JP2022510207A - 増強されたiPSC派生エフェクター細胞を使用した免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年12月2日に出願された米国仮特許出願第62/774,278号の優先権を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
添付の配列表における資料は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。「056932-516001WO_SL_ST25」という名前の添付の配列表ファイルは、2019年11月25日に作成され、サイズは41,518バイトである。
本明細書で特に定義されない限り、本出願に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈で特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
本明細書で提供されるのは、派生細胞の治療特性を増強しながら、iPSCの分化能およびiPSCおよびその派生細胞の細胞発生生物学に影響を与えることなくクローンiPSCの調節回路を体系的に操作する戦略である。派生細胞は機能的に改善されており、選択的モダリティの組み合わせがゲノム工学を通じてiPSCレベルで細胞に導入された後の養子細胞療法に適している。本発明以前には、提供された1つ以上の遺伝子編集を含む改変されたiPSCが調整された活性を保持しながら依然として細胞発生に入る能力、および/または成熟して機能的分化細胞を生成する能力を有するかどうかは不明であった。iPSCから指示された細胞分化中の予期しない失敗は、発生段階の特定の遺伝子発現またはその欠如、HLA複合体提示の要件、導入された表面発現モダリティのタンパク質シェディング、および細胞の表現型および/または機能の変化を可能にする分化プロトコルの再構成の必要性を含むがこれらに限定されない側面に起因する。本出願は、本明細書で提供される1つ以上の選択されたゲノム改変がiPSC分化能に悪影響を及ぼさないこと、ならびに操作されたiPSCから派生する機能エフェクター細胞が、iPSC分化後にエフェクター細胞に保持される、個々のまたは組み合わせたゲノム改変に起因する増強および/または獲得した治療特性を有することを示した。
生理学的NKG2C発現は、サイトメガロウイルス(CMV)感染に応答して増殖するNK細胞およびCD8+T細胞のサブセットに限定される。CD94/NKG2Cは、HLA-Eに結合し、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフを含有するタンパク質であるDAP12と会合するヘテロ二量体受容体である。細胞表面でのCD94/NKG2Cの効率的な発現は、DAP12の存在を必要とし、DAP12とNKG2Cの膜貫通ドメインにおける荷電アミノ酸は、この相互作用を媒介する。本明細書で提供されるものは、iPSCを遺伝子操作してNKG2C、および任意にDAP12をiPSCに導入することによって、NKG2Cを単独でまたはDAP12とともに安定して過剰発現するエフェクター細胞を得て、次いで示されたiPSC分化からNKおよびT細胞を含むエフェクター細胞を派生させる戦略である。いくつかの実施形態では、NKG2Cは、さらにCD94と共発現される。この出願前に、iPSCにおいてNKG2Cを過剰発現させることが、iPSCの分化能または生物学を損なうか、あるいは派生NK細胞においてNKG2Cを過剰発現させることが、メモリー細胞、または一般的にはNK細胞としての表現型および/または機能を与えるかは不明である。トランスジェニックNKG2Cが内因性CD94およびDAP12と対になって細胞表面に安定した構造を形成することができるかも不明であった。
CD16は、Fc受容体FcγRIIIa(CD16a;NM_000569.6)およびFcγRIIIb(CD16b;NM_000570.4)という2つのアイソフォームとして同定されている。CD16aは、標的細胞に付着した単量体IgGに結合してNK細胞を活性化し、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を促進する、NK細胞によって発現される膜貫通タンパク質である。CD16bはヒト好中球によって排他的に発現する。本明細書で使用されるとき、「高親和性CD16」、「非切断性CD16」、または「高親和性非切断性CD16」は、様々なCD16バリアントを指す。野生型CD16は親和性が低く、NK細胞が活性化されると、白血球上の様々な細胞表面分子の細胞表面密度を調節するタンパク質分解切断プロセスである外部ドメインシェディングに供される。F176V(一部の出版物ではF158Vとも呼ばれる)は、高い親和性を有する例示的なCD16多型バリアントであり、一方、S197Pバリアントは、遺伝子操作された例示的な非切断性バージョンのCD16である。F176VとS197Pの両方を含む操作されたCD16バリアントは、高い親和性を有し、非切断性であり、これは、WO2015/148926により詳細に記載されており、その完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、CD16の外部ドメインがCD64の外部ドメインの少なくとも一部で本質的に置き換えられたキメラCD16受容体は、ADCCを実行できるCD16受容体の望ましい高親和性と切断不可能な機能も実現できる。いくつかの実施形態では、キメラCD16の置換外部ドメインは、CD64(UniPRotKB_P12314またはそのアイソフォームまたは多型バリアント)のEC1、EC2、およびEC3エクソンのうちの1つ以上を含む。
配列表1
配列表2
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配列表4
配列表5
配列表6
遺伝子操作されたiPSCおよびその派生エフェクター細胞に適用可能なものは、当該技術分野で知られている任意のCARの設計であり得る。CAR、すなわちキメラ抗原受容体は、抗原認識領域、膜貫通ドメイン、および内部ドメインを含む外部ドメインを一般に含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、外部ドメインは、シグナルペプチドもしくはリーダー配列および/またはスペーサーをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、内部ドメインは、CARを発現するエフェクター細胞を活性化するシグナル伝達ペプチドをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、抗原認識ドメインは、抗原に特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗原認識ドメインは、疾患または病原体に関連する抗原に特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、疾患関連抗原は腫瘍抗原であり、腫瘍は液体腫瘍または固形腫瘍であってよい。いくつかの実施形態では、CARは、当該CARを発現するT細胞またはNK細胞のいずれかを活性化するのに適している。いくつかの実施形態では、CARは、NK特異的シグナル伝達成分を含むNK細胞特異的である。特定の実施形態では、当該T細胞は、CAR発現iPSCから派生し、派生T細胞は、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞、制御性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、αβT細胞、γδT細胞、またはそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、当該NK細胞は、CAR発現iPSCから派生する。
配列表7
配列表8
配列表9
配列表10
臨床的に適切なサイトカインの全身的高用量投与を回避することにより、そのような行為による用量制限毒性のリスクが減少し、サイトカイン媒介性細胞自律性が確立される。可溶性サイトカインを追加投与する必要なしにリンパ球自律性を達成するために、IL2、IL4、IL6、IL7、IL9、IL10、IL11、IL12、IL15、IL18、IL21、および/またはそれらの対応する受容体のうちの1つ以上の部分的または完全なペプチドが細胞に導入されて、サイトカイン自体の発現を伴ってまたは伴わずに、サイトカインのシグナル伝達を可能にし、それによってサイトカインの毒性のリスクを低減して、細胞の増殖(growth)、増殖(proliferation)、増殖(expansion)、および/またはエフェクター機能を維持または改善する。いくつかの実施形態では、サイトカインシグナル伝達のための導入されたサイトカインおよび/またはそのそれぞれの天然または改変された受容体は、細胞表面上で発現する。いくつかの実施形態では、サイトカインシグナル伝達は構成的に活性化される。いくつかの実施形態では、サイトカインシグナル伝達の活性化は誘導可能である。いくつかの実施形態では、サイトカインシグナル伝達の活性化は、一過性および/または一時的である。
配列表11
配列表12
配列表13
配列表14
配列表15
配列表16
同種拒絶の問題を回避するために、複数のHLAクラスIおよびクラスIIタンパク質は、同種異系レシピエントの組織適合性のために一致している必要がある。本明細書で提供されるのは、HLAクラスIおよびHLAクラスIIタンパク質の両方の発現が排除または実質的に減少したiPSC細胞株である。HLAクラスI欠損症は、HLAクラスI遺伝子座(染色体6p21)の任意の領域の機能的欠失、またはベータ2ミクログロブリン(B2M)遺伝子、TAP1遺伝子、TAP2遺伝子、およびタパシンを含むが、これらに限定されない、HLAクラスI関連遺伝子の欠失もしくは発現レベルの低下によって達成できる。例えば、B2M遺伝子は、全てのHLAクラスIヘテロ二量体の細胞表面発現に不可欠な共通のサブユニットをコードする。B2M null細胞はHLA-I欠損である。HLAクラスII欠損は、RFXANK、CIITA、RFX5、およびRFXAPを含むがこれらに限定されないHLA-II関連遺伝子の機能的欠失または減少によって達成できる。CIITAは転写コアクチベーターであり、クラスIIタンパク質の発現に必要な転写因子RFX5の活性化を通じて機能する。CIITA null細胞はHLA-II欠損である。ここで提供されるのは、B2MとCIITAの両方がノックアウトされたiPSC系統とその派生細胞であり、取得された派生エフェクター細胞は、MHC(主要組織適合性複合体)マッチングの必要性を排除して宿主の(同種異系)T細胞による認識と殺傷を回避することによって、同種異系細胞治療を可能にする。
上記に照らして、本出願は、少なくともNKG2C過剰発現を含むiPSC、iPS細胞株細胞、またはそれらからの派生細胞を提供し、NKG2Cは、CD94および/またはDAP12と共発現され得、派生細胞は、NKG2C、ならびに任意にCD94およびDAP12を含むiPSCの分化から得られる機能的エフェクター細胞である。いくつかの実施形態において、派生細胞は造血細胞であり、決定的な造血内皮(HE)の可能性を有する中胚葉細胞、決定的なHE、CD34造血細胞、造血幹細胞および前駆細胞、造血多能性前駆体(MPP)、T細胞前駆体、NK細胞前駆体、骨髄細胞、好中球前駆体、T細胞、NKT細胞、NK細胞、B細胞、好中球、樹状細胞、およびマクロファージを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、機能的派生造血細胞は、T細胞、NK細胞、および調節細胞などのエフェクター細胞を含む。
いくつかの実施形態では、表1の遺伝子型のいずれか1つを含むiPSC、およびその派生エフェクター細胞は、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、RFX5、RFXAP、および染色体6p21領域における任意の遺伝子のうちの少なくとも1つにおける欠失もしくは低減された発現をさらに含み得るか、またはHLA-E、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、TCR、Fc受容体、エンゲージャー(二重特異性、多重特異性、もしくはユニバーサル)、およびエンゲージャーとの結合のための表面トリガー受容体のうちの少なくとも1つにおける導入もしくは増加された発現をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるゲノム操作されたエフェクター細胞に加えて、状態、疾患、または指標に関連する抗原を標的とする抗体または抗体断片を含む追加の治療剤をこれらのエフェクター細胞とともに組み合わせ療法にて使用することができる。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、ウイルス抗原に特異的に結合する。他の実施形態では、抗体または抗体断片は、腫瘍抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、腫瘍またはウイルス特異的抗原は、投与されたiPSC派生エフェクター細胞を活性化して、それらの殺傷能力を増強する。いくつかの実施形態では、投与されたiPSC派生エフェクター細胞に対する追加の治療剤として、組み合わせ治療に適した抗体は、抗CD20(リツキシマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、ウブリツキシマブ、オカラツズマブ、オビヌツズマブ)、抗HER2(トラスツズマブ、パーツズマブ)、抗CD52(アレムツズマブ)、抗EGFR(セルツキシマブ)、抗GD2(ジヌツキシマブ)、抗PDL1(アベルマブ)、抗CD38(ダラツムマブ、イサツキシマブ、MOR202)、抗CD123(7G3、CSL362)、抗SLAMF7(エロツズマブ);およびそれらのヒト化またはFc改変されたバリアントもしくは断片、またはそれらの機能的同等物およびバイオシミラーを含むがそれらに限定されない。いくつかの実施形態では、iPSC派生エフェクター細胞は、表1に列挙された遺伝子型を含む造血系統細胞を含む。いくつかの実施形態では、iPSC派生エフェクター細胞は、表1に列挙された遺伝子型を含むNK細胞を含む。いくつかの実施形態では、iPSC派生エフェクター細胞は、表1に列挙された遺伝子型を含むT細胞を含む。液体腫瘍または固形腫瘍の治療に有用な組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、hnCD16およびCARを含むiPSC派生NK細胞またはT細胞、およびCARとは異なる抗原特異性を有する抗体を含む。いくつかのさらなる実施形態では、hnCD16発現派生NK細胞またはT細胞に含まれるCARは、CD19、BCMA、CD20、CD22、CD123、HER2、CD52、EGFR、GD2、およびPDL1のいずれか1つを標的とし、細胞は、CARが認識する抗原とは異なる抗原を標的とする任意の抗体とともに細胞を使用して、CAR標的化からの腫瘍抗原エスケープを低減または防止することができる。例えば、一実施形態において、hnCD16も発現する派生NK細胞またはT細胞のCARがCD123を標的とする場合、細胞と組み合わせて使用される抗体は抗CD123抗体ではない。いくつかの他の実施形態では、組み合わせ治療で使用されるiPSC派生NK細胞またはT細胞は、hnCD16、IL15、およびCARを含み、ここで、IL15はCARと共発現または別々に発現され、IL15は、図1のコンストラクト1~7に示される形態のいずれか1つであり、組み合わせ治療は、CARと比較して異なる抗原を標的化する抗体を含む。いくつかの特定の実施形態では、IL15は、それがCARとともにまたは別々に発現される場合、コンストラクト3、4、または7の形態である。
チェックポイントは、阻害されていない場合に免疫応答を抑制または下方制御できる細胞分子、しばしば細胞表面分子である。腫瘍が特定の免疫チェックポイント経路を、特に腫瘍抗原に特異的なT細胞に対する免疫抵抗性の主要なメカニズムとして選択していることが明らかになっている。チェックポイント阻害剤(CI)は、チェックポイント遺伝子の発現または遺伝子産物を減少させたり、チェックポイント分子の活性を低下させたりして、阻害性チェックポイントをブロックし、免疫系機能を回復させることができるアンタゴニストである。PD1/PDL1またはCTLA4を標的化するチェックポイント阻害剤の開発により、腫瘍学の展望が変わり、これらの薬剤は複数の適応症で長期の寛解をもたらした。しかしながら、多くの腫瘍サブタイプはチェックポイント遮断療法に耐性があり、再燃は依然として重大な懸念事項である。本出願の一態様は、CIとの組み合わせ療法で提供されるようにゲノム操作された機能的派生細胞を含めることにより、CI耐性を克服するための治療アプローチを提供する。組み合わせ療法の一実施形態では、派生細胞はNK細胞である。組み合わせ療法の別の実施形態では、派生細胞はT細胞である。直接的な抗腫瘍能力を示すことに加えて、本明細書で提供される派生NK細胞は、PDL1-PD1媒介阻害に抵抗し、T細胞遊走を増強し、T細胞を腫瘍微小環境に動員し、腫瘍部位でのT細胞活性化を増強する能力を有することが示されている。したがって、機能的に強力なゲノム操作された派生NK細胞によって促進されるT細胞の腫瘍浸潤は、当該NK細胞がチェックポイント阻害剤を含むT細胞標的免疫療法と相乗作用して、局所免疫抑制を緩和し、腫瘍量を低減することができることを示している。
本明細書で互換可能に使用されるゲノム編集、またはゲノム編集、または遺伝子編集は、標的細胞のゲノムにDNAが挿入、欠失、および/または置換される一種の遺伝子工学である。標的化ゲノム編集(「標的化ゲノム編集」または「標的化遺伝子編集」と互換可能である)は、ゲノム内の事前に選択された部位での挿入、欠失、置換を可能にする。標的化編集中に挿入部位で内因性配列が欠失すると、影響を受けた配列を含む内因性遺伝子は、配列欠失によりノックアウトまたはノックダウンされる可能性がある。したがって、標的化編集を使用して、内因性遺伝子発現を正確に破壊することもできる。本明細書で同様に使用される用語「標的化組み込み」は、挿入部位での内因性配列の欠失を伴うかまたは伴わない、1つ以上の外因性配列の挿入を含むプロセスを指す。対照的に、ランダムに組み込まれた遺伝子は位置効果とサイレンシングの影響を受けやすく、その発現は信頼できず、予測できない。例えば、セントロメアおよびサブテロメア領域は、特に導入遺伝子サイレンシングを起こしやすい。相互に新しく組み込まれた遺伝子は、周囲の内因性遺伝子とクロマチンに影響を与え、細胞の挙動を変えたり、細胞の形質転換を促進したりする可能性がある。したがって、セーフハーバー遺伝子座やゲノムセーフハーバー(GSH)などの事前に選択された遺伝子座に外来性DNAを挿入することは、安全性、効率、コピー数制御、および信頼性の高い遺伝子応答制御にとって重要である。
本発明は、1つ以上の所望の部位での1つ以上の標的化編集を含むゲノム操作されたiPSCを取得および維持する方法を提供し、標的化編集は、増殖されたゲノム操作されたiPSCまたはiPSC派生非多能性細胞において、それぞれの選択した編集部位で無傷で機能的であり続ける。標的化編集は、iPSCとそこから派生した細胞のゲノムに、挿入、欠失、および/または置換を導入、すなわち、選択した部位での標的化組み込みおよび/またはインデルを導入する。患者由来の末梢血由来の一次エフェクター細胞を直接操作する場合と比較して、ここで提供されるようにiPSCを編集および分化させることによりゲノム操作された派生細胞を取得することの多くの利点には、以下が含まれるが、これらに限定されない:設計されたエフェクター細胞の無制限のソース;特に複数の設計されたモダリティが含まれる場合、エフェクター細胞を繰り返し操作する必要がない;取得されたエフェクター細胞は、伸長したテロメアを有し、消耗が少ないために若返っている;主に本明細書で提供される操作されたiPSCでのクローン選択が可能であることに起因して、エフェクター細胞集団は、編集部位、コピー数、および対立遺伝子変異、無作為変異、発現多様性がないという点で均一である。
本発明のさらなる態様は、奇形腫形成によるゲノム操作されたiPSCのin vivo分化の方法を提供し、ゲノム操作されたiPSCからin vivoで派生した分化細胞は、所望の部位(複数可)で標的化組み込みおよび/またはインデルを含む無傷で機能的な標的化編集を保持する。いくつかの実施形態では、奇形腫を介してゲノム操作されたiPSCからin vivoで派生した分化細胞は、AAVS1、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、H11、ベータ-2ミクログロブリン、GAPDH、TCR、もしくはRUNX1、またはゲノムセーフハーバーの基準を満たす他の遺伝子座を含む、1つ以上の望ましい部位に組み込まれた1つ以上の誘導性自殺遺伝子を含む。いくつかの他の実施形態では、奇形腫を介してゲノム操作されたiPSCからin vivoで派生した分化細胞は、標的化モダリティをコードするポリヌクレオチド、または幹細胞および/または前駆細胞の輸送、ホーミング、生存能力、自己複製、持続性、および/または生存率を促進するタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の誘導性自殺遺伝子を含む奇形腫を介してゲノム操作されたiPSCからin vivoで派生した分化細胞は、免疫応答の調節および媒介に関連する内因性遺伝子の1つ以上のインデルをさらに含む。いくつかの実施形態では、インデルは、1つ以上の内因性チェックポイント遺伝子に含まれる。いくつかの実施形態では、インデルは、1つ以上の内因性T細胞受容体遺伝子に含まれる。いくつかの実施形態では、インデルは、1つ以上の内因性MHCクラスIサプレッサー遺伝子に含まれる。いくつかの実施形態では、インデルは、主要組織適合性複合体に関連する1つ以上の内因性遺伝子に含まれる。いくつかの実施形態では、インデルは、GAPDH、RUNX1、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、CIITA、RFX5、RFXAP、TCRαもしくはβ定常領域、NKG2A、NKG2D、CD38、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、またはTIGITを含むが、これらに限定されない1つ以上の内因性遺伝子に含まれる。一実施形態では、選択された部位に1つ以上の外因性ポリヌクレオチドを含むゲノム操作されたiPSCは、B2M(ベータ-2-ミクログロブリン)をコードする遺伝子における標的化編集をさらに含む。
a.iCD34-Cは、ROCK阻害剤、bFGF、VEGF、SCF、IL6、IL11、IGF、およびEPOからなる群から選択される1つ以上の増殖因子とサイトカイン、ならびに任意にWnt経路活性化因子を含み、TGFβ受容体/ALK阻害剤を含まない。
b.iMPP-Aは、BMP活性化因子、ROCK阻害剤、およびTPO、IL3、GMCSF、EPO、bFGF、VEGF、SCF、IL6、Flt3L、およびIL11からなる群から選択される1つ以上の増殖因子およびサイトカインを含む。
c.iTC-A2はROCK阻害剤、SCF、Flt3L、TPO、およびIL7からなる群から選択された1つ以上の増殖因子およびサイトカイン、ならびに任意に、BMP活性化因子を含む。
d.iTC-B2は、SCF、Flt3L、およびIL7からなる群から選択された1つ以上の増殖因子とサイトカインを含む。
e.iNK-A2は、ROCK阻害剤、ならびにSCF、Flt3L、TPO、IL3、IL7、およびIL15からなる群から選択された1つ以上の増殖因子およびサイトカイン、ならびに任意に、BMP活性化因子を含む。
f.iNK-B2は、SCF、Flt3L、IL7、およびIL15からなる群から選択された1つ以上の増殖因子およびサイトカインを含む。
本発明は、いくつかの実施形態では、開示される方法および組成物を使用してゲノム操作されたiPSCから分化された機能的に増強された派生免疫細胞の単離された集団または亜集団を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、iPSCは、iPSC派生免疫細胞に保持可能な1つ以上の標的化遺伝子編集を含み、遺伝子操作されたiPSCおよびその派生細胞は、細胞ベースの養子療法に適している。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC派生CD34細胞を含む。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC派生HSC細胞を含む。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC派生プロT細胞またはT細胞を含む。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC派生プロNK細胞またはNK細胞を含む。一実施形態では、遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、iPSC派生免疫調節細胞または骨髄由来のサプレッサー細胞(MDSC)を含む。いくつかの実施形態では、iPSC派生遺伝子操作免疫細胞は、改善された治療の可能性のために、ex vivoでさらに調整される。一実施形態では、iPSCから派生する遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、ナイーブT細胞、幹細胞メモリーT細胞、および/またはセントラルメモリーT細胞の数または比率の増加を含む。一実施形態では、iPSCから派生する遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、I型NKT細胞の数または比率の増加を含む。別の実施形態では、iPSCから派生する遺伝子操作免疫細胞の単離された集団または亜集団は、適応NK細胞の数または比率の増加を含む。いくつかの実施形態では、iPSCから派生する、遺伝子操作CD34細胞、HSC細胞、T細胞、NK細胞、または骨髄由来サプレッサー細胞の単離された集団または亜集団は、同種異系である。他のいくつかの実施形態では、iPSCから派生する、遺伝子操作されたCD34細胞、HSC細胞、T細胞、NK細胞、またはMDSCの単離された集団または亜集団は自家性である。
種々のプロモーターの制御下で自殺系を効果的に選択し、種々のセーフハーバー遺伝子座組み込み戦略と組み合わせて試験するために、単一細胞の継代と高スループットの96ウェルプレートベースのフローサイトメトリーソーティングを可能にする、出願人独自のhiPSCプラットフォームを使用し、単一または複数の遺伝子調整によるクローンhiPSCの導出を可能にした。
本出願において、外因性可溶性組換えサイトカインの置換は、iPSCからの造血細胞のin vitroでの派生をサポートするだけでなく、派生エフェクター細胞のin vivoでの持続性および生存もサポートすることが示されている。臨床的に適切なサイトカインの全身的高用量投与を回避することにより、そのような行為による用量制限毒性のリスクが減少し、サイトカイン媒介性細胞自律性が確立される。図1は、IL15を例として使用したいくつかの構成設計を示す。特に、設計3は、短縮された細胞内ドメインを持つIL15Rαは、リンカーを介してC末端でIL15に融合され、IL15のトランス提示を模倣し、IL15の膜結合を維持し、潜在的なシス提示を排除することを実証する。設計3の代替として、設計4ではIL15Rα全体が本質的に削除されるが、一端でIL15と融合し、他で膜貫通ドメインと融合し(mb-Sushi)、任意に、Suchiドメインと膜貫通ドメインの間にリンカーがある細胞外Sushiドメインは例外である。融合したIL5/mb-Sushiは、膜結合タンパク質の膜貫通ドメインを介して細胞表面に発現する。設計3または4などのコンストラクトでは、IL15の望ましいトランス提示のみが保持されている場合、シス提示を含む、IL15Rαを介した不要なシグナル伝達が排除される。
誘導多能性幹細胞(iPSC)は、配列番号17によって表されるアミノ配列を有する例示的なNKG2C-P2A-CD94-T2A-DAP12コンストラクトを使用して、NKG2C、CD94、およびDAP12発現を得るために操作された。
配列表17
テロメアの短縮は、細胞の老化とともに起こり、幹細胞の機能不全と細胞の老化に関連する。ここでは、iPSCの指示された分化を通じて得られた成熟iNK細胞に、成人末梢血NK細胞と比較して長いテロメアが含まれていることが示されている。テロメア長は、iPSC、成人末梢血NK細胞、およびiPSC派生NK細胞のフローサイトメトリーによって、G0/1細胞のDNAインデックスを補正した対照(100%)として1301 T細胞白血病株を使用して決定された。図5に示すように、iPSC派生NK細胞は、成人の末梢血NK細胞(p=.105、ANOVA)と比較して、テロメアの長さを有意に長く維持し、iPSC派生NK細胞の増殖、生存率、持続性の可能性が高いことを示す。
Claims (28)
- 細胞またはその集団であって、
(i)前記細胞が、(a)誘導多能性細胞(iPSC)、クローンiPSC、もしくはiPS細胞株細胞、または(b)前記(a)の細胞を分化させて得られる派生細胞であり、
(ii)前記細胞が、
(1)NKG2Cをコードする外因性ポリヌクレオチドと、任意に
(2)CD94をコードする外因性ポリヌクレオチドおよびDAP12をコードする外因性ポリヌクレオチドのうちの一方または両方と、を含む、細胞またはその集団。 - 前記(i)(b)の派生細胞が造血細胞であり、末梢血、臍帯血、または任意の他のドナー組織から得られるその天然の対応細胞と比較してより長いテロメアを含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。
- 前記細胞が、
(i)BiKEまたはTriKE、
(ii)B2M nullまたはlow、
(iii)CIITA nullまたはlow、
(iv)HLA-Gまたは非切断性HLA-Gの導入された発現、
(v)キメラ抗原受容体(CAR)、
(vi)細胞表面発現外因性サイトカインまたはその受容体の部分または完全ペプチド、
(vii)表1に列挙される遺伝子型のうちの少なくとも1つ、
(viii)B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、CIITA、RFX5、RFXAP、TCRαもしくはβ定常領域、NKG2A、NKG2D、CD38、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、または染色体6p21領域における任意の遺伝子のうちの少なくとも1つにおける欠失または低減された発現、ならびに
(ix)HLA-E、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD16、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、エンゲージャー、および二重もしくは多重特異的またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも1つにおける導入または増加された発現のうちの1つ以上をさらに含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞が、派生NKまたは派生T細胞であり、末梢血、臍帯血、または任意の他のドナー組織から得られるその天然の対応細胞と比較して、以下の、
(i)改善された腫瘍標的化特異性、
(ii)改善された持続性および/または生存率、
(iii)自然免疫細胞に対する増加された耐性、
(iv)増加された細胞傷害性、
(v)改善された腫瘍浸潤、
(vi)増強または獲得されたADCC、
(vii)バイスタンダー免疫細胞を腫瘍部位に遊走、および/または活性化もしくは動員する増強された能力、
(viii)腫瘍免疫抑制を低減する増強された能力、ならびに
(ix)腫瘍抗原エスケープを救済する改善された能力
を含む特性のうちの少なくとも1つを有する、請求項1または3に記載の細胞またはその集団。 - (a)前記BiKEまたは前記TriKEが、CD16、CD64、またはNKG2C結合のための第1の成分、およびCD30、CD33、BCMA、またはEPCAM結合のための第2の成分を含み、(b)前記TriKEが、NKG2C結合のための第1の成分、腫瘍抗原結合のための第2の成分、および前記第1の成分と前記第2の成分との間のIL15リンカーを含み、前記腫瘍抗原が、
(i)ADGRE2、炭酸脱水酵素IX(CAlX)、CCR1、CCR4、癌胎児性抗原(CEA)、CD3、CD5、CD7、CD8、CD10、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD44V6、CD49f、CD56、CD70、CD74、CD99、CD123、CD133、CD138、CDS、CLEC12A、サイトメガロウイルス(CMV)感染細胞の抗原、上皮糖タンパク質2(EGP2)、上皮糖タンパク質-40(EGP-40)、上皮細胞接着分子(EpCAM)、EGFRvIII、受容体チロシンタンパク質キナーゼerb-B2、3、4、EGFIR、EGFR-VIII、ERBB葉酸結合タンパク質(FBP)、胎児のアセチルコリン受容体(AChR)、葉酸受容体-a、ガングリオシドG2(GD2)、ガングリオシドG3(GD3)、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER-2)、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、ICAM-1、インテグリンB7、インターロイキン-13受容体サブユニットアルファ-2(IL-13Rα2)、κ-軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、ルイスA(CA19.9)、ルイスY(LeY)、L1細胞接着分子(L1-CAM)、LILRB2、黒色腫抗原ファミリーA1(MAGE-A1)、MICA/B、ムチン1(Muc-1)、ムチン16(Muc-16)、メソテリン(MSLN)、NKCSI、NKG2Dリガンド、c-Met、癌-精巣抗原NY-ESO-1、腫瘍胎児性抗原(h5T4)、PRAME、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、PRAME前立腺特異的膜抗原(PSMA)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG-72)、TIM-3、TRBCI、TRBC2、血管内皮増殖因子R2(VEGF-R2)、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT-1)、および病原体抗原のうちの少なくとも1つ、または
(ii)CD33である、請求項3に記載の細胞またはその集団。 - 前記高親和性非切断性CD16(hnCD16)またはそのバリアントが、
(a)CD16の外部ドメインドメインのF176VおよびS197P、
(b)CD64に由来する完全または部分外部ドメイン、
(c)非天然(または非CD16)の膜貫通ドメイン、
(d)非天然(または非CD16)の細胞内ドメイン、
(e)非天然(または非CD16)のシグナル伝達ドメイン、
(f)非天然の刺激ドメイン、ならびに
(g)CD16に由来せず、同じまたは異なるポリペプチドに由来する膜貫通、シグナル伝達、および刺激ドメインのうちの少なくとも1つを含む、請求項3に記載の細胞またはその集団。 - (a)前記非天然の膜貫通ドメインが、CD3D、CD3E、CD3G、CD3ζ、CD4、CD8、CD8a、CD8b、CD27、CD28、CD40、CD84、CD166、4-1BB、OX40、ICOS、ICAM-1、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、BTLA、CD16、IL7、IL12、IL15、KIR2DL4、KIR2DS1、NKp30、NKp44、NKp46、NKG2C、NKG2D、またはT細胞受容体(TCR)ポリペプチドから派生するか、
(b)前記非天然の刺激ドメインが、CD27、CD28、4-1BB、OX40、ICOS、PD-1、LAG-3、2B4、BTLA、DAP10、DAP12、CTLA-4、またはNKG2Dポリペプチドから派生するか、
(c)前記非天然のシグナル伝達ドメインが、CD3ζ、2B4、DAP10、DAP12、DNAM1、CD137(41BB)、IL21、IL7、IL12、IL15、NKp30、NKp44、NKp46、NKG2C、またはNKG2Dポリペプチドから派生するか、あるいは
(d)前記非天然の膜貫通ドメインが、NKG2Dから派生し、前記非天然の刺激ドメインが、2B4から派生し、前記非天然のシグナル伝達ドメインが、CD3ζから派生する、請求項6に記載の細胞またはその集団。 - 前記CARが、
(i)T細胞特異的もしくはNK細胞特異的、
(ii)二重特異性抗原結合CAR、
(iii)切り替え可能なCAR、
(iv)二量体化されたCAR、
(v)スプリットCAR、
(vi)多重鎖CAR、
(vii)誘導可能なCAR、
(viii)別のCARと共発現、
(ix)任意に別個のコンストラクトで、もしくはバイシストロニックなコンストラクトで、細胞表面発現外因性サイトカインもしくはその受容体の部分もしくは完全ペプチドと共発現、
(xi)任意に別個のコンストラクトで、もしくはバイシストロニックなコンストラクトで、チェックポイント阻害剤と共発現、
(xii)CD19もしくはBCMAに特異的、ならびに/または
(xiii)ADGRE2、炭酸脱水酵素IX(CAlX)、CCR1、CCR4、癌胎児性抗原(CEA)、CD3、CD5、CD7、CD8、CD10、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD44V6、CD49f、CD56、CD70、CD74、CD99、CD123、CD133、CD138、CDS、CLEC12A、サイトメガロウイルス(CMV)感染細胞の抗原、上皮糖タンパク質2(EGP2)、上皮糖タンパク質-40(EGP-40)、上皮細胞接着分子(EpCAM)、EGFRvIII、受容体チロシンタンパク質キナーゼerb-B2、3、4、EGFIR、EGFR-VIII、ERBB葉酸結合タンパク質(FBP)、胎児のアセチルコリン受容体(AChR)、葉酸受容体-a、ガングリオシドG2(GD2)、ガングリオシドG3(GD3)、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER-2)、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、ICAM-1、インテグリンB7、インターロイキン-13受容体サブユニットアルファ-2(IL-13Rα2)、κ-軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、ルイスA(CA19.9)、ルイスY(LeY)、L1細胞接着分子(L1-CAM)、LILRB2、黒色腫抗原ファミリーA1(MAGE-A1)、MICA/B、ムチン1(Muc-1)、ムチン16(Muc-16)、メソテリン(MSLN)、NKCSI、NKG2Dリガンド、c-Met、癌-精巣抗原NY-ESO-1、腫瘍胎児性抗原(h5T4)、PRAME、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、PRAME前立腺特異的膜抗原(PSMA)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG-72)、TIM-3、TRBCI、TRBC2、血管内皮増殖因子R2(VEGF-R2)、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT-1)、および病原体抗原のうちのいずれか1つに特異的であり、
(i)~(xiii)のうちのいずれか1つの前記CARが、任意にTCR定常領域で挿入され、かつ/またはTCRの内因性プロモーターによって駆動され、かつ/または前記TCRが、前記CAR挿入によってノックアウトされる、請求項3に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞が、細胞表面発現外因性サイトカインまたはその受容体の部分または完全ペプチドをさらに含み、前記外因性サイトカインまたはその受容体が、
(a)IL2、IL4、IL6、IL7、IL9、IL10、IL11、IL12、IL15、IL18、IL21、およびそれらのそれぞれの受容体のうちの少なくとも1つを含むか、あるいは
(b)
(i)自己切断ペプチドを用いることによるIL15とIL15Rαの共発現、
(ii)IL15とIL15Rαの融合タンパク質、
(iii)IL15Rαの細胞内ドメインが切断されたIL15/IL15Rα融合タンパク質、
(iv)IL15とIL15Rαの膜結合Sushiドメインの融合タンパク質、
(v)IL15とIL15Rβの融合タンパク質、
(vi)IL15と共通受容体γCの融合タンパク質であって、前記共通受容体γCが、天然または改変である、融合タンパク質、および
(vii)IL15Rβのホモ二量体のうちの少なくとも1つを含み、(i)~(vii)のうちのいずれか1つが、別個のコンストラクトで、またはバイシストロニックなコンストラクトで、CARと共発現され得、
かつ任意に、
(c)一過性に発現される、請求項3に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞が、派生NKまたは派生T細胞であり、
(i)前記派生NK細胞が、T細胞を腫瘍部位に動員し、かつ/または遊走させることができ、
(ii)前記派生NKまたは前記派生T細胞が、1つ以上のチェックポイント阻害剤の存在下で腫瘍免疫抑制を低減することができる、請求項3に記載の細胞またはその集団。 - 前記チェックポイント阻害剤が、PD-1、PDL-1、TIM-3、TIGIT、LAG-3、CTLA-4、2B4、4-1BB、4-1BBL、A2aR、BATE、BTLA、CD39、CD47、CD73、CD94、CD96、CD160、CD200、CD200R、CD274、CEACAM1、CSF-1R、Foxp1、GARP、HVEM、IDO、EDO、TDO、LAIR-1、MICA/B、NR4A2、MAFB、OCT-2、Rara(レチノイン酸受容体アルファ)、TLR3、VISTA、NKG2A/HLA-E、または抑制性KIRを含む1つ以上のチェックポイント分子に対するアンタゴニストである、請求項8または10に記載の細胞またはその集団。
- 前記チェックポイント阻害剤が、
(a)アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、IPH4102、IPH43、IPH33、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびそれらの派生体もしくは機能的同等物のうちの1つ以上、または
(b)アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペンブロリズマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項10に記載の細胞またはその集団。 - 前記派生細胞が、派生CD34細胞、派生造血幹細胞および前駆細胞、派生造血多能性前駆細胞、派生T細胞前駆体、派生NK細胞前駆体、派生T細胞、派生NKT細胞、派生NK細胞、または派生B細胞を含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。
- 前記細胞が、
(i)選択遺伝子座に組み込まれる1つ以上の外因性ポリヌクレオチド、または
(ii)異なる選択遺伝子座に組み込まれる3つ以上の外因性ポリヌクレオチドを含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。 - 前記選択遺伝子座が、AAVS1、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、H11、GAPDH、RUNX1、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、CIITA、RFX5、RFXAP、TCRαもしくはβ定常領域、NKG2A、NKG2D、CD38、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、または前記染色体6p21領域における任意の遺伝子のうちの少なくとも1つを含む、請求項14に記載の細胞またはその集団。
- 前記選択遺伝子座が、TCRαの定常領域である、請求項15に記載の細胞またはその集団。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の細胞またはその集団を含む組成物。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の派生細胞と、1つ以上の治療剤と、を含む、治療的使用のための組成物。
- 前記治療剤が、ペプチド、サイトカイン、チェックポイント阻害剤、マイトジェン、増殖因子、低分子RNA、dsRNA(二本鎖RNA)、単核血球、フィーダー細胞、フィーダー細胞成分またはその補充因子、1つ以上の目的のポリ核酸を含むベクター、抗体、化学療法剤もしくは放射性部分、または免疫調節薬(IMiD)を含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、
(a)PD-1、PDL-1、TIM-3、TIGIT、LAG-3、CTLA-4、2B4、4-1BB、4-1BBL、A2aR、BATE、BTLA、CD39、CD47、CD73、CD94、CD96、CD160、CD200、CD200R、CD274、CEACAM1、CSF-1R、Foxp1、GARP、HVEM、IDO、EDO、TDO、LAIR-1、MICA/B、NR4A2、MAFB、OCT-2、Rara(レチノイン酸受容体アルファ)、TLR3、VISTA、NKG2A/HLA-E、または抑制性KIRを含む1つ以上のアンタゴニストチェックポイント分子、
(b)アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、IPH4102、IPH43、IPH33、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびそれらの派生体または機能的同等物のうちの1つ以上、
(c)アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペンブロリズマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項19に記載の組成物。 - 前記抗体が、
(a)抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗EGFR、抗CD123、抗GD2、抗PDL1、および/または抗CD38抗体、
(b)レツキシマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、ウブリツキシマブ、オカラツズマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アレムツズマブ、セルツキシマブ、ジヌツキシマブ、アベルマブ、ダラツムマブ、イサツキシマブ、MOR202、7G3、CSL362、エロツズマブ、およびそれらのヒト化もしくはFc改変バリアントもしくは断片、ならびにそれらの機能的同等物およびバイオシミラーのうちの1つ以上、または
(c)ダラツムマブを含む、請求項19に記載の組成物。 - 請求項17~21のいずれか一項に記載の治療用組成物を養子細胞療法に適した対象に導入することによる前記組成物の治療的使用であって、前記対象が、自己免疫障害、血液悪性腫瘍、固形腫瘍、癌、またはウイルス感染を有する、治療的使用。
- iPSCを分化させることを含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の派生細胞を製造する方法であって、前記iPSCが、外因性NKG2C、ならびに任意に外因性CD94、および外因性DAP12のうちの一方または両方、ならびに任意に
(i)BiKEまたはTriKE、
(ii)B2M nullまたはlow、
(iii)CIITA nullまたはlow、
(iv)HLA-Gまたは非切断性HLA-Gの導入された発現、
(v)キメラ抗原受容体(CAR)、
(vi)細胞表面発現外因性サイトカインまたはその受容体の部分または完全ペプチド、
(vii)表1に列挙される遺伝子型のうちの少なくとも1つ、
(viii)B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、CIITA、RFX5、RFXAP、TCRαもしくはβ定常領域、NKG2A、NKG2D、CD38、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、または染色体6p21領域における任意の遺伝子のうちの少なくとも1つにおける欠失または低減された発現、ならびに
(ix)HLA-E、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD16、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、TCR、Fc受容体、エンゲージャー、または二重もしくは多重特異的またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも1つにおける導入または増加された発現のうちの1つ以上を含む、派生細胞を製造する方法。 - iPSCをゲノム操作して、表1に列挙される少なくとも1つの遺伝子型を有するクローンiPSCを得ることをさらに含む、請求項23に記載の派生細胞を製造する方法。
- 前記ゲノム操作することが、標的化された編集を含む、請求項23に記載の派生細胞を製造する方法。
- 前記標的化された編集が、欠失、挿入、またはインデルを含み、前記標的化された編集が、CRISPR、ZFN、TALEN、ホーミングヌクレアーゼ、相同組換え、またはこれらの方法の任意の他の機能的バリエーションによって行われる、請求項25に記載の派生細胞を製造する方法。
- クローンiPSCのCRISPR媒介編集であって、前記編集されたクローンiPSCが、
(a)外因性NKG2C、ならびに任意に外因性CD94、および外因性DAP12のうちの一方または両方、ならびに任意に
(i)BiKEまたはTriKE、
(ii)高親和性非切断性CD16(hnCD16)またはそのバリアント、および
(iii)キメラ抗原受容体(CAR)のうちの1つ以上、または
(b)表1に列挙される遺伝子型のうちの少なくとも1つを含み、
前記CARが、任意にTCR定常領域で挿入され、かつ/もしくはTCRの内因性プロモーターによって駆動され、かつ/または前記TCRが、前記CAR挿入によってノックアウトされる、CRISPR媒介編集。 - 腫瘍抗原エスケープおよび/または腫瘍再発を防止または低減する方法であって、治療下の対象に、
(a)(i)外因性NKG2C、ならびに任意に外因性CD94、および外因性DAP12のうちの一方または両方、ならびに任意に、
(ii)BiKEもしくはTriKE、高親和性非切断性CD16(hnCD16)もしくはそのバリアント、キメラ抗原受容体(CAR)のうちの1つ以上、または
(b)表1に列挙される遺伝子型のうちの少なくとも1つと、
抗原特異的モノクローナル抗体、またはそのヒト化もしくはFc改変バリアントもしくは断片、機能的同等物、およびバイオシミラーのいずれかと、を含む、エフェクター細胞を投与することを含み、前記抗体によって標的化される抗原が、前記CAR、前記BiKE、または前記TriKEによって認識される腫瘍抗原とは異なる、方法。
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