JP2022516585A - 創傷治療用組成物及び創傷の治療方法 - Google Patents

創傷治療用組成物及び創傷の治療方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022516585A
JP2022516585A JP2021555148A JP2021555148A JP2022516585A JP 2022516585 A JP2022516585 A JP 2022516585A JP 2021555148 A JP2021555148 A JP 2021555148A JP 2021555148 A JP2021555148 A JP 2021555148A JP 2022516585 A JP2022516585 A JP 2022516585A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
4arm
compound
polyglycol
8arm
biocompatible
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021555148A
Other languages
English (en)
Inventor
リンダ・ブラック
Original Assignee
シー・ピー メディカル コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シー・ピー メディカル コーポレーション filed Critical シー・ピー メディカル コーポレーション
Publication of JP2022516585A publication Critical patent/JP2022516585A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
    • A61N5/0616—Skin treatment other than tanning
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0019—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0076—Sprayable compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/102—Metals or metal compounds, e.g. salts such as bicarbonates, carbonates, oxides, zeolites, silicates
    • A61L2300/104—Silver, e.g. silver sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
    • A61N2005/0659—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used infrared
    • A61N2005/066—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used infrared far infrared
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
    • A61N2005/0662—Visible light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
    • A61N2005/0662—Visible light
    • A61N2005/0663—Coloured light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/067—Radiation therapy using light using laser light

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本明細書では、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスであって、レーザーと共に用いて、例えば、上記ヒドロゲルを取り外すことなく創傷を治療する上記マトリクスが提供される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月１０日出願の米国仮出願第６２／７７７，３５４号の優先権を主張し、上記出願はその全体が援用される。
本出願は、２０１１年５月６日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３５６４３号、２０１３年１月１５日出願の米国出願第１３／６９６，０３２号、２０１３年１月１６日出願の米国出願第１３／６９６，０２８号、２０１８年１０月３０日発行の米国特許第１０，１１１，９８５号、２０１５年７月７日発行の米国特許第９，０７２，８０９号、２０１５年３月２４日発行の米国特許第８，９８７，３３９号、２０１７年４月５日出願の米国出願第１５／４７９，５１９号にも関連しており、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に援用される。
創傷の治療には、感染症を防止し、創傷の治癒を促進するための広範な治療が依然として必要である。レーザーを創傷の治療に使用することができるが、創傷をレーザーに曝露することができるように包帯を取り外す必要がある場合がある。したがって、レーザー治療との関連で取り外す必要のない包帯が必要とされている。本実施形態は、これらの必要性ならびに他の必要性を満たす。
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル包帯で覆われている創傷をレーザーパルスに接触させて創傷を治療することを含み、上記レーザーパルスが上記創傷に印加されている間、上記ヒドロゲル包帯が取り外されない、対象の創傷の治療方法。いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲル包帯は、少なくとも１つのアミド結合、チオエステル結合、またはチオエーテル結合を介して、少なくとも１種の第２のモノマー単位に結合した少なくとも１種の第１のモノマー単位を含む、完全合成のポリグリコール系生体適合性ヒドロゲルポリマーを含む、完全合成のポリグリコール系生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスであって、上記ポリマーが形成し、上記創傷を覆う上記マトリクスである。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１種の第１のモノマー単位がＰＥＧ系であり且つ完全合成であり、上記少なくとも１種の第２のモノマー単位がＰＥＧ系であり且つ完全合成の、請求項１のポリグリコール系生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス。いくつかの実施形態において、上記第１のモノマー単位は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、またはＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡモノマーに由来し、上記第２のモノマー単位はＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、またはＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳモノマーに由来する。いくつかの実施形態において、上記第１のモノマー単位は、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡモノマーに由来し、上記第２のモノマー単位は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、または４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＳモノマーに由来する。いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、８－ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、８－ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋ、及び４－ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋから形成される。いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルはＨＰＭＣなどの増粘剤を含む。いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは緩衝剤を含む。
分解時間に対する分解性アセタートアミン８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡまたは４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡの添加の効果を示す。分解は、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で実施した。 ７５％アセタートアミン配合物及び１００％アセタートアミン配合物に関する、分解時間に対するポリマー濃度の影響を示す図である。 空気中に静置したポリマーの影響を、経時的な水の重量の減少率として示す図である。 硬さ試験を実施中のＴｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作成される見本のプロットを示す図である。頂点における力が当該ポリマーの硬さとして記録され、これは、プローブが４ｍｍの目標侵入深さに到達した点を表す。 圧縮下で弾性率試験を実施中のＴｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作成される見本のプロットを示す図である。上記弾性率は、最大圧縮応力の１０％までの曲線の初期勾配から計算される。 粘着試験を実施中のＴｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作成される例示的なプロットを示す図である。１００．０ｇの接触力を１０秒間印加した。タックを、プローブを試料から持ち上げた後の頂点における力として測定した。粘着エネルギーまたは粘着仕事を、タック力を表す曲線下面積として計算した（点１と２の間）。糸引きは、タック力（ポイント１及び２）に影響を与えながらプローブが移動する距離として定義した。 ０．３％のＨＰＭＣを含む４．８％溶液における、ポリマー配合物：８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ／８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（７０／３０）及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡに関する、パーセンテージとしてプロットした分解時間に対する硬さを示す図である。誤差棒は３つの試料の標準偏差を表す。このポリマーの分解時間は１８日であった。 クロルヘキシジンの累積溶出率を示す図である。 ポリマーに関する、６０日、９０日、及び２４０日のポリマーに関するトリアムシノロンの累積溶出率を示す図である。 Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを負荷した短時間分解型のヒドロゲルポリマーに関する、メチルプレドニゾロンの累積溶出率を示す図である。 Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを負荷した長時間分解型のヒドロゲルポリマーに関する、メチルプレドニゾロンの累積溶出率を示す図である。 固体リン酸塩粉末濃度の、ポリマーのゲル化時間（Ａ）及び溶液のｐＨ（Ｂ）に対する影響を示す図である。 固体リン酸塩粉末濃度の溶液のｐＨに対する影響（Ｂ）を示す図である。 種々の濃度のポリマーに関する、滅菌のゲル化時間に対する影響を示す図である。 種々の濃度のポリマーに関する、滅菌のゲル化時間に対する影響を示す図である。 ５℃、２０℃、３７℃でのキットの保存安定性を示す図である。
本明細書では、用語「ａ」または「ａｎ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味する。
本明細書では、用語「約」とは、数値がおおよその値であり、小さな変動であれば開示された実施形態の実施に大きく影響しないことを意味する。数値限定がなされる場合、文脈によって別段の指示がなされない限り、「約」は、当該の数値が１０％の幅で変動してもよく、その場合、開示される実施形態の範囲内に留まることができることを意味する。
創傷治療が必要とされ、レーザーが創傷の治療に有用であることが明らかになっている。しかしながら、多くの場合、レーザーは包帯を貫通して治癒を促進することができない。本明細書で提供される実施形態は、ヒドロゲルとレーザーを組み合わせて、ヒドロゲル包帯を取り外すことなく創傷を治療する。
生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する生体適合性予備配合物により、レーザーを、上記ヒドロゲル包帯を通して創傷部位に直接施用することが可能になる。これにより、患部をより清潔に保つことができ、包帯を何度も交換する必要がなくなる。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化して上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスまたは包帯を形成する生体適合性予備配合物から形成させることができる。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルマトリクスは生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを含む。特定の理論に拘束されるものではないが、上記生体適合性ヒドロゲルマトリクスは、上記ポリマーマトリクスまたは予備配合物を上記創傷などの標的部位に施用し、レーザー治療を行った後に、創傷に対して構造的に且つ栄養面でサポートする。いくつかの例において、上記ヒドロゲルポリマーマトリクスは生分解性である。
上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、液体の生体適合性予備配合物から出発してもよく、該予備配合物は、侵襲を最小限に抑える技法を用いて標的部位に送達される。上記液体配合物は、体内または体表に送達されると、重合して生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス包帯となる。いくつかの例において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは組織に粘着する。いくつかの例において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、重合後に標的部位に送達される。いくつかの例において、重合時間は、上記生体適合性予備配合物の成分の組成を変化させることによって制御され、これにより、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを適切に施用及び配置することができる。上記ゲル化の制御により、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを使用して、少なくとも１種の細胞を罹患した標的組織に直接送達し、それによって全身的な曝露を最小限に抑えることが可能になる。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、体外で重合することができる。特定の実施形態において、上記細胞への曝露は、標的部位の周囲の組織に限定される。いくつかの実施形態において、患者は細胞療法剤に全身的に曝露されることはない。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物により、上記細胞が、重合中及び重合後に生存可能な状態に維持されることが可能になる。いくつかの実施形態において、上記細胞は、重合及び／またはゲル形成後に生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスと組み合わされる。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位への送達後にさらに重合及び／またはゲル化する。
細胞は、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを介して、創傷部位または手術部位に直接投与されてもよい。生体適合性予備配合物は、創傷部位または手術部位及びその周囲の皮膚に容易に施用される生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成することができる。上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスによって、細胞を創傷部位または手術部位に直接投与することが可能になる。生体適合性予備配合物は、創傷部位または手術部位への施用の前もしくは後に、重合及び／またはゲル化させることができる。いくつかの例において、上記生体適合性予備配合物は、液体形態で創傷部位または手術部位上に塗布される、例えば噴霧されると、該生体適合性予備配合物は迅速にゲル化し、創傷部位または手術部位上に固体の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス層を形成する。上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、創傷部位または手術部位を密閉し、周囲の皮膚にも付着する。創傷部位または手術部位上の上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、該創傷部位または手術部位上が感染することを回避するためのバリアとして機能する。いくつかの例において、皮膚と接触している上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス層によって皮膚表面がべたつくようになり、包帯がより効果的に付着することが可能になる。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは非毒性である。治癒した後には、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは溶解し、有毒な副産物を生成することなく吸収されることが可能である。いくつかの実施形態において、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスと共に幹細胞を投与した後に、移植片が形成されることによって創傷部位または手術部位が治癒する。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、細胞が生存能力を失うことなく、創傷部位または手術部位に塗布される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、創傷部位または手術部位を２４～４８時間密閉状態に維持し、該部位を感染症から保護し、これにより、病院へ繰り返し往訪することが回避され、したがってコストが軽減される。特定の実施形態において、細胞への曝露は標的部位の周囲の組織に限定される。いくつかの実施形態において、患者は細胞療法剤に全身的に曝露されることはない。
いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスには、緩衝剤または治療薬などの１種以上のさらなる成分も負荷される。上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの物理的及び化学的性質は、多種多様な細胞型及びさらなる成分を、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する上記生体適合性予備配合物と共に使用することができるようなものである。いくつかの実施形態において、上記さらなる成分は上記細胞の生存能力及び機能を高める。いくつかの実施形態において、上記さらなる成分は活性化因子を含む。いくつかの実施形態において、上記活性化因子としては、細胞成長の刺激及び増殖のための成長因子が挙げられる。
いくつかの実施形態において、上記対象は、上記ヒドロゲルマトリクスが創傷部位に配置された後にレーザーによる治療を受ける。いくつかの実施形態において、上記レーザーは、Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃａｎｉｎｅ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ， Ｃｈａｐｔｅｒ ２１， Ｄａｒｒｙｌ Ｌ． Ｍｉｌｌｉｓ ａｎｄ Ｄｅｂｂｉｅ Ｇｒｏｓｓ Ｓａｕｎｄｅｒｓ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３に記載されるものであってよく、上記文献は本記述をもって、その全体が援用される。
いくつかの実施形態において、本方法では、レーザーは約６３０～約６８５ｎｍまたは約７００～約１０００ｎｍの波長で使用される。いくつかの実施形態において、上記レーザーの波長は約６６０ｎｍまたは約７８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、上記レーザーの波長は、約６５０、８１０、９８０、９１５などである。いくつかの実施形態において、上記レーザーは約１～約９９９ミリ秒間パルスされる。いくつかの実施形態において、上記レーザーは約２０Ｊ／ｃｍ２の総施用量を送達するように使用される。いくつかの実施形態において、上記レーザーは約１．３Ｊ／ｃｍ２～約３Ｊ／ｃｍ２の施用量を送達するように使用される。いくつかの実施形態において、上記レーザーは約１Ｊ／ｃｍ２の施用量で施用される。いくつかの実施形態において、上記施用量は、端点間の任意の量を含む、約１Ｊ／ｃｍ２～約５Ｊ／ｃｍ２のいずれであってもよい。いくつかの実施形態において、総施用量は意図する目的のための治療有効量である。本明細書では、語句「治療有効量」とは、レーザーに関連する場合、研究者、獣医、医師、もしくは他の臨床従事者によって、組織、系、動物、個体、もしくはヒトにおいて求められている生物学的または薬学的応答を誘発する、上記ヒドロゲル包帯を通して送達される個々の施用量あるいは総施用量をいう。治療効果は、治療を受けている障害または所望の生物学的効果に依存する。したがって、上記治療効果は、当該の障害に関連する症状の重症度の軽減及び／または当該の障害の進行の（部分的なもしくは完全な）抑制、あるいは障害または副作用の治療、治癒、予防、もしくは排除の改善であってよい。治療応答を誘発するために必要な量は、当該対象の年齢、健康状態、体格、及び性別に基づいて決定することができる。最適な量は、治療に対する当該対象の応答の監視に基づいて決定することもできる。いくつかの実施形態において、上記治療効果は、感染症を予防もしくは治療するため、または創傷を治療するための量である。
いくつかの実施形態において、レーザーはヒドロゲル包帯を通して当該の対象に施用される。いくつかの実施形態において、レーザーはヒドロゲル包帯を通して１日１回、５日間施用される。いくつかの実施形態において、レーザーはヒドロゲル包帯を通して、１日１回、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間投与される。いくつかの実施形態において、レーザーは、ヒドロゲル包帯を取り外すことなく、該包帯を通して１日１回、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間施用される。いくつかの実施形態において、レーザーはヒドロゲル包帯を通して、１日１回、１～１４日、２～１４日、３～１４日、４～１４日、５～１４日、６～１４日、７～１４日、８～１４日、９～１４日、１０～１４日、１１～１４日、または１２～１４日間施用される。いくつかの実施形態において、レーザーは、ヒドロゲル包帯を取り外すことなく、ヒドロゲル包帯を通して１日１回、１～１４日、２～１４日、３～１４日、４～１４日、５～１４日、６～１４日、７～１４日、８～１４日、９～１４日、１０～１４日、１１～１４日、または１２～１４日間施用される。いくつかの実施形態において、第１のヒドロゲル包帯が一定期間（本明細書に提示される期間等）施用され、上記に及び本明細書に挙げられた期間等の一定期間、創傷に対して、包帯を通してレーザーによる治療が行われ、次いで第１の包帯が外され、第２のヒドロゲル包帯が施用され、この過程が繰り返される。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル包帯を創傷に施用し、該ヒドロゲル包帯を取り外すまたは交換することなく、全期間にわたって該包帯を通してレーザー治療が実施される。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲル包帯を通したレーザーの使用によって、対象の創傷の部位における線維芽細胞の発生が刺激される。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲル包帯を通したレーザーの使用によって、対象の創傷の部位における血管新生の発生が刺激される。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲル包帯を通したレーザーの使用によって、対象の創傷の部位において毛細血管が形成される。
上記レーザーと上記ヒドロゲル包帯との併用は、火傷、外傷、切傷、裂傷、擦過傷、穿刺傷、または剥離などの、但しこれらに限定されない、種々の創傷の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは取り外されず、レーザーはレーザーを通して送達またはパルスされる。いくつかの実施形態において、レーザーによって創傷を治療する前に、上記ヒドロゲルは部分的に除去される。いくつかの実施形態において、レーザーは上記ヒドロゲル（例えばヒドロゲル包帯）を通して創傷を治療する。上記ヒドロゲルは、本明細書で提供される任意のヒドロゲルであってよい。
本明細書で提供される方法において使用することができるヒドロゲルは以下のものであってよい。これらは非限定的な例である。本明細書では、
少なくとも１種の、２つ以上の求核基を含む第１の化合物と、
少なくとも１種の、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物と、
任意選択で少なくとも１種の細胞と、
任意選択でさらなる成分と、
を含む、生体適合性予備配合物が提供される。例示的なさらなる成分は培養培地である。特定の実施形態において、上記培養培地は緩衝液である。特定の実施形態において、上記培養培地は、任意選択の少なくとも１種の細胞のための栄養素を含む。特定の実施形態において、上記任意選択の少なくとも１種の細胞は幹細胞である。特定の実施形態において、上記少なくとも１種の第１の化合物は緩衝液中で配合される。特定の実施形態において、上記少なくとも１種の第２の化合物は緩衝液中で配合される。特定の実施形態において、上記任意選択の少なくとも１種の細胞は緩衝液中で配合される。特定の実施形態において、少なくとも１種の生体適合性予備配合物の成分は固体である。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物のすべての成分は固体である。特定の実施形態において、少なくとも１種の生体適合性予備配合物の成分は液体である。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物のすべての成分は液体である。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物の成分は、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、上記任意選択の少なくとも１種の細胞、及び上記任意選択のさらなる成分を水の存在下で混合し、その混合物を、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが標的部位において少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化するように上記標的部位に送達することによって、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを上記標的部位に形成する。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、及び上記任意選択の少なくとも１種の細胞を水の存在下で混合し、その混合物を、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが標的部位において少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化するように上記標的部位に送達することによって、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを上記標的部位に形成する。特定の実施形態において、上記任意選択のさらなる成分、例えば緩衝液は、上記配合物が混合された後に添加される。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、上記任意選択の少なくとも１種の細胞、及び上記任意選択のさらなる成分を水の存在下で混合し、その混合物を、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが、標的部位に施用される前に少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化するように上記標的部位に送達することによって、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを、上記標的部位に施用する前に形成する。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、及び上記任意選択の少なくとも１種の細胞を水の存在下で混合し、その混合物を、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが、標的部位に施用される前に少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化するように上記標的部位に送達することによって、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを、上記標的部位に施用する前に形成する。特定の実施形態において、上記任意選択のさらなる成分、例えば緩衝液は、上記配合物が混合された後に添加される。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は生分解性である。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは、上記少なくとも１種の第１の化合物及び上記少なくとも１種の第２の化合物を含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、及び緩衝液を含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは完全合成である。
本明細書では、
少なくとも１種の、２つ以上の求核基を含む第１の化合物と、
少なくとも１種の、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物と、
緩衝液と、
任意選択でさらなる成分と、
を含む、生体適合性予備配合物が提供される。例示的なさらなる成分は少なくとも１種の細胞である。特定の実施形態において、上記細胞は幹細胞である。特定の実施形態において、上記緩衝液は培養培地である。特定の実施形態において、上記培養培地は細胞に対する栄養素を提供する。特定の実施形態において、上記少なくとも１種の第１の化合物は緩衝液中で配合される。特定の実施形態において、上記少なくとも１種の第２の化合物は緩衝液中で配合される。特定の実施形態において、少なくとも１種の生体適合性予備配合物の成分は固体である。特定の実施形態において、すべての生体適合性予備配合物は固体である。特定の実施形態において、少なくとも１種の生体適合性予備配合物の成分は液体である。特定の実施形態において、すべての生体適合性予備配合物の成分は液体である。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、上記緩衝液、及び上記任意選択のさらなる成分を水の存在下で混合し、その混合物を、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが標的部位において少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化するように標的部位に送達することによって、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを上記標的部位に形成する。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、及び緩衝液を水の存在下で混合し、その混合物を、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが標的部位において少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化するように上記標的部位に送達することによって、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを上記標的部位に形成する。特定の実施形態において、上記任意選択のさらなる成分、例えば細胞は、上記配合物が混合された後に添加される。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、上記任意選択の少なくとも１種の細胞、上記緩衝液、及び上記任意選択のさらなる成分を水の存在下で混合し、その混合物を、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが、標的部位に施用される前に少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化するように上記標的部位に送達することによって、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを、上記標的部位に施用する前に形成する。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、及び上記緩衝液を水の存在下で混合し、その混合物を、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが、標的部位に施用される前に少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化するように上記標的部位に送達することによって、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを、上記標的部位に施用する前に形成する。特定の実施形態において、上記任意選択のさらなる成分、例えば細胞は、上記配合物が混合された後に添加される。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は生分解性である。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、及び緩衝液を含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは完全合成である。
いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物の化合物は、ポリマーへと重合するモノマーを含む。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物のモノマーは、重合して生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。いくつかの実施形態において、ポリマーは生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスである。いくつかの実施形態において、ポリマーは生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドである。いくつかの実施形態において、生体適合性予備配合物の化合物はゲル化して、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物の化合物はゲル化して、生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを形成する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物の化合物は重合及びゲル化して、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物の化合物は重合及びゲル化して、生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを形成する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、ヒドロゲルポリマーマトリクスの形成後にさらに重合する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、ヒドロゲルポリマーマトリクスの形成後にゲル化する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、ヒドロゲルポリマーマトリクスの形成後にさらに重合及びゲル化する。
いくつかの実施形態において、それぞれ２つ以上の求核基もしくは親電子基を含む上記第１のまたは第２の化合物はグリコール系である。いくつかの実施形態において、グリコール系化合物としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、様々な鎖長のアルキレングリコール、及びそれらの任意の組み合わせまたはコポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記グリコール系化合物はポリグリコール系化合物である。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系化合物としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリブチレングリコール（ＰＢＧ）、及びポリグリコールコポリマーが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、グリコール系化合物としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、様々な鎖長のポリアルキレングリコール、及びそれらの任意の組み合わせまたはコポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記グリコール系化合物は完全合成である。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系化合物は完全合成である。
いくつかの実施形態において、それぞれ２つ以上の求核基もしくは親電子基を含む上記第１のまたは第２の化合物はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記第１のまたは第２の化合物は樹枝状ポリオール誘導体である。いくつかの実施形態において、上記第１のまたは第２の化合物は、グリコール、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、上記第１のまたは第２の化合物は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリトリトールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記第１のまたは第２の化合物は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記第１のまたは第２の化合物は、ペンタエリトリトール、ジペンタエリトリトール、またはトリペンタエリトリトールの誘導体である。特定の実施形態において、上記第１のまたは第２の化合物は、ヘキサグリセロール（２－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、トリメチロールプロパン）誘導体である。いくつかの実施形態において、第１または第２の化合物はソルビトール誘導体である。特定の実施形態において、上記第１のまたは第２の化合物は、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、またはポリグリセリンの誘導体である。
いくつかの実施形態において、上記第１の及び／または第２の化合物は、１～２００個のエチレングリコールサブユニットを含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を含む。特定の実施形態において、上記第１の及び／または第２の化合物は、１～２００個のプロピレングリコールサブユニットを含むポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）鎖をさらに含んでいてもよい。上記ポリオールから伸びる上記ＰＥＧまたはＰＰＧ鎖は、ポリオールコアを求核基または親電子基に結合する「アーム」である。
例示的な求核モノマー
上記生体適合性予備配合物は、少なくとも１種の、２つ以上の求核基を含む第１の化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記第１の化合物は、第１の化合物中の求核基の第２の化合物の親電子基との反応によってポリマーマトリクスを形成するように構成されたモノマーである。いくつかの実施形態において、上記第１の化合物モノマーは完全合成である。いくつかの実施形態において、上記求核基は、ヒドロキシル、チオール、またはアミノ基である。好ましい実施形態において、上記求核基はチオールまたはアミノ基である。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１種の第１の化合物はグリコール系である。いくつかの実施形態において、グリコール系化合物としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、様々な鎖長のアルキレングリコール、及びそれらの任意の組み合わせまたはコポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、グリコール系化合物はポリグリコール系化合物である。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系化合物としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリブチレングリコール（ＰＢＧ）、及びポリグリコールコポリマーが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、グリコール系化合物としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、様々な鎖長のポリアルキレングリコール、及びそれらの任意の組み合わせまたはコポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記グリコール系化合物は完全合成である。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系化合物は完全合成である。
特定の実施形態において、上記求核基は、適宜のリンカーを介して上記ポリオール誘導体に結合している。好適なリンカーとしては、エステル（例えばアセタート）またはエーテルが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの例において、エステルリンカーを含むモノマーがより生分解を受けやすい。求核基を含むリンカーの例としては、メルカプトアセタート、アミノアセタート（グリシン）及び他のアミノ酸エステル（例えば、アラニン、β－アラニン、リシン、オルニチン）、３－メルカプトプロピオナート、エチルアミンエーテル、またはプロピルアミンエーテルが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、上記ポリオールコア誘導体はポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールサブユニットに結合し、該サブユニットは求核基を含むリンカーに結合している。上記第１の化合物（上記求核モノマー）の分子量は約５００～４００００である。特定の実施形態において、第１の化合物（求核モノマー）の分子量は、約１００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１００００、約１２０００、約１５０００、約２００００、約２５０００、約３００００、約３５０００、約４００００、約５００００、約６００００、約７００００、約８００００、約９００００、または約１０００００である。いくつかの実施形態において、第１の化合物の分子量は、約５００～２０００である。特定の実施形態において、第１の化合物の分子量は約１５０００～約４００００である。いくつかの実施形態において、上記第１の化合物は水溶性である。
いくつかの実施形態において、上記第１の化合物はポリグリコールサブユニット及び３つ以上の求核基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ポリオール誘導体である。ＭＵＬＴＩＡＲＭとは、上記ポリオールコアに結合した多数のポリグリコールサブユニットをいい、これらのポリグリコールサブユニットによって上記求核基は上記ポリオールコアに結合している。いくつかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、８ＡＲＭ、１０ＡＲＭ、１２ＡＲＭである。いくつかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは４ＡＲＭまたは８ＡＲＭである。いくつかの実施形態において、上記第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記第１の化合物は、４ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＮＨ２、４ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＡＡ、８ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＮＨ２、及び８ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記ポリオール誘導体は、グリコール、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。
トリメチロールプロパンまたはペンタエリトリトールコアポリオールを有し、２つ以上の求核基を含むモノマーの構造の例を以下に示す。ここに示す化合物は、アセタートリンカー、プロピオナートリンカー、またはエチルエーテルリンカーを介して可変の長さのＰＥＧサブユニットに結合したチオールまたはアミン求核基を有する（例えば、ＥＴＴＭＰ（Ａ；ｎ＝１）、４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨ２（Ｂ；ｎ＝１）、及び４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＡＡ（Ｃ；ｎ＝１）の以下の構造）。他のポリオールコアを使用するモノマーも同様の方法で構築される。
Figure 2022516585000002
好適な、求核基（アミン－エステルの化学で使用される）を含む第１の化合物としては、ペンタエリトリトールポリエチレングリコールアミン（４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨ２）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、５０００、１００００、もしくは２００００）、ペンタエリトリトールポリエチレングリコールアミノアセタート（４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＡＡ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、５０００、１００００、もしくは２００００）、ヘキサグリセリンポリエチレングリコールアミン（８ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨ２）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００、２００００、もしくは４００００）、またはトリペンタエリトリトールグリコールアミン（８ＡＲＭ（ＴＰ）－ＰＥＧ－ＮＨ２）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば１００００、２００００、もしくは４００００）が挙げられるが、これらに限定はされない。この類の化合物内では、４（または８）ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＡＡはエステル（すなわちアセタート）基を含む一方、上記４（または８）ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨ２モノマーはエステル（すなわちアセタート）基を含まない。
他の好適な、求核基（チオール－エステルの化学で使用される）を含む第１の化合物としては、グリコールジメルカプトアセタート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＧＤＭＡ）、トリメチロールプロパントリメルカプトアセタート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＴＭＰＭＡ）、ペンタエリトリトールテトラメルカプトアセタート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＰＥＴＭＡ）、グリコールジ－３－メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＧＤＭＰ）、トリメチロールプロパントリ－３－メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＴＭＰＭＰ）、ペンタエリトリトールテトラ－３－メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＰＥＴＭＰ）、ポリオール－３－メルカプトプロピオナート、ポリエステル－３－メルカプトプロピオナート、プロピレングリコール３－メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＰＰＧＭＰ ８００）、プロピレングリコール３－メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＰＰＧＭＰ ２２００）、エトキシル化トリメチロールプロパントリ－３－メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＥＴＴＭＰ－７００）、及びエトキシル化トリメチロールプロパントリ－３－メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＥＴＴＭＰ－１３００）が挙げられるが、これらに限定はされない。
例示的な親電子モノマー
上記生体適合性予備配合物は、少なくとも１種の、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記第２の化合物は、該第２の化合物中の親電子基の第１の化合物の求核基との反応によってポリマーマトリクスを形成するように構成されたモノマーである。いくつかの実施形態において、上記第２の化合物モノマーは完全合成である。いくつかの実施形態において、上記親電子基は、エポキシド、マレイミド、スクシンイミジル、またはα，β－不飽和エステルである。好ましい実施形態において、上記親電子基はエポキシドまたはスクシンイミジルである。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１種の第２の化合物はグリコール系である。いくつかの実施形態において、グリコール系化合物としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、様々な鎖長のアルキルグリコール、及びそれらの任意の組み合わせまたはコポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記グリコール系化合物はポリグリコール系化合物である。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系化合物としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリブチレングリコール（ＰＢＧ）、及びポリグリコールコポリマーが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、グリコール系化合物としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、様々な鎖長のポリアルキルグリコール、及びそれらの任意の組み合わせまたはコポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記グリコール系化合物は完全合成である。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系ポリマーは完全合成である。
特定の実施形態において、上記親電子基は、適宜のリンカーを介して上記ポリオール誘導体に結合している。好適なリンカーとしては、エステル、アミド、またはエーテルが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの例において、エステルリンカーを含むモノマーがより生分解を受けやすい。親電子基を含むリンカーの例としては、スクシンイミジルスクシナート、スクシンイミジルグルタラート、スクシンイミジルスクシンアミド、スクシンイミジルグルタルアミド、またはグリシジルエーテルが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、上記ポリオールコア誘導体はポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールサブユニットに結合し、該サブユニットは親電子基を含むリンカーに結合している。上記第２の化合物（上記親電子モノマー）の分子量は約５００～４００００である。特定の実施形態において、第２の化合物（親電子モノマー）の分子量は、約１００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１００００、約１２０００、約１５０００、約２００００、約２５０００、約３００００、約３５０００、約４００００、約５００００、約６００００、約７００００、約８００００、約９００００、または約１０００００である。いくつかの実施形態において、第２の化合物の分子量は、約５００～２０００である。特定の実施形態において、第２の化合物の分子量は約１５０００～約４００００である。いくつかの実施形態において、上記第２の化合物は水溶性である。
いくつかの実施形態において、上記第２の化合物はポリグリコールサブユニット及び３つ以上の親電子基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ポリオール誘導体である。ＭＵＬＴＩＡＲＭとは、上記ポリオールコアに結合した多数のポリグリコールサブユニットをいい、これらのポリグリコールサブユニットによって上記親電子基は上記ポリオールコアに結合している。いくつかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、８ＡＲＭ、１０ＡＲＭ、１２ＡＲＭ、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは４ＡＲＭまたは８ＡＲＭである。特定の実施形態において、上記第２の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳＡ、及びそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記第２の化合物は、４ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、４ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、８ＡＲＭ－（５～－５０ｋ）－ＳＧ、８ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、及び８ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、上記ポリオール誘導体は、グリコール、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。
ペンタエリトリトールコアポリオールを有し、２つ以上の親電子基を含むモノマーの構造の例を以下に示す。ここに示す化合物は、スクシンイミジル親電子基、グルタラートリンカーまたはグルタルアミドリンカー、及び可変の長さのＰＥＧサブユニットを有する（例えば、４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧ（Ｄ；ｎ＝３）及び４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧＡ（Ｅ；ｎ＝３）の以下の構造）。他のポリオールコアまたは異なるリンカー（例えば、スクシナート（ＳＳ）またはスクシンアミド（ＳＳＡ））を使用するモノマーも同様の方法で構築される。
Figure 2022516585000003
好適な、親電子基を含む第２の化合物としては、ペンタエリトリトールポリエチレングリコールマレイミド（４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＭＡＬ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００もしくは２００００）、ペンタエリトリトールポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシナート（４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＳ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００もしくは２００００）、ペンタエリトリトールポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタラート（４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００もしくは２００００）、ペンタエリトリトールポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタルアミド（４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧＡ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００もしくは２００００）、ヘキサグリセリンポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシナート（８ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＳ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００もしくは２００００）、ヘキサグリセリンポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタラート（８ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００、１５０００、２００００、もしくは４００００）、ヘキサグリセリンポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタルアミド（８ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧＡ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００、１５０００、２００００、もしくは４００００）、トリペンタエリトリトールポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシナート（８ＡＲＭ（ＴＰ）－ＰＥＧ－ＳＳ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００もしくは２００００）、トリペンタエリトリトールポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタラート（８ＡＲＭ（ＴＰ）－ＰＥＧ－ＳＧ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００、１５０００、２００００、もしくは４００００）、またはトリペンタエリトリトールポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタルアミド（８ＡＲＭ（ＴＰ）－ＰＥＧ－ＳＧＡ）（約５０００～約４００００から選択される分子量、例えば、１００００、１５０００、２００００、もしくは４００００）が挙げられるが、これらに限定はされない。上記４（または８）ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧモノマーはエステル基を含む一方、上記４（または８）ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧＡモノマーはエステル基を含まない。
他の好適な、親電子基を含む第２の化合物は、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－６１１）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－６１２）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－６１４）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－６１４Ｂ）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－５１２）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－５２１）、ジグリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－４２１）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－３１３）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－３１３）、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ－３２１）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＪ－１９０）を含む、但しこれらに限定されない、ソルビトールポリグリシジルエーテルである。
生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの形成
本明細書では、少なくとも１種の、２つ以上の求核基を含む第１の化合物、少なくとも１種の、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物、任意選択で少なくとも１種の細胞、及び任意選択でさらなる成分を含む生体適合性予備配合物が提供される。例示的なさらなる成分は培養培地である。特定の実施形態において、上記培養培地は緩衝液である。特定の実施形態において、上記培養培地は栄養豊富な培地である。特定の実施形態において、上記細胞は幹細胞である。上記生体適合性予備配合物は、重合及び／またはゲル化して、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは生分解性である。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを含む。
本明細書では、少なくとも１種の、２つ以上の求核基を含む第１の化合物、少なくとも１種の、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物、培養培地、及び任意選択でさらなる成分を含む生体適合性予備配合物が提供される。例示的なさらなる成分は少なくとも１種の細胞である。特定の実施形態において、上記細胞は幹細胞である。特定の実施形態において、上記培養培地は緩衝液である。特定の実施形態において、上記培養培地は栄養豊富な培地である。上記生体適合性予備配合物は、重合及び／またはゲル化して、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは生分解性である。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを含む。
特定の実施形態において、上記予備配合物は、哺乳動物の体内または体表の標的部位、例えば、創傷の部位、手術部位、または関節中において安全に重合する。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、創傷用貼付剤、縫合糸、または関節スペーサーを形成する。いくつかの実施形態において、上記第１の化合物及び第２の化合物は、第１の化合物中の求核基の、第２の化合物中の親電子基との反応によってポリマーマトリクスを形成するモノマーである。特定の実施形態において、上記モノマーは所定の時間に重合する。いくつかの実施形態において、上記モノマーは、穏和であり、ほぼ中性のｐＨの条件下で重合する。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、ゲル化後に体積変化がない。
いくつかの実施形態において、上記第１の化合物及び第２の化合物は反応して、アミド、チオエステル、またはチオエーテル結合を形成する。チオール求核剤がスクシンイミジル親電子剤と反応するとチオエステルが形成される。アミノ求核剤がスクシンイミジル親電子剤と反応するとアミドが形成される。
いくつかの実施形態において、アミノ基を含む１種以上の第１の化合物は、スクシンイミジルエステル基を含む１種以上の第２の化合物と反応して、アミドで結合した第１及び第２のモノマー単位を形成する。特定の実施形態において、チオール基を含む１種以上の第１の化合物は、スクシンイミジルエステル基を含む１種以上の第２の化合物と反応して、チオエステルで結合した第１及び第２のモノマー単位を形成する。いくつかの実施形態において、アミノ基を含む１種以上の第１の化合物は、エポキシド基を含む１種以上の第の化合物と反応して、アミンで結合した第１及び第２のモノマー単位を形成する。特定の実施形態において、チオール基を含む１種以上の第１の化合物は、エポキシド基を含む１種以上の第２の化合物と反応して、チオエーテルで結合した第１及び第２のモノマー単位を形成する。
いくつかの実施形態において、第１の化合物は、１種以上の第２の化合物への添加の前に、異なる第１の化合物と混合される。他の実施形態において、第２の化合物は、１種以上の第１の化合物への添加の前に、異なる第２の化合物と混合される。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物及び上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの特性は、少なくとも１種の第１のモノマー及び少なくとも１種の第２のモノマーの混合物の特性によって制御される。
いくつかの実施形態において、１種の第１の化合物が上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスに使用される。特定の実施形態において、２種の異なる第１の化合物が混合され、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスに使用される。いくつかの実施形態において、３種の異なる第１の化合物が混合され、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスに使用される。特定の実施形態において、４種以上の異なる第１の化合物が混合され、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスに使用される。
いくつかの実施形態において、１種の第２の化合物が上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスに使用される。特定の実施形態において、２種の異なる第２の化合物が混合され、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスに使用される。いくつかの実施形態において、３種の異なる第２の化合物が混合され、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスに使用される。特定の実施形態において、４種以上の異なる第２の化合物が混合され、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスに使用される。
いくつかの実施形態において、上記求核基に対するエーテル結合を含む第１の化合物が、上記求核基に対するエステル結合を含む異なる第１の化合物と混合される。これにより、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス中のエステル基の濃度を制御することができる。特定の実施形態において、上記親電子基に対するエステル結合を含む第２の化合物が、上記親電子基に対するエーテル結合を含む異なる第２の化合物と混合される。いくつかの実施形態において、上記親電子基に対するエステル結合を含む第２の化合物が、上記親電子基に対するアミド結合を含む異なる第２の化合物と混合される。特定の実施形態において、上記親電子基に対するアミド結合を含む第２の化合物が、上記親電子基に対するエーテル結合を含む異なる第２の化合物と混合される。
いくつかの実施形態において、アミノアセタート（例えばグリシン由来）求核剤を含む第１の化合物が、アミン求核剤（例えばエチルアミンエーテル）を含む異なる第１の化合物と特定のモル比（ｘ／ｙ）で混合される。特定の実施形態において、上記モル比（ｘ／ｙ）は、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、または９５／５である。特定の実施形態において、アミノアセタート（例えばグリシン由来）求核剤を含む第１の化合物が、アミン求核剤（例えばエチルアミンエーテル）を含む異なる第１の化合物と特定の重量比（ｘ／ｙ）で混合される。特定の実施形態において、上記重量比（ｘ／ｙ）は、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、または９５／５である。特定の実施形態において、２種の第１の化合物の上記混合物は、ｘとｙとの合計に等しいモル量の１種以上の第２の化合物と混合される。
いくつかの実施形態において、上記２つ以上の求核基を含む第１の化合物及び任意選択の少なくとも１種の細胞が、水の存在下で予備混合される。いくつかの実施形態において、上記２つ以上の求核基を含む第１の化合物及び上記細胞が、水の存在なしで予備混合される。予備混合が完了したところで、上記２つ以上の親電子基を含む第２の化合物が水の存在下で上記予備混合物に添加され、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが形成される。最終的な混合の直後に、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物が標的部位に送達される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物の標的部位への送達の直前に、任意選択のさらなる成分が、上記予備混合物、第２の化合物、またはそれらの混合物に添加される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物の標的部位への送達の後に、任意選択のさらなる成分が、上記予備混合物、第２の化合物、またはそれらの混合物に添加される。いくつかの実施形態において、上記さらなる成分は緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位への送達の前に重合及び／またはゲル化する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位において重合及び／またはゲル化する
いくつかの実施形態において、上記２つ以上の求核基を含む第１の化合物及び上記緩衝液は、水の存在下で予備混合される。いくつかの実施形態において、上記２つ以上の求核基を含む第１の化合物及び上記緩衝液は、水の存在なしで予備混合される。予備混合が完了したところで、上記２つ以上の親電子基を含む第２の化合物が水の存在下で上記予備混合物に添加され、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが形成される。最終的な混合の直後に、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物が標的部位に送達される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物の標的部位への送達の直前に、任意選択のさらなる成分が、上記予備混合物、第２の化合物、またはそれらの混合物に添加される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物の標的部位への送達の後に、任意選択のさらなる成分が、上記予備混合物、第２の化合物、またはそれらの混合物に添加される。いくつかの実施形態において、上記さらなる成分は少なくとも１種の細胞である。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位への送達の前に重合及び／またはゲル化する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位において重合及び／またはゲル化する。
他の実施形態において、上記２つ以上の親電子基を含む第２の化合物及び上記任意選択の少なくとも１種の細胞は、水の存在下で予備混合される。他の実施形態において、上記２つ以上の親電子基を含む第２の化合物及び上記細胞は、水の存在なしで予備混合される。予備混合が完了したところで、上記２つ以上の求核基を含む第１の化合物が上記予備混合物に添加され、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが形成される。最終的な混合の直後に、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物が標的部位に送達される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物の標的部位への送達の直前に、任意選択の成分が、上記予備混合物、第１の化合物、またはそれらの混合物に添加される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物の標的部位への送達の後に、任意選択のさらなる成分が、上記予備混合物、第１の化合物、またはそれらの混合物に添加される。いくつかの実施形態において、上記さらなる成分は緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位への送達の前に重合及び／またはゲル化する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位において重合及び／またはゲル化する。
他の実施形態において、上記２つ以上の親電子基を含む第２の化合物及び上記緩衝液は、水の存在下で予備混合される。他の実施形態において、上記２つ以上の親電子基を含む第２の化合物及び上記緩衝液は、水の存在なしで予備混合される。予備混合が完了したところで、上記２つ以上の求核基を含む第１の化合物が上記予備混合物に添加され、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが形成される。最終的な混合の直後に、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物が標的部位に送達される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物の標的部位への送達の直前に、任意選択の成分が、上記予備混合物、第１の化合物、またはそれらの混合物に添加される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの混合物の標的部位への送達の後に、任意選択のさらなる成分が、上記予備混合物、第１の化合物、またはそれらの混合物に添加される。いくつかの実施形態において、上記さらなる成分は少なくとも１種の細胞である。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位への送達の前に重合及び／またはゲル化する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位において重合及び／またはゲル化する。
いくつかの実施形態において、２つ以上の求核基を含む第１の化合物、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物、及び少なくとも１種の細胞が水の存在下で共に混合され、それによって生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが形成される。いくつかの実施形態において、２つ以上の求核基を含む第１の化合物、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物、及び緩衝液が水の存在下で共に混合され、それによって生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが形成される。いくつかの実施形態において、２つ以上の求核基を含む第１の化合物、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物、任意選択の少なくとも１つの細胞、及び緩衝液が水の存在下で共に混合され、それによって生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが形成される。特定の実施形態において、上記２つ以上の求核基を含む第１の化合物、上記２つ以上の親電子基を含む第２の化合物、及び／または細胞が、ｐＨが約５．０～約９．５の範囲の水性緩衝液中で個別に希釈され、これらの個々の希釈液またはニートのモノマーが混合され、生体適合性のヒドロゲルポリマーマトリクスが形成される。いくつかの実施形態において、水性緩衝液のｐＨ範囲は約６．０～約８．５である。特定の実施形態において、上記水性緩衝液のｐＨは約８である。特定の実施形態において、上記水性緩衝液は培養培地である。特定の実施形態において、上記培養培地は栄養豊富な培地である。
特定の実施形態において、上記水性緩衝液中のモノマーの濃度は、約１％～約１００％である。いくつかの実施形態において、上記希釈を用いてモノマー希釈液の粘度を調整する。特定の実施形態において、上記水性緩衝液中のモノマーの濃度は、約１％、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である。
いくつかの実施形態において、上記親電子モノマー及び求核モノマーが、混合物中にわずかに過剰な親電子基が存在するような比率で混合される。特定の実施形態において、この過剰は、約１０％、約５％、約２％、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、または０．１％未満である。
特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスのゲル化時間または硬化時間は、第１及び第２の化合物の選択によって制御される。いくつかの実施形態において、第１のもしくは第２の化合物中のそれぞれ求核基または親電子基の濃度が、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。特定の実施形態において、温度が上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。いくつかの実施形態において、水性緩衝液の種類が、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。いくつかの実施形態において、上記水性緩衝液は培養培地である。特定の実施形態において、上記水性緩衝液の濃度が、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。いくつかの実施形態において、上記モノマーの求核基及び親電子基のそれぞれ求核性及び／または親電子性が、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。いくつかの実施形態において、細胞型が、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。いくつかの実施形態において、細胞濃度が、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。
いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスのゲル化時間または硬化時間は、上記水性緩衝液のｐＨによって制御される。特定の実施形態において、上記ゲル化時間は約２０秒～１０分である。いくつかの実施形態において、上記ゲル化時間は、３０分未満、２０分未満、１０分未満、５分未満、４．８分未満、４．６分未満、４．４分未満、４．２分未満、４．２分未満、４．０分、３．８分未満、３．６分未満、３．４分未満、３．２分未満、３．０分未満、２．８分未満、２．６分未満、２．４分未満、２．２分未満、２．０分未満、１．８分未満、１．６分未満、１．４分未満、１．２分未満、１．０分未満、０．８分未満、０．６分未満、または０．４分未満である。特定の実施形態において、上記水性緩衝液のｐＨは約５～約９．５である。いくつかの実施形態において、上記水性緩衝液のｐＨは約７．０～約９．５である。特定の実施形態において、上記水性緩衝液のｐＨは約８である。いくつかの実施形態において、上記水性緩衝液のｐＨは、約５、約５．５、約６．０、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約９．０、または約９．５である。
特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間または硬化時間は、水性緩衝液の種類によって制御される。いくつかの実施形態において、上記水性緩衝液は生理学的に許容される緩衝液である。特定の実施形態において、水性緩衝液としては、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ホウ酸緩衝生理食塩水、それぞれの成分が別個の緩衝液に溶解しているホウ酸緩衝液及びリン酸緩衝液の組み合わせ、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、２－（［２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ）エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３－［Ｎ－ｔｒｉｓ（Ｈｙｄｒｏｘｙ－ｍｅｔｈｙｌ） ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］－２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ （ＥＰＰＳ）、トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン（ＴＨＡＭ）、及びトリス［ヒドロキシメチル］メチルアミノメタン（ＴＲＩＳ）が挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、チオール－エステルの化学（例えば、ＥＴＴＭＰ求核剤とＳＧＡまたはＳＧ親電子剤）は、ホウ酸緩衝液中で行われる。特定の実施形態において、アミン－エステルの化学（ＮＨ２またはＡＡ求核剤とＳＧＡまたはＳＧ親電子剤）は、リン酸緩衝液中で行われる。いくつかの実施形態において、上記水性緩衝液は培養培地である。特定の実施形態において、培養培地としては、ＤＭＥＭ、ＩＭＤＭ、ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）、ＡｌｇｉＭａｔｒｉｘ（商標）、ウシ胎児血清、ＧＳ１－Ｒ（登録商標）、ＧＳ２－Ｍ（登録商標）、ｉＳＴＥＭ（登録商標）、ＮＤｉｆｆ（登録商標）Ｎ２、ＮＤｉｆｆ（登録商標）Ｎ２－ＡＦ、ＲＨＢ－Ａ（登録商標）、ＲＨＢ－Ｂａｓａｌ（登録商標）、ＲＰＭＩ、ＳｅｎｓｉＣｅｌｌ（商標）、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）、ＦｌｕｏｒｏＢｒｉｔｅ（商標）、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）ＴＡＰ、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）ＢＧ－１１、ＬＢ、Ｍ９ Ｍｉｎｉｍａｌ、Ｔｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ、２ＹＸＴ、ＭａｇｉｃＭｅｄｉａ（商標）、ＩｍＭｅｄｉａ（商標）、ＳＯＣ、ＹＰＤ、ＣＳＭ、ＹＮＢ、Ｇｒａｃｅ’ｓ Ｉｎｓｅｃｔ Ｍｅｄｉａ、１９９／１０９、及びＨａｍＦ１０／ＨａｍＦ１２が挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、上記細胞培養培地は無血清であってもよい。特定の実施形態において、上記培養培地は添加剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、培養培地添加剤としては、抗生物質、ビタミン、タンパク質、阻害剤、小分子、ミネラル、無機塩、窒素、成長因子、アミノ酸、血清、炭水化物、脂質、ホルモン、及びグルコースが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、成長因子としては、ＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＦＧＦ、ＥＣＧＦ、ＩＧＦ－１、ＰＤＧＦ、ＮＧＦ、ＴＧＦ－α、及びＴＧＦ－βが挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、上記培養培地は水性でなくてもよい。特定の実施形態において、非水性培地としては、細胞凍結保存液、凍結乾燥培地、及び寒天が挙げられるが、これらに限定はされない。
特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは、予備配合された少なくとも１種の第１の化合物と、予備配合された少なくとも１種の第２の化合物とを含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは緩衝液を含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは完全合成である。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは、持続的な細胞の生存性及び／または増殖に適した環境を提供する。
特定の実施形態において、上記第１の化合物及び第２の化合物は、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの形成中に上記細胞と反応しない。いくつかの実施形態において、上記細胞は、上記第１の及び第２の化合物（すなわちモノマー）の重合後に未変化の状態を維持する。特定の実施形態において、上記細胞は（該細胞が含まれる場合）、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの特性を変化させない。いくつかの実施形態において、上記細胞及び生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス配合物の物理化学的特性は、当該モノマーの重合による影響を受けない。特定の実施形態において、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを使用した上記細胞の送達により、該細胞の分解または変性が最小限に抑えられる。いくつかの例において、上記細胞の物理化学的特性は、該細胞を標的部位へ送達することまたは該細胞を標的部位へ放出することによる影響を受けない。
いくつかの実施形態において、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス配合物は、該生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス配合物を視覚化し、例えば、Ｘ線、蛍光透視、またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像診断を使用して腫瘍の位置を特定するための造影剤をさらに含む。特定の実施形態において、上記造影剤によって、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの生体吸収（ｂｉｏａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）を視覚化することが可能になる。いくつかの実施形態において、上記造影剤は放射線不透過性物質である。特定の実施形態において上記放射線不透過性物質は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、及び硫酸バリウム、ＶＩＳＩＰＡＱＵＥ（登録商標）、ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ（登録商標）、もしくはＨＹＰＡＱＵＥ（登録商標）、タンタル、類似の市販の化合物、またはそれらの組み合わせから選択される。他の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、薬学的に許容される色素を含む。
いくつかの実施形態において、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス配合物は増粘剤をさらに含む。増粘剤の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルセルロース（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、
（ａ）少なくとも１種の、ポリオールコアを含む多官能性求核モノマーであって、上記ポリオールコアが、
Figure 2022516585000004
 からなる群より選択され、
式中、Ｒは
Figure 2022516585000005
 であり、
式中、ｎは１０～２００であり、
分子量が約２，０００～約４０，０００である上記求核モノマーと、
（ｂ）少なくとも１種の、エポキシド、Ｎ－スクシンイミジルスクシナート、Ｎ－スクシンイミジルグルタラート、Ｎ－スクシンイミジルスクシンアミド、またはＮ－スクシンイミジルグルタルアミドから選択される２つ以上の親電子基を含む水溶性の第２の化合物であって、１つの親電子基のコアを含む上記第２の化合物がペンタエリトリトールであり、上記第２の化合物が１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む上記第２の化合物と、
（ｃ）５．０～９．０のｐＨ範囲の水性緩衝液と
を含む組成物に由来する。
いくつかの実施形態において、上記水性緩衝液中で、上記少なくとも１種の多官能性求核モノマーと、上記少なくとも１種の水溶性の第２の化合物とを含む上記組成物が混合され、対象の体内または体表の標的部位に施用（配置）されたときに、上記ヒドロゲルが形成される。いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、血液、タンパク質、または他の汚染物質を含まない。
いくつかの実施形態において、上記第２の化合物のそれぞれの分子量は独立に、約５００～約４００００である。いくつかの実施形態において、上記第２の化合物は、エトキシ化ペンタエリトリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシ化ペンタエリトリトールスクシンイミジルグルタラート、及びエトキシ化ペンタエリトリトールスクシンイミジルグルタルアミドからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、止血剤、及び抗炎症剤からなる群より選択される治療薬を更に含む。いくつかの実施形態において、薬剤は銀である。いくつかの実施形態において、水性緩衝液のｐＨは６．９～７．９である。いくつかの実施形態において、生体適合性ヒドロゲルポリマーは約１～７０日以内に生体吸収される。いくつかの実施形態において、生体適合性ヒドロゲルポリマーは実質的に非生体吸収性である。
いくつかの実施形態において、上記組成物は、２つ以上の求核基を含む第２の多官能性求核モノマーをさらに含み、該第２の多官能性求核モノマーはＲ’で置換されたポリオールであり、但し、Ｒ’は
Figure 2022516585000006
 であり、
式中、
ｎ’は１～２００であり、
ｋ’は１～６である。
いくつかの実施形態において、上記多官能性求核モノマーのポリオールコアは
Figure 2022516585000007
 であり、
式中、Ｒは
Figure 2022516585000008
 であり、
式中、ｎは１０～２００であり、上記求核モノマーの分子量は約２，０００～約４０，０００である。
いくつかの実施形態において、上記多官能性求核モノマーの分子量は、約５，０００～約２０，０００である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１種の多官能性求核モノマーと、２つ以上の親電子基を含む上記少なくとも１種の水溶性の第２の化合物とを含む混合物は、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡを含む。
いくつかの実施形態において、標的部位に施用することができ、レーザーによって治療することができる上記ヒドロゲルは、（ａ）８－ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２ ＰＥＧアミンモノマー、４－ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡアセタートアミンモノマー、及び８－ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧモノマー；または（ｂ）８－ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２ ＰＥＧアミンモノマー、８－ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡアセタートアミンモノマー、及び８－ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧモノマーからなるモノマーから調製されたポリマーを含み、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーは血液またはタンパク質を含まない。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、
（ａ）
Figure 2022516585000009
 （式中、Ｒは
Figure 2022516585000010
 （式中、ｎは１～２００である）である）
からなる群より選択され、３～８個のＲで置換されたポリオールコアを含む、１種以上の多ＡＲＭ求核ＰＥＧモノマー、
（ｂ）
Figure 2022516585000011
 （式中、Ｒは
Figure 2022516585000012
 （式中、ｎは１～２００である）である）
からなる群より選択され、３～８個のＲで置換されたポリオールコアを含む、１種以上の多ＡＲＭ求核ＰＥＧモノマー、及び
（ｃ）３つ以上の親電子アームであって、それぞれの親電子アームはＰＥＧ鎖を含み、且つ末端が親電子基である上記親電子アームを有する、１種以上の多ＡＲＭ－ＰＥＧ親電子モノマー
であって、多ＡＲＭ ＰＥＧ求核モノマー及び／または多ＡＲＭ ＰＥＧ親電子モノマーの分子量が約５００～約４００００である上記モノマーと、
（ｄ）約５．０～約９．５のｐＨ範囲の水性緩衝液と
を含む組成物から調製される。
いくつかの実施形態において、多ＡＲＭ ＰＥＧ求核モノマー及び／または多ＡＲＭ ＰＥＧ親電子モノマーの分子量は約１５０００～約４００００である。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、
（ａ）
Figure 2022516585000013
 （式中、Ｒは
Figure 2022516585000014
 （式中、ｎは１～２００である）である）
からなる群より選択され、３～８個のＲで置換された上記ポリオールコアを含む、１種以上の多ＡＲＭ求核ＰＥＧモノマー、
（ｂ）
Figure 2022516585000015
 （式中、Ｒは
Figure 2022516585000016
 （式中、ｎは１～２００である）である）
からなる群より選択され、３～８個のＲで置換された上記ポリオールコアを含む、１種以上の多ＡＲＭ求核ＰＥＧモノマー、及び
（ｃ）３つ以上の親電子アームであって、それぞれの親電子アームはＰＥＧ鎖を含み、且つ末端が親電子基である上記親電子アームを有する、１種以上の多ＡＲＭ－ＰＥＧ親電子モノマー
であって、多ＡＲＭ ＰＥＧ求核モノマー及び／または多ＡＲＭ ＰＥＧ親電子モノマーの分子量が約５００～約４００００である上記モノマーと、
（ｄ）約５．０～約９．５のｐＨ範囲の水性緩衝液と
を混合することによって調製される。
いくつかの実施形態において、上記混合することは、上記ヒドロゲルが対象の体表の標的部位に施用される前に実施される。いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、標的部位において少なくとも部分的にゲル化または重合する。いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、標的部位に施用される前に完全にゲル化または重合する。
いくつかの実施形態において、上記多ＡＲＭ ＰＥＧ求核モノマー及び／または多ＡＲＭ ＰＥＧ親電子モノマーの分子量は約１５０００～約４００００である。
いくつかの実施形態において、上記多ＡＲＭ ＰＥＧ求核モノマーのポリオールコアは
Figure 2022516585000017
 であり、式中、Ｒは
Figure 2022516585000018
 であり、式中、ｎは１～２００である。
いくつかの実施形態において、上記多ＡＲＭ ＰＥＧ求核モノマーのポリオールコアは
Figure 2022516585000019
 であり、式中、Ｒは
Figure 2022516585000020
 であり、式中、ｎは１～２００である。
いくつかの実施形態において、上記多ＡＲＭ ＰＥＧ求核モノマーのポリオールコアは
Figure 2022516585000021
 であり、式中、Ｒは
であり、式中、ｎは１～２００である。
いくつかの実施形態において、上記多ＡＲＭ ＰＥＧ求核モノマーのポリオールコアは
Figure 2022516585000022
 であり、式中、Ｒは
Figure 2022516585000023
 であり、式中、ｎは１～２００である。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、
（ａ）少なくとも１種の、３つ以上の求核基を含む固体の第１の化合物と、
（ｂ）少なくとも１種の、３つ以上の親電子基を含む固体の第２の化合物と、
（ｃ）任意選択で、固体の緩衝成分と、
（ｄ）任意選択で、固体であってもよい治療薬と、
（ｅ）任意選択で、固体の増粘剤と
を含む組成物から形成され、
固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物が、液体成分の添加後に重合及び／またはゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の、生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する。但し、上記液体成分はいずれの第１の化合物または第２の化合物も含まず、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の、予備配合物は、いずれの水性成分も含まない。
いくつかの実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、上記求核基はチオールまたはアミノ基を含む。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の求核基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である。
いくつかの実施形態において、上記親電子基は、エポキシド、Ｎ－スクシンイミジルスクシナート、Ｎ－スクシンイミジルグルタラート、Ｎ－スクシンイミジルスクシンアミド、またはＮ－スクシンイミジルグルタルアミドを含む。
いくつかの実施形態において、上記固体の第２の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の親電子基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記第２の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記第２の化合物は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物が８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び／または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡであり、上記第２の化合物が４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡである、請求項８に記載の固体のポリグリコール系予備配合物。
いくつかの実施形態において、上記治療薬は、抗菌剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、ビスホスホナート、硝酸ガリウム、幹細胞、消毒剤、及び潤滑剤から選択される。
いくつかの実施形態において、上記治療薬は潤滑剤である。いくつかの実施形態において、上記潤滑剤はヒアルロン酸である。いくつかの実施形態において、上記組成物はヒドロゲルポリマーである。
いくつかの実施形態において、創傷治療用の上記組成物であって、
（ａ）少なくとも１種の、３つ以上の求核基を含む固体の第１の化合物と、
（ｂ）少なくとも１種の、３つ以上の親電子基を含む固体の第２の化合物と、
（ｃ）任意選択で、固体の緩衝成分と、
（ｄ）任意選択で、治療薬（固体であってもなくてもよい）と、
（ｅ）任意選択で、固体の増粘剤と
を含み、
液体成分の添加後に、上記創傷の標的部位において重合及び／またはゲル化してヒドロゲルポリマーを形成し、但し、上記液体成分はいずれの第１の化合物または第２の化合物も含まず、いくつかの実施形態において、上記組成物は、いずれの水性成分も含まない、上記組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の求核基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体であり、上記固体の第２の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の親電子基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記固体の第２の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記固体の第２の化合物は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び／または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡであり、上記固体の第２の化合物は４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡである。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、
（ａ）ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである、少なくとも１種の、３つ以上の求核基を含む固体の第１のポリエチレングリコール系化合物と、
（ｂ）ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳＡ、またはそれらの組み合わせである、少なくとも１種の、３つ以上の親電子基を含む固体の第２のポリエチレングリコール系化合物と
を含む組成物から形成され、
ポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は、液体成分の添加後に重合及び／またはゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の、生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成し、但し、上記液体成分は約５．０～約９．５のｐＨを与える緩衝液を含み、上記液体成分は、上記少なくとも１種の固体の第１のポリエチレングリコール系化合物及び少なくとも１種の固体の第２のポリエチレングリコール系化合物を含まず、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は水性成分を含まず、上記予備配合物は止血剤を含まない。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルは、
（ａ）ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである、少なくとも１種の、３つ以上の求核基を含む固体の第１のポリエチレングリコール系化合物と、
（ｂ）ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳＡ、またはそれらの組み合わせである、少なくとも１種の、３つ以上の親電子基を含む固体の第２のポリエチレングリコール系化合物と
を混合することによって形成され、
ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは、液体成分の添加後に形成され、但し、上記液体成分は約５．０～約９．５のｐＨを与える緩衝液を含み、
上記液体成分は、上記少なくとも１種の固体の第１のポリエチレングリコール系化合物または上記少なくとも１種の固体の第２のポリエチレングリコール系化合物を含まず、
予備配合物は止血剤を含まない。
いくつかの実施形態において、組成物は、重合及び／またはゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の、生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成し、該ヒドロゲルポリマーは上記創傷部位に施用されていてもよい。
いくつかの実施形態において、上記第１のポリエチレングリコール系化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記第２のポリエチレングリコール系化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記第１のポリエチレングリコール系化合物及び／または第２のポリエチレングリコール系化合物のＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、または８ＡＲＭである。いくつかの実施形態において、上記第１のポリエチレングリコール系化合物は、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記第２のポリエチレングリコール系化合物は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記第１のポリエチレングリコール系化合物は、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び／または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡであり、上記第２のポリエチレングリコール系化合物は４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡである。
いくつかの実施形態において、上記第１のポリエチレングリコール系化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記第２のポリエチレングリコール系化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記第１のポリエチレングリコール系化合物及び／または上記第２のポリエチレングリコール系化合物のＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、または８ＡＲＭである。
いくつかの実施形態において、上記第１のポリエチレングリコール系化合物は、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記第２のポリエチレングリコール系化合物は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記第１のポリエチレングリコール系化合物は、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び／または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡであり、上記第２のポリエチレングリコール系化合物は４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡである。
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は約６．０～約８．５のｐＨを与える。
いくつかの実施形態において、上記止血剤を含まない組成物は、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アミノメチル安息香酸、アプロチニン、アルファルアンチトリプシン、Ｃｌ阻害剤、カモスタット、ビタミンＫ、フィトメナジオン、メナジオン、フィブリノーゲン、吸収性ゼラチンスポンジ、酸化セルロース、テトラガラクツロン酸、ヒドロキシメチルエステル、アドレナロン、トロンビン、コラーゲン、アルギン酸カルシウム、エピネフリン、ヒトフィブリノーゲン、凝固因子ＩＸ、ＩＩ、ＶＩＩ、及びＸの組み合わせ、凝固ＶＩＩＩ因子、因子ＶＩＩＩ阻害剤バイパス活性、凝固因子ＩＸ、凝固因子ＶＩＩ、フォンウィルブランド因子、及び凝固因子ＶＩＩＩの組み合わせ、凝固因子ＸＩＩＩ、エプタコグアルファ、ノナコグアルファ、トロンビン、エタムシル酸塩、カルバゾクロム、バトロキソビン、ロミプロスティム、及びエルトロンボパグから選択される。
いくつかの実施形態において、哺乳動物の創傷の治療方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、上記組成物を哺乳動物の創傷の標的部位に塗布、施用、または配置することを含み、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物は、上記哺乳動物の創傷の標的部位においてゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される組成物のいずれもが銀を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、創傷治癒性の、固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物であって、
（ａ）少なくとも１種の、３つ以上の求核基を含む固体の第１の化合物と、
（ｂ）少なくとも１種の、３つ以上の親電子基を含む固体の第２の化合物と、
（ｃ）任意選択で、固体の緩衝成分と、
（ｄ）任意選択で、治療薬と、
（ｅ）任意選択で、固体の増粘剤と
を含み、
液体成分の添加後に、上記創傷の標的部位において重合及び／またはゲル化してポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成し、但し、上記液体成分はいずれの第１の化合物または第２の化合物も含まず、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は、いずれの水性成分も含まない、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物が提供される。
いくつかの実施形態において、上記創傷治癒性の、固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物であって、上記治療薬が固体の治療剤である前記予備配合物。
いくつかの実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の求核基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体であり、上記固体の第２の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の親電子基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記固体の第２の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記固体の第２の化合物は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び／または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡであり、上記固体の第２の化合物は４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡである。
一態様において、本明細書では、少なくとも１種の、３つ以上の求核基を含む固体の第１の化合物と、少なくとも１種の３つ以上の親電子基を含む固体の第２の化合物とを含む、固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物であって、液体成分の添加後に、重合及び／またはゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記予備配合物が提供される。いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は、固体の緩衝成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、上記液体成分は水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は緩衝液を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは、標的部位に少なくとも部分的に粘着する。
特定の実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は増粘剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される。
いくつかの実施形態において、上記求核基はチオールまたはアミノ基を含む。特定の実施形態において、上記求核基はアミノ基を含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物はポリオール誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、トリメチロールプロパン、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第１の化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリトリトールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物はペンタエリトリトールまたはヘキサグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第１の化合物は、エトキシル化ペンタエリトリトールエチルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリトリトールプロピルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリトリトールアミノアセタート、エトキシル化ヘキサグリセロールエチルアミンエーテル、エトキシル化ヘキサグリセロールプロピルアミンエーテル、及びエトキシル化ヘキサグリセロールアミノアセタートからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の求核基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である。いくつかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、８ＡＲＭ、１０ＡＲＭ、１２ＡＲＭである。いくつかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは４ＡＲＭまたは８ＡＲＭである。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記固体の第１の化合物は、４ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＳＨ、４ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＮＨ２、４ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＡＡ、８ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＮＨ２、８ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、３つ以上の求核基を含む固体の第２の第１の化合物をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の求核基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である、固体の第２の第１の化合物をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＡＡである。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は水溶性である。
特定の実施形態において、上記親電子基は、エポキシド、Ｎ－スクシンイミジルスクシナート、Ｎ－スクシンイミジルグルタラート、Ｎ－スクシンイミジルスクシンアミド、またはＮ－スクシンイミジルグルタルアミドである。いくつかの実施形態において、上記親電子基はＮ－スクシンイミジルグルタルアミドである。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の化合物はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記第２の化合物は、トリメチロールプロパン、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記第２の化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、またはヘキサグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第２の化合物は、エトキシル化ペンタエリトリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ペンタエリトリトールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ペンタエリトリトールスクシンイミジルグルタルアミド、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタラート、及びエトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタルアミドからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の親電子基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第２の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳＡ、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記固体の第２の化合物は、４ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、４ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、８ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、８ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、８ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の化合物は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記固体の第２の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、上記固体の第１の化合物は、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記固体の第２の化合物は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記固体の第１の化合物は８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び／または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡであり、上記固体の第２の化合物は４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡである。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の化合物は水溶性である。
いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は、所定の時間にゲル化して、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する。特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマー生体吸収性である。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは約１～７０日以内に生体吸収される。特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは実質的に生体吸収性ではない。
いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は、放射線不透過性物質または薬学的に許容される色素をさらに含む。特定の実施形態において、上記放射線不透過性物質は、ヨウ化ナトリウム、硫酸バリウム、タンタル、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（登録商標）、またはＨｙｐａｑｕｅ（登録商標）、またはそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は、１種以上の治療薬をさらに含む。特定の実施形態において、上記治療薬は、抗菌剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、ビスホスホナート、硝酸ガリウム、幹細胞、消毒剤、または潤滑剤である。いくつかの実施形態において、上記抗炎症剤はコルチコステロイドまたはＴＮＦ－α阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記抗炎症剤はコルチコステロイドである。特定の実施形態において、上記コルチコステロイドはトリマシノロンまたはメチルプレドニゾロンである。いくつかの実施形態において、上記治療薬は消毒剤である。特定の実施形態において、上記消毒剤はクロルヘキシジンである。いくつかの実施形態において、上記治療薬は潤滑剤である。特定の実施形態において、上記潤滑剤はヒアルロン酸である。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから、拡散、浸透、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解、またはそれらの任意の組み合わせによって放出される。特定の実施形態において、上記治療薬は、初期には、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから拡散によって放出され、その後、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解によって放出される。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから１８０日以内に実質的に放出される。特定の実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから１４日以内に実質的に放出される。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから２４時間以内に実質的に放出される。特定の実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから１時間以内に実質的に放出される。いくつかの実施形態において、上記第１の化合物及び上記第２の化合物は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの形成中に上記治療薬と反応しない。特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは上記治療薬と相互作用し、１０％を超える上記治療薬が上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解によって放出される。いくつかの実施形態において、３０％を超える上記治療薬が上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解によって放出される。特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーと上記治療薬との間に共有結合を形成することにより、該治療薬と相互作用する。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーと上記治療薬との間に非共有結合を形成することにより、該治療薬と相互作用する。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーが分解する間に放出される。特定の実施形態において、上記治療薬の放出は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解が開始される時点まで、本質的に阻害される。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーが分解を開始するまでの時間が長いほど、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの架橋度が高くなる。上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーが分解を開始するまでの時間が短いほど、上記第１のまたは第２の化合物中のエステル基の濃度が高い。
一態様において、本明細書では、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物に液体成分を添加することによって形成される、液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物を、哺乳動物の創傷の標的部位に送達することによる上記哺乳動物の上記創傷の治療方法であって、上記液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物が、上記創傷の標的部位においてゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記方法が提供される。別の態様において、本明細書では、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物に液体成分を添加することによって形成される、液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物を、関節腔中の標的部位中に送達することによる哺乳動物の関節炎の治療方法であって、上記液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物が、上記関節腔中の標的部位においてゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記方法が提供される。さらなる態様において、本明細書では、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物に液体成分を添加することによって形成される、液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物を、馬の蹄中の標的部位に送達することによる上記馬の舟状骨病の治療方法であって、上記液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物が、上記馬の蹄中の標的部位においてゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記方法が提供される。本明細書に記載の方法の特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは当該創傷を閉鎖する。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは当該創傷を覆い、周囲の皮膚に粘着する。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、上記哺乳動物は動物である。いくつかの実施形態において、上記動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、またはウマである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の合成の予備配合物の、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマー。
別の態様において、本明細書では、少なくとも１種の、３つ以上の求核基を含む、固体の第１の化合物と、少なくとも１種の、３つ以上の親電子基を含む、固体の第２の化合物とを含む、固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物を、液体成分と接触させることによって形成される、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ポリマーが提供される。いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は固体の緩衝成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は治療薬をさらに含む。特定の実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は水を含む。他の実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は緩衝液を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は水からなる。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の固体の予備配合物は増粘剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は治療薬をさらに含む。
別の態様において、本明細書では、３つ以上の求核基を含む少なくとも１種の固体の第１の化合物と、３つ以上の親電子基を含む少なくとも１種の固体の第２の化合物とを含む固体の予備配合物であって、液体成分の存在下で重合及び／またはゲル化して、生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記予備配合物が記載される。いくつかの実施形態において、上記固体の予備配合物は固体の緩衝成分をさらに含む。特定の実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。特定の実施形態において、上記ヒドロゲルポリマーは、標的部位に少なくとも部分的に粘着する。いくつかの実施形態において、上記固体の予備配合物は増粘剤をさらに含む。特定の実施形態において、上記増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態において、上記固体の予備配合物は治療薬をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、抗菌剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、ビスホスホナート、硝酸ガリウム、幹細胞、消毒剤、または潤滑剤である。特定の実施形態において、上記抗炎症剤はコルチコステロイドまたはＴＮＦ－α阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記治療薬は消毒剤である。
いくつかの実施形態において、上記固体の予備配合物はポリグリコール系である。他の実施形態において、上記固体の予備配合物は完全合成である。特定の実施形態において、上記固体の予備配合物はＰＥＧ系である。いくつかの実施形態において、上記固体の予備配合物は完全合成であり、ポリグリコール系である。他の実施形態において、上記固体の予備配合物は完全合成であり、ＰＥＧ系である。
別の態様において、本明細書では、少なくとも１つのアミド、チオエステル、またはチオエーテル結合を介して少なくとも１種の固体の第２のモノマー単位に結合した少なくとも１種の固体の第１のモノマー単位と、少なくとも１種の固体の第１のモノマー単位に結合した少なくとも１種の固体の第２のモノマー単位とを含む、固体の生体適合性ヒドロゲルポリマーであって、固体の予備配合物を液体成分と接触させることによって形成される上記ヒドロゲルポリマーが記載される。いくつかの実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、上記液体成分は水を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリトリトールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、ペンタエリトリトールまたはヘキサグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、またはヘキサグリセロールの誘導体である。
別の態様において、本明細書では、少なくとも１つのアミド結合を介して少なくとも１種の固体の第２のモノマー単位に結合した少なくとも１種の固体の第１のモノマー単位と、少なくとも１種の固体の第１のモノマー単位に結合した少なくとも１種の固体の第２のモノマー単位とを含む、生体適合性ヒドロゲルポリマーであって、固体の予備配合物を液体成分と接触させることによって形成される上記ヒドロゲルポリマーが記載される。いくつかの実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、生理食塩水、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、上記液体成分は水を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリトリトールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、ペンタエリトリトールまたはヘキサグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第２のモノマーは、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、またはヘキサグリセロールの誘導体である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１種の、３つ以上の求核基を含む固体の第１の化合物と、３つ以上の親電子基を含む少なくとも１種の固体の第２の化合物とを含む固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物であって、液体成分の添加後に重合及び／またはゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記予備配合物。いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は固体の緩衝成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、上記液体成分は水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は緩衝液を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは、標的部位に少なくとも部分的に粘着する。
特定の実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は増粘剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される。
いくつかの実施形態において、上記求核基はチオール基またはアミノ基を含む。特定の実施形態において、上記求核基はアミノ基を含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物はポリオール誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、トリメチロールプロパン、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、固体の第１の化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリトリトール誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物はペンタエリトリトールまたはヘキサグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第１の化合物は、エトキシル化ペンタエリトリトールエチルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリトリトールプロピルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリトリトールアミノアセタート、エトキシル化ヘキサグリセロールエチルアミンエーテル、エトキシル化ヘキサグリセロールプロピルアミンエーテル、及びエトキシル化ヘキサグリセロールアミノアセタートからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の求核基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である。いくつかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、８ＡＲＭ、１０ＡＲＭ、１２ＡＲＭである。いくつかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは４ＡＲＭまたは８ＡＲＭである。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記固体の第１の化合物は、４ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＳＨ、４ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＮＨ２、４ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＡＡ、８ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＮＨ２、８ＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、３つ以上の求核基を含む固体の第２の第１の化合物をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の求核基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である固体の第２の第１の化合物をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）－ＡＡである。いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は水溶性である。
特定の実施形態において、上記親電子基は、エポキシド、Ｎ－スクシンイミジルスクシナート、Ｎ－スクシンイミジルグルタラート、Ｎ－スクシンイミジルスクシンアミド、またはＮ－スクシンイミジルグルタルアミドである。いくつかの実施形態において、上記親電子基はＮ－スクシンイミジルグルタルアミドである。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の化合物はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記第２の化合物は、トリメチロールプロパン、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記第２の化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、またはヘキサグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第２の化合物は、エトキシル化ペンタエリトリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ペンタエリトリトールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ペンタエリトリトールスクシンイミジルグルタルアミド、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタラート、及びエトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタルアミドからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の化合物は、ポリグリコールサブユニット及び３つ以上の親電子基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５ｋ～５０ｋ）ポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第２の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳＡ、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記固体の第２の化合物は、４ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、４ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、８ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、８ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、８ＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の化合物は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記固体の第１の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記固体の第２の化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、上記固体の第１の化合物は、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、上記固体の第２の化合物は、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記固体の第１の化合物は８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び／または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡであり、上記固体の第２の化合物は４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡである。いくつかの実施形態において、上記固体の第２の化合物は水溶性である。
いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は、所定の時間にゲル化して、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する。特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは生体吸収性である。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは約１～７０日以内に生体吸収される。特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは実質的に非生体吸収性である。
いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は、放射線不透過性物質または薬学的に許容される色素をさらに含む。特定の実施形態において、上記放射線不透過性物質は、ヨウ化ナトリウム、硫酸バリウム、タンタル、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（登録商標）、またはＨｙｐａｑｕｅ（登録商標）、またはそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は、１種以上の治療薬をさらに含む。特定の実施形態において、上記治療剤は、抗菌剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、ビスホスホナート、硝酸ガリウム、幹細胞、消毒剤、または潤滑剤である。いくつかの実施形態において、上記抗炎症剤はコルチコステロイドまたはＴＮＦ－α阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記抗炎症剤はコルチコステロイドである。特定の実施形態において、上記コルチコステロイドはトリマシノロンまたはメチルプレドニゾロンである。いくつかの実施形態において、上記治療剤は消毒剤である。特定の実施形態において、上記消毒剤はクロルヘキシジンである。いくつかの実施形態において、上記治療剤は潤滑剤である。特定の実施形態において、上記潤滑剤はヒアルロン酸である。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから、拡散、浸透、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解、またはそれらの任意の組み合わせによって放出される。特定の実施形態において、上記治療薬は、初期には、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから拡散によって放出され、その後、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解によって放出される。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから１８０日以内に実質的に放出される。特定の実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから１４日以内に実質的に放出される。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから２４時間以内に実質的に放出される。特定の実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーから１時間以内に実質的に放出される。いくつかの実施形態において、上記第１の化合物及び上記第２の化合物は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの形成中に上記治療薬と反応しない。特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは上記治療薬と相互作用し、１０％を超える上記治療薬が上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解によって放出される。いくつかの実施形態において、３０％を超える上記治療薬が上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解によって放出される。特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーと上記治療薬との間に共有結合を形成することにより、該治療薬と相互作用する。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーと上記治療薬との間に非共有結合を形成することにより、該治療薬と相互作用する。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーが分解する間に放出される。特定の実施形態において、上記治療薬の放出は、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの分解が開始される時点まで、本質的に阻害される。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーが分解を開始するまでの時間が長いほど、該ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーの架橋度が高くなる。上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーが分解を開始するまでの時間が短いほど、上記第１のまたは第２の化合物中のエステル基の濃度が高い。
一態様において、本明細書では、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物に液体成分を添加することによって形成される、液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物を、哺乳動物の創傷の標的部位に送達することによる上記哺乳動物の上記創傷の治療方法であって、上記液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物が、上記創傷の標的部位においてゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記方法が提供される。別の態様において、本明細書では、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物に液体成分を添加することによって形成される、液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物を、関節腔中の標的部位中に送達することによる哺乳動物の関節炎の治療方法であって、上記液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物が、上記関節腔中の標的部位においてゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記方法が提供される。さらなる態様において、本明細書では、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物に液体成分を添加することによって形成される、液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物を、馬の蹄中の標的部位に送達することによる上記馬の舟状骨病の治療方法であって、上記液体のポリグリコール系の、完全合成の生体適合性配合物が、上記馬の蹄中の標的部位においてゲル化して、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記方法が提供される。本明細書に記載の方法の特定の実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは当該創傷を閉鎖する。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマーは当該創傷を覆い、周囲の皮膚に粘着する。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、上記哺乳動物は動物である。いくつかの実施形態において、上記動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、またはウマである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の合成された予備配合物の、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ヒドロゲルポリマー。
別の態様において、本明細書では、少なくとも１種の、３つ以上の求核基を含む、固体の第１の化合物と、少なくとも１種の、３つ以上の親電子基を含む、固体の第２の化合物とを含む、固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物を、液体成分と接触させることによって形成される、ポリグリコール系の、完全合成の生体適合性ポリマーが提供される。いくつかの実施形態において、上記固体のポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は固体の緩衝成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は治療薬をさらに含む。特定の実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は水を含む。他の実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は緩衝液を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は水からなる。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の固体の予備配合物は増粘剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記ポリグリコール系の、完全合成の予備配合物は治療薬をさらに含む。
別の態様において、本明細書では、３つ以上の求核基を含む少なくとも１種の固体の第１の化合物と、３つ以上の親電子基を含む少なくとも１種の固体の第２の化合物とを含む固体の予備配合物であって、液体成分の存在下で重合及び／またはゲル化して、生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成する上記予備配合物が記載される。いくつかの実施形態において、上記固体の予備配合物は固体の緩衝成分をさらに含む。特定の実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。特定の実施形態において、上記ヒドロゲルポリマーは、標的部位に少なくとも部分的に粘着する。いくつかの実施形態において、上記固体の予備配合物は増粘剤をさらに含む。特定の実施形態において、上記増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態において、上記固体の予備配合物は治療薬をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記治療薬は、抗菌剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、ビスホスホナート、硝酸ガリウム、幹細胞、消毒剤、または潤滑剤である。特定の実施形態において、上記抗炎症剤はコルチコステロイドまたはＴＮＦ－α阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記治療薬は消毒剤である。
いくつかの実施形態において、上記固体の予備配合物はポリグリコール系である。他の実施形態において、上記固体の予備配合物は完全合成である。特定の実施形態において、上記固体の予備配合物はＰＥＧ系である。いくつかの実施形態において、上記固体の予備配合物は完全合成であり、ポリグリコール系である。他の実施形態において、上記固体の予備配合物は完全合成であり、ＰＥＧ系である。
別の態様において、本明細書では、少なくとも１つのアミド、チオエステル、またはチオエーテル結合を介して少なくとも１種の固体の第２のモノマー単位に結合した少なくとも１種の固体の第１のモノマー単位と、少なくとも１種の固体の第１のモノマー単位に結合した少なくとも１種の固体の第２のモノマー単位とを含む、固体の生体適合性ヒドロゲルポリマーであって、固体の予備配合物を液体成分と接触させることによって形成される上記ヒドロゲルポリマーが記載される。いくつかの実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、上記液体成分は水を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリトリトールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、ペンタエリトリトールまたはヘキサグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、またはヘキサグリセロールの誘導体である。
別の態様において、本明細書では、少なくとも１つのアミド結合を介して少なくとも１種の固体の第２のモノマー単位に結合した少なくとも１種の固体の第１のモノマー単位と、少なくとも１種の固体の第１のモノマー単位に結合した少なくとも１種の固体の第２のモノマー単位とを含む、生体適合性ヒドロゲルポリマーであって、固体の予備配合物を液体成分と接触させることによって形成される上記ヒドロゲルポリマーが記載される。いくつかの実施形態において、上記液体成分は、水、生理食塩水、生理食塩水、治療薬、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、上記液体成分は水を含む。いくつかの実施形態において、上記液体成分は生理食塩水を含む。特定の実施形態において、上記液体成分は治療薬を含む。いくつかの実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリトリトールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態において、上記固体の第１のモノマー単位は、ペンタエリトリトールまたはヘキサグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリトリトール、またはポリグリセロールの誘導体である。いくつかの実施形態において、上記固体の第２のモノマーは、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態において、上記固体の第２のモノマー単位は、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、またはヘキサグリセロールの誘導体である。
本明細書では、用語「対象」とは、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、または他の哺乳動物などの動物をいう。
いくつかの実施形態において、本明細書において及びその全体を通して提供される組成物は、生物学的物質を含まない。いくつかの実施形態において、本明細書において及びその全体を通して提供される組成物は、いかなる活性成分も含まない。いくつかの実施形態において、上記組成物中に存在する唯一の活性成分は銀である。活性成分は、抗菌剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤などの、創傷を能動的に治療する薬剤である。有効成分の非限定的な例は銀であり、銀は抗菌剤として作用することができる。本明細書では、用語「活性成分」とは、ヒドロゲル包帯または他の同様の包帯を含まない。いくつかの実施形態において、上記有効成分は、ステロイドまたはＮＳＡＩＤなどの、但しこれらに限定されない抗炎症剤である。
いくつかの実施形態において、本明細書において及びその全体を通して提供される組成物は、本明細書に記載される止血剤などの、但しこれらに限定されない止血剤を含まない。
治療対象領域－標的部位
特定の実施形態において、上記標的部位は哺乳動物の体内にある。いくつかの実施形態において、上記標的部位はヒトの体内にある。特定の実施形態において、上記標的部位は人の体表にある。いくつかの実施形態において、上記標的部位は手術を通じてアクセス可能である。特定の実施形態において、上記標的部位は低侵襲手術を通じてアクセス可能である。いくつかの実施形態において、上記標的部位は内視鏡装置を通してアクセス可能である。特定の実施形態において、上記標的部位は哺乳動物の皮膚上の創傷である。他の実施形態において、上記標的部位は、哺乳動物の関節中または骨の上にある。いくつかの実施形態において、上記標的部位は哺乳動物の手術部位である。
いくつかの実施形態において、生体適合性予備配合物または生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、密閉剤、包帯、または粘着剤として使用される。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物または生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、哺乳動物の創傷を密閉または創傷に包帯するために使用される。他の実施形態において、上記生体適合性予備配合物または生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを、例えば関節腔中の空洞に充填するために使用して、ゲルクッションを形成する。他の実施形態において、上記生体適合性予備配合物または生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、細胞を標的部位に送達するための担体として使用される。
いくつかの実施形態において、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス配合物はエクスビボで重合される。特定の実施形態において、上記エクスビボで重合された生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス配合物は、従来の投与経路（例えば、経口、移植、または直腸）を通じて送達される。他の実施形態において、エクスビボで重合された生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス配合物は手術中に標的部位に送達される。
生体適合性ヒドロゲル配合物の標的部位への送達
いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、生体適合性予備配合物としてカテーテルまたは針を介して標的部位に送達され、該標的部位において生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。他の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、シリンジ及び針を使用して、上記哺乳動物の体内または体表の標的部位に送達される。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物を標的部位に送達するための送達デバイスが使用される。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、該生体適合性予備配合物が当該標的部位のほとんどを覆うように、該標的部位に送達される。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は患部組織の露出部分を実質的に覆う。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、意図的にいずれかの他の位置に広がることはない。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、患部組織を実質的に覆い、健康な組織を大きく覆うことはない。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは健康な組織を大きく覆うことはない。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物は標的部位上でゲル化し、患部組織を完全に覆う。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは組織に粘着する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス混合物は、標的部位への送達後にゲル化し、標的部位を覆う。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス混合物は、標的部位への送達前にゲル化する。
いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間は、上記生体適合性予備配合物混合物を標的部位に送達する医師の選択に従って設定される。いくつかの実施形態において、医師は上記生体適合性予備配合物混合物を１５～３０秒以内に標的に送達する。特定の実施形態において、上記ゲル化時間は約２０秒～１０分である。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間または硬化時間は上記水性緩衝液のｐＨによって制御される。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間または硬化時間は、上記第１の及び第２の化合物の選択によって制御される。いくつかの実施形態において、それぞれ、上記第１のもしくは第２の化合物中の求核基または親電子基の濃度が、上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。いくつかの実施形態において、細胞濃度が上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。いくつかの実施形態において、細胞型が上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。いくつかの実施形態において、任意選択のさらなる成分が上記生体適合性予備配合物のゲル化時間に影響を与える。
いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの硬化は施用後に検証される。特定の実施形態において、上記検証はインビボにて送達部位で行われる。他の実施形態において、上記検証はエクスビボで行われる。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの硬化は、内視鏡装置の光ファイバーを通して視覚的に検証される。特定の実施形態において、放射線不透過性物質を含む生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの硬化は、Ｘ線、蛍光透視、またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）の画像診断法を使用して検証される。上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが流動性を失っていれば、該生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスがゲル化しており、該生体適合性ヒドロゲルが十分に硬化していることを示している。さらなる実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの硬化は、当該送達装置内の残留物、例えば、気管支鏡もしくは他の内視鏡装置のカテーテル中の残留物、または上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを送達するために使用したシリンジ中の残留物を評価することによって検証される。他の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの硬化は、紙片上または小さな容器中に少量の試料（例えば約１ｍＬ）を載置し、次いで当該のゲル化時間が経過した後の流動特性を評価することによって検証される。
生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの生体吸収
いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは生体吸収性ポリマーである。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは約５～３０日以内に生体吸収される。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは約３０～１８０日以内に生体吸収される。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは約１～７０日以内に生体吸収される。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは約１４～１８０日以内に生体吸収される。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、約３６５日、１８０日、約１５０日、約１２０日、約９０日、約８０日、約７０日、約６０日、約５０日、約４０日、約３５日、約３０日、約２８日、約２１日、約１４日、約１０日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、または約１日以内に生体吸収される。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、３６５日未満、１８０日未満、１５０日未満、１２０日未満、９０日未満、８０日未満、７０日未満、６０日未満、５０日未満、４０日未満、３５日未満、３０日未満、２８日未満、２１日未満、１４日未満、１０日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、または１日未満以内に生体吸収される。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、３６５日超、１８０日超、１５０日超、１２０日超、９０日超、８０日超、７０日超、６０日超、５０日超、４０日超、３５日超、３０日超、２８日超、２１日超、１４日超、１０日超、７日超、６日超、５日超、４日超、３日超、２日超、１日超以内に生体吸収される。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは実質的に非生体吸収性である。
上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、ゆっくりと生体吸収され、溶解し、及び／または排泄される。いくつかの例において、生体吸収の速度は、当該生体適合性及び／または生分解性ヒドロゲルポリマーマトリクス中のエステル基の数によって制御される。他の例において、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス中のエステル単位の濃度が高いほど、該マトリクスの体内での寿命が長い。さらなる例において、上記エステル単位のカルボニルにおける電子密度が、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの体内での寿命を制御する。特定の例において、エステル基をもたない生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは本質的に生分解性ではない。さらなる例において、上記第１の及び第２の化合物の分子量が、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの体内での寿命を制御する。さらなる例において、ポリマーマトリクスのグラム当りのエステル基の数が、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの体内での寿命を制御する。
いくつかの例において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを緩衝液に曝露しつつ、温度及びｐＨを生理学的レベルに制御するモデルを使用して、該生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの寿命を推定することができる。特定の例において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの生分解は実質的に非酵素分解である。
いくつかの実施形態において、反応条件の選択により、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解時間が決定される。特定の実施形態において、上記第１の化合物モノマー及び第２の化合物モノマーの濃度により、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解時間が決定される。いくつかの例において、モノマー濃度がより高いと、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスにおける架橋度が高くなる。特定の例において、架橋がより多くなると、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解がより遅くなる。特定の実施形態において、温度により、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解時間が決定される。いくつかの例において、モノマー濃度がより高いと、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスにおける架橋度が高くなる。
特定の実施形態において、上記第１の及び／または第２の化合物中のリンカーの組成が、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解速度に影響を与える。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス中により多くのエステル基が存在するほど、該生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解はより速くなる。特定の実施形態において、メルカプトプロピオナート（ＥＴＴＭＰ）モノマー、アセタートアミン（ＡＡ）モノマー、グルタラートまたはスクシナート（ＳＧまたはＳＳ）モノマーの濃度が高いほど、分解速度が速くなる。
特定の実施形態において、上記細胞の組成は、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解速度に影響を与える。特定の実施形態において、上記細胞の濃度は、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解速度に影響を与える。特定の実施形態において、緩衝液の組成は、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解速度に影響を与える。特定の実施形態において、緩衝液の濃度は、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解速度に影響を与える。特定の実施形態において、緩衝液のｐＨは、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解速度に影響を与える。特定の実施形態において、上記任意選択のさらなる成分の組成が、得られる生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの分解速度に影響を与える。
疾患の治療における細胞送達のための予備配合物及びヒドロゲルマトリクス
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の生体適合性予備配合物または生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、哺乳動物の体表または体内の標的部位に送達される。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物または生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、関節中の標的部位に送達される。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、関節内に生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、動物の体表または体内の創傷を密閉するための付着性の生体適合性ポリマーマトリクスを形成する。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物は縫合糸を形成する。特定の実施形態において、上記創傷用貼付剤、関節スペーサー、または縫合糸は、哺乳動物の体内または体表の標的部位において少なくとも部分的にゲル化する。いくつかの実施形態において、上記創傷用貼付剤、関節スペーサー、または縫合糸は、標的部位において少なくとも部分的に重合する。いくつかの実施形態において、上記創傷用貼付剤、関節スペーサー、または縫合糸は、少なくとも部分的に標的部位に粘着する。
特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物は、「液体縫合糸」として、または当該哺乳動物の体内または体表の標的部位に薬物を直接輸送するための薬物送達プラットフォームとして使用される。いくつかの実施形態において、上記標的部位は、関節、創傷部位、または手術部位である。いくつかの実施形態において、上記生体適合性予備配合物または生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの展延性、粘度、光学的透明度、及び粘着特性は、疾患の治療用の液体縫合糸として理想的な材料を創り出すために最適化されている。特定の実施形態において、ゲル化時間は５０秒～１５分に制御される。次いで、当該部位を、本明細書に提示されるように、レーザーで治療することができる。
いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは緩衝液または培養培地を含む。いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは緩衝液及び少なくとも１種の細胞を含む。いくつかの実施形態において、上記培養培地は緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記培養培地は増殖培地を含む。いくつかの実施形態において、上記培養培地は栄養豊富である。特定の実施形態において、上記培養培地は、細胞の生存、成長、及び／または増殖に十分な栄養素を提供する。特定の実施形態において、培養培地としては、ＤＭＥＭ、ＩＭＤＭ、ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）、ＡｌｇｉＭａｔｒｉｘ（商標）、ウシ胎児血清、ＧＳ１－Ｒ（登録商標）、ＧＳ２－Ｍ（登録商標）、ｉＳＴＥＭ（登録商標）、ＮＤｉｆｆ（登録商標）Ｎ２、ＮＤｉｆｆ（登録商標）Ｎ２－ＡＦ、ＲＨＢ－Ａ（登録商標）、ＲＨＢ－Ｂａｓａｌ（登録商標）、ＲＰＭＩ、ＳｅｎｓｉＣｅｌｌ（商標）、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）、ＦｌｕｏｒｏＢｒｉｔｅ（商標）、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）ＴＡＰ、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）ＢＧ－１１、ＬＢ、Ｍ９ Ｍｉｎｉｍａｌ、Ｔｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ、２ＹＸＴ、ＭａｇｉｃＭｅｄｉａ（商標）、ＩｍＭｅｄｉａ（商標）、ＳＯＣ、ＹＰＤ、ＣＳＭ、ＹＮＢ、Ｇｒａｃｅ’ｓ Ｉｎｓｅｃｔ Ｍｅｄｉａ、１９９／１０９、及びＨａｍＦ１０／ＨａｍＦ１２が挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、上記細胞培養培地は無血清であってもよい。特定の実施形態において、上記培養培地は添加剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、培養培地添加剤としては、抗生物質、ビタミン、タンパク質、阻害剤、小分子、ミネラル、無機塩、窒素、成長因子、アミノ酸、血清、炭水化物、脂質、ホルモン、及びグルコースが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、成長因子としては、ＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＦＧＦ、ＥＣＧＦ、ＩＧＦ－１、ＰＤＧＦ、ＮＧＦ、ＴＧＦ－α、及びＴＧＦ－βが挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、上記培養培地は水性でなくてもよい。特定の実施形態において、非水性培地としては、細胞凍結保存液、凍結乾燥培地、及び寒天が挙げられるが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、１種以上の任意選択のさらなる成分を上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス配合物に導入してもよい。本明細書では、少なくとも１種の、２つ以上の求核基を含む第１の化合物、少なくとも１種の、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物、任意選択で少なくとも１種の細胞、及び任意選択でさらなる成分を含む、生体適合性予備配合物が提供される。例示的なさらなる成分は緩衝液である。特定の実施形態において、上記細胞は幹細胞である。特定の実施形態において、上記さらなる成分は培養培地である。特定の実施形態において、上記培養培地は栄養豊富である。第１の化合物、第２の化合物、及び任意選択の少なくとも１種の細胞を水の存在下で混合した後に生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが形成され、該生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは標的部位においてゲル化する。いくつかの実施形態において、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス形成の前または後に、予備配合物混合物に緩衝液または他のさらなる成分を添加してもよい。いくつかの実施形態において、上記第１の化合物及び第２の化合物は、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの形成中に、上記任意選択の少なくとも１種の細胞と反応しない。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは、上記少なくとも１種の第１の化合物及び上記少なくとも１種の第２の化合物を含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは緩衝液を含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは完全合成である。
本明細書では、少なくとも１種の、２つ以上の求核基を含む第１の化合物、少なくとも１種の、２つ以上の親電子基を含む第２の化合物、緩衝液、及び任意選択でさらなる成分を含む、生体適合性の予備配合物が提供される。例示的なさらなる成分は少なくとも１種の細胞である。いくつかの実施形態において、組成物はＨＰＭＣなどのセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、該組成物のｐＨを約７～約７．５に維持する緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、上記緩衝液はＰＢＳなどのリン酸緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記組成物のｐＨは約７．４である。
いくつかの実施形態において、本明細書において及びその全体を通して提供される組成物は、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラトニア、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン、エチルセルロース、ゼラチン、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヘクトライト、水素化植物油Ｉ型、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、ポリビニルアセタートフタラート、ポリビニルアルコール、塩化カリウム、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコールアルギナート、サポナイト、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリルアルコール、スクロース、スルホブチルエーテル、３－シクロデキストリン、トラガカント、キサンタンガム、及びそれらの混合物）などの、但しこれらに限定されない、他のまたはさらなる増粘剤を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、上記ヒドロゲルを形成する組成物は、８－ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、８－ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋ、及び４－ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、リン酸ナトリウム、一塩基性、無水；リン酸ナトリウム、二塩基性、無水を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、水（例えば液体成分）と混合されてヒドロゲルを形成する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ヒアルロン酸ナトリウム（例えば液体成分）と混合されてヒドロゲルを形成する。
８－ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋとは、分子量が２０ｋの、８アームＰＥＧアセタートアミン（ヘキサグリセロール）、またはＨＣｌ塩などのその塩をいう。８－ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋは次の式：
Figure 2022516585000024
 によって表すことができる。
８－ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋとは、分子量（ＭＷ）が２０ｋの、８アームＰＥＧアミン（ヘキサグリセロール）、またはＨＣｌ塩などのその塩をいう。８－ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋは次の式：
Figure 2022516585000025
 によって表すことができる。
４－ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋとは、分子量（ＭＷ）が２０ｋの、４アームＰＥＧスクシンイミジルグルタルアミド（ペンタエリトリトール）、ＭＷ ２０ｋ、またはＨＣｌ塩などのその塩をいう。４－ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋは次の式：
Figure 2022516585000026
 によって表すことができる。
上記に示す式のそれぞれにおいて、各ｎは独立に、１～２００または１０～２００であってよい。
本明細書において及びその全体を通して提供される組成物のいくつかの実施形態において、８ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＡＡと８ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨ２との比は、約１：１、約７０：３０、または約７５：２５（３：１）である。これはモル比であっても、または重量比であってもよい。いくつかの実施形態において、上記８ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＡＡ、８ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨ２、及び４ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＧＡは、それぞれ約２０，０００の分子量を有する。
特定の実施形態において、上記細胞は幹細胞である。特定の実施形態において、上記緩衝液は培養培地である。特定の実施形態において、上記培養培地は栄養豊富である。上記第１の化合物、上記第２の化合物、及び上記緩衝液を水の存在下で混合した後に、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが形成され、該生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは標的部位においてゲル化する。いくつかの実施形態において、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス形成の前または後に、上記混合物に少なくとも１種の細胞または他のさらなる成分を添加してもよい。いくつかの実施形態において、上記第１の化合物及び上記第２の化合物は、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの形成中に、上記任意選択の少なくとも１種の細胞と反応しない。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドを含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは、上記少なくとも１種の第１の化合物、上記少なくとも１種の第２の化合物、及び緩衝液を含む。特定の実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルスキャフォールドは完全合成である。
特定の実施形態において、上記生体適合性予備配合物または生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、少なくとも１種のさらなる成分を含む。さらなる成分としては、タンパク質、生体分子、成長因子、麻酔剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、及びホルモンが挙げられるが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスまたは生体適合性予備配合物は、標的部位に上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスが配置されたことを視覚化するための可視化剤をさらに含む。上記可視化剤は、侵襲を最小限に抑える送達を用いて、例えば内視鏡装置を用いて上記マトリクスが配置されたことを視覚化するのを支援する。特定の実施形態において、上記可視化剤は色素である。特定の実施形態において、上記可視化剤は着色剤である。
いくつかの実施形態において、上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス配合物は、上記生体適合性ヒドロゲル配合物を可視化し、例えば、Ｘ線、透視、またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）の画像診断法を使用して腫瘍の位置を特定するための造影剤をさらに含む。特定の実施形態において、上記造影剤は放射線不透過性である。いくつかの実施形態において、上記放射線不透過性物質は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、硫酸バリウム、ＶＩＳＩＰＡＱＵＥ（登録商標）、ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ（登録商標）、またはＨＹＰＡＱＵＥ（登録商標）、タンタル、及び類似の市販の化合物、またはそれらの組み合わせから選択される。
以下の特定の実施例は単に例証として解釈されるべきものであり、本開示の残余の部分を何ら限定するものではない。
以下は、生体適合性と一貫性のある上記生体適合性予備配合物及び生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの全般的な特徴である。
Figure 2022516585000027
以下は、粘着性の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスのいくつかの特性である。
Figure 2022516585000028
生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成するために使用される生体適合性予備配合物の化学成分を表１に示す。これらの生体適合性予備配合物の成分はそれらの略称で呼ばれることとなる。数種のＵＳＰグレードの増粘剤をＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、２５℃で保存した。それらの中には、ＭＣと略称されるメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ＭＣ、１０－２５ＭＰＡ．Ｓ）；ＨＰＭＣと略称されるヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）；及びＰＶＰと略称されるポビドンＫ－３０（ポリビニルピロリドン）が含まれる。
上記生体適合性予備配合物の成分を５℃で保存し、使用する前に室温まで自然に加温し、この加温には通常３０分を要した。使用後には、内容物をＮ２で約３０秒間パージし、その後パラフィルムで密封し、５℃に戻した。あるいは、上記生体適合性予備配合物の成分を－２０℃で保存し、使用前に不活性ガス流下で室温まで自然に加温し、この加温には通常３０分を要した。上記生体適合性予備配合物の成分を不活性ガスで少なくとも３０秒間パージし、その後－２０℃に戻した。
９．００ｇ（０．０７５ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４を、２５℃で５００ｍＬの蒸留水に磁気撹拌しながら溶解することによって、０．１５Ｍリン酸緩衝液を作製した。次いで、５０％ ＮａＯＨ水溶液を滴加して、ｐＨを７．９９に調整した。他の数種のリン酸緩衝液、すなわち、ｐＨ９の０．１０Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．８０の０．１０Ｍリン酸緩衝液、７．７２の０．１０Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４６の０．１０Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．９４の０．１５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．９０の０．１５Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ９の０．４Ｍリン酸緩衝液、及びｐＨ７．４０の０．０５Ｍリン酸緩衝液を、同様の方法で調製した。
キットで使用するために、０．３０％ ＨＰＭＣを含むｐＨ７．５８の滅菌０．１０Ｍリン酸緩衝液を調製した。まず、１．４１７ｇのＨＰＭＣを、４７１ｍＬの０．１０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５８）に激しく振とうして溶解した。この粘稠な溶液を終夜清澄化させた。この溶液を、０．２２μｍのフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ商品番号４３１０９７）を通し、軽度の真空を印加してろ過した。得られた溶液の粘度を、２０℃で８．４８ｃＳｔ ± －０．０６と測定した。
０．３％のＨＰＭＣを含むｐＨ７．５８の滅菌０．１０Ｍリン酸緩衝液を調製した。まず、５．９９９ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４を、２０℃で５００ｍＬの蒸留水に磁気撹拌しながら溶解することによって０．１０Ｍリン酸緩衝液を作製した。次いで、５０％ ＮａＯＨ水溶液を滴加して、ｐＨを７．５８に調整した。次いで、５００ｍＬの上記緩衝液に、１．５ｇのＨＰＭＣを激しく振とうすることによって溶解した。この粘稠な溶液を終夜清澄化させた。この溶液を、０．２２μｍのフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ商品番号４３１０９７）を通し、軽度の真空を印加してろ過した。得られた溶液の粘度を、粘度測定の節に記載の手順で測定し、２０℃で８．４８ｃＳｔ ± ０．０６であることが判明した。
２錠のＰＢＳ錠剤（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｐ４４１７）を２５℃で４００ｍＬの蒸留水に激しく振とうして溶解することにより、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を調製した。この溶液は、以下の組成及びｐＨ、すなわち、０．０１Ｍリン酸塩、０．００２７Ｍ塩化カリウム、０．１３７Ｍ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４６を有する。
３．４５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４を、２５℃で５００ｍＬの蒸留水に磁気撹拌しながら溶解することによって、０．０５８Ｍリン酸緩衝液を作製した。次いで、５０％ ＮａＯＨ水溶液を滴加して、ｐＨを７．９７に調整した。
９．５３ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のＮａ２Ｂ４Ｏ７・Ｈ２Ｏを、２５℃で５００ｍＬの蒸留水に磁気撹拌しながら溶解することによって、０．０５Ｍホウ酸緩衝液を作製した。次いで、６．０Ｎ ＨＣｌを滴下して、ｐＨを７．９３または８．３５に調整した。
消毒液成分を、市販の２％クロルヘキシジン溶液と同様の方法で調製した。１００ｍＬの２％クロルヘキシジン溶液に０．３ｇのＨＰＭＣを溶解した。この粘稠な溶液を５℃で終夜清澄化させた。得られた透明な青色の溶液は以下の組成、すなわち、２％クロルヘキシジン、０．３％のＨＰＭＣ、及び未知の量の非毒性の青色色素及び界面活性剤を有する。
適宜の量の所望の添加剤を、当該の溶液に単に溶解することにより、同様の方法で他の液体成分を調製した。例えば、２ｇの安息香酸デナトニウムを２００ｍＬの２％クロルヘキシジン溶液に溶解することによって、１％の、苦味剤である安息香酸デナトニウムを含む消毒液成分を調製した。
あるいは、上記液体成分として市販の薬物溶液を使用した。たとえば、生理食塩水、Ｋｅｎａｌｏｇ－１０（トリアムシノロンアセトニドの１０ｍｇ／ｍＬ溶液）及びＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（４０ｍｇ／ｍＬの酢酸メチルプレドニゾロン）を使用した。
上記アミンまたはチオール成分（通常、０．１ｍｍｏｌアーム当量の範囲）を５０ｍＬの遠沈管に加えた。この管に、ピペットを介して、溶液中の固形物の最終濃度が約５％になるような量の反応緩衝液を添加した。この混合物を穏やかに回転させ固体を溶解し、その後適宜の量のエステルまたはエポキシドを添加した。このエステルまたはエポキシドを添加した直後に溶液全体を１０秒間振とうし、その後静置した。
Figure 2022516585000029
全てのケースについて、ゲル化時間は、エステルまたはエポキシドの添加から溶液のゲル化までを測定した。ゲル化点は、１ｍＬの反応混合物をピペットで取り、滴下時の粘度の増加を観察することによって記録した。ポリマーの分解は、５０ｍＬの遠沈管中の約５ｇの当該材料に、５～１０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水を添加し、３７℃でインキュベートすることによって実施した。分解時間は、上記リン酸緩衝液を添加した日から、ポリマーが溶液に完全に溶解するまでを測定した。
実施例１：生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの製造（アミン－エステルの化学）
約０．１３ｇの固体のモノマーを約２．５ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液（緩衝液のｐＨ７．３６）に溶解することによって、Ｆａｌｃｏｎチューブ中で８ＡＲＭ－２０Ｋ－ＮＨ２の溶液を調製した。この混合物を、完全に溶解するまで周囲温度で約１０秒間振とうした。このＦａｌｃｏｎチューブを周囲温度で静置した。別のＦａｌｃｏｎチューブ中で、０．１０ｇの８ＡＲＭ－１５Ｋ－ＳＧを上記と同一のリン酸緩衝液に溶解した。この混合物を約１０秒間振とうし、この時点ですべての粉末が溶解していた。この８ＡＲＭ－１５Ｋ－ＳＧ溶液を直ちに上記８ＡＲＭ－２０Ｋ－ＮＨ２溶液に注ぎ込み、タイマーを始動した。この混合物を約１０秒間振とうして混合し、機械式高精度ピペットを使用してこの混合物の１ｍＬの溶液を抜き出した。１ｍＬの液体のゲル化時間を収集し、次いで残りの液体の流動性がないことによりこのゲル化時間を検証した。上記配合物のゲル化時間データを記録したところ、約９０秒であった。
実施例２：生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの製造（アミン－エステルの化学）
約０．４ｇの固体の４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ及び約０．２ｇの固体の８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２を約１８ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液（緩衝液のｐＨ７．３６）に溶解することによって、Ｆａｌｃｏｎチューブ中でアミンの溶液を調製した。この混合物を、完全に溶解するまで周囲温度で約１０秒間振とうした。このＦａｌｃｏｎチューブを周囲温度で静置した。この溶液に０．３ｇの８ＡＲＭ－１５Ｋ－ＳＧを添加した。この混合物を、すべての粉末が溶解するまで約１０秒間振とうして混合した。機械式高精度ピペットを使用して１ｍＬのこの混合物を抜き出した。上記の過程を使用して、この配合物のゲル化時間を収集した。ゲル化時間は約９０秒であった。
実施例３：生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの製造（チオール－エステルの化学）
約０．０４ｇのモノマーを約５ｍＬのホウ酸ナトリウム緩衝液（緩衝液のｐＨ８．３５）に溶解することによって、Ｆａｌｃｏｎチューブ中でＥＴＴＭＰ－１３００の溶液を調製した。この混合物を、完全に溶解するまで周囲温度で約１０秒間振とうした。このＦａｌｃｏｎチューブを周囲温度で静置した。この溶液に０．２０ｇの８ＡＲＭ－１５Ｋ－ＳＧを添加した。この混合物を、すべての粉末が溶解するまで約１０秒間振とうした。機械式高精度ピペットを使用して１ｍＬのこの混合物を抜き出した。ゲル化時間は約７０秒であることが判明した。
実施例４：生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの製造（チオール－エポキシドの化学）
約０．０４ｇのモノマーを約５ｍＬのホウ酸ナトリウム緩衝液（緩衝液のｐＨ８．３５）に溶解することよって、Ｆａｌｃｏｎチューブ中でＥＴＴＭＰ－１３００の溶液を調製した。この混合物を、完全に溶解するまで周囲温度で約１０秒間振とうした。このＦａｌｃｏｎチューブを周囲温度で静置した。この溶液に０．１０ｇのＥＪ－１９０を添加した。この混合物を完全に溶解するまで約１０秒間振とうした。機械式高精度ピペットを使用して１ｍＬのこの混合物を抜き出した。ゲル化時間は約６分であることが判明した。
実施例５：インビトロ生体吸収試験
ｐＨ７．４０の０．１０モル濃度の緩衝液を、脱イオン水を用いて調製した。５０ｍＬのこの溶液をＦａｌｃｏｎチューブに移した。試料ポリマーを２０ｃｃのシリンジ中で調製した。硬化後に、ポリマースラグから２～４ｍｍの厚さの切片を切り出し、上記Ｆａｌｃｏｎチューブに入れた。循環水浴を準備し、３７℃に維持した。上記ポリマーの入ったＦａｌｃｏｎチューブを水浴中に載置し、計時を開始した。上記ポリマーの溶解を監視し、記録した。溶解時間は、試料ポリマーの種類に依存して１～９０日間の範囲であった。
実施例６：アミン－エステルポリマーのゲル化時間及び分解時間
検討を行ったアミンは８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２であった。配合物の詳細及び材料特性を表２に示す。８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２の場合、約１００秒の許容可能なゲル化時間を得るためには、０．０５８Ｍのリン酸塩及び７．９７のｐＨのリン酸緩衝液が必要であることが判明した。７．４１のｐＨの０．０５Ｍのリン酸緩衝液を使用すると、ゲル化時間が２倍超（２７０秒）に増加した。
８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２の場合、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳと４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡの比率を５０：５０から９０：１０まで変化させた。ゲル化時間は一定のままであったが、８０：２０の比率の近傍で分解時間に顕著な変化が見られた。比率が７５：２５及び５０：５０の配合物では、分解時間が１ヶ月及びそれを超えて急増した。より少ない量の４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ（８０：２０、８５：１５、９０：１０）を使用すると、分解時間が７日未満となった。
比較として、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２を、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳと４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡの比率が８０：２０の配合物に使用した。予想された通り、分解時間は一貫性を保ち、このことは、分解の機構がアミンの変化による影響を受けなかったことを示唆する。但し、ゲル化時間は６０秒増加した。このことは、高分子量の８ＡＲＭアミンと低分子量の４ＡＲＭアミンにおける反応性基の相対的なアクセスの容易性を反映している可能性がある。
Figure 2022516585000030
実施例７：チオール－エステルポリマーのゲル化時間及び分解時間
検討したチオールは４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ及びＥＴＴＭＰ－１３００であった。配合の詳細及び材料特性を表３に示す。ｐＨ７．９３の０．０５Ｍホウ酸緩衝液では、得られるゲル化時間は１２０秒付近であることが判明した。上記配合物中の４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡの量を増加させると、ゲル化時間が１９０秒（４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳと４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡの比が２５：７５）から最大で３９０秒（４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳとＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡの比が０：１００）まで増加した。ｐＨ８．３５の０．０５Ｍホウ酸緩衝液を使用すると、ゲル化時間が６５秒になり、ゲル化時間が約２分の１に短縮された。したがって、反応緩衝液のｐＨを調整するだけでゲル時間を調整することができる。
４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳと４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡの比を０：１００から１００：０まで変化させた。すべてのケースにおいて、分解時間は顕著には変化せず、通常は３日～５日であった。別の経路を介して分解が生じている可能性がある。
Figure 2022516585000031
実施例８：アミン－エステル及びチオール－エステルポリマーのゲル化時間及び分解時間
アミン（４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２）またはチオール（４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ）とエステル４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧを検討した。配合物の詳細及び材料特性を表４に示す。ｐＨ７．９７の０．０５８Ｍリン酸緩衝液の場合、アミンではゲル化時間が１５０秒であった。ｐＨ８．３５の０．０５Ｍホウ酸緩衝液の場合、チオールではゲル化時間が７５秒であった。
アミンに由来するポリマーは、分解性基が存在しないことから予想されたように、分解の兆候を示さないように見えた。しかし、チオールに由来するポリマーは５日で分解した。このことは、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＳ及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡを含むチオール配合物において観測されたように（上記参照）、別の経路を介して分解が生じていることを示唆する。
Figure 2022516585000032
実施例９：チオール－ソルビトールポリグルシジルエーテルポリマーのゲル化時間及び分解時間
ＥＴＴＭＰ－１３００を使用する条件では、当該混合物がゲル化するためには、高ｐＨ（１０）、高溶液濃度（５０％）、または高ホウ酸塩濃度（０．１６Ｍ）が必要であった。ゲル化時間は、約３０分～数時間の範囲であった。検討した条件としては、７～１２のｐＨ、５％～５０％の溶液濃度、０．０５Ｍ～０．１６Ｍのホウ酸塩濃度、及び１：２～２：１のチオールとエポキシドの比が挙げられる。
反応が起こるために必要な上記高いｐＨではチオールの分解が生じる可能性がある。したがって、ＥＪ－１９０と４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨを用いたポリマーを調製した。１３％溶液の配合物は、ｐＨ９～１０で２３０秒のゲル化時間を示した。分解時間は３２日であった。約８のより低いｐＨでは、上記混合物は１～２時間の範囲のゲル化時間を示した。
実施例１０：重合性の生体適合性予備配合物の調製の概括的手順
表５に、いくつかの代表的な付着性予備配合物を、重合性の生体適合性予備配合物の調製に関する具体的な反応の詳細と共に掲げる。最初に、アミン成分をリン酸緩衝液に、またはチオール成分をホウ酸緩衝液に溶解することにより、生体適合性ヒドロゲルポリマーを調製した。次いで適宜の量のエステル成分を添加し、溶液全体を１０～２０秒間激しく混合した。ゲル化時間をエステルの添加から溶液のゲル化まで測定した。
Figure 2022516585000033
Figure 2022516585000034
Figure 2022516585000035
Figure 2022516585000036
ゲル化時間は６０～３００秒の範囲であり、反応緩衝液のｐＨ、緩衝液濃度、またはポリマー濃度を調整することによって、容易に調整されることが判明した。単一の配合物のゲル化時間の制御の例を表６に示し、その例において、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２／４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ（１／１）ポリマーのゲル化時間は１．５分～１５．５分で変化した。
いくつかの例において、上記ポリマーの付着性は上記成分のモル当量の不一致に由来する。分子量二千～二万の４アームまたは８アームアミンと、分子量二千～二万の４アームまたは８アームエステルとの組み合わせを用いて、種々の付着性材料を作製した。８アームエステルと比較して、４アームエステルを使用するとより付着性の高い材料が形成されることが判明した。アミン成分に関しては、より小さい分子量のものを用いるとより付着性の材料が形成され、アミン／エステルモル比がより高くなることが判明した。
定性的に付着性を感知するようになるためには、少なくとも３の不一致（アミン／エステルモル比）が必要であった。より好ましくは、約５の比にすると、望ましいレベルの付着性がポリマー強度と両立して得られた。アミン／エステルモル比が５を超えるポリマーを形成することもできるが、合理的なゲル化時間を得るためには、ポリマー濃度などの何らかの反応条件を調整する必要がある場合がある。さらに、粘度を高めた溶液を使用すると、ポリマーの強度及び弾性が増加することによりポリマーが改善され、このことによってアミン／エステルモル比をより高くすることが可能になることが判明した（実施例１１、表９）。
形成された材料は通常、透明で弾力性がある。付着性は触感により定性的に試験した。よって、付着性のある材料は、人の指または他の表面に付着し、剥すまでその場に留まった。分解時間は１日～５３日で変化した。特定の例において、付着性を損なうことなく、ゲル化時間及び分解時間、細孔径、膨潤などのポリマー特性を種々の用途に向けて最適化することができる。
実施例１１：高粘度の溶液を調製するための概括的手順
高粘度のポリマー溶液は、反応緩衝液に増粘剤を添加することにより調製した。表９Ｂに、形成されたポリマーの特性に関する観測を含む、検討した増粘剤を掲げる。反応緩衝液の原液を、種々の濃度のメチルセルロース（ＭＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を用いて調製した。一例として、０．２ｇのＨＰＭＣを９．８ｍＬの０．１０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．８０）に添加し、続いて激しく振とうすることにより、２％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣの緩衝液溶液を作製した。この溶液を終夜静置した。ＨＰＭＣ濃度が０．０１％～２．０％の範囲の緩衝液を同様の方法で調製した。５％～２０％の範囲のＰＶＰ濃度の緩衝液、１．０％～２．０％の範囲のＭＣ濃度の緩衝液も同様の方法で調製した。
ポリマーを、付着性材料の調製の概括的手順（実施例１０）に上記したものと同一の方法で形成した。一般的な手順は、まずアミン成分を、所望の濃度の増粘剤を含むリン酸緩衝液に溶解することを含んでいた。次いで、適宜の量のエステル成分を添加し、この溶液全体を１０～２０秒間激しく混合した。ゲル化時間をエステルの添加から溶液のゲル化まで測定した。
いくつかの代表的な配合物を、具体的な反応の詳細と共に表７及び表８に掲げる。分解性のアセタートアミン成分のモル当量での割合を、括弧内に示した比率によって表す。例えば、７５％の分解性のアミンを有する配合物は、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ／８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（７５／２５）と表記する。まず当該配合物のアミン成分をリン酸緩衝液に溶解することによってポリマーを調製した。次いで適宜の量の当該配合物のエステル成分を添加し、この溶液全体を１０～２０秒間激しく混合した。ゲル化時間をエステルの添加から溶液のゲル化まで測定した。
ゲル化時間は、いくつかの因子、すなわち、ｐＨ、緩衝液濃度、ポリマー濃度、温度、使用する生体適合性予備配合物のモノマーに依存する。以前の実験で、上記成分が溶液の状態になっていれば、混合の程度はゲル化時間にほとんど影響を与えないことが明らかになっており、その混合は通常、最大で１０秒を要する。緩衝液のｐＨに対する生体適合性予備配合物のモノマーの添加の効果を測定した。８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡの配合物の場合、生体適合性予備配合物のモノマーを添加すると、緩衝液のｐＨは７．４２から７．３６にわずかに低下する。８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ／８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（７０／３０）及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡの配合物の場合、生体適合性予備配合物のモノマーを添加すると、緩衝液のｐＨは７．４から７．２９に低下した。このｐＨのさらなる低下は、分解性のアセタートアミンの酸性残基に由来することが判明した。４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡアミンの場合も同様のｐＨ低下現象が観測された。いくつかの例において、分解性配合物の一貫性を改善するために、アセタートアミン溶液のｐＨに関する品質管理規格が必要になる場合がある。
ゲル化時間に対する反応緩衝液のｐＨの影響を測定した。ゲル化時間は、ヒドロニウムイオンの濃度の増加と共にほぼ直線的に増加する。より一般的には、ゲル化時間は緩衝液のｐＨの上昇と共に減少する。さらに、ゲル化時間に対する反応緩衝液のリン酸濃度の影響を測定した。ゲル化時間はリン酸濃度の増加と共に減少する。さらに、ゲル化時間に対するポリマー濃度の影響を調べた。ゲル化時間は、ポリマー濃度の増加とともに大幅に減少する。ゲル化時間が５分を超える低ポリマー濃度では、エステルの加水分解反応がポリマーの形成と競合し始める。ゲル化時間に対する温度の影響は、アレニウスの式に従うように思われる。ゲル化時間は、ポリマー溶液の反応の程度に直接関係するため、この挙動は異常ではない。
ゲル化過程中のポリマーのレオロジーを、ゲル化点までの時間の割合の関数として測定した。１００％がゲル化点を表し、５０％がゲル化点の半分の時間を表す場合、反応溶液の粘度は、ゲル化点の約８０％までは比較的に一定に維持される。その点を過ぎると粘度が急激に上昇し、これは固体ゲルの形成を示している。
同一ロットの生体適合性予備配合物のモノマーを使用した単一の配合物のゲル化時間の安定性を約１年間にわたって測定した。生体適合性予備配合物のモノマーは、上記に概説した標準プロトコルに従って取り扱った。ゲル化時間は比較的安定に維持され、ゲル時間の変化の主要因は反応緩衝液のいくつかの変動である可能性がある。
Figure 2022516585000037
Figure 2022516585000038
Figure 2022516585000039
Figure 2022516585000040
Figure 2022516585000041
Figure 2022516585000042
Figure 2022516585000043
Figure 2022516585000044
Figure 2022516585000045
Figure 2022516585000046
Figure 2022516585000047
Figure 2022516585000048
Figure 2022516585000049
細胞毒性及び溶血の評価
いくつかのポリマー試料をＮＡＭＳＡに送付し、細胞毒性及び溶血の評価を行った。細胞毒性作用はＩＳＯ １０９９３－５指針に従って評価した。溶血はＡＳＴＭ Ｆ７５６及びＩＳＯ １０９９３－４に基づく手順に従って評価した。
０．３％のＨＰＭＣを含む４．８％溶液のポリマー８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡは、非細胞毒性及び非溶血性であることが判明した。０．３％のＨＰＭＣを含む４．８％溶液のポリマー８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ／８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（７０／３０）及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡは、非細胞毒性及び非溶血性であることが判明した。さらに、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ及び８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧを含む配合物も非細胞毒性及び非溶血性であった。
ゲル化時間及び分解時間の測定
すべての場合について、ゲル化時間はエステルの添加から溶液のゲル化まで測定した。ゲル化点は、１ｍＬの反応混合物をピペットで取り、当該混合物の流動が停止するまでの滴下時の粘度の増加を観察することによって記録した。ポリマーの分解は、５０ｍＬの遠沈管中の当該材料の１ｇ当り１～１０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水を添加し、この混合物を３７℃でインキュベートすることによって実施した。デジタル式水浴を使用して温度を維持した。分解時間は、上記リン酸緩衝液を添加した日から、ポリマーが溶液に完全に溶解するまでを測定した。
反応緩衝液のｐＨ、リン酸塩濃度、ポリマー濃度、及び反応温度のゲル時間に対する影響をキャラクタライズした。５０％ ＮａＯＨ水溶液または６．０Ｎ ＨＣｌのいずれかを滴加することにより、緩衝液のｐＨを７．２から８．０まで変化させた。０．０１、０．０２、及び０．０５Ｍのリン酸塩濃度を調製し、ｐＨ７．４に調整した。２～２０％の溶液のポリマー濃度を検討した。モノマー、緩衝液、及び反応混合物を相応しい温度に維持することにより、５、２０、及び３７℃の反応温度を試験した。５℃の環境は冷蔵庫により供し、３７℃の温度は水浴によって維持した。室温は２０℃であった。
分解緩衝液のｐＨ及びポリマー配合物中の分解性アミンの比率の、分解時間に対する影響を調査した。５０％ ＮａＯＨ水溶液または６．０Ｎ ＨＣｌのいずれかを滴加することにより、分解緩衝液のｐＨを７．２から９．０まで変化させた。検討した分解性アミン成分は４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡまたは８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡであり、非分解性アミンに対する分解性アミンの割合は５０～１００％で変化させた。
分解時間は、緩衝液のｐＨ、温度、及び使用する生体適合性予備配合物のモノマーに大きく依存する。分解は主としてエステル結合の加水分解によって起こり、生物学的な系においては、酵素経路も役割を果たしている可能性がある。エラー！ 参照元が見つからず。４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ及び８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡを種々の量で用いた配合物の分解時間を比較している。一般に、非分解性アミンに対して分解性アセタートアミンの量を増加させると分解時間が短くなる。さらに、いくつかの例において、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡは、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡよりもモル当量当り長い分解時間を示し、このことは、アセタートアミンの割合が７０％未満に低下した場合に特に顕著になる。
緩衝液のｐＨの分解時間に対する影響を検討した。７．２～９．０のｐＨの範囲を検討した。一般に、高いｐＨ環境では分解が大幅に加速される。例えば、ｐＨを約７．４から７．７に上昇させると、分解時間が約半分に短縮される。
種々のアセタートアミン配合物の分解時間を評価した。７０％のアセタートアミンを含む配合物の分解時間は約１４日である一方、６２．５％アセタートアミンを含む配合物の分解時間は約１８０日である。
図２は、種々のアセタートアミン配合物の分解時間に対するポリマー濃度の影響を示し、ここで、ポリマー濃度を増化させることにより分解時間がわずかに長くなる（７５％アセタートアミン配合物）。この影響は、１００％アセタートアミンの配合物ではそれほど明白ではなく、エステル加水分解の速度がより重要である。
上記配合物に使用されるモノマーも、ポリマーの分解に関与することが判明している。８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ／８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（７０／３０）及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡポリマーの場合、分解はこの材料全体を通して均一に起こり、分解過程が「円滑」になった。上記ポリマーは水を吸収し、初期の数日にわたってわずかに膨潤した。その後、ポリマーは徐々に柔軟になったが、その形状は維持された。最終的に、ポリマーはその形状を失い、高粘度の液体になった。
分解性アミンの量が少なくなると、断片化分解（ｆｒａｇｍｅｎｔｉｎｇ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）過程が観測され、ポリマー中に非分解性の領域が発生する場合がある。例えば、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ／８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（７０／３０）及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ配合物は、いくつかの大きな断片に分解した。ポリマーが大きな力を受ける用途においても、経時的にポリマーが軟化し、より脆弱になることから、断片化が発生する場合もある。
ポリマー濃度
機械的特性の変化を最小限に抑えて、より希薄なポリマー溶液を使用することができる。８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ－２０Ｋ／８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（７５／２５）と４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ及び０．３％のＨＰＭＣの配合物について、３．０、３．５、及び４．０％のポリマー濃度を検討した。ポリマー濃度が低下するにつれて、ゲル化時間は着実に長くなった。ポリマー濃度を下げると、硬さがわずかに低下した。ポリマーの粘着特性に本質的な変化はなかった。ポリマー濃度を下げると、弾性率がわずかに低下した。
表９ （Ａ）特定の付着性配合物の反応の詳細；（Ｂ）種々の増粘剤を含む特定の付着性配合物の配合の結果（生体適合性ヒドロゲルの表面の伸展性試験を、９７．５％の水で構成される親水性生体適合性ヒドロゲル表面上で、約３０°の角度で実施し、ポリマー溶液の１滴を、ゲル化する前に、２２ゲージの針から上記表面に塗布する）；（Ｃ）６５０ｎｍにおける透過率（％）で測定した、種々の増粘剤を含む溶液の透明性
Figure 2022516585000050
Figure 2022516585000051
Figure 2022516585000052
メチルセルロース（ＭＣ）は、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）と類似の挙動をすることが判明しており、０～２％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で使用可能な粘性のある溶液を与えた。但し、ＨＰＭＣはＭＣよりも容易に溶解し、ＨＰＭＣ溶液の光学的透明度はより高く、したがって、ＨＰＭＣを使用することが好ましかった。ポビドン（ＰＶＰ）は緩衝液に容易に溶解したが、２０％（ｗ／ｗ）であってもわずかな増粘効果しか得られなかった。高分子量グレードのＰＶＰも入手可能であるが、未だ検討していない。
ほとんどの場合、低濃度のＨＰＭＣまたはＰＶＰを添加してもポリマーは変化しない。但し、約０．３％のＨＰＭＣを添加するとポリマーに顕著な変化があり、該変化は、破断することなく通常よりも大きく伸びることができる材料の能力を証左とする、弾性の向上を特徴とする。１．５％を超えるＨＰＭＣでは、ポリマーはわずかに柔軟になり、跳ね返りが少なくなった。ゲル化時間も、増粘剤を含まない配合物のゲル化時間に対して１０秒以内の変化に留まった。ＰＶＰの場合、ＰＶＰが１０％を超えると、ポリマーに有意な変化が生じた。ポリマーはより不透明になり、弾性及び付着性が顕著に増加した。ＰＶＰが１５％～２０％の場合は、ポリマーは付着性のある材料に類似するようになったが、機械的強度はより良好であった。ゲル化時間も、増粘剤を含まない配合物に比較して約２０秒増加した。したがって、ポリマー溶液に低濃度のＰＶＰまたはＨＰＭＣを添加することは、ポリマーの弾性及び潤滑性の向上に有益である可能性がある。
生体適合性ヒドロゲルの表面伸展性試験の結果は、ほとんどの配合物が区分２に属することを示す。
これらの観測に基づいて、０．３％のＨＰＭＣを利用した配合物をさらなる評価の対象として選択した。ＨＰＭＣが１．０％を超えると、溶液の混合が著しく困難になり、モノマーの溶解が問題となった。０．５％以上のＨＰＭＣの場合は、混合中の気泡の形成が顕著になった。さらに、０．５μｍのシリンジフィルターを通して溶液をろ過して、気泡を除去することが容易ではなかった。但し、０．３％のＨＰＭＣ溶液は適度に混合した後でも容易にろ過され、気泡のない、光学的に透明なポリマーが得られた。
粘度の測定
得られた緩衝液の粘度を、Ａｃｅ Ｇｌａｓｓ製の適宜のサイズのキャノン・フェンスケ粘度計を使用して測定した。使用した粘度計のサイズは２５～３００であった。選択した溶液の測定を、２０℃及び３７℃の両方において３回繰り返しで実施した。結果を表９Ｂに示す。おおよその動的粘度を計算するために、すべての緩衝液の密度は水と同一であると仮定した。
ゲル化過程中のポリマーのレオロジーをキャラクタライズするために、約１５分後にゲル化するように設計した配合物について、サイズが３００の粘度計を使用した。使用した配合物は、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２と４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡエステルを２．５％の溶液で、且つ０．３％のＨＰＭＣを含んでいた。反応をｐＨ７．２の０．０５Ｍリン酸緩衝液中で行った。このようにして、サイズが３００の粘度計を用いた１つの粘度測定値が約１分で得られ、それに続く測定値がゲル化点まで迅速に連続して得られる。
ヒドロゲルの表面伸展性試験
親水性表面上のポリマー溶液の性能をモデル化するために、約３０°の傾斜での高含水量の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス表面上の液滴の伸展性及び滴下の程度を記録した。ペトリ皿中で、０．１０ｇ（０．０４ｍｏｌアーム当量）の８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２を７ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解し、続いて０．０７５ｇ（０．０４ｍｏｌアーム当量）の８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧエステル溶液を添加することによって、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを作製した。この溶液をスパチュラで１０～２０秒間撹拌してゲル化させたが、ゲル化に通常５～１０分を要した。得られたポリマーの含水率は９７．５％であった。
まず通常の方法でポリマー溶液を調製することによって上記試験を実施した。上記ポリマー溶液を十分に混合した後、２２ゲージの針を通して上記生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス表面上に滴下した。結果を表９Ｂに示し、３種の概括的な区分、すなわち、１）伸展せず、滴下した位置に留まる固い液滴；２）緩やかに伸展、液滴はゆっくりと滴落；３）過度に伸展、液滴は表面を完全に濡らすに分類した。水は分類３である。
膨潤及び乾燥の測定
分解過程中のポリマーの膨潤の程度を、ポリマーの液体取り込み量として定量化した。既知の質量のポリマーを３７℃のＰＢＳ中に入れた。指定した時間間隔で、ポリマーを緩衝液から分離し、ペーパータオルで軽くたたいて乾燥し、秤量した。初期質量からの質量の増加率を算出した。
周囲条件下での空気中のポリマーの変化を、経時的な重量減少として定量化した。約１ｃｍの厚さのポリマーフィルムを２０℃の表面上に載置した。設定した間隔で質量測定を行った。初期質量値からの重量減少率を算出した。
０％、０．３％、及び１．０％のＨＰＭＣを含む８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２／４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡポリマーによる水の取り込み率を検討した。１．０％のＨＰＭＣを含むポリマーは、水中で、２０日目まででその重量の最大３０％を吸収した。２１日目以降に、このポリマーは水中で、自重の約１０％に戻った。比較すると、ＨＰＭＣが０％のポリマーは、水中で初期には自重の１０％まで吸収したが、水中で徐々に水を失い始め、自重の約５％を前後した。０．３％のＨＰＭＣを含むポリマーは、中間的な挙動を示した。上記ポリマーは水中で、初期には自重の２０％まで吸収したが、１週間後には自重の約１０％に戻り、徐々に水を失い続けた。
図３に、０．３％のＨＰＭＣ及び１．０％のＨＰＭＣを含む８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ／８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（７５／２５）及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡのポリマーによる、周囲条件下での２４時間にわたる重量減少率を示す。周囲条件は、おおよそ２０℃及び３０～５０％の相対湿度であった。水の減少速度は６時間にわたって、時間当たり約１０％でほぼ一定であった。６時間後に、ポリマーの重量が一定値に近づくにつれて、上記速度は顕著に低下した。水の減少速度は、ポリマーの形状及び厚さ、ならびに温度及び湿度によって変化することが推測される。
比重の測定
ポリマーの比重を、ポリマー溶液を通常の方法で調製し、１．００ｍＬの十分に混合した溶液を分析用天秤にピペットで滴下することによって得た。測定は２０℃にて、３回繰り返しで行った。４℃における水の密度を基準として比重を算出した。
ポリマーの比重は緩衝液のみの比重と有意には異ならず、どちらも水の比重と本質的に同一であった。ポリマー溶液がろ過されておらず、気泡がポリマーマトリクス中に包埋されている場合には、例外が起こる可能性がある。
硫酸バリウム懸濁液
画像化を目的として、硫酸バリウムを造影剤としていくつかのポリマー配合物に添加した。１．０％、２．０％、５．０％、及び１０．０％（ｗ／ｖ）の硫酸バリウム濃度を検討した。得られたポリマー溶液の粘度を測定し、硫酸バリウムの添加がポリマーのゲル化時間及び注入特性に及ぼす影響も検討した。
１．０％、２．０％、５．０％、及び１０．０％（ｗ／ｖ）の硫酸バリウム濃度を検討した。不透明で乳白色の懸濁液が同様に不透明で白色のポリマーを形成した。ゲル化時間の変化は観測されなかった。定性的には、これらのポリマーの特性は、硫酸バリウムを含まないポリマーの特性と同様であると思われた。すべての配合物を２２ゲージの針を介して容易に施用することができた。
１．０％、２．０％、５．０％、及び１０．０％の硫酸バリウム濃度について粘度測定値を測定した。粘度は２．０％までは比較的に安定しており、５．０％では、粘度はわずかに増加して約２．５ｃＰであった。濃度が１０．０％に近づくと、粘度が１０ｃＰ近くまで急激に増加した。したがって、５．０％の硫酸バリウム濃度を、高コントラスト強度と非修飾ポリマー配合物との類似性のバランスとして選択した。
生体適合性ヒドロゲルの硬さ、弾性率、及び粘着性
ポリマーの硬さを、Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェア、バージョン６．０．６．０を備えたテクスチャーアナライザー モデルＴＡ．ＸＴ．プラスによってキャラクタライズした。この方法は、ゼラチンの硬さを測定する業界標準の「ブルーム試験」に準拠する。この試験では、ＴＡ－８ １／４インチボールプローブを使用して、ポリマー試料に規定された深さまで侵入させ、次いで試料から離して元の位置に戻した。測定されたピークの力が試料の「硬さ」として定義される。検討したポリマーについては、０．５０ｍｍ／秒の試験速度、４ｍｍの侵入深さ、及び５．０ｇのトリガー試験力を使用した。ポリマーは、５ｍＬサイズのバイアル中、２．５ｍＬスケールで直接調製し、試料の寸法の一貫性を確保した。使用したバイアルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｎａｌｇｅｎｅ ＬＤＰＥ試料バイアル、製品番号６２５０－０００５（ＬＯＴ番号７１６３２８１０６０）であった。測定は２０℃で行った。測定前に、ポリマーを室温で約１時間静置した。測定は、少なくとも３つの試料に対して３回繰り返しで実施した。硬さ試験を実行しているＥｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作成された試料のプロットを図４に示す。プロットのピークは、目標侵入深さ４ｍｍに達した点を表す。
ポリマーの弾性率を、Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェア、バージョン６．０．６．０を備えたテクスチャーアナライザー モデルＴＡ．ＸＴ．プラスによってキャラクタライズした。この試験では、ＴＡ－１９ Ｋｏｂｅプローブを使用して、既知の寸法の円筒形のポリマーをポリマーの破壊が起こるまで圧縮した。上記プローブの表面積は規定の１ｃｍ２である。弾性率は、最大圧縮応力の１０％までの初期勾配として算出した。検討したポリマーについては、５．０ｍｍ／分の試験速度及び５．０ｇのトリガー試験力を使用した。試料の高さはプローブによって自動検出した。ポリマーは、５ｍＬサイズのバイアルの蓋中、２．５ｍＬスケールで直接調製し、試料の寸法の一貫性を確保した。使用したバイアルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｎａｌｇｅｎｅ ＬＤＰＥ試料バイアル、製品番号６２５０－０００５（ロット番号７１６３２８１０６０）であった。測定は２０℃で行った。測定前に、ポリマーを室温で約１時間静置した。測定は少なくとも３つの試料に対して実施した。弾性率試験を実行しているＥｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作成された試料のプロットを図５に示す。ポリマーは通常、ほぼ直線のプロットから明らかなように、初期の圧縮に対して弾性的な挙動を示した。
ポリマーの粘着特性を、Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェア、バージョン６．０．６．０を備えたテクスチャーアナライザー モデルＴＡ．ＸＴ．プラスによってキャラクタライズした。この粘着試験では、ＴＡ－５７Ｒ ７ｍｍ径のパンチプローブを使用して、一定時間、規定された力でポリマー試料に接触させ、次いで試料から離して元の位置に戻した。粘着試験を実行しているＥｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作成された例示的なプロットを図６に示す。プローブがポリマーの表面に当たると、プロットが開始される。目標の力が規定された単位の時間、試料に印加され、上記規定された単位の時間は上記プロットにおける力が一定の領域で表される。その後、プローブが試料から離れて元の位置に戻り、プローブと試料の間の粘着力が「タック」として測定され、タックは、プローブを試料から引き剥がすのに必要なピーク力である。測定した他の特性としては、粘着エネルギーまたは粘着仕事、及び材料の「糸曳き性」が挙げられる。粘着エネルギーは、単にタック力を表す曲線の曲線下面積である。したがって、タックが大きく且つ粘着エネルギーが小さい試料は、定性的には非常にべたつき感があるが、素早く引き剥すときれいに除去することができ、タックが大きく且つ粘着エネルギーが大きい試料も非常にべたつき感があることになるが、この材料の除去はより困難であり、ポリマーの伸張、フィブリルの形成、及び粘着残留物を伴う場合がある。ポリマーの弾性は測定される「糸曳き性」に比例し、糸曳き性は、粘着結合が破壊するまで、ポリマーがプローブに粘着したまま伸長する距離である。検討したポリマーについて、０．５０ｍｍ／秒の試験速度、２．０ｇのトリガー試験力、ならびに１００．０ｇの接触力及び１０．０秒の接触時間を使用した。ポリマーは、５ｍＬサイズのバイアル中、１．０～２．５ｍＬスケールで直接調製し、試料表面の一貫性を確保した。使用したバイアルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｎａｌｇｅｎｅ ＬＤＰＥ試料バイアルであった。測定は２０℃で行った。測定前に、ポリマーを室温で約１時間静置した。基準試料として、標準的なＰｏｓｔ－Ｉｔ Ｎｏｔｅ（登録商標）及びＳｃｏｔｃｈ Ｔａｐｅ（登録商標）の粘着特性を測定した。全ての測定を３回繰り返しで実施した。平均値及び標準偏差を算出した。
ＨＰＭＣ添加のポリマーの機械的特性に対する影響を、分解性８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡアミンの添加の影響と共に検討した。上記した硬さ試験の条件下で、０．３％のＨＰＭＣの添加により、ポリマーの硬さが約半分に低下することが判明した。これは弾性率がわずかに低下したことに対応する。１．０％のＨＰＭＣを添加したポリマーの硬さは０．３％のＨＰＭＣを添加したポリマーとほぼ同一であったが、弾性率がわずかに低下した。硬さ試験と弾性率試験の間の相違は実験誤差によるものである可能性がある。ポリマー溶液をろ過しなかったために、気泡の存在によって誤差が増大した可能性がある。ポリマーを空気中に静置しておくとポリマーの水分量も変化する可能性があり、このことによって本質的に材料の物理的特性が変化する。
分解性の８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡアミンを添加しても、硬さ及び弾性率の測定値は実質的に変化しないことが判明した。標準的な市販のＰｏｓｔ－Ｉｔ（商標）Ｎｏｔｅの測定値も基準として記載した。ポリマーのタックは約４０ｍＮであることが判明し、この値はＰｏｓｔ－Ｉｔ（商標）Ｎｏｔｅの約３分の１の小ささである。上記分解性のアミンの添加によってこのポリマーの粘着特性は変化しないことが判明した。
図７は、０．３％のＨＰＭＣを含む４．８％溶液での８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ／８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（７０／３０）及び４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡの分解時間に対する硬さを示す。誤差棒は３つの試料の標準偏差を表す。ポリマーの分解時間は１８日であった。このポリマーの硬さは、分解の程度と強く相関していた。膨潤も初期段階において関与している可能性がある。
上記配合物への種々の添加剤のポリマー特性に対する影響を検討した。１％のＨＰＭＣ、２％のクロルヘキシジン、及び１％の安息香酸デナトニウムの種々の組み合わせと共に調製したポリマーについて、ゲル化時間、分解時間、硬さ、粘着性、及び弾性率を測定した。２％のクロルヘキシジンを含む配合物を除いて、ポリマーの特性に本質的に変化は見られなかった。２％のクロルヘキシジンを含む配合物は硬さ及び弾性率の低下を示した。ポリマーの目視検査から、この変化は、クロルヘキシジンではなく、使用したＮｏｌｖａｓａｎ溶液に含まれていた界面活性剤に起因することが明らかであった。すなわち、上記界面活性剤によって混合中に重度の泡立ちが生じ、それがゲル化して空気混入ポリマーを形成した。
光学的透明度
ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧＥＮＥＳＹＳ １０Ｓ可視・紫外分光光度計を使用して、粘性溶液の光学的透明度を測定した。石英キュベットに１．５ｍＬの試料溶液をピペットで入れた。添加物を含まない緩衝液を対照として使用した。６５０ｎｍで試料の安定した透過率を記録した。
上記ポリマーの光透過率を測定するために、１ｍＬのポリマー溶液を５μｍフィルターでろ過してキュベットに入れ、その後ゲル化させた。次いで、ポリマーがキュベットの側面上でフィルムとしてゲル化するように、キュベットを水平に置いた。フィルムの厚さは３ｍｍであることがわかった。このポリマーを室温で１５分間硬化させ、その後空気を対照として４００、５２５、及び６５０ｎｍで光透過率を測定した。
検討中の粘性溶液はすべて、用いた濃度範囲で、許容可能～優れた光学的透明度（９７％を超える透過率）であることが判明した。高粘性の溶液では混合中に気泡の形成が観測されたが、これは、消泡剤の添加、またはシリンジフィルターを使用することによって解決できる可能性がある（表９Ｃ参照）。
ポリマーは、可視光スペクトル全体にわたって優れた光学的透明度を示した。緩衝液のみを基準とした透過率の最低値は９７．２％で、最高値は９９．７％であった。より低い波長での透過率の低下は、紫外領域に近いことから、多少のエネルギー吸収によるものと思われる。
薬物の溶出：概括的手順
ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧＥＮＥＳＹＳ １０Ｓ可視－紫外分光光度計を使用して、数種のポリマーからの種々の薬物の放出を定量化した。まず、対照薬物または薬物溶液を適宜の溶媒に溶解した。通常、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を溶媒として使用した。次に、２００～１０００ｎｍの間で上記薬物溶液の走査を行うことにより、薬物の識別及び定量化に最適な吸収ピークを決定した。上記選択した吸収ピークを用いて、さまざまな濃度の薬物のピークの吸収を測定することにより、基準曲線を作成した。分析用ピペットを使用した標準的な希釈法により、さまざまな薬物濃度の溶液を調製した。吸光度対薬物濃度の線形近似により、溶出試料の測定した吸光度を薬物濃度に換算するために使用する一般式を得た。
ポリマーは、医師が臨床現場でポリマーを施用するのと同じ方法にて、既知の薬物投与量で調製した。ただし、ここでは、ポリマーを直径約１８ｍｍの円筒に成型した。次いで、このポリマーの円筒を、所定量のＰＢＳが入った５０ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブに入れ、これを、温度が３７℃にデジタル制御された水浴中に載置した。
ポリマーからＰＢＳ溶液をデカントすることにより、溶出試料を毎日採取した。採取した試料の量を記録した。ポリマーを、採取した試料の量と等量の新たなＰＢＳに入れ、３７℃に戻した。上記溶出試料を、まず分析ピペットを使用して、測定した吸光度が基準曲線によって決定される範囲内になるような適宜の量の溶媒で上記試料を希釈することによって分析した。測定した吸光度から基準曲線及び希釈比によって薬物濃度を算出した。薬物濃度に試料量を乗じることによって薬物量を算出した。上記薬物量を投与した薬物の総量で除すことによって、その日の溶出率を算出した。
薬物の溶出：クロルヘキシジン
２５５～２６０ｎｍの間に存在するピークを選択し、０、０．５、１、２．５、５、１０、２０、４０、及び５０ｐｐｍのクロルヘキシジンのピークの吸収を測定することによって基準曲線を作成した。５０ｐｐｍを超える濃度では、ピークの吸光度に線形挙動が見られなかった。
ポリマーを、市販のＮｏｌｖａｓａｎ溶液を用いて調製したが、該溶液は２％クロルヘキシジン１回分（５０ｍｇ）に相当する。溶出液量は、ポリマー１ｇ当り２ｍＬのＰＢＳであった。溶出試料は２０℃で保存した。溶出試料を、石英キュベット中、該試料をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１，０００倍に希釈することによって分析した。
クロルヘキシジンの溶出挙動は他の小分子を用いた以前の実験と同様に進行した。クロルヘキシジンのほぼ半量が最初の３日以内に放出された。その後、次の３～４日間は溶出速度が劇的に遅くなり、続いて、ポリマーが分解するにつれてさらなる多量のクロルヘキシジンの放出があった（図８）。
ステロイド薬であるトリアムシノロン及びメチルプレドニゾロンの溶出も同様の挙動であった。通常、最初の２、３日は、おそらく弱く結合した表面の薬物が放出されるために、高い溶出速度を示す。その後、溶出は、当該薬物の溶解度に関係する速度で、比較的に一定になる。最後に、分解が開始すると、ポリマー中に残存している薬物が放出される。図９、図１０、及び図１１に、開発された溶出挙動の制御に関するいくつかの例を示す。薬物は短期間（数週間）または長期間（数年、予測）にわたって放出される場合がある。
実施例１２：重合性の生体適合性予備配合物の調製の概括的手順
付着性及び非付着性フィルム用のいくつかの代表的な配合物を、具体的な反応の詳細と共に表１０に掲げる。フィルムの厚みは１００～５００μｍの範囲であり、異なる配合物と層を形成して、複合フィルムとしてもよい。
Figure 2022516585000053
Figure 2022516585000054
実施例１３：キットの作製及びそれらの使用
以前に試験したポリマー配合物を用いていくつかのキットを作製した。キットの作製に使用した材料を表１１に、使用した配合物を表１２に掲げる。これらのキットは通常、２つのシリンジで構成され、一方のシリンジには固体成分が収納され、他方のシリンジには緩衝液が収納される。２つのシリンジは混合管及び一方向弁を介して接続されている。この弁を開き、一方のシリンジの内容物を他方のシリンジに移し、これを１０～２０秒間繰り返すことにより、２つのシリンジの内容物を混合する。次いで、使用済みのシリンジ及び混合管を取り外して廃棄し、使用中のシリンジに針またはカニューレなどの施用用具を取り付け、ゲル化が開始するまでポリマー溶液を排出する。他の実施形態において、粘稠な溶液によって固体成分の溶解が妨げられ、したがって第３のシリンジが使用される。第３のシリンジには、すべての成分が溶解した後に溶液の粘度を高める濃縮粘性緩衝液が収納されている。いくつかの実施形態において、得られるポリマーの光学的透明度は、シリンジフィルターの追加によって改善される。
試験したすべての配合物は、２２ゲージの針を通じて容易に施用された。２つのシリンジ間の混合動作が激しく、かなりの量の気泡が導入されたのは明らかであった。穏やかに混合すると、気泡のない透明な材料が形成される。または、シリンジフィルターを使用すると、ポリマーの特性を何ら変化させることなく、気泡が除去されることが判明した。
Figure 2022516585000055
Figure 2022516585000056
初期の試行において最良の結果を出したポリマー配合物を用いて、いくつかのさらなるキットを作製した。キットの作製に使用した材料を表１３に掲げる。これらのキットは通常２つのシリンジで構成され、一方のシリンジには固体成分が収納され、他方のシリンジには緩衝液が収納される。プランジャーを抜き出し、当該成分を入れ、シリンジを緩やかな窒素ガス流で２０秒間パージし、次いでプランジャーを元に戻すことにより、シリンジに当該成分を収納した。最後にプランジャーを可能な限り押し下げて、シリンジの内容積を小さくした。これらのキット中の化学成分の量の規格を表１４Ａに掲げる。作製したキットのロットを説明した概要を表１４Ｂに掲げる。
上記２つのシリンジを、キャップを外した後に直接接続し、雄部分を雌部分に固定した。一方のシリンジの内容物を他方のシリンジに移し、これを１０～２０秒間繰り返すことにより、２つのシリンジの内容物を混合する。次いで、使用済みのシリンジを取り外して廃棄し、使用中のシリンジに針またはカニューレなどの施用用具を取り付け、ゲル化が開始するまでポリマー溶液を排出した。他の実施形態において、粘稠な溶液によって固体成分の溶解が妨げられ、したがって第３のシリンジを使用した。第３のシリンジには、すべての成分が溶解した後に溶液の粘度を高める濃縮粘性緩衝液が収納されていた。
試験したすべての配合物は、２２ゲージの針を通じて容易に施用された。２つのシリンジ間の混合動作が激しく、かなりの量の気泡が導入されたのは明らかであった。穏やかに混合すると、気泡のない透明な材料が形成される。あるいは、シリンジフィルターを使用すると、ポリマーの特性を何ら変化させることなく、気泡が除去されることが判明した。
作製したキットをアルミ箔袋の中に、袋毎に１つの酸素吸収パケットと共に入れた。上記の袋をＣＨＴＣ－２８０ ＰＲＯＭＡＸ卓上チャンバー型シール装置で熱シールした。２種の異なるシールの様式、すなわち、窒素下及び真空下を検討した。窒素下でのシールの設定は、真空３０秒、窒素２０秒、熱シール１．５秒、及び冷却３．０秒であった。真空下でのシールの設定は、真空６０秒、窒素０秒、熱シール１．５秒、及び冷却３．０秒であった。
Figure 2022516585000057
Figure 2022516585000058
ベータ試験用にいくつかのキットを作製した。キットの作製に使用した材料を表１５に掲げる。これらのキットは通常２つのシリンジで構成され、一方のシリンジには固体成分が収納され、他方のシリンジには液体の緩衝液が収納される。プランジャーを抜き出し、当該成分を入れ、シリンジを緩やかな窒素ガス流で１０秒間パージし、次いでプランジャーを元に戻すことにより、シリンジに当該成分を収納した。最後にプランジャーを可能な限り押し下げて、シリンジの内容積を小さくした。
あるいは、固形成分を固形形態のリン酸緩衝剤と共に１つの雌型シリンジに収納することによって、単一シリンジのキットを作製してもよい。次いでこのキットは、使用者が雄型シリンジで指定された量のさまざまな液体を使用することができることを除いて、２つのシリンジのキットと類似の方法で利用される。一般的に、注射用に溶液で提供される任意の物質を使用することができる。好適な液体のいくつかの例としては、水、生理食塩水、Ｋｅｎａｌｏｇ－１０、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ、及びＮｏｌｖａｓａｎがある。
上記キットは以下の方法で使用される。上記２つのシリンジを、キャップを外した後に直接接続し、雄部分を雌部分に固定する。一方のシリンジの内容物を他方のシリンジに移し、これを１０～２０秒間繰り返すことにより、２つのシリンジの内容物を混合する。次いで、使用済みのシリンジを取り外して廃棄し、使用中のシリンジに針、噴霧ノズル、またははけ先などの施用用具を取り付け、ゲル化が開始するまでポリマー溶液を排出する。
作製したキットをアルミ箔袋の中に、袋毎に１つの酸素吸収パケット及び表示用のシリカゲルパケット共に入れた。上記の袋に商品名、会社名、連絡先、ロット番号及びバッチ番号、使用期限、ならび推奨保管条件を表示したラベルを貼付した。上記の袋の左上隅に、滅菌放射線に曝露されると黄色から赤色に変色する放射線殺菌インジケーターも貼付した。上記の袋をＣＨＴＣ－２８０ ＰＲＯＭＡＸ卓上チャンバー型シール装置で熱シールした。真空下でのシールの設定は、真空５０秒、熱シール１．５秒、及び冷却５．０秒であった。
作製した滅菌キットのロットの詳細例を表１５に掲げる。以前の検討では、キットの作製中にプランジャーを元に戻す前に、内容物を入れたシリンジを窒素でパージしなかった場合、その無菌キットは、シリンジを窒素でフラッシュしたキットと比較して、ゲル化時間が約３０秒増加したことが明らかになった。真空下でシールしたキットと窒素下でシールしたキットの間に有意差は見られなかった。真空シールしたキットのシールが損なわれた場合にはそれを容易に識別することができることから、標準手順としてすべてのキットを真空シールすることを決定した。キットに酸素吸収パケット及びシリカゲルパケットを同梱した場合の長期保存安定性への影響は現在調査中である。
Figure 2022516585000059
Figure 2022516585000060
キットの作製時間を記録した。１つの緩衝液用シリンジへの収納に平均１．５分を要した一方、１つの固体成分用シリンジには平均４分を要した。１つのキットの真空シールには約１．５分を要した。したがって、１つのキットの作製に要する時間の見積もりは７分、すなわち時間当り約８キットであった。このキットの作製時間は、すべての固体成分を正確な比率で事前に混合し、その結果固体の質量を１回のみ測定すればよいようにすること、及び真空のサイクル時間を短縮して、真空シール手順を最適化することによって改善される可能性がある。
試験したすべての配合物は、２３～３４ゲージの針を通して容易に施用された。予想された通りに、ゲージが高いほど低い流速を示した。２つのシリンジ間の混合動作が激しく、かなりの量の気泡が導入されたのは明らかであった。シリンジフィルターを使用すると、ポリマーの特性を何ら変化させることなく、気泡を除去されることが判明した。
単一シリンジシステムについて、リン酸塩粉末を使用することの影響を検討した。図１２は、ポリマーのゲル化時間及び溶液のｐＨに対する固体リン酸塩の量または濃度を変化させた場合の影響を示す。このシステムは、リン酸塩の量に比較的鈍感であり、有意な変動なしに最大２倍の違いを許容することが判明した。
キットの滅菌及び試験
上記のシールしたキットを大きなＦｅｄＥｘの箱の中に詰めた。それぞれの箱を、開発された標準手順に従い、ＮＵＴＥＫ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにおいて電子線照射によって滅菌した。この報告書は、標準的な滅菌手順書の写しを含む。
滅菌済みキットの各ロットについて、無作為に選択したキットに対して、ゲル化時間及び分解時間の試験を行い、材料の実現可能性を検証した。以前の研究には、滅菌していない、キットのランナー（ｒｕｎｎｅｒ）またはコントロールボックス（ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｏｘ）が含まれており、キットの輸送中の環境条件は、ゲル時間の変化に重要な役割を果たしていないと結論付けられた。
滅菌済みキットをＮＡＭＳＡに送付し、ＵＳＰ＜７１＞に準拠した無菌性の検証を行った。これらのキットは無菌であることが検証された。
滅菌後に、モノマー及びリン酸緩衝液に物理的な変化は観測されなかった。以前の実験では、滅菌後に、ポリマーのゲル化時間が一貫して約３０秒増加することが明らかになった。例えば、ゲル化時間が９０秒のポリマーは、滅菌後に１２０秒のゲル化時間を示すことになる。滅菌緩衝液のｐＨは変化しておらず、したがって滅菌中にモノマーの何らかの分解が生じた可能性がある。これは、種々濃度で未滅菌ポリマーを調製し、ゲル化時間、分解時間、及び機械的特性を滅菌済みポリマーと比較することによって確認した（図１３）。現在のデータは、滅菌時にモノマーがおおまかに１５～２０％分解することを示している。したがって、滅菌後の５％のポリマーは４％のポリマーと同様の挙動をとる。詳細な品質管理の検量線を確立するために、さらなる実験が計画されている。
保存安定性
上記の滅菌したキットを５℃で保存した。保存安定性に対する温度の影響を検討するために、一部のキットを２０℃または３７℃で保存した。キットの安定性は、主としてゲル化時間の変化を記録することによって定量化し、ゲル化時間はモノマー分解の程度に正比例する。３７℃の温度は、キットを水浴中に完全に浸漬することによって維持し、そのため、これは湿度に関する最悪のシナリオを表わしている。
いくつかのキットを５℃、２０℃、または３７℃に置き、規定した間隔でゲル化時間の変化を測定することによって、キットの保存安定性を検討した。これらのキットを、以前の節で詳述した手順に従って作製及びシールした。結果を図１４に示す。５℃及び２０℃で保存したキットでは、１６週間以上ゲル化時間に有意な変化は観測されなかった。３７℃では、概略１週間後に一定の割合でゲル化時間が増加し始める。アルミ箔袋は効果的な防湿材であることが証明された。表示用のシリカゲルパケットは、色によって明らかなように、軽度の吸湿の兆候を示したのみであった。より長期のデータを引き続き収集中である。
シリンジキット作製の例
上記複数の成分が、雄型シリンジ及び雌型シリンジの２つのシリンジ中に保存された１種のシリンジキットを開発した。上記雌型シリンジには白色粉末の混合物が収納されている。上記雄型シリンジには緩衝液が収納されている。これらの２つのシリンジを連結し、内容物を混合して液体ポリマーを生成させる。次いでこの液体ポリマーを縫合した創傷上に噴霧または塗布し、上記液体ポリマーが縫合線全体を覆う。この過程に際して、ポリマーが縫合糸の間の隙間に入り込み、創傷を感染症から保護する。創傷部位において、上記液体ポリマーが固体ゲルへと変化し、２週間以上の間当該部位に留まる。この間、創傷は治癒し、感染症も起こらない。
上記キットを作製するのに必要な成分及び部品を表１７及び表１８に開示する。このキットの粉末成分を調製して雌型シリンジ中に充填するために、５ｍＬ雌型ルアーロック式シリンジのプランジャーを抜き出し、シリンジに適宜のキャップで蓋をした。８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ（０．０２８ｇ、許容重量範囲は０．０２７０ｇ～０．０３００ｇ）、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（０．０１２ｇ、許容重量範囲は０．０１００ｇ～０．０１３０ｇ）、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ（０．０８０ｇ、許容重量範囲は０．０７９０ｇ～０．０８２０ｇ）、及び０．０４３ｇの凍結乾燥リン酸緩衝剤粉末（０．０４３ｇ、許容重量範囲は０．０３５ｇ～０．０５２ｇ）をそれぞれ慎重に秤り取り、シリンジ中に注ぎ込んだ。次いで、シリンジを窒素／アルゴンガスで５～１０Ｌ／分の速度にて約１０秒間フラッシュし、プランジャーを元に戻して内容物を密封した。次にキャップが天井を向くようにシリンジを反転させた。次いでシリンジのキャップを緩め、シリンジから可能な限り多くの空気を排出することにより、シリンジ内の空間を最小限にした。圧縮した粉末の一般的な容量は０．２ｍＬである。次いでシリンジキャップを手できつく締めた。
５０ｍＬの市販の２％クロルヘキシジン溶液、４５０ｍＬの蒸留水、及び１．５ｇのＨＰＭＣを無菌の容器に注ぎ込んで、液体成分を５００ｍＬのバッチサイズで調製した。次いでこの無菌容器に蓋をし、１０秒間激しく振った。この溶液を周囲条件下で１６時間静置し、それによって泡を消散させ、残っていたＨＰＭＣを溶解した。
雄型ルアーロック式シリンジのプランジャーを抜き出し、続いて適宜のキャップでシリンジに蓋をすることにより、液体／緩衝液シリンジを調製した。２．５０ｍＬの緩衝液／液体溶液をピペットで上記シリンジ中に移した。次に、このシリンジを窒素／アルゴンガスで５～１０Ｌ／分の速度にて約５秒間フラッシュした。次いでシリンジのプランジャーを元に戻して内容物を密封した。次にキャップが天井を向くようにシリンジを反転させ、シリンジのキャップを緩め、シリンジから可能な限り多くの空気を排出することにより、空間を最小限にした。シリンジキャップを手できつく締めた。
Figure 2022516585000061
Figure 2022516585000062
シリンジキット作製の例
白色粉末の混合物である固形成分を１つの雌型シリンジ中に保存した別のシリンジキットを開発した。標準的な雄型シリンジを使用して、Ｋｅｎａｌｏｇを含む薬液などの薬液を吸い取る。２つのシリンジを接続し、内容物を混合して液体ポリマーを生成させる。次いで、この液体ポリマーを標的部位に送達する。
上記キットを作製するのに必要な成分及び部品を表１７及び表１８に開示する。このキットの粉末成分を調製して雌型シリンジ中に充填するために、５ｍＬ雌型ルアーロック式シリンジのプランジャーを抜き出し、シリンジに適宜のキャップで蓋をした。８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ（０．０１２５ｇ、許容重量範囲は０．０１２ｇ～０．０１３ｇ）、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２（０．０７５ｇ、許容重量範囲は０．００７ｇ～０．００８ｇ）、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ（０．０４０ｇ、許容重量範囲は０．０４０ｇ～０．０４２ｇ）、及び０．０１８ｇの凍結乾燥リン酸緩衝剤粉末（０．０４３ｇ、許容重量範囲は０．０１７ｇ～０．０２２ｇ）をそれぞれ慎重に秤り取り、シリンジ中に注ぎ込んだ。次いで、シリンジを窒素／アルゴンガスで５～１０Ｌ／分の速度にて約１０秒間フラッシュし、プランジャーを元に戻して内容物を密封した。次にキャップが天井を向くようにシリンジを反転させた。次いでシリンジのキャップを緩め、シリンジから可能な限り多くの空気を排出することにより、シリンジ内の空間を最小限にした。次いでシリンジキャップを手できつく締めた。
実施例１４：ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの調製の概括的手順
０．０２８ｇの８ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、０．０１２ｇの８ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋ、及び０．０８０ｇの４ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋを混合することにより、ポリグリコール系の生体適合性予備配合物を調製する。２．５０ｍＬの培養培地をこの配合物に添加する。この配合物を約１０秒間混合し、機械式高精度ピペットを使用してこの混合物の１ｍＬの溶液をピペットで取り出す。ポリグリコール系の生体適合性予備配合物の成分が重合して、ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。１ｍＬの液体の重合時間を収集し、次いで残りの液体の流動性がないことを確認する。
実施例１５：ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス及び幹細胞の調製の概括的手順
０．０１２５ｇの８ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、０．００７５ｇの８ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋ、及び０．０４０ｇの４ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋを混合することにより、ポリグリコール系の生体適合性予備配合物を調製する。この配合物に１．０ｍＬの培養培地を添加する。この配合物を約１０秒間混合し、機械式高精度ピペットを使用してこの混合物の１ｍＬの溶液をピペットで取り出す。ポリグリコール系の生体適合性予備配合物の成分が重合して、ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。１ｍＬの液体の重合時間を収集し、次いで残りの液体の流動性がないことを確認する。重合したポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスのさまざまなサイズの切片を、２４ウェルプレートの異なるウェル中に載置する。０．５ｍＬの成体間葉系幹細胞を種々の密度で上記ポリマーマトリクス上に播種する。上記幹細胞は拡散し、ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスに組み込まれた状態になる。ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス中への幹細胞の組み込みは、幹細胞の添加の１０日後にポリマーマトリクスの切片を取り出し、該切片を使用して培養液中で細胞を増殖させることによって実証される。組み込まれた幹細胞は、培養液中で増殖する該細胞の能力によって実証されるように、生存可能な状態を維持する。
実施例１６：ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス及び幹細胞の調製の概括的手順
０．０１２５ｇの８ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、０．００７５ｇの８ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋ、及び０．０４０ｇの４ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋを混合することにより、ポリグリコール系の生体適合性予備配合物を調製する。この配合物に成体間葉系幹細胞を含む１．０ｍＬの培地を添加する。この配合物を約１０秒間混合し、機械式高精度ピペットを使用してこの混合物の１ｍＬの溶液をピペットで取り出す。ポリグリコール系の生体適合性予備配合物の成分が重合して、ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。１ｍＬの液体の重合時間を収集し、次いで残りの液体の流動性がないことを確認する。
上記ポリグリコール系の生体適合性予備配合物の化合物の混合中の任意の時点で、この配合物に更なる成分を添加してもよい。上記さらなる成分が添加される際に、上記配合物は、固体、液体、重合済み、ゲル化済み、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。上記さらなる成分は、上記配合物と結合するか、または上記配合物を通して拡散し、所定の期間、上記配合物とともに保持されるようになる。一例において、上記ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成し、続いて成長因子を添加する。上記成長因子は、上記ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス中に組み込まれる。さらなる成分としては、生体分子、抗生物質、抗がん剤、麻酔剤、抗ウイルス剤、または免疫抑制剤が挙げられるが、これらに限定はされない。
実施例１７：ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス中での細胞の生存能力
Ｄ１５（ＤＭＥＭ、高グルコース、１５％ウシ胎児血清）中の間葉系幹細胞の単一種細胞懸濁液を調製し、細胞の計数を行う。１ｍＬの細胞を２×１０４／ｍＬの密度で５０ｍＬの管に入れる。細胞を室温に維持し、予備配合物に添加する直前に調製する。０．０１２５ｇの８ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、０．００７５ｇの８ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋ、及び０．０４０ｇの４ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋを雌型シリンジ中で混合することによって、ポリグリコール系の生体適合性予備配合物を収納した雌型シリンジを作製する。１８Ｇの針を雄型シリンジに取り付け、この雄型シリンジに１ｍＬのＰＢＳを充填する。次のステップを９０～１２０秒以内に実施する。雄型シリンジから針を外し、この雄型シリンジを、予備配合物を収納した雌型シリンジに結合する。上記ＰＢＳを雄型シリンジから雌型シリンジに押し込み、ＰＢＳを一方のシリンジから他方のシリンジに繰り返し押し込むことによって混合過程を開始する。最後のストロークの後、内容物全体を雄型シリンジに押し込む。雌型シリンジに１８Ｇの針を取り付け、この液体の予備配合物を、１ｍＬの間葉系幹細胞が入った５０ｍＬ管中に排出する。この液体の予備配合物を上記の管に排出しながら、上記細胞を慎重に混合する。針による吸引によって細胞を混合することは、細胞ストレスを誘発する可能性があることから、これを行わないように留意する。
間葉系幹細胞を含む上記配合物のアリコートを、５０、１００、２００、及び４００μＬの量で、４チャンバー組織培養ガラススライドのチャンバー中に載置する。この予備配合物を２分間ゲル化させる。２００μＬのＤ１５を各チャンバーに添加する。０、２、及び２４時間の３つの時点での観測用に、このスライドを３つ用意する。膜透過性の３’，６’－ジ（Ｏ－アセチル）－２’，７’－ビス［Ｎ，Ｎ－ビス（カルボキシメチル）アミノメチル］フルオレセインテトラアセトキシメチルエステル、及び膜不透過性エチジウムホモ二量体－１、１μｌ／ｍｌプロピジウムイオダイドで細胞を染色する。明視野顕微鏡法及び蛍光顕微鏡法を使用して細胞を画像化する。生細胞は緑色の蛍光を発し、死細胞は赤色の蛍光を発する。２時間の時点では、複数の視野で死細胞は１つのみ観測された。１つの生細胞は点状の細胞質を有していた。残りの細胞は生存しており、ヒドロゲルポリマーマトリクス中で典型的なスフェロイドモルホロジーを示した。２４時間の時点では、９５％以上の細胞が生存していた。
実施例１８：ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス中の細胞の特性を測定する概括的手順
間葉系幹細胞の増殖速度、生存率、及び構造的特徴を、生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス中に組み込んだ後に評価する。
間葉系幹細胞の増殖速度を測定するために、細胞増殖アッセイを実施する。実施例１４に記載の通りに、ポリグリコール系化合物及び適宜の緩衝液を含む生体適合性予備配合物を調製する。１００μｌのこの予備配合物を２４ウェルプレート上にコーティングして、５ｍｍ未満の厚さのコーティングを得る。幹細胞を上記コーティングしたプレート上に種々の細胞密度（１×１０３、５×１０３、１０×１０３、及び２０×１０３細胞）で播種する。細胞を増殖培地中、３７℃、５％ ＣＯ２中で培養する。各試料について、播種後２、７、１０日目にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ非放射性（ＭＴＳ）アッセイを行い、細胞が増殖していることを確認する。各ウェルから増殖培地を除去し、５００μｌの新たな培地と交換し、５％ ＣＯ２中、３７℃で少なくとも１時間インキュベートする。１００ｍｌのＭＴＳ試薬を各ウェルに添加し、５％ ＣＯ２中、３７℃で３時間インキュベートする。マイクロプレートリーダーを使用して４９０ｎｍの吸光度を測定し、記録する。配合物は入っているが細胞は入っていないウェルをブランクとして使用する。同様に、細胞を含まない培地のみのウェルもブランクの役割を担う。上記ブランクを差し引くことにより各試料の読み取り値が得られる。時間に対する吸光度のグラフをプロットする。吸光度は細胞数に正比例し、吸光度の有意な増加は細胞が生存し且つ増殖していることを示す。増殖の倍率変化を算出する。
成体間葉系幹細胞の生存能を実証するために、この実施例において上述したように、コーティングした２４ウェルプレート上に播種した細胞に対して、２、７、及び１０日目に染色アッセイを行う。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄する。カルセイン－ＡＭ（１０μｇ／ｍｌ）及びプロピジウムイオダイド（１００μｇ／ｍｌ）の混合物を含む０．５ｍｌの染色溶液を各ウェルに添加し、このプレートを３７℃で５～１０分間インキュベートする。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、すぐに画像化する。生細胞は緑色の蛍光を発し、死細胞は赤色の蛍光を発する。
成体の間葉系幹細胞がその構造を維持していることを実証するために、この実施例において上述したように、コーティングした２４ウェルプレート上に播種した細胞に対して染色アッセイを行う。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝液で２回洗浄する。細胞を４％パラホルムアルデヒドで１０分間、室温において固定化し、続いてリン酸緩衝液で２回洗浄する。洗浄した細胞に細胞質ＷＧＡ染色剤（小麦胚芽凝集素；４８８緑色蛍光）を添加し、細胞を室温で１０分間インキュベートする。上記染色剤を除去し、細胞をリン酸緩衝液で２回洗浄する。ＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄する。細胞をＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄する。核ＴＯ－ＰＲＯ－３イオダイド染色剤（赤色蛍光）を細胞に添加し、細胞を室温で１０分間インキュベートする。上記染色剤を除去し、細胞をＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄する。退色防止剤Ｐｒｏ－ｌｏｎｇ ｇｏｌｄを細胞に添加し、細胞をカバーグラスで覆う。３Ｄ共焦点顕微鏡観察を行い、細胞の構造及び接着を視覚化する。全般的に、上記幹細胞は生理化学的特性を維持する。
実施例１９：ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスからの細胞の溶出
実施例１５のポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを調製する。さらなるポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを、表１３の予備配合物の化合物及び細胞を利用して調製する。これらのポリマーマトリクスを秤量し、それぞれ別のＦａｌｃｏｎチューブに入れる。Ｆａｌｃｏｎチューブに、ポリマーマトリクスのグラム当り２ｍｌの緩衝液を加える。上記Ｆａｌｃｏｎチューブを３７℃に維持した水浴中に載置する。２４時間後に、緩衝液を慎重に除去し、新たな緩衝液と交換して一定量を維持する。この抽出過程を、それぞれのポリマーマトリクスが完全に溶解するまで繰り返す。ポリマーマトリクスは２週間で溶解する。
種々の生体適合性予備配合物の成分を用いて、細胞の溶出挙動を試験する。細胞溶出プロファイルは、異なる生体適合性予備配合物の成分を用いると異なる。細胞は、ポリマーマトリクスが維持されている間に拡散する、ポリマーマトリクスの分解時に放出される、またはそれらの任意の組み合わせである。生体適合性予備配合物の成分の組成は、所定の時間に細胞の放出を制御するように選択してもよい。
いくつかの例において、本明細書に記載の細胞含有ポリマーマトリクスは、緩衝液、成長因子、抗生物質、または抗がん剤などのさらなる成分をさらに含む。上記生体適合性予備配合物の成分及びさらなる成分の組成を変更して、細胞及び／またはさらなる成分の放出を制御してもよい。
いくつかの例において、この実施例に記載の細胞含有ポリマーマトリクスのいずれかの細胞は、当該ポリマーマトリクスの孔径に依存する形態でポリマーマトリクスから放出される場合がある。いくつかの例において、細胞はポリマーマトリクスから放出された後も生存能を維持する。
実施例２０：疾患治療のためのポリグリコール系の生体適合性予備配合物
０．０１２５ｇの８ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、０．００７５ｇの８ＡＲＭ－ＮＨ２－２０ｋ、０．０４０ｇの４ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋ、間葉系幹細胞、及び適宜の培養培地を含む、ポリグリコール系の生体適合性予備配合物を、１．０ｍＬの水の存在下で混合する。この液体配合物を注射によって肝臓の組織損傷部位に直接送達する。このポリグリコール系の生体適合性予備配合物混合物は、送達部位においてインビボで重合し、４分以内に標的部位にポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。このポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの培地成分は、標的部位への施用中及び施用後に、この幹細胞を取り巻く物理的、化学的、及び生物学的環境に影響を与えるように構成される。
上記ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは標的部位に保持され、該部位において、幹細胞が２週間の期間にわたって放出される。放出された幹細胞は、適宜の物理的な及び細胞としての信号の取り込みを通じて、標的組織との相互作用及び統合を求める。したがって、上記ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの培養培地には、良好に組織を生み出すために重要な、生物学的に活性なタンパク質などの修飾因子が含まれる。上記間葉系幹細胞は、７～１４日で標的部位において分化を開始し、その結果肝機能を改善する。
実施例２０：疾患治療のためのポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス
０．０１２５ｇの８ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、０．００７５ｇの８ＡＲＭ－ＮＨ２－２０ｋ、０．０４０ｇの４ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋ、間葉系幹細胞、及び適宜の培養培地を含む予備配合物に１ｍＬの水を加えることによって、ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを調製する。ゲル化が完結した後に、このヒドロゲルポリマーマトリクスを肝臓の組織損傷部位に直接送達する。このポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの培養培地成分は、肝臓の標的部位への施用中及び施用後に、この幹細胞を取り巻く物理的、化学的、及び生物学的環境に影響を与えるように構成される。
上記ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは標的部位に保持され、該部位において、幹細胞が２週間の期間にわたって放出される。放出された幹細胞は、適宜の物理的な及び細胞としての信号の取り込みを通じて、標的組織との相互作用及び統合を求める。したがって、上記ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスの培養培地には、うまく組織を生み出すために重要な、生物学的に活性なタンパク質などの修飾因子が含まれる。上記間葉系幹細胞は、７～１４日で標的部位において分化を開始し、その結果肝機能を改善する。
実施例２１：成長因子の送達のためのポリグリコール系の生体適合性ポリマーマトリクス
０．０２８ｇの８ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、０．０１２ｇの８ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋ、０．０８ｇの４ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋ、成長因子、及び緩衝液を含む、ポリグリコール系の生体適合性予備配合物を２．５ｍＬの水の存在下で混合する。この液体配合物を、注射によって直接組織損傷部位に送達する。上記ポリグリコール系の生体適合性予備は、送達部位においてインビボで重合し、標的部位にポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する。上記ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスは、標的部位において成長因子を放出するように構成される。上記成長因子は、細胞を体から上記ポリマーマトリクス部位にリクルートするように構成されており、リクルート細胞は、該ポリマーマトリクス上及びポリマーマトリクス全体にわたって組織を形成することができる。
ポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス中へ成長因子を組み込むための代替手段は、遺伝子及び哺乳動物のプロモーターをコードするＤＮＡプラスミドを当該ポリマーマトリクス中に合体させることである。上記ＤＮＡを含むポリグリコール系の生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを送達することによって、局所的な細胞が、独自の成長因子を産生するようにプログラムされる。
実施例２２：細孔径の測定
細孔径は、配合した成分のアーム当りの分子量から推定される。細孔径は、アーム当りのＰＥＧ単位の数及び０．２５２ｎｍの炭素－炭素－炭素結合長に基づき、１１０°の結合角を用いて計算される。これは、結合角を考慮した完全に伸長した連鎖と、すべての官能性末端基が完全に反応することから細孔ネットワークが形成されることを想定している。孔径は、孔径を生体適合性ヒドロゲルの膨潤比の逆数と関連付ける相関関係：
ζ≒Ｌ×（Ｖｐ／Ｖｓ）－１／３ （式１）
（式中、Ｖｐはポリマーの体積であり、Ｖｓは膨潤したゲルの体積であり、Ｌは計算された細孔径であり、ζは膨潤した細孔径である）
によってさらに改変される。平衡膨潤の実験に基づいて、ＶｐとＶｓの比は約０．５であると推定されている。
反応性エステルを含む多成分混合物の場合については、上記エステルを含むそれぞれの成分の加重平均値を用いる。例えば、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ及び８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２と４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡからなるポリマーの細孔径については、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡと４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡから得られる細孔径と、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２と４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡから得られる細孔径を平均する。
実施例２３：レーザーによる創傷の治療
８－ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、８－ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋ、及び４－ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋの重合から形成されるヒドロゲルなどの、本明細書で提供されるヒドロゲル包帯で創傷を治療する。組成物は、ＨＰＭＣなどの増粘剤、及びリン酸緩衝液を有していてもよい。この組成物は、ヒアルロン酸ナトリウムを含んでいてもよい。このヒドロゲルを用いてで包帯を施用した後に、この包帯を通してレーザーで創傷を治療する。驚くべきことに、レーザーは治癒を促進するのに有効である。
本実施形態及び実施例は、レーザーを、ヒドロゲル包帯を通して使用することができることを実証する、驚くべき且つ予想外の結果を示している。

Claims (35)

  1. ヒドロゲル包帯で覆われている創傷をレーザーパルスに接触させて前記創傷を治療することを含み、前記レーザーパルスが前記創傷に印加されている間、前記ヒドロゲル包帯が取り外されない、対象の創傷の治療方法。
  2. 前記ヒドロゲル包帯が、少なくとも１つのアミド結合、チオエステル結合、またはチオエーテル結合を介して、少なくとも１種の第２のモノマー単位に結合した少なくとも１種の第１のモノマー単位を含む、完全合成のポリグリコール系生体適合性ヒドロゲルポリマーを含む、完全合成のポリグリコール系生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスであって、前記ポリマーが形成し、前記創傷を覆う前記マトリクスである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記少なくとも１種の第１のモノマー単位がＰＥＧ系であり且つ完全合成であり、前記少なくとも１種の第２のモノマー単位がＰＥＧ系であり且つ完全合成である、請求項１のポリグリコール系生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス、請求項２に記載の方法。
  4. 前記第１のモノマー単位がＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、またはＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡモノマーに由来し、前記第２のモノマー単位がＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、またはＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳモノマーに由来する、請求項２に記載の方法。
  5. 前記第１のモノマー単位が、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡモノマーに由来し、前記第２のモノマー単位が、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、または４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＳモノマーに由来する、請求項２に記載の方法。
  6. 前記ヒドロゲル包帯が、８－ＡＲＭ－ＡＡ－２０Ｋ、８－ＡＲＭ－ＮＨ２－２０Ｋ、及び４－ＡＲＭ－ＳＧＡ－２０Ｋの混合物から形成されたヒドロゲルを含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記ヒドロゲルが、ＨＰＭＣ、リン酸ナトリウム一塩基性（無水）、及び／またはリン酸ナトリウム二塩基性（無水）をさらに含む混合物から形成される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記混合物が水またはヒアルロン酸ナトリウムをさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ヒドロゲルが、
    （ａ）少なくとも１種の、２つ以上の求核基を含む、完全合成のポリグリコール系の第１の化合物と、
    （ｂ）少なくとも１種の、２つ以上の親電子基を含む、完全合成のポリグリコール系の第２の化合物と
    を含み、
    前記創傷の部位において、少なくとも部分的に重合及び／またはゲル化して、ポリグリコール系生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する、
    完全合成のポリグリコール系生体適合性予備配合物から調製される、請求項１に記載の方法。
  10. 予備配合物の第１のモノマーの第１の単位が、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＡＡ、またはそれらの組み合わせであり、前記予備配合物の第２のモノマー単位が、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ－（５～５０ｋ）－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである、請求項２に記載の方法。
  11. 第１の化合物が、４ＡＲＭ－５ｋ－ＳＨ、４ＡＲＭ－２ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－５ｋ－ＮＨ２、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ、及びそれらの組み合わせであり、第２の化合物が、４ＡＲＭ－１０ｋ－ＳＧ、８ＡＲＭ－１５ｋ－ＳＧ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ、４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＳ、またはそれらの組み合わせである、請求項１０に記載の方法。
  12. 第１の化合物が８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２及び／または８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡであり、第２の化合物が４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡである、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記創傷の部位において、ポリグリコール系生体適合性予備配合物が約２０秒～１０分の間にゲル化して、ポリグリコール系生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクスを形成する、請求項１０に記載の方法。
  14. ヒドロゲルポリマーが、８ＡＲＭ ＰＥＧアセタートアミン（８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ）及び８ＡＲＭ ＰＥＧアミン（８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２）の第１のモノマー単位、ならびに４ＡＲＭ ＰＥＧスクシンイミジルグルタルアミド（４ＡＲＭ－２０ｋ－ＳＧＡ）の第２のモノマー単位に由来する、請求項１に記載の方法。
  15. 前記８ＡＲＭ ＰＥＧアセタートアミンが８ＡＲＭ ＰＥＧアセタートアミン（ヘキサグリセロール）ＨＣｌ塩、ＭＷ ２００００、または８ＡＲＭ ＰＥＧアセタートアミン（ヘキサグリセロール）ＴＦＡ塩、ＭＷ ２００００である、請求項１のポリグリコール系生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリクス、請求項１４に記載の方法。
  16. ８ＡＲＭ－２０ｋ－ＡＡ対８ＡＲＭ－２０ｋ－ＮＨ２の比が約１：１、７０：３０、または７５：２５である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記レーザーパルスの波長が約６３０～約６８５ｎｍまたは約７００～約１０００ｎｍである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記レーザーパルスの波長が約６６０ｎｍまたは約７８０ｎｍである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記レーザーパルスの波長が、約６５０、８１０，９８０、９１５などである、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記レーザーパルスが約１～約９９９ミリ秒間パルスされる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記レーザーパルスが約２０Ｊ／ｃｍ２の総施用量を送達するように使用される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記レーザーパルスが約１．３Ｊ／ｃｍ２～３Ｊ／ｃｍ２の施用量を送達するように使用される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記レーザーパルスが前記ヒドロゲル包帯を通して前記対象に施用される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記レーザーパルスが、１日１回、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間、前記包帯を通して施用される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記レーザーパルスが約１Ｊ／ｃｍ２の施用量で施用される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記対象の前記創傷の部位において線維芽細胞の発生を刺激する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記対象の前記創傷の部位において血管新生の発生を刺激する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記対象の前記創傷の部位において毛細血管を形成させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記創傷が、火傷、外傷、切傷、裂傷、擦過傷、穿刺傷、または剥離である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記ヒドロゲル包帯が銀を含む、請求項１に記載の方法。
  31. 前記ヒドロゲル包帯がいずれの活性成分も含まない、請求項１に記載の方法。
  32. 前記創傷の感染症を治療または予防する、請求項１に記載の方法。
  33. 前記創傷中に存在する細菌の増殖を阻害する、請求項１に記載の方法。
  34. レーザーの施用量が、前記創傷の感染症を治療または予防するように前記ヒドロゲル包帯を通して送達される、請求項１に記載の方法。
  35. レーザーの施用量が、前記創傷中に存在する細菌の増殖を阻害するように前記ヒドロゲル包帯を通して送達される、請求項１に記載の方法。
JP2021555148A 2018-12-10 2019-12-10 創傷治療用組成物及び創傷の治療方法 Pending JP2022516585A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862777354P 2018-12-10 2018-12-10
US62/777,354 2018-12-10
PCT/US2019/065362 WO2020123436A1 (en) 2018-12-10 2019-12-10 Compositions and methods for treating wounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022516585A true JP2022516585A (ja) 2022-02-28

Family

ID=71076249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021555148A Pending JP2022516585A (ja) 2018-12-10 2019-12-10 創傷治療用組成物及び創傷の治療方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20210322785A1 (ja)
EP (1) EP3893785A4 (ja)
JP (1) JP2022516585A (ja)
CN (1) CN113226211A (ja)
AU (1) AU2019396194A1 (ja)
CA (1) CA3122565A1 (ja)
WO (1) WO2020123436A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115177779B (zh) * 2022-06-14 2023-12-05 深圳凡旻生物科技有限公司 一种生物胶及其制备方法与应用
CN115814163B (zh) * 2022-06-27 2023-09-29 北京博辉瑞进生物科技有限公司 Peg双组分自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用
CN116077744A (zh) * 2022-08-05 2023-05-09 清华大学 一种可吸收自显影水凝胶及其制备方法、应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156028A (en) * 1994-03-21 2000-12-05 Prescott; Marvin A. Method and apparatus for therapeutic laser treatment of wounds
US5505726A (en) * 1994-03-21 1996-04-09 Dusa Pharmaceuticals, Inc. Article of manufacture for the photodynamic therapy of dermal lesion
US20080215020A1 (en) * 2007-01-22 2008-09-04 Reeves William H Apparatuses and methods for healing wounds
WO2011031977A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Follica, Inc. Intermittent and pulse lithium treatments for scar revision and wound healing
US20150029307A1 (en) * 2010-06-09 2015-01-29 Elias Haralabos Method and device for improved ulcer treatment
EP2968680B1 (en) * 2013-03-14 2023-05-03 C.P. Medical Corporation Solid polyglycol-based biocompatible pre-formulation
US10272096B2 (en) * 2013-06-07 2019-04-30 The Regents Of The University Of California Methods and systems of treating wounds
CA2952954A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Klox Technologies Inc. Biophotonic compositions comprising halogen and uses thereof
DE102016125579A1 (de) * 2016-12-23 2018-06-28 Paul Hartmann Ag Wasserhaltige Hydrogelzusammensetzung, umfassend elementare Silberpartikel
US20210228720A1 (en) * 2018-06-05 2021-07-29 Klox Technologies Inc. Absorbent biophotonic fiber system
US20200009690A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 Preco, Inc. Laser processing hydrogel materials
US11896724B2 (en) * 2019-10-07 2024-02-13 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Bioactive polymeric dressing for accelerated wound closure

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019396194A1 (en) 2021-07-22
US20210322785A1 (en) 2021-10-21
CA3122565A1 (en) 2020-06-18
WO2020123436A1 (en) 2020-06-18
CN113226211A (zh) 2021-08-06
EP3893785A1 (en) 2021-10-20
EP3893785A4 (en) 2022-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6525952B2 (ja) 細胞送達のための生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリックス
RU2453340C2 (ru) Полимерный тканевый герметик
JP2022516585A (ja) 創傷治療用組成物及び創傷の治療方法
JP6851377B2 (ja) 骨再生のための生物活性重合体
US20200009277A1 (en) Thiol-michael addition hydrogel-based brachytherapy system and methods comprising the same
JP2023518290A (ja) 反応性ハイドロゲル形成製剤及び関連方法
JP2023508917A (ja) 生体適合性材料