JP2022513566A - Ｈｆａ－１３４ａ中のｒｐｌ５５４を含む吸入による投与用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、（ｉ）９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン（ＲＰＬ５５４）を含む粒子の懸濁液；および（ｉｉ）１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ－１３４ａ）である希釈剤を含む、吸入による投与に適した液体医薬組成物であって、前記液体医薬組成物が界面活性剤を実質的に含まない液体医薬組成物に関する。本発明はまた、前記液体医薬組成物を含む加圧式定量吸入器に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、呼吸器用薬物を含む液体医薬組成物、および前記液体医薬組成物を含む加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）に関する。

ＲＰＬ５５４（９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン）は、デュアルＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であり、ＷＯ００／５８３０８に記載されている。複合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤として、ＲＰＬ５５４は、抗炎症および気管支拡張の両方の作用を有し、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の治療において有用である。ＲＰＬ５５４の構造を以下に示す。

ＲＰＬ５５４は、典型的には、呼吸器疾患の治療におけるその有効性に鑑み、吸入により投与される。ネブライザーによるＲＰＬ５５４の投与が知られている（ＷＯ２０１６／０４２３１３）。しかしながら、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）を使用して呼吸器用薬物を投与することが、しばしば望ましい。

ＲＰＬ５５４の塩を含むｐＭＤＩ製剤は、ＷＯ２０１５／１７３５５１で想定されている。ＲＰＬ５５４と第２の活性剤および界面活性剤との組み合わせを含むｐＭＤＩ製剤が、ＷＯ２０１４／１４０６４８に記載されている。

既知のｐＭＤＩ製剤戦略は、広範囲の異なる噴射剤、賦形剤、共溶媒および界面活性剤
の使用を含み得、そしてそれらの懸濁液、溶液または混合物の形態をとってもよい。例えば、ｐＭＤＩ製剤は、アルカン（例えばプロパン、ｎ－ブタン、イソブタン、ｎ－ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、例えばＨＦＡ－２２７、ＨＦＡ－１３４ａおよびＨＦＡ １５２ａ）、エーテル（例えばジメチルエーテル）およびヒドロフルオロオレフィン（ＨＦＯ、例えばＨＦＯ－１２３４ｚｅおよびＨＦＯ－１２３４ｙｆ）などの１つ以上の噴射剤を含んでもよい。エタノールおよび水などの共溶媒は、通常、ｐＭＤＩ製剤に含まれる。ｐＭＤＩ製剤に通常含まれる賦形剤は、抗酸化剤、防腐剤、湿潤剤、キレート剤、乳化剤、香料、緩衝剤、潤滑剤、懸濁剤、および等張化剤を含む。

希釈剤への溶解度が低い薬物は、しばしば懸濁液として処方される。そのような懸濁液製剤において、重要な考慮事項は、薬物粒子の均一な分散である。集積、相分離、および凝集は、計量用量の変動につながり得る。従って、界面活性剤および共溶媒などの追加の賦形剤は、通常、懸濁液の特性を改善するために懸濁液製剤で使用される。懸濁液製剤のためのさらなる考慮事項は、粒子サイズ分布の考慮事項である。薬物の粒子サイズ分布は、通常、呼吸可能な範囲（典型的には５μｍ未満）に維持される。

ｐＭＤＩに含まれる成分のそれぞれは、製剤化される薬物の素性に大きく依存する製剤の安定性および有効性に多くの影響を有し得る。そのような影響は、事前に確実に予測することはできない。ｐＭＤＩにおける使用のための薬物の正しい製剤は、製剤が臨床現場でうまく使用できることを保証するために重要である。

ＲＰＬ５５４の粒子および希釈剤／噴射剤としてＨＦＡ－１３４ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）を含み、界面活性剤を実質的に含まない液体医薬組成物が、加圧式定量吸入器によるＲＰＬ５５４の送達に特に有利であることは、本発明の驚くべき発見である。この液体医薬組成物に関連する多くの利点が見い出された。ＲＰＬ５５４およびＨＦＡ－１３４ａの特定の組み合わせが、好ましい懸濁液特性および凝集の低減を備えた懸濁液ｐＭＤＩ製剤につながることが見い出された。界面活性剤の存在を必要とすることなく、化学的および物理的に安定な製剤が達成されるかもしれないことも見い出された。

本発明の組成物から界面活性剤を省略することができることは、非常に有利である。それは、ＲＰＬ５５４が、界面活性剤などの賦形剤に対するアレルギー性炎症反応のリスクが高い、ＣＯＰＤおよび喘息などの状態に苦しんでいる患者に使用される可能性が高いためである。さらに、適切なｐＭＤＩを達成するために界面活性剤が必要であると示唆するＷＯ２０１４／１４０６４８の教示を考慮すると、界面活性剤なしで、有効成分の粒子の集積または凝集なしに、適切な長期安定性を達成できることは驚くべきことである。

また、ＲＰＬ５５４の粒子は、エタノールなどの共溶媒の存在下でオストワルド熟成（懸濁中の粒子の成長）に対して脆弱であることが予想外に見い出された。粒子サイズの増大は、製剤中に存在する粒子の呼吸可能な画分を減少させ得るため、オストワルド熟成を回避することが重要である。本発明の液体医薬製剤は、ＲＰＬ５５４粒子のオストワルド熟成を回避することが見い出されている。

本発明は、（ｉ）９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン（ＲＰＬ５５４）を含む粒子の懸濁液；および（ｉｉ）１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ－１３４ａ）である希釈剤を含む、吸入による投与に適した液体医薬組成物であって、前記液体医薬組成物が実質的に界面活性剤を含まない液体医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、本発明の液体医薬組成物を含む加圧式定量吸入器を提供する。

本発明はまた、ヒトまたは動物の体の治療における使用のための本発明の液体医薬組成物を提供する。本発明の液体医薬組成物は、喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸器困難症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド抵抗性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺の線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼の炎症、脳虚血、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される疾患または状態の治療または予防において使用されてもよい。

本発明はまた、有効量の本発明の液体医薬組成物を対象に投与することを含む、前記対象における本明細書で定義されるような疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。

図１は、圧力定格のガラスバイアル内の懸濁液性能の視覚的評価の概略図を示す。 図２は、各製品強度の噴射剤混合物に対する沈降スコアを示す。 図３は、液相にディップチューブを配置した２４時間後のテスト保存容器（ｃａｎｉｓｔｅｒ）の図を示す。 図４は、オレイン酸ありまたはなしの場合の、エタノール濃度を増加させたときのＲＰＬ５５４溶解度グラフを示す。 図５は、ｐＭＤＩ製剤の製品強度に対する平均微粒子用量を示す。

発明の詳細な説明
本発明の液体医薬組成物は、９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン（ＲＰＬ５５４）の粒子の懸濁液を含む。誤解を避けるために、ＲＰＬ５５４は遊離塩基の形態である。液体医薬組成物中に存在する粒子の大部分は、典型的には希釈剤中で懸濁している状態であるが、本発明の液体医薬組成物中の粒子の一部または全てが、例えば一定期間の貯蔵後に、液体医薬組成物を含有する容器の底に沈降してしまっているかもしれない。それら粒子は、任意の適切な方法で、例えば、液体医薬組成物の攪拌によって（例えば液体医薬組成物を含む保存容器を振とうすることによって）、再懸濁されてもよい。

液体医薬組成物中の希釈剤は、ＨＦＡ－１３４ａとして知られ、式ＣＨ_２ＦＣＦ_３を有する１，１，１，２－テトラフルオロエタンである。希釈剤はまた、噴射剤として作用する。典型的には、ＨＦＡ－１３４ａは液体医薬組成物の唯一の希釈剤である。別の実施態様においては、液体医薬組成物は、液体医薬組成物中の希釈剤の総重量に対して９０重量％を超えるＨＦＡ－１３４ａを含む希釈剤を含む。希釈剤は、液体医薬組成物中の希釈剤の総重量に対して、９５重量％を超えるＨＦＡ－１３４ａ、９８重量％を超える、または９９．５重量％を超えるＨＦＡ－１３４ａを含んでもよい。希釈剤は、実質的にＨＦＡ－１３４ａからなってもよい。実質的にある成分からなる組成物は、典型的には、その成分
および当該組成物が実質的に構成される当該成分の実質的な特性に著しく影響を及ぼすことのない他の任意の成分のみを含む。典型的には、希釈剤は、ＨＦＡ－１３４ａからなる。希釈剤は、液体医薬組成物の液体成分に対応する。

液体医薬組成物は、界面活性剤を実質的に含まない。本明細書で使用される場合、組成物は、それが組成物の総重量に対して０．５重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．０１重量％未満の特定の成分、例えば、０．００１重量％未満の特定の成分を含有する場合、特定の成分を「実質的に含まない」。典型的には、液体医薬組成物は、界面活性剤を含まない。

界面活性剤の例は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤を含む。誤解を避けるために、液体医薬組成物は、従って、レシチン、オレイン酸、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルアルコール、オリゴ乳酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（例えば、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １０００、Ｂｒｉｊ ３０、Ｂｒｉｊ ３５、Ｂｒｉｊ ５６、Ｂｒｉｊ ７６およびＢｒｉｊ ９７）、ポリプロピレングリコール（例えばＰＰＧ ２０００）、グルコシドアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０）、ソルビタンアルキルエステル（例えばソルビタンモノラウレート（スパン２０）、ソルビタンモノオレエート（スパン８０）およびソルビタントリオレエート（スパン８５））、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体（ポロキサマー）、ポリエチレングリコールとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体（例えばプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）界面活性剤）およびポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）を実質的に含まない。

好ましい実施態様においては、本発明の液体医薬組成物は、実質的にエタノールを含まない。

より好ましくは、液体医薬組成物は、共溶媒および界面活性剤から選択されるいかなる追加の賦形剤も実質的に含まない。液体医薬組成物は、より典型的には、いかなる共溶媒も含まず、いかなる界面活性剤も含まない。

共溶媒の例は、エタノール、ペンタン、水、イソプロパノール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含む。

好ましい実施態様においては、液体医薬組成物は、いかなる追加の賦形剤も実質的に含まない。追加の賦形剤は、例えば、上記のような界面活性剤もしくは共溶媒、または抗酸化剤、防腐剤、湿潤剤、可溶化剤、乳化剤、香味剤、キレート剤、保湿剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、分散剤および懸濁補助剤から選択される賦形剤であってもよい。

液体医薬組成物は、組成物の総重量に対して、０．２重量％未満の前記界面活性剤または前記追加の賦形剤を含有してもよい。例えば、液体医薬組成物は、組成物の総重量に対して、０．１重量％未満の前記界面活性剤または前記追加の賦形剤を含有してもよい。液体医薬組成物は、組成物の総重量に対して、例えば、０．０５重量％未満、０．０１重量％未満、または０．００１重量％未満の前記界面活性剤または前記追加の賦形剤を含有してもよい。

典型的には、全てのＡＰＩの総重量に基づいて、本発明の液体組成物中の活性医薬成分（ＡＰＩ）の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は、ＲＰＬ５５４である。

より典型的には、ＲＰＬ５５４は、液体医薬組成物中の唯一の活性剤である。この実施態様においては、本発明の液体医薬組成物は、他の活性剤（例えばムスカリン受容体拮抗薬またはベータアドレナリン受容体作動薬）を実質的に含まない。

上記で説明したように、ＨＦＡ－１３４ａおよびＲＰＬ５５４の粒子を含み、いかなる追加の賦形剤も実質的に含まない液体医薬組成物は、多くの利点を有することが見い出された。従って、典型的には、液体医薬組成物は、実質的に（ｉ）ＲＰＬ５５４および（ｉｉ）１，１，１，２－テトラフルオロエタンからなる。より典型的には、液体医薬組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９９．５重量％の（ｉ）ＲＰＬ５５４および（ｉｉ）１，１，１，２－テトラフルオロエタンを含む。液体医薬組成物は、例えば（ｉ）ＲＰＬ５５４および（ｉｉ）１，１，１，２－テトラフルオロエタンからなってもよい。

本発明の液体医薬組成物は、例えば（ｉ）０．００５から５重量％の量のＲＰＬ５５４、および（ｉｉ）９５から９９．９９５重量％の量の１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ－１３４ａ）を含んでもよく、ここで、重量％は、液体医薬品の総重量に対するものである。典型的には、ＲＰＬ５５４およびＨＦＡ－１３４ａの総量は、組成物の総重量に対して少なくとも９９重量％である。

ＲＰＬ５５４の粒子は、吸入に適した液体医薬組成物での使用に適したいずれのサイズであってもよい。典型的には、ＲＰＬ５５４の粒子は、微粉化粒子である。例えば、ＲＰＬ５５４の粒子は、１０μｍ以下または約０．１μｍから約８μｍのＤｖ５０（体積による粒子サイズの中央値）値を有してもよい。

典型的には、粒子は、約０．２μｍから約５μｍのＤｖ５０値を有する粒子サイズ分布を有する。より典型的には、ＲＰＬ５５４の粒子は、約０．７μｍから約３．０μｍのＤｖ５０値を有する粒子サイズ分布を有する。例えば、ＲＰＬ５５４の粒子は、０．９μｍから２．７μｍのＤｖ５０値を有する粒子サイズ分布を有してもよい。しばしば、ＲＰＬ５５４の粒子は、約１．１μｍから約２．１μｍのＤｖ５０値を有する粒子サイズ分布を有する。

Ｄｖ５０値は、体積分布における粒子サイズの中央値である。すなわち、粒子の体積の半分は、Ｄｖ５０値よりも小さい直径を有する粒子に含まれ、粒子の体積の半分は、Ｄｖ５０値よりも大きい直径を有する粒子に含まれる。これは、粒子サイズ分布を記述するためのよく知られた方法である。

粒子は、典型的には、約０．４μｍから約１．０μｍのＤｖ１０値を有する粒子サイズ分布を有する。粒子は、典型的には、約２．０μｍから約４．０μｍのＤｖ９０値を有する粒子サイズ分布を有する。Ｄｖ１０値は粒子径を反映し、サンプルの体積の１０％がＤｖ１０値よりも小さい粒子径を有する粒子に含まれる。Ｄｖ９０値は粒子径を反映し、サンプルの体積の９０％がＤｖ９０値よりも小さい粒子径を有する粒子に含まれる。

Ｄｖ５０値を測定するのに使用される手法は、典型的には、レーザー回折である。例えば、ＲＰＬ５５４粒子は、典型的には、レーザー回折によって測定されるように、約０．２μｍから約５μｍのＤｖ５０値を有する粒子サイズ分布を有する。粒子サイズ分布分析は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃを湿式分散セルと組み合わせて使用するレーザー回折によって実施され得る。典型的には、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃの機器パラ
メータは、以下のとおりである。

・粒子－標準の不透明粒子；
・屈折率粒子－１．５０；
・屈折率（虚数）－０．５０；
・粒子の密度－１．００；
・分散剤の屈折率－１．３３；
・コントローラーユニット－１０００ＲＰＭ；
・測定タイプ－時間指定；
・初期サンプリング時間－３０秒；
・あいまいさ－２０％－３０％；
・分散剤－脱イオン水中の１％ポリソルベート２０

ＲＰＬ５５４の粒子は、任意の薬学的に許容されるサイズ縮小プロセスまたは粒子サイズ制御された製造プロセスによって製造されてもよい。例えば、粒子は、ＲＰＬ５５４の溶液を噴霧乾燥することによって、制御された結晶化によって、または固体形態のＲＰＬ５５４のサイズ縮小によって、例えば、エアジェットミリング、機械的微粉化または媒体ミリングによって生成されてもよい。

液体医薬組成物中のＲＰＬ５５４を含む粒子の濃度は、吸入器の作動ごとの活性化合物の意図された用量に基づいて変更されてもよい。例えば、粒子の濃度は、液体医薬組成物を含む吸入器の作動ごとに送達されるＲＰＬ５５４の用量が５μｇ／作動から１５００μｇ／作動であるようなものであってもよい。粒子の濃度は、作動ごとに送達されるＲＰＬ５５４の用量が５０μｇ／作動から１０００μｇ／作動であるようなものであってもよい。

液体医薬組成物中のＲＰＬ５５４を含む粒子の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約４００ｍｇ／ｍＬであってもよい。液体医薬組成物中のＲＰＬ５５４を含む粒子の濃度は、典型的には、約０．１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬである。より典型的には、液体医薬組成物中のＲＰＬ５５４の粒子の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬである。

例えば、液体医薬組成物中のＲＰＬ５５４の粒子の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約３．０ｍｇ／ｍＬまたは約０．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。液体医薬組成物中のＲＰＬ５５４の粒子の濃度は、約５．０ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬまたは約６．０ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬであってもよい。

液体医薬組成物中のＲＰＬ５５４を含む粒子の濃度は、約０．０１％ｗ／ｗから約５．０％ｗ／ｗであってもよい。液体医薬組成物中のＲＰＬ５５４を含む粒子の濃度は、典型的には、約０．０５％ｗ／ｗから約２．０％ｗ／ｗである。

液体医薬組成物は、典型的には、吸入による投与に適している。液体医薬組成物は、より典型的には、加圧式定量吸入器による投与に適している。加圧式定量吸入器は、加圧液化噴射剤を使用してエアロゾル化された用量の液体医薬組成物を送達する吸入器である。加圧式定量吸入器は、典型的には、液体医薬組成物、計量バルブ、アクチュエーター、およびマウスピースを含む保存容器（またはバイアル）を含む。

本発明は、本明細書で定義されるような液体医薬組成物を含む加圧式定量吸入器を提供する。ｐＭＤＩは当業者によく知られており、多くのそのようなデバイスが市販されており、典型的なデバイスは、ＡｅｒｏＢｉｄ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｏｒｅｓ
ｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｔｒｏｖｅｎｔ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｍａｘａｉｒ Ｉｎｈａｌｅｒ（３Ｍ）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標） Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＳｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標） Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含む。

液体医薬組成物を含む加圧定量吸入器は、作動時に、１．０μｍから５．０μｍの中央質量空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する液体医薬組成物のエアロゾルを提供するように構成されてもよい。ＭＭＡＤは、公定要件（欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）メソッド第２．９．１８章およびおよび米国薬局方＜６０１＞章）に従って次世代インパクター（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ）を使用して測定されてもよい。

本発明は、ヒトまたは動物の体の治療における使用のための本明細書で定義される液体医薬組成物を提供する。典型的には、液体医薬組成物は吸入によって投与される。

液体医薬組成物は、典型的には、喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド抵抗性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺の線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼の炎症、脳虚血、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される疾患または状態の治療または予防における使用のためのものである。好ましくは、疾患または状態は、ＣＯＰＤまたは喘息である。より好ましくは、疾患または状態は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。

典型的には、液体医薬組成物は、液体医薬組成物を含むｐＭＤＩから作動あたり５μｇから１０００μｇの計量された公称用量での吸入によって投与される。例えば、作動あたりの計量された公称用量は、１０μｇから５００μｇであってもよい。典型的には、ｐＭＤＩの２つの作動は、単一の用量を提供するために連続して吸入されてもよい。

典型的には、液体医薬組成物を含むｐＭＤＩから放出される用量は、計量された公称用量の８０％から９５％である。

典型的には、液体医薬組成物は、１日あたり２から８回のｐＭＤＩの作動を介して患者に投与される。

本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明される。

材料および方法
使用材料は以下のとおりである。
・ＡＰＩ：微粉化ＲＰＬ５５４。微粉化ＲＰＬ５５４の特性を以下の表１に示す。

・噴射剤：ＨＦＡ－１３４ａおよびＨＦＡ－２２７ｅａ
・共溶媒：Ｈｙｍａｎ Ｋｉｍｉａから入手したエチルアルコール／脱水アルコール（１００％ＵＳＰ－ＮＦエタノール）
・界面活性剤：Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ．から入手したオレイン酸（Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＢＰ）
・試薬：分析グレードの化学物質が試験全体を通じて使用された。
・金属箔で裏打ちされたポリプロピレンクロージャーを有するホウケイ酸ガラスバイアル（ＶＷＲ、部品番号２１５－３９０５）
・ガラスバイアル：１５ｍｌの圧力定格の透明なガラスバイアル（Ｎｅｖｉｌｌｅ＆Ｍｏｏｒｅ、部品番号０７７１Ｃ３／Ａ３）
・バルブ：ＢｅｓｐａｋおよびＡｐｔａｒ６３μｌバルブ
・缶：Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ １４ｍｌ缶
・アクチュエーター：Ｐｒｅｓｓｐａｒｔアクチュエーター

全てのサンプルは、Ｐａｍａｓｏｌハンドクリンパーおよびフィラーを使用して実験室で調製された。全てのサンプルは、超音波浴に３０秒間浸漬することによって混合された。

全ての分析方法は、完全に開発され、インビトロ試験はＤＵＳＡチューブおよびＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｉｏｎ（ＮＧＩ）を使用して実施された。

分析時に使用した分析試験方法は、以下のとおりである。
・公定要件（欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ）－吸入の準備（０６７１）および米国薬局方＜６０１＞章）に従って実施される送達された用量試験
・公定要件（欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）メソッド第２．９．１８章およびおよび米国薬局方＜６０１＞章）に従って次世代インパクター（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ
Ｉｍｐａｃｔｏｒ）を使用して実施される空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）テスト

実施例１－適切な噴射剤の評価
実験は、ＲＰＬ５５４を含むｐＭＤＩ懸濁液製剤の希釈剤としての使用のための２つの噴射剤、ＨＦＡ－１３４ａおよびＨＦＡ－２２７ｅａの適合性を比較するために実施された。表２は、評価された２つの噴射剤の主要な物理的および化学的特性を示す。

サンプルは、必要な量のＲＰＬ５５４（表３を参照）を１５ｍｌの圧力定格の透明なガラスバイアルに追加することによって作成された。噴射剤、ＨＦＡ－１３４ａ、ＨＦＡ－２２７ｅａ、またはその２つの組み合わせ（表４を参照）をバルブから添加し、サンプルを超音波浴で３０秒間混合した。１１．６ｇ（±０．５ｇ）の同じターゲット充填重量が全てのサンプルに使用された。噴射剤中のＡＰＩ粒子の出現は、沈降速度および凝集挙動の両方に関して評価された（図１を参照）。高速カメラを使用してガラスバイアルの画像を記録することにより、懸濁攪拌後に製剤の沈降速度を視覚的に評価した。懸濁液の品質は、３０秒で沈降または浮遊した活性粒子の量に基づいて、１は沈降／クリームに最も速く（すなわち、望ましくない）、１０は沈降／クリームに最も遅い（すなわち、許容できる）という１から１０の沈降スコアを割り当てることによって決定された。

結果
ＨＦＡ－１３４ａ中のＲＰＬ５５４製剤は、振とうすると容易に懸濁し、振とうを停止した後、急速な凝集と緩やかな沈降が観察された。ＨＦＡ－２２７ｅａおよびＨＦＡ－１３４ａ／ＨＦＡ－２２７ｅａのブレンド（５０／５０）中の製剤も、振とうすると容易に懸濁した。しかしながら、両方のＨＦＡ－２２７ｅａ含有製剤について、振とうの停止後にクリーミングが観察された。ＨＦＡ－２２７ｅａ製剤は、振とう後、より明確で大きなフロックとともに、容器の壁への粒子の付着の証拠を示した。

各製品強度の噴射剤（純粋または混合物）を使用した沈降スコアを図２にグラフで示す。これは、より高いＨＦＡ－１３４ａ含有量の製剤で最もよいスコア（すなわち、最も遅い沈降）が観察されたことを示す。粉末の充填量が増えるため、製品の強度が増すにつれて沈降スコアは低下した。表５は、個々の沈降スコアを示す。

表５からわかるように、希釈剤としてＨＦＡ－１３４ａを含む製剤は、希釈剤としてＨＦＡ－２２７ｅａを含む製剤と比較して一貫して改善された沈降スコアを有することが予想外に見い出された。より高い割合のＨＦＡ－１３４ａを含む製剤は、より高い割合のＨＦＡ－２２７ｅａを含む製剤と比較して、より少ない凝集、より少ないクリーミングおよびより少ない接着につながることが見い出された。

従って、ＨＦＡ－１３４ａは、ＲＰＬ５５４の粒子の懸濁液を含む液体医薬組成物用の唯一の希釈剤として有利に使用されるかもしれないことが見い出された。

実施例２－適切な追加の添加剤の評価
懸濁液の特性を改善することを追求するために、追加の賦形剤の含有が調査された。特に、界面活性剤（オレイン酸、Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＢＰ）および共溶媒（エタノール、１００％ＵＳＰ－ＮＦ）をさらに含む製剤を調製した。試験した製剤の組成および観察された
沈降スコアを表６に示す。

オレイン酸およびエタノールを含む製剤の懸濁液スコアは、一般に、そのような賦形剤を含まない製剤と同等またはそれよりも低いことが観察された。しかしながら、いくつかのサンプルでは、ＲＰＬ５５４が溶解して再結晶したように見えることが観察された。追加の賦形剤へのＲＰＬ５５４の溶解度を評価するために、溶解度分析を実施した。

実施例３－ＲＰＬ５５４のエタノールへの溶解度
ＲＰＬ５５４は、もともとは、表７に示されるＵＳＰ／ＢＰ溶解度基準に従って、エタノールに実質的に不溶性であると見なされていた。しかしながら、最低の製品強度（１０μｇ／作動）での溶解および再結晶の観察は、オレイン酸の存在下でのエタノール中でのＲＰＬ５５４の溶解度のさらなる調査を促した。

実験方法
サンプルは、１．５ｍｇのＲＰＬ５５４をエタノール、オレイン酸およびＨＦＡ－１３４ａを有するプレーンな１４ｍＬアルミニウム保存容器に追加することによって調製した。５０：１のエタノール／オレイン酸比を維持するために、賦形剤を保存容器に追加した（表８を参照）。ＲＰＬ５５４、エタノールおよびＨＦＡ－１３４ａのみを含有する対応する保存容器も製造された。保存容器は、短縮されたディップチューブを有する６３μＬのｐＭＤＩバルブで圧着され（図３）、バルブを介してＨＦＡ－１３４ａで１１．６ｇまで充填された。ディップチューブの長さは、液体噴射剤／共溶媒相にのみ伸びるのに十分であった（すなわち、ＡＰＩ粒子が沈降した後）。サンプルを超音波浴に３０秒間入れた。

全ての保存容器を周囲温度で２４時間放置して、沈降させ、溶解平衡を確立した。溶解したＡＰＩの量を測定するために、各保存容器から直立位置で（バルブステムに取り付けられたカニューレを通して）１０．０ｃｍ^３のメスフラスコに５回発射した。フラスコを脱水エタノールで容量調整し、ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ分光法（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ
、モデルラムダ３５）を使用して溶液を分析した。ＲＰＬ５５４の濃度は、３点検量線に対して定量的に計算された。

結果
溶解したＲＰＬ５５４の量は、エタノール濃度の増加とともに増加した。製剤中のオレイン酸の存在は、ＲＰＬ５５４の溶解度に影響がないようであった（図４）。

ＲＰＬ５５４のエタノールへの溶解度の以前の評価は、ＵＳＰ／ＢＰ基準による「実質的に不溶性」の分類につながった。もともとの評価は、分析試薬グレードのエタノールを使用して実施された。今回は、脱水アルコール（１００％ＵＳＰ－ＮＦエタノール、すなわちバルクｐＭＤＩ ＨＦＡ製剤懸濁液の製造において通常使用されるエタノールのグレード）を使用して溶解度を再評価したところ、ＲＰＬ５５４のエタノールへの溶解度は、ＵＳＰ／ＢＰ基準によると「非常にわずかに溶ける」である、２０００中約１部であることがわかった。従って、予想外に、ＲＰＬ５５４は、エタノールにいくらかの溶解度を有することが見い出された。

懸濁液製剤用には、化学的および物理的不安定性に関する潜在的な問題を回避するために、ＡＰＩの共溶媒／噴射剤混合物への溶解度は最小限であるべきである。賦形剤としてのオレイン酸およびエタノールの使用に関連するいかなる利点も、ＲＰＬ５５４の溶解およびＲＰＬ５５４粒子のオストワルド熟成に対する脆弱性によって大幅に上回られることが見い出された。従って、ＲＰＬ５５４の最も有望なｐＭＤＩ製剤は、ＨＦＡ－１３４ａのみのＲＰＬ５５４の懸濁液製剤であることが確立された。

実施例４－ＨＦＡ－１３４ａのみの製剤の検証
ＨＦＡ－１３４ａのみの製剤をさらに評価し、圧力定格のガラスバイアル中でサンプルを調製することにより、ＲＰＬ５５４がｐＭＤＩを介した送達のために十分に懸濁されることが確認された。３つの製品強度（５０、１５０および５００μｇ／作動）が選択された。これらの製剤の視覚的評価は、市販のＨＦＡ－１３４ａのみのｐＭＤＩ製品と同等の懸濁液品質および沈降速度を示した。

ＲＰＬ５５４ ＨＦＡ－１３４ａのみの懸濁液ベースの製剤の製品性能属性は、Ａｐｔａｒ６３μＬバルブで圧着された３つの強度（５０、１５０および５００μｇ／作動）の１４ｍＬプレーンアルミニウム保存容器中で実験室サンプルを調製することによってさらに評価された。サンプルを超音波浴で３０秒間混合した後、４日間保管、反転させた後、次世代インパクション（ＮＧＩ）による送達用量均一性（ＤＤＵ）および空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）を分析した。

送達される用量均一性（ＤＤＵ）
送達された用量均一性分析は、各製品強度の３つのサンプルで、保存容器の寿命の最初、中間および最後に３回実施された。平均送達用量の結果を表９に示す。

全体として、平均送達用量は、各製品強度について予想される標的ラベル表示に近かった。

ショット重量
保存容器の寿命の最初、中間および最後にショット重量を測定し、生涯にわたる製品性能を評価した。

実験室で調製されたサンプルのショット重量は、８０．３５±０．５４ｍｇ（ＲＳＤ＝０．６７％、ｎ＝９）の平均値で全てのサンプルにわたって一貫していることが見い出さ
れた。６３μＬのＨＦＡ－１３４ａの理論上のショット重量は、７７．２ｍｇである。

空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）
試験された製剤の微粒子画分（微粒子画分、５μｍ未満の粒子サイズでの％用量）を決定するために、空気力学的粒子サイズ分布を測定した。結果を表９に示す。

決定された微粒子用量（ＦＰＤ）および製品強度の相関関係を図５に示す。用量比例性が観察された。

実施例５－製剤の安定性
安定性試験は、全てのＲＰＬ５５４製剤強度で実施された。それぞれ２５℃／６０および４０℃／７５％ＲＨで実施された安定性試験について、ＲＰＬ５５４ ＨＦＡ－１３４ａ ｐＭＤＩ、５００μｇ／作動生成物の実施例データを表１０および表１１に示す。データは、６か月の安定期間にわたっての一貫した性能を示す。

Claims (16)

1. （ｉ）９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン（ＲＰＬ５５４）を含む粒子の懸濁液；および
   （ｉｉ）１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ－１３４ａ）である希釈剤
   を含む、吸入による投与に適した液体医薬組成物であって、前記液体医薬組成物が界面活性剤を実質的に含まない液体医薬組成物。
2. 液体医薬組成物が共溶媒および界面活性剤から選択されるいずれの追加の賦形剤も実質的に含まない、請求項１に記載の液体医薬組成物。
3. 液体医薬組成物がいずれの追加の賦形剤も実質的に含まない、請求項１または請求項２に記載の液体医薬組成物。
4. 液体医薬組成物が組成物の総重量に対して０．２重量％未満の前記界面活性剤または前記追加の賦形剤を含有する、好ましくは、液体医薬組成物が組成物の総重量に対して０．１重量％未満の前記界面活性剤または前記追加の賦形剤を含有する、前述の請求項のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
5. 粒子が粒子の総重量に対して少なくとも５０重量％のＲＰＬ５５４を含む、好ましくは、粒子が粒子の総重量に対して少なくとも９９重量％のＲＰＬ５５４を含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
6. ＲＰＬ５５４が唯一の活性剤である、前述の請求項のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
7. 実質的に（ｉ）ＲＰＬ５５４および（ｉｉ）１，１，１，２－テトラフルオロエタンからなる、前述の請求項のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
8. 組成物の総重量に対して少なくとも９９．５重量％の（ｉ）ＲＰＬ５５４および（ｉｉ）１，１，１，２－テトラフルオロエタンを含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
9. ＲＰＬ５５４を含む粒子が約０．２μｍから約５μｍのＤｖ５０（体積による粒子サイズの中央値）値を有する粒子サイズ分布を有する、前述の請求項のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
10. 液体医薬組成物中のＲＰＬ５５４を含む粒子の濃度が約０．１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬである、前述の請求項のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
11. 加圧式定量吸入器による投与に適した、前述の請求項のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
12. 前述の請求項のいずれか１項に記載の液体医薬組成物を含む加圧式定量吸入器。
13. ヒトまたは動物の体の治療における使用のための、請求項１から１１のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
14. 喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド抵抗性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺線維症、肺の線維症、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼の炎症、脳虚血、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される疾患または状態の治療または予防における使用のための、請求項１から１１のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
15. 疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１４に記載の使用のための液体医薬組成物。
16. 有効量の請求項１から１１のいずれか１項に記載の液体医薬組成物を対象に投与することを含む、前記対象における請求項１４または請求項１５に定義の疾患または状態を治療または予防する方法。

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