KR20210100115A - 올리고-벤즈아미드 유사체 및 암 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

올리고-벤즈아미드 유사체 및 암 치료에서의 이의 용도 Download PDF

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KR20210100115A
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가네쉬 라이
정-모 안
랏나 케이. 바들라무디
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Abstract

본 개시내용 화합물은 하기 화학식의 화합물(I) 및 (II):
Figure pct00081
및
Figure pct00082

(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 규정된 바와 같음)
뿐만 아니라, 이의 약제학적 조성물이다. 본 개시내용은 또한 예컨대 암의 치료에서 상기 화합물 및/또는 약제학적 조성물을 사용하기 위한 방법을 제공한다.

Description

올리고-벤즈아미드 유사체 및 암 치료에서의 이의 용도
우선권 주장
본 출원은 2018년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 제 62/774,671호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
미국 연방 기금 진술
본 발명은 미국 국립 보건원에서 부여하는 승인 번호 1R01 CA223828-01에 따라 미국 정부의 지원을 받아 이루어졌다. 미국 정부는 발명에 대한 특정 권리를 가지고 있다.
본 개시내용은 일반적으로 펩타이드모방체(peptidomimetics) 분야, 구체적으로는 물질의 조성물 및 암과 같은 의학적 적응증에서의 이의 사용 방법에 관한 것이다.
펩타이드모방체(Peptidomimetic)(펩타이드모방체(peptide mimetic)라고도 함)는 펩타이드 백본 구조(peptide backbone structure)를 갖지 않지만, 단백질의 결합 부위를 보완하는 필요한 3차원 패턴에 필수 작용기(즉, 약리작용단)를 배열함으로써 동일한 표적 단백질과 상호작용하는 능력을 여전히 보유하는 작은 유기 분자이다. 펩타이드 및 단백질은 2차 구조 (예를 들어, α-나선, β-시트(sheet) 및 반대의 경우)를 채택하고 활용하여 전체적인(global) 모양을 만들고 결합 대상체를 인식하기 때문에 2차 구조 모방체의 합리적인 설계는 화학 라이브러리(chemical library)의 기존 고 처리량 스크리닝(screening)과 비교하여 단백질 복합체 형성을 위한 소분자 조절인자 개발에 중요한 전략이다.
이들 화합물은 암세포의 호르몬 수용체에 결합하는 것으로 알려져 있으며 이러한 적응증을 치료하는데 유용하다. 따라서 호르몬 수용체의 조절을 통해 암 치료에 유용한 신규하고 유용한 화합물을 개발할 필요성이 남아 있다.
본 개시내용은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 올리고-벤즈아미드 펩타이드모방체 화합물을 제공한다. 이러한 소분자에는 표적 분자에서 나선형 절편을 나타내는 α-나선 모방체가 포함된다. 올리고-벤즈아미드 펩타이드모방체 화합물은 단백질-단백질, 단백질-펩타이드 또는 단백질-약물 상호작용을 조절하여 다양한 생리학적 결과를 부여한다. 올리고-벤즈아미드 펩타이드모방체 화합물은 또한 암세포에서 유의한 세포질 세망 스트레스(endoplasmic reticulum stress)를 유발하고 새로운 단백질 합성을 효과적으로 중단시켜 세포 사멸(cell death)을 초래할 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 화학식 (I)에서,
R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산(canonical amino acid)의 측쇄이고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
R5는 -OR5a 또는 -NHR5b이고,
R5a는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R5b는 수소; 또는
사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로 아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태(substituted version); 또는 하기 화학식의 기:
Figure pct00003
(상기 식에서,
L1은 -CO2-또는 -C(O)NRL1-이고,
RL1은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R5b'는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18),
또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다)이고;
단 R5b가 수소인 경우 R1은 할로이고, 단 R5a가 메틸인 경우 R3은 알킬(C≤12)이 아니며;
상기 화학식(II)에서,
R6은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R6a)NH2이고,
R6a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 알킬(C≤12), -알칸디일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이고;
R9는 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다; 또는
하기 화학식의 기:
Figure pct00004
(상기 식에서,
L2는 -CO2-또는 -C(O)NRL2-이고,
RL2는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R9a는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다)이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I)로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 제공된다;
Figure pct00005
상기 화학식 (I)에서,
R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
R5는 -OR5a 또는 -NHR5b이고,
R5a는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R5b는 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다; 또는
하기 화학식의 기:
Figure pct00006
(상기 식에서,
L1은 -CO2-또는 -C(O)NRL1-이고,
RL1은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R5b'는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18),
또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다)이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (III)으로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 제공된다:
Figure pct00007
상기 화학식 (III)에서,
R1은 할로이고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV)로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 제공된다:
Figure pct00008
상기 화학식 (IV)에서,
R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
R5는 -OR5a 또는 -NHR5b이고,
R5a는 알킬(C2-12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R5b는 수소; 또는
사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태; 또는
하기 화학식의 기:
Figure pct00009
(상기 식에서,
L1은 -CO2-또는 -C(O)NRL1-이고,
RL1은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R5b'는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다)이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (V)로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 제공된다:
Figure pct00010
상기 화학식 (V)에서,
R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
R3은 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다.
일부 실시형태에서, R5b는 수소이다. 일부 실시형태에서, R5a는 메틸이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (VI)으로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 제공된다:
Figure pct00011
상기 화학식 (VI)에서,
R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
R5는 -NHR5b이고,
R5b는 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다; 또는
하기 화학식의 기:
Figure pct00012
(상기 식에서,
L1은 -CO2-또는 -C(O)NRL1-이고,
RL1은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R5b'는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다)이다.
일부 실시형태에서, R2는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다. 추가의 실시형태에서, R2는 치환된 아르알킬(C≤18), 예컨대 4-하이드록시펜에틸이다. 다른 실시형태에서, R2는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R2는 치환된 알킬(C≤12), 예컨대 1-하이드록시에틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다. 추가의 실시형태에서, R4는 아르알킬(C≤18), 예컨대 벤질이다. 다른 실시형태에서, R4는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R4는 알킬(C≤12), 예컨대 n-부틸 또는 i-부틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다. 추가의 실시형태에서, R3은 아르알킬(C≤18), 예컨대 2-(나프탈렌-2-일)에틸이다. 다른 실시형태에서, R3은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R3은 알킬(C≤12), 예컨대 메틸 또는 i-부틸이다.
일부 실시형태에서, R5b는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다. 추가의 실시형태에서, R5b는 아르알킬(C≤18), 예컨대 (나프탈렌-2-일)메틸이다. 다른 실시형태에서, R5b는 헤테로아릴(C≤12) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R5b는 헤테로아릴(C≤12), 예컨대 1H-이미다졸-2-일이다. 다른 실시형태에서, R5b는 사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R5b는 사이클로알킬(C≤12), 예컨대 4-메틸사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)NRL1-이다. 일부 실시형태에서, RL1은 수소이다. 일부 실시형태에서, R5b'는 헤테로아릴(C≤12) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R5b'는 헤테로아릴(C≤12), 예컨대 퀴놀린-3-일 또는 1H-인다졸-7-일이다.
일부 실시형태에서, R1은 -NO2이다. 다른 실시형태에서, R1은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R1은 알킬(C≤12), 예컨대 메틸이다. 다른 실시형태에서, R1은 할로, 예컨대 플루오로 또는 요오도이다. 다른 실시형태에서, R1은 아미도(C≤12) 또는 치환된 아미도(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R1은 치환된 아미도(C≤12), 예컨대 3-아미노프로판아미도이다. 일부 실시형태에서, R1a는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다. 추가의 실시형태에서, R1a는 아르알킬(C≤18), 예컨대 벤질이다.
다른 실시형태에서, 본 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시형태에서, R7은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R7은 치환된 알킬(C≤12), 예컨대 1-하이드록시에틸이다. 일부 실시형태에서, R8은 -알칸디일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 -알칸디일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R8은 -알칸디일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), 예컨대 (사이클로헥실)메틸이다. 일부 실시형태에서, R9는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다. 추가의 실시형태에서, R9는 아르알킬(C≤18), 예컨대 2-(나프탈렌-2-일)에틸이다. 일부 실시형태에서, R6은 아미도(C≤12) 또는 치환된 아미도(C≤12)이다. 추가의 실시형태에서, R6은 치환된 아미도(C≤12), 예컨대 3-아미노프로판아미도이다.
일부 실시형태에서, 본 화합물은
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 추가로 규정된다.
일부 실시형태에서, 본 화합물은
Figure pct00017
Figure pct00018
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 추가로 규정된다.
일부 실시형태에서, 본 화합물은
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 추가로 규정된다.
일부 실시형태에서, 본 화합물은
Figure pct00021
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 추가로 규정된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 본 명세서에 개시된 화합물; 및
b) 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 조성물은 경구, 지방내, 동맥내, 관절내, 두개내(intracanially), 피내(intradermally), 병변내, 근육내, 비강내, 안구내, 심장내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 직장내, 척수강내, 기관내, 종양내, 자궁내, 관상내, 정맥내, 내부 소포내, 유리체내, 리포솜, 국소(locally), 점막, 비경구, 직장, 국부(topically), 협측(transbucally), 경피, 질(vaginally), 크림(in cr
Figure pct00022
mes), 지질 조성물, 카테터(catheter), 위관 세척 경유(via a lavage), 연속 주입 경유, 주입 경유, 흡입 경유, 주사 경유, 국소 전달 경유 또는 국소 관류 경유의 투여용으로 제형화된다. 추가의 실시형태에서, 본 조성물은 경구, 동맥내, 종양내, 정맥내, 국소, 피하, 국부, 복강내 또는 주사 경유의 투여용으로 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요한 환자에서 질병 또는 장애의 치료 방법으로서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 환자는 포유류, 예컨대 인간이다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 장애는 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 요법 내성 암(therapy resistant cancer)이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer) 또는 뇌암(brain cancer)이다. 추가의 실시형태에서, 암은 유방 암, 예컨대 삼중 음성 유방 암(triple negative breast cancer)이다. 다른 실시형태에서, 암은 난소암이다. 다른 실시형태에서, 암은 췌장 암이다. 다른 실시형태에서, 암은 뇌암, 예컨대 교모세포종(glioblastoma)이다. 일부 실시형태에서, 암은 에스트로겐 수용체-양성 암(estrogen receptor-positive cancer)이다. 다른 실시형태에서, 암은 에스트로겐 수용체-음성 암이다.
일부 실시형태에서, 투여는 정맥내, 동맥내, 종양내, 피하, 국부 또는 복강내 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여는 국소, 영역(regional), 전신 또는 연속 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 상기 대상체에 제2 항암 요법(anti-cancer therapy)을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 항암 요법은 수술, 화학요법, 방사선요법, 호르몬 요법, 독소 요법, 면역요법 및 냉동요법이다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 항암 요법은 상기 화합물을 투여하기 전에 제공된다. 다른 실시형태에서, 상기 제2 항암 요법은 상기 화합물을 투여한 후에 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제2 항암 요법은 상기 화합물과 동시에 제공된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 7일, 2주, 3주, 4주, 1개월, 6주, 8주, 2개월, 12주, 또는 3개월 동안 매일 투여된다. 추가 실시형태에서, 상기 화합물은 매주 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 또는 12주 동안 매주 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 화합물 또는 조성물은 세포질 세망 스트레스를 유도하고/거나 단백질 합성을 중단시키기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 투여시간 내에 세포질 세망 스트레스를 유도한 후, 단백질 합성을 중단시킴으로써 작용한다. 일부 실시형태에서, 세포내 기저 세포질 세망 스트레스 또는 보완적인 접히지 않은 단백질 반응(unfolded protein response)의 수준은 약물에 대한 반응을 유도한다.
청구범위 및/또는 명세서에서 "~를 포함하는"이라는 용어와 함께 사용될 때 단수형 ("a" 또는 "an") 단어의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 일치한다.
본 명세서에 사용된 용어 "또는 이의 조합"은 용어 앞에 나열된 항목의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C 또는 이의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중 적어도 하나를 포함하며, 특정 상황에서 순서가 중요한 경우 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB를 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 문맥상 달리 명백하지 않는 한, 임의의 조합에서 항목 또는 용어의 수에 일반적으로 제한이 없음을 이해할 것이다.
본 명세서 및 청구항 (들)에서 사용된 바와 같이, 용어 "~를 포함하는" (및 "~들을 포함하다" 및 "~를 포함하다"와 같은 ~를 포함하다의 임의의 형태), "~를 갖는" (및 "~들을 갖다" 및 "~를 갖다)와 같은 ~를 갖다의 임의의 형태), "~를 포괄하는" (및 "~들을 포괄하다" 및 "~를 포괄하다"와 같은 ~를 포괄하다의 임의의 형태) 또는 "~를 함유하는" (및 "~들을 함유하다" 및 "~를 함유하다"와 같은 ~를 함유하다의 임의의 형태)은 포괄적이거나 개방형이며 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 개시내용의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 개시내용의 특정 실시예를 나타내지만 단지 예시로서 제공된다는 것을 이해해야 하며, 이는 본 개시내용의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 본 상세한 설명의 분야의 당업자에게 명백할 것이기 때문이다. 특정 화합물이 특정 일반 화학식에 속한다고 해서 또한 다른 일반 화학식에 속할 수 없다는 의미는 아님에 유의한다.
본 개시내용의 특징 및 이점의 보다 완전한 이해를 위해, 이제 첨부된 도면과 함께 본 개시내용의 상세한 설명을 참조하고,
도 1은 1차 TK41 (즉, ERX-41) 구조 및 저에너지 나선형 입체형태를 보여준다.
도 2a 내지 도 2c는 MTT 분석에 의해 결정된 에스트로겐 수용체-양성 (도 2a), 에스트로겐 수용체-음성 (도 2b) 및 요법 내성 ERMT (도 2c) 세포에 대한 TK41 (50 내지 500 nM의 IC50)의 효능(potency)을 보여준다.
도 3a 내지 도 3c는 TLX (MacroModel 및 AutoDock; 도 3a)에 연결된 TK41 (즉, ERX-41)을 보여준다. 정제된 TLX 단백질과의 상호작용을 아비딘 비드 (avidin bead) 풀다운 (pull down)을 사용하여 비오티닐화된-ERX-41과의 인큐베이션 후 분석하였다 (도 3b). 도 3c는 GST-TLX를 TK41 (1 μM)의 존재 또는 부재하에 TNBC 세포 용해물과 함께 인큐베이션하고 PELP1과의 TLX 상호작용을 GST 풀다운에 이어 웨스턴에 의해 분석하였음을 보여준다.
도 4a 내지 도 4c는 에스트로겐 수용체 양성 (ER+ve) 종양 성장에 대한 TK41의 효과를 보여준다. ZR75 (ER+ve; n=18) 이종이식을 누드 마우스에서 확립하고 비히클 (원형 마커) 또는 10 mg/kg/일 TK41 (사각형 마커)을 Captisol®의 경구 위관으로 투여하였다. 종양 부피에 대한 효과는 도 4a에 도시되어 있다. 종양 중량에 대한 효과는 도 4b에 도시되어 있다. 마우스 중량의 비교는 막대 그래프로 도시되어 있다 (도 4c). * p<0.05; **** p<0.001.
도 5a 내지 도 5c는 삼중 음성 유방암 이종이식 종양에 대한 TK41의 효과를 보여준다. MDA-MB-231 (TNBC, n=10) 이종이식을 누드 마우스에서 확립하고 비히클 (원형 마커) 또는 10 mg/kg/일 TK41 (사각형 마커)을 Captisol®의 경구 위관으로 투여하였다. 마우스 중량의 비교는 막대 그래프로 도시되어 있다 (도 5a). 종양 중량에 대한 효과는 도 5b에 도시되어 있다. 종양 부피에 대한 효과는 도 5c에 도시되어 있다. 검시시 개별 종양의 사진은 TNBC에 대한 TK41의 효과를 뒷받침한다. * p<0.05; **** p<0.001.
도 6은 ki67 염색에 의해 측정된, 1차 환자 유래 TNBC 생체외 배양 조직의 증식에 대한 ERX-41 (TK41)의 효과를 보여준다. n=11 실험의 일련의 누적 값이 도시되어 있다.
도 7a 내지 도 7c는 환자 유래 이종이식에서 삼중 음성 유방암에서 TK41의 효과를 보여준다. TNBC 환자 유래 이종이식 (n=6)을 누드 마우스에서 확립하고 비히클 (원형 마커) 또는 10 mg/kg/일/경구 ERX-41 (즉, TK41; 사각형 마커)로 처리하였다. 종양 부피 (도 7a), 검시시 종양 중량 분포 (도 7b) 및 마우스 중량 (막대 그래프; 도 7c)은 ERX-41이 TNBC PDX 종양에 대해 활성을 갖는다는 것을 뒷받침한다. * p<0.05; **** p<0.001.
도 8a 및 도 8b는 요법 내성 암세포에 대한 TK41 (즉, ERX-41)의 효과를 보여준다. ERMT (요법 내성) 이종이식 (n=8)을 누드 마우스에서 확립하고 비히클 (원형 마커) 또는 10 mg/kg/일/경구 ERX-41 (사각형 마커)로 처리하였다. 종양 부피 (도 8a) 및 마우스 중량 (막대 그래프; 도 8b)은 ERX-41이 ERMT 종양에 대해 활성을 갖는다는 것을 뒷받침한다. * p<0.05; ** p<0.01.
도 9는 TK11 (즉, ERX-11; 문헌[Raj et al., 2017]), TK41, TK207, TK203, TK208 및 YL144 사이의 구조 활성 관계를 보여준다. TK11의 R5 아미노기를 치환된 아미노기로 치환하면 에스트로겐 수용체 양성 및 에스트로겐 수용체 음성 세포주에 대한 활성이 유의하게 증가하였다.
도 10a 및 도 10b는 암세포에 대한 TK208의 효과를 보여준다. 도 10a는 다양한 TNBC 세포주에 대한 TK208의 효과를 보여준다. 도 10b는 다양한 난소암 세포주에 대한 TK208의 효과를 보여준다.
도 11a 및 도 11b는 BT549 NR1H4 녹아웃 세포 대 모세포에서 TK208의 세포독성 효과의 비교를 보여준다. 도 11a는 세포 생존율 분석의 결과를 보여준다. 도 11b는 세포자멸사(apoptosis)에 대한 TK208의 효과를 보여주는 카스파제 분석의 결과를 보여준다.
도 12a 내지 도 12d는 난소암 세포주 ES2 (도 12a 및 도 12b) 및 SKOV3 (도 12c 및 도 12d)에 대한 TK208의 효과를 보여준다. 도 12a 및 도 12c는 TK208이 난소암 세포 모두의 세포자멸사를 촉진함을 보여준다. 도 12b 및 도 12d는 TK208이 두 암세포주에서 세포 생존율을 감소시키는 것을 보여준다.
도 13은 TK208이 ES2 및 SKOV3 난소암 세포의 콜로니 형성을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 14는 TK208이 ES2 및 SKOV3 난소암 세포의 침입을 감소시키는 것을 보여준다.
도 15는 TK208이 S 기에서 ES2 및 SKOV3 난소암 세포의 성장 정지를 촉진함을 보여준다.
도 16은 다양한 세포주로부터의 유방암 세포에 대한 YL144의 효과를 보여준다.
도 17은 BT549/NR 표적화된 녹아웃 세포에 대한 YL144의 효과를 보여준다.
도 18은 VDR-CRISPR 녹아웃 세포의 세포 생존율에 대한 YL144의 효과를 보여준다.
도 19는 TK11 (문헌[Raj et al., 2017), TK41, TK208, TK231, YL144, TK227, YL1113 및 TK245 사이의 구조 활성 관계를 보여준다.
도 20은 TK245가 에스트로겐 수용체 양성 세포에 대해 높은 특이성을 갖는다는 것을 보여준다.
도 21은 다양한 암세포주에 대한 TK308의 효과를 보여준다.
도 22는 다양한 암세포주에 대한 TK309의 효과를 보여준다.
도 23은 다양한 암세포주에 대한 TK315의 효과를 보여준다.
도 24는 다양한 암세포주에 대한 TK314의 효과를 보여준다. TK314는 유방암 세포에 대한 활성이 현저히 적은 난소암 세포에 대한 고유한 활성을 나타낸다.
도 25는 전자 현미경을 사용하여 TNBC MD-MBA-231 세포에서 세포질 세망 스트레스를 유도하는 TK41의 능력을 보여준다. TK41은 HMEC 세포에서 세포질 세망 스트레스를 유도하지 않는다 (하부 패널).
도 26은 웨스턴 블롯을 사용하여 MD-MBA-231 세포에서 세포질 세망 스트레스를 유도하는 TK41의 능력을 보여준다. TK41은 HMEC 세포에서 세포질 세망 스트레스를 유도하지 않는다.
도 27은 새로운 단백질 합성을 중단시키는 TK41의 능력을 보여준다. TK-41은 퓨로마이신 (puromycin) 표지된 초기 단백질에 대한 웨스턴 블롯에서 알 수 있듯이 3개의 TNBC 세포에서 4시간 및 16시간째에 전체적인 새로운 단백질 합성을 감소시킨다. 전체 단백질은 쿠마시 블루 (coomassie blue) 염색으로 우측에 도시되어 있다.
도 28은 세포질 세망 스트레스 및 접히지 않은 단백질 반응의 기저 발현 수준이 TK41 활성과 관련이 있음을 보여준다.
도 29는 전자 현미경을 사용하여 췌장암 MiaPaca 세포에서 세포질 세망 스트레스를 유도하는 TK41의 능력을 보여준다. TK41은 HMEC 세포에서 세포질 세망 스트레스를 유도하지 않는다.
도 30은 ER 또는 TLX를 표적화하고 세포질 세망 스트레스, 후속 세포자멸사 및 자가 포식 융합 차단을 유도함으로써 TK41의 작용 메커니즘을 설명하는 도식을 보여준다.
도 31a 내지 도 31d는 TK315 (ERX-315)의 경구 투여가 ZR75 (도 31a 내지 도 31b) 및 MCF7 세포 (도 31c 내지 도 31d)에서 Y537S ERa 돌연변이를 발현하도록 CRISPR에 의해 유전자 조작된 BC 이종이식의 성장 및 종양 중량을 감소시켰음을 보여준다. 체중의 변화는 관찰되지 않았다.
도 32a 내지 도 32c는 비히클 (원형) 또는 ERX-41 (사각형)으로 처리된 확립된 유방 PDX 종양을 보여준다. 종양 부피는 그래프 (좌측), 검시시 종양 중량 분포 (중간 패널)이다. * p<0.05; **** p<0.001.
도 33a 내지 도 33h. 도 33a 내지 도 33d는 비히클 또는 TK208 (ERX-208)로 처리된 난소암 이종이식 (ES2)을 보여준다. 종양 부피 (도 33a), 체중 (도 33b) 검시시 종양 중량 분포 (도 33c) 및 결절 (도 33d)을 그래프로 표시하였다. 도 33e 내지 도 33h는 난소 PDX 종양이 비히클 또는 TK208 (ERX-208)로 처리되었음을 보여준다. 종양 부피 (도 33e), 검시시 종양 중량 분포 (도 33f) 및 종양 사진 (도 33g) 및 체중 (도 33h)을 그래프로 표시하였다.
본 개시내용은 화합물의 남쪽 말단(southern terminus)에서 사이클로헥실 아미드기로 변형된 올리고-벤즈아미드에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유방암과 같은 하나 이상의 암세포에서 호르몬 수용체에 결합하는 것으로 나타났다. 이들 화합물은 개선된 효능과 같은 당 업계에 공지된 것에 비해 하나 이상의 우선적 특성을 나타낼 수 있다. 이들 및 기타 세부사항은 아래에 설명되어 있다.
I. 본 개시내용의 화합물
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
본 개시내용의 화합물은 예를 들어, 상기 요약 부분 및 하기 청구의 범위에 제시된다. 이는 실시예 부분에 설명된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 방법은 당업자에 의해 적용되는 유기 화학의 원리 및 기술을 사용하여 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은 예를 들어 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (2013)]에 교시되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다. 또한, 합성 방법은 당업자에 의해 적용되는 공정 화학의 원리 및 기술을 사용하여 배치 또는 연속의 준비, 예비 또는 대규모 생성을 위해 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은 예를 들어 문헌[Anderson, Practical Process Research & Development -A Guide for Organic Chemists (2012)]에 교시되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다
본 개시내용의 모든 화합물은 일부 실시형태에서 본 명세서 또는 다른 부분에서 논의된 하나 이상의 질병 또는 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중간체, 대사산물 및/또는 전구약물로서 본 명세서에서 특성화되거나 예시된 하나 이상의 화합물은 그럼에도 불구하고 하나 이상의 질병 또는 장애의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 이와 달리 명시적으로 언급하지 않는 한, 본 개시내용의 모든 화합물은 활성 약제학적 성분 (API)으로 사용하기 위해 고려되는 "활성 화합물" 및 "치료 화합물"로 고려된다. 인체 또는 수의학적 사용에 대한 실제 적합성은 일반적으로 미국 식품의약국 (FDA)에서 관리하는 것과 같은 임상 시험 프로토콜과 규제 절차의 조합을 사용하여 결정된다. 미국에서 FDA는 인체 및 동물용 약물, 백신 및 기타 생물학적 산물(biological product), 의료 기기의 안전, 효과, 특질 및 보안을 보장함으로써 공중 보건을 보호할 책임이 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 이들이 본 명세서 또는 다른 부분에 언급된 적응증(indication)에 사용하기 위한 것인지에 상관없이, 선행 기술에 공지된 화합물보다 더욱 더 효과적일 수 있고, 더욱 독성이 적고, 더욱 오래 작용하고, 더욱 강력하고, 더욱 적은 부작용을 생성하고, 더욱 쉽게 흡수될 수 있고, 더욱 대사적으로 안정하고, 더욱 친유성이고, 더욱 친수성이고/거나, 더욱 우수한 약동학적 프로파일 (예를 들어, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율)을 가지고/거나 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 갖는다는 이점을 갖는다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭으로 치환된 탄소 또는 질소 원자를 포함할 수 있고 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태, 에피머 형태(epimeric form) 및 모든 기하학적 이성질체 형태의 화학식이 의도된다. 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단일 부분입체이성질체가 획득된다. 본 개시내용의 화합물의 키랄 중심은 S 또는 R 입체배열을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 화합물은 규정된 입체화학적 배향을 갖는 2개 이상의 원자를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물을 나타내기 위해 사용된 화학식은 통상적으로 가능한 다수의 상이한 호변이성질체 중 하나만을 나타낼 것이다. 예를 들어, 많은 유형의 케톤 기가 해당 에놀 기와 평형 상태로 존재하는 것으로 알려져 있다. 유사하게, 많은 유형의 이민 기는 엔아민 기와 평형을 이루고 있다. 소정의 화합물에 대해 어떤 호변이성질체가 언급되든, 그리고 어떤 것이 가장 우선하는지 관계없이 소정의 화학식의 모든 호변이성질체가 의도된다.
또한, 본 개시내용의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량 번호는 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 제한없이, 수소의 동위원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하고, 플루오르의 동위원소는 18F를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 전구약물로서 기능하거나 유도체화되어 전구약물로서 기능할 수 있다. 전구약물은 약제의 다수의 바람직한 특질 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 개시내용의 일부 방법에 사용되는 화합물은 적절한 경우 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 전구약물 및 전구약물 전달 방법을 고려한다. 본 개시내용에 사용된 화합물의 전구약물은 변형이 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은 예를 들어, 하이드록시, 아미노 또는 카복시기가 환자에게 투여될 때 절단되어 각각 하이드록시, 아미노 또는 카복실산을 형성하는 임의의 기에 결합된 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 염 또는 비염 형태로 존재한다. 염 형태(들)와 관련하여, 일부 실시형태에서 본 명세서에 제공된 화합물의 임의의 염 형태의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 염 전체가 약리학적으로 허용 가능한 한 중요하지 않다. 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제조 및 사용 방법의 추가 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)]에 제시되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.
많은 유기 화합물이 반응하거나 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 복합체를 "용매화물"이라고 한다. 용매가 물인 경우 복합체를 "수화물"이라고 한다. 또한 많은 유기 화합물이 결정질 및 비정질 형태를 포함하는 하나 초과의 고체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 이의 임의의 용매화물을 포함하여 본 명세서에 제공된 화합물의 모든 고체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다.
II. 화학적 정의
화학 기와 관련하여 사용될 때: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "oxo"는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카복시"는 -C(=O)OH (-COOH 또는 -CO2H로도 표기됨)를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH2를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "니트로"는 -NO2를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하고; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아닐"은 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N3을 의미하고; 1가의 경우 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; 2가의 경우 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; "머캅토"는 -SH를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "술포닐"은 -S(O)2-를 의미하고; "술피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학식과 관련하여, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00029
"는 선택 결합을 나타내며 존재하는 경우 단일 또는 이중 결합이다. 기호 "
Figure pct00030
"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서 화학식
Figure pct00031
은 예를 들어
Figure pct00032
및
Figure pct00033
을 포함한다. 그리고 그러한 고리 원자는 하나 초과의 이중 결합의 일부를 형성하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 공유 결합 기호 "
Figure pct00034
"는 1개 또는 2개의 입체 원자를 연결할 때 바람직한 입체화학을 나타내지 않는다는 점에 유의한다. 대신, 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 결합을 가로질러 수직으로 도시된 경우 (예를 들어, 메틸의 경우
Figure pct00035
) 기호 "
Figure pct00036
"는 기의 부착 지점을 나타낸다. 부착 지점은 일반적으로 부착 지점을 명확하게 확인하는데 도움을 주기 위해 더 큰 기에 대해 이러한 방식으로 확인됨에 유의한다. 기호 "
Figure pct00037
"는 쐐기 부분의 두꺼운 끝에 부착된 기가 "페이지 밖에 있는" 단일 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00038
"는 쐐기 부분의 두꺼운 끝에 부착된 기가 "페이지 안쪽에 있는" 단일 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00039
"는 이중 결합 (예를 들어, E 또는 Z) 주변의 기하학이 규정되지 않은 단일 결합을 의미한다. 따라서 두 선택 및 이의 조합이 의도된다. 본 출원에 표시된 구조의 원자에 대한 규정되지 않은 원자가는 표시되지 않은 해당 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다. 탄소 원자의 굵은 점은 해당 탄소에 부착된 수소가 종이 평면 밖으로 향하고 있음을 나타낸다.
예를 들어, 다음 화학식의 기 "R"과 같이 변수가 고리계에서 "유동적인 기"로 표시될 때,
Figure pct00040
그 다음, 변수는 안정한 구조가 형성되는 한, 표시되지 않거나 표시된 명시적으로 규정된 수소를 포함하여 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 예를 들어 다음 화학식에서 기 "R"과 같이 변수가 융합 고리계에서 "유동적인 기"로 표시되는 경우
Figure pct00041
그 후, 변수는 달리 명시되지 않는 한 융합 고리 중 어느 하나의 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 대체 가능한 수소는 표시된 수소 (예를 들어, 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 표시되지 않은 수소 (예를 들어, 상기 화학식에서 표시되지 않았지만 존재하는 것으로 이해되는 수소), 명시적으로 규정된 수소 및 안정한 구조가 형성되는 한 고리 원자의 정체에 따라 존재 여부가 달라지는 임의의 수소 (예를 들어, X가 -CH-인 경우, 기 X에 부착된 수소)를 포함한다. 언급된 예에서, R은 융합된 고리계의 5원 또는 6원 고리에 존재할 수 있다. 위의 화학식에서 괄호로 묶인 R 바로 뒤에 오는 아래 첨자 "y"는 숫자 변수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 이 변수는 0, 1, 2 또는 2보다 큰 정수일 수 있으며, 고리 또는 고리계의 대체 가능한 수소 원자의 최대 수에 의해서만 제한된다.
화학 기 및 화합물 부류에 대해, 기 또는 부류의 탄소 원자 수는 다음과 같이 표시된다: "Cn" 또는 "C=n"은 기/부류 내 탄소 원자의 정확한 수 (n)를 규정한다. “C≤n”은 기/부류에 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 수 (n)를 규정하며 해당 기/부류에 대해 가능한 한 최소 수에 의한다. 예를 들어, 기 "알킬(C≤8)", "사이클로알칸디일(C≤8)", "헤테로아릴(C≤8)", 및 "아실(C≤8)"의 최소 탄소 원자 수는 1이고, 기 "알케닐(C≤8)", "알키닐(C≤8)", 및 "헤테로사이클로알킬(C≤8)"의 최소 탄소 원자 수는 2이고, 기 "사이클로알킬(C≤8)"의 최소 탄소 원자 수는 3이고 기 "아릴(C≤8)" 및 "아렌디일(C≤8)"의 최소 탄소 원자 수는 6인 것으로 이해된다. "Cn-n'"은 기에서 탄소 원자의 최소 (n) 및 최대 수 (n')를 모두 규정한다. 따라서, "알킬 (C2-10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 이러한 탄소 수 지표는 수정되는 화학 기 또는 부류의 앞이나 뒤에 있을 수 있으며 이는 의미의 변화를 나타내지 않고 괄호로 묶일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 따라서 용어 "C5 올레핀", "C5-올레핀", "올레핀(C5)" 및 "올레핀C5"는 모두 동의어이다. 아래에 명시된 경우를 제외하고 모든 탄소 원자를 계산하여 기 또는 화합물이 소정의 수의 탄소 원자에 해당하는지를 결정한다. 예를 들어, 디헥실아미노기는 디알킬아미노(C=12) 기의 예이고; 그러나 이는 디알킬아미노(C=6) 기의 예가 아니다. 마찬가지로, 페닐에틸은 아르알킬(C=8) 기의 예이다. 본 명세서에 규정된 임의의 화학 기 또는 화합물 부류가 용어 "치환된"에 의해 수정될 때, 수소 원자를 대체하는 모이어티의 임의의 탄소 원자는 계수되지 않는다. 따라서 총 7개의 탄소 원자를 갖는 메톡시헥실은 치환된 알킬(C1-6)의 예이다. 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자 제한없이 청구의 범위에 나열된 임의의 화학 기 또는 화합물 부류는 탄소 원자 제한이 12 이하이다.
화합물 또는 화학 기를 수정하기 위해 사용될 때 용어 "포화"는 화합물 또는 화학 기가 아래에 언급된 경우를 제외하고는 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 삼중 결합이 없음을 의미한다. 이 용어가 원자를 수정하는데 사용되면 원자가 임의의 이중 또는 삼중 결합의 일부가 아님을 의미한다. 포화 기의 치환된 형태의 경우, 하나 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고 그러한 결합이 존재할 때, 케토-에놀 호변이성질체 또는 이민/엔아민 호변이성질체의 일부로 발생할 수 있는 탄소-탄소 이중 결합은 배제되지 않는다. "포화"라는 용어가 물질의 용액을 수정하는데 사용되는 경우 해당 물질이 더 이상 해당 용액에 용해될 수 없음을 의미한다.
용어 "지방족"은 그렇게 변형된 화합물 또는 화학 기가 비사이클릭 또는 사이클릭이지만 비 방향족 화합물 또는 기임을 의미한다. 지방족 화합물/기에서 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄 또는 비 방향족 고리 (지환족)로 함께 결합될 수 있다. 지방족 화합물/기는 단일 탄소-탄소 결합 (알칸/알킬)에 의해 결합되어 포화되거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (알켄/알케닐) 또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (알킨/알키닐)으로 불포화될 수 있다.
용어 "방향족"은 그렇게 변형된 화합물 또는 화학 기가 완전히 컨쥬게이트(conjugated)된 사이클릭 π 계에서 4n +2 전자를 갖는 평면형 불포화 원자 고리를 갖는다는 것을 의미한다. 방향족 화합물 또는 화학 기는 단일 공명 구조로 표시될 수 있으나; 하나의 공명 구조에 대한 표시는 또한 임의의 다른 공명 구조를 지칭하는 것으로 고려된다. 예를 들면:
Figure pct00042
은 또한
Figure pct00043
을 지칭하는 것으로 고려된다.
방향족 화합물은 또한 완전히 컨쥬게이트된 사이클릭 π 계에서 전자의 비편재화(non-limiting)된 특성을 나타내기 위해 원을 사용하여 표시될 수 있으며, 이의 두 가지 비 제한적인 예가 아래에 제시되어 있다:
Figure pct00044
및
Figure pct00045
.
용어 "알킬"은 부착 지점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비사이클릭 구조를 갖고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 1가 포화 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2 (i-Pr, i Pr 또는 이소프로필), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-부틸), -CH2CH(CH3)2 (이소부틸), -C(CH3)3 (tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 t Bu), 및 -CH2C(CH3)3 (neo-펜틸)은 알킬기의 비 제한적인 예이다. 용어 "알칸디일"은 부착 지점(들)으로서 1 또는 2개의 포화 탄소 원자(들), 선형 또는 분지형(branched) 비사이클릭 구조를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고 탄소와 수소 이외의 원자가 없는 2가 포화 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH2-(메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-는 알칸디일 기의 비 제한적인 예이다. 용어 "알킬리덴"은 R 및 R'가 독립적으로 수소 또는 알킬인 2가 기 =CRR'을 지칭한다. 알킬리덴 기의 비 제한적인 예는 =CH2, =CH(CH2CH3), 및 =C(CH3)2를 포함한다. "알칸"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하며, R은 상기 규정된 용어로서 알킬이다.
용어 "사이클로알킬"은 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 비 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고, 탄소와 수소 이외의 원자가 없는 1가 포화 지방족기를 지칭한다. 비 제한적인 예는 -CH(CH2)2 (사이클로프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 (Cy)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어는 비 방향족 고리 구조의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기의 존재를 배제하지 않는다 (탄소 수 제한 가능). 용어 "사이클로알칸디일"은 부착 지점으로서 2개의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 2가 포화 지방족기를 지칭한다. 기
Figure pct00046
는 사이클로알칸디일기의 비 제한적인 예이다. "사이클로알칸"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하고, R은 상기 규정된 용어로서 사이클로알킬이다.
용어 "아릴"은 부착 지점으로서 방향족 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자는 각각 모두 탄소인 6개의 고리 원자를 갖는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 이 기는 탄소 및 수소 이외의 원자로 구성되지 않는 1가 불포화 방향족 기를 지칭한다. 1개 초과의 고리가 있는 경우 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합되지 않은 고리는 공유 결합으로 연결된다. 본 명세서에 사용된 용어 아릴은 존재하는 제1 방향족 고리 또는 임의의 추가 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬기의 존재를 배제하지 않는다 (탄소 수 제한 가능). 아릴 기의 비 제한적인 예는 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C6H4CH2CH3 (에틸페닐), 나프틸 및 바이페닐 (예를 들어, 4-페닐페닐)로부터 유도된 1가 기를 포함한다. 용어 "아렌디일"은 부착 지점으로서 2개의 방향족 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자는 각각 모두 탄소인 6개의 고리 원자를 갖는 하나 이상의 6원 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 2가 기는 탄소와 수소 이외의 원자로 구성되지 않는 2가 방향족 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 아렌디일은 존재하는 제1 방향족 고리 또는 임의의 추가 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬기의 존재를 배제하지 않는다 (탄소 수 제한 가능). 1개 초과의 고리가 있는 경우 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합되지 않은 고리는 공유 결합으로 연결된다. 아렌디일 기의 비 제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00047
,
및
Figure pct00048
.
"아렌"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하며, R은 상기 규정된 용어로서 아릴이다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비 제한적인 예이다.
용어 "아르알킬"은 1가 기 -알칸디일-아릴을 지칭하며, 용어 알칸디일 및 아릴은 각각 상기 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 비 제한적인 예는 페닐메틸 (벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다.
용어 "헤테로아릴"은 부착 지점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 각각 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로아릴기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 구성되지 않는 1가 방향족 기를 지칭한다. 1개 초과의 고리가 있으면 고리는 융합되나; 용어 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아릴 기의 존재를 배제하지 않는다 (탄소 수 제한 가능). 헤테로아릴 기의 비 제한적인 예는 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴 (Im), 인돌릴, 인다졸릴 (Im), 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐 (피리딜), 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착 지점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기를 지칭한다. "헤테로아렌"은 R이 헤테로아릴인 화학식 H-R을 갖는 화합물 부류를 지칭한다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비 제한적인 예이다.
용어 "헤테로아르알킬"은 1가 기 -알칸디일-헤테로아릴을 지칭하며, 용어 알칸디일 및 헤테로아릴은 각각 상기 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 비 제한적인 예는 피리디닐메틸 및 2-퀴놀리닐-에틸이다.
용어 "아실"은 기 -C(O)R을 나타내며, R은 상기 규정된 용어로서 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다. 기 -CHO, -C(O)CH3 (아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, 및 -C(O)C6H4CH3은 아실기의 비 제한적인 예이다. "티오아실"은 기 -C(O)R의 산소 원자가 황 원자, -C(S)R로 대체된 것을 제외하고는 유사한 방식으로 규정된다. 용어 "알데하이드"는 상기 규정된 바와 같이 -CHO 기에 부착된 알킬기에 해당한다.
용어 "알킬아미노"는 R이 상기 규정된 바와 같은 알킬인 기 -NHR을 지칭한다. 비 제한적인 예는 -NHCH3 및 -NHCH2CH3를 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 R 및 R'가 동일하거나 상이한 알킬기일 수 있는 기 -NRR'을 지칭한다. 디알킬아미노기의 비 제한적인 예는 -N(CH3)2 및 -N(CH3)(CH2CH3)을 포함한다. 용어 "사이클로알킬아미노", "알케닐아미노", "알키닐아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노", 및 "알콕시아미노"는 "치환된" 변형인자 없이 사용될 때 R은 각각 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 알콕시인 -NHR로서 규정되는 기를 지칭한다. 아릴아미노기의 비 제한적인 예는 -NHC6H5이다. 용어 "디사이클로알킬아미노", "디알케닐아미노", "디알키닐아미노", "디아릴아미노", "디아르알킬아미노", "디헤테로아릴아미노", "디헤테로사이클로알킬아미노", 및 "디알콕시아미노"는 R 및 R'는 각각 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 알콕시인 -NRR'로 규정된 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 알킬(사이클로알킬) 아미노는 R이 알킬이고 R'가 사이클로알킬인 -NRR'로 규정된 기를 지칭한다. 용어 "아미도" (아실아미노)는 "치환된" 변형 인자 없이 사용될 때 상기 규정된 용어로서 R이 아실인 기 -NHR을 지칭한다. 아미도기의 비 제한적인 예는 -NHC(O)CH3이다.
화학 기가 "치환된" 변형인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자가 각 경우 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 예를 들어, 다음 기는 치환된 알킬기의 비 제한적인 예이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2CH2Cl. 용어 "할로알킬"은 수소 원자 대체가 할로 (즉, -F, -Cl, -Br 또는 -I)로 제한되어 탄소, 수소 및 할로겐을 제외한 다른 원자가 존재하지 않는 치환된 알킬의 하위세트이다. 기 -CH2Cl은 할로알킬의 비 제한적인 예이다. 용어 "플루오로알킬"은 수소 원자 대체는 플루오로로 제한되어 탄소, 수소 및 플루오르 이외의 다른 원자가 존재하지 않는 치환된 알킬의 서브 세트이다. -CH2F, -CF3, 및 -CH2CF3 기는 플루오로알킬기의 비 제한적인 예이다. 치환된 아르알킬의 비 제한적인 예는 (3-클로로페닐)-메틸 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다. 기 -C(O)CH2CF3, -CO2H (카복실), -CO2CH3 (메틸카복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (카바모일), 및 -CON(CH3)2는 치환된 아실기의 비 제한적인 예이다. 기 -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3는 치환된 아미도 기의 비 제한적인 예이다.
청구의 범위 및/또는 명세서에서 "~를 포함하는"이라는 용어와 함께 사용될 때 단수형 ("a" 또는 "an") 단어의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 일치한다.
본 출원 전반에 걸쳐, "약"이라는 용어는 값이 값 또는 연구 대상체 또는 환자 사이에 존재하는 변동을 결정하는데 사용되는 방법인 장치에 대한 오류의 고유한 변동을 포함함을 나타내기 위해 사용된다.
"활성 성분" (AI) 또는 활성 약제학적 성분 (API) (활성 화합물, 활성 물질, 활성제, 약제학적 제제, 제제, 생물학적 활성 분자 또는 치료 화합물이라고도 함)은 생물학적으로 활성인 약제학적 약물의 성분이다.
용어 "~를 포함하다", "~를 갖다" 및 "~를 포괄하다"는 개방형 연결 동사이다. "~를 포함하다", "~를 포함하는", "~를 갖다", "~를 갖는", "~를 포괄하다" 및 "~를 포괄하는"과 같은 이러한 동사 중 하나 이상의 임의의 형태 또는 시제 역시 개방형이다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하거나", "갖거나" "포괄하는" 임의의 방법은 이러한 하나 이상의 단계만을 보유하는 것으로 제한되지 않으며 열거되지 않은 다른 단계도 포함한다.
명세서 및/또는 청구의 범위에서 사용된 용어 "효과적인"은 예상되거나 의도된 적절한 결과를 달성하기에 적절한 것을 의미한다. 환자 또는 대상체를 화합물로 치료하는 상황에서 사용되는 경우 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 대상체 또는 환자에게 투여될 때 아래에 규정된 용어로서 질병의 치료 또는 예방에 효과적이기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
"부형제"는 의약, 약제학적 조성물, 제형 또는 약물 전달 시스템의 활성 성분 (들)과 함께 제형화된 약제학적으로 허용 가능한 물질이다. 부형제는 예를 들어, 조성물을 안정화하거나, 조성물을 증량시키거나 (따라서 종종 이러한 목적으로 사용될 때 "증량제(bulking agent)", "충전제" 또는 "희석제"라고 함), 최종 투여 형태의 활성 성분에 치료적 향상을 부여하기 위해, 예컨대 약물 흡수를 촉진하거나 점도를 감소시키거나 용해도를 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 형태의 부착 방지제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향료, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 감미료 및 비히클을 포함한다. 활성 성분을 전달하는 매질 역할을 하는 주요 부형제는 일반적으로 비히클이라고 한다. 부형제는 또한 제조 공정에서, 예를 들어 분말 유동성 또는 비 점착성을 촉진하는 것과 같은 활성 물질의 처리를 지원하기 위해서 뿐만 아니라, 예상 저장 수명 동안 변성 또는 응집 방지와 같은 시험관내 안정성을 지원하기 위해 사용될 수 있다. 부형제의 적합성은 일반적으로 투여 경로, 투여 형태, 활성 성분 및 기타 요인에 따라 달라진다.
화합물에 대한 변형형으로서 사용될 때 용어 "수화물"은 화합물이 화합물의 고체 형태와 같은 각 화합물 분자와 관련하여 하나 미만 (예를 들어, 반수화물), 하나 (예를 들어, 일수화물) 또는 하나 초과 (예를 들어, 이수화물)의 물 분자를 갖는다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "IC50"은 획득된 최대 반응의 50%인 억제 투여량을 지칭한다. 이 정량적 측정은 특정 약물 또는 기타 물질 (억제제)이 소정의 생물학적, 생화학적 또는 화학적 과정 (또는 과정의 구성요소, 즉 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반으로 억제하는데 필요한 양을 나타낸다.
제1 화합물의 "이성질체"는 각 분자가 제1 화합물과 동일한 구성 원자를 포함하지만 3차원에서 이들 원자의 배열이 다른 별도의 화합물이다.
본 명세서에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 기니피그 또는 이의 트랜스제닉 종(transgenic species)과 같은 살아있는 포유류 유기체를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 인간 환자의 비 제한적인 예는 성인, 청소년, 영아 및 태아이다.
본 명세서에서 일반적으로 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 해당하는 것으로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직, 기관 및/또는 체액과 접촉 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 규정된 바와 같이 약제학적으로 허용 가능하고 적절한 약리학적 활성을 갖는 본 명세서에 개시된 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 1,2-에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노 및 디카복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥사노산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠술폰산, 페닐 치환 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 3차부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기에는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 포함된다. 허용 가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 본 개시내용의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 염 전체가 약리학적으로 허용 가능한 한 중요하지 않다는 것을 인식해야 한다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가 예 및 그의 제조 및 사용 방법은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)]에 나와 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체", "약물 담체" 또는 단순하게 "담체"는 화학적 제제를 운반, 전달 및/또는 수송하는데 관여하는 활성 성분 의약과 함께 제형화된 약제학적으로 허용 가능한 물질이다. 약물 담체는 약물의 생체이용률을 조절하고 약물 대사를 감소시키고/거나 약물 독성을 감소시키는 제어 방출 기술을 포함하여 약물의 전달 및 효과를 개선하는데 사용될 수 있다. 일부 약물 담체는 특정 표적 부위에 대한 약물 전달의 효과를 증가시킬 수 있다. 담체의 예는 리포솜, 마이크로스피어(microsphere) (예를 들어, 폴리(락트-코-글리콜산으로 이루어짐), 알부민 마이크로스피어, 합성 중합체, 나노섬유, 단백질-DNA 복합체, 단백질 접합체, 적혈구, 비로솜(virosome) 및 덴드리머(dendrimer))를 포함한다.
"약제학적 약물"(또한 약제, 약제학적 제제, 약제학적 조성물, 약제학적 제형, 약제학적 산물, 의약 산물, 의약, 제약, 약제 또는 단순히 약물, 제제 또는 제조물이라고도 함)은 활성 약제학적 성분 (API) (위에 규정됨)을 포함하고 부형제 (위에 규정됨)라고도 하는 하나 이상의 비활성 성분을 선택적으로 포함하고 질병을 진단, 치유, 치료 또는 예방하는데 사용되는 조성물이다.
"예방" 또는 "예방하는"은 (1) 질병에 걸릴 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 질병의 병리 또는 증상의 일부 또는 전부가 진행되지 않았거나 나타나지 않는 대상체 또는 환자의 질병 발병 억제, 및/또는 (2) 질병에 걸릴 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 질병의 병리 또는 증상의 일부 또는 전부가 진행되지 않았거나 나타나지 않은 대상체 또는 환자의 질병의 병리 또는 증상의 발병의 지연을 포함한다.
"전구약물"은 본 개시내용에 따라 생체내 대사 억제제로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물 자체는 소정의 표적 단백질에 대해 활성을 가질 수도 있고 가지지 않을 수도 있다. 예를 들어, 하이드록시기를 포함하는 화합물은 생체내에서 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 생체내에서 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스테르의 비 제한적인 예는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 사이클로헥실술파메이트, 퀴네이트 및 아미노산 에스테르를 포함한다. 유사하게, 아민기를 포함하는 화합물은 생체내에서 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.
"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되어 있지만 3차원에서 이들 원자의 배열이 다른 소정의 화합물의 이성질체이다. "거울상이성질체"는 왼손과 오른손처럼 서로 거울상인 소정의 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 소정의 화합물의 입체이성질체이다. 키랄 분자는 입체 중심 또는 입체발생 중심이라고도 하는 키랄 중심을 포함하는데, 이는 반드시 원자가 아닐지라도 임의의 2개의 기의 상호 교환이 입체이성질체로 이어지는 기를 보유하는 분자 내의 임의의 지점이다. 유기 화합물에서 키랄 중심은 일반적으로 탄소, 인 또는 황 원자이지만 다른 원자가 유기 및 무기 화합물의 입체 중심이 될 수도 있다. 분자는 다수의 입체 중심을 가질 수 있으므로 많은 입체이성질체를 제공한다. 입체이성질체가 사면체 입체발생 중심으로 인한 화합물에서 (예를 들어, 사면체 탄소), 가상적으로 가능한 입체이성질체의 총 수는 2n을 초과하지 않으며, n은 사면체 입체 중심의 수이다. 대칭 분자는 종종 가능한 최대 입체이성질체 수보다 더 적다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물이라고 한다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물은 거울상이성질체적으로 다존재하여 하나의 거울상이성질체가 50%를 초과하는 양으로 존재할 수 있다. 통상적으로, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 분해되거나 분리될 수 있다. 입체화학이 규정되지 않은 임의의 입체 중심 또는 키랄 축에 대해, 입체 중심 또는 키랄 축은 그의 R 형태, S 형태, 또는 라세미체 및 비-라세미 혼합물을 포함하는 R 및 S 형태의 혼합물로서 존재할 수 있음이 고려된다. 본 명세서에 사용된 "다른 입체이성질체가 실질적으로 부재함"이라는 어구는 조성물이 ≤15%, 더욱 바람직하게는 ≤10%, 훨씬 더 바람직하게는 ≤5%, 또는 가장 바람직하게는 ≤1%의 다른 입체이성질체(들)를 포함함을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질병의 병리 또는 증상이 진행되거나 나타난 대상체 또는 환자의 질병 억제 (예를 들어, 병리 및/또는 증상의 추가 발생 억제), (2) 질병의 병리 또는 증상이 진행되거나 나타난 대상체 또는 환자의 질병의 개선 (예를 들어, 병리 및/또는 증상을 반전), 및/또는 (3) 질병의 병리 또는 증상이 진행되거나 나타난 대상체 또는 환자에서 질병 또는 이의 증상의 임의의 측정 가능한 감소의 야기를 포함한다.
용어 "단위 투여량"은 단일 투여로 환자에게 단일 치료 유효 투여량의 활성 성분을 제공하기에 충분한 방식으로 제형이 제조되도록 하는 화합물 또는 조성물의 제형을 지칭한다. 사용될 수 있는 이러한 단위 투여량 제형은 다음에 제한되는 것은 아니나 단일 정제, 캡슐, 또는 다른 경구 제형, 또는 주사 가능한 액체 또는 다른 주사 가능한 제형이 있는 단일 바이알을 포함한다.
상기 규정은 본 명세서에 참조로 포함된 임의의 참조에서 상충되는 규정을 우선한다. 그러나 특정 용어가 규정되었다는 사실이, 규정되지 않은 용어가 무제한임을 나타내는 것으로 고려되어서는 안된다. 오히려, 사용된 모든 용어는 당업자가 본 개시내용의 범위를 인식하고 실시할 수 있도록 하는 용어로 본 개시내용을 설명하는 것으로 여겨진다.
III. 올리고-벤즈아미드 및 합성 방법
본 개시내용은 특이적 단백질 상호작용을 가능하게 하는 적절한 3차원 배향으로 해당 펩타이드 리간드의 필수 기능을 제공하여 단백질 매개 기능의 자극 또는 억제를 유도하는 합성 분자를 제공한다.
펩타이드모방체(펩타이드 모방체라고도 함)는 천연 펩타이드의 펩타이드 백본이 없는 작은 유기 화합물이다. 이러한 변형에도 불구하고, 이는 표적 단백질에 상보적인 특징적인 3차원 패턴으로 필수 화학적 기능(즉, 약리작용단)을 제시함으로써 해당 수용체 또는 효소와 상호작용하는 능력을 여전히 보유하고 있다(문헌[Marshall, 1993; Ahn et al., 2002]). 따라서 펩타이드모방체는 잠재적으로 펩타이드의 장점 (예를 들어, 높은 효능 및 선택성, 낮은 부작용)과 작은 유기 분자 (예를 들어, 높은 효소 안정성 및 경구 생체이용률)를 조합한다.
α-나선을 모방하기 위해, 본 개시내용은 구조가 견고하고 α-나선과 같이 치환기가 배치 및 배향된 올리고-벤즈아미드 스캐폴드(scaffold)를 제공한다. 예를 들어, 견고한 트리스-벤즈아미드에 대한 치환은 이상적인 α-나선의 i, i+4 및 i+7 위치에 존재하는 아미노산의 측쇄에 해당하는 세 가지 작용기 (R2-4)를 쉽게 배치할 수 있게 한다. 또한, 본 발명자들은 표적 단백질의 α-나선 절편을 나타내는 다수의 트리스-벤즈아미드를 제조하기 위한 간편한 합성 경로를 개발하였다. 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 공개 제 2009/0012141호는 다양한 올리고-벤즈아미드 화합물 및 이를 위한 합성 방법을 개시한다.
보다 구체적으로, 본 개시내용은 2 또는 3개의 선택적으로 치환된 벤즈아미드-이른바 "비스" 및 "트리스" 벤즈아미드를 포함하는 예시된 올리고-벤즈아미드 펩타이드모방체 화합물을 제공한다. 또한, 선택적으로 치환된 벤즈아미드 사이의 결합은 에스테르, 티오에스테르, 티오아미드, 트랜스-에틸렌, 에틸, 메틸옥시, 메틸아미노, 하이드록시에틸, 카바메이트, 우레아, 이미드, 하이드로지도(hydrozido), 아미노옥시 또는 당업자에게 알려진 다른 결합을 포함하여 필요에 따라 다양할 수 있다. 그리고, 올리고-벤즈아미드 펩타이드모방체 화합물은 아미노산, 올리고펩타이드, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 당업자에게 공지된 다른 구조에 부착될 수 있다.
치환된 벤즈아미드 상의 치환은 일반적으로 벤젠 고리 상에 있고 각 벤젠 고리의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치에 있을 수 있다. 치환은 각 벤즈아미드 고리에서 동일한 위치에 있을 수 있지만 각 벤젠 고리에서 다른 위치에 있을 수도 있다. 예를 들어, 치환은 에테르, 티오에테르, 아민, 아미드, 카바메이트, 우레아 및 탄소-탄소 (단일-, 이중- 및 삼중-) 결합을 포함하는 화학적 결합에 의해 벤즈아미드 고리에 연결되고, 치환은 선택적으로 치환된 알킬기, 저급 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 하이드록시기, 하이드록시알킬기, 알케닐기, 아미노기, 이미노기, 니트레이트기, 알킬아미노기, 니트로소기, 아릴기, 바이아릴기, 가교 아릴기, 융합 아릴기, 알킬아릴기, 아릴알킬기, 아릴알콕시기, 아릴알킬아미노기, 사이클로알킬기, 가교된 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 사이클로알킬-알킬기, 아릴티오기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 아릴술피닐기, 카복사미도기, 카바모일기, 카복실기, 카보닐기, 알콕시카보닐기, 할로겐기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 헤테로아일, 헤테로사이클릭 고리, 아릴헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 화합물, 아미도, 이미도, 구아니디노, 히드라지도, 아미노옥시, 알콕시아미노, 알킬아미도, 카복실산 에스테르기, 티오에테르기, 카복실산, 포스포릴기 또는 이의 조합을 포함한다.
본 개시내용은 또한 적어도 2개의 선택적으로 치환된 벤즈아미드를 포함하는 올리고-벤즈아미드 펩타이드모방체 화합물을 제공하며, 각각의 치환된 벤즈아미드는 벤젠 고리에 하나의 치환을 갖는다. 치환은 에테르, 티오에테르, 아민, 아미드, 카바메이트, 우레아 및 탄소-탄소 (단일-, 이중- 및 삼중-) 결합을 포함하는 화학적 결합에 의해 올리고-벤즈아미드 펩타이드모방체 화합물의 벤젠 고리에 개별적으로 부착된다. 치환은 일반적으로 선택적으로 치환된 알킬기, 저급 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 하이드록시기, 하이드록시알킬기, 알케닐기, 아미노기, 이미노기, 니트레이트기, 알킬아미노기, 니트로소기, 아릴기, 바이아릴기, 가교 아릴기, 융합 아릴기, 알킬아릴기, 아릴알킬기, 아릴알콕시기, 아릴알킬아미노기, 사이클로알킬기, 가교된 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 사이클로알킬알킬기, 아릴티 오기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 아릴술피닐기, 카복스아미도기, 카바모일기, 카복실기, 카보닐기, 알콕시카보닐기, 할로겐기, 할로 알킬기, 할로알콕시기, 헤테로아일, 헤테로사이클릭 고리, 아릴헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 화합물, 아미도, 이미도, 구아니디노, 히드라지도, 아미노옥시, 알콕시아미노, 알킬아미도, 카복실산 에스테르기, 티오에테르기, 카복실산, 포스포릴기 또는 이의 조합을 포함한다.
미국 특허 공개 제 2009/0012141호는, 예를 들어 상기 문헌 내의 도 2에서 본 개시내용의 α-나선 모방체 화합물을 제조하기 위한 합성 도식을 제공한다. 해당 문서의 구체적인 예는 4-아미노-3-하이드록시벤조산 화합물 7로 시작하여 제조된 15개의 α-나선 모방체 화합물을 제공하며, 이를 N-Ac 보호된 메틸 에스테르 화합물 8로 전환시켰다. 당업자에게 공지된 다양한 알킬 할라이드 및 염기 (예를 들어, NaOH)를 사용하여 다양한 알킬기를 하이드록실기에 도입시켰다. 알킬화 반응 후, 메틸 에스테르 화합물 9를 염기 (예를 들어, LiOH)를 사용하여 가수분해하고 메틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트 화합물 10을 결합 시약 (예를 들어, BOP)을 사용하여 유리 벤조산에 결합하여 나선의 i 위치에 해당하는 하나의 알킬기를 포함하는 벤즈아미드 화합물 11를 생성하였다. 이러한 단계를 반복하여 올리고-벤즈아미드 화합물을 합성하였다. 당업자는 본 명세서에 개시된 것과 같은 다른 화합물의 합성에서 이러한 방법의 더 넓은 적용 가능성을 이해할 것이다.
추가적인 펩타이드모방체 및 그 제조 방법은 문헌[Raj et al., 2017]에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다. 당업자는 문헌[Raj et al., 2017]에 개시된 합성 방법이 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있음을 인식한다.
IV. 약제학적 제형 및 치료 방법
A. 제형
또 다른 양태에서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하기 위해, 약제학적 제형 (약학적 제조물, 약제학적 조성물, 약제학적 산물, 의약 산물, 의약, 제약, 약제 또는 약물이라고도 함)은 소정의 투여 경로에 적합한 하나 이상의 부형제 및/또는 약물 담체와 함께 제형화된 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 인간 및/또는 수의학적 환자의 치료에 적합한 방식으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 제형은 본 명세서에 개시된 화합물 중 하나 이상을 하기 부형제 중 하나 이상과 혼합 또는 조합하는 단계를 포함한다: 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜. 일부 실시형태에서, 예를 들어 경구 투여를 위해, 약제학적 제형은 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충제에 용해되거나 슬러리화(slurried)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 살균과 같은 약제학적 공정에 적용될 수 있고/거나 약물 담체 및/또는 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 캡슐화제, 예컨대 지질, 덴드리머(dendrimer), 중합체, 단백질, 예컨대 알부민, 핵산 및 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적 제형은 다양한 방법, 예를 들어 경구 또는 주사 (예를 들어, 피하, 정맥내 및 복강내)에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 본 명세서에 개시된 화합물은 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 자연 조건으로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 비경구 투여 이외의 방법으로 활성 화합물을 투여하기 위해, 불활성화를 방지하는 물질로 화합물을 코팅하거나 화합물과 이를 공동-투여할 필요가 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성 화합물은 적절한 담체, 예를 들어 리포솜 또는 희석제 중 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 식염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포솜에는 수중유중수(water-in-oil-in-water) CGF 에멀젼과 기존 리포솜이 포함된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 또한 비경구, 복강내, 척추내 또는 뇌내 투여될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물과 오일 중 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건에서 이러한 제조물에는 미생물 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다.
주사용에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균 및 항진균제에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨, 또는 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알콜을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물 및 기타 성분은 또한 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나 정제로 압축되거나 환자의 식단에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 본 명세서에 개시된 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취 가능한 정제, 구강 정제, 트로키(troche), 캡슐, 엘릭시르(elixir), 현탁액, 시럽(syrup), 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 물론 조성물 및 제조물에서 치료 화합물의 백분율은 다양할 수 있다. 이러한 약제학적 제형에서 치료 화합물의 양은 적절한 투여량이 획득되는 양이다.
치료 화합물은 또한 피부, 안구, 귀 또는 점막에 국소 투여될 수 있다. 치료 화합물의 국소 투여는 국소 용액, 로션, 크림, 연고, 겔, 폼, 경피 패치 또는 팅크(tincture)로서 화합물의 제형을 포함할 수 있다. 치료 화합물이 국소 투여용으로 제형화될 때, 화합물은 투여되는 조직을 통한 화합물의 투과성을 증가시키는 하나 이상의 제제와 조합될 수 있다. 다른 실시형태에서, 국소 투여는 안구에 투여되는 것으로 고려된다. 이러한 투여는 각막, 결막 또는 공막의 표면에 적용될 수 있다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 안구 표면에 투여하면 치료 화합물이 안구의 뒤쪽 부분에 도달할 수 있다고 고려된다. 안구 국소 투여는 용액, 현탁액, 연고, 겔 또는 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 마지막으로, 국소 투여는 또한 구강 내와 같은 점막에 대한 투여를 포함할 수 있다. 이러한 투여는 치아, 상처 또는 궤양과 같은 점막 내의 특정 위치에 직접적으로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 폐로의 국소 전달이 요구되는 경우 치료 화합물은 건조 분말 또는 에어로졸 제형으로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본 명세서에 사용된 투여 단위 형태는 치료할 환자에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 적절한 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 치료 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) 치료 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자에서 선택된 병태의 치료를 위해 이러한 치료 화합물의 합성의 당 업계 고유한 한계에 의해 지시되고 이에 직접적으로 좌우된다. 일부 실시형태에서, 활성 화합물은 환자의 병태와 관련하여 병태를 치료하기에 충분한 치료학적 유효 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 화합물의 효능은 인간 또는 다른 동물에서 질병을 치료하는 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료 화합물에 대한 유효 투여량 범위는 다양한 상이한 동물에 대한 동물 연구에서 결정된 유효 투여량으로부터 추산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간 균등 투여량 (HED) (mg/kg)은 다음 식에 따라 계산될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3): 659-661, 2008] 참조, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함됨):
HED (mg/kg)=동물 투여량 (mg/kg) Х (동물 Km/인간 Km)
변환시 Km 인자의 사용은 단지 체질량보다는 체 표면적 (BSA)을 기반으로 한 HED 값을 생성한다. 인간과 다양한 동물에 대한 Km 값은 잘 알려져 있다. 예를 들어 평균 60 kg의 인간 (BSA 1.6 m2)의 Km은 37이며, 20 kg 소아 (BSA 0.8 m2)의 Km은 25이다. 마우스 Km 3 (중량 0.02 kg 및 BSA 0.007); 햄스터 Km 5 (중량 0.08 kg 및 BSA 0.02); 랫트 Km 6 (중량 0.15 kg 및 BSA 0.025) 및 원숭이 Km 12 (중량 3 kg 및 BSA 0.24)를 포함하여 일부 관련 동물 모델의 경우 Km이 또한 잘 알려져 있다.
치료 조성물의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 다르며 각 개인에 따라 다르다. 그럼에도 불구하고 계산된 HED 투여량은 일반적인 지표를 제공한다. 투여량에 영향을 미치는 다른 인자에는 환자의 신체적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 치료 목표 및 특정 치료 제형의 효능, 안정성 및 독성이 포함된다.
환자에게 투여되는 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투여량은 치료되는 신체적 및 생리적 인자, 예컨대 동물의 유형, 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료할 질병의 유형, 이전 또는 동시 치료 개입, 환자의 특발증 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 이러한 인자는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여에 관여하는 의사는 일반적으로 조성물의 활성 성분 (들)의 농도와 개별 환자에 대한 적절한 투여량 (들)을 결정할 것이다. 투여량은 임의의 합병증이 발생할 경우 개별 의사가 조정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료 유효량은 통상적으로 1일 또는 수일 동안 1회 이상의 1일 투여량 투여시 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 150 mg/kg으로 상이하다 (물론 투여 방식 및 위에서 논의된 인자에 따름). 다른 적절한 투여량 범위는 1 mg 내지 10,000 mg/일, 100 mg 내지 10,000 mg/일, 500 mg 내지 10,000 mg/일, 및 500 mg 내지 1,000 mg/일을 포함한다. 일부 실시형태에서, 양은 10,000 mg/일 미만, 750 mg 내지 9,000 mg/일의 범위이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 제형 중의 활성 화합물의 양은 약 2 내지 약 75 중량%이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 양은 약 25 내지 약 60 중량%이다.
단일 또는 다회 투여량의 제제가 고려된다. 다회 투여량의 전달을 위한 적절한 시간 간격은 통상적인 실험만을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 환자는 대략 12시간 간격으로 매일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제제는 1일 1회 투여된다.
제제 (들)는 통상적인 일정에 따라 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 통상적인 일정은 소정의 지정된 기간을 지칭한다. 통상적인 일정은 일정이 미리 결정된 한 길이가 동일하거나 다른 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 통상적인 일정은 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주 기준, 매월 기준 또는 그 사이의 임의의 일정한 수의 일 또는 주를 포함할 수 있다. 대안적으로, 소정의 통상적인 일정은 첫 주 동안 1일 2회 이후 수개월 동안 매일 기준 등으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 제제 (들)가 경구로 복용될 수 있고 그시기는 음식 섭취량에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어, 제제는 환자가 언제 먹었거나 먹을 것인지에 관계없이 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 복용할 수 있다.
B. 유방 암
유방암은 유방 조직에서 발생하는 암을 지칭하며, 가장 일반적으로 유관의 내벽 또는 유관에 젖을 공급하는 소엽에서 발생한다. 유관에서 발생하는 암은 유관 암종으로 알려져 있으며; 소엽에서 발생하는 것은 소엽 암종으로 알려져 있다. 여러 단계 (확산), 공격성 및 유전적 구성의 다양한 유형의 유방암이 있으며; 생존율은 이러한 인자에 따라 크게 달라진다. 계산된 모델을 사용하여 생존율을 예측할 수 있다. 최상의 치료와 병기 결정에 따라 10년 무병 생존율은 98% 내지 10%로 다양하다. 치료에는 수술, 약물 (호르몬 요법 및 화학요법) 및 방사선이 포함된다.
전 세계적으로 유방암은 여성의 모든 암 발병률의 10.4%를 차지하며, 이는 (폐암 다음으로) 두 번째로 흔한 비 피부암 유형이자 다섯 번째로 흔한 암 사망 원인이다. 2004년 유방암으로 인해 전 세계적으로 519,000명이 사망하였다 (암 사망의 7%, 전체 사망의 거의 1%). 유방암은 남성보다 여성에서 약 100배 더 흔하지만, 남성은 진단 지연으로 인해 결과가 더 악화되는 경향이 있다.
일부 유방암은 성장하기 위해 에스트로겐과 프로게스테론 호르몬이 필요하며, 이러한 호르몬에 대한 수용체를 가지고 있다. 수술 후 이러한 암은 이러한 호르몬을 방해하는 약물, 일반적으로 타목시펜 (tamoxifen)과 난소 또는 다른 곳에서 에스트로겐 생성을 차단하는 약물로 치료되며; 이는 난소를 손상시키고 생식력을 종결시킬 수 있다. 수술 후, 호르몬 감응성의 저 위험 유방암은 호르몬 요법과 방사선 치료만으로 치료할 수 있다. 호르몬 수용체가 없거나 겨드랑이의 림프절로 확산되었거나, 특정 유전적 특징을 나타내는 유방암은 위험도가 더 높고 더 공격적으로 치료된다. 미국에서 인기있는 한 가지 표준 요법은 CA로 알려진 사이클로포스파미드 + 독소루비신 (doxorubicin) (Adriamycin)이며; 이 약물은 암의 DNA를 손상시키지만 급성장하는 정상 세포에서도 심각한 부작용을 유발한다. 때때로 도세탁셀 (docetaxel)과 같은 탁산 (taxane) 약물이 추가되고 그 후 이 요법은 CAT로 알려져 있으며; 탁산은 암세포의 미세소관을 공격한다. 유럽에서 인기있는 균등한 치료법은 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 플루오로우라실 (CMF)이다. 트라스투주맙 (trastuzumab) (Herceptin)과 같은 단일클론 항체는 HER2 돌연변이가 있는 암세포에 사용된다. 방사선은 일반적으로 수술에서 놓친 암세포를 제어하기 위해 수술의 경우에 추가되며, 이는 일반적으로 생존율을 연장하지만 심장에 대한 방사선 노출은 다음 해에 손상과 심부전을 유발할 수 있다.
스크리닝 기술 (아래에서 추가로 논의됨)이 암의 가능성을 결정하는데 유용하지만, 스크리닝에서 검출된 덩어리가 단순한 낭종과 같은 양성 대응물이 아닌 암인지 확인하려면 추가 테스트가 필요하다.
임상 환경에서, 유방암은 일반적으로 임상 유방 검사 (훈련된 의사에 의한 유방 검사), 유방 촬영 및 미세 바늘 흡인 세포학의 "3중 검사"를 사용하여 진단된다. 스크리닝에도 사용되는 유방 조영술(mammographic)과 임상 유방 검사는 모두 덩어리가 암일 가능성을 대략적으로 나타낼 수 있으며 임의의 다른 병변도 확인할 수 있다. 필요한 경우 국소 마취제를 사용하여 의사 사무실에서 수행할 수 있는 미세 바늘 흡인 및 세포학 (FNAC)은 덩어리에서 소량의 체액을 추출하는 단계를 포함한다. 투명한 액체는 덩어리가 암일 가능성이 매우 낮을 수 있지만 암세포에 대한 현미경 검사를 위해 혈액이 섞인 액체를 보낼 수 있다. 이 세 가지 방법을 함께 사용하면 정확한 정확도로 유방암을 진단할 수 있다.
생검을 위한 다른 선택은 유방 덩어리의 일부가 제거되는 중심부 생검 및 전체 덩어리가 제거되는 절제 생검을 포함한다.
또한, 진공 보조 유방 생검 (VAB)은 체계적인 검토에 따라 여성에서 유방 조영술에 의해 유방을 검출한 환자의 유방암 진단을 지원할 수 있다. 이 연구에서 유방암 진단에서 진공 보조 유방 생검에 대한 요약 추정치는 다음과 같았고: 감응도는 95% CI=0.972-0.987에서 98.1%였고 특이도는 95% CI=0.997-0.999에서 100%였으나; 비정형 유관 증식 (ADH) 및 인시튜 유관 암종 (ductal carcinoma in situ) (DCIS)의 과소평가 비율은 각각 95% CI=0.177-0.245에서 20.9%, 95% CI=0.098-0.128에서 11.2%였다.
유방암 스크리닝은 조기 진단을 달성하기 위한 유방 외에는 건강한 여성의 유방암 검사를 지칭한다. 조기 검출이 결과를 개선할 것이라고 가정된다. 임상 및 자가 유방 검사, 유방 조영술, 유전자 검사, 초음파 및 자기 공명 영상을 포함한 여러 스크리닝 검사가 사용되었다.
임상 또는 자가 유방 검사는 덩어리 또는 기타 이상에 대해 유방을 촉진하는 단계를 포함한다. 연구 증거는 두 유형의 유방 검사의 효과를 뒷받침하지 않으며, 이는 덩어리가 발견될만큼 충분히 클 때쯤이면 수년 동안 성장했을 가능성이 높고 검사없이 곧 발견할 수 있을만큼 충분히 커지기 때문이다. 유방암에 대한 유방 조영술 스크리닝은 X-레이를 사용하여 유방에 특이하지 않은 종괴 또는 덩어리가 있는지 검사한다. 암의 가족력이 다수인 여성과 같이 위험도가 높은 여성의 경우 더 저연령에서 유방 조영술 검사가 권장되며 추가 검사에는 BRCA 유전자 및/또는 자기 공명 영상 검사를 위한 유전자 스크리닝이 포함될 수 있다.
유방암은 때때로 먼저 수술로 치료한 다음 화학요법, 방사선 또는 둘 모두로 치료한다. 치료는 예후와 재발 위험에 따라 공격성을 증가시켜 제공된다. 1기 암 (및 DCIS)은 우수한 예후를 보이며 일반적으로 화학요법이나 방사선을 사용하거나 사용하지 않고 덩어리 절제술로 치료한다. 공격적인 HER2+ 암은 트라스투주맙 (Herceptin) 요법으로도 치료해야 한다. 점진적으로 예후가 나빠지고 재발 위험이 더 큰 2기 및 3기 암은 일반적으로 수술 (림프절 제거 유무에 관계없이 유방보존술 또는 유방 절제술), 방사선 (일부 경우) 및 화학요법 (HER2+ 암의 경우 트라스투주맙 추가)으로 치료한다. 4기, 전이성 암 (즉, 먼 부위로 확산됨)은 치료할 수 없으며 수술, 방사선, 화학요법 및 표적 요법의 모든 치료법의 다양한 조합으로 관리된다. 이러한 치료는 4기 유방암의 평균 생존 시간을 약 6개월까지 증가시킨다.
C. 난소암
난소암은 난소의 다른 부분에서 발생하는 암성 성장이다. 대부분 (>90%)의 난소암은 "상피성"으로 분류되며 난소의 표면 (상피)에서 발생하는 것으로 여겨진다. 그러나 최근 증거에 따르면 또한 나팔관이 일부 난소암의 원인이 될 수 있는 것으로 나타난다. 난소와 난관은 서로 밀접하게 결합되어 있기 때문에 이러한 세포가 난소암을 모방할 수 있다고 가정된다. 다른 유형은 난자 세포 (배아 세포 종양) 또는 지지 세포 (성기삭(sex cord)/기질)에서 발생한다.
2004년 미국에서는 25,580명의 새로운 사례가 진단되었고 16,090명의 여성이 난소암으로 사망하였다. 위험은 연령과 함께 증가하고 임신시 감소한다. 평생 위험은 약 1.6%이지만 발병한 1촌 친척이 있는 여성의 경우 위험은 5%이다. 돌연변이 BRCA1 또는 BRCA2 유전자를 가진 여성은 특정 돌연변이에 따라 25% 내지 60%의 위험을 수반한다. 난소암은 여성의 암으로 인한 사망의 다섯 번째 주요 원인이자 부인과 암으로 인한 사망의 주요 원인이다.
난소암은 비특이적 증상을 유발한다. 조기 진단은 I기 및 II기 암이 III기 및 IV기 암으로 진행된다는 가정하에 더 나은 생존율을 가져올 것이다 (그러나 이는 입증되지 않았음). 대부분의 난소암 여성은 하나 이상의 증상, 예컨대 복통 또는 불편함, 복부 종괴, 팽만감, 허리 통증, 요절박, 변비, 피로감 및 기타 다양한 비특이적 증상뿐만 아니라, 더 특이적인 증상, 예컨대 골반 통증, 비정상적인 질 출혈 또는 비자발적 체중 감소를 보고 한다. 복강에 체액 (복수)이 축적될 수 있다.
난소암의 진단은 신체 검사 (골반 검사 포함), 혈액 검사 (CA-125 및 때로는 다른 마커) 및 질 경유 초음파로 시작된다. 복강을 검사하고, 생검 (현미경 분석을 위한 조직 샘플)을 채취하고, 복액에서 암세포를 찾기 위해 수술로 진단을 확인해야 한다. 치료에는 일반적으로 화학요법과 수술, 및 때로는 방사선 요법이 포함된다.
대부분의 경우, 난소암의 원인은 알려져 있지 않다. 고 연령의 여성과 이 질병이 있는 1촌 또는 2촌 친척이 있는 여성의 경우 위험이 증가한다. 유전성 형태의 난소암은 특정 유전자 (특히 BRCA1 및 BRCA2, 또한 유전성 비 폴립 결장직장 암 (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) 유전자)의 돌연변이로 인해 발생할 수 있다. 불임 여성과 자궁 내막증이라는 질병이 있는 여성, 임신한 적이 없는 여성, 폐경기 후 에스트로겐 대체 요법을 사용하는 여성은 위험이 증가한다. 복합 경구 피임약을 사용하는 것이 보호 요소이다. 자궁 관을 수술로 막은 여성 (난관 결찰)의 경우에도 위험이 감소한다.
난소암은 병리학 보고서에서 획득되는 종양의 조직학에 따라 분류된다. 조직학은 임상 치료, 관리 및 예후의 여러 측면을 지정한다. 난소 상피 암종이라고도 알려진 표면 상피 기질 종양은 가장 흔한 유형의 난소암이다. 여기에는 장액성 종양, 자궁 내막 양 종양 및 점액성 낭포 암종이 포함된다. 에스트로겐을 생성하는 육아 세포 종양과 바이러스화 세르톨리-레이디그 세포 종양 (Sertoli-Leydig cell tumor) 또는 아교모세포종을 포함한 성기삭 기질 종양은 난소암의 8%를 차지한다. 대부분의 생식 세포 종양은 기형종이고 대부분의 기형종은 양성이기 때문에 생식 세포 종양은 난소 종양의 약 30%를 차지하지만 난소암의 5%만을 차지한다 (기형종 참조). 생식 세포 종양은 젊은 여성과 소녀에게서 발생하는 경향이 있다. 예후는 생식 세포 종양의 특정 조직학에 따라 다르지만 전반적으로 유리하다. 위의 종양 조직학 분류 중 하나 초과의 요소를 포함하는 혼합 종양.
난소암은 또한 신체의 다른 곳의 원발성 암으로 인한 전이의 결과인 2차 암일 수 있다. 난소암의 7%는 전이로 인한 것이고 나머지는 원발성 암이다. 일반적인 원발성 암은 유방암과 위장암이다 (일반적인 실수는 임의의 위장암의 모든 복막 전이를 크루겐버그 암 (Krukenberg cancer)으로 명명하는 것이지만 이는 원발성 위암에서 발생한 경우에만 해당됨). 표면 상피-기질 종양은 복막 (복강 내벽)에서 발생할 수 있으며, 이 경우 난소암은 원발성 복막암에 2차적이지만 치료는 기본적으로 복막을 포함하는 원발성 표면 상피-기질 종양과 동일하다.
난소암 병기 결정은 FIGO 병기 결정 시스템에 의해 이루어지고 수술 후 획득된 정보를 사용하고, 여기에는 전체 복부 자궁 절제술, (일반적으로) 난소 및 나팔관 모두 제거, (일반적으로) 세포병리학을 위한 대망막 및 골반 (복막) 세척이 포함될 수 있다. AJCC 단계는 FIGO 단계와 동일하다. AJCC 병기 결정 시스템은 원발성 종양의 정도 (T), 인근 림프절로의 전이의 유 또는 무 (N), 원격 전이의 유 또는 무 (M)를 기재한다.
AJCC/TNM 병기 결정 시스템은 난소암 T, N 및 M에 대한 세 가지 범주를 포함한다. T 범주는 종양이 발생한 부분 (한쪽 또는 양쪽 난소, 난소 내부 또는 외부)에 따라 각각 분류되는 세 개의 다른 하위범주인 T1, T2 및 T3을 포함한다. 난소암의 T1 범주는 난소에 국한된 난소 종양을 규정하며 이들 중 하나 또는 둘 모두에 영향을 미칠 수 있다. 하위범주 T1a는 하나의 난소에서만 발견되는 암의 병기를 결정하는데 사용되며, 이는 난소를 둘러싼 막을 손상시키지 않고 골반에서 채취한 체액에서는 발견할 수 없다. 난소를 둘러싼 막에 발병하지 않은 암은 난소 내부에 국한되어 골반에서 채취한 체액에서는 발견되지 않지만 두 난소 모두에 발병한 암은 T1b기로 결정된다. T1c 범주는 한쪽 또는 양쪽 난소에 발병할 수 있으며, 난소를 둘러싼 막을 통해 성장했거나 골반에서 채취한 체액에 존재하는 종양의 유형을 규정한다. T2는 더 진행된 암 단계이다. 이 경우 종양은 한쪽 또는 양쪽 난소에서 성장하여 자궁, 나팔관 또는 기타 골반 조직으로 확산된다. T2a기는 자궁이나 나팔관 (또는 둘 모두)으로 확산되었지만 골반에서 채취한 체액에는 존재하지 않는 암성 종양을 규정하는데 사용된다. T2b 및 T2c기는 자궁 및 나팔관 이외의 다른 골반 조직으로 전이되고 골반에서 채취한 체액에서 발견할 수 없는 암, 각각 골반 조직 (자궁 및 나팔관 포함)으로 확산되고 또한 골반에서 채취한 체액에서 발견할 수 있는 종양을 나타낸다. T3는 복막으로 확산된 암을 규정하는데 사용되는 단계이다. 이 단계는 전이성 종양 (신체의 다른 부위에 위치하지만 난소암으로 인해 발생한 종양)의 크기에 대한 정보를 제공한다. 이 종양은 매우 작고 현미경으로만 관찰할 수 있는 경우 (T3a), 관찰 가능하지만 2 센티미터 미만인 경우 (T3b), 및 2 센티미터 초과인 경우 (T3c)일 수 있다.
이 병기 결정 시스템은 또한 N 범주를 사용하여 인근 림프절로 확산되거나 확산되지 않은 암을 규정한다. 암성 종양이 림프절에 발병하지 않았음을 나타내는 N0와 종양에 가까운 림프절의 침범을 나타내는 N1의, 2개의 N 범주만이 존재한다. AJCC/TNM 병기 결정 시스템의 M 범주는 난소암이 간이나 폐와 같은 먼 기관으로 전이되었는지에 대한 정보를 제공한다. M0은 암이 먼 기관으로 확산되지 않았음을 나타내고 M1 범주는 신체의 다른 기관으로 확산된 암에 사용된다. AJCC/TNM 병기 결정 시스템에는 또한 Tx 및 Nx 하위범주가 포함되어 있는데, 이는 데이터가 부족하여 종양의 정도를 규정할 수 없으며, 각각 동일한 이유로 림프절의 침범을 규정할 수 없음을 나타낸다.
난소암뿐만 아니라 임의의 다른 유형의 암은 또한 단계와는 별도로 등급화된다. 종양의 조직학적 등급은 현미경으로 세포가 얼마나 비정상적이거나 악성인지를 측정한다. 암이 확산될 가능성을 나타내는 4가지 등급이 있으며 등급이 높을수록 암의 확산 가능성이 높다. 등급 0은 비 침습성 종양을 규정하는데 사용된다. 등급 0 암은 경계선 종양이라고도 한다. 1 등급 종양은 잘 분화되고 (정상 조직과 매우 유사해 보이는) 세포를 가지고 있으며 가장 예후가 좋은 것이다. 2 등급 종양은 중간 정도로 잘 분화된 것으로 지칭되며 정상 조직과 유사한 세포로 구성된다. 3 등급 종양은 예후가 가장 나쁘고 세포가 비정상으로 저조하게 분화된 것으로 지칭된다.
난소암의 징후와 증상은 대부분 존재하지 않지만 존재하는 경우 비특이적이다. 대부분의 경우 증상은 환자가 진단될 때까지 몇 달 동안 지속된다.
1차 진료 클리닉을 방문한 1,709명의 여성을 대상으로 한 전향적 사례 대조 연구에서 팽만감, 복부 크기 증가 및 비뇨기 증상의 조합이 난소암 환자의 43%에서 발견되었지만 1차 진료 클리닉에 방문한 환자의 8%에서만 발견되었다.
정확한 원인은 일반적으로 알려져 있지 않다. 난소암 발병 위험은 여러 인자의 영향을 받는 것으로 보인다. 여성의 자녀가 많을수록 난소암 위험이 낮아진다. 첫 임신시 조기 연령인 경우, 최종 임신시 더 고연령인 경우, 저 투여량 호르몬 피임법을 사용한 경우 또한 보호 효과가 있는 것으로 나타났다. 난소암은 난관 결찰 후 여성에서 감소한다.
경구 피임약의 사용과 난소암 사이의 관계는 45건의 사례-대조군 및 전향적 연구 결과의 요약으로 발견되었다. 누적된 결과로서 이러한 연구는 난소암에 대한 보호 효과를 보여준다. 10년 동안 경구 피임약을 사용한 여성은 난소암 위험이 약 60% 감소하였다. (예기치 않게 대규모 연구 규모를 고려할 때 통계적으로 유의한 신뢰 구간의 위험 비율 .42). 이는 250명의 여성이 10년 동안 경구 피임약을 복용하면 1건의 난소암이 예방된다는 것을 의미한다. 이는 이 주제에 대한 지금까지 가장 큰 역학 연구이다 (45건의 연구, 난소암을 가진 20,000명 이상의 여성 및 약 80,000명의 대조군).
클로미펜 시트레이트 (Clomiphene citrate)와 같은 불임 약물의 사용과의 연관성은 논란의 여지가 있다. 1991년의 분석은 약물 사용이 난소암의 위험을 증가시킬 가능성을 제기하였다. 그 이후로 이러한 연관성에 대한 결정적인 증거를 입증하지 못한 채 다수의 코호트 연구(cohort study)와 사례 대조 연구가 수행되었다. 이는 불임 인구가 "정상" 인구와 동등하게 다르기 때문에 연구해야 할 복잡한 주제로 남아있을 것이다.
일부 여성에서 유전적 인자가 중요하다는 좋은 증거가 있다. BRCA1 또는 BRCA2 유전자의 특정 돌연변이 보균자가 특히 위험하다. BRCA1 및 BRCA2 유전자는 난소암의 5% 내지 13%를 차지하며 특정 인구 (예를 들어, 아시케나지(Ashkenazi) 유태인 여성)는 유방암과 난소암 모두에 걸릴 위험이 더 높으며, 종종 일반 인구보다 더 조기 연경에 발병한다. 유방암의 개인적인 병력이 있거나 유방암 및/또는 난소암의 가족력이 있는 환자는 특히 어린 연령에 진단받은 경우, 위험이 높아질 수 있다.
자궁암, 결장암 또는 기타 위장암의 강력한 가족력은 난소암 발병 위험이 높은 유전성 비 폴립 결장직장암 (HNPCC, 린치 증후군(Lynch syndrome)이라고도 함)으로 알려진 증후군의 존재를 나타낼 수 있다. 난소암에 대한 유전적 위험이 강한 환자는 출산 완료 후 예방적, 즉 방지적 난소절제술의 사용을 고려할 수 있다. 호주는 International Cancer Genome Consortium의 회원국으로 난소암의 완전한 게놈지도를 작성하기 위한 노력을 주도하고 있다.
초기 단계 (I/II)의 난소암은 확산되어 후기 단계 (III/IV)로 진행될 때까지 진단하기가 어렵다. 이는 대부분의 증상이 비특이적이기 때문에 진단에 거의 사용되지 않기 때문이다.
난소 악성 종양이 진단 가능성 목록에 포함되면 제한된 수의 실험실 검사가 표시된다. 모든 환자에서 완전한 혈구 수 (CBC) 및 혈청 전해질 검사가 진행되어야 한다.
혈청 BHCG 수준은 임신 가능성이 있는 임의의 여성에서 측정되어야 한다. 또한, 난소 종양이 의심되는 어린 소녀와 청소년에서 혈청 알파-태아 단백 (AFP) 및 젖산 탈수소 효소 (LDH)를 측정해야 하며, 이는 환자가 어릴수록 악성 생식 세포 종양의 가능성이 커지기 때문이다.
CA-125라고 하는 혈액 검사는 감별 진단과 질병의 추적에 유용하지만, 그 자체로는 허용 불가능한 낮은 감응성 및 특이성으로 인해 초기 난소암을 스크리닝하는 효과적인 방법으로 나타나지 않았다. 그러나 이는 현재 사용 가능하고 널리 사용되는 유일한 마커이다.
현재 연구는 정확도를 향상시키기 위해 종양 마커 단백체학을 질병의 다른 지표 (즉, 방사선 및/또는 증상)와 조합하는 방법을 찾고 있다. 이러한 접근법의 문제는 난소암의 매우 낮은 인구 유병률로 인해 매우 높은 감응성과 특이성으로 검사하더라도 여전히 많은 위양성 결과를 초래할 수 있다는 것이다 (즉, 암이 수술 중 발견되지 않는 수술 절차 수행). 그러나 단백체학의 관련성은 아직 초기 단계에 있으며 추가 개선이 필요하다. 단백체학에 대한 현재의 연구는 개별 조정 요법으로의 패러다임 전환의 시작을 나타낸다.
CT 스캔 및 질 경유 초음파를 포함한 골반 검사 및 영상 촬영이 필수적이다. 신체 검사에서 복부 둘레 및/또는 복수 (복강 내 유체)가 증가한 것으로 나타날 수 있다. 골반 검사를 통해 난소 또는 복부 종괴가 나타날 수 있다. 골반 검사에는 더 나은 난소 촉진을 위한 직장 질 구성 요소가 포함될 수 있다. 아주 어린 환자의 경우 직장 및 질 검사보다 자기 공명 영상이 바람직할 수 있다.
난소암을 확실하게 진단하기 위해서는 복부를 들여다 보는 수술이 필요하다. 이는 개복 절차 (개복술, 복벽을 통한 절개) 또는 키홀 수술 (keyhole surgery) (복강경 검사)일 수 있다. 이 절차 동안 의심스러운 영역을 제거하여 현미경 분석을 위해 전송한다. 복강의 체액을 또한 암세포에 대해 분석할 수 있다. 암이 있는 경우 이 절차를 통해 또한 확산 (종양 병기의 한 형태)을 확인할 수 있다.
출산 경험이 있는 여성은 그렇지 않은 여성보다 난소암에 걸릴 가능성이 적으며, 모유 수유는 또한 특정 유형의 난소암의 위험을 감소시킬 수 있다. 난관 결찰 및 자궁 적출술은 난관과 난소의 위험을 모두 감소시키고 제거되면 (양쪽 난관-난소 절제술) 난소암뿐만 아니라 유방암의 위험도 극적으로 감소시킨다. 경구 피임약 (임신 제어 약)을 5년 이상 사용하면 노년의 난소암 위험이 50% 감소한다.
난관 결찰은 난소암 발병 가능성을 최대 67%까지 감소시키며, 자궁 적출술은 난소암 발병 위험을 약 1/3까지 감소시킬 수 있다. 게다가 일부 연구에 따르면 아세트아미노펜과 아스피린과 같은 진통제는 난소암 발병 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 정보는 일관성이 없으며 더 많은 연구가 이 문제에 대해 수행되어야 한다.
난소암에 대한 여성의 정기 검진은 어떤 전문 학회에서도 권장하지 않으며 - 여기에는 미국 예방 서비스 태스크 포스(Task Force), 미국 암 학회, 미국 산부인과 대학 및 국립 종합 암 네트워크가 포함된다. 이는 스크리닝을 받는 여성의 생존율이 개선된 시험이 없기 때문이다. 모든 유형의 암에 대한 스크리닝 검사는 정확하고 신뢰할 수 있어야 하며 - 질병을 정확하게 감지해야 하며 암이 없는 사람에게 위양성 결과를 제공해서는 안된다. 아직까지 이러한 기준을 충족하는 것으로 입증된 난소 스크리닝 기술은 없다. 그러나 영국과 같은 일부 국가에서는 난소암 위험이 증가할 가능성이 있는 여성 (예를 들어, 이 질병의 가족력이 있는 경우)에게 의사를 통해 개별 스크리닝 검사를 제공할 수 있을지라도, 이는 반드시 초기 단계의 질병을 검출하는 것은 아니다.
연구자들은 난소암을 스크리닝하는 다양한 방법을 평가하고 있다. 통상적인 스크리닝을 위해 조합하여 또는 단독으로 사용할 수 있는 스크리닝 검사에는 CA-125 마커 및 질 경유 초음파가 포함된다. 의사는 여성의 혈액에서 CA-125 단백질 수준을 측정할 수 있으며 - 높은 수준은 난소암의 징후일 수 있지만 항상 그런 것은 아니다. 그리고 난소암이 있는 모든 여성이 CA-125 수준이 높은 것은 아니다. 질 경유 초음파는 초음파 프로브를 사용하여 질 내부에서 난소를 스캔하여 복부를 스캔하는 것보다 더 선명한 이미지를 제공한다. 영국의 난소암 스크리닝 공동 시험은 CA-125 혈액 검사와 질 경유 초음파 검사를 조합한 스크리닝 기술을 시험하고 있다.
스크리닝의 목적은 난소암이 성공적으로 치료될 가능성이 높은 초기 단계에서 진단하는 것이다. 그러나 질병의 발병은 완전히 이해되지 않았으며 초기 암이 항상 후기 질병으로 진행되는 것은 아니라는 주장이 제기되었다. 임의의 스크리닝 기술에는 신중하게 고려해야 할 위험과 이점이 있으며, 보건 당국은 임의의 난소암 스크리닝 프로그램을 도입하기 전에 이를 평가해야 한다.
난소암 스크리닝의 목적은 I기에서 질병을 검출하는 것이다. 여러 대규모 연구가 진행 중이지만 효과적인 기술을 확인한 것은 없다. 그러나 2009년에 난소암 스크리닝 공동 임상 시험 (UKCTOCS)의 초기 결과는 연간 CA-125 검사와 초음파 영상을 조합한 기술이 이 질병을 조기에 검출하는데 도움이 되었음을 보여주었다. 그러나 이 접근법이 실제로 생명을 구하는데 도움이 될 수 있는지는 아직 명확하지 않으며 - 임상 시험의 전체 결과는 2015년에 발표될 것이다.
잘 분화되고 난소에 국한된 악성 종양에 대해서는 외과적 치료가 충분할 수 있다. 난소에 국한된 보다 공격적인 종양의 경우 화학요법을 추가해야 할 수 있다. 진행성 질병 환자의 경우 외과적 감소와 화학요법 조합 요법의 조합이 표준이다. 경계선 종양은 난소 외부로 확산된 후에도 수술로 잘 관리되며 화학요법은 유용하지 않다.
수술(Surgery)은 바람직한 치료법이며 조직학을 통해 감별 진단을 위한 조직 표본을 획득하기 위해 자주 필요하다. 부인과 종양학 전문가가 수행하는 수술은 일반적으로 결과가 향상된다. 생존율 향상은 일반 산부인과 의사 및 일반 외과 의사와 달리 부인과 종양 전문의가 질병의 더 정확한 병기 결정과 복부 종양의 공격적인 외과적 절제 비율이 높기 때문이다.
수술의 유형은 암이 진단되었을 때 (암 단계) 얼마나 광범위하게 확산되었는지, 그리고 추정되는 암의 유형 및 등급에 따라 다르다. 외과의는 하나 (한쪽 난소 절제술) 또는 두 난소 (양쪽 난소 절제술), 난관 (난관 절제술) 및 자궁 (자궁 절제술)을 제거할 수 있다. 일부 매우 초기 종양 (1기, 저 등급 또는 저 위험 질병)의 경우, 특히 생식 기능을 보존하고자 하는 젊은 여성의 경우 관련된 난소 및 난관만을 제거한다 ("한쪽 난관 난소 절제술", USO라고 함).
완전한 절제가 불가능한 진행된 악성 종양에서는 가능한 한 많은 종양을 제거한다 (체적 축소 수술). 이러한 유형의 수술이 성공한 경우 (즉, 1 cm 미만의 직경의 종양이 남아있는 경우 ["최적 체적 축소"]) 큰 종양 종괴 (1 cm 초과의 직경)가 남아있는 환자와 비교하여 예후가 향상된다. 최소 침습적 수술 기법은 수술 합병증을 적게하면서 매우 큰 (10 cm 초과) 종양을 안전하게 제거할 수 있다.
화학요법은 매우 다양한 프로토콜을 사용하지만 수십년 동안 난소암에 대한 일반적인 치료 표준이었다. 화학요법은 적절한 경우 수술 후 임의의 잔여 질병을 치료하기 위해 사용된다. 이는 종양의 조직학에 달려 있으며; 일부 종류의 종양 (특히 기형종)은 화학요법에 감응하지 않는다. 일부 경우에는 화학요법을 먼저 수행한 다음 수술을 해야하는 이유가 있을 수 있다.
성공적인 최적의 체적 축소를 받은 IIIC기 상피성 난소 선암 환자의 경우, 최근 임상 시험에서 복강내 (IP) 화학요법을 받는 환자의 평균 생존시간이 유의히 더 길다는 것이 입증되었다. 이 임상 시험에서 환자들은 IP 화학요법의 준수율이 낮았다고 보고했으며 환자의 절반 미만이 6주기의 IP 화학요법을 모두 받았다. 이러한 높은 "중단" 비율에도 불구하고 전체 그룹 (IP 화학요법 치료를 완료하지 않은 환자 포함)은 정맥내 화학요법만 받은 환자보다 평균적으로 더 오래 생존하였다.
일부 전문가들은 현재 개발중인 개선된 IV 화학요법 약물로 인해 IP 화학요법의 독성 및 기타 합병증이 반드시 수반되는 것은 아니라고 고려한다.
IP 화학요법이 난소암의 1차 치료를 위한 표준 치료로 권고되었지만, 이 권고의 근거에 이의가 제기되고 있다.
방사선 요법은 필수 기관이 방사선 장에 있을 때, 고 투여량을 안전하게 전달할 수 없기 때문에, 진행 단계에 효과적이지 않다. 그 후 일반적으로 필수 기관이 이러한 난소암 치료와 관련된 문제를 견딜 수 없는 단계에서는 방사선 치료를 피한다.
난소암은 일반적으로 예후가 좋지 않다. 임의의 명확한 조기 검출 또는 스크리닝 검사가 없기 때문에 이는 불균형적으로 치명적이며, 이는 대부분의 사례는 진행 단계에 도달할 때까지 진단되지 않음을 의미한다. 이 암에 걸린 여성의 60% 초과가 이미 난소를 넘어 확산된 III기 또는 IV기 암을 가지고 있다. 난소암은 세포를 복강내에서 자연 발생 체액으로 배출한다. 그 후 이 세포는 자궁, 방광, 장 및 장벽의 내벽을 포함하는 다른 복부 (복막) 구조에 이식되어 암이 예측되기 전에 새로운 종양 성장을 형성한다.
난소암의 모든 단계에 대한 5년 생존율은 45.5%이다. 질병 초기에 진단을 받은 경우, 암이 여전히 원발 부위에 국한되어 있을 때 5년 생존율은 92.7%이다.
D. 뇌 암
뇌종양은 두개내 고형 신생물, 뇌 또는 중추 관 내의 종양 (세포의 비정상적인 성장으로 규정됨)이다. 뇌종양에는 두개골 내부 또는 중추 관에 있는 모든 종양이 포함된다. 이는 일반적으로 뇌 자체 (뉴런, 아교 세포 (성상세포, 희소돌기세포, 뇌 반세포, 수초 생성 슈반 세포 (Schwann cell)), 림프 조직, 혈관), 뇌신경, 뇌 외막 (수막), 두개골, 뇌하수체 및 송과선(pineal gland)에서 비정상적이고 통제되지 않은 세포 분열에 의해 생성되거나, 주로 다른 기관에 위치한 암으로부터 확산된다 (전이성 종양).
임의의 뇌종양은 두개 내강의 제한된 공간에서 침습성 및 침윤성 특성으로 인해 본질적으로 심각하고 생명을 위협한다. 그러나 뇌종양 (악성 종양까지도)은 항상 치명적이지는 않다. 뇌종양 또는 두개내 신생물은 암성 (악성) 또는 비 암성 (양성)일 수 있나; 악성 또는 양성 신생물의 규정은 신체의 다른 유형의 암성 또는 비 암성 신생물에서 일반적으로 사용되는 것과 다르다. 그 위협 수준은 종양의 유형, 위치, 크기 및 진행 상태와 같은 인자의 조합에 따라 다르다. 뇌는 두개골에 의해 잘 보호되기 때문에 뇌종양의 조기 발견은 진단 도구가 두개강 내로 접근될 때만 이루어진다. 일반적으로 검출은 종양의 존재가 규정되지 않은 증상을 유발하는 진행된 단계에서 이루어진다.
원발성 (진성) 뇌종양은 일반적으로 소아의 후두개와, 성인의 대뇌 반구의 앞쪽 2/3에 위치하지만, 뇌의 어느 부분에도 발병할 수 있다.
뇌암의 예후는 암의 유형에 따라 다르다. 수모세포종은 화학요법, 방사선 요법 및 외과적 절제술을 통해 좋은 예후를 보이며, 다형성 교모세포종은 공격적인 화학 방사선 요법 및 수술에서도 평균 생존 기간이 12개월에 불과하다. 뇌간 신경교종은 임의의 형태의 뇌암 중 예후가 가장 좋지 않으며, 일반적으로 코르티코스테로이드와 함께 종양에 대한 방사선으로 구성되는 요법으로도 대부분의 환자가 1년 이내에 사망한다. 그러나 뇌간 신경교종의 한 유형인 국소 형태는 예외적인 예후에 발생하는 것으로 보이며 장기 생존이 자주보고되었다.
다형성 교모세포종은 악성 뇌종양의 가장 치명적이고 가장 흔한 형태이다. 방사선 요법, 화학요법 및 외과적 절제술로 구성된 공격적인 복합 요법을 사용하더라도 평균 생존 기간은 12 내지 17개월에 불과하다. 다형성 교모세포종에 대한 표준 요법은 종양의 최대 수술적 절제술과 암을 제거하기 위한 수술 절차 후 2 내지 4주 사이에 방사선 요법으로 구성된다. 그 다음에는 화학요법이 이어진다. 교모세포종이 있는 대부분의 환자는 증상을 완화하기 위해 질병 중에 코르티코스테로이드, 일반적으로 덱사메타손을 투여한다. 실험적 치료에는 감마 나이프 방사선 수술, 붕소 중성자 포획 요법 및 유전자 전달이 포함된다.
희소돌기아교세포종은 난치성이지만 천천히 진행되는 악성 뇌종양이다. 이는 수술적 절제, 화학요법 및/또는 방사선 요법으로 치료할 수 있다. 선택 환자에서 저 등급 희소돌기아교세포종이 의심되는 경우 일부 신경 종양 전문의는 증상 치료만이 수반된 관찰 대기 과정을 선택한다. 1p/19q 공동 결실을 가진 종양은 특히 화학 감응성인 것으로 밝혀졌으며, 한 문헌은 희소돌기아교세포종이 인간 고형 악성 종양 중 가장 화학 감응성이라고 보고한다. 저 등급의 희소돌기아교세포종에 대해 최대 16.7년의 평균 생존이 보고되었다.
임의의 뇌종양에 대한 특정 또는 단일 임상 증상 또는 징후는 없지만, 증상 조합의 존재 및 감염 또는 기타 원인의 해당 임상 적응증의 부재는 진단 조사를 두개내 신생물의 가능성에 대해 재지정하는 지표가 될 수 있다.
진단은 종종 환자의 의학적 선행 및 현재 증상에 대한 명확한 정보를 획득하기 위해 환자의 문진으로 시작된다. 임상 및 실험실 조사를 통해 증상의 원인으로 감염을 배제할 수 있다. 이 단계의 검사에는 안과, 이비인후과 (또는 ENT) 및/또는 전기생리학적 검사가 포함될 수 있다. 뇌파 검사 (EEG)의 사용은 종종 뇌종양 진단에 중요한 역할을 한다.
부종 또는 뇌로부터의 뇌척수액 (CSF)의 흐름의 막힘은 두개내압 증가의 (초기) 징후를 유발할 수 있고, 이는 임상적으로 두통, 구토 또는 의식 상태의 변화로 전환되며, 소아에서는 두개골의 직경과 천문의 팽윤이 변화된다. 내분비 기능 장애와 같은 더 복잡한 증상의 경우 의사는 뇌종양을 배제하지 않도록 유의해야 한다.
양쪽 측두 시야 결함 (시신경 교란의 압박에 의함) 또는 동공 확장, 국소 신경학적 증상의 서서한 진행의 발생 또는 갑작스런 발병, 예컨대 인지 및 행동 장애 (판단 장애, 기억 상실, 인식 부족, 공간 지향 장애 포함), 성격 또는 정서적 변화, 편마비, 지각감퇴, 실어증, 운동실조증, 시야 장애, 후각 장애, 청각 장애, 안면 마비, 복시 또는 더 심각한 증상, 예컨대, 떨림, 신체 한쪽의 마비, 또는 간질에 대한 음성 병력이 있는 환자의 (간질) 발작은 뇌종양의 가능성을 증가시킨다.
영상화는 뇌종양 진단에서 중심적인 역할을 한다. 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 스캔, 특히 자기 공명 영상 (MRI)과 같은 비 침습적 고해상도 기술을 선호하는 최근에는 침습적이고 때로는 위험한 초기 영상 방법, 예를 들어, 기뇌 조영술 및 뇌 혈관 조영술이 배제되었다. 신생물은 종종 CT 또는 MRI 결과에서 다른 색의 종괴로 나타난다 (과정이라고도 함).
양성 뇌종양은 종종 두개골 CT-스캔에서 저밀도 (뇌 조직보다 더 어두운) 종괴 병변으로 나타난다. MRI에서는 이는 T1 강조 스캔(T1-weighted scan)에서 저 강도 (뇌 조직보다 더 어두움) 또는 등 강도 (뇌 조직과 동일한 강도)로 나타나거나 T2 강조 MRI에서 고강도 (뇌 조직보다 더 밝음)로 나타나며, 외형은 다양할 수 있다.
때때로 CT 또는 MRI-스캔에서 특징적인 패턴의 조영제 흡수(contrast agent uptake)는 대부분 악성 원발성 및 전이성 뇌종양으로 입증될 수 있다. 주변부 부종 또는 압력 영역, 또는 침습적 과정에 의해 뇌 조직이 압축된 곳도 T2 강조 MRI에서 고강도로 나타나는 것은 확산 신생물 (불분명한 윤곽)의 존재를 나타낼 수 있다. 이는 이러한 종양이 혈액 뇌 장벽의 정상적인 기능을 방해하고 투과성을 증가시키기 때문이다. 그러나 강화 패턴만으로 고 등급 대 저 등급 신경교종을 진단하는 것은 불가능하다.
다형성 교모세포종 및 악성 성상세포종은 약물 불응성 발작과 관련된 양성 검사를 포함하여 유전적 급성 간 포르피린증 (PCT, AIP, HCP 및 VP)과 연관되어 있다. 이러한 종양에 대한 약물 치료와 관련된 규정되지 않은 합병증에 대해, 의사는 진단되지 않은 신경학적 포르피린증인지 유의해야 한다.
뇌종양의 최종 진단은 뇌 생검 또는 개복 수술로 획득된 종양 조직 샘플의 조직학적 검사에 의해서만 확인할 수 있다. 조직학적 검사는 적절한 치료와 올바른 예후를 결정하는데 필수적이다. 병리학자가 수행하는 이 검사는 일반적으로 새로운 조직의 수술 간 검사, 준비된 조직의 예비 현미경 검사, 면역조직화학 염색 또는 유전자 분석 후 준비된 조직의 후속 검사의 세 단계로 구성된다.
뇌종양이 진단되면, 의사가 환자와 그의 가족에게 제시하는 치료 옵션을 평가하기 위해 의료 팀이 구성될 것이다. 대부분의 경우 뇌의 원발성 고형 신생물의 위치를 감안할 때 "아무것도 하지 않음" 옵션은 일반적으로 제시되지 않는다. 신경외과 의사는 환자와 그의 가족에게 관리 일정을 제안하기 전에 종양의 진행를 관찰하는 시간을 갖는다. 이러한 다양한 유형의 치료법은 신생물 유형 및 위치에 따라 이용 가능하며 생존 가능성을 극대화하기 위해 조합될 수 있다: 수술: 가능한 한 많은 종양 세포를 제거하기 위한 종양의 전체 또는 부분 절제; 방사선 요법; 및 화학요법, 수술 후 잔여 암세포를 가능한 한 많이 사멸시키고 잔여 종양 세포를 가능한 한 오랫동안 비분열 휴지 상태가 되게 하기 위한 것이다.
원발성 뇌종양에서의 생존율은 종양의 유형, 환자의 연령, 기능적 상태, 외과적 종양 제거의 정도 및 각 경우에 특이적인 기타 인자에 따라 달라진다.
의학 문헌에 기재된 1차적이고 가장 바람직한 행동 과정은 개두술을 통한 외과적 제거 (절제)이다. 최소 침습적 기술이 연구되고 있지만 일반적인 상황과는 거리가 멀다. 수술의 주요 치료 목적은 가능한 한 많은 종양 세포를 제거하는 것이고, 완전한 제거는 최선의 결과이며 그렇지 않으면 종양의 세포 감소 ("체적 축소")이다. 일부 경우에는 종양에 대한 접근이 불가능하고 수술이 방해되거나 금지된다.
두개골 기저에 위치한 일부 종양을 제외하고 많은 수막종은 외과적으로 성공적으로 제거될 수 있다. 대부분의 뇌하수체 선종은 외과적으로 제거할 수 있으며, 종종 비강과 두개골 기저를 통한 최소 침습적 접근 방식 (비강 통과, 접형골 통과 접근 방식)을 사용한다. 큰 뇌하수체 선종은 제거를 위해 개두술(craniotomy) (두개골 개방)이 필요하다. 정위접근법을 포함한 방사선요법은 수술 불가능한 경우에 예정된다.
현재의 여러 연구 연구는 종양 세포를 형광을 생성하는 화학 물질 (5-아미노레불린산)로 표지함으로써 뇌종양의 외과적 제거를 개선하기 위한 것이다. 수술 후 방사선요법과 화학요법은 악성 종양에 대한 치료 표준의 필수적인 부분이다. 방사선요법은 또한 외과적으로 유의한 종양 체적 감소를 달성할 수 없는 "저 등급" 교종의 경우에 투여될 수 있다.
뇌 수술을 받는 사람은 누구나 간질 발작을 겪을 수 있다. 발작은 결석에서 심한 긴장 간대 발작에 이르기까지 다양하다. 발작의 발생을 최소화하거나 제거하기 위해 약제를 처방하고 투여한다.
다발성 전이성 종양은 일반적으로 수술보다는 방사선요법 및 화학요법으로 치료된다. 그러한 경우의 예후는 원발성 종양에 의해 결정되지만 일반적으로 좋지 않다.
방사선 요법의 목표는 정상 뇌 조직을 손상시키지 않고 그대로 두면서 종양 세포를 선택적으로 사멸시키는 것이다. 표준 외부 빔 방사선 요법에서는 표준 투여량 "분획" 방사선의 다회 치료가 뇌에 적용된다. 이 과정은 종양의 유형에 따라 총 10 내지 30회 치료를 위해 반복된다. 이 추가 치료는 일부 환자에게 향상된 결과와 더 긴 생존율을 제공한다.
방사선 수술은 주변 뇌에 대한 방사선 투여량을 최소화하면서 종양 부위에 방사선을 집중시키기 위해 컴퓨터 계산을 사용하는 치료 방법이다. 방사선 수술은 다른 치료의 보조적 치료이거나 일부 종양에 대한 1차 치료 기술로 적용될 수 있다.
방사선요법은 종양 절제 후 또는 일부 경우에는 그 대신에 사용될 수 있다. 뇌암에 사용되는 방사선요법의 형태에는 외부 빔 방사선 요법, 근접 요법이 포함되며, 더 어려운 경우에는 감마 나이프 (Gamma knife), 사이버나이프 (Cyberknife) 또는 Novalis Tx 방사선 수술과 같은 정위 방사선 수술이 포함된다.
방사선요법은 2차 뇌종양에 대한 가장 일반적인 치료이다. 방사선요법의 양은 암이 발병한 뇌 영역의 크기에 따라 다르다. 향후 다른 2차 종양이 발생할 위험이 있는 경우 기존의 외부 빔 '전뇌 방사선요법 치료' (WBRT) 또는 '전뇌 방사선 조사'를 적용할 수 있다. 정위 방사선요법은 일반적으로 작은 2차 뇌종양이 3개 미만인 경우에 권장된다.
화학요법을 받고있는 환자에게는 종양 세포를 사멸시키도록 설계된 약물이 투여된다. 화학요법이 가장 악성 원발성 뇌종양이 있는 환자의 전체 생존을 향상시킬 수 있지만, 약 20%의 환자만이 향상된다. 화학요법은 방사선이 발달하는 뇌에 부정적인 영향을 미칠 수 있기 때문에 방사선 대신 어린 소아에게 자주 사용된다. 이 치료를 처방하는 결정은 환자의 전반적인 건강 상태, 종양 유형 및 암의 정도에 따라 결정된다. 약물의 독성 및 다수의 부작용, 그리고 뇌종양에서 화학요법의 불확실한 결과로 인해 이 치료는 수술 및 방사선 요법이 선호되는 치료 옵션의 범위를 더욱 낮춘다.
션트 (shunt)는 치료로서 사용되는 것이 아니라 뇌척수액의 막힘으로 인한 수두증을 감소시켜 증상을 완화시킨다.
연구자들은 현재 유전자 요법, 고도로 집중된 방사선 요법, 면역요법 및 신규 화학요법을 포함하여 많은 유망한 신규 치료를 연구하고 있다. 뇌종양 요법 전문 센터에서는 다양한 신규 치료가 연구 기반으로 적용되고 있다.
V. 실시예
본 개시내용의 바람직한 실시형태를 나타내기 위해 하기 실시예가 포함된다. 다음의 실시예에 개시된 기술은 본 개시내용의 실행에서 잘 기능하기 위해 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 따라서 그 실행을 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것을 당업자는 이해해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어, 개시되는 특정 실시형태에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 여전히 유사하거나 근사한 결과를 획득할 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1 - 결과
본 올리고-벤즈아미드 유사체는 유방암, 난소암 및 췌장암을 포함한 다양한 암세포에 매우 강력하고 효과적이다. 이러한 화합물은 이러한 질병에 대한 기존 치료법과 비교하여 고유한 작용 방식을 가지고 있다. 이 화합물은 성장 억제를 위해 10 내지 50 nM의 IC50 값으로 매우 강력하다. TK41은 트리스-벤즈아미드 유사체이며 높은 효능으로 암세포에서 핵 조절 단백질과의 핵 수용체 (NR) 상호작용을 억제한다 (IC50은 약 100 nM임; 도 1 내지 도 4). 이 화합물은 현재 이용 가능한 내분비 및 화학요법으로 치료하기 어려운 내분비 요법 내성 유방암 세포에 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다 (도 2 및 도 8).
TK41은 초기에 에스트로겐 수용체를 표적화하기 위해 설계되었지만, 에스트로겐 수용체 음성인 삼중 음성 유방암 세포에서도 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (도 2 및 도 5 내지 도 7). 이 결과는 초기 벤즈아미드 화합물의 효능을 기반으로 예상치 못한 결과였다 (구조 활성 표는 도 9 참조). 실제로, TK41은 100 nM 미만의 IC50 값으로 삼중 음성 유방암 세포 (TNBC)의 현저하게 강력한 성장 억제를 나타낸다. TNBC는 치료가 어렵고 현재 시판되는 우수한 약물이 존재하지 않는다. TK41을 사용한 동물 연구는 탁월한 종양 성장 억제를 나타낼뿐만 아니라 명백한 부작용이나 독성 또한 나타나지 않았다. TK41은 경구로 이용 가능하며 광범위한 유방암에 대한 탁월한 치료 후보 물질이다.
또한, 다른 트리스-벤즈마이드 화합물 TK208을 합성하여 유방암 및 난소암 세포주에 대해 시험하였다 (도 10 내지 도 15). TK208은 10 내지 100 nM의 IC50 값으로 TNBC 및 난소암 세포의 성장 억제에서 현저하게 높은 효능을 나타냈다. 추가의 트리스-벤즈아미드 유사체, TK314 (도 24) 및 TK315 (도 23)을 또한 제조하였으며 이는 각각 10 내지 50 nM의 IC50 값으로 난소암 세포 및 유방암 세포에 대해 훨씬 더 강력한 활성을 나타냈다. 이들 화합물 (예를 들어, TK41, TK208, TK308 (도 21), TK309 (도 22), TK314, TK315)은 종양 성장을 억제하고 유방암 및 난소암 세포를 사멸시키는 매우 강력한 화합물이며, 따라서 이러한 질병에 대한 탁월한 치료 후보물질이다.
트리스-벤즈아미드 YL144를 또한 합성하였으며 이는 높은 효능으로 비타민 D 수용체 (VDR)를 억제하는 것으로 밝혀졌으며 췌장암에 대한 유용한 치료 후보 물질이 수 있다 (도 16 내지 도 18). 비스-벤즈아미드 TK245는 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 강력한 성장 억제를 나타내는 고유한 화합물이다 (도 19 및 도 20).
TK41은 또한 TNBC MD-MBA-231 세포에서 세포질 세망 스트레스를 유도하는 것으로 나타났지만 HMEC 세포에서 세포질 세망 스트레스를 유도하지는 않는다 (도 25 및 도 26). TK41은 TNBC 세포에서 새로운 단백질 합성을 중단시킨다 (도 27). 세포질 세망 스트레스 및 접히지 않은 단백질 반응의 기저 발현 수준은 TK41 활성과 관련된다 (도 28). 이러한 스트레스 단백질 수준의 조절은 TK41의 활성에 영향을 미친다. 따라서, 세포질 세망 스트레스와 접히지 않은 단백질 반응 단백질의 기저 발현 수준은 TK41에 대한 반응을 예측하는 바이오마커 역할을 할 수 있다. 세포질 세망 스트레스는 TK41에 노출되었을 때 췌장암 MiaPaca 세포에서도 유도되었지만 HMEC 세포에서는 세포질 세망 스트레스를 유도하지 않는다 (도 29). 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, TK41의 작용 메커니즘은 ER 또는 TLX 표적화, 세포질 세망 스트레스 유도, 후속 세포자멸사 및 자가 포식 융합 차단을 포함하여 작용할 수 있다 (도 30).
요약하면, 많은 올리고-벤즈아미드 유사체를 개발하였고 이는 유방암, 난소암 및 췌장암 치료에서 현저하게 강력한 치료 잠재력을 나타내었다. 그 작용 방식과 효능은 현재 이용 가능한 약물과 비교할 수 없으며, 따라서 이는 매우 유망한 치료 후보 물질이다.
실시예 2 - 합성 방법
Figure pct00049
도식 1. TK41에 대한 합성 경로.
시약 및 조건: (a) (COCl)2, cat. DMF, DCM, rt, 2 h; (b) DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) SnCl2, DMF, rt, 12 h; (d) HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (e) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (f) HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (g) 농축 HCl, rt, 24 h.
화합물 4: 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 1 (5.45g, 22.8 mmol), DCM (100 mL), 옥살릴 클로라이드 (2.6 mL, 30.1 mmol) 및 2 방울의 DMF로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 화합물 2를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 화합물 3 (3.8 g, 15.2 mmol), DIEA (5.3 mL, 30.4 mmol) 및 DCM (100 mL)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, 1 N HCl (50 mL), 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 생성하였다. EtOAc/헥산 (1:4)으로부터의 결정화에 의한 정제에 의해 화합물 4를 연황색 고체 (5.1 g, 71%)로서 제공하였다.
화합물 5: 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 4 (4.7 g, 10.0 mmol), DMF (100 mL), 및 SnCl2·2H2O (6.8 g, 30.0 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반한 후, EtOAc (200 mL) 및 1 N HCl (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 생성하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4:1)에 의한 정제에 의해 화합물 5를 연황색 고체 (3.6 g, 82%)로서 제공하였다.
화합물 7: 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 5 (3.6 g, 8.2 mmol), 화합물 6 (6.2 g, 13.2 mmol), HATU (6.7 g, 17.6 mmol), DMF (100 mL), 및 DIEA (4.6 mL, 26.4 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, EtOAc (300 mL) 및 0.5 N HCl (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 0.5 N HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 생성하였다. EtOAc로부터의 결정화에 의한 정제에 의해 화합물 7을 연황색 고체 (5.6 g, 77%)로서 제공하였다.
화합물 8: 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 7 (5.3 g, 5.9 mmol) 및 THF (100 mL)로 충전하였다. 그 후, Pd(PPh3)4 (0.69 g, 0.60 mmol) 및 PhSiH3 (1.5 mL, 12.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였고, 진공 하에 건조하여 화합물 8을 백색 고체 (4.9 g, 97%)로서 제공하였다.
화합물 9: 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 8 (2.7 g, 3.2 mmol), HATU (1.4 g, 3.7 mmol), DMF (30 mL), 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민 (0.73 g, 6.4 mmol), 및 DIEA (1.2 mL, 6.9 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, EtOAc (100 mL) 및 0.5 N HCl (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 0.5 N HCl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 생성 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였고, 진공 하에 건조하여 화합물 9를 백색 고체 (1.75 g)로서 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
TK41: 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 9 (1.75 g), THF (300 mL) 및 농축 HCl (30 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 여과하고, MeOH로 세척하였고, 진공 하에 건조하여 TK11-41을 연황색 고체 (1.3 g, 57%, 2 반응 단계 동안)로서 제공하였다.
Figure pct00050
도식 2. TK296에 대한 합성 경로.
시약 및 조건: (a) ), 나프탈렌-2-메탄아민 하이드로클로라이드, NaBH3CN, 1% AcOH/DMF, rt, 24 h; (b) PyBroP, DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) Na2S2O4, 1,1'-디-n-옥틸-4,4'-바이피리디늄 디브로마이드, K2CO3, H2O/THF, rt, 24 h; (d) Boc-β-Ala-OH, DIC, DMF/DCM, rt, 24 h; (e) TFA, rt, 1 h.
화합물 1: AM PS 수지 (0.42 mmol/g, 3.0 g, 1.26 mmol)를 DMF 중에 12 h 동안 팽창시키고, DMF (3 Х 1 min)로 세척하였다. DMF (25 mL) 중 BAL 링커 (676 mg, 2.52 mmol), PyBOP (1.44 g, 2.77 mmol) 및 DIEA (0.97 mL, 5.6 mmol)의 용액을 수지에 첨가하고, 실온에서 24 h 동안 진탕시키고, DMF (3 Х 1 min)로 세척하였다. 연결 반응의 완료를 음성 카이저 닌하이드린 시험 (Kaiser ninhydrin test)에 의해 확인하였다.
화합물 2: 1% AcOH/DMF (5 mL) 중 화합물 1 (0.25 g, 0.11 mmol), 나프탈렌-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.44 mmol), NaBH3CN (29 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 h 동안 진탕시키고, DMF (3 Х 1 min)로 세척하였다. 반응을 양성 클로라닐 시험을 사용하여 모니터링하였다.
화합물 4:
1. 아미드 결합 형성: DCM (6 mL) 중 화합물 3 (90 mg, 0.33 mmol), PyBroP (154 mg, 0.33 mmol) 및 DIEA (0.11 mL, 0.66 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 진탕시키고, 화합물 2에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 진탕시키고, DMF (3 Х 1 min)로 세척하였다. 반응의 완료를 음성 클로라닐 시험에 의해 확인하였다.
2. 환원: 20% H2O/THF (8 mL) 중 생성 수지, Na2S2O4 (113 mg, 0.55 mmol), 1,1'-디-n-옥틸-4,4'-바이피리디늄 디브로마이드 (6 mg, 0.01 mmol), K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 h 동안 진탕시키고, H2O (3 Х 1 min), 20% 1N HCl (aq)/THF (3 Х 1 min), 20% H2O/THF (3 Х 1 min), DMF (3 Х 1 min)로 세척하여 화합물 4를 제공하였다.
화합물 6: 이 화합물을 화합물 4와 동일한 절차를 사용하여 화합물 5로부터 제조하였다.
화합물 8: 이 화합물을 화합물 4와 동일한 절차를 사용하여 화합물 7로부터 제조하였다.
화합물 9: 20% DMF/DCM (6 mL) 중 Boc-β-Ala-OH (378 mg, 2.0 mmol), DIC (0.15 mL, 1.0 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 진탕시키고, 화합물 6에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 진탕시키고, DMF (3 Х 1 min)로 세척하였다.
TK296: 5% H2O/TFA (5 mL) 중 화합물 9의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 진탕시키고, 그 후 TFA 용액을 여과하고, 수지를 TFA (2 mL) 및 DCM (2 mL)으로 세척하였다. 조합된 TFA 용액을 가벼운 질소 흐름으로 농축시키고, 백색 고체를 냉각 디에틸 에테르 (5 mL)를 첨가하여 침전시켰다. 백색 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 TK296 (30 mg, 28%)을 제공하였다.
Figure pct00051
도식 3. TK207에 대한 합성 경로.
시약 및 조건: (a) (COCl)2, cat. DMF, DCM, rt, 2 h; (b) DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (d) PyBOP, DIEA, DMF, rt, 24 h; (e) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (f) 7-아미노-1H-인다졸, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (g) TFA, rt, 1 h.
화합물 4: 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 1 (1.91 g, 6.75 mmol), DCM (50 mL), 옥살릴 클로라이드 (1.2 mL, 13.5 mmol) 및 2 방울의 DMF로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 화합물 2를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 화합물 3 (2.0 g, 4.5 mmol), DIEA (1.6 mL, 9.0 mmol) 및 DCM (50 mL)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, 1 N HCl (50 mL), 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 생성하였다. EtOAc/헥산 (1:2)으로부터의 결정화에 의한 정제에 의해 화합물 4를 연황색 고체 (2.7 g, 85%)로서 제공하였다.
화합물 5: 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 4 (2.7 g, 3.83 mmol) 및 THF (100 mL)로 충전하였다. 그 후, Pd(PPh3)4 (0.59 g, 0.51 mmol) 및 PhSiH3 (0.95 mL, 7.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 화합물 5를 연황색 고체 (2.5 g, 98%)로서 제공하였다.
화합물 7: 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 5 (0.60 g, 0.90 mmol), PyBOP (0.56 g, 1.1 mmol), DMF (30 mL), 및 DIEA (0.93 mL, 5.3 mmol)로 충전하였고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 화합물 6 (0.80 g, 2.70 mmol)을 그 후 반응 혼합물에 첨가하였고, 생성 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 1 N HCl (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 생성하였다. EtOAc로부터의 결정화에 의한 정제에 의해 화합물 7를 연황색 고체 (0.51 g, 68%)로서 제공하였다.
화합물 8: 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 7 (0.49 g, 0.59 mmol) 및 THF (100 mL)로 충전하였다. 그 후, Pd(PPh3)4 (0.14 g, 0.12 mmol) 및 PhSiH3 (0.30 mL, 0.24 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 화합물 8을 황색 고체 (0.38 g, 81%)로서 제공하였다.
TK207: DMF (3 mL) 중 화합물 8 (40 mg, 0.051 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol), 및 DIEA (27μL, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 7-아미노-1H-인다졸 (20 mg, 0.15 mmol)을 그 후 반응 혼합물에 첨가하였고, 생성 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 1 N HCl (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 생성하였다. EtOAc로부터의 결정화에 의한 정제에 의해 화합물 9를 황색 고체로서 제공하였다.
TFA (3 mL) 중 화합물 9의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 TK207을 황색 고체 (16 mg, 37%, 2 반응 단계 동안)로서 제공하였다.
Figure pct00052
도식 4. TK208에 대한 합성 경로.
시약 및 조건: (a) 3-아미노퀴놀린, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (b) TFA, rt, 1 h.
화합물 2: DMF (50 mL) 중 화합물 1 (2.6 g, 3.3 mmol), HATU (1.5 g, 3.9 mmol), 및 DIEA (1.1 mL, 6.3 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 3-아미노퀴놀린 (1.4 g, 9.7 mmol)을 그 후 반응 혼합물에 첨가하였고, 생성 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 1 N HCl (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 생성하였다. EtOAc로부터의 결정화에 의한 정제에 의해 화합물 2를 황색 고체 (2.6 g, 86%)로서 제공하였다.
TK208: TFA (30 mL) 중 화합물 9 (1.2 g, 1.31 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 TK208을 황색 고체 (0.67 g, 60%)로서 제공하였다.
Figure pct00053
도식 5. TK314에 대한 합성 경로.
시약 및 조건: (a) (COCl)2, cat. DMF, DCM, rt, 2 h; (b) DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (d) 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (e) TFA, rt, 1 h.
화합물 4: DCM (30 mL) 중 화합물 1 (0.62 g, 2.4 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.41 mL, 4.7 mmol) 및 2 방울의 DMF의 용액을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 화합물 2를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 화합물 3 (0.70 g, 1.6 mmol), DIEA (0.55 mL, 3.2 mmol) 및 DCM (30 mL)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, 1 N HCl (50 mL), 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 생성하였다. EtOAc/헥산 (1:2)으로부터의 결정화에 의한 정제에 의해 화합물 4를 황색 고체 (0.46 g, 42%)로서 제공하였다.
화합물 5: THF (30 mL) 중 화합물 4 (0.40 g, 0.59 mmol), Pd(PPh3)4 (69 mg, 0.06 mmol) 및 PhSiH3 (0.15 mL, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 화합물 5를 황색 고체 (0.37 g, 98%)로서 제공하였다.
TK314: DMF (4 mL) 중 화합물 5 (50 mg, 0.078 mmol), HATU (39 mg, 0.10 mmol), DIEA (41 μL, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민 (45 mg, 0.40 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, EtOAc (20 mL) 및 1 N HCl (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조하여 화합물 6을 황색 고체로서 제공하였다.
TFA (3 mL) 중 화합물 6의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 TK314를 황색 고체 (42 mg, 79%, 2 반응 단계 동안)로서 제공하였다.
Figure pct00054
도식 6. TK315에 대한 합성 경로.
시약 및 조건: (a) HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (b) TFA, rt, 1 h.
TK315: DMF (4 mL) 중 화합물 1 (50 mg, 0.078 mmol), HATU (39 mg, 0.10 mmol), DIEA (41 μL, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 화합물 2 (91 mg, 0.24 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, EtOAc (20 mL) 및 1 N HCl (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조하여 화합물 3을 황색 고체로서 제공하였다.
TFA (3 mL) 중 화합물 3의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 TK315를 황색 고체 (51 mg, 78%, 2 반응 단계 동안)로서 제공하였다.
Figure pct00055
도식 7. TK308에 대한 합성 경로.
시약 및 조건: (a) (COCl)2, cat. DMF, DCM, rt, 2 h; (b) DIEA, DCM, rt, 24 h; (c) Pd(PPh3)4, PhSiH3, THF, rt, 1 h; (d) 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (e) TFA, rt, 1 h.
화합물 4: DCM (30 mL) 중 화합물 1 (1.1 g, 4.4 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.78 mL, 9.0 mmol) 및 2 방울의 DMF의 용액을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 화합물 2를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 화합물 3 (1.3 g, 3.0 mmol), DIEA (1.0 mL, 5.7 mmol) 및 DCM (30 mL)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, 1 N HCl (50 mL), 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 생성하였다. EtOAc/헥산 (1:2)으로부터의 결정화에 의한 정제에 의해 화합물 4를 황색 고체 (0.74 g, 37%)로서 제공하였다.
화합물 5: THF (30 mL) 중 화합물 4 (0.70 g, 1.04 mmol), Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.10 mmol) 및 PhSiH3 (0.26 mL, 2.1 mmol)의 용액을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 화합물 5를 황색 고체 (0.57 g, 86%)로서 제공하였다.
TK308: DMF (4 mL) 중 화합물 5 (50 mg, 0.079 mmol), HATU (39 mg, 0.10 mmol), DIEA (41 μL, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민 (45 mg, 0.40 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, EtOAc (20 mL) 및 1 N HCl (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조하여 화합물 6을 황색 고체로서 제공하였다.
TFA (3 mL) 중 화합물 6의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 TK308을 황색 고체 (40 mg, 75%, 2 반응 단계 동안)로서 제공하였다.
Figure pct00056
도식 8. TK309에 대한 합성 경로.
시약 및 조건: (a) HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (b) TFA, rt, 1 h.
TK309: DMF (4 mL) 중 화합물 1 (50 mg, 0.079 mmol), HATU (39 mg, 0.10 mmol), DIEA (41 μL, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 화합물 2 (91 mg, 0.24 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후, EtOAc (20 mL) 및 1 N HCl (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조하여 화합물 3을 황색 고체로서 제공하였다.
TFA (3 mL) 중 화합물 3의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 TK309를 황색 고체 (55 mg, 84%, 2 반응 단계 동안)로서 제공하였다.
Figure pct00057
도식 9. YL144에 대한 합성 경로.
시약 및 조건: (a) 2-아미노이미다졸 술페이트, HATU, DIEA, DMF, rt, 24 h; (b) TFA, rt, 1 h.
YL144: DMF (20 mL) 중 화합물 1 (0.20 g, 0.30 mmol), 2-아미노이미다졸 술페이트 (79 mg, 0.60 mmol) 및 DIEA (0.42 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 h 동안 교반하였다. HATU (0.15 g, 0.39 mmol)를 그 후 반응 혼합물에 첨가하였고, 생성 혼합물을 60℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL) 및 1 N HCl (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 생성하였다. EtOAc로부터의 결정화에 의한 정제에 의해 화합물 2를 황색 고체로서 제공하였다.
TFA (5 mL) 중 화합물 2의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조하여 YL144를 황색 고체 (0.12 g, 52%)로서 제공하였다.
실시예 3 - 올리고 벤즈아미드 유사체 및 암 치료에서의 이의 용도 - OTC 참조번호: HSC-1542
본 발명자들은 전임상 뮤린 이종이식 및 환자 유래 이종이식 (PDX)을 사용하여 UTHSCSA에서 신규 화합물 TK41 (ERX-41), TK208 (ERX-208) 및 TK315 (ERX-315)의 효능을 조사하는 여러 연구를 수행하였다. 결과는 다음과 같다.
캡티솔 제형의 TK315 (ERX-315)의 경구 투여는 요법 내성 BC 이종이식 모델을 발현하는 MCF7-MT ESR1 ZR-75 및 ZR75-MT Y537S ERα 모두에 대해 강력한 활성을 나타내었지만, 마우스 간 또는 체중에는 영향을 미치지 않았다 (도 31a 내지 도 31c). 종양의 조직학적 평가에 의해 이들 종양에서 Ki67 증식 지수가 극적으로 감소된 것으로 나타났다. 중요하게도, ERX-315로 치료한 동계 D2A1 종양의 비장, 림프절, 신장 또는 간에서 면역 항체 침윤이 부재하다는 것은 ERX-315가 강력하고 면역원성이 아니며 안전하게 경구 투여될 수 있음을 시사하였다.
PDX 모델은 인간 BC (1차 종양 샘플)의 구조적 복잡성 및 개별 이질성을 단순화하므로, 이러한 모델을 사용한 연구는 임상 번역(clinical translation)에 대한 논란의 여지가 없는 기반을 확립할 것이다. 본 발명자들의 실험실에서 확립된 프로토콜을 사용하여 PDX 종양 조각을 유방 지방 물질에 이식하여 NSG 마우스에서 세 가지 다른 TNBC PDX 종양을 확립하였다. 결과는 TK41 (ERX-41) 처리가 시험된 3개의 TNBC PDX 종양 모두의 성장을 유의하게 감소시켰음을 보여 주었다 (도 32a 내지 도 32c).
본 발명자들은 난소 이종이식 및 PDX 모델 둘 모두를 사용하여 TK208 (ERX-208)의 생체내 활성을 시험하였다. 결과는 TK208 (ERX-208)이 마우스 중량에 영향을 미치지 않으면서 난소 종양 부피를 감소시키는데 좋은 효능을 가지고 있음을 보여주며, 이는 독성이 없음을 시사한다 (도 33a 내지 도 33h).
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법이 바람직한 실시형태의 관점에서 설명되었지만, 본 개시내용의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 조성물 및/또는 방법 및 본 명세서에 기재된 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체 및 변형은 첨부된 청구의 범위에 의해 규정된 본 개시내용의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 고려된다.
참조문헌
다음의 참조문헌은 이들이 본 명세서에 설명된 것들에 보충적인 예시적인 절차 또는 다른 세부사항을 제공하는 범위 내에서 구체적으로 본 명세서에 참조로 포함된다.
Figure pct00058

Claims (103)

  1. 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00059

    Figure pct00060

    상기 화학식 (I)에서,
    R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
    R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산(canonical amino acid)의 측쇄이고;
    R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
    R5는 -OR5a 또는 -NHR5b이고,
    R5a는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R5b는 수소; 또는
    사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태(substituted version); 또는
    하기 화학식의 기:
    Figure pct00061

    (상기 식에서,
    L1은 -CO2-또는 -C(O)NRL1-이고,
    RL1은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R5b'는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18),
    또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다)이고;
    단 R5b가 수소인 경우 R1은 할로이고, 단 R5a가 메틸인 경우 R3은 알킬(C≤12)이 아니며;
    상기 화학식 (II)에서,
    R6은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R6a)NH2이고,
    R6a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 알킬(C≤12), -알칸디일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이고;
    R9는 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다; 또는
    하기 화학식의 기:
    Figure pct00062

    (상기 식에서,
    L2는 -CO2-또는 -C(O)NRL2-이고,
    RL2는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R9a는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (I)의 화합물인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I)로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    Figure pct00063

    상기 화학식 (I)에서,
    R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
    R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
    R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
    R5는 -OR5a 또는 -NHR5b이고,
    R5a는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R5b는 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다; 또는
    하기 화학식의 기:
    Figure pct00064

    (상기 식에서,
    L1은 -CO2-또는 -C(O)NRL1-이고,
    RL1은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R5b'는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다)이다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (III)으로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00065

    상기 화학식 (III)에서,
    R1은 할로이고;
    R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IV)로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00066

    상기 화학식 (IV)에서,
    R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
    R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
    R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
    R5는 -OR5a 또는 -NHR5b이고,
    R5a는 알킬(C2-12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R5b는 수소; 또는
    사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아 르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태; 또는
    하기 화학식의 기:
    Figure pct00067

    (상기 식에서,
    L1은 -CO2-또는 -C(O)NRL1-이고,
    RL1은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R5b'는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18),
    또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다)이다.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (V)로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00068

    상기 화학식 (V)에서,
    R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
    R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
    R3은 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이다.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5b는 수소인, 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5a는 메틸인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (VI)으로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00069

    상기 화학식 (VI)에서,
    R1은 할로, -NO2, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 아미도(C≤12), 또는 -NHC(O)CH(R1a)NH2이고,
    R1a는 아르알킬(C≤18), 치환된 아르알킬(C≤18), 또는 표준 아미노산의 측쇄이고;
    R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 아르알킬(C≤18), 또는 치환된 아르알킬(C≤18)이고;
    R5는 -NHR5b이고,
    R5b는 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테 로아르알킬(C≤18), 또는 이들 중 어느 것의 치환된 형태이다; 또는
    하기 화학식의 기:
    Figure pct00070

    (상기 식에서,
    L1은 -CO2-또는 -C(O)NRL1-이고,
    RL1은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R5b'는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤18), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤18), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다)이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 4-하이드록시펜에틸인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항, 제13항, 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1-하이드록시에틸인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 벤질인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제15항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 알킬(C≤12)인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제15항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 n-부틸인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제15항, 제19항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 i-부틸인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 2-(나프탈렌-2-일)에틸인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제5항, 제7항, 및 제9항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제22항, 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 알킬(C≤12)인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제22항, 제26항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제22, 제26항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 i-부틸인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제3항, 제5항, 및 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제3항, 제5항, 및 제8항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제3항, 제5항, 및 제8항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 (나프탈렌-2-일)메틸인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제3항, 제5항, 및 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 헤테로아릴(C≤12) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤12)인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 내지 제29항, 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 헤테로아릴(C≤12)인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 내지 제29항, 제33항, 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 1H-이미다졸-2-일인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제3항, 제5항, 및 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 내지 제29항, 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 내지 제29항, 제36항, 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 4-메틸사이클로헥실인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제3항, 제5항, 및 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -C(O)NRL1-인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 내지 제29항, 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, RL1은 수소인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 내지 제29항, 제39항, 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5b'는 헤테로아릴(C≤12) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤12)인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 내지 제29항, 및 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R5b'는 헤테로아릴(C≤12)인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 내지 제29항, 및 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5b'는 퀴놀린-3-일인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 내지 제29항, 및 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5b'는 1H-인다졸-7-일인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 및 제8항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -NO2인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 및 제8항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 제8항 내지 제44항, 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 알킬(C≤12)인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 제8항 내지 제44항, 제46항, 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제44항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제44항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 요오도인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 및 제8항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아미도(C≤12) 또는 치환된 아미도(C≤12)인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 제8항 내지 제44항, 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 아미도(C≤12)인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 제8항 내지 제44항, 제52항, 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 3-아미노프로판아미도인, 화합물.
  55. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 및 제8항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 제8항 내지 제44항, 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  57. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 제8항 내지 제44항, 제55항, 및 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R1a은 벤질인, 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (II)의 화합물인, 화합물.
  59. 제1항 또는 제58항에 있어서, R7은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  60. 제1항, 제58항, 및 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 치환된 알킬(C≤12)인, 화합물.
  61. 제1항 및 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 1-하이드록시에틸인, 화합물.
  62. 제1항 및 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -알칸디일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12) 또는 치환된 -알칸디일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  63. 제1항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -알칸디일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12)인, 화합물.
  64. 제1항 및 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 (사이클로헥실)메틸인, 화합물.
  65. 제1항 및 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 아르알킬(C≤18) 또는 치환된 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  66. 제1항 및 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 아르알킬(C≤18)인, 화합물.
  67. 제1항 및 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 2-(나프탈렌-2-일)에틸인, 화합물.
  68. 제1항 및 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 아미도(C≤12) 또는 치환된 아미도(C≤12)인, 화합물.
  69. 제1항 및 제58항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 치환된 아미도(C≤12)인, 화합물.
  70. 제1항 및 제58항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 3-아미노프로판아미도인, 화합물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00071
    Figure pct00072
    Figure pct00073
    또는
    Figure pct00074
    으로 추가로 규정되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  72. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00075
    Figure pct00076
    으로 추가로 규정되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  73. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00077
    또는
    Figure pct00078
    으로 추가로 규정되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  74. 제1항 및 제58항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00079

    으로 추가로 규정되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  75. a) 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    b) 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 조성물이 경구, 지방내, 동맥내, 관절내, 두개내(intracanially), 피내(intradermally), 병변내, 근육내, 비강내, 안구내, 심장내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 직장내, 척수강내, 기관내, 종양내, 자궁내, 관상내, 정맥내, 내부 소포내, 유리체내, 리포솜, 국소(locally), 점막, 비경구, 직장, 국부(topically), 협측(transbucally), 경피, 질(vaginally), 크림(in cr
    Figure pct00080
    mes), 지질 조성물, 카테터(catheter), 위관 세척 경유(via a lavage), 연속 주입 경유, 주입 경유, 흡입 경유, 주사 경유, 국소 전달 경유, 또는 국소 관류 경유의 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, 조성물이 경구, 동맥내, 종양내, 정맥내, 국소, 피하, 국부, 복강내, 또는 주사 경유의 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  78. 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물의 치료 유효량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 환자는 포유류인, 방법.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, 환자는 인간인, 방법.
  81. 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 질병 또는 장애는 암인, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 암은 요법 내성 암(therapy resistant cancer)인, 방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 암은 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer) 또는 뇌암(brain cancer)인, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 암은 유방암인, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 유방 암은 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer)인, 방법.
  86. 제83항에 있어서, 암은 난소암인, 방법.
  87. 제83항에 있어서, 암은 췌장암인, 방법.
  88. 제83항에 있어서, 암은 뇌암인, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 뇌암은 교모세포종(glioblastoma)인, 방법.
  90. 제81항 내지 제84항, 제86항, 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 에스트로겐 수용체-양성 암(estrogen receptor-positive cancer)인, 방법.
  91. 제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 에스트로겐 수용체-음성 암인, 방법.
  92. 제78항에 있어서, 투여는 정맥내, 동맥내, 종양내, 피하, 국부 또는 복강내 투여를 포함하는 방법.
  93. 제78항에 있어서, 투여는 국소, 영역(regional), 전신 또는 연속 투여를 포함하는 방법.
  94. 제78항에 있어서, 상기 대상체에게 제2 항암 요법을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 제2 항암 요법은 수술, 화학요법, 방사선요법, 호르몬 요법, 독소 요법, 면역요법 및 냉동요법인 방법.
  96. 제94항에 있어서, 상기 제2 항암 요법은 상기 화합물을 투여하기 전에 제공되는 방법.
  97. 제94항에 있어서, 상기 제2 항암 요법은 상기 화합물을 투여한 후에 제공되는 방법.
  98. 제94항에 있어서, 상기 제2 항암 요법은 상기 화합물과 동시에 제공되는 방법.
  99. 제78항에 있어서, 상기 화합물은 매일 투여되는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 화합물은 7일, 2주, 3주, 4주, 1개월, 6주, 8주, 2개월, 12주, 또는 3개월 동안 매일 투여되는, 방법.
  101. 제78항에 있어서, 상기 화합물은 매주 투여되는 방법.
  102. 제78항에 있어서, 상기 화합물은 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 또는 12주 동안 매주 투여되는 방법.
  103. 제78항에 있어서, 화합물 또는 조성물은 세포질 세망 스트레스(endoplasmic reticulum stress)를 유도하고/하거나 단백질 합성을 중단시키기에 충분한 양으로 투여되는 방법.





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