ES2899744T3 - Formulación - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica líquida para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cuya composición farmacéutica líquida es adecuada para su administración por inhalación y comprende: (i) una suspensión de partículas que comprende 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2- aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolina-4-ona (RPL554); y (ii) un diluyente que es 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a), en donde la composición farmacéutica líquida contiene menos de un 0,05 % en peso de un tensioactivo relativo al peso total de la composición.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende un fármaco respiratorio y a un inhalador dosificador presurizado (IDP) que comprende la composición farmacéutica líquida.
Antecedentes de la invención
El RPL554 (9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetilo)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolina-4-ona) es un inhibidor dual de la PDE3/PDE4 y se describe en el documento WO 00/58308. Como inhibidor de la PDE3/PDE4 combinadas, el RPL554 tiene una actividad tanto antiinflamatoria como broncodilatadora y es útil en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La estructura del RPL554 se muestra a continuación.
El RPL554 es administrado normalmente por inhalación dada su eficacia en el tratamiento de trastornos respiratorios. Es conocida la administración de RPL554 por un nebulizador (WO 2016/042313). Sin embargo, con frecuencia es deseable administrar los fármacos respiratorios por medio del uso de un inhalador dosificador presurizado (IDP).
En el documento WO 2015/173551 se contemplan formulaciones de IDP que comprenden sales de RPL554. En el documento WO 2014/140648 se describe una formulación de IDP que comprende una combinación de RPL554 con un segundo agente activo y un tensioactivo. El documento WO 2016/128742 A1 divulga formulaciones de IDP que comprenden RPL554 como base libre y como sales y HFA 134a. El documento WO 2014/140647 A1 divulga la preparación de una composición de IDP donde se dispersó una combinación de RPL554 micronizado en una solución que comprendía lecitina en agua desionizada (200 ml). La suspensión resultante se secó por atomización, se micronizó y luego se cargó en cartuchos de IDP que contenían 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
Las estrategias de formulación de IDP conocidas pueden implicar el uso de una amplia gama de propulsores, excipientes, codisolventes y tensioactivos diferentes, y pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o mezclas de los mismos. Por ejemplo, las formulaciones de IDP pueden incluir uno o más propulsores tales como alcanos (por ejemplo, propano, n-butano, isobutano, n-pentano, isopentano, neopentano), hidrofluoroalcanos (HFAs, por ejemplo HFA-227, HFA-134a y HFA 152a), éteres (por ejemplo, dimetiléter) e hidrofluoroolefinas (HFOs, por ejemplo, HFO-1234ze y HFO-1234yf). Los codisolventes tales como etanol y agua se incluyen habitualmente en las formulaciones de IDP. Los excipientes que son incluidos habitualmente en las formulaciones de IDP incluyen antioxidantes, conservantes, agentes humectantes, agentes quelantes, emulsionantes, aromatizantes, tampones, lubricantes, agentes de suspensión y agentes de ajuste de la tonicidad.
Los fármacos que tienen una baja solubilidad en diluyentes se formulan con frecuencia como suspensiones. En dichas formulaciones en suspensión, una consideración importante es la dispersión uniforme de las partículas del fármaco. La aglomeración, la separación de fases y la floculación pueden dar lugar a una variabilidad en la dosis medida. Por eso, en las formulaciones en suspensión se usan habitualmente excipientes adicionales, tales como tensioactivos y codisolventes, para mejorar las propiedades de la suspensión. Una consideración adicional para las formulaciones en suspensión es la distribución del tamaño de partícula. La distribución del tamaño de partícula del fármaco generalmente se mantiene en el intervalo respirable (normalmente menos de 5 mm).
Cada uno de los componentes incluidos en un IDP puede tener una serie de efectos sobre la estabilidad y la eficacia de la formulación que dependen en gran medida de la identidad del fármaco que se va a formular. Dichos efectos no pueden preverse con fiabilidad con antelación. La formulación correcta de un fármaco para su uso en un IDP es fundamental para garantizar que la formulación pueda ser usada de forma satisfactoria en un entorno clínico.
Sumario de la invención
Es un hallazgo sorprendente de la presente invención que una composición farmacéutica líquida que comprende partículas de RPL554 y HFA-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) como diluyente/propulsor y que está sustancialmente libre de un tensioactivo es particularmente ventajosa para la administración de RPL554 mediante un inhalador dosificador presurizado. Se ha encontrado una serie de beneficios asociados a la composición farmacéutica líquida. Se ha descubierto que la combinación específica de RPL554 y HFA-134a da lugar a una formulación de IDP en suspensión que tiene características de suspensión favorables y una floculación reducida. También se ha descubierto que se puede conseguir una formulación química y físicamente estable sin requerir la presencia de tensioactivos.
La posibilidad de omitir tensioactivos en la composición para su uso de la invención es una gran ventaja. Esto se debe a que es probable que el RPL554 sea usado en pacientes que padecen afecciones tales como EPOC y asma, que tienen un mayor riesgo de sufrir una reacción inflamatoria alérgica a excipientes tales como los tensioactivos. Además, dada la enseñanza en el documento WO 2014/140648 que sugiere que es necesario un tensioactivo para lograr un IPD adecuado, es sorprendente que la estabilidad adecuada a largo plazo, sin agregación o floculación de las partículas de principio activo, puede lograrse sin un tensioactivo.
También se ha descubierto inesperadamente que las partículas de RPL554 son vulnerables a la maduración de Ostwald (crecimiento de las partículas durante la suspensión) en presencia de codisolventes tales como etanol. Es importante evitar la maduración de Ostwald, ya que un aumento del tamaño de las partículas puede reducir la fracción respirable de las partículas presentes en la formulación. Se descubre que las formulaciones farmacéuticas líquidas para su uso de la invención evitan la maduración de Ostwald de las partículas de RPL554.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida para su uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cuya composición farmacéutica líquida es adecuada para su administración por inhalación y comprende: (i) una suspensión de partículas que comprende 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolina-4-ona (RPL554); y (ii) un diluyente que es 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a), en donde la composición farmacéutica líquida contiene menos de un 0,05 % en peso de un tensioactivo relativo al peso total de la composición.
La invención proporciona además un inhalador dosificador presurizado que comprende una composición farmacéutica líquida para su uso según la invención.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un esquema de la evaluación visual del rendimiento de la suspensión en viales de vidrio con especificación de presión.
La Figura 2 muestra la puntuación de sedimentación frente a las mezclas de propulsores para cada concentración del producto.
La Figura 3 muestra una representación diagramática de un contenedor de prueba después de 24 horas con la ubicación del tubo de inmersión en la fase líquida.
La Figura 4 muestra un gráfico de solubilidad del RPL554 con concentraciones crecientes de etanol, con o sin ácido oleico.
La Figura 5 muestra la dosis media de partículas finas frente a la concentración del producto de las formulaciones de IDP.
Descripción detallada de la invención
La composición farmacéutica líquida para su uso de la invención comprende una suspensión de partículas de 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (RPL554). Para disipar cualquier duda, el RPL554 está en forma de base libre. Aunque la mayoría de las partículas presentes en la composición farmacéutica líquida están normalmente en suspensión en el diluyente, también se da el caso de que algunas o todas las partículas de la composición farmacéutica líquida para su uso según la invención pueden haberse depositado en el fondo de un receptáculo que contenga la composición farmacéutica líquida, por ejemplo, después del almacenamiento durante un período de tiempo. Las partículas pueden volverse a suspender en cualquier forma adecuada, por ejemplo, por agitación de la composición farmacéutica líquida (por ejemplo, sacudiendo un contenedor que contenga la composición farmacéutica líquida).
El diluyente de la composición farmacéutica líquida es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, que es conocido como HFA-134a y tiene la fórmula CH2FCF3. El diluyente también actúa como propulsor. Normalmente, e1HFA-134a es el único diluyente en la composición farmacéutica líquida. En otra realización, la composición farmacéutica líquida comprende un
diluyente que comprende más de un 90 % en peso de HFA-134a relativo al peso total del diluyente en la composición farmacéutica líquida. El diluyente comprende más del 95 % en peso de HFA-134a, superior al 98 % en peso o superior al 99,5 % en peso de HFA-134a, relativo al peso total del diluyente en la composición farmacéutica líquida. El diluyente puede consistir esencialmente en HFA-134a. Una composición que consiste esencialmente en un componente comprende normalmente solo ese componente y cualquier otro componente que no afecte materialmente a las características esenciales del componente del que consiste esencialmente la composición. Normalmente, el diluyente consiste en HFA-134a. El diluyente corresponde al componente líquido de la composición farmacéutica líquida.
La composición farmacéutica líquida contiene menos de un 0,05 % en peso de un tensioactivo. Como se usa en el presente documento, una composición está "sustancialmente libre" de un componente especificado si contiene menos de un 0,5 % en peso, preferiblemente menos de un 0,1 % en peso, más preferiblemente menos de un 0,01 % en peso del componente especificado relativo al peso total de la composición, por ejemplo, menos del 0,001 % en peso del componente especificado. Normalmente, la composición farmacéutica líquida no comprende un tensioactivo.
Los ejemplos de tensioactivos incluyen tensioactivos no iónicos, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y tensioactivos zwitteriónicos. Para disipar cualquier duda, la composición farmacéutica líquida está por lo tanto sustancialmente libre de lecitina, ácido oleico, polivinilpirrolidona K25, alcohol polivinílico, ácido oligoláctico, dioctilsulfosuccinato de sodio, ésteres alquílicos de polioxietilenglicol (por ejemplo, PEG 300, PEG 600, PEG 1000, Brij 30, Brij 35, Brij 56, Brij 76 y Brij 97), polipropilenglicol (por ejemplo, PPG 2000), éteres alquílicos de glucósido, polioxietilenglicol octilfenol éteres, polioxietilenglicol alquilfenol éteres, ésteres alquílicos de glicerol, ésteres alquílicos de polioxietilenglicol sorbitano (polisorbatos, por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 60 y polisorbato 80), ésteres alquílicos de sorbitano (por ejemplo, monolaurato de sorbitano (Span 20), monooleato de sorbitano (Span 80) y trioleato de sorbitano (Span 85)), cocamida MEA, cocamida DEA, óxido de dodecildimetilamina, copolímeros en bloque de polietilenglicol y propilenglicol (poloxámeros), copolímeros en bloque de polietilenglicol y óxido de polipropileno (por ejemplo, tensioactivos Pluronic) y amina de sebo polietoxilada (POEA).
En una realización preferida, la composición farmacéutica líquida para su uso de la invención está sustancialmente libre de etanol.
Más preferiblemente, la composición farmacéutica líquida está sustancialmente libre de cualquier excipiente adicional seleccionado entre un codisolvente y un tensioactivo. La composición farmacéutica líquida más normalmente no comprende ningún codisolvente y no comprende ningún tensioactivo.
Los ejemplos de codisolventes incluyen etanol, pentano, agua, isopropanol, glicerol y propilenglicol.
En una realización preferida, la composición farmacéutica líquida está sustancialmente libre de cualquier excipiente adicional. El excipiente adicional puede ser, por ejemplo, un tensioactivo o un codisolvente como se ha descrito anteriormente, o un excipiente seleccionado entre antioxidantes, conservantes, agentes humectantes, solubilizantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, agentes quelantes, humectantes, agentes de ajuste de la tonicidad, ajustadores de pH, agentes de dispersión y auxiliares de suspensión.
La composición farmacéutica líquida puede contener, por ejemplo, menos de un 0,01 % o menos de un 0,001 % en peso de dicho tensioactivo o de dicho excipiente adicional, relativo al peso total de la composición.
Normalmente, al menos 50 % en peso, más preferiblemente al menos un 90 % en peso, más preferiblemente al menos un 99 % en peso del ingrediente farmacéutico activo (IFA) en la composición líquida para su uso de la invención es RPL554, basándose en el peso total de todos los IFA.
Más típicamente, el RPL554 es el único agente activo en la composición farmacéutica líquida. En esta realización, la composición farmacéutica líquida para su uso de la invención está sustancialmente libre de otros agentes activos (por ejemplo, un antagonista del receptor muscarínico o un agonista del receptor beta-adrenérgico).
Tal como se ha explicado anteriormente, se ha descubierto que una composición farmacéutica líquida que comprende HFA-134a y partículas de RPL554 y que está sustancialmente libre de cualquier excipiente adicional tiene una serie de ventajas. Normalmente, por consiguiente, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en (i) RPL554 y (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Más típicamente, la composición farmacéutica líquida comprende al menos un 99,5 % en peso de (i) RPL554 y (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano relativo al peso total de la composición. La composición farmacéutica líquida puede consistir, por ejemplo, en (i) RPL554 y (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Una composición farmacéutica líquida para su uso según la invención puede comprender, por ejemplo: (i) RPL554 en una cantidad de 0,005 a 5 % en peso y (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a) en una cantidad de 95 a 99,995 % en peso, en donde el % en peso es relativo al peso total del producto farmacéutico líquido. Normalmente, la cantidad total de RPL554 y HFA-134a es de al menos el 99 % en peso relativo al peso total de la composición.
Las partículas de RPL554 pueden ser de cualquier tamaño adecuado para un uso en una composición farmacéutica líquida adecuada para inhalación. Normalmente, las partículas de RPL554 son partículas micronizadas. Por ejemplo,
las partículas de RPL554 pueden tener un valor Dv50 (tamaño medio de partícula en volumen) inferior o igual a 10 |jm o de aproximadamente 0,1 jm a aproximadamente 8 jm .
Normalmente, las partículas tienen una distribución de tamaño de partícula con un valor Dv50 de aproximadamente 0,2 jm a aproximadamente 5 jm . Más típicamente, las partículas de RPL554 tienen una distribución de tamaño de partícula con un valor Dv50 de aproximadamente 0,7 jm a aproximadamente 3,0 jm . Por ejemplo, las partículas de RPL554 pueden tener una distribución de tamaño de partícula con un valor Dv50 de 0,9 jm a 2,7 jm . Con frecuencia, las partículas de RPL554 tienen una distribución de tamaño de partícula con un valor Dv50 de aproximadamente 1,1 jm a aproximadamente 2,1 jm .
El valor Dv50 es el tamaño medio de partícula para una distribución de volumen. Por lo tanto, la mitad del volumen de las partículas se compone de partículas que tienen diámetros inferiores al valor Dv50 y la otra mitad del volumen de las partículas se compone de partículas que tienen diámetros superiores al valor Dv50. Esta es una manera perfectamente conocida de describir las distribuciones del tamaño de partícula.
Las partículas tienen típicamente una distribución del tamaño de partícula con un valor Dv10 de aproximadamente 0,4 jm a aproximadamente 1,0 jm . Las partículas tiene típicamente una distribución del tamaño de partícula con un valor Dv90 de aproximadamente 2,0 jm a aproximadamente 4,0 jm . El valor Dv10 refleja el diámetro de partícula cuando el 10 % del volumen de la muestra se encuentra en partículas que tienen un diámetro inferior al valor Dv10. El valor Dv90 refleja el diámetro de partícula cuando el 90 % del volumen de la muestra se encuentra en partículas que tienen un diámetro inferior al valor Dv90.
La técnica usada para medir el valor Dv50 es típicamente la difracción láser. Por ejemplo, las partículas de RPL554 tienen típicamente una distribución del tamaño de partícula con un valor Dv50 de aproximadamente 0,2 jm a aproximadamente 5 jm , según lo medido por difracción láser. El análisis de la distribución del tamaño de partícula puede realizarse por difracción láser usando el Malvern Spraytec junto con una célula de dispersión en húmedo. Normalmente, los parámetros del instrumento para el Malvern Spraytec son los siguientes:
partícula - partícula opaca estándar;
índice de refracción de la partícula - 1,50;
índice de refracción (imaginario) - 0,50;
densidad de la partícula - 1,00;
índice de refracción del dispersante - 1,33;
unidad de control - 1000 RpM;
tipo de medición - regulado;
tiempo de muestreo inicial - 30 s;
oscurecimiento - 20 %-30 %;
dispersante - 1 % de Polisorbato 20 en agua desionizada.
Las partículas de RPL554 pueden producirse mediante cualquier proceso de reducción de tamaño farmacéuticamente aceptable o proceso de producción controlado por tamaño de partícula. Por ejemplo, las partículas pueden producirse mediante secado por atomización de una solución de RPL554, por cristalización controlada, o por reducción de tamaño de una forma sólida de RPL554, por ejemplo, por molienda por chorro de aire, micronización mecánica o molienda con medios.
La concentración de las partículas que comprenden RPL554 en la composición farmacéutica líquida puede variar en función de la dosificación prevista del compuesto activo por pulsación de un inhalador. Por ejemplo, la concentración de partículas puede ser tal que la dosis de RPL554 administrada por pulsación de un inhalador que comprende la composición farmacéutica líquida es de 5 jg/pulsación a 1500 jg/pulsación. La concentración de partículas puede ser tal que la dosis de RPL554 administrada por pulsación es de 50 jg/pulsación a 1000 jg/pulsación.
La concentración de las partículas que comprenden RPL554 en la composición farmacéutica líquida puede ser de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. La concentración de las partículas que comprenden RPL554 en la composición farmacéutica líquida es típicamente de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml. Más típicamente, la concentración de partículas de RPL554 en la composición farmacéutica líquida es de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.
Por ejemplo, la concentración de partículas de RPL554 en la composición farmacéutica líquida puede ser de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml o de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 2,0 mg/ml. La concentración de partículas de RPL554 en la composición farmacéutica líquida puede ser de aproximadamente 5,0 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml o de aproximadamente 6,0 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml.
La concentración de las partículas que comprenden RPL554 en la composición farmacéutica líquida puede ser de aproximadamente 0,01 % p/p a aproximadamente 5,0 % p/p. La concentración de las partículas que comprenden RPL554 en la composición farmacéutica líquida es típicamente de aproximadamente 0,05 % p/p a aproximadamente
2,0 % p/p.
La composición farmacéutica líquida es típicamente adecuada para su administración por inhalación. La composición farmacéutica líquida es más típicamente adecuada para su administración mediante un inhalador dosificador presurizado. Un inhalador dosificador presurizado es un inhalador que administra una dosis en aerosol de una composición farmacéutica líquida usando un propulsor licuado presurizado. Un inhalador dosificador presurizado comprende típicamente un contenedor (o vial) que comprende una composición farmacéutica líquida, una válvula dosificadora, un accionador y una boquilla.
La invención proporciona un inhalador dosificador presurizado que comprende una composición farmacéutica líquida para su uso, tal como se define en el presente documento. Los IDP son bien conocidos por los expertos en la materia, y muchos dispositivos de este tipo están disponibles en el mercado, con dispositivos representativos incluyendo el sistema inhalador AeroBid (Forest Pharmaceuticals), aerosol de inhalación Atrovent (Boehringer Ingelheim), FloventRTM (GlaxoSmithKline), inhalador Maxair (3M), inhalador ProventilRTM (Schering) y aerosol de inhalación SereventRTM (GlaxoSmithKline).
El inhalador dosificador presurizado que comprende una composición farmacéutica líquida puede estar configurado para proporcionar tras una pulsación un aerosol de la composición farmacéutica líquida que tiene un diámetro aerodinámico de masa media (DAMM) de 1,0 pm a 5,0 pm. El DAMM puede medirse usando el impactador de nueva generación según los requisitos farmacopeicos (Farmacopea Europea (Ph. Eur., por sus siglas en inglés) Capítulo del método 2.9.18 y Capítulo <601> de la Farmacopea Estadounidense).
Normalmente, la composición farmacéutica líquida se administra por inhalación.
La composición farmacéutica líquida es para su uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Normalmente, la composición farmacéutica líquida se administra por inhalación con una dosis nominal medida de 5 pg a 1000 pg por pulsación de un IDP que comprende la composición farmacéutica líquida. Por ejemplo, la dosis nominal medida por pulsación puede ser de 10 pg a 500 pg. Típicamente, dos pulsaciones del IDP pueden ser inhaladas sucesivamente para proporcionar una única dosis.
Normalmente, la dosis emitida por un IDP que comprende la composición farmacéutica líquida es de 80 % a 95 % de la dosis nominal medida.
Normalmente, la composición farmacéutica líquida se administra al paciente a través de 2 a 8 pulsaciones del IDP por día.
La invención se describe con más detalle mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
Materiales y métodos
Los materiales usados son los siguientes.
• IFA: RPL554 micronizado. Las propiedades del RPL554 micronizado se muestran en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1
• Propulsor: HFA-134a y HFA-227ea.
• Codisolvente: Alcohol etílico/alcohol deshidratado (100 % etanol USP-NF), obtenido en Hyman Kimia.
• Tensioactivo: Ácido oleico (Ph. Eur./BP) obtenido en Croda International plc.
• Reactivos: Durante todo el estudio se usaron productos químicos de calidad analítica.
• Viales de vidrio de borosilicato con cierre de polipropileno revestido con lámina metálica (VWR, número de pieza 215-3905).
• Viales de vidrio: Viales de vidrio transparente con especificación de presión de 15 ml (Neville & Moore, Pieza N.° 0771C3/A3).
• Válvulas: Válvulas Bespak y Aptar de 63 pl.
• Envases: Envase Presspart de 14 ml.
• Accionadores: Accionador Presspart.
Todas las muestras se prepararon en el laboratorio usando una engarzadora y rellenador manual Pamasol. Todas las muestras se mezclaron por inmersión en un baño de ultrasonidos durante 30 segundos.
Todos los métodos analíticos se desarrollaron por completo y los ensayos in vitro se llevaron a cabo usando tubos DUSA y por impactación de nueva generación (ING).
Los métodos analíticos usados durante el análisis son los siguientes.
• Ensayo de dosis administrada realizado según los requisitos farmacopeicos (Farmacopea Europea (Ph. Eur) -Preparaciones para inhalación (0671) y Capítulo <601> de la Farmacopea Estadounidense)
• Ensayo de distribución aerodinámica del tamaño de partícula (DATP) realizado usando el impactador de nueva generación según los requisitos farmacopeicos (Farmacopea Europea (Ph. Eur., por sus siglas en inglés) Capítulo del método 2.9.18 y Capítulo <601> de la Farmacopea Estadounidense)
Ejemplo 1 - Evaluación de los propulsores adecuados
Se llevaron a cabo experimentos para comparar la idoneidad de dos propulsores, HFA-134a y HFA-227ea, para su uso como diluyentes para una formulación en suspensión de IDP que comprende RPL554. La Tabla 2 muestra las principales propiedades físicas y químicas de los dos propulsores evaluados.
T l 2 - Pr i l r l r HFA
Las muestras se preparando añadiendo las cantidades necesarias de RPL554 (véase la Tabla 3) a viales de vidrio transparente con especificación de presión de 15 ml. El propulsor, HFA-134a, HFA-227ea o combinaciones de los dos (véase la Tabla 4) se añadió a través de la válvula y las muestras se mezclaron en un baño de ultrasonidos durante 30 segundos. Se usó el mismo peso de llenado diana de 11,6 g (±0,5 g) para todas las muestras. Se evaluó el aspecto de las partículas de IFA en los propulsores en relación con la tasa de sedimentación y el comportamiento de floculación (véase la Figura 1). La tasa de sedimentación de las formulaciones se evaluó visualmente tras la agitación de la suspensión grabando imágenes de los viales de vidrio usando una cámara de alta velocidad. La calidad de la suspensión se determinó asignando una puntuación de sedimentación del 1 al 10 en función de la cantidad de partículas activas que se habían sedimentado o flotado en 30 segundos, con 1 siendo el más rápido en sedimentar/hacerse polvo (es decir, indeseable) y 10 el más lento en sedimentar/hacerse polvo (es decir, aceptable).
Tabla 3 - - - ^mismos
Resultados
La formulación de RPL554 en HFA-134a se suspendió con facilidad al agitarla, con una rápida floculación y una sedimentación gradual observadas después de detener la agitación. Las formulaciones en HFA-227ea y
combinaciones de HFA-134a/HFA-227ea (50/50) también se suspendieron con facilidad tras la agitación. Sin embargo, se observó formación de polvos tras el cese de la agitación para ambas formulaciones que contenían HFA-227ea. Las formulaciones de HFA-227ea mostraron evidencia de adhesión de las partículas a las paredes del recipiente junto con flóculos más grandes y distintos después de la agitación.
Las puntuaciones de sedimentación usando el propulsor (puro o mezcla) para cada concentración del producto se muestran gráficamente en la Figura 2. Esto muestra que la mejor puntuación (es decir, la sedimentación más lenta) se observó en las formulaciones con mayor contenido de HFA-134a. La puntuación de sedimentación disminuyó con el aumento de la concentración del producto debido al aumento de la carga de polvo. La Tabla 5 muestra las puntuaciones individuales de sedimentación.
Tabla 5 - Puntuaciones de sedimentación para las formulaciones preparadas con HFA-134a y HFA-227ea y mezclas de los mismos
Como puede observarse en la Tabla 5, se descubrió de forma inesperada que las formulaciones que comprendían HFA-134a como diluyente tenían puntuaciones de sedimentación sistemáticamente mejores en comparación con las formulaciones que comprendían HFA-227ea como diluyente. Se descubrió que las formulaciones que comprendían un mayor porcentaje de HFA-134a daban lugar a una menor floculación, menos formación de polvo y menos adhesión en comparación con las formulaciones que comprenden un mayor porcentaje de HFA-227ea.
Por tanto, se ha descubierto que el HFA-134a puede usarse ventajosamente como único diluyente para una composición farmacéutica líquida que comprende una suspensión de partículas de RPL554.
Ejemplo 2 - Evaluación de los excipientes adicionales adecuados
Con el fin de tratar de mejorar las características de la suspensión, se investigó la inclusión de excipientes adicionales. En particular, se prepararon formulaciones que comprendían además un tensioactivo (ácido oleico, Ph. Eur./BP) y un codisolvente (etanol, 100 % USP-NF). Las composiciones de las formulaciones analizadas y las puntuaciones de sedimentación observadas se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6 - Puntuaciones de sedimentación de las formulaciones de IDP que contienen HFA-134a, ácido oleico y etanol en cantidades variables
continuación
Se observó que las puntuaciones de suspensión para las formulaciones que comprenden ácido oleico y etanol fueron, en general, similares o inferiores a las de las formulaciones que están libres de dichos excipientes. Sin embargo, en algunas muestras se observó que el RPL554 parecía haberse disuelto y recristalizado. Se llevó a cabo un análisis de solubilidad para evaluar el grado de disolución de RPL554 en los excipientes adicionales.
Ejemplo 3 - Solubilidad del RPL554 en etanol
Originalmente se consideró que el RPL554 era prácticamente insoluble en etanol, según los criterios de solubilidad de la USP/BP presentados en la Tabla 7. Sin embargo, las observaciones de disolución y recristalización con la concentración más baja del producto (10 pg/pulsación) impulsaron nuevas investigaciones sobre la solubilidad de RPL554 en etanol en presencia de ácido oleico.
T l 7 - ri ri l ili P BP
Método experimental
Las muestras se prepararon añadiendo 1,5 mg de RPL554 a contenedores de aluminio de 14 ml, con etanol, ácido oleico y HFA-134a. Se añadieron excipientes a los contenedores para mantener una relación etanol/ácido oleico de 50:1 (véase la Tabla 8). También se produjeron contenedores correspondientes que contenían RPL554, etanol y HFA-134a solamente. Los contenedores se engarzaron con válvulas de IDP de 63 pl, con tubos de inmersión acortados (Figura 3), y se llenaron hasta 11,6 g con HFA-134a a través de la válvula. La longitud de los tubos de inmersión era suficiente para extenderse a la fase líquida del propulsor/codisolvente solamente (es decir, después de que las partículas del IFA se hayan sedimentado). Todas las muestras se colocaron en un baño de ultrasonidos durante 30 segundos.
continuación
Todos los contenedores se dejaron durante 24 horas a temperatura ambiente para que se sedimentaran y se estableciera un equilibrio de disolución. Para determinar la cantidad de IFA disuelto, cada contenedor se descargó cinco veces, en posición vertical (a través de una cánula colocada en el vástago de la válvula) en un matraz volumétrico de 10,0 cm3 El matraz se enrasó con etanol deshidratado y la solución se analizó mediante espectroscopia UV/visible (Perkin Elmer, modelo Lambda 35). La concentración de RPL554 se calculó, cuantitativamente, frente a una curva estándar de tres puntos.
Resultados
La cantidad de RPL554 disuelto aumentó con el incremento de la concentración de etanol. La presencia de ácido oleico en la formulación no pareció tener ningún efecto sobre la solubilidad de RPL554 (Figura 4).
La evaluación anterior de la solubilidad de RPL554 en etanol condujo a una clasificación de "prácticamente insoluble" según los criterios de la USP/BP. La evaluación original se llevó a cabo usando etanol de calidad de reactivo analítico. Una reevaluación de la solubilidad, esta vez usando alcohol deshidratado (etanol 100 % USP-NF, es decir, el grado de etanol habitualmente usado en la fabricación de suspensiones de formulación de HFA de IDP a granel) encontró que la solubilidad del RPL554 en etanol es de aproximadamente 1 parte en 2000, que es "muy ligeramente soluble" según los criterios de la USP/BP. Inesperadamente, por lo tanto, se descubrió que RPL554 tenía una cierta solubilidad en etanol.
Para las formulaciones en suspensión, la solubilidad del IFA en la mezcla codisolvente/propulsor debe ser mínima para evitar posibles problemas de inestabilidad química y física. Se descubrió que cualquier beneficio asociado con el uso del ácido oleico y el etanol como excipientes fue superado significativamente por la vulnerabilidad ante la disolución de RPL554 y la maduración de Ostwald de las partículas de RPL554. Por lo tanto, se estableció que la formulación de IDP más prometedora para RPL554 era una formulación en suspensión de RPL554 en HFA-134a solamente.
Ejemplo 4 - Validación de la formulación de HFA-134a solamente
Las formulaciones de HFA-134a solamente se evaluaron además para garantizar que el RPL554 estuviera suficientemente suspendido para su administración a través de un IDP, preparando muestras en viales de vidrio con especificación de presión. Se seleccionaron tres concentraciones de producto (50, 150 y 500 pg/pulsación). La evaluación visual de estas formulaciones indicó que la calidad de la suspensión y las tasas de sedimentación eran comparables a las del producto de IDP de HFA-134a solamente disponible en el mercado.
Los atributos de rendimiento del producto de las formulaciones basadas en la suspensión de HFA-134a y RPL554 solamente se evaluaron además preparando muestras de laboratorio en contenedores de aluminio planos de 14 ml, en 3 concentraciones (50, 150 y 500 pg/pulsación), que se engarzaron con válvulas Aptar de 63 pl. Las muestras se mezclaron durante 30 segundos en un baño de ultrasonidos antes de ser almacenadas, invertidas, durante 4 días antes de analizar la uniformidad de la dosis suministrada (UDS) y la distribución aerodinámica del tamaño de partícula (DATP) mediante impactación de nueva generación (ING).
Uniformidad de la dosis administrada (UDA)
El análisis de la uniformidad de la dosis administrada se llevó a cabo al principio, a la mitad y al final de la vida útil del contenedor, por triplicado, en tres muestras de cada concentración de producto. Los resultados de la dosis media administrada se muestran en la Tabla 9.
En su conjunto, la dosis media administrada se acercó a según lo que se afirma en la etiqueta prevista para cada concentración del producto.
Peso de una inyectada
El peso de una inyectada se midió al principio, a la mitad y al final de la vida útil del contenedor para evaluar el rendimiento del producto a lo largo de su vida útil.
El peso de una inyectada para las muestras preparadas en el laboratorio fue consistente en todas las muestras con un valor medio de 80,35 ± 0,54 mg (RSD = 0,67 %, n = 9). El peso teórico de una inyectada para 63 j l de HFA-134a es de 77,2 mg.
Distribución aerodinámica del tamaño de partícula (DATP)
Se midió la distribución aerodinámica del tamaño de partícula con el fin de determinar la fracción de partículas finas (fracción de partículas finas, % de dosis con un tamaño de partícula inferior a 5 jm ) de las formulaciones analizadas. Los resultados se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9 - Resumen de la distribución aerodinámica del tamaño de partícula y de la dosis administrada para IDP con
HFA-1 4 RPL 4
En la Figura 5 se muestra la correlación entre la dosis de partículas finas (DPF) determinada y la concentración del producto. Se observó una proporcionalidad de la dosis.
Ejemplo 5 - Estabilidad de la formulación
Se realizaron estudios de estabilidad en todas las concentraciones de la formulación de RPL554. Los datos del ejemplo se presentan para un producto de IDP con HFA-134a y RPL554, 500 jg/pulsación en la Tabla 10 y la Tabla 11 para los estudios de estabilidad llevados a cabo a 25 °C/60 y 40 °C/75 % de HR, respectivamente. Los datos muestran un rendimiento consistente durante los 6 meses de estabilidad.
Tabla 10 - IDP con HFA-134a y RPL554, 500 pg/pulsación - Datos de estabilidad para una condición de almacenamiento a 25 °C/60 % de HR
Tabla 11 - IDP con HFA-134a y RPL554, 500 pg/pulsación - Datos de estabilidad para una condición de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR
______________ ______________
Claims (13)
1. Una composición farmacéutica líquida para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
cuya composición farmacéutica líquida es adecuada para su administración por inhalación y comprende:
(i) una suspensión de partículas que comprende 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolina-4-ona (RPL554); y
(ii) un diluyente que es 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a),
en donde la composición farmacéutica líquida contiene menos de un 0,05 % en peso de un tensioactivo relativo al peso total de la composición.
2. Una composición farmacéutica líquida para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica líquida contiene menos de un 0,05 % en peso de cualquier excipiente adicional seleccionado entre un codisolvente y un tensioactivo relativo al peso total de la composición.
3. Una composición farmacéutica líquida para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica líquida contiene menos de un 0,05 % en peso de cualquier excipiente adicional relativo al peso total de la composición.
4. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica líquida contiene menos de un 0,01 % en peso de dicho tensioactivo o dicho excipiente adicional, relativo al peso total de la composición.
5. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica líquida contiene menos de un 0,001 % en peso de dicho tensioactivo o dicho excipiente adicional, relativo al peso total de la composición.
6. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas comprenden al menos un 50 % en peso de RPL554 relativo al peso total de las partículas.
7. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas comprenden al menos un 99 % en peso de RPL554 relativo al peso total de las partículas.
8. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde RPL554 es el único agente activo.
9. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende al menos un 99,5 % en peso de (i) RPL554 y (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano relativo al peso total de la composición.
10. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas que comprenden RPL554 tienen una distribución del tamaño de partícula con un valor Dv50 (tamaño medio de partícula en volumen) de 0,2 pm a 5 pm.
11. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de partículas que comprenden RPL554 en la composición farmacéutica líquida es de 0,1 mg/ml a 200 mg/ml.
12. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es adecuada para una administración mediante un inhalador dosificador presurizado.
13. Una composición farmacéutica líquida para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuya composición farmacéutica líquida está en un inhalador dosificador presurizado.
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