JP2022519031A - 非侵襲的血糖値推定のためのポータブルデバイスおよび方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、グルコース値を測定するための測定モジュール（４）を有する測定ユニット（２）と、グルコース値を測定するためのプロセスの第１部分に関するデータを処理するための第１コンピュータモジュール（５）と、第１通信モジュール（６）と、第１データ記憶モジュール（７）と、押しボタン（８）とを備えるデバイス（１）に関する。当該デバイスはまた、第２通信モジュール（１７）および第３通信モジュール（２０）を有する個人モニタリングユニット（３）と、血糖値を測定するためのプロセスの第２部分に関するデータを処理する第２コンピュータモジュール（１８）と、インターフェイスモジュール（１９）と、第２データ記憶モジュール（２２）とを備える。また、非侵襲的血糖値推定のための方法も記載される。

Description

発明の詳細な説明

［本発明の対象］
本明細書に記載されている本発明の対象は、情報通信技術（Information and Communication Technologies，ＩＣＴ）の分野に含まれる。

より具体的には、本発明の対象は、人々の生理学的変数および一般的な健康状態、特に血糖値をモニタリングするためのポータブル電子デバイスの開発を包含するので、生物医学工学および医療技術の文脈に位置付けられる。

［本発明の背景］
世界には４億２５００万人の糖尿病患者がおり、人口増加および高齢化、ならびに都市化、肥満の蔓延、座りがちな生活習慣、およびその他の不健康な生活習慣の増加の結果、この数は２０４５年には６億２９００万人に増加すると推定されている。成人の１１人に１人は糖尿病に罹患しており、７人の妊娠女性に１人は妊娠糖尿病の影響を受ける。当該疾患の効率的な制御には、血糖値の追跡が必要である。グルコメータは、血液サンプルをもとに血糖値を測定するものだが、その精度ゆえに血糖値を測定するために最も広く使用されるデバイスである。この方法は、特に血糖値の追跡が必要な場合に、痛みを伴い、煩わしい。こうした問題を防止するために、近年、非侵襲性の、血糖測定のための多くの方法が提案されている。

リバースイオントフォレーシスは、皮膚の表面上に配置されるアノードとカソードとの間に位置する皮膚を通る小さい電流の流れに基づく。アノードとカソードとの間に電位を印加すると、皮膚下のナトリウムイオンおよび塩化物イオンが、それぞれカソードおよびアノードに向かって移動する。グルコースなどの非荷電分子は、対流に従ってイオンと共に運ばれる。この流れは、組織内のグルコースを、皮膚を通して輸送させ、したがって、カソードで収集される。当該カソードでは、従来のセンサによって測定される。当該技術の主な欠点は、しばしば皮膚に刺激を引き起こす傾向がある、電位への長い曝露時間が必要となることである。当該技術に基づく特許の２つの例は、ＵＳ６８８５８８２およびＷＯ２００８／１２０９３６である。

インピーダンススペクトロスコピーは、複数の周波数における電流の注入と、測定体領域において生じる電圧の測定とに基づいている。グルコースの測定は、インピーダンススペクトルに対してそれが与える影響の分析から、間接的に行われる。この技術に基づく特許の一部の例は、ＥＳ２４４５７００、ＥＳ２５８２１８５、ＷＯ２００７／０５３９６３、ＵＳ２００５／０１９２４８８、ＵＳ２０１６／０００７８９１およびＵＳ２０１５／０１６４３８７である。

光干渉断層撮影法は、低コヒーレンス光干渉法に基づく非侵襲的画像診断である。得られた干渉パターンは、サンプルの光学特性に関する情報、より具体的にはグルコース値推定に使用することができる、屈折率の変化に関する情報を含む。当該方法の主な欠点は、その複雑さと、高価かつ大型のデバイスが必要となることである。さらに、当該方法は、デバイスの動き、組織の非均質性、および他の検体に対する干渉に敏感である。特許ＵＳ２００７／００２７３７２およびＵＳ２０１６／００５８３４７は、この方法を利用している。

旋光分析法は、旋光ビームが光学活性物質を通過するときに旋光ビーム上に生じる旋光度の測定に基づく技術である。皮膚の高い散乱係数がビーム脱分極を引き起こすという事実のために、ほとんどの研究者は、眼の房水にフォーカスする。当該方法の制約をいくつか挙げると、眼球運動による誤差、損傷が生じないような光曝露量安全基準、および眼球内において測定を行うときの不快感である。旋光分析法は、特許ＥＳ２３１３１４０、ＵＳ４０１４３２１、ＥＰ０５３４１６６、ＵＳ６７０４５８８およびＵＳ６４４２４１０において使用される。

熱赤外分光法は、グルコース濃度の変化の結果として人体によって放出される熱放射を測定する。この方法は、例えば測定デバイスの動き、周辺温度、ならびに体温および組織温度の変動などの多くの誤差因子を有する。ＵＳ２００５／００４３６３０は、この方法に基づく特許の一例である。

ラマン分光法は、溶液中の分子の回転および振動を誘導するレーザービームの使用に基づく。結果として生じる散乱光の発光は、溶液中の溶質の濃度に依存する分子の、当該振動によって影響される。当該技術の主な欠点は、生体組織がラマンシステムの強力なレーザによって損傷され得ることである。当該技術は、ＥＳ２０９３２４３、ＥＳ２２０６６１０、ＥＳ２３１４９０６、ＵＳ５４４８９９２、ＵＳ８３５５７６７およびＵＳ２０１６／０１００７７７において使用される。

光音響分光法は、流体を励起し、結果として音響応答を生じさせるために、レーザービームを使用することに基づいている。光音響信号は組織の比熱に依存し、当該比熱はグルコース濃度に依存する。化学的（他の生物学的化合物）および物理的（温度および圧力の変化）干渉に対する感応性により、当該技術は制約を受ける。ＥＰ１３４６６８４は、当該方法を利用する。

赤外線分光法は、分子を振動させることによる赤外線の吸収に基づいている。分子は、自身の振動周波数が光波長と一致すれば、光ビームからのエネルギーを吸収する。このようにして、グルコース濃度は、組織を横切る光の強度の変化から、推定され得る。基本的な利点として、完全に非侵襲性の技術であり、システムの構築が単純であり、コストが比較的低いことを挙げることができる。近赤外線分光法（Near-infrared，ＮＩＲ）は７００ｎｍから２５００ｎｍの範囲まで、中赤外線分光法（mid-infrared，ＭＩＲ）は２５００ｎｍから１０μｍまでの範囲にある。本発明が赤外線分光技術に基づいていると仮定すると、グルコース濃度および他の分析対象物の推定のための、当該技術の適用に関する最新技術の概要は、以下のようになる。

赤外線分光技術の使用を含む多くの文献（例えばＣＮ２０４３１８７６５）は、当該技術が実施される方法を追求しておらず、このために最新技術の概要から除外されている。

特許ＣＮ１０４９７０８０２は、１５００ｎｍ～３０００ｎｍのスペクトル範囲の近赤外線分光法を使用している。しかしながら、当該特許では、グルコース値を得る方法が示されていない。当該デバイスは、マイクロプロセッサとブルートゥース送信モジュールとを含む腕時計に組み込まれる。さらに、歩行中の足取りの推定のための重力センサと皮膚温度センサを含んでいる。

特許ＣＮ１０５２３２０５５は、耳たぶに対して１６１０ｎｍの赤外線光源を使用している。当該デバイスは、２つの軌道に関する光学分光測定に基づいている。当該２つの軌道のうちの１つは、基準として働く光ビームに応じた軌道であり、もう１つは、身体測定領域上の反射によって影響を受ける軌道である。

文献ＵＳ２００９／００４６８２には、液体血液サンプル中のグルコースの推定のための手順が記載されている。９６１５～９８０４ｎｍの波長範囲の赤外線光の吸収スペクトルに基づく方法が使用されている。グルコースの推定には、吸収強度の積分、および吸収強度の２次導関数の積分を使用されるが、吸収スペクトルを得る方法については言及されていない。特許ＥＳ２１０１７２８においてもまた、１１００ｎｍと１９００ｎｍとの間に含まれる範囲ではあるが、吸収強度の２次導関数が使用されている。当該文献は、吸収スペクトルの推定のための手順を示している。

ＵＳ２００８／１７１９２５では、異なる光源から得られる複数の波長が同時に使用され、グルコース値を推定するために、入射信号と反射信号との間の遅延が測定される。特許ＥＳ２１３３６４３はまた、グルコース値推定のために２つの波長を使用する。特許ＵＳ２０１７／１０５６６３のデバイスは、近赤外線領域において２つの分光測定を行い、畳み込み関数とモンテカルロシミュレーションとを用いてデータをフィッティングする。

ＥＰ０８６９３４８に記載の装置は、グルコース分子のＯＨ基の吸収ピークに関連する第１波長（典型的には１５５０ｎｍから１６５０ｎｍまで）、ＮＨ基の吸収ピークに関連する第２波長（典型的には１４８０ｎｍから１５５０ｎｍまで）、およびＣＨ基の吸収ピークに関連する第３波長（典型的には１６５０ｎｍから１８８０ｎｍまで）の３つの波長を、測定領域に照射する。多変量解析によって受信した放射光をもとに、グルコース値を推定する。

ＥＰ０８０７８１２に示されている手順によると、低コヒーレンス光ビームが眼球に照射される。眼球の異なる深さから反射されるビームは、移動可能なミラーから反射される、別の参照光ビームに干渉する。使用される方法によって、角膜と前眼房（房水）との界面から到来する光を、前眼房と水晶体との界面から到来する光から分離することを可能にする。２つの光ビームの捕捉強度から房水の吸光度を計算する。当該プロセスは、房水中のグルコース濃度を得るために、異なる波長において繰り返される。

特許ＵＳ２００５／０１０７６７６およびＷＯ２００６／０４７２７３においては、１１００～１９００ｎｍの赤外線光の吸収スペクトルを推定するために、広帯域赤外線光源および異なる光学フィルタが使用される。温度の影響を避けるために、センサ領域に能動的温度制御システムが含まれる。特許ＵＳ２００５／０２０８９２およびＵＳ７２９９０８０は、１１５０～１８５０ｎｍに含まれる範囲についてであるが、同様の構成を有する。さらに、これらの文献においては、異なる検出領域へのアクセスのために、異なる光ファイバが使用される。複数のプローブを使用することにより、配置誤差によるサンプルスペクトルの干渉が最小限に抑えられる。

ＣＮ１０２１９８００４においては、赤外線源としてハロゲン電球が、グルコース推定用にデジタルシグナルプロセッサ（digital signal processor，ＤＳＰ）が用いられている。こうした光源は、グルコースおよび水の吸収波長帯域をカバーする、６００～２５００ｎｍの範囲の波長を放射する。当該文献においては、グルコース値を推定するためにスペクトルおよびニューラルネットワークが使用される。

特許ＧＢ２５３１９５６およびＷＯ２０１５／０９７１９０には、検体を特性決定するための装置が記載されている。当該検体は、皮膚の表層のグルコースでありうる。皮膚の表層の下に埋め込まれたリフレクタは、身体測定領域を通過した入射放射光を受光し、当該入射放射光を、当該身体測定領域を通して身体外に位置するセンサに向けて反射する。また、当該文献では、ラマン分光法の分析方法が使用される。さらに、測定領域における毛髪成長を促進するために、成長因子を適用する可能性が示されている。

発明ＣＮ１０３３４４５９７には、ハスの根の中の糖および塩の濃度を推定するための方法が記載されている。当該方法は、中赤外線分光技術と、５％、１０％、１５％、２０％の塩および糖の濃度を有するサンプルのセットに対して行われる測定をもとにした最小二乗法によって較正されるモデルとを使用する。ＷＯ２０１２／０４８８９７には、赤外線域におけるサンプルの吸収スペクトルによって、テンサイ種子を分類するための方法が示されている。

特許ＥＳ２１０２２５９には、研究中の生体マトリックス内における光の伝播時間の計算に基づく、生体マトリックス中のグルコース濃度の解析的決定のための手順が記載されている。ＵＳ２０１１／０１８４２６０に記載されている方法は、異なる旋光を有する２つの光源をサンプルに当て、各旋光において捕捉された光の比較から、グルコースを推定する。対照的に、ＥＳ２０８６９６９は、エミッタ（発光体）に対して異なる距離に配置される２つの検出器によって受光される光をもとに、生体マトリックス中のグルコース値の濃度を特性決定する。

特許ＧＢ２４８２３７８号には、組織サンプル中の検体濃度を非侵襲的に測定するための光学デバイスおよび方法が記載されている。当該デバイスは、入射光が反射される２つの光インターフェイスを有し、第２光インターフェイスはサンプル上に位置する。当該２つのインターフェイスは、第１インターフェイスから反射される光と第２インターフェイスから反射される光との間の位相差の帰結としての干渉パターンを生じさせるように配置される。ＵＳ６０４３４９２では、近赤外線領域におけるグルコースの吸収スペクトルを得るために、２つのファブリ・ペロー干渉計が利用される。

特許ＵＳ８６２９３９９に記載されている方法によると、発酵などの生物学的プロセスの進展を分析することが可能になる。当該手順によれば、中赤外線領域における初期吸収スペクトルは、基準パターンと組み合わされ、それにより生物学的プロセスが終了したときに、予想されるスペクトルを予測することが可能になる。現在のスペクトルと期待されるスペクトルとを比較することにより、上記プロセスの進展が解析される。

ＷＯ２００１／００７８９４は、以下の工程を含む、生物学的液体中の検体（アルブミン、コレステロール、グルコース、総タンパク質、トリグリセリドおよび尿素）の濃度を決定するための手順を保護する。（ｉ）まず、プレート上に膜を作製するために、ガラスプレート上において液体のサンプルを乾燥させる。（ｉｉ）次に、２５００～５０００ｎｍの赤外線波長にてプレートおよび膜を通過するように赤外線ビームを導く。（ｉｉｉ）最後に、膜中の検体の濃度を決定するために、このようにして得られたスペクトルを分析する。

赤外線分光法による分析において、吸光分光法は、サンプル中の１つ以上の物質の濃度を決定するために使用される分析技術である。吸収分光法は、分光光度計と呼ばれるデバイスを用いて行われる。最も基本的な形態の分光光度計は、光源、サンプルホルダ、および検出器によって形成される。文献ＷＯ２００３０７６８８３およびＵＳ７１３３７１０は、１１８０～２３２０ｎｍの範囲の異なる波長を測定する分光光度計に基づいている。光源から生じた光（入射光）は、サンプルを通過して、透過される光の量を測定する検出器に至る。非分散性サンプルの場合、サンプルの吸光度は、サンプルを照らす入射光の量を、サンプルを透過した光の量によって除算した値の対数に比例する。入射光は、サンプルなしの場合に検出器に到達する光の量を測定することによって得られる。しかしながら、光がサンプルを透過するためには、入射光の強度が検出器を飽和させるために必要な光の量よりも著しく大きくなければならないことが一般的である。

検出器の飽和を補償する１つの方法は、基準測定に、より小さい積分時間（測定前に検出器が光に曝露される時間）を使用することである。しかしながら、サンプルおよび基準の測定のために異なる積分時間を使用することは、検体の測定に誤差をもたらす可能性がある。

検出器の飽和を補償する別の方法は、測光フィルタによって基準ビームを減衰させることである。測光フィルタにより、検出器に到達する入射光の強度を低減することが可能になる。特許ＷＯ２００１／０１５５９６には、ポリテトラフルオロエチレン（polytetrafluoroethylene，ＰＴＦＥ）およびガラス繊維から作製される人工フィルタが記載されている。当該人工フィルタは、身体の一部の吸光スペクトルを模倣し、かつ、血液のスペクトル成分を含む。他の同様の特許は、ＵＳ６０１５６１０およびＵＳ５５９６４５０である。ただし、温度変動の結果としてフィルタにどのような変動があっても、推定の精度に影響する可能性がある。特許ＵＳ２００３／０１７４３２１には、温度変化に対して頑健である、６００ｎｍ～１６５０ｎｍの波長用の人工フィルタが記載されている。

別の一般的に使用される方法は、減衰全反射（attenuated total reflection，ＡＴＲ）赤外線分光法である。当該方法では、結晶に光ビームを衝突させる。結晶のサイズおよび形状によって、一連の内部反射が促進され、その後、ビームは情報を伴って結晶から退出しうる。結晶の表面上部は、サンプルの表面上に位置するが、当該サンプルは皮膚であってもよい。赤外線ビームが臨界角を超える角度によって結晶上面に衝突すると、ビームは結晶内において完全に反射させられる。上面に対する各反射は、サンプル組成に関する情報を、少しだけ多く提供する。

反射ビームは、広範囲の波長にわたって、サンプル中に短距離浸透する消滅波（エバネッセント波）を含む。サンプルが放射光を吸収する赤外線スペクトルのこれらの領域では、光の一部は結晶に戻らない。吸収される光の量は、グルコース値の定量化に必要な情報を提供する。

特許ＷＯ２００１／０７９８１８、ＷＯ２０００／０２１４３７、ＥＰ１１３７３６４、ＵＳ２００５／０１３７４６９、ＵＳ２００４／２２５２０６、ＵＳ２００３／１７６７７５、ＵＳ２００５／０１７１４１３およびＵＳ６３６２１４４は、ＡＴＲ法に基づく。これらの文献では、グルコース値の測定が赤外線スペクトルの２つの特定の領域における比較分析をもとに行われ、それらのうちの１つは８２５０～８７５０ｎｍの範囲の波長を有する基準として使用され、他方は９５００～１００００ｎｍの波長を有する測定結果として使用される。ＪＰ２００１１７４４０５は、前述の発明と同様の発明である。しかし、レーザによって発生させた単一波長と、結晶としての全反射プリズムとが用いられる。別の例は、ＡＴＲプリズムまたは光ファイバが使用されるＪＰＨ１１１８８００９である。

ＷＯ２００６／０７９７９７には、赤外線光源として、電気的に加熱されるリボン、ＡＴＲ導波路、導波路コリメータおよび光検出器によって、ブドウ糖などの検体を測定するための装置が記載されている。コリメータと検出器とは、調整可能な角度によって導波管に対して位置決めされる。グルコースの値は、異なる時間間隔（タイムインターバル）において測定される測定値に、予測アルゴリズムを適用することによって得られる。温度の影響は温度センサの測定に伴って補償され、圧力は圧力センサによって制御される。特許ＷＯ２０１６／０８６４４８はまた、革新的な要素として、グルコース推定値を正規化するための圧力センサを含む。

文献ＪＰ２０１０２１７０９７には、異なる波長を検出するために、中赤外線領域の光源と、ＡＴＲユニットと、光学バンドパスフィルタのセットとを含む分光器が記載されている。フィルタの各々は、モータによって駆動されるプリズムの回転によって起動される。

特許ＣＮ１０３９１９５６０およびＣＮ１０３９１９５６１もまた、ＡＴＲ技術に基づくが、当該文献では、反射部材は皮膚の下にインプラントされる（埋め込まれる）光ファイバの端部である。測定の感度は、光ファイバの端部に位置する金属ナノ粒子によって強化される。ＡＴＲに基づく他の文献は、ＪＰＨ０８５６５６５であり、液体中の発酵の程度を推定するために、８３３３～１１１１１ｎｍの異なる波長が使用される。ＡＴＲに基づく他の文献には、さらにＵＳ２００３／０３１５９７およびＵＳ７４３８８５５Ｂ２があり、グルコース濃度を推定するためにＡＴＲプリズムおよびカスタマイズされた較正曲線が使用される。ＡＴＲに基づく他の文献としては、ＵＳ２００４／００９７７９６も挙げられる。

ＣＮ１０１９４７１１５には、光ファイバ上のＡＴＲに基づいてヒト血液中のグルコース濃度を測定するためのインプラント可能なシステムが記載されている。当該文献では、光が２つの異なる光路へと分割される。１つの経路では、光はＡＴＲセンサによって光ファイバに結合され、もう１つの経路では受光した光が直接的に基準信号として使用される。

特許ＷＯ２００２／０８２９９０では、フーリエ変換に基づく赤外線分光技術が使用されている。当該技術では、単色光ビームをサンプルに投射するのではなく、複数の波長を含む光ビームを一度に発生させ、サンプルに吸収される量を測定する。当該プロセスは、異なる組み合わせの波長を含むようにビームを修正しながら、何度も繰り返される。最終的に、コンピュータは、全ての測定をもとに、各波長における吸収を推測する。フーリエ変換による赤外線分光技術が使用されている他の文献は、ＪＰ２００８／２５６３９８が挙げられる。当該文献には、水によって発生するノイズを除去するための手順が組み込まれている。あるいは、ＫＲ２０１５／０１２２３８１では、液体培地中のガラクトースおよび無水ガラクトースの推定に適用されている。ＵＳ６８６５４０８では、コンピュータシステムがグルコース値を推測するもととなるインターフェログラムを作成する拡散反射アクセサリが統合されている。ＷＯ２０１３／１３５２４９では、土台としてフーリエ変換に基づく商用赤外線分光計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＲＰｒｅｓｔｉｇｅ－２１／８４００Ｓ、Ｊａｐａｎ）およびＰＩＫＥ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓアクセサリ（ＡＴＲ－８２００ ＨＡ）に搭載されるＡＴＲ結晶プリズムが用いられている。あるいは、ＣＮ１１９４１３３では、別の市販の分光計（Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ－ＩＲ ７５０ＳｅｒｉｅｓＩＩ）が用いられている。

［本発明の説明］
本発明は、非侵襲的血糖値推定のためのデバイス、および、当該デバイスによって使用される方法に関する。上記デバイスは、好ましくは測定ユニットと個人モニタリングユニットとの２つのデバイスによって形成され、互いに無線によって通信する。

測定ユニットは、血管床によって潅注される人体領域の皮膚上に配置され、２つの異なる波長において光を発するポータブルデバイスである。当該２つの異なる波長の光のうちの１つは、近赤外線範囲内のグルコース分子における吸収スペクトルの最大吸光度に対応する。測定ユニットはまた、測定領域を横切る光を捕捉し、個人モニタリングユニットは測定ユニットによって得られた情報に基づいて血糖値を推定し、推定の結果をユーザに示す。

グルコース値を測定するための一般的なデバイスである、グルコメータに関しての主要利点としては、無害で痛みのなく使用できることである。このため、使用者に対していかなる種の不快感または煩わしさも引き起こさない。さらに、測定を所望の回数だけ繰り返すことができる。提案されている上記デバイスのもう１つの利点は、その低コストである。既製の電子部品を使用し、デバイスの使用中のコストを増加させる、反応性ストリップを必要としないためである。間質液中のグルコースの自動／半自動モニタリングのための市販の臨床システムに関して、その主な利点もやはり、その低コスト（使用中のコストを増加させる補助機材を必要としない）、安全性（感染の危険性に加えて、刺激を引き起こし得る皮膚下への電極の挿入を必要としない）、およびその精度である。エラーを誘発しうる間質液のグルコース成分ではなく、血液自体中のグルコース成分を分析するからである。

さらに、上記デバイスは、以下に示す他の革新的な構成および技術的利点を有する。

－測定原理は光電効果に基づいている。その結果、測定は、無害であり、かつ、ユーザに不快感を与えることなく所望の回数だけ繰り返すことができる。

－双方向ワイヤレス通信によって外部と通信することが可能なポータブルシステムであり、上流方向においてｅ－Ｈｅａｌｔｈシステムにおける測定値を統合し、かつ、下流方向においてデバイスの遠隔設定およびカスタマイズを行う。

本発明の対象であるデバイスは、赤外線分光法の技術に基づいている。当該技術に基づく他の提案と比較して、本発明に記載されているデバイスおよび方法は、以下に示す新規性および革新性を有する。１）グルコース分子の存在によって影響されない第２波長に関する比較分析からなる絶対的な正規化。２）血液の動脈成分へのアクセス、捕捉される信号中の脈動成分の識別。３）光レベル、動き、および他の条件因子の変動に対する相対的な正規化が、捕捉される信号の連続レベルに関する比較分析からなること。４）グルコース推定モデルのカスタマイズが、人物の特定の特性とおよび測定が実行される文脈とに依存すること。本発明の対象の新規性は、本明細書に添付されている特許請求の範囲に示されている。

［図面の簡単な説明］
本明細書において提供されている説明を補足するものとして、また本発明の構成をより容易に理解できるようにするのを補助することを目的として、好ましい実用的な例示的実施形態に応じて、各実施形態の説明には、限定ではなく例示として、以下に示す一連の図面が添付される。

図１は、本特許の対象となるデバイス、およびそれを構成するデバイスの基本的なアーキテクチャの図を示す。

図２は、測定ユニットの基本的なアーキテクチャの図を示す。

図３は、測定モジュールの基本的なアーキテクチャの図を示す。

図４は、個人モニタリングユニットの基本的なアーキテクチャの図を示す。

図５は、測定ユニットと個人モニタリングユニットとを組み合わせた単一のデバイスの図を示す。

図６非侵襲的血糖値推定のための方法を示す。

［本発明の好ましい実施例］
図１に示す本発明の第１の態様の可能な実施形態では、非侵襲的血糖値推定のためのデバイス（１）を有する。当該デバイス（１）は、好ましい実施形態では、２つのユニット、すなわち測定ユニット（２）、および個人モニタリングユニット（３）によって形成される。デバイス（１）は、外部サービスプロバイダ（２１）と、無線通信および双方向通信することが可能である。

測定ユニット（２）は、血管床によって潅注される人体領域の皮膚上に配置され、２つの異なる波長において光を発する、ポータブルデバイスである。当該２つの異なる波長の光のうちの１つは、近赤外線範囲内のグルコース分子における吸収スペクトルの最大吸光度に対応する。測定ユニット（２）は、測定領域を横切る光を捕捉し、個人モニタリングユニット（３）と連携して、以下の条件に基づいてコンピュータ計算モデルによって血糖レベル推定を実行する。１）複数の波長の各々において受光した光の量に存在する関係からグルコースの影響を分離する。２）周囲光の影響に関して、および放出される光のレベル、組織の特性、光エミッタおよび光検出器の配置および構成、または測定領域の影響、ならびにモーションアーチファクトおよび他の低周波ノイズ源などの、測定の定常的特性（定常的な特性）に関して推定を標準化する。３）受光信号の脈動成分を考慮して動脈血の影響を分離する。好ましい実施形態では、測定ユニット（２）は、図２おいてに参照される、以下のモジュールを備える。

ａ）グルコース値の非侵襲的測定のための複数のコンポーネントを含む測定モジュール（４）。

ｂ）測定モジュール（４）の一部のコンポーネントと、測定モジュール（４）によって提供されるデータをもとにしたグルコース値推定に関連する処理の第１部分とを起動させる役割を担う、第１コンピュータモジュール（５）。

ｃ）設定コマンドを受信し、かつ、第１コンピュータモジュール（５）に関連するデータを送信する役割を担う、第１通信モジュール（６）。

ｄ）通信障害の場合に一時的に情報を記憶するための、または、測定ユニット（２）からの情報を永続的に記録するための、第１データ記憶モジュール（７）。

ｅ）測定ユニット（２）を起動させるための押しボタン（８）。

次に、測定モジュール（４）は、図３において示す以下のコンポーネントを備える。

ａ）第１コンピュータモジュール（５）から起動可能な第１光エミッタＥ１（９）。当該第１光エミッタは、近赤外線範囲内のグルコース分子の吸収スペクトルの最大吸光度に対応する波長を有し、血管床によって潅注される人体領域（１０）の皮膚に当たる。本発明の一実施形態では９５０ｎｍに対応する波長が使用されるが、他の波長も可能である。

ｂ）同様に、第１コンピュータモジュール（５）から起動可能である第２光エミッタＥ２（１１）。当該第２光エミッタは、グルコース分子の吸収スペクトルの最小吸光度に対応する波長を有し、第１光エミッタＥ１（９）に近接しては位置されており、皮膚（１０）の同じ領域に影響を及ぼす。本発明の一実施形態では６６０ｎｍに対応する波長が使用されるが、他の波長も可能である。

ｃ）第１エミッタおよび第２エミッタ（９、１１）の波長に敏感な光検出器（１２）。当該光検出器は、光検出器（１２）の感度スペクトルにおいて受光される光の強度に依存する振幅を有する電流信号Ｓ１を生成する。好ましい実施形態では、光検出器の感度スペクトルは、６６０ｎｍおよび９５０ｎｍに対応する波長を統合する。

ｄ）信号Ｓ１が非常に弱い場合、第１増幅ステップ（１３）は、当該信号Ｓ１から、増幅された電圧信号Ｓ２を生成する。

ｅ）血管床内の動脈血流の結果として変化する信号Ｓ２の成分を抽出し、信号Ｓ３を生成する、第１フィルタリングステップ（１４）。好ましい実施形態では、当該ステップは、心臓活動に関連する脈動成分を通過させることを可能にするカットオフ周波数を有する、ハイパスフィルタによって実行される。

ｆ）信号Ｓ３が非常に弱い場合に、当該信号Ｓ３をもとにして増幅信号Ｓ４を生成する、第２増幅ステップ（１５）。

ｇ）、測定における定常的な特性（発光レベル、組織の定常的な特性、光エミッタおよび光検出器（１２）の配置および構成、または測定領域（１０）の影響）（これらは、測定ごとに変化し得、ならびに想定されるモーションアーチファクトおよび他の低周波数誤差源を生じさせる）に関連する信号Ｓ２の成分を抽出し、信号Ｓ５を生成する第２フィルタリングステップ（１６）。好ましい実施形態では、このステップは、心臓活動に関連する脈動成分を通過させないことを可能にするカットオフ周波数を有するローパスフィルタによって実行される。

測定ユニット（２）によって生成される情報は、無線によって、個人モニタリングデバイス（３）に送信される。これにより、双方向通信リンクが維持される。測定の開始時間は測定ユニット（２）上の押しボタン（８）によって局所的に起動させることができ、または、個人モニタリングユニット（３）からコマンドを送信することによって遠隔的に起動させることができる。また、別のコマンドによって、自動的なグルコース推定が実行される瞬間（時点）を、事前に設定することができる。

個人モニタリングユニット（３）においては、ハードウェアおよびソフトウェアの両方の観点から、測定ユニット（２）に比べてより大きな能力を有し、グルコース値推定のための方法に関連する最大のコンピュータ計算負荷を伴う処理の一部が展開される。処理の多重レベル分布は、省エネルギーに有利に働き、コンピュータ計算負荷を低減する。個人モニタリングユニット（３）はまた、自身に接続される他のポータブルセンサから到来する、他の生理学的変数（呼吸リズム、心拍数、ＥＣＧ、心拍数変動、体温、身体活動、転倒、体組成、皮膚インピーダンス、およびパルスオキシメトリなど）に関連しうる情報を処理および管理する役割を担いうる。好ましい実施形態では、図４を参照すると、個人モニタリングユニット（３）は、以下のモジュールを備える。

ａ）少なくとも測定ユニット（２）との双方向無線通信を確立するように意図されている第２通信モジュール（１７）。

ｂ）グルコース値推定に関連する処理の第２部分を担当する第２コンピュータモジュール（１８）。警報状況または注意すべき状況を検出するためのアルゴリズムも、第２コンピュータモジュール（１８）で実行される。

ｃ）測定ユニット（２）からの情報および第２コンピュータモジュール（１８）からの結果を表示し、ユーザが調節される方法、すなわち触覚（１９．ａ）、視覚（１９．ｂ）、聴覚（１９．ｃ）、または音声制御（１９．ｄ）などで対話することを可能にするインターフェイスモジュール（１９）。アラーム事象が検出される場合、インターフェイス（１９）は、調整される警報手段（光、音響、振動等）で反応する。次いで、ユーザは提供される情報を管理し、見直している間に、アラームを非アクティブにするか、または無音にすることができる。インターフェイス（１９）は、２つのタイプのユーザ、すなわち、家庭環境において発生し得る監視されるユーザ、または臨床環境において発生し得る専門ユーザによって使用され得る。

ｄ）外部サービスプロバイダ（２１）との双方向無線通信を確立するように意図されている第３通信モジュール（２０）。

ｅ）通信障害の場合に個人モニタリングユニット（３）からの情報を一時的に記憶するか、または、そのような情報を永続的に記録する役割を担う、第２データ記憶モジュール（２２）。このような情報を永続的に記録することにより、外部データベースへのリモート接続を必要とすることなく、情報への今後のアクセスが可能になる。

個人モニタリングユニット（３）は、本発明の好ましい実施形態ではポータブルであるが、他の可能な実施形態では固定設備であってもよい。このようなデバイスは、スマートフォンやタブレットによって物理的に実施することができる。

測定ユニット（２）および個人モニタリングユニット（３）は、測定の瞬間および動作の期間を管理するために、リアルタイムタイミングシステムを維持する。当該タイミングシステムはまた、各推定に、それらが実行される時間的な瞬間（時点）を割り当てる役割も果たす。個人モニタリングユニット（３）は、事前設定プラン（予め設定されたプラン）に従ってグルコース推定値の実現を調整する役割を果たす。当該事前設定プランは、デバイスのインターフェイス（１９）を介して局所的に、またはｅ－Ｈｅａｌｔｈシステムのテレマティックサービスを介してリモートに（遠隔的に）、エキスパートユーザによって設定されてよい。このような推定は、コマンドを送信することよって、測定ユニット（２）において起動される。タイミングシステムの同期化のためのコマンドの送信に基づいて、個人モニタリングユニット（３）から測定ユニット（２）への階層的な手順が確立される。エキスパートおよび監視されるユーザの両方の、異なるユーザは、推定の瞬間的な実行をアクティブ化することもできる。この瞬間的な起動は、測定ユニット（２）の押しボタン（８）から、または個人モニタリングユニット（３）のインターフェイス（１９）から行うことができる。

個人モニタリングユニット（３）は、警報管理を含めて自律的に情報を管理し、情報および警報をｅ－Ｈｅａｌｔｈシステムに統合するために、測定ユニット（２）および外部サービスプロバイダ（２１）と共にユーザへのシームレスな通信を確立することが可能である。

非侵襲的血糖値推定のためのデバイスの構造的および機能的なモジュール化は、２つの可能な構成、すなわち、（ｉ）測定ユニット（２）が個人モニタリングユニット（３）から物理的に隔離されている分散型（１）と、（ｉｉ）図５に示されている、測定ユニット（２）が単一デバイス（２３）内において個人モニタリングユニット（３）と一体化されている別の単一型（モノリシック型）（１）と、を可能にする。この第２のケースでは、両方のユニット間の通信を、直接的にまたは（無線ではなく）有線によって実行することができる。さらに、測定ユニット（２）および個人モニタリングユニット（３）は、単一のコンピュータモジュールなど、単一構成（デバイス（２３））内の物理的コンポーネントを共有することができる。

本発明の好ましい実施形態では、光ビームが比較的半透明な身体領域（１０）（例えば、指）を横切り、当該身体領域の反対側に位置する光検出器（１２）によって捕捉されるように、第１光エミッタＥ１および第２光エミッタＥＥ２（９、１１）が配置される。当該第１の実施形態では、光検出器（１２）が感応する光のスペクトルに対して不透明なケーシング内に、測定ユニット（２）を組み込むことに焦点を当てている。当該不透明なケーシングは、測定領域（１０）上に一定の圧力を維持するように構成されている。

別の実施形態では、図１もまた示すように、測定ユニット（２）は、温度モジュール（２４）を含んでいる。温度モジュール（２４）は、測定領域（１０）の温度を測定する役割を担う。これにより、グルコース推定モデルは、温度の関数としての係数を調整するために、このデータを組み込むことができる。本願特許の対象となるデバイス（１）を構成するコンポーネントおよびエレメント（要素，部材）に加えて、当該デバイスは、非侵襲的血糖値推定に使用される方法においても特徴付けられる。当該方法は、２つのレベル、すなわち、測定ユニット（２）における第１レベルの処理と、個人モニタリングユニット（３）における第２レベルの処理と、に分散して実行される。したがって、コンピュータ計算およびエネルギー節約の点で有利な分散処理アーキテクチャおよび方法が確立される。コンピュータ計算に関しては、このような多重レベル構造が２つのデバイス間の処理負荷が計算の過負荷を防止するために補償されることを可能にするためである。エネルギーに関しては、ポータブルデバイスにおける最高のエネルギー消費が、データを無線によって送信することに関連するからである。多重レベル処理は、送信される無線情報を減少させ、かつ、抽出するので、エネルギー節約が促進される。

前記方法は、図６を参照すると、以下の操作（オペレーション）を含む。

ａ）第１光エミッタＥ１および第２光エミッタＥ２（９、１１）が停止される、事前設定期間（事前に設定される期間）Ｐ１（２５）において、信号Ｓ５の平均値としてのパラメータＤ１の推定（２８）が、実行される。

ｂ）第１エミッタＥ１（９）が起動され、かつ、第２エミッタＥ２（１１）が停止させる第２事前設定期間Ｐ２（２６）において、信号Ｓ５の平均値としてのパラメータＤ２の推定（２９）が、実行される。

ｃ）当該期間Ｐ２（２６）において、心臓活動に関連する脈動信号Ｓ４において識別される、連続的な最大値と最小値との差の平均値としてのパラメータＤ３の推定（３０）が、実行される。

ｄ）第２エミッタＥ２（１１）が起動され、かつ、第１エミッタＥ１（９）が停止される第３事前設定期間Ｐ３（２７）において、信号Ｓ５の平均値としてのパラメータＤ４の推定（３１）が、実行される。

ｅ）当該期間Ｐ３（２７）において、心臓活動に関連する脈動信号Ｓ４において識別される、連続的な最大値と最小値との差の平均値としてのパラメータＤ５の推定（３２）が、実行される。

ｆ）パラメータＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、およびＤ５に依存するモデルをもとにした血糖値の推定（３３）。当該モデルは、２つの条件、すなわち、（ｉ）パラメータＤ２およびＤ３において最大吸光度に関連する光に曝露されるグルコース分子と、または、（ｉｉ）パラメータＤ４およびＤ５において最小吸光度に関連する光に曝露されるグルコース分子と、に応じてパラメータに関する依存性を重み付けすることによって、グルコースの影響を分離する。光検出器（１２）の測定に対する周囲光の影響は、パラメータＤ１に関して、依存性において重み付けされる。測定における定常的な特性（発光レベル、組織の定常的な特性、エミッタおよび光検出器（１２）の配置および構成、または測定領域（１０）の影響）に関連する信号成分の影響、ならびに低周波信号によって生成される可能なモーションアーチファクトおよび他の誤差源の影響は、パラメータＤ２およびＤ４に関して、依存性において重み付けされる。当該モデルは、推定に対する動脈血の影響を分離し、他の組織の影響を排除し、パラメータＤ３およびＤ５に関して依存性を重み付けする。

パラメータＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、およびＤ５に関する血糖値推定のためのモデルの依存性は、コマンドを送信することによって遠隔的に設定され得る係数に基づく。係数の値は、定量的な方法（最小二乗法、遺伝的アルゴリズム、群知能またはニューラルネットワーク）によって固定される。当該定量的方法は、較正方法として使用される、参照研究における推定値の平均二乗誤差を最小化する。係数の関数としてのグルコース値推定のために可能なモデルが３つある。１）係数の値が複数のユーザにおけるモデルの使用のために調整される一般化モデル。２）係数の値が所与のユーザに対するグルコース推定を最適化するために調整される、カスタマイズされたモデル。３）一般化され、かつ、カスタマイズ可能なモデル。当該モデルは、年齢、性別、糖尿病のタイプ、または測定の状況など、ユーザの特定の特性に関連する他のパラメータとの依存性を含む。

ユーザインターフェイス（１９）においてグルコース値推定を表す方法、すなわちテキスト、グラフィック、聴覚刺激（auditory）など、またはそれらの複数の組み合わせを選択することも可能である。さらに、当該提案は、推定の結果に基づいて、ユーザの分類方法を選択する可能性を付与する。選択された分類方法は、血糖値に基づいて閾値を確立する。これにより、例えば、非常に高い、高い、正常、低い、または非常に低いなどの異なるレベルに、ユーザを分類することが可能になる。閾値、レベル、および分類の結果は、推定のために選択される表現方法（テキスト、グラフィック、聴覚刺激など、またはそれらの複数の選択）に関連する方法によって示される。分類方法は、ユーザの状態に関する直接的な情報を提供するために、事前の臨床知識および分類基準を推定する。これにより、それらの評価および診断が容易となる。

ユーザの異なる測定における、グルコース推定値の履歴追跡を実行する可能性が、さらに考慮される。そのような履歴は、選択された表現方法（テキスト、グラフィック、聴覚刺激など、またはそれらの複数の選択）に関連する方法によって示される。それぞれの測定において、推定が実行される日時を識別することができる。

本発明の対象は、測定の記録におけるトレンド（傾向）、パターン、および予測を自動的に確立する目的を有する、測定の記録に対する追加の処理を含んでもよい。これらは、ユーザに通知されてもよい。

第２コンピュータモジュール（１８）はまた、望ましくない状況を検出するためのシステムを実行する。望ましくない状況が検出された場合、当該システムは、ユーザに対する予防措置を可能にする一連の局所的かつ遠隔的なアラームを生じさせる。当該システムは、局所的または遠隔的に設定可能なインジケータ（指標）のライブラリと、前記インジケータに関連するアラームを生じさせるための臨界値を有するテーブルとを使用する。前記インジケータは、特定のグルコース推定と関連付けることができるが、推定の履歴のトレンド、パターン、および予測の分析とも関連付けることができる。アラームの起動を管理するロジックおよび決定ルールは、１つ以上のインジケータを関連付けるように設定することもできる。

本特許の対象となる装置、およびそれを構成する装置の基本アーキテクチャの図を示す。 測定ユニットの基本的なアーキテクチャの図を示す。 測定モジュールの基本的なアーキテクチャの図を示す。 個人モニタリングユニットの基本的なアーキテクチャの図を示す。 測定ユニットと個人モニタリングユニットを組み合わせた単一のデバイスの図を示す。 非侵襲的血糖値推定のための方法を示す。

Claims (12)

1. 非侵襲的血糖値推定のためのデバイス（１）であって、
   測定ユニット（２）と、
   個人モニタリングユニット（３）と、を備え、
   前記測定ユニット（２）は、
   非侵襲的血糖値測定のためのプロセスを実行する複数のエレメントを含む、血糖値を測定するための測定モジュール（４）と、
   前記測定モジュール（４）を制御し、かつ、前記測定モジュール（４）によって提供されるデータをもとに、血糖値を測定するための前記プロセスの第１部分に関するデータを処理する第１コンピュータモジュール（５）と、
   設定コマンドを受信し、かつ、当該コマンドに関連するデータを前記第１コンピュータモジュール（５）に送信する第１通信モジュール（６）と、
   前記測定ユニット（２）からの情報を記憶する第１データ記憶モジュール（７）と、
   前記測定ユニット（２）を起動させる押しボタン（８）と、を備え、
   前記個人モニタリングユニット（３）は、
   少なくとも前記測定ユニット（２）との双方向無線通信を確立する第２通信モジュール（１７）と、
   血糖値を測定するためのプロセスの第２部分に関するデータを処理する第２コンピュータモジュール（１８）と、
   前記測定ユニット（２）からの情報および前記第２コンピュータモジュール（１８）によって提供されるデータを表示し、ユーザに対話させることを可能にするインターフェイスモジュール（１９）と、
   外部サービスプロバイダ（２１）との双方向無線通信を確立する第３通信モジュール（２０）と、
   前記個人モニタリングユニット（３）からのデータを記憶する第２データ記憶モジュール（２２）と、を備え、
   前記測定モジュール（４）は、
   前記第１コンピュータモジュール（５）から起動可能であり、血管床によって潅注される身体領域（１０）の皮膚に当たる、近赤外線範囲内のグルコース分子の吸収スペクトルの最大吸光度に対応する波長において発光する第１光エミッタＥ１（９）と、
   前記第１コンピュータモジュール（５）から起動可能であり、グルコース分子の吸収スペクトルにおける最小吸光度に対応する波長において発光し、かつ、前記光エミッタＥ１（９）の近くに配置されている、第２光エミッタＥ２（１１）と、
   前記第１光Ｅ１および前記第２光Ｅ２（９、１１）の波長に感応する光検出器（１２）であって、前記光検出器（１２）の感度スペクトルにおいて受光した光の強度に依存する振幅を有する電流信号（Ｓ１）を生成する、前記光検出器（１２）と、
   前記電流信号（Ｓ１）が弱い場合、前記電流信号（Ｓ１）から増幅された電圧信号（Ｓ２）を生成する第１増幅ステップ（１３）と、
   動脈血流によって変化する電圧信号（Ｓ２）の成分を抽出し、第３信号（Ｓ３）を生成する第１フィルタリングステップ（１４）と、
   前記第３信号（Ｓ３）から増幅された信号（Ｓ４）を生成する第２増幅ステップ（１５）と、
   測定、並びに、想定されるモーションアーチファクトおよび他の低周波数誤差源における定常的特性に関連する前記電圧信号（Ｓ２）の成分を抽出し、第５信号（Ｓ５）を生成する第２フィルタリングステップ（１６）と、を含む、デバイス。
2. 光ビームが指または耳たぶなどの比較的半透明な前記身体領域（１０）を横切り、かつ、前記身体領域（１０）の反対側に位置する前記光検出器（１２）によって捕捉されるように、前記第１光エミッタおよび前記第２光エミッタＥ１およびＥ２（９、１１）が配置されている、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記光検出器（１２）が感度を有する光スペクトルに対して不透明なケーシングによって、前記デバイスが覆われている、請求項１に記載のデバイス。
4. 前記不透明なケーシングは、前記身体領域（１０）に一定の圧力を加える、請求項３に記載のデバイス。
5. 前記測定ユニット（２）および前記個人モニタリングユニット（３）は、測定の時点およびオペレーションの期間を管理するリアルタイムタイミングシステムを備えている、請求項１に記載のデバイス。
6. 前記測定ユニット（２）は、測定が実行される前記身体領域（１０）内の温度を測定する温度モジュール（２４）を備えている、請求項１に記載のデバイス。
7. 前記個人モニタリングユニット（３）は、呼吸数、心拍数、ＥＣＧ、心拍変動、体温、身体活動、転倒、身体組成、皮膚インピーダンス、およびパルスオキシメトリの内から選択される生理学的変数をさらに測定する、請求項１に記載のデバイス。
8. 前記測定ユニット（２）および前記個人モニタリングユニット（３）は、物理的に隔離されているか、または、単一のデバイス（２３）内に一体化されている、請求項１に記載のデバイス。
9. 請求項１から８のいずれか１項に記載のデバイスを使用する非侵襲的血糖値推定のための方法であって、
   前記方法は、前記第１コンピュータモジュール（５）および前記第２コンピュータモジュール（１８）によって分散方式にて実行され、
   前記方法は、
   前記光エミッタＥ１（９）およびＥ２（１１）が停止される事前設定期間Ｐ１（２５）において、前記第５信号（Ｓ５）の平均値としての第１パラメータ（Ｄ１）の第１推定（２８）を実行するオペレーションと、
   前記エミッタＥ１（９）が起動され、かつ、前記エミッタＥ２（１１）が停止される第２事前設定期間Ｐ２（２６）において、前記第５信号（Ｓ５）の平均値としての第２パラメータ（Ｄ２）の第２推定（２９）を実行するオペレーションと、
   前記第２事前設定期間Ｐ２（２６）において、脈動信号（Ｓ４）において識別される連続する最大値と最小値との差の平均値に対応する第３パラメータ（Ｄ３）の第３推定（３０）を実行するオペレーションと、
   前記光エミッタＥ２（１１）が起動され、かつ、前記光エミッタＥ１（９）が停止される第３事前設定期間Ｐ３（２７）において、前記第５信号（Ｓ５）の平均値としての第４パラメータ（Ｄ４）の第４推定（３１）を実行するオペレーションと、
   前記第３事前設定期間Ｐ３（２７）において、前記脈動信号（Ｓ４）において識別される連続する最大値と最小値との差の平均値に対応する第５パラメータ（Ｄ５）の第５推定（３２）を実行するオペレーションと、
   前記第１パラメータから前記第５パラメータ（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５）までに依存するモデルをもとに血糖値（３３）を推定するオペレーションと、を含んでおり、
   前記モデルは、前記第１パラメータから前記第５パラメータ（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５）までに対する依存性を、グルコース分子が前記第２パラメータ（Ｄ２）および前記第３パラメータ（Ｄ３）において最大吸光度に関連する光に曝露されるか、または、前記グルコース分子が前記第４パラメータおよび前記第５パラメータにおいて、最小吸光度に関連する光に曝露されるか、という２つの条件に従って重み付けすることによって、グルコースの影響を分離し、
   前記光検出器（１２）の測定における周囲光の影響が前記第１パラメータ（Ｄ１）に関する依存性において重み付けされ、
   低周波信号によって生成されるモーションアーチファクトおよび誤差源を伴う測定における前記定常的特性に関連する信号成分の影響は、前記第２パラメータおよび前記第４パラメータ（Ｄ２、Ｄ４）に関する依存性において重み付けされ、
   当該モデルは、前記第３パラメータおよび前記第５パラメータ（Ｄ３、Ｄ５）に関連する依存性を重み付けすることにより、推定における動脈血の影響を分離し、かつ、他の組織の影響を除去する、方法。
10. 前記第１パラメータから前記第５パラメータ（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５）までに対するグルコース値推定のための前記モデルの依存性は、コマンドを送信することによって遠隔的に設定することができる係数に基づいて実現され、
    前記係数の値は、（ｉ）異なるユーザにおける使用のための一般化モデル、（ｉｉ）個人使用のためにカスタマイズされたモデル、または、（ｉｉｉ）ユーザの特定の特性に関連する他のパラメータへの依存性を含む、一般化され、かつ、カスタマイズ可能なモデルを生成する、請求項９に記載の方法。
11. グルコース値推定のための前記モデルのパラメータとして、前記温度モジュール（２４）の測定値を取得する、請求項９に記載の方法。
12. グルコース推定値が不適切と考えられる値を記録した場合に、局所的かつ遠隔的にアラームを起動させるオペレーションを含んでいる、請求項９に記載の方法。

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