JP2022520862A - 新規組換えジアミンオキシダーゼおよび過剰ヒスタミンによって特徴づけられる疾患の治療のためのその使用 - Google Patents
新規組換えジアミンオキシダーゼおよび過剰ヒスタミンによって特徴づけられる疾患の治療のためのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
組換え野生型(wt)ヒト(rh)DAOのCHO細胞中での発現および精製が、Gludovacz E.等によって発表された(J Biotechnol.2016,227:p.120-130)。それでも、ラット中でのwt rhDAOのα相(分布相)半減期は、10分未満であり、かつ注入タンパク質量の80%超を含んだ。β相(消失相)半減期は、約3時間であった。ラットからヒトへと外挿法で推定するための生物製剤用換算係数(scaling factor)は約4~8であるため、組換えwtDAOのPK(薬物動態)プロファイルは、前臨床開発および臨床開発のためには適切でない。DAOの3つのグリコシル化部位を変異させたが、グリカン変異は、PKプロファイルを改善させなかった。グリカン変異がDAOの発現および活性に及ぼす効果は、Gludovacz E.等によって発表された(J.Biol.Chem.2018,293(3),p.1070-1087)。
この目的は、本発明により、個々の身体内での活性DAOの濃度を高めることで個々にヒスタミンの分解を援助するまたは可能にする組換え修飾DAOを供給することにより解決される。
特に、該アミノ酸修飾は、DAOのGAG結合親和性の低下をもたらすが、ヒスタミンに対するその酵素活性は維持される。
本発明の特定の一実施形態によると、本発明の組換えDAOは、GAG結合ドメイン中に2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたは8つのアミノ酸修飾を含む。特に、前記アミノ酸残基が、別のアミノ酸残基によって置換されている、特にアルギニンまたはリジンが、セリンまたはトレオニンによって置換されている。
X1は、任意のアミノ酸であり得て、特にAまたはS、より特にSであり、
X2は、任意のアミノ酸であり得て、特にKであり、
X3は、任意のアミノ酸であり得て、特にAまたはT、より特にTであり、
X4は、任意のアミノ酸であり得て、特にKであり、
X5は、任意のアミノ酸であり得て、特にKまたはT、より特にTである。
本発明のDAOは、特に、血漿クリアランスの低下を示す。本発明は、特に、野生型DAOと比べて著しく延長された血漿内半減期を有する組換えDAOを提供し、特に前記半減期は、野生型DAOと比べて少なくとも1.5倍、特に少なくとも2倍長い。
本明細書で提供される一実施形態によると、内皮細胞による組換えDAOの内在化が、野生型DAOと比べて少なくとも10%、25%、50%、60%、70%、80%、特に90%低下している。
一実施形態によると、本明細書に記載される組換えDAOを含む、細菌、酵母、バキュロウイルス、植物または哺乳類起源の組換え宿主細胞または宿主細胞株が本明細書では提供され、該宿主細胞は、特に、CHO細胞、ベロ細胞、MDCK細胞、ピキア酵母(Pichia pastoris)細胞およびSF9細胞からなる群から選択される。
一実施形態によると、さらに、本明細書に記載される組換えDAOの産生方法であって、
i.DAOをコードするヌクレオチド配列を発現ベクターにクローニングする工程と、
ii.前記ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する工程と、
iii.DAOが発現される条件下において、形質転換された宿主細胞を培養する工程と、
iv.場合により宿主細胞の破砕により、宿主細胞培養からDAOを単離する工程と、および場合により
v.DAOを精製する工程
を含む方法が本明細書では提供される。
特に、該医薬組成物は、静脈内、筋肉内および皮下によるか、または投与の別の非経口経路、例えば、腹腔内または髄腔内投与が可能である。
特に、過剰ヒスタミンと関連する状態の治療において、特に慢性アレルギー疾患またはヒスタミンの上昇もしくはDAO活性の低下と関連する疾患の治療、より特にアナフィラキシー、アナフィラキシーショック、慢性蕁麻疹、急性蕁麻疹、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ヒスタミン中毒、頭痛、アトピー性皮膚炎、炎症性疾患、肥満細胞症、肥満細胞活性化症候群(MCAS)、子癇前症、妊娠悪阻、早期分娩、消化性潰瘍、呑酸、掻痒症および敗血症の治療に使用するための組換えDAOが提供される。
代替の一実施形態では、該リガンドが、特に、
- 抗体または抗体断片、例えば、Fab、Fd、scFv、ダイアボディ、トリアボディ、Fvテトラマー、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体、例えば、VH、VHH、IgNARまたはV-NARのいずれか、
- 抗体ミメティック、例えば、Adnectin(商標)、Affibody(登録商標)、Affilin(登録商標)、Affimer(登録商標)、アフィティン、アルファボディ、アプタマー、アンティカリン、アビマー、DARPin(登録商標)、Fynomer(登録商標)、クニッツドメインペプチド、モノボディもしくはNanoCLAMP、または
- 1つ以上の免疫グロブリンフォールドドメイン、抗体ドメインまたは抗体ミメティックを含む融合タンパク質
からなる群から選択される抗原結合タンパク質である。
(a)配列番号1のDAO配列のアミノ酸の構造座標によって定義されるGAG結合ドメインのコンピュータモデルを構築する工程と、
(b)(i)前記化合物への分子断片のアセンブリング、
(ii)小分子データベースからの化合物の選択、および
(iii)前記化合物のde novoリガンド設計
からなる群から選択される方法によって、潜在的調節化合物を選択する工程と、
(c)ヘパリン結合ドメイン中での前記化合物のエネルギー最小化配置を供給するために
、前記化合物のコンピュータモデルとGAG結合ドメインのコンピュータモデルとの間のフィッティングプログラム操作を行う計算手段を使用する工程と、
(d)前記化合物とヘパリン/ヘパラン硫酸結合ドメインとの間の会合を定量するために前記フィッティング操作の結果を評価して、前記化合物の、前記ヘパリン結合ドメインとの会合能力を評価する工程
を含む同定方法が本明細書では提供される。
ヒトDAOモノマーは、約751個のアミノ酸を含み、酵素的に活性なダイマーを形成する。DAOダイマー中の14個のシステインのうちの10個が、S-S形成に関与し、4個は関与しない。特に、システイン123および633は、ジスルフィド結合形成に関与しない。
「中性」アミノ酸を、以下、それぞれの3文字表記および1文字表記および極性と共に示す。
アスパラギン:(Asn、N)極性、中性;
システイン:(Cys、C)非極性、中性;
グルタミン:(Gln、Q)極性、中性;
グリシン:(Gly、G)非極性、中性;
イソロイシン:(Ile、I)非極性、中性;
ロイシン:(Leu、L)非極性、中性;
メチオニン:(Met、M)非極性、中性;
フェニルアラニン:(Phe、F)非極性、中性;
プロリン:(Pro、P)非極性、中性;
セリン:(Ser、S)極性、中性;
トレオニン:(Thr、T)極性、中性;
トリプトファン:(Trp、W)非極性、中性;
チロシン:(Tyr、Y)極性、中性;
バリン:(Val、V)非極性、中性;および
ヒスチジン:(His、H)極性、正(10%)中性(90%)。
アルギニン:(Arg、R)極性、正;および
リジン:(Lys、K)極性、正。
アスパラギン酸:(Asp、D)極性、負;および
グルタミン酸:(Glu、E)極性、負。
DAOの「酵素活性」という用語は、プトレシンまたはヒスタミンのような適切な基質の、アミノブチルアルデヒドまたはイミダゾールアセトアルデヒドへの酸化的脱アミノ化を触媒するポリペプチドの能力に関する。酵素活性の維持とは、本発明のDAOが、対応する野生型DAOと同じまたは類似の酵素活性を有することを意味する。野生型活性の少なくとも80%、特に少なくとも90%である酵素活性を、野生型DAOと類似の酵素活性と解釈する。
薬物の作用または物理的存在の期間は、その半減期として公知である。それは、体内または全血中または血漿中での薬物の濃度または量が半減するために必要な期間である。薬物の半減期は、通常、薬物の血漿または血清中での量と関連付けて考える。薬物の血漿内または血清内半減期は、薬物が血漿または血清からいかに素早く消失するかに依存する。薬物分子は、身体から消失し得るか、別の体液区画、例えば細胞内液へと移行し得るか、または血中で破壊され得る。血漿からの薬物の除去はクリアランスとして知られ、様々な体組織中での薬物の分布は分布容積として知られる。
本明細書に記載されるDAOを、特に、患者、例えば、癌を患う患者への投与時の臨床結果を含めて有益または所望の結果を達成するために十分な量または活性を意味する治療有効量で投与する。そのようなものとして、有効量またはそれと同意の量は、投与される状況に依存する。有効量は、そのような疾患または障害を治療、予防または阻止するために十分な化合物の量を意味すると意図される。
特に、本明細書で使用するように、用語「Fc融合ポリペプチド」は、全長Fcドメインを含む、ならびにFcドメイン断片(例えば、全CH2ドメイン、全CH3ドメイン、CH2断片、CH3断片、またはその組み合わせ)を含むタンパク質を含む本開示のDAOを含む。Fc融合タンパク質は、ヒンジ領域の全体または一部を含むことも可能である。
(a)配列番号1のDAO配列のアミノ酸の構造座標によって定義されるGAG結合ドメインのコンピュータモデルを構築する工程と、
(b)選択する工程であって、
(i)前記化合物への分子断片のアセンブリング、
(ii)小分子データベースからの化合物の選択、および
(iii)前記化合物のde novoリガンド設計、
からなる群から選択される方法によって、潜在的調節化合物を選択する工程と、
(c)ヘパリン結合ドメイン中での前記化合物のエネルギー最小化配置を供給するために
、前記化合物のコンピュータモデルとGAG結合ドメインのコンピュータモデルとの間のフィッティングプログラム操作を行う計算手段を使用する工程と、
(d)前記化合物とヘパリン/ヘパラン硫酸結合ドメインとの間の会合を定量するために前記フィッティング操作の結果を評価して、前記化合物の、前記ヘパリン/ヘパラン硫酸結合ドメインとの会合能力を評価する工程
を含む同定方法が提供される。
1.グリコサミノグリカン結合親和性が低下した組換えジアミンオキシダーゼ(DAO)であって、前記DAOが、グリコサミノグリカン(GAG)結合ドメイン中に少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む組換えジアミンオキシダーゼ。
4.GAG結合ドメインがヘパリン/ヘパラン硫酸結合ドメインである、項目1~3のいずれか1つに記載の組換えDAO。
7.GAG結合ドメインが、配列番号1のナンバリングに関して568~575位のアミノ酸を含む、項目1~6のいずれか1つに記載の組換えDAO。
X1は、任意のアミノ酸であり得て、特にAまたはS、より特にSであり、
X2は、任意のアミノ酸であり得て、特にKであり、
X3は、任意のアミノ酸であり得て、特にAまたはT、より特にTであり、
X4は、任意のアミノ酸であり得て、特にKであり、
X5は、任意のアミノ酸であり得て、特にKまたはT、より特にTである、項目1~7のいずれか1つに記載の組換えDAO。
12.内皮細胞による内在化が、野生型DAOと比べて少なくとも10%、25%、50%、60%、70%、80%、特に90%低下している、項目1~11のいずれか1つに記載の組換えDAO。
15.項目1~14のいずれか1つに記載の組換えDAOとヒトIgGのFcドメインまたはヒト血清アルブミン(HSA)とを含む融合ポリペプチドであって、組換えDAOの機能活性を保持する融合ポリペプチド。
17.項目16に記載されるヌクレオチド配列を含む組換えベクターであって、特に、細菌、酵母、バキュロウイルス、植物または哺乳類の発現ベクターである組換えベクター。
19.項目1~15のいずれか1つに記載の組換えDAOを含む組換え宿主細胞または宿主細胞株であって、該宿主細胞が、CHO細胞、ベロ細胞、MDCK細胞、ピキア酵母細胞、SF9細胞からなる群から選択される組換え宿主細胞または宿主細胞株。
21.項目1~15のいずれか1つに記載の組換えDAOの産生方法であって、
i.項目1~15のいずれか1つに記載のDAOをコードするヌクレオチド配列を発現ベクターにクローニングする工程と、
ii.前記ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する工程と、
iii.DAOが発現される条件下において、形質転換された宿主細胞を培養する工程と、
iv.場合により宿主細胞の破砕により、宿主細胞培養からDAOを単離する工程と、および場合により
v.DAOを精製する工程
を含む産生方法。
23.医薬組成物を調製するための、項目1~15のいずれか1つに記載の組換えDAOの使用。
27.DAOのGAG結合ドメインへの、特に、配列番号1のナンバリングに関して568~575位のアミノ酸のいずれか1つ以上へのヘパリン/ヘパラン硫酸の結合を特異的に阻害する標的特異的リガンド。
29.前記リガンドが、特に、
- 抗体または抗体断片、例えば、Fab、Fd、scFv、ダイアボディ、トリアボディ、Fvテトラマー、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体、例えば、VH、VHH、IgNARまたはV-NARのいずれか、
- 抗体ミメティック、例えば、Adnectin(商標)、Affibody(登録商標)、Affilin(登録商標)、Affimer(登録商標)、アフィティン、アルファボディ、アプタマー、アンティカリン、アビマー、DARPin(登録商標)、Fynomer(登録商標)、クニッツドメインペプチド、モノボディもしくはNanoCLAMP、または
- 1つ以上の免疫グロブリンフォールドドメイン、抗体ドメインまたは抗体ミメティックを含む融合タンパク質
からなる群から選択される抗原結合タンパク質である、項目28に記載の標的特異的リガンド。
(a)配列番号1のDAO配列のアミノ酸の構造座標によって定義されるGAG結合ドメインのコンピュータモデルを構築する工程と、
(b)(i)前記化合物への分子断片のアセンブリング、
(ii)小分子データベースからの化合物の選択、および
(iii)前記化合物のde novoリガンド設計
からなる群から選択される方法によって、潜在的調節化合物を選択する工程と、
(c)ヘパリン結合ドメイン中での前記化合物のエネルギー最小化配置を供給するために
、前記化合物のコンピュータモデルとGAG結合ドメインのコンピュータモデルとの間のフィッティングプログラム操作を行う計算手段を使用する工程と、
(d)前記化合物とヘパリン/ヘパラン硫酸結合ドメインとの間の会合を定量するために前記フィッティング操作の結果を評価して、前記化合物の、前記ヘパリン結合ドメインとの会合能力を評価する工程
を含む同定方法。
修飾GAG結合ドメインを有するDAO:
概要:DAOのGAG結合(ヘパリン/ヘパラン硫酸結合ドメイン)のアミノ酸を変異させた。DAOのヘパリン結合ドメイン中での変異後、その変異体を用いて動物実験を行った。ラットにおいて、短いアルファ相半減期はほぼ消失させることができ、ベータ相半減期は6時間に延長された。アルファ相半減期は、薬物の、中枢区画から末梢区画への再分布の進行による血漿内濃度の低下速度に関し、ベータ相半減期は、薬物の代謝または排出に起因する消失の進行による低下速度に関する。曲線下面積(AUC)は、20倍超に増大した。ラットにおける6時間の半減期は、外挿法によりヒトにおける24~48時間と推定され、それは、過剰ヒスタミンによる、急性および亜急性の状態の治療に確かに十分である。例えば、アナフィラキシーまたはMCASの事象は、数時間から1~2日間続き、アナフィラキシーは、10~20%の患者では二相性であり得て、第2の発病が24時間以内に起こり得ることを意味する。いくつかの変異を試験すると、ヘパリン結合ドメイン内の異なる二重変異体が、薬物動態(PK)パラメータにおいて最も顕著な改善を示した。DAOはダイマーであり、ヘパリン結合ドメインは、両方とものモノマーからなる環構造を形成するため、4つの変異は互いに接近して位置する。それにもかかわらず、DAO野生型およびDAO変異体の発現、安定性および活性は同じである。
DAOをCHO細胞中で発現させると、DAO分子の特定の割合(約20%~30%)は、ダイマーのみならずテトラマー、ヘキサマー、さらにはオクタマーさえも形成する。この高次オリゴマーは、未知の機能を有する天然バリアントと見なされ得る。該高次オリゴマーは、フォールディングおよび小胞体からゴルジ体への輸送および細胞外環境への分泌の最中に形成されるのか、または概して細胞外環境においてのみ形成されるのか分かっていない。それでも、それらのテトラマーおよびさらに大きなオリゴマーは、rhDAOの発現、精製、特性化、標準化、および最適な調合の選択を困難にする。したがって、DAOの表面上の比較的溶媒露出したシステインを変異させたところ、その変異体では、CHO細胞の上清中にDAOダイマーのみが見出される。
次の表は、組換えDAOを示す。リジンおよびアルギニンを極性アミノ酸で交換するトレオニンおよびセリンでの変異が、アラニンおよびグリシンよりも好ましかった。それが、もとのままの立体配座を維持するために役立った。
表3は、NaClおよびKClに関する、DAO_WTと比べた変異体のΔ塩濃度を示す。例えば、200mMは、変異体をヘパリンセファロースから溶出するには、DAO_WTと比べて200mM少ないNaClが必要であったことを意味する。
SK-Hep1細胞を96ウェルプレート中で増殖させ、0~8μg/mlの、Alexa488標識したrhDAO_WTおよびrhDAO-Hepmut4と共に60分間、37℃でインキュベートした。細胞を、150mM塩化ナトリウムを含む150mMグリシン緩衝液(pH3.0)で2回およびPBSで1回洗浄して、膜結合性のDAOを除去した。RIPA緩衝液を用いて細胞溶解後、Tecanプレートリーダーを使用して蛍光強度を測定した。三つ組の平均値と平均値の標準誤差(SEM)を示す。
160μMの高分子量ヘパリン(HMWH、Gilvasan、平均分子量=15kDa)および低分子量ヘパリン(LMWH、Lovenox、平均分子量=4.5kDa)の25x1μl注入を使用して、12.5μMの精製rhDAO_WTおよび12.0μMの精製rhDAO_Hepmut4を、等温滴定熱量測定(MicroCal PEAQ-ITC、Malvern)した。緩衝液は、150mM KClを含む50mM HEPES(pH7.3)であった。結合は、rhDAO_WTとHMWHとに関してのみ、423nMのKD値で認められた。
体重が約20グラムのC57BL6マウスの尾静脈に、DAO_WTおよびHepmut4タンパク質を1mg/kgで注射した。2つの精製DAOバリアントのタンパク質濃度および酵素活性は同等であった。タンパク質精製は、最近刊行されたように行った(Gludovacz 2016)。線形y軸目盛りおよび対数y軸目盛りを示す。
体重が21グラムのマウスに、DAO_WTおよびHepmut4タンパク質を1mg/kgで腹腔内注射した。図8に示すように、腹腔内注射後、Hepmut4は、DAO_WTタンパク質と比べて、AUC(曲線下面積)を16倍超に増大させる。各時点は、3匹のマウスの平均値を表すため、全体で15匹のDAO_WTマウスおよび15匹のHepmut4マウスを使用した。平均値と標準偏差を示す。DAO濃度は、最近刊行されたヒトDAO ELISA(Boehm 2017)を使用して測定した。AUCデータを次の表に要約する。半減期データは含まない。なぜなら、腹腔内空間からのDAO_WTおよびHepmut4の吸収は同じであると想定する必要があったが、それは当てはまらないかもしれないからである。
図9は、1mg/kgのDAO野生型および異なるHepmutバリアントを使用した測定値の平均値±標準偏差(SD)を示す。1mg/kgで投与したDAO野生型タンパク質と比べて遅いヘパリン結合ドメイン変異体のクリアランス。DAO_WTはn=9;Hepmut1はn=4;Hepmut4はn=5;Hepmut7はn=4;線形y軸目盛り。平均値とSDを示す。
図11:1mg/kgで投与したDAO野生型タンパク質と比べて遅いヘパリン結合ドメイン変異体のクリアランス。DAO_WTはn=9;Hepmut1はn=4;Hepmut4はn=5;Hepmut7はn=4;対数y軸目盛り。これらの曲線は、最良適合指数方程式を用いて生成した。
図12は、1mg/kgで投与したDAO野生型タンパク質と比べて遅いヘパリン結合ドメイン変異体のクリアランスを示す。DAO_WTはn=9;Hepmut1はn=4;Hepmut4はn=5;Hepmut7はn=4;対数y軸目盛り。最初の90分間のみを示す。
図13は、1mg/kgで投与したDAO野生型タンパク質と比べて遅いヘパリン結合ドメイン変異体のクリアランスを示す。DAO_WTはn=9;Hepmut1はn=4;Hepmut4はn=5;Hepmut7はn=4。これらの曲線は、最良適合指数方程式を用いて生成した。線形y軸目盛り。
修飾GAG結合ドメインを有するFc-DAO:
さらに、ヘパリン結合変異を有するFc-DAO融合バリアントも試験し、PKパラメータが、9時間のベータ相半減期およびAUCの増大によりさらに改善した。Fc-ガンマ受容体との高親和性相互作用に関与するアミノ酸を除去し、FcRNとの相互作用に関与するアミノ酸は変化させなかった。
以下は、1mg/kgのFc-DAO野生型およびFc-Hepmut4のタンパク質を静脈内注射した後の6匹および4匹のラットからの線形目盛りおよび対数目盛りを使用した結果である。Fc-DAO野生型を用いた場合は4時間だけ測定した。それにもかかわらず、Fc-Hepmut4バリアントを用いて測定したように、外挿法により1680分まで推定するために導出指数関数を使用できる(以下を参照)。Fc-DAO融合タンパク質は、DAO野生型タンパク質と類似して非常に短時間のアルファ分布相半減期を示す。この融合バリアントの大部分は、20分以内に血漿から除去される。その後、半減期は、30、120および240時点の値を用いて計算して、約120分である。
図18では、Fc-DAO-Hepmut4が、1mg/kgの静脈内投与後にAUCの著しい増大を示す;線形y軸目盛り。
修飾GAG結合ドメインおよび修飾cys123を有するDAO:
システイン123および633は、DAOダイマーのジスルフィド結合の形成には関与しない。
Cys123=148Å2のうちの93.84Å2が露出=63.4%(モノマーB)
Cys123=148Å2のうちの90.72Å2が露出=61.3%(モノマーA)平均値=62.4%
RSA Cys633
Cys633=148のうちの34.62が露出=23.4%(モノマーB)
Cys633=148のうちの33.49が露出=22.6%(モノマーA)平均値=23%
Cys123は表面にあり、これは珍しいことである。アミノ酸システインは、おそらく、酸化可能であることから、タンパク質中、最もまれかつ「最少および最高度の」保存アミノ酸である(Marino SMとGladyshev VN,J Mol Biol.2010 Dec 17;404(5):p.902-16)。DAOは、まさにその、cys123の酸化を引き起こしかねない過酸化水素を生成し、その結果、そのシステインは、機能を著しく妨げかねないジスルフィド結合を形成し得る。そのシステインは、酵素中の触媒的アミノ酸として高度に保存されており、ジスルフィド結合の形成に関与するのであれば、DAO中でもそうである。Cys633は、構造内のより深くにあり、あまり接近できないため、凝集体形成には重要でないかもしれない。高いDAO濃度では役割を果たすかもしれない。
Asn168グリコシル化変異体の生成
Asn-168の部位特異的変異導入
N-グリコシル化部位のアスパラギンAsn-168(AAT)をグルタミン(CAG)で置換するために、部位特異的変異導入を用いて、DAO発現プラスミド(Gludovacz E.等,2016,J.Biotechnol.,227,p.120-130)中の対応するコドンを変異させた。したがって、次の5-リン酸化プライマー:Asn-168、CAGaccacaggcttctcattc(順方向、配列番号104)およびgaggaagaactgatgcag(逆方向、配列番号105)を用いてPCRを行った。Phusionポリメラーゼ(Thermo Fisher Scientific)を使用した:アニーリング温度:56.3℃;伸長時間、4分、30サイクル。ライゲーション(T4 DNAリガーゼ、New England Biolabs)および最終プラスミドの増幅を行った。配列の正しさは、DNAシーケンシングにより検証した(Eurofins MWG Operon)。すべてのクローニング技術は、Green M.R.とSambrook,J.(2012),Molecular Cloning:A Laboratory Manual 第4版 Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NYおよびメーカー説明書に従って行った。
ラットおよびマウスの取扱いに関する実験プロトコルは、地方動物福祉委員会およびオーストリア科学研究経済省によって認可され(GZ 66.009/0152-WF/V/3b/2014)、ARRIVEガイドライン(Kilkenny,C等,Br.J.Pharmacol.(2010)160,p.1577-1579)に完全に従って行った。頸静脈へのバスキュラーアクセスポート(離脱式シラスティックカテーテル付き齧歯動物用バスキュラーアクセスポート、Hugo-Sachs Elektronic-Harvard Apparatus)の植設には、ケタミン(100mg/kg)およびキシラジン(5mg/kg)の腹腔内注射によりラットを麻酔する。挿管後、連続的な従量式換気(O2-空気混合物+1.5%イソフルラン)を介して麻酔を維持する。外科手術部分の毛皮を脱毛し、続いてヨード液(Betaisodona、Mundipharma)で消毒する。鎮痛のためにメタミゾール(100mg/kg)を皮下投与する。ラットの背側に約1cmの皮膚切開を行い、バスキュラーアクセスポートのバルーンを皮下に配置する。ポートを生理食塩水でフラッシュしてから、バルーンを、縫合線で肩甲骨間に固定する。左の頸静脈の部位で第2の皮膚切開を行い、カテーテル挿入のために頸静脈を切り開く。露出した左の頸静脈で小さく切開し、カテーテルを挿入し、絹糸(7-0)で固定する。皮下組織および皮膚を、単純断続縫合線(4-0)で閉じる。外科手術は無菌的に行う。平均的な外科手術時間は約2時間である。術後鎮痛は、ピリトラミドおよびグルコースを含む自由飲水(250mL飲料水中にピリトラミド30mgおよび10%グルコース10mL)で与える。実験中、バスキュラーアクセスポートを、アルガトロバン(Argatra 100mg/mL;Mitsubishi Pharma)10μg/mL、組織プラスミノーゲン活性化因子(Alteplase、Actilyse、Boehringer Ingelheim)0.3μg/mL、および凝固を防ぐための0.9%NaCl中クエン酸ナトリウム0.38%を含有する溶液で満たす。
精製したrhDAO、野生型rhDAO、およびHepMut1からHepMut7変異のうちのいずれか1つまたはさらにCys123および/もしくはAsn168Gln変異を含むHepMut1からHepMut4のいずれかを含有するrhDAOを、1mg/kgでラットおよびマウスに静脈内投与し、指定の時点に血液サンプルを採取する。DAO抗原濃度を、最近刊行されたヒトDAO ELISA(Boehm T.等,2017,Clin.Biochem.,50,p.444-451)を使用して測定する。分布(アルファ)相半減期および消失(ベータ)相半減期は、ラットではそれぞれ約3分および230分であり、マウスではそれぞれ約11分および110分である。ラットでは、注入量の90%超が10分以内に血漿プールから除去される。マウスでの急速クリアランスはいくぶん遅い。
Claims (28)
- 対応する野生型ヒトジアミンオキシダーゼ(DAO)と比べて低下したグリコサミノグリカン結合親和性を有する組換えヒトDAOであって、前記DAOが、配列番号1のナンバリングに関して、グリコサミノグリカン(GAG)結合ドメインの568~575位の任意の1つのアミノ酸の少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む組換えヒトジアミンオキシダーゼ(DAO)。
- さらに、配列番号1のナンバリングに関してアミノ酸123位の溶媒露出システイン(cys123)の少なくとも1つの修飾を含み、特に前記システインの修飾が、アミノ酸の置換、欠失または化学的部分とのカップリングであり、より特にcys123がアラニンによって置換されている、請求項1に記載の組換えDAO。
- GAG結合ドメインが、ヘパリン/ヘパラン硫酸結合ドメインである、請求項1または2に記載の組換えDAO。
- GAG結合ドメイン中の前記少なくとも1つのアミノ酸修飾が、アミノ酸の置換、欠失、挿入または化学的部分とのカップリングである、請求項1~3のいずれか一項に記載の組換えDAO。
- GAG結合ドメイン中に2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたは8つのアミノ酸置換を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組換えDAO。
- アミノ酸配列X1FX2X3X4LPX5のGAG結合ドメインを含み、式中、
X1が、任意のアミノ酸であり得て、特にAまたはS、より特にSであり、
X2が、任意のアミノ酸であり得て、特にKであり、
X3が、任意のアミノ酸であり得て、特にAまたはT、より特にTであり、
X4が、任意のアミノ酸であり得て、特にKであり、
X5が、任意のアミノ酸であり得て、特にKまたはT、より特にTである、
請求項1~5のいずれか一項に記載の組換えDAO。 - SFKAKLPK(配列番号33)、AFKAKLPT(配列番号34)、AFKTKLPK(配列番号35)、SFKTKLPK(配列番号36)、AFKTKLPT(配列番号37)、SFKAKLPK(配列番号38)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の組換えDAO。
- さらに、配列番号1に関して168位でアミノ酸置換を含む、特にAsnがGlnで置換されている、請求項1~7のいずれか一項に記載の組換えDAO。
- 野生型DAOと比べて延長された血漿内半減期を有し、特に前記半減期が、野生型DAOと比べて少なくとも1.5倍、特に少なくとも2倍長い、請求項1~8のいずれか一項に記載の組換えDAO。
- 野生型DAOと比べて少なくとも10倍に増大したAUCを有する、請求項1~9のいずれか一項に記載の組換えDAO。
- 内皮細胞による内在化が、野生型DAOと比べて少なくとも10%、25%、50%、60%、70%、80%、特に90%低下している、請求項1~10のいずれか一項に記載の組換えDAO。
- GAG結合親和性が、特にヘパリン/ヘパラン硫酸結合親和性が、野生型DAOと比べて少なくとも10%、25%、50%、60%、70%、80%、特に90%低下している、請求項1~11のいずれか一項に記載の組換えDAO。
- 配列番号2~16のいずれか一つのアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の組換えDAO。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の組換えDAOとヒトIgGのFcドメインまたはヒト血清アルブミン(HSA)とを含む融合ポリペプチドであって、組換えDAOの機能活性を保持する融合ポリペプチド。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載のDAOをコードする、特に配列番号17~32のいずれか一つの配列を含む、単離されたヌクレオチド配列。
- 請求項15に記載のヌクレオチド配列を含む組換えベクターであって、特に、細菌、酵母、バキュロウイルス、植物または哺乳類の発現ベクターである組換えベクター。
- 調節エレメントに作動可能に連結された、請求項15に記載のヌクレオチド配列を含む発現カセット。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の組換えDAOを含む組換え宿主細胞または宿主細胞株であって、宿主細胞が、CHO細胞、ベロ細胞、MDCK細胞、ピキア酵母(Pichia pastoris)細胞、SF9細胞からなる群から選択される組換え宿主細胞または宿主細胞株。
- 請求項16に記載のベクターまたは請求項17に記載の発現カセットおよび請求項18に記載の宿主細胞または宿主細胞株を含む発現系。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の組換えDAOの産生方法であって、
i.請求項1~13のいずれか一項に記載のDAOをコードするヌクレオチド配列を発現ベクターにクローニングする工程と、
ii.前記ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する工程と、
iii.DAOが発現される条件下において、形質転換された宿主細胞を培養する工程と、
iv.場合により宿主細胞の破砕により、宿主細胞培養からDAOを単離する工程と、および場合により
v.DAOを精製する工程
を含む産生方法。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の組換えDAOおよび場合により1つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
- 過剰ヒスタミンと関連する状態の治療において、特に慢性アレルギー疾患の治療、より特にアナフィラキシー、アナフィラキシーショック、慢性蕁麻疹、急性蕁麻疹、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ヒスタミン中毒、頭痛、アトピー性皮膚炎、炎症性疾患、肥満細胞症、肥満細胞活性化症候群(MCAS)、子癇前症、妊娠悪阻、早期分娩、消化性潰瘍、呑酸、掻痒症、または敗血症の治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の組換えDAO。
- 過剰ヒスタミンと関連する状態の治療用、特に慢性アレルギー疾患の治療用、より特にアナフィラキシー、アナフィラキシーショック、慢性蕁麻疹、急性蕁麻疹、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ヒスタミン中毒、頭痛、アトピー性皮膚炎、炎症性疾患、肥満細胞症、消化性潰瘍、呑酸、掻痒症、または敗血症の治療用の医薬品を製造するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の組換えDAOの使用。
- DAOのGAG結合ドメインに、特に、配列番号1のナンバリングに関して568~575位のアミノ酸の1つ以上に特異的に結合する標的特異的リガンド。
- DAOのGAG結合ドメインへの、特に、配列番号1のナンバリングに関して568~575位のアミノ酸のいずれか1つ以上へのヘパリン/ヘパラン硫酸の結合を特異的に阻害する標的特異的リガンド。
- 前記リガンドが、核酸、小分子阻害剤または抗原結合タンパク質からなる群から選択される、請求項23または24に記載の標的特異的リガンド。
- 前記リガンドが、特に、
- 抗体または抗体断片、例えば、Fab、Fd、scFv、ダイアボディ、トリアボディ、Fvテトラマー、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体、例えば、VH、VHH、IgNARまたはV-NARのいずれか、
- 抗体ミメティック、例えば、Adnectin(商標)、Affibody(登録商標)、Affilin(登録商標)、Affimer(登録商標)、アフィティン、アルファボディ、アプタマー、アンティカリン、アビマー、DARPin(登録商標)、Fynomer(登録商標)、クニッツドメインペプチド、モノボディもしくはNanoCLAMP、または
- 1つ以上の免疫グロブリンフォールドドメイン、抗体ドメインまたは抗体ミメティックを含む融合タンパク質
からなる群から選択される抗原結合タンパク質である、請求項25に記載の標的特異的リガンド。 - DAOのヘパリン結合を調節する化合物の同定方法であって、
(a)配列番号1のDAO配列のアミノ酸の構造座標によって定義されるGAG結合ドメインのコンピュータモデルを構築する工程と、
(b)(i)前記化合物への分子断片のアセンブリング、
(ii)小分子データベースからの化合物の選択、および
(iii)前記化合物のde novoリガンド設計
からなる群から選択される方法によって、潜在的調節化合物を選択する工程と、
(c)ヘパリン結合ドメイン中での前記化合物のエネルギー最小化配置を供給するために
、前記化合物のコンピュータモデルとGAG結合ドメインのコンピュータモデルとの間のフィッティングプログラム操作を行う計算手段を使用する工程と、
(d)前記化合物とヘパリン/ヘパラン硫酸結合ドメインとの間の会合を定量するために前記フィッティング操作の結果を評価して、前記化合物の、前記ヘパリン結合ドメインとの会合能力を評価する工程
を含む同定方法。
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