JP2022510374A - オリゴベンズアミド類似体およびがん処置におけるそれらの使用 - Google Patents
オリゴベンズアミド類似体およびがん処置におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年12月3日に出願された米国仮出願第62/774,671号の優先権の恩典を主張し、この内容全体は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた助成金番号1R01 CA223828-01の下で政府支援によってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本開示は、一般に、ペプチド模倣体の分野、具体的には、がんのような医学的適応症における組成物およびそれらの使用方法に関する。
ペプチド模倣体(ペプチドミメティクスとしても知られる)は、ペプチド骨格構造を有さないが、同じ標的タンパク質との相互作用を該タンパク質中の結合ポケットに相補的な(complimentary)必須の三次元パターンに必須官能基(すなわちファルマコフォア)を配置することで行う能力を依然として保持する、小有機分子である。ペプチドおよびタンパク質がそれらの球形形状を作りかつそれらの結合パートナーを認識するために二次構造(例えばα-ヘリックス、β-シートおよび逆向ターン)を採用および利用することから、二次構造模倣体の合理的設計は、化学ライブラリーの従来のハイスループットスクリーニングに比べて、タンパク質複合体形成の小分子モジュレーターを開発する上で重要な戦略である。
本開示は、がんの処置および/または予防における使用のためのオリゴベンズアミドペプチド模倣化合物を提供する。これらの小分子は、標的分子中のヘリックスセグメントを表すα-ヘリックス模倣体を含む。オリゴベンズアミドペプチド模倣化合物は、タンパク質-タンパク質、タンパク質-ペプチド、またはタンパク質-薬物相互作用を調節して、様々な生理学的結果を発揮する。オリゴベンズアミドペプチド模倣化合物はまた、がん細胞中において著しい小胞体ストレスを引き起こし、デノボタンパク質合成を効果的に停止させ、細胞死をもたらし得る。
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2、R3、およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R5は、-OR5aまたは-NHR5bであり、
R5aは、アルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)であり、
R5bは、水素、または
シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基:
であり、
L1は、-CO2-または-C(O)NRL1-であり、
RL1は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R5b’は、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、
但し、R5bが水素である場合はR1はハロであり、かつ、但し、R5aがメチルである場合はR3はアルキル(C≦12)ではない;
または
式中:
R6は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R6a)NH2であり、
R6aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R7およびR8は、各々独立して、アルキル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦12)-シクロアルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;かつ
R9は、シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型;または
以下の式の基:
であり、
L2は、-CO2-または-C(O)NRL2-であり、
RL2は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R9aは、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2、R3、およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R5は、-OR5aまたは-NHR5bであり、
R5aは、アルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)であり、
R5bは、シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基:
であり、
L1は、-CO2-または-C(O)NRL1-であり、
RL1は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R5b’は、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中:
R1はハロであり;かつ
R2、R3、およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)である。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2、R3、およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R5は、-OR5aまたは-NHR5bであり、
R5aは、アルキル(C2-12)または置換アルキル(C≦12)であり、
R5bは、水素、または
シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基:
であり、
L1は、-CO2-または-C(O)NRL1-であり、
RL1は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R5b’は、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R3は、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)である。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2、R3、およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R5は-NHR5bであり、
R5bは、シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基:
であり、
L1は、-CO2-または-C(O)NRL1-であり、
RL1は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R5b’は、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である。
(a)本明細書に開示される化合物;ならびに
(b)賦形剤および/または薬学的に許容される担体
を含む薬学的組成物を提供する。
本開示は、化合物の南端においてシクロヘキシルアミド基で修飾されているオリゴベンズアミドに関する。これらの化合物は、乳がんのような1つまたは複数のがん細胞中のホルモン受容体へ結合することが示された。これらの化合物は、改善された効能のような、当技術分野において公知のものと比べて1つまたは複数の優先的な特性を示し得る。これらおよび他の詳細を下記に記載する。
化学基の文脈で用いられる場合、「水素」は-Hを意味し;「ヒドロキシ」は-OHを意味し;「オキソ」は=Oを意味し;「カルボニル」は-C(=O)-を意味し;「カルボキシ」は-C(=O)OH(-COOHまたは-CO2Hとも書く)を意味し;「ハロ」は独立に-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し;「アミノ」は-NH2を意味し;「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し;「ニトロ」は-NO2を意味し;イミノは=NHを意味し;「シアノ」は-CNを意味し;「イソシアニル」は-N=C=Oを意味し;「アジド」は-N3を意味し;一価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン型を意味し;二価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン型を意味し;「メルカプト」は-SHを意味し;かつ「チオ」は=Sを意味し;「スルホニル」は-S(O)2-を意味し;かつ「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
は、一重結合または二重結合を意味する。したがって、式
には、例えば、
が含まれる。また、1つのそのような環原子が複数の二重結合の一部を形成しないことが理解される。さらに、共有結合の記号「-」は、1つまたは2つのステレオジェン原子を連結する場合、いかなる好ましい立体化学も示さないことが注意される。代わりに、それはすべての立体異性体ならびにその混合物を含む。記号
は、結合を横切って垂直に引かれている場合(例えば、メチルについて
)、基の結合点を示す。結合点は、典型的には、読み手が結合点を明確に特定するのを助けるために、より大きな基についてこの様式で特定されるにすぎないことが注意される。記号
は、くさびの太い端に結合した基が「ページから外に」ある、一重結合を意味する。記号
は、くさびの太い端に結合した基が「ページの中に」ある、一重結合を意味する。記号
は、二重結合の周りの幾何学が未定義(例えば、EまたはZのいずれか)である、一重結合を意味する。したがって、両方の選択肢、ならびにその組み合わせが意図される。本出願において示す構造の原子における任意の未定義の原子価は、その原子に結合した水素原子を暗に表す。炭素原子上の太い点は、その炭素に結合し水素が紙の平面から外に向いていることを示す。
における基「R」として示される場合、変数は、安定な構造が形成される限り、描写された、暗示された、または明確に定義された水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子に置き換わってもよい。変数が縮合環系の「浮遊基」として、例えば、式:
における基「R」として示される場合、変数は、特に記載がない限り、縮合環のいずれかの任意の環原子に結合した任意の水素に置き換わってもよい。置き換え可能な水素には、安定な構造が形成される限り、描写された水素(例えば、上記の式で窒素に結合した水素)、暗示された水素(例えば、図示されていないが、存在が理解される、上記の式の水素)、明確に定義された水素、およびその存在が環原子の同一性に依存する任意の水素(例えば、Xが-CH-に等しい場合、基Xに結合した水素)が含まれる。描写された例において、Rは縮合環系の5員環または6員環のいずれにあってもよい。上記の式において、括弧で囲まれたRのすぐ後の下付き文字「y」は、数値変数を表す。特に記載がない限り、この変数は、0、1、2、または2を超える任意の整数であり得、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
は、
を指すとも考えられる。芳香族化合物は、完全共役環式π系における電子の非局在化特性を表すために、円を用いて示してもよく、その2つの非限定例を以下に示す:
は、シクロアルカンジイル基の非限定例である。「シクロアルカン」は、Rがこの用語が上で定義されるとおりのシクロアルキルである、式H-Rを有する化合物のクラスを意味する。
が含まれる。「アレン」は、Rがその用語が上で定義されるとおりのアリールである、式H-Rを有する化合物のクラスを意味する。ベンゼンおよびトルエンはアレンの非限定例である。
本開示は、タンパク質媒介性機能の刺激または阻害のいずれかを導く特異的なタンパク質相互作用を可能にする適当な三次元配向において対応するタンパク質リガンドの本質的官能基を提示する、合成分子を提供する。
A.製剤
別の局面において、そのような処置を必要としている患者への投与のために、薬学的製剤(薬学的調製物、薬学的組成物、薬学的製品、薬用製品、薬剤、医薬品、または薬とも呼ぶ)は、指示された投与経路に適した1つまたは複数の賦形剤および/または薬物担体と共に製剤した、本明細書に開示される化合物の治療的有効量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物を、ヒトおよび/または動物患者の処置に適した様式で製剤する。いくつかの態様において、製剤は、本明細書に開示される化合物の1つまたは複数を、以下の賦形剤の1つまたは複数と混和または混合することを含む:ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに/またはポリビニルアルコール。いくつかの態様において、例えば、経口投与のために、薬学的製剤を錠剤化またはカプセル化してもよい。いくつかの態様において、化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または様々な緩衝液中に溶解またはスラリー化してもよい。いくつかの態様において、薬学的製剤を、滅菌などの薬学的操作に供してもよく、かつ/または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、カプセル化剤、例えば脂質、デンドリマー、ポリマー、タンパク質、例えばアルブミン、核酸、および緩衝剤などの薬物担体および/もしくは賦形剤を含んでもよい。
HED(mg/kg)=動物用量(mg/kg)×(動物Km/ヒトKm)
乳がんとは、乳房組織に由来し、乳管の裏層、または乳管に乳を供給する小葉に最も一般的に由来する、がんを意味する。乳管に由来するがんは乳管がんとして知られ、小葉に由来するがんは小葉がんとして知られる。異なる病期(拡散)、侵攻性および遺伝学的体質によって多くの異なる種類の乳がんが存在し、生存率はこれらの要因に応じて大きく変動する。生存率を予測するためにコンピュータ処理モデルが利用可能である。最善の処置によって、かつ病期決定に応じて、10年無病生存率は98%から10%まで変動する。処置としては手術、薬物(ホルモン療法および化学療法)、ならびに放射線照射が挙げられる。
卵巣がんは、卵巣の異なった部分から生じるがん性成長である。大部分(90%超)の卵巣がんは「上皮性」として分類されており、卵巣の表面(上皮)から生じると考えられた。しかし、最近の証拠は、卵管も一部の卵巣がんの源となる可能性があることを示唆している。卵巣および卵管が互いに密接に関連していることから、これらの細胞が卵巣がんを模倣しうると仮定される。他の種類は卵細胞(胚細胞腫瘍)または支持細胞(性索/間質)から生じる。
脳腫瘍は、頭蓋内の固形新生物、すなわち脳または中心脊柱管内の腫瘍(細胞の異常成長として定義される)である。脳腫瘍は頭蓋内または中心脊柱管中のすべての腫瘍を含む。それらは、通常は脳それ自体(ニューロン、グリア細胞(アストロサイト、オリゴデンドロサイト、上衣細胞、ミエリンを産生するシュワン細胞)、リンパ組織、血管)、脳神経、脳外膜(髄膜)、頭蓋骨、脳下垂体、および松果体のいずれかにおける異常で制御されない細胞分裂によって作り出されるか、または他の臓器に一次的に位置するがんから拡散している(転移性腫瘍)。
以下の実施例は、本開示の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例で開示される技術が、本開示の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本開示の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。
本発明のオリゴベンズアミド類似体は、乳がん、卵巣がん、および膵臓がんを含む様々ながん細胞に対して極めて強力かつ有効である。これらの化合物は、これらの疾患に対する既存の治療的処置と比較して独特の作用様式を有する。化合物は、増殖阻害について10~50 nMのIC50値を伴って非常に強力である。TK41はトリスベンズアミド類似体であり、それは、高効力(IC50はおよそ100 nMである;図1~4)でがん細胞中においてその共調節因子タンパク質との核内受容体(NR)相互作用を阻害する。この化合物は、現在利用可能な内分泌および化学療法によって処置することが困難である、内分泌療法抵抗性乳がん細胞に対して非常に有効であることが分かった(図2および図8)。
試薬および条件:(a) (COCl)2, cat. DMF, DCM, rt, 2 h; (b) DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) SnCl2, DMF, rt, 12 h; (d) HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (e) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (f) HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (g) conc. HCl, rt, 24 h。
試薬および条件:(a) ), ナフタレン-2-メタンアミン塩酸塩, NaBH3CN, 1% AcOH/DMF, rt, 24 h; (b) PyBroP, DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) Na2S2O4, 1,1'-ジ-n-オクチル-4,4'-ビピリジニウムジブロミド, K2CO3, H2O/THF, rt, 24 h; (d) Boc-β-Ala-OH, DIC, DMF/DCM, rt, 24 h; (e) TFA, rt, 1 h。
1.アミド結合形成:DCM (6 mL)中の化合物3 (90 mg, 0.33 mmol)、PyBroP (154 mg, 0.33 mmol)およびDIEA (0.11 mL, 0.66 mmol)の溶液を、室温で1時間振盪し、化合物2へ添加した。反応混合物を室温で24時間振盪し、DMF (3 × 1 min)で洗浄した。反応の完了をネガティブクロラニルテストによって確認した。
2.還元:20% H2O/THF (8 mL)中の結果として生じた樹脂、Na2S2O4 (113 mg, 0.55 mmol)、1,1’-ジ-n-オクチル-4,4’-ビピリジニウムジブロミド(6 mg, 0.01 mmol)、K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol)の混合物を室温で24時間振盪し、H2O (3 × 1 min)、20% 1N HCl (aq)/THF (3 × 1 min)、20% H2O/THF (3 × 1 min)、DMF (3 × 1 min)で洗浄し、化合物4が得られた。
試薬および条件:(a) (COCl)2, cat. DMF, DCM, rt, 2 h; (b) DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (d) PyBOP, DIEA, DMF, rt, 24 h; (e) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (f) 7-アミノ-1H-インダゾール, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (g) TFA, rt, 1 h。
試薬および条件:(a) 3-アミノキノリン, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (b) TFA, rt, 1 h。
試薬および条件:(a) (COCl)2, cat. DMF, DCM, rt, 2 h; (b) DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (d) trans-4-メチルシクロヘキシルアミン, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (e) TFA, rt, 1 h。
試薬および条件:(a) HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (b) TFA, rt, 1 h。
試薬および条件:(a) (COCl)2, cat. DMF, DCM, rt, 2 h; (b) DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (d) trans-4-メチルシクロヘキシルアミン, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (e) TFA, rt, 1 h。
試薬および条件:(a) HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (b) TFA, rt, 1 h。
試薬および条件:(a) 2-アミノイミダゾール硫酸塩, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (b) TFA, rt, 1 h。
本発明者らは、新しい化合物TK41 (ERX-41)、TK208 (ERX-208)およびTK315 (ERX-315)の効力を調べるために、前臨床マウス異種移植片および患者由来異種移植片(PDX)を使用して、UTHSCSAでいくつかの研究を行った。結果を下記に示す。
Claims (103)
- 以下の式の化合物または以下の式の薬学的に許容される塩:
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2、R3、およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R5は、-OR5aまたは-NHR5bであり、
R5aは、アルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)であり、
R5bは、水素、または
シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基:
であり、
L1は、-CO2-または-C(O)NRL1-であり、
RL1は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R5b’は、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、
但し、R5bが水素である場合はR1はハロであり、かつ、但し、R5aがメチルである場合はR3はアルキル(C≦12)ではない;
または
以下の式の化合物または以下の式の薬学的に許容される塩:
式中:
R6は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R6a)NH2であり、
R6aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R7およびR8は、各々独立して、アルキル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦12)-シクロアルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;かつ
R9は、シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基:
であり、
L2は、-CO2-または-C(O)NRL2-であり、
RL2は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R9aは、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である。 - 化合物が式(I)のものである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2、R3、およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R5は、-OR5aまたは-NHR5bであり、
R5aは、アルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)であり、
R5bは、シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基:
であり、
L1は、-CO2-または-C(O)NRL1-であり、
RL1は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R5b’は、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である、
請求項1または2記載の化合物。 - 化合物が、
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2、R3、およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R5は、-OR5aまたは-NHR5bであり、
R5aは、アルキル(C2-12)または置換アルキル(C≦12)であり、
R5bは、水素、または
シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基:
であり、
L1は、-CO2-または-C(O)NRL1-であり、
RL1は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R5b’は、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である、
請求項1または2記載の化合物。 - 化合物が、
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R3は、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)である、
請求項1または2記載の化合物。 - R5bが水素である、請求項1または2記載の化合物。
- R5aがメチルである、請求項1または2記載の化合物。
- 化合物が、
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中:
R1は、ハロ、-NO2、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アミド(C≦12)、または-NHC(O)CH(R1a)NH2であり、
R1aは、アラルキル(C≦18)、置換アラルキル(C≦18)、または標準アミノ酸の側鎖であり;
R2、R3、およびR4は、各々独立して、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アラルキル(C≦18)、または置換アラルキル(C≦18)であり;かつ
R5は-NHR5bであり、
R5bは、シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基:
であり、
L1は、-CO2-または-C(O)NRL1-であり、
RL1は、水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり、
R5b’は、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦18)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦18)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である、
請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。 - R2が、アラルキル(C≦18)または置換アラルキル(C≦18)である、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。
- R2が置換アラルキル(C≦18)である、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- R2が4-ヒドロキシフェネチルである、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、アルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。
- R2が置換アルキル(C≦12)である、請求項1~9および13のいずれか一項記載の化合物。
- R2が1-ヒドロキシエチルである、請求項1~9、13、および14のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、アラルキル(C≦18)または置換アラルキル(C≦18)である、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。
- R4がアラルキル(C≦18)である、請求項1~16のいずれか一項記載の化合物。
- R4がベンジルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、アルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。
- R4がアルキル(C≦12)である、請求項1~15および19のいずれか一項記載の化合物。
- R4がn-ブチルである、請求項1~15、19、および20のいずれか一項記載の化合物。
- R4がi-ブチルである、請求項1~15、19、および20のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、アラルキル(C≦18)または置換アラルキル(C≦18)である、請求項1~22のいずれか一項記載の化合物。
- R3がアラルキル(C≦18)である、請求項1~23のいずれか一項記載の化合物。
- R3が2-(ナフタレン-2-イル)エチルである、請求項1~24のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、アルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、請求項1~5、7、および9~22のいずれか一項記載の化合物。
- R3がアルキル(C≦12)である、請求項1~5、7、9~22、および26のいずれか一項記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1~5、7、9~22、26、および27のいずれか一項記載の化合物。
- R3がi-ブチルである、請求項1~5、7、9~22、26、および27のいずれか一項記載の化合物。
- R5bが、アラルキル(C≦18)または置換アラルキル(C≦18)である、請求項1~3、5、および8~29のいずれか一項記載の化合物。
- R5bがアラルキル(C≦18)である、請求項1~3、5、および8~30のいずれか一項記載の化合物。
- R5bが(ナフタレン-2-イル)メチルである、請求項1~3、5、および8~31のいずれか一項記載の化合物。
- R5bが、ヘテロアリール(C≦12)または置換ヘテロアリール(C≦12)である、請求項1~3、5、および8~29のいずれか一項記載の化合物。
- R5bがヘテロアリール(C≦12)である、請求項1~3、5、8~29、および33のいずれか一項記載の化合物。
- R5bが1H-イミダゾール-2-イルである、請求項1~3、5、8~29、33、および34のいずれか一項記載の化合物。
- R5bが、シクロアルキル(C≦12)または置換シクロアルキル(C≦12)である、請求項1~3、5、および8~29のいずれか一項記載の化合物。
- R5bがシクロアルキル(C≦12)である、請求項1~3、5、8~29、および36のいずれか一項記載の化合物。
- R5bが4-メチルシクロヘキシルである、請求項1~3、5、8~29、36、および37のいずれか一項記載の化合物。
- L1が-C(O)NRL1-である、請求項1~3、5、および8~29のいずれか一項記載の化合物。
- RL1が水素である、請求項1~3、5、8~29、および39のいずれか一項記載の化合物。
- R5b’が、ヘテロアリール(C≦12)または置換ヘテロアリール(C≦12)である、請求項1~3、5、8~29、39、および40のいずれか一項記載の化合物。
- R5b’がヘテロアリール(C≦12)である、請求項1~3、5、8~29、および39~41のいずれか一項記載の化合物。
- R5b’がキノリン-3-イルである、請求項1~3、5、8~29、および39~42のいずれか一項記載の化合物。
- R5b’が1H-インダゾール-7-イルである、請求項1~3、5、8~29、および39~42のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-NO2である、請求項1~3、5、6、および8~44のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、アルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、請求項1~3、5、6、および8~44のいずれか一項記載の化合物。
- R1がアルキル(C≦12)である、請求項1~3、5、6、8~44、および46のいずれか一項記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1~3、5、6、8~44、46、および47のいずれか一項記載の化合物。
- R1がハロである、請求項1~44のいずれか一項記載の化合物。
- R1がフルオロである、請求項1~44および49のいずれか一項記載の化合物。
- R1がヨードである、請求項1~44および49のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、アミド(C≦12)または置換アミド(C≦12)である、請求項1~3、5、6、および8~44のいずれか一項記載の化合物。
- R1が置換アミド(C≦12)である、請求項1~3、5、6、8~44、および52のいずれか一項記載の化合物。
- R1が3-アミノプロパンアミドである、請求項1~3、5、6、8~44、52、および53のいずれか一項記載の化合物。
- R1aが、アラルキル(C≦18)または置換アラルキル(C≦18)である、請求項1~3、5、6、および8~44のいずれか一項記載の化合物。
- R1aがアラルキル(C≦18)である、請求項1~3、5、6、8~44、および55のいずれか一項記載の化合物。
- R1aがベンジルである、請求項1~3、5、6、8~44、55、および56のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物が式(II)のものである、請求項1記載の化合物。
- R7が、アルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、請求項1または58記載の化合物。
- R7が置換アルキル(C≦12)である、請求項1、58、および59のいずれか一項記載の化合物。
- R7が1-ヒドロキシエチルである、請求項1および58~60のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、-アルカンジイル(C≦12)-シクロアルキル(C≦12)または置換-アルカンジイル(C≦12)-シクロアルキル(C≦12)である、請求項1および58~61のいずれか一項記載の化合物。
- R8が-アルカンジイル(C≦12)-シクロアルキル(C≦12)である、請求項1および58~62のいずれか一項記載の化合物。
- R8が(シクロヘキシル)メチルである、請求項1および58~63のいずれか一項記載の化合物。
- R9が、アラルキル(C≦18)または置換アラルキル(C≦18)である、請求項1および58~64のいずれか一項記載の化合物。
- R9がアラルキル(C≦18)である、請求項1および58~65のいずれか一項記載の化合物。
- R9が2-(ナフタレン-2-イル)エチルである、請求項1および58~66のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、アミド(C≦12)または置換アミド(C≦12)である、請求項1および58~67のいずれか一項記載の化合物。
- R6が置換アミド(C≦12)である、請求項1および58~68のいずれか一項記載の化合物。
- R6が3-アミノプロパンアミドである、請求項1および58~69のいずれか一項記載の化合物。
- (a)請求項1~74のいずれか一項記載の化合物;ならびに
(b)賦形剤および/または薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - 経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜内に、前立腺内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、膣内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所に、粘膜に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に、経頬的に、経皮的に、膣に、クリームで、脂質組成物で、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、または局所灌流によって投与するために製剤化されている、請求項75記載の薬学的組成物。
- 経口的に、動脈内に、腫瘍内に、静脈内に、局所に、皮下に、局所的に、腹腔内に、または注射によって投与するために製剤化されている、請求項75または76記載の薬学的組成物。
- その必要がある患者における疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項1~77のいずれか一項記載の化合物または組成物を患者へ投与する工程を含む、前記方法。
- 患者が哺乳動物である、請求項78記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項78または79記載の方法。
- 疾患または障害ががんである、請求項78~80のいずれか一項記載の方法。
- がんが治療抵抗性がんである、請求項81記載の方法。
- がんが、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、または脳がんである、請求項81または82記載の方法。
- がんが乳がんである、請求項83記載の方法。
- 乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項84記載の方法。
- がんが卵巣がんである、請求項83記載の方法。
- がんが膵臓がんである、請求項83記載の方法。
- がんが脳がんである、請求項83記載の方法。
- 脳がんが膠芽腫である、請求項88記載の方法。
- がんがエストロゲン受容体陽性がんである、請求項81~84、86、および87のいずれか一項記載の方法。
- がんがエストロゲン受容体陰性がんである、請求項81~87のいずれか一項記載の方法。
- 投与する工程が、静脈内、動脈内、腫瘍内、皮下、局所、または腹腔内投与を含む、請求項78記載の方法。
- 投与する工程が、局所、限局、全身、または連続投与を含む、請求項78記載の方法。
- 第2の抗がん療法を対象へ提供する工程をさらに含む、請求項78記載の方法。
- 第2の抗がん療法が、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、毒素療法、免疫療法、および寒冷療法である、請求項94記載の方法。
- 第2の抗がん療法を、前記化合物を投与する工程の前に提供する、請求項94記載の方法。
- 第2の抗がん療法を、前記化合物を投与する工程の後に提供する、請求項94記載の方法。
- 第2の抗がん療法を前記化合物と同時に提供する、請求項94記載の方法。
- 前記化合物を毎日投与する、請求項78記載の方法。
- 前記化合物を、7日間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月間、6週間、8週間、2ヶ月間、12週間、または3ヶ月間にわたり毎日投与する、請求項99記載の方法。
- 前記化合物を毎週投与する、請求項78記載の方法。
- 前記化合物を、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、10週間、または12週間にわたり毎週投与する、請求項78記載の方法。
- 前記化合物または前記組成物を、小胞体ストレスを誘導しかつ/またはタンパク質合成を停止させるために十分な量で投与する、請求項78記載の方法。
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