BR112021006712A2

BR112021006712A2 - composição farmacêutica líquida, inalador pressurizado dosimetrado e método de tratamento ou prevenção

Info

Publication number: BR112021006712A2
Application number: BR112021006712-4A
Authority: BR
Inventors: Peter Lionel Spargo; Phillip A Haywood
Original assignee: Verona Pharma Plc
Priority date: 2018-10-09
Filing date: 2019-10-09
Publication date: 2021-07-27
Also published as: SG11202102567UA; GB2578093B; CY1124943T1; SI3820446T1; DK3820446T3; IL282032A; ZA202102039B; HRP20220053T1; GB2578093A; KR20210073532A; PT3820446T; LT3820446T; EP3820446B1; CN112912064A; HUE057780T2; AU2019358585A1; EP3820446A1; GB201816447D0; CA3113167A1; PL3820446T3

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA, INALADOR PRESSURIZADO DOSIMETRADO E MÉTODO DE TRATAMENTO OU PREVENÇÃO. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida adequada para administração por inalação compreendendo: (i) uma suspensão de partículas compreendendo 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (RPL554); e (ii) um diluente que é 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a), em que a composição farmacêutica líquida é substancialmente isenta de tensoativo. A invenção refere-se também a um inalador pressurizado dosimetrado que compreende a composição farmacêutica líquida.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA, INALADOR PRESSURIZADO DOSIMETRADO E MÉTODO DE TRATAMENTO OU PREVENÇÃO” CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida que compreende um fármaco respiratório e um inalador pressurizado dosimetrado (pMDI, do inglês pressurised metered dose inhaler) que compreende a composição farmacêutica líquida.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O RPL554 (9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3- (Ncarbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4- ona) é um inibidor duplo de PDE3/PDE4, descrito no documento WO 00/58308.

Como um inibidor de PDE3/PDE4 combinado, o RPL554 possui atividade anti- inflamatória e broncodilatadora e é útil no tratamento de distúrbios respiratórios como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A estrutura do RPL554 é exibida abaixo.

[003] O RPL554 é tipicamente administrado por inalação, em vista de sua eficácia no tratamento de distúrbios respiratórios. A administração de RPL554 por nebulizador é conhecida (WO 2016/042313). No entanto, é frequentemente desejável administrar drogas respiratórias usando um inalador pressurizado dosimetrado (pMDI).

[004] As formulações de pMDI compreendendo sais de RPL554 são contempladas no documento WO 2015/173551. Uma formulação de pMDI compreendendo uma combinação de RPL554 com um segundo agente ativo e um tensoativo é descrita no documento WO 2014/140648.

[005] As estratégias de formulação pMDI conhecidas podem envolver o uso de uma ampla gama de diferentes propelentes, excipientes, cossolventes e tensoativos e podem assumir a forma de suspensões, soluções ou misturas destas. Por exemplo, as formulações de pMDI podem incluir um ou mais propelentes, tais como alcanos (por exemplo, propano, n-butano, isobutano, n-pentano, isopentano, neopentano), hidrofluoroalcanos (HFAs, por exemplo, HFA-227, HFA-134a e HFA 152a), éteres (por exemplo, éter dimetílico) e hidrofluoro-olefinas (HFOs, por exemplo, HFO-1234ze e HFO- 1234yf). Cossolventes, como etanol e água, são comumente incluídos nas formulações de pMDI. Os excipientes que são comumente incluídos nas formulações de pMDI incluem antioxidantes, conservantes, agentes umectantes, agentes quelantes, emulsificantes, aromatizantes, tampões, lubrificantes, agentes de suspensão e agentes de ajuste de tonicidade.

[006] Os fármacos que têm baixa solubilidade em diluentes são frequentemente formulados como suspensões. Em tais formulações de suspensão, uma consideração importante é a dispersão uniforme das partículas do fármaco. A aglomeração, separação de fases e floculação podem levar à variabilidade na dose medida. Excipientes adicionais, tais como tensoativos e cossolventes são, portanto, comumente usados nas formulações de suspensão para melhorar as propriedades da suspensão. Uma consideração adicional para formulações de suspensão é a distribuição do tamanho de partícula. A distribuição do tamanho de partícula do fármaco é geralmente mantida na faixa respirável (normalmente menos de 5 μm).

[007] Cada um dos componentes incluídos no pMDI pode ter uma série de efeitos sobre a estabilidade e eficácia da formulação, que são altamente dependentes da identidade do fármaco sendo formulado. Esses efeitos não podem ser previstos com antecedência com segurança. A formulação correta de um medicamento para uso em um pMDI é crítica para garantir que a formulação possa ser usada com sucesso em um ambiente clínico.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[008] É uma descoberta surpreendente da presente invenção que uma composição farmacêutica líquida composta por partículas de RPL554 e HFA-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) como diluente/propelente e que é substancialmente isenta de um tensoativo é particularmente vantajosa para o fornecimento de RPL554 por um inalador pressurizado dosimetrado.

Descobriu-se que diversos benefícios estão associados a uma composição farmacêutica líquida. Descobriu-se que a combinação específica de RPL554 e HFA-134a leva a uma suspensão para formulação pMDI que possui características de suspensão favoráveis e floculação reduzida. Também foi descoberto que uma formulação química e fisicamente estável pode ser alcançada sem a necessidade da presença de tensoativos.

[009] A capacidade de omitir tensoativos da composição da invenção é altamente vantajosa. Isso ocorre porque o RPL554 é provavelmente usado em pacientes que sofrem de doenças como DPOC e asma, que apresentam risco aumentado de uma reação inflamatória alérgica a excipientes como tensoativos. Além disso, dado o ensino pelo documento WO 2014/140648 que sugere que um tensoativo é necessário para atingir um pMDI adequado, é surpreendente que a estabilidade adequada a longo prazo, sem agregação ou floculação das partículas do ingrediente ativo, pode ser alcançada sem um tensoativo.

[010] Também se verificou inesperadamente que as partículas de RPL554 são vulneráveis a maturação de Ostwald (crescimento de partículas durante a suspensão) na presença de cossolventes como o etanol. É importante evitar a maturação de Ostwald, pois um aumento no tamanho das partículas pode reduzir a fração respirável das partículas presentes na formulação. Descobriu-se que as formulações farmacêuticas líquidas da invenção evitam a maturação de Ostwald de partículas de RPL554.

[011] A presente invenção provê uma composição farmacêutica líquida adequada para administração por inalação que compreende: (i) uma suspensão de partículas compreendendo 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6- trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1- a]isoquinolin-4-ona (RPL554); e (ii) um diluente que é 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a), em que a composição farmacêutica líquida é substancialmente livre de tensoativo.

[012] A invenção proporciona ainda um inalador pressurizado dosimetrado que compreende uma composição farmacêutica líquida de acordo com a invenção.

[013] A invenção também provê uma composição farmacêutica líquida de acordo com a invenção para uso no tratamento do corpo humano ou animal. Uma composição farmacêutica líquida de acordo com a invenção pode ser usada no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de asma, asma alérgica, febre do feno, rinite alérgica, bronquite, enfisema, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), asma resistente a esteroides, asma grave, asma pediátrica, fibrose cística, fibrose do pulmão, fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial, doenças de pele, dermatite atópica, psoríase, inflamação ocular, isquemia cerebral, doenças inflamatórias e doenças autoimunes.

[014] A presente invenção também fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição conforme definido no presente em um sujeito, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica líquida de acordo com a presente invenção ao referido sujeito.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[015] A Figura 1 mostra um esquema de avaliação visual do desempenho da suspensão em frascos de vidro de pressão nominal.

[016] A Figura 2 mostra uma pontuação de sedimentação em relação às misturas de propelente para cada dosagem do medicamento.

[017] A Figura 3 mostra uma representação esquemática de um recipiente de teste após 24 horas com a localização do tubo de imersão na fase líquida.

[018] A Figura 4 mostra um gráfico de solubilidade do RPL554 com concentrações crescentes de etanol, com ou sem ácido oleico.

[019] A Figura 5 mostra a dose média de partículas finas em relação à dosagem do medicamento nas formulações pMDI.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[020] A composição farmacêutica líquida da invenção compreende uma suspensão de partículas de 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6- trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1- a]isoquinolin-4-ona (RPL554). Para evitar dúvidas, o RPL554 está na forma de base livre. Embora a maior parte das partículas presentes na composição farmacêutica líquida esteja tipicamente em suspensão no diluente, também ocorre que algumas ou todas as partículas na composição farmacêutica líquida de acordo com a invenção podem ter sedimentado no fundo de um receptáculo contendo a composição farmacêutica líquida, por exemplo, após armazenamento por um período de tempo. As partículas podem ser ressuspensas de qualquer forma adequada, por exemplo, por agitação da composição farmacêutica líquida (por exemplo, agitando um recipiente que compreende a composição farmacêutica líquida).

[021] O diluente na composição farmacêutica líquida é 1,1,1,2- tetrafluoroetano que é conhecido como HFA-134a e tem a fórmula CH2FCF3. O diluente também atua como propelente. Normalmente, o HFA-134a é o único diluente na composição farmacêutica líquida. Em outro exemplo de realização, a composição farmacêutica líquida compreende um diluente que contém mais do que 90% em peso de HFA-134a em relação ao peso total de diluente na composição farmacêutica líquida. O diluente pode compreender mais de 95% em peso de HFA-134a, mais de 98% em peso ou mais de 99,5% em peso de HFA-134a, em relação ao peso total de diluente na composição farmacêutica líquida. O diluente pode consistir essencialmente em HFA-134a. Uma composição que consiste essencialmente em um componente, tipicamente compreende apenas aquele componente e quaisquer outros componentes que não afetem materialmente as características essenciais do componente da qual a composição essencialmente consiste. Normalmente, o diluente consiste em HFA-134a. O diluente corresponde ao componente líquido da composição farmacêutica líquida.

[022] A composição farmacêutica líquida é substancialmente livre de tensoativo. Conforme utilizada na presente invenção, a composição é “substancialmente livre” de um componente especificado se contiver menos de 0,5% em peso, de preferência menos de 0,1% em peso, mais preferencialmente menos de 0,01% em peso do componente especificado em relação ao peso total da composição, por exemplo, menos de 0,001% em peso do componente especificado. Normalmente, a composição farmacêutica líquida não compreende um tensoativo.

[023] Exemplos de tensoativos incluem tensoativos não iônicos, tensoativos aniônicos, tensoativos catiônicos ou zwiteriônicos. Para evitar dúvidas, a composição farmacêutica líquida é, portanto, substancialmente livre de lecitina, ácido oleico, polivinilpirrolidona K25, álcool polivinílico, ácido oligolático, dioctil sulfossuccinato de sódio, éteres alquílicos de polioxietilenoglicol (por exemplo, PEG 300, PEG 600, PEG 1000, Brij 30, Brij 35, Brij 56, Brij 76 e Brij 97), polipropilenoglicol (por exemplo, PPG 2000), éteres de alquil glicosídeo, octilfenol éteres de polioxietilenoglicol, alquilfenol éteres de polioxietilenoglicol, ésteres de alquil glicerol, ésteres de alquil polioxietilenoglicol sorbitano (polissorbatos, por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 60 e polissorbato 80), ésteres de alquil sorbitano (por exemplo, monolaurato de sorbitano (Span 20), mono-oleato de sorbitano (Span 80) e trioleato de sorbitano (Span 85)), cocamida MEA, cocamida DEA, dodecildimetilamina, copolímeros em bloco de polietileno glicol e polipropileno glicol (poloxâmeros), copolímeros de bloco de polietileno glicol e óxido de polipropileno (por exemplo, Tensoativos Pluronic) e taloamina polietoxilada (POEA).

[024] Em um exemplo de realização preferido, a composição farmacêutica líquida da invenção é substancialmente livre de etanol.

[025] De modo mais preferido, a composição farmacêutica líquida é substancialmente livre de qualquer excipiente adicional selecionado a partir de um cossolvente e um tensoativo. A composição farmacêutica líquida mais tipicamente não compreende qualquer cossolvente e não compreende qualquer tensoativo.

[026] Exemplos de cossolventes incluem etanol, pentano, água, isopropanol, glicerol e propilenoglicol.

[027] Em um exemplo de realização preferido, a composição farmacêutica líquida está substancialmente livre de qualquer excipiente adicional. O excipiente adicional pode ser, por exemplo, um tensoativo ou cossolvente conforme descrito acima, ou um excipiente selecionado a partir de antioxidantes, conservantes, agentes umectantes, solubilizantes,

emulsificantes, aromatizantes, agentes quelantes, umectantes, agentes de ajuste de tonicidade, ajustadores de pH, agentes de dispersão e auxiliares de suspensão.

[028] A composição farmacêutica líquida pode conter menos de 0,2% em peso do referido tensoativo ou do referido excipiente adicional, em relação ao peso total da composição. Por exemplo, a composição farmacêutica líquida pode conter menos de 0,1% em peso do referido tensoativo ou do referido excipiente adicional, em relação ao peso total da composição. A composição farmacêutica líquida pode conter, por exemplo, menos de 0,05%, menos de 0,01% ou menos de 0,001% em peso do referido tensoativo ou excipiente adicional, em relação ao peso total da composição.

[029] Normalmente, pelo menos 50% em peso, mais preferencialmente pelo menos 90% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso do ingrediente farmacêutico ativo (IFA) na composição líquida da invenção é RPL554, com base no peso total de todos os IFAs.

[030] Mais tipicamente, RPL554 é o único agente ativo na composição farmacêutica líquida. Neste exemplo de realização, a composição farmacêutica líquida da invenção é substancialmente livre de outros agentes ativos (por exemplo, um antagonista de receptor muscarínico ou um agonista do receptor beta-adrenérgico).

[031] Conforme explicado acima, verificou-se que uma composição farmacêutica líquida que compreende HFA-134a e partículas de RPL554 e que é substancialmente livre de qualquer excipiente adicional tem uma série de vantagens. Normalmente, portanto, a composição farmacêutica líquida consiste essencialmente em (i) RPL554 e (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

Mais tipicamente, a composição farmacêutica líquida compreende pelo menos 99,5% em peso de (i) RPL554 e (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano em relação ao peso total da composição. A composição farmacêutica líquida pode, por exemplo,

consistir em (i) RPL554 e (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

[032] Uma composição farmacêutica líquida de acordo com a invenção pode, por exemplo, compreender: (i) RPL554 em uma quantidade de 0,005 a 5% em peso; e (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a) em uma quantidade de 95 a 99,995% em peso, em que a % em peso é relativa ao peso total do produto farmacêutico líquido. Normalmente, a quantidade total de RPL554 e HFA-134a é de pelo menos 99% em peso em relação ao peso total da composição.

[033] As partículas de RPL554 podem ser de qualquer tamanho adequado para uso em uma composição farmacêutica líquida adequada para inalação. Tipicamente, as partículas de RPL554 são partículas micronizadas.

As partículas de RPL554 podem ter, por exemplo, um valor de Dv50 (tamanho médio de partícula por volume) menor ou igual a 10 μm ou de cerca de 0,1 μm a cerca de 8 μm.

[034] Tipicamente, as partículas possuem distribuição de tamanho de partículas com valor Dv50 de cerca de 0,2 μm a cerca de 5 μm.

Mais tipicamente, as partículas de RPL554 possuem distribuição de tamanho de partículas com valor Dv50 de cerca de 0,7 μm a cerca de 3,0 μm. Mais tipicamente, as partículas de RPL554 possuem distribuição de tamanho de partículas com valor Dv50 de cerca de 0,9 μm a cerca de 2,7 μm.

Frequentemente, as partículas de RPL554 possuem distribuição de tamanho de partículas com valor Dv50 de cerca de 1,1 μm a cerca de 2,1 μm.

[035] O valor Dv50 é a mediana do tamanho de partícula para uma distribuição de volume. Assim, metade do volume das partículas está compreendida em partículas que possuem diâmetros menores que o valor Dv50 e metade do volume das partículas está compreendida em partículas que possuem diâmetros maiores que o valor Dv50. Esta é uma forma bem conhecida de descrição para distribuições de tamanho de partículas.

[036] Tipicamente, as partículas possuem distribuição de tamanho de partículas com valor Dv10 de cerca de 0,4 μm a cerca de 1,0 μm.

As partículas tipicamente possuem uma distribuição de tamanho de partículas com um valor Dv90 de cerca de 2,0 μm a cerca de 4,0 μm. O valor DV10 reflete o diâmetro de partícula no qual 10% do volume da amostra encontram-se em partículas que possuem diâmetro de partícula menor que o valor Dv10. O valor Dv90 reflete o diâmetro de partícula no qual 90% do volume da amostra encontram-se em partículas que possuem diâmetro de partícula menor que o valor Dv90.

[037] A técnica utilizada para medir o valor Dv50 é tipicamente a difração de laser. Por exemplo, as partículas de RPL554 possuem distribuição de tamanho de partículas com valor de Dv50 de cerca de 0,2 μm a cerca de 5 μm, medidas por difração de laser. A análise de distribuição do tamanho de partículas pode ser realizada por difração de laser utilizando o instrumento Malvern Spraytec juntamente com uma célula de dispersão úmida.

Normalmente, os parâmetros do instrumento Malvern Spraytec são os seguintes: ▪ partícula - partícula opaca padrão; ▪ partícula de índice de refração – 1,50 ▪ índice de refração (imaginário) – 0,50 ▪ densidade de partícula – 1,00; ▪ índice de refração de dispersante – 1,33; ▪ unidade de controle – 1000 rpm; ▪ tipo de medição – temporizada; ▪ tempo de amostragem inicial – 30 s; ▪ obscurecimento – 20-30%; e ▪ dispersante: 1% polissorbato 20 em água deionizada.

[038] As partículas de RPL554 podem ser produzidas por meio de qualquer processo de redução de tamanhos ou processo de produção controlada por tamanho de partículas farmaceuticamente aceitável. As partículas podem ser produzidas, por exemplo, por secagem por aspersão (spray-drying) de uma solução de RPL554, por meio de cristalização controlada ou por meio de redução de tamanho de uma forma sólida de RPL554, por exemplo, por meio de moagem por jato de ar, micronização mecânica ou moagem com mídia.

[039] A concentração das partículas que compreendem RPL554 na composição farmacêutica líquida pode variar com base na dosagem pretendida do composto ativo por acionamento de um inalador. Por exemplo, a concentração de partículas pode ser tal que a dose de RPL554 distribuída por acionamento (atuação) de um inalador que compreende a composição farmacêutica líquida seja de 5 μg/atuação a 1500 μg/atuação. A concentração de partículas pode ser tal que a dose de RPL554 entregue por acionamento de 50 μg/atuação a 1000 μg/atuação.

[040] A concentração das partículas que compreendem RPL554 na composição farmacêutica líquida pode ser de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 400 mg/mL. A concentração das partículas que compreendem RPL554 na composição farmacêutica líquida é tipicamente de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 200 mg/mL. Mais tipicamente, a concentração de partículas de RPL554 na composição farmacêutica líquida é de cerca de 0, 5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL.

[041] Por exemplo, a concentração de partículas de RPL554 na composição farmacêutica líquida pode ser de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 3,0 mg/mL ou de cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 2,0 mg/mL. A concentração de partículas de RPL554 na composição farmacêutica líquida pode ser de cerca de 5,0 mg/mL a cerca de 20 mg/mL ou de cerca de 6,0 mg/mL a cerca de 10 mg/mL.

[042] A concentração das partículas que compreendem RPL554 na composição farmacêutica líquida pode ser de cerca de 0,01% p/p até cerca de 5,0% p/p. A concentração das partículas que compreendem RPL554 na composição farmacêutica líquida é tipicamente de cerca de 0,05% p/p a cerca de 2,0% p/p.

[043] A composição farmacêutica líquida é tipicamente adequada para administração por inalação. A composição farmacêutica líquida é mais tipicamente adequada para administração por inalador pressurizado dosimetrado. Um inalador pressurizado dosimetrado é um inalador que distribui uma dose em aerossol de uma composição farmacêutica líquida usando um propelente liquefeito pressurizado. Um inalador pressurizado dosimetrado compreende tipicamente uma lata (ou frasco) que compreende uma composição farmacêutica líquida, uma válvula de dosagem, um atuador/acionador e um bocal.

[044] A invenção proporciona um inalador pressurizado dosimetrado compreendendo uma composição farmacêutica líquida conforme aqui definida. Os pMDIs são bem conhecidos pelos versados na técnica, e muitos desses dispositivos estão disponíveis comercialmente, incluindo como dispositivos representativos: AeroBid Inhaler System (Forest Pharmaceuticals), Atrovent Inhalation Aerosol (Boehringer Ingelheim), FloventRTM (GlaxoSmithKline), Maxair Inhaler (3M), ProventilRTM Inhaler (Schering) e SereventRTM Inhalation Aerosol (GlaxoSmithKline).

[045] O inalador pressurizado dosimetrado compreendendo uma composição farmacêutica líquida pode ser configurado para fornecer um aerossol da composição farmacêutica líquida que tem um diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) de 1,0 μm a 5,0 μm após o acionamento. O MMAD pode ser medido usando o instrumento Next Generation Impactor de acordo com os requisitos do compêndio (Farmacopeia

Europeia (Ph. Eur.); Método Capítulo 2.9.18 e Farmacopeia dos EUA, Capítulo <601>).

[046] A invenção fornece uma composição farmacêutica líquida aqui definida para uso no tratamento do corpo humano ou animal.

Normalmente, a composição farmacêutica líquida é administrada por inalação.

[047] A composição farmacêutica líquida é tipicamente utilizada no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de asma, asma alérgica, febre do feno, rinite alérgica, bronquite, enfisema, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), asma resistente a esteroides, asma grave, asma pediátrica, fibrose cística, fibrose do pulmão, fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial, doenças de pele, dermatite atópica, psoríase, inflamação ocular, isquemia cerebral, doenças inflamatórias e doenças autoimunes. De preferência, a doença ou condição é DPOC ou asma. Mais preferencialmente, a doença ou condição é a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

[048] Normalmente, a composição farmacêutica líquida é administrada por inalação com uma dose nominal medida de 5 μg a 1.000 μg por acionamento de um pMDI compreendendo a composição farmacêutica líquida. Por exemplo, a dose nominal medida por acionamento pode ser de 10 μg a 500 μg. Normalmente, duas atuações do pMDI podem ser inaladas de modo sucessivo para fornecer uma dose única.

[049] Normalmente, a dose emitida a partir de um pMDI compreendendo a composição farmacêutica líquido é de 80% a 95% a dose nominal medida.

[050] Normalmente, a composição farmacêutica líquida é administrada ao paciente através de 2 a 8 acionamentos do pMDI por dia.

[051] A invenção é descrita em mais detalhes pelos Exemplos a seguir.

EXEMPLOS MATERIAIS E MÉTODOS

[052] Os materiais usados são os seguintes.

▪ IFA: RPL554 micronizado. As propriedades do RPL554 micronizado são mostradas na Tabela 1 abaixo.

TABELA 1 Propriedade Descrição Fórmula molecular C26H31N5O4 Massa molecular 477,56 g/mol Forma física sólido cristalino amarelo onset: 247,83°C Características do DSC pico: 250.21°C ▪ Propelente: HFA-134a e HFA-227ea.

▪ Cossolvente: Álcool etílico/álcool desidratado (100% USP- NF etanol), obtida pela Hyman Kimia.

▪ Tensoativo: Ácido oleico (Ph. Eur./BP) obtido da Croda International plc.

▪ Reagentes: Produtos químicos de grau analítico foram usados em todo o estudo.

▪ Frascos de vidro de borossilicato com um fechamento de polipropileno revestido de folha metálica (VWR, número de peça 215-3905).

▪ Frascos de vidro: Frascos de vidro transparente de pressão nominal de 15 mL (Neville & Moore, nº de peça: 0771C3/A3).

▪ Válvulas: válvulas Bespak e Aptar 63 μL.

▪ Latas/recipientes: lata Presspart de 14 mL. ▪ Atuadores/acionadores: atuador Presspart.

[053] Todas as amostras foram preparadas no laboratório utilizando um dispositivo de preenchimento e crimpagem manual. Todas as amostras foram misturadas por imersão em banho ultrassônico por 30 segundos.

[054] Todos os métodos analíticos foram completamente desenvolvido e testes in vitro foram realizados utilizando tubos DUSA e o aparato Next Generation Impaction (NGI).

[055] Os métodos de teste analítico usados durante a análise são os seguintes: ▪ Teste de Entrega de Dose realizado de acordo com os requisitos do compêndio (Farmacopeia Europeia (PE), Preparações para inalação (0671) & Farmacopeia dos EUA (USP), Capítulo <601>).

▪ Um teste de distribuição de tamanho de partícula aerodinâmica (APSD) realizado usando o Next Generation Impactor de acordo com os requisitos do compêndio (Farmacopeia Europeia (PE), Método Capítulo

2.9.18 e Farmacopeia dos EUA (USP), Capítulo <601>).

EXEMPLO 1

AVALIAÇÃO DE PROPELENTES ADEQUADOS

[056] Os experimentos foram conduzidos para comparar a adequação de dois propelentes, HFA-134a e HFA-227ea, para uso como diluentes em uma formulação de suspensão pMDI compreendendo RPL554. A Tabela 2 mostra as principais propriedades físicas e químicas dos dois propelentes avaliados.

TABELA 2

PROPRIEDADES DOS PROPELENTES HFA HFA-134a HFA-227ea Nome químico 1,1,1,2- 1,1,1,2,3,3,3- tetrafluoroetano heptafluoroetano Fórmula química CF3-CH2F CF3-CFH-CF3 Massa Molar (g/mol) 102,03 170,03

HFA-134a HFA-227ea Ponto de ebulição a 1.1013 bar (ºC) -26,3 -16,5 Ponto de congelamento (°C) -101 -131 Densidade a 20ºC (kg/dm3) 1,226 1,408 Viscosidade dinâmica do líquido a 20°C 0,211 0,267 (mPa.s) Tensão superficial do líquido a 20ºC (mN/m) 8,69 6,96

[057] As amostras foram feitas pela adição das quantidades necessárias de RPL554 (vide a Tabela 3) em frascos de vidro transparente de pressão nominal de 15 mL. O propelente, HFA-134a, HFA-227ea ou combinações dos dois (consulte a Tabela 4) foi adicionado através da válvula e as amostras foram misturadas em um banho ultrassônico por 30 segundos. O mesmo peso de enchimento alvo de 11,6 g (± 0,5 g) foi usado para todas as amostras. A aparência das partículas IFA nos propelentes foi avaliada em relação à taxa de sedimentação e ao comportamento de floculação (veja a Figura 1). A taxa de sedimentação das formulações foi avaliada visualmente após agitação da suspensão por meio do registro de imagens dos frascos de vidro usando uma câmera de alta velocidade. sediment/cream A qualidade da suspensão foi determinada atribuindo uma pontuação de sedimentação de 1 a 10 com base na quantidade de partículas ativas que se assentaram ou flutuaram em 30 segundos, com 1 sendo o mais rápido para sedimentar/creme (ou seja, indesejável) e 10 sendo o mais lento para sedimentar/creme (ou seja, aceitável).

TABELA 3 QUANTIDADES DE RPL554 USADAS PARA FORMULAÇÕES DE HFA-134A, HFA- 227EA E SUAS MISTURAS Dosagem do medicamento (μg/atuação) Massa de RPL554 (mg/frasco) 10 1,5 50 7,5

Dosagem do medicamento (μg/atuação) Massa de RPL554 (mg/frasco) 150 22,5 500 75,0 1000 150,0 TABELA 4

PROPORÇÃO DE PROPELENTE PARA CADA FORMULAÇÃO HFA-134a (% p/p) HFA-227ea (% p/p) 100 0 75 25 50 50 25 75 0 100

RESULTADOS

[058] A formulação RPL554 em HFA-134a foi prontamente suspensa na agitação, com floculação rápida e sedimentação gradual observada após a agitação ser interrompida. As formulações em HFA-227ea e misturas de HFA-134a/HFA-227ea (50/50) também foram prontamente suspensas por agitação. No entanto, foi observada formação de creme após a cessação da agitação para ambas as formulações contendo HFA-227ea. As formulações de HFA-227ea mostraram evidências de adesão de partículas às paredes do recipiente, juntamente com flocos maiores e mais distintos após agitação.As pontuações de sedimentação usando o propelente (puro ou mistura) para cada dosagem do medicamento são mostradas graficamente na Figura 2. Isso mostra que a melhor pontuação (ou seja, a sedimentação mais lenta) foi observada em formulações com maior teor de HFA-134a. A pontuação de sedimentação diminuiu com o aumento da dosagem do medicamento devido ao aumento na carga de pó. A Tabela 5 mostra as pontuações de sedimentação individuais.

TABELA 5 PONTUAÇÕES DE SEDIMENTAÇÃO PARA FORMULAÇÕES PREPARADAS COM HFA- 134A, HFA-227EA E MISTURAS DOS MESMOS Dosagem do medicamento (μg/atuação) HFA-134a % p/p HFA-227ea % p/p Pontuação 10 6 50 6 150 100 0 5 500 3 1000 4 10 6 50 6 150 75 25 3 500 3 1000 4 10 4 50 3 150 50 50 3 500 2 1000 3 10 5 50 4 150 25 75 4 500 3 1000 4 10 3 50 3 150 0 100 3 500 2 1000 2

[059] Como pode ser visto a partir da Tabela 5, foi descoberto inesperadamente que as formulações compreendendo HFA-134a como diluente tinham pontuações de sedimentação consistentemente melhores em comparação com as formulações compreendendo HFA-227ea como diluente.

As formulações que compreendem uma maior porcentagem de HFA-134a foram encontradas por levarem a uma menor floculação, menor formação de creme e menor adesão em comparação com as formulações que compreendem uma maior porcentagem de HFA-227ea.It has therefore been discovered that HFA-134a may advantageously be used as the sole diluent for a liquid pharmaceutical composition comprising a suspension of particles of RPL554.

EXEMPLO 2

AVALIAÇÃO DE EXCIPIENTES ADICIONAIS ADEQUADOS

[060] A fim de buscar melhorar as características da suspensão, foi investigada a inclusão de excipientes adicionais. Em particular, foram preparadas formulações adicionais compreendendo um tensoativo (ácido oleico, Ph. Eur./BP) e um cossolvente (etanol, 100% USP-NF). As composições das formulações testadas e as pontuações de sedimentação observadas são mostradas na Tabela 6.

TABELA 6 PONTUAÇÕES DE SEDIMENTAÇÃO DAS FORMULAÇÕES DE PMDI CONTENDO HFA- 134A, ÁCIDO OLEICO E ETANOL EM DIFERENTES QUANTIDADES Dosagens do medicamento (μg/atuação) Etanol % p/p Ácido oleico % p/p Pontuação 1 0,010 6 1 0,500 1 10 5 0,255 6 15 0,010 6 15 0,500 6 1 0,255 2 5 0,010 4 5 0,255 5 5 0,255 5 150 5 0,255 4 5 0,255 5 5 0,255 5 5 0,255 5

Dosagens do medicamento (μg/atuação) Etanol % p/p Ácido oleico % p/p Pontuação 5 0,500 4 15 0,255 8 1 0,010 3 1 0,500 2 1000 5 0,255 3 15 0,010 4 15 0,500 5

[061] Observou-se que as pontuações de suspensão para as formulações contendo ácido oleico e etanol foram geralmente semelhantes ou menores do que aquelas formulações que são isentas de tais excipientes. No entanto, em algumas amostras, foi observado que o RPL554 parecia ter se dissolvido e recristalizado. Foi realizada uma análise de solubilidade para avaliar a extensão da dissolução de RPL554 nos excipientes adicionais.

EXEMPLO 3 SOLUBILIDADE DE RPL554 EM ETANOL

[062] RPL554 foi originalmente considerado praticamente insolúvel em etanol, de acordo com os critérios de solubilidade da USP/BP apresentados na Tabela 7. Entretanto, as observações de dissolução e recristalização com a dosagem do medicamento mais baixa (10 μg/atuação) levaram a investigações adicionais sobre a solubilidade de RPL554 em etanol na presença de ácido oleico.

TABELA 7

CRITÉRIOS DE SOLUBILIDADE USP E BP Termo descritivo Parte do solvente necessária por parte de soluto Muito solúvel menos de 1 Facilmente solúvel de 1 a 10 Solúvel de 10 a 30 Moderadamente solúvel de 30 a 100 Ligeiramente solúvel de 100 a 1000

Termo descritivo Parte do solvente necessária por parte de soluto Muito pouco solúvel de 1000 a 10.000 Praticamente insolúvel mais de 10.000

MÉTODO EXPERIMENTAL

[063] As amostras foram preparadas pela adição de 1,5 mg de RPL554 em latas/recipientes de alumínio de 14 mL com etanol, ácido oleico e HFA-134a. Excipientes foram adicionados aos recipientes para manter uma razão etanol/ácido oleico de 50:1 (vide a Tabela 8). Também foram produzidas latas correspondentes contendo apenas RPL554, etanol e HFA-134a. Os recipientes foram selados/crimpados com 63 μL em válvulas pMDI, com tubos de imersão encurtadas (Figura 3), e preenchidos com 11,6 g de HFA-134a através da válvula. O comprimento dos tubos de imersão foi suficiente para se estender apenas até o propelente líquido/cossolvente (ou seja, após as partículas IFA terem se assentado). As amostras foram colocadas em banho de ultrassom por 30 segundos.

TABELA 8

CONCENTRAÇÕES DE EXCIPIENTES USADAS NA AVALIAÇÃO DA SOLUBILIDADE DO RPL554 EM ETANOL Dosagem do medicamento (μg de RPL554/atuação) Etanol % p/p Ácido oleico % p/p 1 0,02 2 0,04 3 0,06 10 μg 4 0,08 5 0,10 10 0,20 12 0,24

[064] Todos os recipientes foram colocados durante 24 horas em temperatura ambiente para assentar e para estabelecer o equilíbrio de dissolução. Para determinar a quantidade de IFA dissolvido, cada recipiente foi disparado cinco vezes, em posição vertical (por meio de uma cânula encaixada na haste da válvula) em um balão volumétrico de 10,0 cm 3. O volume do frasco foi completado com etanol desidratado e a solução foi analisada usando espectroscopia UV/Visível (Perkin Elmer, Modelo Lambda 35). A concentração de RPL554 foi calculada, quantitativamente, contra uma curva padrão de três pontos.

RESULTADOS

[065] A quantidade de RPL554 dissolvido aumentou com o aumento da concentração de etanol. A presença de ácido oleico na formulação pareceu não ter efeito sobre a solubilidade de RPL554 (Figura 4).

[066] A avaliação da solubilidade de RPL554 em etanol levou a uma classificação de “praticamente insolúvel” de acordo com os critérios da USP/BP. A avaliação original foi realizada usando etanol de grau de reagente analítico. Uma reavaliação da solubilidade, desta vez usando álcool desidratado (100% USP-NF etanol, ou seja, o grau de etanol comumente usado na fabricação de suspensões de formulação pMDI HFA a granel) descobriu que a solubilidade do RPL554 em etanol era de aproximadamente 1 parte em 2000, o que é “muito pouco solúvel” de acordo com os critérios da USP/BP. Inesperadamente, verificou-se que o RPL554 tem alguma solubilidade em etanol.

[067] Para formulações de suspensão, a solubilidade do IFA na mistura de cossolvente/propelente deve ser mínima para evitar problemas potenciais com instabilidade química e física. Quaisquer benefícios associados ao uso de ácido oleico e etanol como excipientes foram significativamente superados pela vulnerabilidade à dissolução de RPL554 e maturação de Ostwald das partículas de RPL554. Foi, portanto, estabelecido que a formulação pMDI mais promissora para o RPL554 era uma formulação de suspensão de RPL554 apenas em HFA-134a.

EXEMPLO 4 VALIDAÇÃO DE FORMULAÇÃO APENAS EM HFA-134A

[068] As formulações apenas em HFA-134a foram adicionalmente avaliadas para garantir que o RPL554 seria suficientemente suspenso para a entrega através de um pMDI, preparando amostras em frascos de vidro de pressão nominal. As dosagens do medicamento foram selecionadas (50, 150 e 500 μg/atuação). A avaliação visual dessas formulações indicou qualidade de suspensão e taxas de sedimentação comparáveis ao produto pMDI disponível comercialmente apenas com HFA- 134a.

[069] Os atributos de desempenho de produto das formulações baseadas em suspensões apenas com RPL554 HFA-134a foram adicionalmente avaliadas preparando amostras laboratoriais em recipientes de alumínio liso de 14 mL, em 3 dosagens do medicamento (50, 150 e 500 μg/atuação), que foram selados com válvulas Aptar 63 μL. As amostras foram misturadas durante 30 segundos em um banho de ultrassom antes de serem armazenadas, invertidas, por 4 dias antes da análise da uniformidade de dose liberada (DDU) e distribuição aerodinâmica das partículas (APSD) por Next Generation Impaction (NGI).

UNIFORMIDADE DE DOSE LIBERADA (DDU)

[070] A análise da uniformidade de dose liberada foi realizada no início, meio e final da vida útil do recipiente em triplicatas de amostras de cada dosagem do medicamento. Os resultados médios da dose administrada são mostrados na Tabela 9.

[071] Em geral, a dose média entregue estava próxima do valor previsto no rótulo para cada dosagem do medicamento.

PESO DA DOSE

[072] O peso da dose foi medido no início, meio e fim da vida útil do recipiente para avaliar o desempenho do produto ao longo da vida.

[073] O peso da dose para as amostras preparadas em laboratório foi considerado consistente em todas as amostras com um valor médio de 80,35 ± 0,54 mg (RSD = 0,67%, n = 9). O peso da dose teórico para 63 μL de HFA-134a é de 77,2 mg.

DISTRIBUIÇÃO AERODINÂMICA DAS PARTÍCULAS

[074] A distribuição aerodinâmica das partículas foi medida de modo a determinar a fração de partículas finas (fração de partícula fina,% dose com tamanho de partículas inferior a 5 μm) das formulações testadas. Os resultados são demonstrados na Tabela 9.

TABELA 9

RESUMO DA DISTRIBUIÇÃO AERODINÂMICA DAS PARTÍCULAS E DOSE ENTREGUE PARA O PMDI RPL554 HFA-134A 50 μg 150 μg 500 μg Dose de partículas fina (μg < 5 μm) 15,81 58,89 171,74 Atributos Fração de partícula fina (%) 42,45 43,67 46,14 APSD por NGI MMAD (µm) 1,91 1,96 2,97 GSD 1,88 1,91 1,95 DDU Dose média entregue (µg/atuação) 41,87 145,59 493,31

[075] A correlação entre a dose de partículas finas (FPD) determinada e a dosagem do medicamento é mostrada na Figura 5. Foi observada a proporcionalidade da dose.

EXEMPLO 5

ESTABILIDADE DA FORMULAÇÃO

[076] Os estudos de estabilidade foram realizados em todas as dosagens do fármaco de RPL554. Dados exemplares são apresentados para o pMDI RPL554 HFA-134a, 500 μg/atuação na Tabela 10 e Tabela 11 para estudos de estabilidade conduzidos a 25ºC/60 e 40ºC/75% umidade relativa,

respectivamente. Os dados mostram um desempenho consistente ao longo da duração de estabilidade de 6 meses.

TABELA 10 PMDI RPL554 HFA-134A, 500 ΜG/ATUAÇÃO - DADOS DE ESTABILIDADE PARA A CONDIÇÃO DE ARMAZENAMENTO A 25ºC/60% DE UMIDADE RELATIVA Atributo de Qualidade Ponto de tempo Inicial 3 meses 6 meses Conteúdo total de fármaco (% p/p) 0,642% 0,648% 0,639% Impurezas totais (como % LC) 0,64% 0,65% 0,59% Dose média entregue (µg/atuação) 440,4 445,2 476,0 Dose de partículas fina (μg < 5 μm) 171,7 164,2 172,8 TABLE 11 PMDI RPL554 HFA-134A, 500 ΜG/ATUAÇÃO - DADOS DE ESTABILIDADE PARA A CONDIÇÃO DE ARMAZENAMENTO A 40ºC/75% DE UMIDADE RELATIVA Atributo de Qualidade Ponto de tempo Inicial 1 mês 3 meses 6 meses Conteúdo total de fármaco (% p/p) 0,642% 0,635% 0,646% 0,641% Impurezas totais (como % LC) 0,64% 0,63% 0,64% 0,67% Dose média entregue (µg/atuação) 440,4 472,9 462,3 481,0 Dose de partículas fina (μg < 5 μm) 171,7 159,6 175,5 177,4

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA, apropriada para a administração por inalação, caracterizada por compreender: (i) uma suspensão de partículas compreendendo 9,10- dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7- tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (RPL554); e (ii) um diluente que é 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a), em que a composição farmacêutica líquida é substancialmente isenta de tensoativo.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser substancialmente livre de qualquer excipiente adicional selecionado dentre um cossolvente e um tensoativo.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada por ser substancialmente isenta de qualquer excipiente adicional.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por conter menos de 0,2% em peso do referido tensoativo ou referido excipiente adicional, em relação ao peso total da composição, em que, preferencialmente, composição farmacêutica líquida contém menos de 0,1% em peso do referido tensoativo ou do referido excipiente adicional, em relação ao peso total da composição.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelas partículas compreenderem pelo menos 50% em peso de RPL554 em relação ao peso total das partículas, em que, preferencialmente, as partículas compreendem pelo menos 99% em peso de RPL554 em relação ao peso total das partículas.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo RPL554 ser o único agente ativo.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por consistir essencialmente em (i) RPL554 e (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender pelo menos 99,5% em peso de (i) RPL554 e (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano em relação ao peso total da composição.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelas partículas que compreendem RPL554 terem uma distribuição de tamanho de partícula com um valor Dv50 (tamanho médio de partícula por volume) de cerca de 0,2 μm a cerca de 5 μm.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela concentração de partículas compreendendo RPL554 na composição farmacêutica líquida ser de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 200 mg/mL.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ser adequada para administração por inalador pressurizado dosimetrado.

12. INALADOR PRESSURIZADO DOSIMETRADO, caracterizado por compreender uma composição farmacêutica líquida conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por ser para uso no tratamento do corpo humano ou animal.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de asma, asma alérgica, febre do feno, rinite alérgica, bronquite, enfisema, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), asma resistente a esteroides, asma grave, asma pediátrica, fibrose cística, fibrose do pulmão, fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial, doenças de pele, dermatite atópica, psoríase, inflamação ocular, isquemia cerebral, doenças inflamatórias e doenças autoimunes.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pela doença ou condição ser doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

16. MÉTODO DE TRATAMENTO OU PREVENÇÃO de uma doença ou condição conforme definida na reivindicação 14 ou 15 em um sujeito, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica líquida conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ao referido sujeito.