JP2022519785A - アゾベンゼン誘導体、その調製のための方法、及び電離放射線と組み合わせた治療的処置におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
シス及び/若しくはトランス異性体並びにこれらの混合物の形態での、
式(I)
又は、その薬学的に許容される塩に関する
[式中、
Mは、Ce(III)、Pr(III)、Nd(III)、Sm(III)、Eu(III)、Gd(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、Mg(II)、Ca(II)、Mn(II)、Fe(II)、Fe(III)、Cu(II)、Zn(II)、Ga(III)、Y(III)、Zr(III)、Tc(IV)、Tc(VI)、Tc(VII)、Ru(II)、Ru(III)、Ru(IV)、Pd(II)、Ag(I)、In(III)、Hf(IV)、Re(VI)、W(II)、W(III)、W(IV)、W(V)、W(VI)、Os(III)、Os(IV)、Ir(III)、Ir(IV)、Pt(II)、Au(I)、Au(III)、Tl(III)、Zr(IV)、Nb(III)、Bi(III)から選択される金属原子を表し、
nは1、2、3、4、5、6、又は7であり、
V及びV'は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖、又は互いに結合され、N、O、若しくはSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、任意選択で、ハロゲン原子、及びニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換され、環を形成するC1~C10アルキル鎖であり、
R1、R1'、R2、R2'は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、ハロゲン原子、及びニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換された、直鎖状若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖であり、
R3及びR3'は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、ハロゲン原子、及びニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換された、直鎖状若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖であるか、又はR3及びR3'は互いに結合されて5~14員複素環若しくはヘテロアリールを形成し、
m及びm'は、同一であっても異なっていてもよく、1又は2と等しく、
X、X'、X"、X'''、Y、Y'、Y"、Y'''は、同一であっても異なっていてもよく、H;ハロゲン原子;任意選択で1個又は複数のヘテロ原子、若しくはCOOH基、CONH2基、COSH基、OH基、NH2基、SH基で割り込まれるか若しくは置換されたアルコキシ基、アルキル基、又はシクロアルキル基;任意選択で1個又は複数のCOOH基、CONH2基、COSH基で置換された5~12員アリール基若しくはヘテロアリール基;COOH基若しくはNH2基から独立して選択され、
Zは、任意選択で1個又は複数のヘテロ原子、若しくはCOOH基、CONH2基、COSH基、OH基、NH2基、SH基で割り込まれるか若しくは置換されたアルキル基;任意選択で1個又は複数のCOOH基、CONH2基、COSH基で置換された5~12員アリール基若しくはヘテロアリール基;又はCOOH基若しくはNH2基を表し、
W及びW'は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、CH2基;又はアリール基若しくはシクロアルキル基;酸素原子若しくは窒素原子(第二級又は第三級);アミド結合;エステル結合;チオエーテル結合を表し、
U及びU'は、同じであっても異なっていてもよく、CH基又はNH基を表し、二重結合U=U'はシス形又はトランス形であることが理解され、
Tは、CH2基;-C(=O)NH基;任意選択で1個又は複数のヘテロ原子、若しくはCOOH基、CON2基、COSH基、OH基、NH2基、SH基で割り込まれるか若しくは置換されたアルコキシ基、アルキル基、若しくはシクロアルキル基;1個又は複数のヘテロ原子を含む、且つ/若しくは任意選択でCOOアルキル、CONHアルキル、COSHアルキルから選択される1個又は複数の基で置換された5~12員アリール基若しくはヘテロアリール基を表し、
Rは、H、又は任意選択で、ハロゲン原子、及びニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換された、直鎖状若しくは分枝C1~C18アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖を表し、
p及びqは、0~6の間の、具体的には1~6の間の整数であり、
分子の中性を確実にするために、Mのn個のカチオン電荷は、任意選択でR1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、V、V'上で置換された0~n個のカルボキシラート基(-COOH)によって、且つ/又は必要に応じて、溶液中に存在する0~n個の対イオンによって中和されうることが理解される]。
- V及びV'は、2つの窒素原子を含む、任意選択で2つのカルボキシラート基で置換された、C1~C9アルキル鎖によって互いに結合されており、且つ/又は
- V及びV'は結合して、鎖
- Zは-CH(COOH)-基を表し、且つ/又は
- m=m'=1、且つ/又は
- R2=R3=R2'=R3'=H、且つ/又は
R1=R1'=(CH2)COOH、且つ/又は
- p=q=2、且つ/又は
- Y=Y'=Y"=Y'''=H、
- W=W'=O、
- U=U'=NH
は、別々に、又はこれらの任意の組み合わせにおいて想定される。
[式中、
M、n、R1、R2、R3、V、m、R1'、R2'、R3'、V'、m'、pは、式(I)におけるように規定され、
Xは、水素原子及びハロゲン原子から選択され、
Rは直鎖状又は分枝C1~C12アルキル基であり、
N=N二重結合はシス形又はトランス形であり、
分子の中性を確実にするために、Mのn個のカチオン電荷はR1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、V、V'上で置換された0~n個のカルボキシラート基(-COOH)によって、且つ/又は必要に応じて、溶液中に存在する0~n個の対イオンによって中和されうることが理解される]。
[式中、
M、n、p、X、及びRは上述のように規定される]。
[式中、
M、n、Xは上述のように規定される]。
- Xは、H及びFから選択され、且つ/又は
- Rは直鎖状C4~C8アルキル基を表し、
- p=2、
- Mは、Cu、Ga、Y、In、Eu、Gd、Yb、Biから選択される金属であり、
- n=2又は3。
「アルキル」は、鎖中に約1~約20炭素原子を有する直鎖状又は分枝であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に1~約12炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチル、又はプロピル等の1個又は複数の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合されていることを意味する。
- シス及び/又はトランス異性体並びにこれらの混合物の形態での、
式(II)の化合物
R1、R2、R3、V、m、R1'、R2'、R3'、V'、m'、Z、T、q、p、W、W'、X、X'、X"、X'''、Y、Y'、Y"、Y'''、R、U、U'は、上述に規定の通りである]
を金属Mの前駆体と錯化する工程と、
- 主としてシス異性体を得るための、得られた生成物への実行可能なUV照射する工程と
を含む方法に関する。
[式中、R1、R2、R3、V、m、R1'、R2'、R3'、V'、m'、p、X、Rは、式(I)におけるように規定される]。
[式中、p、X、Rは、式(I)におけるように規定される]。
[式中、Xは、式(I)におけるように規定される]。
R1、R2、R3、V、m、R1'、R2'、R3'、V'、m'、Z、T、q、p、W、W'、X、X'、X"、X'''、Y、Y'、Y"、Y'''、R、U、U'は、上述に規定の通りであり、
Eは直鎖若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖、シクロアルキル基若しくはアリール基であり、任意選択で、N、O、若しくはSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、任意選択で、ハロゲン原子、及び無水物基、カルボキシ基、ニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、エステル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基と融合されるか、又はこれらで置換されており、ただし、Eが、ヒドロキシル、チオール、若しくは第一級若しくは第二級アミン官能基等の求核置換基を含有して分子(III)へのカップリングをもたらすことが条件であり、
Gは直鎖若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖、シクロアルキル基若しくはアリール基であり、任意選択で、N、O、若しくはSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、任意選択で、ハロゲン原子、及び無水物基、カルボキシ基、ニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基(第一級若しくは第二級)、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換されており、Gが、分子(IV)へのカップリングを行うために、活性化カルボン酸官能基若しくは無水物官能基等の求電子置換基を含有することが理解される]
とのカップリングによって得られる。
[式中、R1、R2、R3、V、m、R1'、R2'、R3'、V'、m'は、上述に規定の通りである]。
一実施形態によれば、式(IV)の化合物は式(IVA)
[式中、p、X、Rは、式(I)において規定の通りである]。
[式中、p、W、W'、X、X'、X"、X'''、Y、Y'、Y"、Y'''、R、U、U'は、上述に規定の通りである]。
[式中、Xは、式(I)において規定の通りである]。
方法A
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)分析を、1565バイナリHPLCポンプ(Waters社)、PAD2998リーダー(Waters社)で、Agilent EclipseXDB-C18逆相カラム(長さ:250mm、直径:4.6mm、固定相:5μm)を用い、0.05%水-TFA/0.05%アセトニトリル-TFAグラジエント系;0'(98/2)、5'(98/2)、25'(0/100)、27'(0/100)、29'(98/2)、35'(98/2)を使用して、1mL.min-1の流速で実施した(30μL注入)。データをEmpowerで処理した。
LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)分析を、Alliance2695システム(Waters社)で、XBridge C18逆相カラム(長さ:150mm、直径:2.1mm、固定相:3.5μm)を用い、0.1%水-FA/アセトニトリルグラジエント系;0'(95/5)、20'(0/100)を使用して、0.25mL.min-1の流速で実施した(10μL注入)。質量分析部はTOF LCT Premier(Waters社)であった。キャピラリー電圧は2.8kVであった。コーン電圧は35Vであった。ソース温度は120℃であり、脱溶媒和温度は280℃であった。データをMassLynxで処理した。
HPLC分析を、515 HPLCポンプ(Waters社)に接続された2525バイナリHPLCポンプ(Waters社)、PAD2996リーダー(Waters社)で、XBridge C18逆相カラム(長さ:100mm、直径:3.0mm、固定相:3.5μm)を用い、0.05%水-TFA/アセトニトリルイソクラティック系を使用して、0.75mL.min-1の流速で実施した(10μL注入)。検出波長は使用した移動相において検討された化合物の等吸収点(isobestic point)に対応した。データをMassLynxで処理した。
概要
すべての試薬はSigma-Aldrich社又はAlfa Aesar社から、入手可能な最高の純度のものを購入し、更なる精製をせずに使用した。DOTAGA無水物はCheMatech社から購入し、更なる精製をせずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーのために使用したシリカゲル(Aldrich 717185 Si 60、40~63μm)は、VWR社から購入した。RP-18逆相フラッシュクロマトグラフィーをCombiFlash(登録商標)機器(Biotage社)で実施した。薄層クロマトグラフィーを、60F254シリカゲルでコーティングされたアルミニウムホイルを使用して行った(254nmのUVランプ又はニンヒドリンによる検出)。1H、13C、及び19FのNMRスペクトルを、周囲温度にてBruker 300MHz又は400MHz分光計で取得した。化学シフトδは、参照として溶媒を使用して、ppmで与えられる。カップリング定数JはHzで測定する。カップリングプロファイルは、略号d(ダブレット)、t(トリプレット)、及びm(マルチプレット)によって記載される。高分解能質量分析(HRMS)実験を、TOF-LCT Premier質量分析計(Waters社)を用いた飛行時間型質量分析部を使用して、別段の指示がない限りポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化法によって、3/7のH2O/メタノール混合物において実施した。クロマトグラフィー分析法(HPLC及びLCMS)は、専用の段落において記載される。合成中間体の純度を1H NMR又は逆相HPLCによって決定した。最終生成物の純度を逆相HPLCによって決定し、>95%であると確認した。
式中、M=Cu、Ga、Y、In、Eu、Gd、Yb、又はBi、
式中、n=2又は3]を
以下の合成スキーム
4-ブトキシアニリン(2.00mL、12.0mmol)及び亜硝酸ナトリウム(0.854g、12.0mmol、1.0当量)を1:1のEtOH/H2O混合物(24mL)に溶解し、培地を0℃に冷却した。氷(12g)を培地に導入してから、cc HCl(2.6mL)を注意深く加えた。先に調製したフェノール(1.14g、12.0mmol、1.0当量)及びNaOH(0.960g、24.0mmol、2.0当量)の水溶液(6.3mL)を0℃に冷却して0℃の培地に注意深く導入した。培地を0℃で20分間、次いで周囲温度(AT)で70分間撹拌した。pHを1(cc HCl)に調整した後、培地をATで30分間放置してからろ過した。沈殿を水(4×50mL)で洗浄し、DCMに溶解し、有機相をMgSO4によって乾燥してから濃縮した。4-ヒドロキシ-4'-ブトキシアゾベンゼン1(2.76g、10.2mmol、85%)を黒色非晶質粉末として単離した。
1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 7.87 (d; J = 8.9 Hz; 2H); 7.82 (d; J = 8.8 Hz; 2H); 6.98 (d; J = 8.9 Hz; 2H); 6.91 (d; J = 8.8 Hz; 2H); 4.03 (t; J = 6.5 Hz; 2H); 1.85 - 1.75 (m; 2H); 1.58 - 1.45 (m; 2H); 0.99 (t; J = 7.4 Hz; 3H)
13C NMR(75 MHz; CDCl3) δ (ppm): 161.51; 158.38; 146.89; 146.63; 124.81; 124.56; 116.07; 114.92; 68.22; 31.35; 19.33; 13.96.
HRMS (m/z): C16H19N2O2の計算値; 271.1447 ([M+H]+). 実測値271.1440.
Rf = 0.36 (SiO2; DCM; UV).
4-ヒドロキシ-4'-ブトキシアゾベンゼン1(2.00g、7.40mmol)及びK2CO3(1.53g、11.1mmol、1.5当量)をアセトン(25mL)に溶解した。アルゴン下、ATで30分撹拌した後、臭化2-(Boc-アミノ)エチル(4.98g、22.2mmol、3.0当量)を培地に導入した。18時間還流で撹拌した後、熱いうちに培地をろ過して除去し、沈殿を高温のアセトン(75mL)で洗浄した。ろ液をATで30分間放置してからろ過し、得られた沈殿1を低温のアセトンで洗浄した。ろ液を0℃で3時間放置してからろ過した。得られた沈殿2を低温のアセトンで洗浄し、沈殿1に加えた。ろ液を濃縮し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(DCM)。4-(N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-エトキシアミン)-4'-ブトキシアゾベンゼン2(2.27g、5.49mmol、74%)を黄色非晶質粉末として単離した(57%は沈殿により、17%はフラッシュクロマトグラフィーによる)。
1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 7.86 (2d; J = 8.9 Hz; 4H); 6.99 (2d; J = 8.9 Hz; 4H); 4.10 (t; J = 5.0 Hz; 2H); 4.04 (t; J = 6.5 Hz; 2H); 3.57 (m; 2H); 1.87 - 1.74 (m; 2H); 1.64 - 1.40 (m; 11H); 1.00 (t; J = 7.4 Hz; 3H).
13C NMR(100 MHz; CDCl3) δ (ppm): 161.46; 160.62; 156.03; 147.51; 147.07; 124.52; 124.48; 114.84; 114.82; 79.79; 68.18; 67.64; 40.27; 31.42; 28.55; 19.38; 13.98.
HRMS (m/z): C23H32N3O4の計算値; 414.2393 ([M+H]+). 実測値414.2396.
Rf = 0.90 (SiO2; DCM/MeOH 98:2; UV).
4-(N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-エトキシアミン)-4'-ブトキシアゾベンゼン2(1.26g、3.04mmol)を4:1のDCM/TFA混合物(63mL)に溶解し、培地をATで1.5時間撹拌した。濃縮後、ジエチルエーテル(250mL)を導入し、形成された沈殿を1時間凝集させ(concretized)、ろ過してジエチルエーテル(4×50mL)で洗浄した。4-アミノエトキシ-4'-ブトキシアゾベンゼン3(1.25g、2.93mmol、96%、TFA塩)を黄色非晶質粉末として単離した。
1H NMR (400 MHz; MeOD) δ (ppm): 7.88 (d; J = 8.9 Hz; 2H); 7.85 (d; J = 8.9 Hz; 2H); 7.15 (d; J = 8.9 Hz; 2H); 7.04 (d; J = 8.9 Hz; 2H); 4.32 (t; J = 4.4 Hz; 2H); 4.06 (t; J = 6.4 Hz; 2H); 3.41 (t; J = 4.4 Hz; 2H); 1.86 - 1.73 (m; 2H); 1.60 - 1.46 (m; 2H); 1.00 (t; J = 7.4 Hz; 3H).
13C NMR (75 MHz; MeOD) δ (ppm): 163.03; 161.34; 148.97; 148.10; 125.42; 125.30; 115.99; 115.80; 69.12; 65.59; 40.24; 32.43; 20.28; 14.16.
HRMS (m/z): C18H24N3O2の計算値; 314.1869 ([M+H]+). 実測値314.1864.
HPLC (方法A); tR 17.92分(cis)-20.35分(trans).
Rf = 0.70 (SiO2; DCM/MeOH 95:5; UV又はニンヒドリン).
4-アミノエトキシ-4'-ブトキシアゾベンゼン3(259mg、0.606mmol、TFA塩)を無水DMF(4.3mL)に溶解した。トリエチルアミン(253μL、1.81mmol、3.0当量)の導入後、培地をアルゴン下、ATで5分間撹拌した。次いでDOTAGA無水物(278mg、0.606mmol、1.0当量)を導入し、培地をアルゴン下、70℃で21時間撹拌した。濃縮後、ジエチルエーテル(100mL)を導入し、形成された沈殿を30分間凝集させてからろ過し、ジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。粗精製物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(RP-18、Biotage社、グラジエントH2O 0.05% FA/CH3CN 0.05% FA 1:0~2:8)によって精製した。4-(N-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三-酢酸-10-グルタリル)-エトキシアミン)-4'-ブトキシアゾベンゼンAzo(294mg、0.381mmol、63%)を黄色静電粉末の形態で凍結乾燥によって単離した。
HRMS(m/z):C37H54N7O11に関して算出した;772.3881([M+H]+)。772.3883を検出した。
LCMS(方法B);tR 12.357分(シス)-14.437分(トランス)。
2.6-ジフルオロ-4-ブトキシアニリン(2.20g、10.9mmol)及び亜硝酸ナトリウム(0.755g、10.9mmol、1.0当量)を1:1のEtOH/H2O混合物(22mL)に溶解し、培地を0℃に冷却した。氷(11g)を培地に導入してから、cc HCl(2.37mL)を注意深く加えた。先に調製した3,5-ジフルオロフェノール(1.42g、10.9mmol、1.0当量)及びNaOH(0.876g、21.9mmol、2.0当量)の水溶液(5.7mL)を0℃に冷却して0℃の培地に注意深く導入した。培地を0℃で20分間、次いでATで70分間撹拌した。pHを1(cc HCl)に調整した後、培地をATで30分間放置してからろ過した。沈殿を水(4×50mL)で洗浄し、DCMに溶解し、有機相をMgSO4によって乾燥してから濃縮した。残留物(黒色粘性液体)を減圧マニホールド下、濃縮して(3.15g)、更なる精製をせずに次の工程において使用した。
1H NMR (400 MHz; DMSO) δ (ppm): 6.93 (d; JH-F = 11.4 Hz; 2H); 6.64 (d; JH-F = 11.4 Hz; 2H); 4.09 (t; J = 6.5 Hz; 2H); 1.77 - 1.66 (m; 2H); 1.49 - 1.38 (m; 2H); 0.94 (t; J = 7.4 Hz; 3H)
13C NMR (101 MHz; DMSO) δ (ppm): 161.40 (t; JC-F = 14.8 Hz); 161.11 (t; JC-F = 14.8 Hz); 157.69 (dd; JC-F = 39.1; 7.7 Hz); 155.13 (dd; JC-F = 38.2; 7.8 Hz); 125.00 (t; JC-F = 10.2 Hz) 124.05 (t; JC-F = 10.3 Hz); 100.26 (dd; JC-F = 22.6; 2.0 Hz); 99.68 (dd; JC-F = 24.2; 2.1 Hz); 68.74 (s); 30.31 (s); 18.55 (s); 13.58 (s).
19F NMR (376 MHz; DMSO; デカップリング) δ (ppm): -118.99; -119.27.
19F NMR (376 MHz; DMSO) δ (ppm):-118.99 (d; JF-H = 12.1 Hz); -119.27 (d; JF-H = 12.0 Hz).
HRMS (m/z): C16H15F4N2O2の計算値; 343.1070 ([M+H]+). 実測値343.1060.
Rf = 0.20 (SiO2; シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1; UV).
2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-2',6'-ジフルオロ-4'-ブトキシアゾベンゼン4(2.18gの粗精製物、6.37mmolと見なされる)及びK2CO3(1.32g、9.57mmol、1.5当量)をアセトン(22mL)に溶解した。アルゴン下、ATで30分撹拌した後、臭化2-(Boc-アミノ)エチル(4.29g、19.1mmol、3.0当量)を培地に導入した。還流にて18時間撹拌した後、培地を濃縮し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル、グラジエント1/0~7/3)。2,6-ジフルオロ-4-(N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-エトキシアミン)-2',6'-ジフルオロ-4'-ブトキシアゾベンゼン5(624mg、1.28mmol、2段階で17%)を黄色非晶質粉末として単離した。
1H NMR (400 MHz; DMSO) δ (ppm): 7.04 (s; 1H); 6.95 (d; JH-F = 11.8 Hz; 4H); 4.10 (m; 4H); 3.34 - 3.26 (m; 2H); 1.75 - 1.67 (m; 2H); 1.49-1.39 (m; 2H); 1.38 (s; 9H); 0.94 (t; J = 7.4 Hz; 3H).
13C NMR (101 MHz; DMSO) δ (ppm): 161.53 (t; Jc-F = 14.3 Hz); 161.16 (t; Jc-F = 14.2 Hz); 157.59 (t; Jc-F = 7.9 Hz); 155.64 (s); 155.03 (t; Jc-F = 7.7 Hz); 125.09 (t; Jc-F = 8.3 Hz); 124.90 (t; Jc-F = 8.3 Hz); 99.90 (dd; Jc-F = 11.3; 1.7 Hz); 99.67 (dd; Jc-F = 11.3; 1.7 Hz); 77.86 (s); 68.80 (s); 67.87 (s); 38.71 (s); 30.29 (s); 28.17 (s); 18.53 (s); 13.57 (s)
19F NMR (376 MHz; DMSO; デカップリング) δ (ppm): -118.79; -118.85.
19F NMR (376 MHz; DMSO) δ (ppm): -118.79 (d; JF-H= 12.0 Hz); -118.85 (d; JF-H = 11.9 Hz).
HRMS (m/z): C23H28F4N3O4の計算値; 486.2016 ([M+H]+). 実測値486.2015.
Rf = 0.30 (SiO2; シクロヘキサン/酢酸エチル 8:2; UV).
2,6-ジフルオロ-4-(N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-エトキシアミン)-2,6-ジフルオロ-4'-ブトキシアゾベンゼン5(879mg、1.81mmol)を4:1のDCM/TFA混合物(37mL)に溶解し、培地をATで1.5時間撹拌した。濃縮後、ジエチルエーテル(200mL)を導入し、形成された沈殿1を1時間凝集させてからろ過し、ジエチルエーテル(4×100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、粘性の沈殿2をn-ヘキサン(200mL)中で形成し、ろ過し、n-ヘキサン(3×200mL)で洗浄した。沈殿1及び沈殿2を減圧マニホールド下、乾燥した。2,6-ジフルオロ-4-アミノエトキシ-2',6'-ジフルオロ-4'-ブトキシアゾベンゼン6(858mg、1.72mmol、95%、TFA塩)を黄色非晶質粉末(沈殿1、70%)及び黄色油(沈殿2、25%)として単離した。
1H NMR (400 MHz; DMSO) δ (ppm): 7.98 (s; 3H); 7.00 (d; JH-F = 11.3 Hz; 2H); 6.96 (d; JH-F = 11.8 Hz; 2H); 4.30 (t; J = 5.0 Hz; 2H); 4.11 (t; J = 6.5 Hz; 2H); 3.26 (t; J = 5.0 Hz; 2H); 1.80 - 1.63 (m; 2H); 1.53 - 1.33 (m; 2H); 0.94 (t; J = 7.4 Hz; 3H).
13C NMR (101 MHz; DMSO) δ (ppm): 161.76 (t; JC-F= 14.4 Hz); 160.27 (t; JC-F = 14.0 Hz); 157.57 (dd; JC-F = 25.8; 7.6 Hz); 155.00 (dd; JC-F = 25.9; 7.4 Hz); 125.57 (s); 124.86 (s); 100.07 (dd; JC-F = 24.7; 2.7 Hz); 99.80 (dd; JC-F = 24.7; 2.5 Hz); 68.85 (s); 65.82 (s); 38.06 (s); 30.29 (s); 18.54 (s); 13.57 (s)
19F NMR (376 MHz; DMSO; デカップリング) δ (ppm): -73.46; -118.60; -118.74.
19F NMR (376 MHz; DMSO) δ (ppm): -73.46 (s); -118.60 (d; JF-H= 11.9 Hz); -118.73 (d; JF-H = 11.8 Hz).
HRMS (m/z): C18H20F4N3O2の計算値; 386.1492 ([M+H]+). 実測値386.1491.
Rf = 0.33 (SiO2; DCM/MeOH 95:5; UV又はニンヒドリン).
2,6-ジフルオロ-4-アミノエトキシ-2',6'-ジフルオロ-4'-ブトキシアゾベンゼン6(267mg、0.535mmol、TFA塩)を無水DMF(3.8mL)に溶解した。トリエチルアミン(223μL、1.60mmol、3.0当量)の導入後、培地をアルゴン下、ATで5分間撹拌した。次いでDOTAGA無水物(245mg、0.533mmol、1.0当量)を導入し、培地をアルゴン下、70℃で21時間撹拌した。濃縮後、ジエチルエーテル(100mL)を導入し、形成された沈殿を30分間凝集させてからろ過し、ジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。粗精製物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(RP-18、Biotage社、グラジエントH2O 0.05% FA/CH3CN 0.05% FA 1:0~2:8)によって精製した。2.6-ジフルオロ-4-(N-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三-酢酸-10-グルタリル)-エトキシアミン)-2,6-ジフルオロ-4'-ブトキシアゾベンゼンFAzo(92.1mg、0.109mmol、20%)を黄色静電粉末の形態で凍結乾燥によって単離した。
HRMS(m/z):C37H50F4N7O11に関して算出した;844.3504([M+H]+)。844.3495を検出した。
LCMS(方法B);tR 14.107分(シス)-14.894分(トランス)。
Azo又はFAzo及び金属試薬をH2O(26mM)に溶解した。pHを5.5に調整した後、確実にpHが5.5~6.0の範囲にとどまるようにしながら50℃で17時間、培地を撹拌した。次いでpHを6.5に調整してから、凍結乾燥によって培地を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー(RP-18、Biotage社、グラジエントH2O/CH3CN 1:0~0:1)によって精製した。最終生成物を静電粉末として凍結乾燥することによって単離した。
HRMS(m/z):C37H51N7NaO11Cuに関して算出した;855.2840([M+Na]+)。855.2854を検出した。
LCMS(方法B);tR 13.550分(シス)-15.934分(トランス)。
HRMS(m/z):C37H51N7O11Gaに関して算出した;838.2902([M+H]+)。838.2906を検出した。
LCMS(方法B);tR 12.840分(シス)-15.072分(トランス)。
HRMS(m/z):C37H49N7Na2O11Yに関して算出した;902.2344([M-H+2Na]+)。902.2349を検出した。
LCMS(方法B);tR 15.957分(シス)-19.660分(トランス)。
HRMS(m/z):C37H49N7Na2O11Inに関して算出した;928.2324([M-H+2Na]+)。928.2319を検出した。
LCMS(方法B);tR 15.451分(シス)-18.899分(トランス)。
HRMS(m/z)(ネガティブモード):C37H49N7O11Euに関して算出した;920.2702([M-H]-)。920.2694を検出した。
LCMS(方法B);tR 13.419分(シス)-16.718分(トランス)。
HRMS(m/z):C37H49N7Na2O11Gdに関して算出した;971.2527([M-H+2Na]+)。971.2529を検出した。
LCMS(方法B);tR 15.956分(シス)-19.633分(トランス)。
HRMS(m/z):C37H45F4N7Na2O11Gdに関して算出した;1043.2150([M-H+2Na]+)。1043.2158を検出した。
LCMS(方法B);tR 18.900分(シス)-20.524分(トランス)。
HRMS(m/z):C37H49N7Na2O11Ybに関して算出した;987.2674([M-H+2Na]+)。987.2683を検出した。
LCMS(方法B);tR 16.112分(シス)-19.968分(トランス)。
HRMS(m/z):C37H49N7Na2O11Biに関して算出した;1022.3089([M-H+2Na]+)。1022.3093を検出した。
LCMS(方法B);tR 14.235分(シス)-19.055分(トランス)。
概要
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、ダルベッコ改変イーグル培地高グルコース(DMEM)、ロズウェルパーク記念研究所培地等の緩衝培地(RPMI)、ペニシリン、ストレプトマイシン、及びトリパンブルー溶液(0.4%)はSigma Aldrich社(フランス)から購入した。ウシ胎仔血清(FBS)はGibco社(フランス)から購入し、ヨウ化プロピジウム(PI)はThermo Fisher Scientific社(フランス)から購入し、ゲムシタビン塩酸塩(Gem)はSequoia Research Products社(UK)から購入した。
ヒト膵臓癌(PANC-1)細胞及びヒト急性リンパ芽球性白血病(CCRF-CEM)細胞はATCC社(米国)から購入し、供給会社が推奨するように維持した。Gem耐性ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞(CCRF-CEM ARAC 8C、hENT-1受容体は発現されていない)は、親切にもBuddy Ullmann博士(Oregon Health Sciences University)によって提供された。簡潔には、PANC-1細胞は、10%(v/v)熱不活性化FBSを補ったDMEM緩衝液中で維持した。CCRF-CEM及びCCRF-CEM ARAC-8C細胞は、10%(v/v)熱不活性化FBSを補ったRPMI緩衝液中で維持した。すべての細胞培地にペニシリン(50U.mL-1)及びストレプトマイシン(0.05mg.mL-1)を補った。細胞を、5% CO2の37℃の湿気のある雰囲気中で維持した。細胞を18継代に達する前まで使用し、70~80%のコンフルエンスで収集した。
UV照射。トランス異性体のシス異性体への異性化を誘導するためのUV照射を、照射位置において0.817mW.cm-2の放射照度(Vilber Lourmat社製の、365nmに校正されたCole-Parmer VLX-3Wマイクロプロセッサー制御放射計によって決定された)を与える2つの15W管(365nm)を備えたCN-15.LCチャンバー(Vilber Lourmat社)において行った。
Gd含有化合物(GdAzo又はGdFAzo)及び対照化合物(Azo又はFAzo)(50μM、200μL、PBS)を、2つの96ウェルマイクロプレートに導入した(各化合物に対して10個のウェル)。両方のマイクロプレートを、最初にUV光下照射した(365nm、0.817mW.cm-2、5分)。次いで、1つのマイクロプレート(プレート1)を暗所に置いておき、非照射対照として使用し、一方で2番目のマイクロプレート(プレート2)を増分する電離放射線線量(2Gy、3Gy、5Gy、及び10Gy)で照射した。各照射後に、吸光光度分析及びHPLC注入(方法C)分析を、非照射化合物(プレート1)及び照射された化合物(プレート2)に対して実施した。プレート1及びプレート2のUV照射間の26分の時間差を使用して、非照射対照化合物(プレート1)の分析をUV照射後の電離放射線照射された化合物(プレート2)と同時にした。完全な実験を4.6時間で実施した。吸光度スペクトルを3連の平均値によってプロットした。各異性体の相対量をHPLCによって得て(溶出条件下の等吸収点波長での検出)、培地中のトランス異性体の割合の差異によって分子活性化(%)を決定した(3つの独立した実験)。
細胞(PANC-1)を、実験開始の24時間前にイメージングプレート(Ibidi社(ドイツ)から購入したibiTreat 8ウェルマイクロスライド)に移し、5% CO2の37℃の湿気のある雰囲気下、培養培地(200μL/ウェルに33000個の細胞)において維持した。実験の直前に、細胞培地をFBSなしの培養培地及びフェノールレッド(100μL)で置き換え、次いでIP(5μL、最終濃度1μM)を培地に加えた。IPを加えてから15分後、最初の一連の画像を取得した。次いで、シス-GdAzo化合物又はトランス-GdAzo化合物(100μL、最終濃度0μM、250μM、又は500μM)を細胞培地に導入した。次いで、イメージングプレートを暗所に置いておき、1時間、5分毎に画像を取得した。化合物シス-GdAzoを、96ウェルマイクロプレートにおいて、化合物トランス-GdAzoをUV照射(365nm、0.817mW.cm-2、30分)することによって得た(105μL、500μM、又は1mM、シス-GdAzo>85%)。細胞を、Fluotar CS2 10×/0.30sec HC PL対物レンズを使用して、Leica TCS SP8 gated-STED倒立顕微鏡(Leica社、ドイツ)を用いて観察した。機器は白色光レーザーを備えていた(励起波長538nm)。赤色蛍光発光を560~650nmの帯域幅で収集し、透過画像を同じ光の線及びPMT-trans検出器で得た。ピンホールを1.0Airy(73.19μm径)に設定した。16ビットデジタル画像を、Leica SP8 LAS Xソフトウェア(バージョン2.0.1、Leica社、ドイツ)を用いて得た。
細胞(PANC-1)を、実験開始の24時間前にイメージングプレート(Thermo Fisher Scientific社(フランス)から購入したLab-Tekチャンバースライドシステム、ガラス、8ウェル)に移し、5% CO2の37℃の湿気のある雰囲気において、培養培地(200μL/ウェルに10,000個の細胞)において維持した。実験の直前に、細胞培地をPBS(100μL)で置き換え、IP(5μL、最終濃度1μM)を培地に加えた。PIを加えてから15分後、シス-GdAzo(100μL、最終濃度0μM、250μM、500μM、又は850μM)を細胞培地に導入した。この段階で最初の一連の画像を取得して、次いでイメージングプレートを照射した(ガンマ線、2Gy)。次いで、イメージングプレートを37℃(プレートはより温かい)で暗所に置いておき、30分間5分毎に、次いで90分間10分毎に画像を取得した。イメージングプレートがガンマ線で照射されないことを除いては同様の手順を、照射なしの対照実験に用いた。シス-GdAzo化合物を、96ウェルマイクロプレートにおいて、トランス-GdAzo化合物をUV照射(365nm、0.817mW.cm-2、30分)することによって得た(105μL、500μM、1mM、又は1.7mM、シス-GdAzo>85%)。細胞を、×10sec対物レンズN.A.0.4を使用し、Yokogawa CSU-X1ヘッドを備えたNikon倒立顕微鏡(Nikon Instruments Inc.社、東京、日本)で観察した。機器は励起波長が561nmのレーザーダイオードを備えていた。赤色蛍光発光を598~672nmの帯域幅で収集し、透過画像を、白色ダイオードを用いて得た。ピンホールを50μmに、倍率レンズを1.2に設定した。画像をe-Volve s-CMOSカメラ(Photometrics社)によって記録した。ウェル当たり4枚の画像を記録し、シス-GdAzoの各濃度に対して2つのウェルを使用した。16ビットデジタル画像の分析を、ImageJソフトウェア(Adjustable Watershedプラグインを有するバージョン1.50i)を使用して実施した。照射前に取得した画像中の細胞の数を手作業で決定し、照射前後に取得した画像中の蛍光細胞の数を、ImageJでコードされたスクリプトを使用して自動的に算出した。細胞透過化を、ガンマ照射の前及び30分後の蛍光細胞の割合の差異によって決定した(3つの独立した実験)。
実験の直前に、細胞(CCRF-CEM ARAC-8C)をPBS中に分散し、48ウェルマイクロプレート(Thermo Fisher Scientific社(フランス)から購入したTPP細胞培養マイクロプレート)に移した(80μL/ウェルに40,000個の細胞)。Gem(20μL、最終濃度0.1μM)又はPBS(20μL)及びシス-GdAzo化合物(100μL、最終濃度0μM、250μM、500μM、又は850μM)を、培地をガンマ照射する直前に加えた(2Gy)。培地を、暗所で、5% CO2の37℃の湿気のある雰囲気中で1時間維持した。次に、培養培地(600μL)を各ウェルに加え、細胞を3回の遠心分離サイクル(300G、5分、800μLの培養培地を各洗浄に使用した)によって洗浄した。最後に、細胞を、Gemを含有する又は含有しない培養培地(600μL)(最終濃度0μM又は0.1μM)中に分散し、5% CO2の37℃の湿気のある雰囲気中で4日間維持した。生細胞の数を1:1(v/v)のトリパンブルーの存在下、細胞計数によって決定した(3連)。実験を3回独立して繰り返した。細胞生存率を、処置後の生細胞の数の、いかなる処置もしていない(照射なし、Gem及びシス-GdAzoの非存在下)生細胞の数に対する比として表した。48ウェルマイクロプレートがガンマ線で照射されないことを除いては同様の手順を、照射なしの対照実験に用いた。Dotarem(登録商標)をシス-GdAzoの代わりに用いたことを除いては同様の手順を、Dotarem(登録商標)を用いた対照実験に用いた(図2f)。シス-GdAzo化合物を、96ウェルマイクロプレートにおいて、トランス-GdAzo化合物をUV照射(365nm、0.817mW.cm-2、30分)することによって得た(105μL、500μM、1mM、又は1.7mM、シス-GdAzo>85%)。
(i)電離放射線(X線、ガンマ線、電子)の使用による治療的分子の活性化という新たな概念(図1a~図1f)。これらの放射線が生体組織において大変高い浸透力を有するため、この新たな活性化の概念は臨床使用に関して強い潜在力を有する。今日の文献に記載されるすべての有機分子はUV~近IR放射線の使用を必要とし、当該放射線は生体組織の深部に浸透しない(それは最良条件において数百マイクロメートルまで浸透する)。
(ii)電離放射線によってMAzo化合物(M=Cu、Ga、Y、In、Eu、Gd、Yb、Bi)を活性化することが可能であり、使用される金属及び照射源に応じて種々の有効性を有すること(図1a~図1c、図1f)。GdFAzo化合物も、電離放射線によって活性化することができる(図1c~図1e)。この化合物は、インビボでの検討を考慮するのに十分緩やかな熱緩和によって特徴付けられる。化合物GdFAzoの活性化は、インビトロで使用される実験条件下で相対的に低いが(化合物GdAzoと比較して、図1c)、化合物がインビボで有する分子活性化の効率を予想することは困難である。
(iii)有機単位の活性化を可能にするために使用される金属の種類。金属の原子番号Zは、一貫した活性化(5Gy下、>30%)を可能にするために、39(イットリウムの原子番号)より大きくなくてはならないことが示されている。実際、イットリウムのサイズ以上のサイズの金属を含有する6種の化合物は、そのような活性化を示した一方で、より小さい金属(Cu、Z=29、及びGa、Z=31)を含有する2種の化合物は低い活性化を示した(5Gy下、<10%)(図1f)。
(iv)分子活性化は、様々な種類の電離放射線(X線、ガンマ線、電子)を種々の粒子(光子及び電子)及び種々のエネルギー(1keV~4.5MeV)で実施することができ(図1c)、したがって、現在臨床において使用される放射線療法装置一式は、記載される分子活性化を発生させることにおいて実効的であるべきこと。
(v)化合物GdAzoは、低線量の電離放射線下、癌細胞膜の透過化を誘導することが可能であること(2Gyのガンマ線によって、250μM、500μM、及び850μMのGdAzo濃度それぞれにおいて、6.9%(照射なしの1.2%と対照して)、8.2%(照射なしの2.8%と対照して)、及び12.4%(照射なしの7.5%と対照して))(図2a、図2b、図2c)。
(vi)化合物GdAzoは、2Gyのガンマ線での処置後、ゲムシタビンの非存在又は存在下(図2d、図2e)、ゲムシタビン耐性癌細胞株(ヒト急性リンパ芽球性白血病)における毒性を誘導することが可能であること。ゲムシタビンの非存在下で、処置後4日での細胞生存率は、250μM、500μM、及び850μMのGdAzo濃度それぞれにおいて、23%(照射なしの79%と対照して)、18%(照射なしの42%と対照して)、及び3.0%(照射なしの27%と対照して)に低減した。ゲムシタビンの存在下で、処置後4日での細胞生存率は、250μM、500μM、及び850μMのGdAzo濃度それぞれにおいて、15%(照射なしの49%と対照して)、9.1%(照射なしの30%と対照して)、及び1.2%(照射なしの16%と対照して)に低減した。この検討により、電離放射線のみの下で化合物は活性であること、及び周囲の活性物質の存在が、化合物の治療効果をほんのわずかに増強することが示される(図2d、図2e)。
(vii)市販の対照化合物Dotarem(登録商標)(ガドリニウムキレート単独)は、電離放射線下、治療効果を有しないため、分子上のアゾベンゼン又はスチルベンモチーフの存在は治療効果を生むために必要である(図2f)。
を示す。
Claims (11)
- シス及び/又はトランス異性体並びにこれらの混合物の形態での、
式(I)
Mは、Ce(III)、Pr(III)、Nd(III)、Sm(III)、Eu(III)、Gd(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、Mg(II)、Ca(II)、Mn(II)、Fe(II)、Fe(III)、Cu(II)、Zn(II)、Ga(III)、Y(III)、Zr(III)、Tc(IV)、Tc(VI)、Tc(VII)、Ru(II)、Ru(III)、Ru(IV)、Pd(II)、Ag(I)、In(III)、Hf(IV)、Re(VI)、W(II)、W(III)、W(IV)、W(V)、W(VI)、Os(III)、Os(IV)、Ir(III)、Ir(IV)、Pt(II)、Au(I)、Au(III)、Tl(III)、Zr(IV)、Nb(III)、Bi(III)から選択される金属原子を表し、
nは1、2、3、4、5、6、又は7であり、
V及びV'は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖、又は互いに結合され、N、O、若しくはSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、任意選択で、ハロゲン原子、及びニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換され、環を形成するC1~C10アルキル鎖であり、
R1、R1'、R2、R2'は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、ハロゲン原子、及びニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換された、直鎖状若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖であり、
R3及びR3'は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、ハロゲン原子、及びニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換された、直鎖状若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖であるか、又はR3及びR3'は互いに結合されて5~14員複素環若しくはヘテロアリールを形成し、
m及びm'は、同一であっても異なっていてもよく、1又は2と等しく、
X、X'、X"、X'''、Y、Y'、Y"、Y'''は、同一であっても異なっていてもよく、H;ハロゲン原子;任意選択で1個又は複数のヘテロ原子、若しくはCOOH基、CONH2基、COSH基、OH基、NH2基、SH基で割り込まれるか若しくは置換されたアルコキシ基、アルキル基、又はシクロアルキル基;任意選択で1個又は複数のCOOH基、CONH2基、COSH基で置換された5~12員アリール基若しくはヘテロアリール基;COOH基若しくはNH2基から独立して選択され、
Zは、任意選択で1個又は複数のヘテロ原子、若しくはCOOH基、CONH2基、COSH基、OH基、NH2基、SH基で割り込まれるか若しくは置換されたアルキル基;任意選択で1個又は複数のCOOH基、CONH2基、COSH基で置換された5~12員アリール基若しくはヘテロアリール基;又はCOOH基若しくはNH2基を表し、
W及びW'は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、CH2基;又はアリール基若しくはシクロアルキル基;酸素原子若しくは窒素原子(第二級又は第三級);アミド結合;エステル結合;チオエーテル結合を表し、
U及びU'は、同じであっても異なっていてもよく、CH基又はNH基を表し、二重結合U=U'はシス形又はトランス形であることが理解され、
Tは、CH2基;-C(=O)NH基;任意選択で1個又は複数のヘテロ原子、若しくはCOOH基、CONH2基、COSH基、OH基、NH2基、SH基で割り込まれるか若しくは置換されたアルコキシ基、アルキル基、若しくはシクロアルキル基;1個又は複数のヘテロ原子を含む、且つ/若しくは任意選択でCOOアルキル、CONHアルキル、COSHアルキルから選択される1個又は複数の基で置換された5~12員アリール基若しくはヘテロアリール基を表し、
Rは、H、又は任意選択で、ハロゲン原子、及びニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換された、直鎖状若しくは分枝C1~C18アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖を表し、
p及びqは、0~6の間の、具体的には1~6の間の整数であり、
分子の中性を確実にするために、Mのn個のカチオン電荷は、任意選択でR1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、V、V'上で置換された0~n個のカルボキシラート基(-COOH)によって、且つ/又は必要に応じて、溶液中に存在する0~n個の対イオンによって中和されうることが理解される]
の化合物。 - 前記式(II)の化合物が式(III)の化合物と式(IV)の化合物とのカップリング:
R1、R2、R3、V、m、R1'、R2'、R3'、V'、m'、Z、T、q、p、W、W'、X、X'、X"、X'''、Y、Y'、Y"、Y'''、R、U、U'は、請求項1から4において規定の通りであり、
Eは直鎖若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖、シクロアルキル基若しくはアリール基であり、任意選択で、N、O、若しくはSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、任意選択で、ハロゲン原子、及び無水物基、カルボキシ基、ニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、エステル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基と融合されるか、又はこれらで置換されており、ただし、Eが、ヒドロキシル、チオール、若しくは第一級若しくは第二級アミン官能基等の求核置換基を含有して分子(III)への前記カップリングをもたらすことが条件であり、
Gは直鎖若しくは分枝C1~C10アルキル鎖若しくはアルコキシ鎖、シクロアルキル基若しくはアリール基であり、任意選択で、N、O、若しくはSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、任意選択で、ハロゲン原子、及び無水物基、カルボキシ基、ニトリル基、ニトロ基、チオ基、アミノ基(第一級若しくは第二級)、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、カルボン酸基、若しくはカルボキシラート基から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換されており、Gが、分子(IV)への前記カップリングを行うために、活性化カルボン酸官能基若しくは無水物官能基等の求電子置換基を含有することが理解される]
によって得られるような、請求項5に記載の方法。 - 主としてシス形である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 肺癌、膵臓癌、肝癌、脾臓癌、小細胞肺癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、胃腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、軟部組織肉腫、膀胱癌、骨癌、骨髄腫、形質細胞腫、胚細胞癌、子宮癌、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、中枢神経系癌、ウィルムス腫瘍等の癌の処置における使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 主にシス形の化合物(I)の投与と、具体的にはX線、ガンマ線、プロトン又は炭素イオン等の電子ビーム及びハドロンビームから選択されるもの等の電離放射線を用いた腫瘍の照射とを含む、請求項8に記載の使用のための式(I)の化合物。
- MRI、PET、X線、又はSPECT等のインビボ医用イメージングによる前記処置を監視する工程を更に含む、請求項8又は9に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 抗CTLA4、抗PD-L1、及び抗PD1等の免疫チェックポイント阻害剤等の化学療法又は免疫療法等の1種又は複数の抗癌剤を投与する工程を更に含む、請求項8から10のいずれか一項に記載の使用のための式(I)の化合物。
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