなる導管が追加される。

本発明のさらなる実施形態では、装置は、濃縮透析液を正浸透ユニットに送り出すためのポンプ、または正浸透ユニットからの希釈透析液の吸引用のポンプを備える。

さらなる実施形態では、装置は、正浸透ユニットからの透析液を、炭酸ナトリウム溶液で調節するための混合デバイスを備える。好適には、装置は、混合デバイスの後に、炭酸ナトリウム溶液を用いた、正浸透ユニットからの透析液の調節のフィードバック制御用の導電率センサを備える。

別の態様では、本発明は：
フィード側およびドロー側を有する膜を備え、この膜は、溶質を実質的に通過させず、本質的に水のみが通り抜けることを可能にする、正浸透ユニットを準備するステップと、
水源の流れはフィード側と流体連通し、濃縮透析液の流れはドロー側と流体連通し、希釈透析液の流れおよび脱水された水源の流れを生じさせることを可能にするステップを含み、
水源が水道水である、血液透析処置における使用のための透析液を生成する方法に関する。

水道水は容易に入手可能であり、患者は自宅および他の場所でも処置を受けられ、したがって血液透析患者の生活の質を改善する。さらに、逆浸透水を生成するための費用を節約することができる。加えて、患者は、ここでより頻繁にかつより長く血液透析処置を受けることができるため、身体へのストレスが少なくなり、死亡率が低下することが予測され得る。

水道水は、浄水設備で中心的に製造され、次に複数の個々の家庭または他の使用者に配管システムを通して送られる水の一般名である。水道水の質は、地理的位置および浄水設備により使用される水源に応じて変化する。

第２の態様の実装では、血液透析処置で使用される前に、重炭酸ナトリウム溶液が希釈透析液に添加される。

本発明の第２の態様の別の実装では、希釈透析液を水または溶質の添加で調節して、血液透析処置における使用の前に、１２～１６ｍＳ／ｃｍの希釈透析液の導電率を得る。

本発明の第２の態様の別の実装では、水道水は、２０００ｐｐｍ以下、および好適には１５００ｐｐｍ以下などの３０００ｐｐｍ以下の溶質量を含有する。

本発明の第２の態様の別の実装では、水道水は、５０ｐｐｍ以上、および好適には１００ｐｐｍ以上などの３０ｐｐｍ以上の溶質量を含有する。

本発明の第２の態様の別の実装では、正浸透ユニットの膜は、アクアポリン水チャネルを備える。

本発明の第３の態様では、
フィード側およびドロー側を有する膜を備え、この膜は、溶質を実質的に通過させず、本質的に水のみが通り抜けることを可能にし、正浸透ユニットの上記フィード側は水源の流れを受け取るように構成され、上記ドロー側は濃縮透析液の流れを受け取るように構成され、それにより希釈透析液の流れおよび濃縮された水源の流れを生じさせる正浸透ユニット；
患者の血液または血漿の流れおよび透析液の流れを受け取るように構成され、患者の血液または血漿と透析液との溶質の交換を可能にし、それにより、患者に戻すための清浄された血液の流れおよび使用済み透析液の流れを生じさせる限外濾過ユニット、
血液または血漿を患者から限外濾過ユニットに送り出すためのポンプ
を備え、正浸透ユニットが、水源としての水道水を受け取るように構成される、血液透析処置装置が提供される。

本発明の第３の態様の実装では、限外濾過ユニットは、使用済み透析液の流れをドレインに送達するように構成される。

本発明の第３の態様の実装では、装置は、透析処置における使用のための透析液を生成するために、希釈透析液および炭酸ナトリウム溶液を受け取るように構成される混合デバイスをさらに備える。

本発明の第３の態様の実装では、混合デバイスは、さらにｐＨ調節溶液を受け取るように構成される。

前述および他の目的は、独立請求項の特色により達成される。さらなる実装形態は、独立請求項、説明および図から明白である。これらおよび他の態様は、以下に記載の実施形態から明白であろう。

本開示の以下の詳細な部分で、図に示される実施例、実施形態に関連して、態様、実施形態および実装が、より詳細に説明される。

使用済み透析液から透析液への水の再循環の略図である。 実験機構を例示する図である。 ２つのモジュールを直列で使用する正浸透操作の実施形態を示す図である。 ３つのモジュールを直列で使用する正浸透操作の実施形態を示す図である。 図４に示される実施形態の膜間差圧をもたらすためのフィード側のポンプの供給を開示する図である。 図５に示される実施形態の第１のモジュールと第２のモジュールの間で、部分的に希釈されたドロー溶液に重炭酸ナトリウム溶液を追加することを開示する図である。 第１のモジュールに供給される前に、溶質濃度を低減するための、フィード溶液の前処理の供給を示す図である。 現在使用されるＲＯプロセスのフローチャートを示す図である。 透析液を生成するための水道水の使用の略図を開示する図である。 透析液の生成において、水道水を使用するための一般的機構を示す図である。 透析液の生成において、水道水を使用するための特定の機構を示す図である。 実施例で報告された実験のフローチャートを示す図である。 ６０％回収率において得られた実験結果を示す図である。 ６０％回収率を得るための、経時的なフィード流を示す図である。 ６０％回収率を得るための、経時的な透過率および希釈係数を示す図である。 ６０％回収率を得るための経時的な回収率を示す図である。 ６０％回収率を得るための経時的な導電率を示す図である。 ６０％回収率を得るための経時的な温度を示す図である。 ６０％回収率を得るための、さまざまな希釈における導電率を示す図である。 フィード流対回収率を示す図である。

本発明の全般的な目的は、血液透析処置中の水消費量を低減する可能性を探求することである。水を節約することが所望の目的である上に、低減された水の利用はまた、移動透析処置装置を製造することも可能とし、これは患者に、より良好な生活を生み出す。

本明細書で提供された実験は、少なくとも６０％以上などの少なくとも５０％以上、好適には少なくとも７０％以上、好ましくは少なくとも８０％以上、より好ましくは少なくとも９０％以上の水使用量の低減を得ることが可能であることを示した。最初の実験は、実際の使用済み透析液と同じ浸透圧を有するように設計された塩化ナトリウム溶液に関して行われた。それに続く実験は、病院（デンマークのＲｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔ）で、実際の使用済み透析液を使用して実施された。両方の場合に水回収率を検討した。実験は、異なる患者に関して、処置間に異なる休息日数を有する患者に関して、かつ異なる濃度の老廃化合物を有する使用済み透析液に関して行われた。驚いたことに、患者からの使用済み透析液に基づいて得られた結果は、塩化ナトリウム溶液に関して得られた結果と良好に相関し、すなわち、水回収率は、患者からの使用済み透析液および塩化ナトリウム溶液に関して本質的に同じであった。

３つの異なる大きさのモジュールを用いた機構、プロセス中の３バールの膜間差圧（ＴＭＰ）の印加および重炭酸ナトリウムの添加を組み立てることにより、塩化ナトリウム溶液に関して７４％の水回収率に到達し、一方、患者からの使用済み透析液に関して７６％の回収率に到達した。疑似の前処理された使用済み透析液の実験は、９５％の回収率に到達した。９０％を上回る水回収率は、一般に、携帯用溶液として望ましいと考えられる。

移動用または携帯用の血液透析処置装置は、本発明により考案され、原理は図１に示される。携帯用または移動用のシステムは、ダイアライザー、正浸透ユニット、および液体を循環させるための１つまたは複数のポンプを備える。携帯用または移動用のシステムの構成要素が十分に組み立てられない場合は、システムはまた、構成要素を接続するためのチューブまたはホースも備える。特に、患者の血液は、チューブまたはホースを通してダイアライザーの入口、すなわち限外濾過ユニットの入口に接続される。透析された後、清浄された血液は、ダイアライザーの出口を出て、送達用チューブを通って患者に輸送される。透析液はダイアライザーの入口に入り、血液と交換し、使用済み透析液は、出口から使用済み透析液としてダイアライザーを出る。使用済み透析液は、ダイアライザーの出口から、任意選択でポンプにより補助されて、正浸透操作の正浸透モジュールのフィードコンパートメントの入口にチューブを通って輸送される。濃縮された使用済み透析液は、さらなる処理または排出のために正浸透操作の出口から出る。濃縮透析液の水溶液は、正浸透ユニットのドローコンパートメントの入口に送達される。正浸透ユニットでは、水は膜を越えて輸送され、それにより使用済み透析液を濃縮し、濃縮透析液を希釈する。希釈透析液は、正浸透操作を出口から出て、ダイアライザーの入口に直接供給され得る。しかしながら、通例、希釈透析液は、ダイアライザーに入る前に、重炭酸ナトリウム溶液の添加により調節される必要がある。

さまざまな種類の正浸透操作が図３～７に開示される。図３では、正浸透操作は、直列に配置された２つの正浸透モジュールを備え、すなわち使用済み透析液は、第１のモジュールのフィードコンパートメントに左の矢印から入る。部分的に脱水された後、部分的に濃縮された使用済み透析液は、第２のモジュールのフィードコンパートメントに輸送される。好ましい実施形態では、中空繊維モジュールが正浸透操作に使用される。同じ大きさの中空繊維モジュールが使用されてもよいが、一部の水が除去されるので、第２のモジュールが同様の大きさである必要はない。図の右側の矢印は、第２の中空繊維モジュールのシェル側への濃縮透析液の導入を示す。濃縮透析液が第２の中空繊維モジュールで希釈された後、部分的に希釈された濃縮透析液は出口を出る。部分的に希釈された濃縮透析液は、さらなる希釈のために第１のモジュールの入口に輸送され、希釈透析液は、モジュールの他の端にある出口から出る。

図４は、図３に示される実施形態のさらなる進展型を示す。さらなる進展型では、第３の正浸透モジュールは直列で提供され、その結果、第２のモジュールを出る部分的に濃縮された使用済み透析液は、第２のモジュールのフィード側入口に輸送される。第３の正浸透モジュールで処理された後、濃縮された使用済み透析液は排出される。ドロー溶液、すなわち濃縮透析液は、図の右側の矢印で第３のモジュールの入口から入る。部分的に希釈された透析液は、第３の正浸透モジュールにおける処理後、第２のモジュールの入口に輸送され、上述のように処理される。

図５は、図４の実施形態のさらなる進展型を示し、使用済み透析液が第１のモジュールの入口に入る前に、ポンプが使用済み透析液に静水圧を与える。

図６は、図５の実施形態のさらなる進展型を示し、重炭酸ナトリウムおよび任意選択のさらなる塩の溶液が、第１のモジュールの入口に入る前に、部分的に希釈された透析液に添加される。

図７は、図６の実施形態のさらなる進展型を示し、使用済み透析液は、第１の浸透ユニットのフィードコンパートメントにポンプで送られる前に、前処理を施されて一部の電解質を除去する。前処理は、電気透析デバイスで行われてもよい。

例１（比較用）
ＷＯ２０１５／１２４７１６に示されるように、実験の試験機構を準備した。アクアポリンＡ／Ｓから入手可能なＨＦＦＯ２正浸透モジュール（膜面積：２．３ｍ^２）を使用して、図２に示されるように、モジュールの内腔側へ溶液を５００ｍＬ／分の速度でポンプで送り出すことにより、使用済み透析液を濃縮した。使用済み透析液モデルを、０．２７オスモル／ｋｇの浸透圧に相当する、２５Ｌの水に２２８ｇの塩化ナトリウムを溶解することにより調製した。１１ｍＬ／分の速度でモジュールのシェル側に入る濃縮電解質溶液により、正浸透により膜を通して水を引き出した。濃縮電解質溶液は、膜を通して引き出された水により希釈され、希釈された電解質溶液として出た。使用済み透析液は、水が膜を通して引き出されることより濃縮され、濃縮された透析液としてモジュールの繊維の反対側から出た。

回収率は、使用済み透析液から回収された水の百分率である。回収率は、透過率として、または膜を通して引き出された水の容積流束（ｍＬ／分）を、フィードの容積流量（ｍＬ／分）すなわち使用済み透析液で除したものとして算出される。実践上の理由から、回収率を算出するためのデータは、ある一定の時間が経過した後、またはモジュールで一定量の使用済み透析液を処理した後に収集された。

１８℃の温度で、ＨＦＦＯ２膜モジュールに関する回収率は、２回の実施の平均として２９．５％と算出された。

温度を３７℃まで上昇させることにより、回収率は、２回の実施の平均として３６％まで増加した。

例２
図３に示されるように、２つのモジュールは直列で、機構におけるＦＯ操作として使用され、その他の点は例１と同様であった。したがって、アクアポリンＡ／Ｓから入手可能なＨＦＦＯ２モジュールおよびＨＦＦＯ．６モジュール（膜面積０．６ｍ^２）は直列に位置し、その結果、使用済み透析液は、最初にＨＦＦＯ２モジュールの内腔側に入り、次にＨＦＦＯ．６モジュールの内腔側に直接供給される。

濃縮電解質溶液、すなわちドロー溶液は、フィード溶液と向流でモジュールのシェル側に送達された。したがって、濃縮電解質溶液は、部分的希釈のために最初にＨＦＦＯ．６モジュールのシェル側に入り、次にＨＦＦＯ２モジュールのシェル側に入り、希釈された電解質溶液を得た。

２回の実施の平均として、回収率は３２％と算出された。実験は１８．５℃の温度で行われた。

例３
図４に示されるように、３つの中空繊維モジュールは直列で機構において使用され、その他の点は例１と同様であった。したがって、アクアポリンＡ／Ｓから入手可能なＨＦＦＯ２モジュール、ＨＦＦＯ．６モジュールおよびＨＦＦＯ．３モジュール（膜面積：０．６ｍ^２）は直列に位置し、その結果、使用済み透析液は、最初にＨＦＦＯ２モジュールの内腔側に入り、次にＨＦＦＯ．６モジュールの内腔側に直接供給され、最後にＨＦＦＯ．３モジュールの内腔側に運ばれる。

濃縮電解質溶液、すなわちドロー溶液は、フィード溶液と向流でモジュールのシェル側に送達された。したがって、濃縮電解質溶液は、部分的希釈のために最初にＨＦＦＯ．３モジュールのシェル側に入り、次にさらなる希釈のためにＨＦＦＯ．６モジュールのシェル側に入り、次にＨＦＦＯ２モジュールに最後に入り、希釈された電解質溶液を得た。

２回の実施の平均として、回収率は３７％と算出された。実験は１８．５℃の温度で行われた。

２回の実施の平均として、回収率は３７％と算出された。実験は１８．５℃の温度で行われた。

温度を３７℃まで上昇させることにより、回収率は、２回の実施の平均として４３％まで増加した。

使用済み透析溶液モデルを、実際の患者からの使用済み透析液と交換した。３４℃の温度で、３人の患者からの使用済み透析液を試験した。平均で回収率は４５％であり、すなわち使用済み透析溶液モデルから得た結果と一致した。

例４
例３で適用された直列の３モジュールを使用する機構に、膜間差圧（ＴＭＰ）がもたらされ、回収率に対する可能な影響を調査した。システムを図５に示す。

２回の実施に基づいて、３７℃の温度で１バールの膜間差圧が印加された場合、５１％の回収率を得た。膜間差圧が３バールに増加された場合、回収率は６６％まで増加した。

使用済み透析溶液モデルを、実際の患者からの使用済み透析液と交換した。摂氏３４度の温度で、３バールの膜間差圧を印加して、３人の患者からの使用済み透析液を試験した。平均して回収率は６６％であり、すなわち使用済み透析溶液モデルから得た結果と一致した。

例５
例３および４で使用された機構は、図６に示されるように、１５ｍＬ／分の重炭酸ナトリウムの添加を系に追加することによりさらに変更された。したがって、ＨＦＦＯ．６とＨＦＦＯ２モジュールとの間のチューブは、重炭酸ナトリウム溶液の添加を可能にする弁により遮断された。

実験は、３７℃の温度および３バールのＴＭＰで行われた２回の実施の平均として、７４％の回収率を示した。

使用済み透析溶液モデルを、実際の患者からの使用済み透析液と交換した。摂氏３４度の温度で、３バールの膜間差圧を印加し、重炭酸ナトリウムを添加して（１５ｍｇ／分）、３人の患者からの使用済み透析液を試験した。平均して回収率は７５％であり、すなわち使用済み透析溶液モデルから得た結果と一致した。

例６
図７に示されるように、使用済み透析液モデルに関して、電気透析を使用して前処理を実施した。前処理により、電解質の量は、およそ５０％、すなわち０．１３３オスモル／ｋｇの浸透圧まで低減した。

前処理された使用済み透析液を、例５の機構で、３６．５℃の温度で、３バールの膜間差圧を印加し、重炭酸ナトリウムを添加して（１５ｍｇ／分）使用した。実験は、２回の実施の平均として９５％の回収率を示した。

例７
例６の実験を、疑似の使用済み透析液を使用して、電気透析で前処理して繰り返した。疑似の使用済み透析液を、Ｒｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔからの１０リットルの実際の使用済み透析液と、１０リットルの温ＲＯ水とを混合することにより得た。

例５および６と同様の実験機構を適用し、３５℃～４２℃の温度の使用済み透析液および５００ｍＬ／分の供給速度を使用した。フィードポンプおよびドローポンプのスイッチを入れ、３バールのＴＭＰをもたらすように弁を調節した。重炭酸ナトリウムの添加を１５ｍｇ／分の流速で行った。実験は、２回の実施の平均として９０％±２％の回収率を示した。

例８
水源として水道水を使用する一般的な実験機構を、図１０および図１１に示す。

５００ｐｐｍおよび２０００ｐｐｍのＮａＣｌ溶液に関する実験を、それぞれ、６０％および８０％の回収率、ならびに７９０ｍＬ／分および５９２．５ｍＬ／分のフィード流速の理論的フィード流で行った。５００ｐｐｍのＮａＣｌ溶液は、１５ｇのＮａＣｌおよび３０ＬのＲＯ水からなり；２０００ｐｐｍのＮａＣｌ溶液は、３０ＬのＲＯ水中の６０ｇのＮａＣｌからなる。

水道水に関して沈殿のスクリーニングを実施し、回収率、導電率および希釈率が完全な血液透析セッションにどのように影響を及ぼすかを判断した。

第１および第２の溶液に関して、それぞれ、１：３５および１：４５の希釈率を有する希釈透析液の純度は、純粋な重炭酸ナトリウムと混合する前に、導電率計を使用することにより濃度を確認する。濃縮された酸の標準的な透析液の導電率は、３７℃および５００ｍＬ／分の流速で１２～１６ｍＳ／ｃｍでなければならない。

実験的導電率を測定し（図１９および２０）、１：３５および１：４５の２種の希釈液（上記で説明）ならびにＲＯ水に関して理論的導電率を算出する。

Ｋｏｎｇｅｎｓ Ｌｙｎｇｂｙの水道水の質を試験するためにｐｐｍ検証を実施し、使用されたＲＯ水と比較した。使用済み透析液および前処理された使用済み透析液の理論的ｐｐｍを、疑似の使用済み透析溶液に使用された濃度をｐｐｍに変換することにより求めた。

ｐｐｍ検証結果と同様に、使用された異なる溶液の浸透圧および濃度の比較を表１に要約する。

実験的および理論的な導電率を比較することにより、フィード溶液とドロー溶液の塩の間に無視しうる拡散があったことが分かる。

例９
６０％および８０％の回収率で、５００ｐｐｍのＮａＣｌ溶液および２０００ｐｐｍのＮａＣｌ溶液ならびに水道水に関する実験を行って、実験に関する理想的なＴＭＰ値およびフィードポンプＲＰＭを確定した。

フィードポンプＲＭＰおよびＴＭＰに関する理想的な設定を表２にまとめる。

表中のデータは、５００ｐｐｍおよび２０００ｐｐｍのＮａＣｌ溶液の透過率目標および回収率目標が、６０％回収率に関して４７４ｍＬ／分および８０％回収率に関して４７４ｍＬ／分という所望の透過率に非常に近いことを示す。

例１０
６０％の目標回収率でのＦＯプロセス中に、２０００ｐｐｍまでのＮａＣｌを有する水道水に関して、４７４ｍＬ／分の透過率および１：４５の所望の希釈率が見られるかどうかを判断するために、実験を行った。

結果を表３にまとめる。

８０％の目標回収率でのＦＯプロセス中に、２０００ｐｐｍまでのＮａＣｌを有する水道水に関して、４７４ｍＬ／分の透過率および１：４５の所望の希釈率が見られるかどうかを判断するために、追加の実験を行った。

結果を表４にまとめる。

６０％および８０％の両方に関する結果は、目標値の納得のいく範囲内である。

例１１
回収率値の範囲を、２０％～９０％の回収率で、水道水を使用して５分間の実施時間にわたり各回収率値に関して試験し、結果を図２０にまとめる。

データは、スクリーニング中に、膜のスケール形成または目詰まりがないことを示し；したがって、実験は全ての回収率で行われ得ると結論付けられる。

例１２
系を通る水道水の連続流を用いて水道水に関する実験を行い、沈殿を伴うことなく完全な血液透析処置セッションのためにＦＯプロセスを実施する可能性を判断した（図１３～図１８）。

測定を、２１０分の実施時間にわたり１０分間隔で行った。実験結果は所望の６０％回収率より少し低い（図１３）が、しかしながら、許容される目標範囲内であり、血液透析処置の全持続時間中にＦＯプロセスを使用する実行可能性を証明している。実験の導電率（図１７）および温度（図１８）は、実験の持続時間全体を通して、許容される目標範囲内に留まった。

フィード流（図１４）もまた、３．４バールの圧力で測定し、目標とされたフィード流が、１１ｍＬ／分の目標フィード流よりわずかに低いと結論付けられた。

経時的な透過率および希釈係数の研究結果（図１５）は、透過率が１：４５の希釈比を得るほど十分に高くないが、なおかつ１：３５～１：４５の比で推奨範囲内であることを示す。したがって、透過率および回収率（図１６）は、所望されるものより低いが、なおかつＦＯプロセスは、血液透析処置における使用に実行可能である。

Claims (33)

1. 濃縮された使用済み透析液を生成する方法であって、
   電気透析により使用済み透析液中の電解質の量を低減するステップと、
   正浸透操作により前記使用済み透析液を脱水するステップと、
   を含む方法。
2. 前記使用済み透析液中の電解質の量が、前記電気透析により少なくとも２０％低減される、請求項２または３に記載の方法。
3. 前記使用済み透析液の正浸透操作による前記脱水が、前記使用済み透析液を第１の中空繊維モジュールのフィード側を通過させ、一方、ドロー溶液は前記第１の中空繊維モジュールのドロー側を通過させることにより実施される、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記ドロー溶液が、濃縮透析液である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 任意選択で成分の濃度の調節後に、希釈された濃縮透析液が、血液透析処置装置に送達される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記第１の中空繊維モジュールが、第２のまたはさらなる中空繊維モジュールと接続され、前記第１の中空繊維モジュールのフィード側を出る部分的に脱水された使用済み透析溶液が、前記第２のまたはさらなる中空繊維モジュールのフィード側でさらに脱水される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記濃縮透析液が、前記第１の中空繊維モジュールにおける希釈の前に、第２のまたはさらなる中空繊維モジュールで希釈されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記第１の膜モジュールの膜面積が、前記第２のまたはさらなる膜モジュールの膜面積より大きい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記第１の正浸透モジュールが、前記第２のまたはさらなる膜モジュールの２倍の大きさの膜面積を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記使用済み透析液が、正浸透により３０℃以上の温度で処理される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 膜間差圧が、１バール以上である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 重炭酸ナトリウム溶液が、部分的に希釈された透析液に、前記第１の中空繊維モジュールと前記第２のもしくは前記さらなる中空繊維モジュールとの間で、または前記第２の中空繊維モジュールと前記さらなる中空繊維モジュールとの間で添加される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記正浸透ユニットの膜が、アクアポリン水チャネルを備える、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. ａ）患者の血漿と透析液との溶質の交換を可能にし、患者に戻すための清浄された血液の流れおよび使用済み透析液の流れをもたらす限外濾過ユニット、
    ｂ）前記使用済み透析液中の電解質の量を低減することができる電気透析デバイス、
    ｃ）フィード側およびドロー側を有する膜を備え、前記膜は、溶質を実質的に通過させず、本質的に水のみを透過させ、前記限外濾過ユニットからの使用済み透析液の流れは前記フィード側と流体連通し、濃縮透析液の流れは前記ドロー側と流体連通し、任意選択での前記溶質の濃度調節後に前記限外濾過ユニットで使用される透析液の流れ、および濃縮された使用済み透析液の流れをもたらす、正浸透ユニット、ならびに
    ｄ）血漿を前記患者から前記限外濾過ユニットに送り出すためのポンプ、
    を備える血液透析処置装置。
15. 前記正浸透ユニットが、中空繊維モジュールである、請求項１４に記載の血液透析処置装置。
16. 前記第１の正浸透ユニットのフィード側が、第２のまたはさらなる正浸透ユニットのフィード側と接続され、前記第１の正浸透ユニットを出る部分的に脱水された使用済み透析溶液が、前記第２のまたはさらなる中空繊維モジュールのフィード側でさらに脱水される、請求項１４または１５に記載の血液透析処置装置。
17. 前記第１の正浸透ユニットが、前記第２のまたはさらなる膜モジュールの２倍の大きさの膜面積を有する、請求項１４から１６のいずれかに記載の血液透析処置装置。
18. 前記正浸透ユニットにおける処理の前に、前記使用済み透析液を加熱することができるヒーターをさらに備える、請求項１４から１７のいずれかに記載の血液透析処置装置。
19. 前記正浸透ユニットに１バール以上の膜間差圧をもたらすように構成されたポンプを備える、請求項１４から１８のいずれかに記載の血液透析処置装置。
20. 前記第１の正浸透と前記第２のまたはさらなる浸透ユニットとの間の導管には、重炭酸ナトリウム源と接続されたさらなる導管が追加される、請求項１４から１９のいずれかに記載の血液透析処置装置。
21. 前記濃縮透析液を前記正浸透ユニットに送り出すためのポンプ、または前記正浸透ユニットからの前記希釈透析液の吸引用のポンプをさらに備える、請求項１４から２０のいずれかに記載の血液透析処置装置。
22. 前記正浸透ユニットからの前記透析液を炭酸ナトリウム溶液で調節するための混合デバイスをさらに備える、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の血液透析処置装置。
23. 前記混合デバイスの後に、前記炭酸ナトリウム溶液を用いた、前記正浸透ユニットからの前記透析液の前記調節のフィードバック制御用の導電率センサをさらに備える、請求項２２に記載の血液透析処置装置。
24. 血液透析処置における使用のための透析液を生成する方法であって、
    フィード側およびドロー側を有する膜を備え、前記膜は、溶質を実質的に通過させず、本質的に水のみが通り抜けることを可能にする、正浸透ユニットを用意するステップと、
    水源の流れが前記フィード側と流体連通し、濃縮透析液の流れが前記ドロー側と流体連通し、希釈透析液の流れおよび脱水された水源の流れを生じさせることを可能にするステップを含み、
    前記水源が水道水である、方法。
25. 血液透析処置で使用される前に、重炭酸ナトリウム溶液が前記希釈透析液に添加される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記希釈透析液を水または溶質の添加で調節して、血液透析処置における使用の前に、１２～１６ｍＳ／ｃｍの前記希釈透析液の導電率を得る、請求項２４または２５に記載の方法。
27. 前記水道水が、３０００ｐｐｍ以下の溶質量を含有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記水道水が、３０ｐｐｍ以上の溶質量を含有する、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記正浸透ユニットの膜が、アクアポリン水チャネルを備える、請求項２４または２８に記載の方法。
30. ａ）フィード側およびドロー側を有する膜を備え、前記膜は、溶質を実質的に通過させず、本質的に水のみが通り抜けることを可能にし、正浸透ユニットの前記フィード側が水源の流れを受け取るように構成され、前記ドロー側が濃縮透析液の流れを受け取るように構成され、それにより希釈透析液の流れおよび濃縮された水源の流れを生じさせる正浸透ユニット、
    ａ）患者の血液または血漿の流れおよび透析液の流れを受け取るように構成され、前記患者の血液または血漿と前記透析液との溶質の交換を可能にし、それにより、患者に戻すための清浄された血液の流れおよび使用済み透析液の流れを生じさせる限外濾過ユニット、
    ｃ）血液または血漿を患者から前記限外濾過ユニットに送り出すためのポンプ
    を備え、
    前記正浸透ユニットが、前記水源としての水道水を受け取るように構成される、血液透析処理装置。
31. 前記限外濾過ユニットが、使用済み透析液の流れをドレインに送達するように構成される、請求項３０に記載の血液透析処置装置。
32. 透析処置における使用のための透析液を生成するために、前記希釈透析液および炭酸ナトリウム溶液を受け取るように構成される混合デバイスをさらに備える、請求項３０または３１に記載の血液透析処置装置。
33. 前記混合デバイスが、さらにｐＨ調節溶液を受け取るように構成される、請求項３２に記載の血液透析処置装置。

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