JP2022509447A - 混合金属化合物による処置方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
2018年10月25日に出願された米国仮特許出願第62/750,791号の優先権の利益は、本明細書によって主張され、本開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書の実施形態のいずれかでは、血管石灰化は、任意の公知の方法を使用して測定及び/又は観察することができる。大動脈又は冠動脈のコンピュータ断層撮影(CT)が一般的に使用される。側腹部(腹部大動脈)又は胸部(大動脈弓)及び手のX線撮影を使用して、血管石灰化の有無を検出することができる。心エコー図(ECG)を使用して、例えば、僧帽弁輪、大動脈弁尖、及び大動脈根の石灰化を検出することもできる。マルチ検出器列スキャナ又は電子ビームスキャナのいずれかを使用した胸部及び腹部の低線量、非ECG同期及び非造影増強CTスキャンもまた、心血管石灰化を評価するために使用することができる。
ここで、本明細書で使用する上記混合金属化合物及びその関連組成物をさらに詳細に説明する。上記のように、米国特許第6,926,912号、第7,799,251号、第8,568,792号、第9,242,869号、第9,168,270号、第9,907,816号、第9.314.481号、第9.066,917号、及び第9,566,302号、並びに米国特許出願公開第2008/0206358号、第2010/0125770号、及び第2010/0203152号に記載されているような混合金属化合物又はその製剤を本開示の方法で使用することができる。
いくつかの実施形態においては、上記固体混合金属化合物は、式(I)であり得る。
式(II)の混合金属化合物は、式(I)の化合物の熱処理によって調製することができる。
混合金属化合物はまた、以下により詳細に記載されるように、化学処理によって二価金属を欠乏させることができる。
いくつかの実施形態においては、上記混合金属化合物は、例えば、硫酸マグネシウム及び硫酸第二鉄の水性混合物と水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムの水性混合物との反応によって形成することができる。沈殿は、約9.8のpH、及び約22℃で開始し反応物の添加時に30℃に至るまで上昇する反応温度で行うことができる。得られた沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させ、粉砕する。上記合成反応は以下のように表される。
一実施形態においては、上記化合物は、式(I)の化合物であり、式中、MIIが1種以上の二価金属であって少なくともMg2+であり、MIIIが1種以上の三価金属であって少なくともFe3+であり、An-が1種以上のn価のアニオンであって少なくともCO3 2-であり、1.0<x/Σyn<1.2、0<x≦0.67、0<y≦1、0<m≦10である。
いくつかの実施形態においては、式(I)の化合物又は式(II)の化合物を酸、キレート剤又はそれらの混合物で処理することによって混合金属化合物を得ることができ又は入手可能である。
Mll 1-aMIII aObAn- c.zH2O(II)(式中、aの値は0.2から0.4である)又は式(I):
Mll 1-aMIII a(OH)2An- c.zHO(l)(式中、0<a<0.4である)の化合物(20g)を取得して水(500ml)中でスラリー化するステップ、並びに、上記材料を、0.01Mから5M、0.1から2M、又は0.5から1.5Mの濃度の酸及び/又はキレート剤(例えばHCI)によって、3から9、4から8、又は5から7の範囲から選択される一定に維持されたpH値で60分間、30分間、又は15分間以下の期間維持するステップである。例えば、上記酸及び/又はキレート剤は1M HCIであり得る。次いで、上記スラリーを濾過し、水(200ml)で、又は200ml以上、若しくは600ml以上、若しくは3000ml以上の水で洗浄する。濾過又は遠心分離及び洗浄の後、乾燥は、好ましくは低温で行われ(例えば、最高で120℃の生成物温度を提供し)、例えばオーブン乾燥、噴霧乾燥又は流動床乾燥によって行われる。次いで、例えば、上記材料を実質的に直径100μm以下の粒子に制限するために、過大粒子は、粉砕によってサイズが縮小され、並びに/又は、ふるい分け及び/若しくは任意の他の適切な手法によって除去される。
いくつかの実施形態においては、上記処理は、酸処理化合物からの金属MIIの溶液への損失量の減少を任意の所望量もたらし、例えば、本明細書の以下に記載される試験を用いて金属MIIの損失を測定する場合において、未処理化合物からの損失と比較して、少なくとも1重量%、又は少なくとも2重量%、又は少なくとも3重量%、又は少なくとも4重量%、又は少なくとも5重量%の減少をもたらす。
本明細書に記載の任意の混合金属化合物を1種以上の追加の成分又は医薬賦形剤と配合して、組成物、例えば顆粒、錠剤及び液体製剤を作製することができる。いくつかの実施形態においては、最終単位用量は、上記混合金属化合物の顆粒及び上記最終単位用量を構成する任意の他の材料を含むことができる。いくつかの実施形態においては、全体として、上記最終単位用量は、上述した定義を使用して、アルミニウムを含まなくてもよく、及び/又はカルシウムを含まなくてもよい。
混合金属化合物を含む固体単位用量形態は、容器に一緒に包装してもよく、又は箔ストリップ、ブリスターパックなどで提供してもよく、例えば、患者の案内のために、それぞれの服用量に対して曜日をマークしてもよい。
薬学的に許容される担体は、上記混合金属化合物がその投与を容易にするためにそれとともに製剤化されるところの任意の材料であり得る。担体は、固体、又は、通常は気体であるが圧縮されて液体を形成する材料を含む液体であってもよく、医薬組成物を製剤化する際に通常使用される担体のいずれを使用してもよい。いくつかの実施形態においては、組成物は、0.5重量%から95重量%の活性成分を含有することができる。薬学的に許容される担体という用語は、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを包含する。
(i)本明細書に記載の水不溶性混合金属化合物、
(ii)キサンタンガム、及び
(iii)
(a)ポリビニルピロリドン、
(b)ローカストビーンガム及び
(c)メチルセルロースのうちの少なくとも1つ、を含み、
上記液体製剤が少なくとも4kGyの量の電離放射線で照射されている。
上記液体製剤は、高負荷の混合金属化合物の送達を可能にするという点でさらに有利である。これは、決められた量の混合金属化合物を送達するのに必要な生成物の体積が許容可能な量内に維持されるという点で有利である。このような高負荷の使用は、流体摂取量を制御することを望む、又はそれを必要とする対象にとって特に有利である。そのような群は、通常、消費する液体の量を制限しなければならない透析患者である。どの水性液体用量製剤も、患者が消費する液体の体積に寄与するので、液体の体積は最小限に保たれなければならない。
(i)鉄(III)及びアルミニウムから選択される少なくとも1種の三価金属と、マグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタン及びセリウムから選択される少なくとも1種の二価金属とを含有する混合金属化合物であって、任意で、ファーマゲートである混合金属化合物と、
(ii)上記液体製剤全体に基づいて0.3から0.5重量%の量のキサンタンガムと、
(iii)上記液体製剤全体に基づいて0.3から0.5重量%の量のローカストビーンガムと、を含み、
上記液体製剤は、少なくとも4kGy、例えば4から10kGy、例えば少なくとも6kGy、例えば6から10kGyの量の電離放射線で照射されている。
試験方法1 XRF分析
粉末X線回折(XRD)データは、40kV及び55mA、0.02°2θステップサイズ、ステップカウント時間当たり4秒で生成された銅Kα線を使用するPhilips PW1800自動粉末X線回折計で2~70°2θから収集される。15×20mmの照射試料面積を与える自動発散スリットが、0.3mmの受容スリット及び回折ビームモノクロメータと共に使用される。
D=K*λ/β*cosΘ 式1
式中、
D=結晶子サイズ(Å)
K=形状係数
λ=使用される放射の波長(Å)
β=FWHM(半値全幅)として測定され、機器線広がり(ラジアンで表される)について補正されたピーク幅
Θ=回折角(ラジアンで測定したピーク位置2Θの半分)
これは粒子の形状の因子であり、通常は0.8~1.0の間、0.9の値を使用する。
これは、使用される放射の波長である。銅Kα線の場合、使用される値は1.54056Åである。
ピークの幅は、機器及び試料の2組の因子の合計である。
β=B(測定値)-b(測定値)
11.5°2θの値を使用して、0.100ラジアンに相当する5.75°の回折角を与えた。
リン酸二水素ナトリウム5.520g(+/-0.001g)を秤量し、続いてAnalaR(商標)水を添加し、1リットルのメスフラスコに移すことによって、リン酸緩衝液(pH=4)を調製する。
リン酸塩結合(mmol/g)=SP(mmol/l)-TP(mmol/l)/W(g/l)
式中、
TP=リン酸塩結合剤と反応した後のリン酸塩溶液中のリン酸塩の分析値=溶液P(mg/l)*4/30.97、
SP=リン酸塩結合剤と反応する前のリン酸塩溶液中のリン酸塩の分析値、及び
W=試験方法で使用した結合剤の濃度(g/l)(すなわち、0.4g/10cm3=40g/l)。
マグネシウム放出(mmol/g)=TMg(mmol/l)-SMg(mmol/l)/W(g/l)
式中、
TMg=リン酸塩結合剤と反応した後のリン酸塩溶液中のマグネシウムの分析値=溶液Mg(mg/l)*4/24.31、及び
SMg=リン酸塩結合剤と反応する前のリン酸塩溶液中のマグネシウムの分析値。
試験方法4 食品スラリー中のリン酸塩結合及びマグネシウム放出
MCTペプチド2+と栄養補助食品(SHS International)を混合して、0.01M HCl中に20%(w/v)のスラリーを形成する。0.05gの乾燥化合物の別々のアリコートを5cm3の食品スラリーと混合し、室温で30分間絶えず撹拌する。3cm3アリコートを取り出し、4000rpmで10分間遠心分離し、溶液中のリン酸塩及びマグネシウムを測定する。
亜硫酸塩(SO3)は、XRF測定(試験方法1)によって上記化合物中で測定され、以下に従って総硫酸塩(SO4)として表される。
総SO4(wt%)=(SO3)×96/80
総SO4(モル)=総SO4(重量%)/分子量SO4
可溶性SO4(モル)=Na2O(モル)=Na2Oの重量%/分子量Na2O
層間SO4(モル)=全SO4(モル)-可溶性SO4(モル)
中間層SO4(重量%)=中間層SO4(モル)×分子量SO4
この方法は、(上記混合金属化合物中に存在する炭酸アニオンの存在を示す)炭素含有量のレベルを決定するために使用される。
%C(試料)=(%C1+%C2)/2
式中、C1及びC2は個々の炭素の結果である。
混合金属化合物の含水量は、実験室用オーブン内で周囲圧力にて105℃で4時間乾燥させた後の重量損失(LOD)から決定される。
表面積及び細孔容積の測定値は、Micromeritics Tristar ASAP 3000を使用して、ある範囲の相対圧力における窒素ガス吸着を使用して得られる。測定の開始前に、試料を105℃で4時間真空下で脱気する。通常、脱気後に70mTorr未満の真空が得られる。
P=77Kで試料と平衡状態にある窒素の蒸気分圧。
Po=窒素ガスの飽和圧力。
(1)ねじキャップ付きのワイドネック(30mm)透明ガラス120cm3粉末瓶、寸法:高さ97mm、外径50mm(フィッシャー品番BTF-600-080)
(2)10cm3グレードAビュレット
(3)脱イオン水
(4)直径74mmの上端が直径67mmに先細になったゴム栓、全高49mm
(5)小数点第4位まで校正済みの秤
手順
(1)ガラス瓶内の5.00g(±0.01)の試料に、1cm3アリコートの水を加える。
(2)この添加の後、密封された瓶の底端部をゴム栓に対して4回激しく叩く。
(3)腕の鋭い振りを利用して、手首で瓶を振り、瓶を逆さにして試料を確認する。
a.試料が凝集し、試料の大部分(>50%)が瓶に付着する場合、これが終点である(以下の結果セクションに進む)。試料に遊離水が観察される場合、終点を超えており、試験は廃棄し、新しい試料で再開すべきである。
b.試料が瓶から外れる場合(たとえ凝集が明らかであっても)、さらに0.1cm3の水を添加し、終点(3a)に達するまで上記のステップ(2)から(3)を繰り返す。
水の細孔容積は、以下のように計算される。
水孔容積(cm3/g)=添加した水の容積(cm3)/試料重量(g)
(a)標準的な方法を用いたリン酸塩結合容量及び可溶性マグネシウム/鉄の定量
40mMリン酸ナトリウム溶液(pH4)を調製し、リン酸塩結合剤で処理する。次いで、遠心分離したリン酸塩溶液と結合剤の混合物の上清を希釈し、Fe、Mg及びPの含有量についてICP-OESによって分析する。後者の分析手法は当業者に周知である。ICP-OESは、誘導結合プラズマ発光分光法の頭字語である。
リン酸塩結合(mmol/g)=[SP(mmol/l)-TP(mmol/l)]/W(g/l)
式中、Tp=リン酸塩結合剤と反応した後のリン酸塩溶液中のリン酸塩の分析値=溶液P(mg/l)*4/30.97.試験方法11aではTpを使用し、試験方法11b、11cではTpの代わりにTp 1を使用する。
Sp=リン酸塩結合剤と反応する前のリン酸塩溶液中のリン酸塩の分析値、そして、
W=試験方法で使用した結合剤の濃度(g/l)(すなわち、試験方法11 aでは0.4g/10ml=40g/l)である。
マグネシウム放出(mmol/g)=[TMg(mmol/l)-SMg(mmol/l)]/W(g/l)
式中、TMg=リン酸塩結合剤と反応した後のリン酸塩溶液中のマグネシウムの分析値=溶液Mg(mg/l)*4/24.31.試験方法11aではTMgを使用し、試験方法11b及び11cではTMgの代わりにTMg 1を使用する。
SMg=リン酸塩結合剤と反応する前のリン酸塩溶液中のマグネシウムの分析値である。
鉄放出(mmol/g)=[TFe(mmol/l)-SFe(mmol/l)]/W(g/l)
式中、TFe=リン酸塩結合剤と反応した後のリン酸塩溶液中の鉄の分析値=溶液Fe(mg/l)*4/55.85.試験方法11aではTFeを使用し、試験方法11b、11cではTFeの代わりにTFe 1を使用する。
SFe=リン酸塩結合剤と反応する前のリン酸塩溶液中の鉄の分析値である。
標準的なリン酸塩結合試験方法11(a)は、pH4に調整したリン酸緩衝液の使用を含む。この試験のpHは、上記混合金属化合物の添加後にpH4から約8.5~9に上昇し得る。試験方法11bを使用して、リン酸塩結合中にpHを上昇させる標準的なリン酸塩結合試験とは対照的に、胃中条件下(pH値が3のより低い)の状態のためのより代表的な方法を使用し、リン酸塩結合中に1M HCIを添加することでpHを一定の値に維持することによってリン酸塩結合容量を決定することができる。
Tp 1=Tp*(10ml+V)/10ml
TMg 1=TMg*(10ml+V)/10ml
TFe 1=TFe*(10ml+V)/10ml
式中、Tp=リン酸結合剤と反応した後のリン酸塩の分析物濃度Tp 1=Tpと同一であるが、酸添加に起因する希釈について補正された濃度、
TMg=リン酸結合剤と反応した後のマグネシウムの分析物濃度TMg 1=TMgと同一であるが、酸添加に起因する希釈について補正された濃度、そして
TFe=リン酸結合剤と反応した後の鉄の分析物濃度TFe 1=TFeと同一であるが、酸添加に起因する希釈について補正された濃度である。
0.2gリン酸結合剤/10mlを用いる以外は方法11bに記載の方法と同一の方法
表面積及び細孔容積の測定値は、Micromeritics Tristar ASAP 3000を使用して、ある範囲の相対圧力における窒素ガス吸着を使用して得られる。測定の開始前に、試料を105℃で4時間真空下で脱気する。通常、脱気後に70mTorr未満の真空が得られる。
以下に、CKDのアデニンラットモデルにおける、血清リン酸塩、カルシウム、PTH、及びFGF23を含む鉱物骨障害転帰の重症度、及び血管石灰化の重症度に対するフェルマゲート及び食事性リン酸塩の効果の試験を説明する。
1.本明細書に記載の混合金属化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、血管石灰化を予防及び/又は減少させる方法。
2.血管石灰化が、心臓組織又は動脈組織、任意で大動脈、カラトイド、冠動脈CMR、遠位動脈、及び外陰部のうちの1種以上において予防又は低減される、態様1の方法。
3.前記血管石灰化が、CKD誘発性の血管石灰化である、態様1又は2の方法。
4.前記投与によって前記対象の血清及び/又は血漿副甲状腺ホルモンレベルを低下させることをさらに含む、態様1の方法。
5.前記投与によって、前記対象における血清及び/又は血漿副甲状腺ホルモンレベルの上昇を予防することをさらに含む、態様1の方法。
6.本明細書に記載の混合金属化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、血清及び/又は血漿副甲状腺ホルモンレベルを低下させる方法。
7.本明細書に記載の混合金属化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、血清及び/又は血漿副甲状腺ホルモンレベルの上昇を予防する方法。
8.前記混合金属化合物が二価金属を含み、前記化合物中の前記二価金属含有量が欠乏していない、態様6又は7の方法。
9.前記混合金属化合物が、0<a≦0.4の値を有し、式中、aは、二価金属のモル数を、二価金属のモル数と三価金属のモル数との和で割ったものである、態様8の方法。
10.前記混合金属化合物が、投与時に二価金属の少なくとも一部を放出する、態様6又は7の方法。
11.前記混合金属化合物がMg4Fe2(OH)12CO3nH2Oを含み、式中、nが2~8である、態様1から10のいずれか1つの方法。
12.前記混合金属化合物がフェルマゲートを含む、態様1から11のいずれか1つの方法。
13.前記対象がヒト患者である、態様1から12のいずれか1つの方法。
14.治療を必要とする前記対象が慢性腎疾患を有する、態様1から13のいずれか1つの方法。
15.対象が慢性腎疾患ステージ3~5を有する、態様14の方法。
16.対象が慢性腎疾患ステージ3~4を有する、態様15の方法。
17.対象が慢性腎疾患ステージ5を有する、態様15の方法。
18.前記対象が血液透析療法を受けている、態様14から17のいずれか1つの方法。
19.前記対象が副甲状腺機能亢進症を有する、態様1から18のいずれか1つの方法。
20.前記副甲状腺機能亢進症が慢性腎疾患に続発する、態様19の方法。
21.前記対象が高リン血症を有する、態様1から20のいずれか1つの方法。
22.前記対象における血清リン酸塩の減少及び血清マグネシウム濃度の増加の両方を含む、態様1から21のいずれか1つの方法。
23.前記対象がもはや高リン酸血症を有しない程度まで血清リン酸塩を減少させることを含む、態様21から22のいずれか1つの方法。
24.前記対象の血清クレアチニン濃度に有意に影響を及ぼさないことを含む、態様1から23のいずれか1つの方法。
25.前記対象の血清カルシウム濃度に有意に影響を及ぼさないことを含む、態様1から24のいずれか1つの方法。
26.前記対象の血清及び/又は血漿副甲状腺ホルモン濃度を16%以上、又は30%以上、又は少なくとも31%低下させることを含む、態様1から25のいずれか1つの方法。
27.前記対象の動脈組織又は心臓組織の石灰化を予防することを含む、態様1から26のいずれか1つの方法。
28.前記混合金属化合物が式(I)
MII 1-x.MIII x(OH)2An- y.zH2O,(I)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIはなくとも1種の三価金属であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、0<x≦0.67、0<y≦1、及び0≦z≦10である)の化合物である、態様1から27のいずれか1つの方法。
29.前記混合金属化合物が式(II)
MII 1-aMIII aObAn- c.zH2O(II)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、0<x≦0.67、0<y≦1、及び0≦z≦10である)の化合物である、態様1から27のいずれか1つの方法。
30.前記混合金属化合物が式(III)の化合物である、態様1から27のいずれか1つの方法。
31.前記混合金属化合物が式(V)
Mll 1-aMIII aOb(OH)d](An-)c.zH2O(V)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、そして1>a>0.4であり、上記化合物が電荷中性であるように、前記化合物が少なくとも1種のn価のアニオンAn-を含む)の化合物である、態様1から27のいずれか1つの方法。
32.前記混合金属化合物が粒状材料として提供される、態様31の方法。
33.前記混合金属化合物がアルミニウムを実質的に含まないか又は完全に含まない、態様1から32のいずれか1つの方法。
34.前記混合金属化合物がカルシウムを実質的に含まないか、又は完全に含まない、態様1から33のいずれか1つの方法。
35.前記混合金属化合物が二価金属としてマグネシウムを含む、態様1から34のいずれか1つの方法。
36.前記混合金属化合物が三価金属として鉄を含む、態様1から35のいずれか1つの方法。
37.前記混合金属化合物がアニオンとして炭酸塩を含む、態様1から36のいずれか1つの方法。
38.前記混合金属化合物が、二価金属としてマグネシウムを含み、三価金属として鉄を含む、態様1から37のいずれか1つの方法。
39.前記混合金属化合物が投与時にマグネシウムを放出する、態様38の方法。
40.少なくとも約200mgの前記混合金属化合物を投与することを含む、態様1から39のいずれか1つの方法。
41.血管石灰化を予防又は低減するための医薬品の製造における前記混合金属化合物の使用。
42.前記血管石灰化が、CKD誘発性の血管石灰化である、態様41の使用。
43.血清及び/又は血漿副甲状腺ホルモンレベルの上昇を低減又は予防するための医薬品の製造における混合金属化合物の使用。
44.本明細書に実質的に記載された使用のための方法、使用又は組成物。
Claims (62)
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減する方法であって、
それを必要とする対象に、有効量の式(I)の混合金属化合物
MII 1-x.MIII x(OH)2An- y.zH2O(I)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、x=Σny、0<x≦0.67、0<y≦1、及び0≦z≦10である)を投与することを含む方法。 - 血管石灰化を予防及び/又は軽減する方法であって、
それを必要とする対象に、有効量の式(II)の混合金属化合物
MII 1-aMIII aObAn- c.zH2O(II)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、0<x≦0.67、0<y≦1、及び0≦z≦10である)を投与することを含む方法。 - 血管石灰化を予防及び/又は軽減する方法であって、
それを必要とする対象に、有効量の式(VI)の混合金属化合物
Mll 1-aMIII aOb(An-)c.zH2O(VI)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、1>a>0.4、0<b≦2、0<z≦5であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、そして2+a-2b-cn=0である)を投与することを含む方法。 - 血管石灰化を予防及び/又は軽減する方法であって、
それを必要とする対象に、有効量の式(VII)の混合金属化合物
Mll 1-aMIII a(OH)d](An-)c.zH2O(VII)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、1>a>0.4であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、2+a-d-cn=0、Σcn<0.9a、0≦d<2、0<z≦5である)を投与することを含む方法。 - MIIがMgを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- MIIがMgである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- MIIIが鉄を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- An-が炭酸塩を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- MIIがマグネシウムを含み、MIIIが鉄を含み、An-が炭酸塩を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合金属化合物が、カルシウムを実質的に含まない、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が高リン酸血症を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が上昇したFGF23を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が高リン酸尿症を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が再発性尿路結石症を有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が特発性高カルシウム尿症を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が副甲状腺機能亢進症を有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が慢性腎疾患を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が慢性腎疾患ステージ3~5を有する、請求項16に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が慢性腎疾患ステージ3~4を有する、請求項17に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が慢性腎疾患ステージ5を有する、請求項17に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が、慢性腎疾患に続発する副甲状腺機能亢進症を有する、請求項17から20のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記対象が慢性腎疾患を有しない、請求項11から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 投与されると、前記混合金属化合物が前記少なくとも1種の二価金属を放出し、前記少なくとも1種の二価金属が血管組織によって優先的に吸収される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の二価金属がMgである、請求項24に記載の方法。
- 前記混合金属化合物を受けていないコントロール対象と比較して、血管組織中のリン酸塩の蓄積に対してマグネシウムを増加させることを含む、請求項25に記載の方法。
- 少なくとも約200mgの前記混合金属化合物を投与することを含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合金属化合物がMg4Fe2(OH)12CO3・nH2Oであり、式中、nが2から8である、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 副甲状腺ホルモンが少なくとも16%減少する、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合金属化合物を受けていないコントロール対象と比較して、血管石灰化の程度が、前記対象において石灰化している血管組織の40%未満に減少する、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の動脈組織又は心臓組織において血管石灰化が防止される、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする対象における血管石灰化を予防及び/又は軽減するための薬剤の製造における混合金属化合物の使用であって、前記混合金属化合物が式(I)
MII 1-x.MIII x(OH)2An- y.zH2O,(I)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、x=Σny、0<x≦0.67、0<y≦1、及び0≦z≦10である)のものである、使用。 - 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする対象における血管石灰化を予防及び/又は軽減するための薬剤の製造における混合金属化合物の使用であって、前記混合金属化合物が式(II)
MII 1-aMIII aObAn- c.zH2O(II)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、0<x≦0.67、0<y≦1、及び0≦z≦10である)のものである、使用。 - 必要とする対象における血管石灰化を予防及び/又は軽減するための薬剤の製造における混合金属化合物の使用であって、前記混合金属化合物が式(VI)
Mll 1-aMIII aOb(An-)c.zH2O(VI)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、1>a>0.4、0<b≦2、0<z≦5であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、そして2+a-2b-cn=0である)のものである、使用。 - 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする対象における血管石灰化を予防及び/又は軽減するための薬剤の製造における混合金属化合物の使用であって、前記混合金属化合物が式(VII)
Mll 1-aMIII a(OH)d](An-)c.zH2O(VII)
(式中、MIIは少なくとも1種の二価金属であり、MIIIは少なくとも1種の三価金属であり、1>a>0.4であり、An-は少なくとも1種のn価のアニオンであり、2+a-d-cn=0、Σcn<0.9a、0≦d<2、0<z≦5である)のものである、使用。 - MIIがMgを含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の使用。
- MIIがMgである、請求項32から35のいずれか一項に記載の使用。
- MIIIが鉄を含む、請求項32から37のいずれか一項に記載の使用。
- An-が炭酸塩を含む、請求項32から38のいずれか一項に記載の使用。
- MIIがマグネシウムを含み、MIIIが鉄を含み、An-が炭酸塩を含む、請求項32から39のいずれか一項に記載の使用。
- 前記混合金属化合物がカルシウムを実質的に含まない、請求項32から40のいずれか一項に記載の使用。
- それを必要とする前記対象が高リン血症を有する、請求項32から41のいずれか一項に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象がFGF23を上昇させている、請求項32から42のいずれか一項に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が高リン酸尿症を有する、請求項32から43のいずれか一項に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が再発性尿路結石症を有する、請求項32から44のいずれか一項に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が特発性高カルシウム尿症を有する、請求項32から45のいずれか一項に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が副甲状腺機能亢進症を有する、請求項32から46のいずれか一項に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が慢性腎疾患を有する、請求項32から47のいずれか一項に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が慢性腎疾患ステージ3~5を有する、請求項48に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が慢性腎疾患ステージ3~4を有する、請求項49に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が慢性腎疾患ステージ5を有する、請求項49に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が、慢性腎疾患に続発する副甲状腺機能亢進症を有する、請求項49~51のいずれか一項に記載の使用。
- 血管石灰化を予防及び/又は軽減することを必要とする前記対象が慢性腎疾患を有しない、請求項42から47のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象がヒトである、請求項32から53のいずれか一項に記載の使用。
- 投与すると、前記混合金属化合物が前記少なくとも一種の二価金属を放出し、前記少なくとも一種の二価金属が血管組織によって優先的に吸収される、請求項32から54のいずれか一項に記載の使用方法。
- 前記少なくとも一種の二価金属がMgである、請求項55に記載の使用。
- 前記混合金属化合物を受けていないコントロール対象と比較して、血管組織中のリン酸塩の蓄積に対してマグネシウムを増加させることを含む、請求項56に記載の使用。
- 少なくとも約200mgの前記混合金属化合物を投与することを含む、請求項32から57のいずれか一項に記載の使用。
- 前記混合金属化合物がMg4Fe2(OH)12CO3・nH2Oであり、式中、nが2から8である、請求項32から58のいずれか一項に記載の使用。
- 副甲状腺ホルモンが少なくとも16%減少する、請求項32から59のいずれか一項に記載の使用。
- 前記混合金属化合物を受けていないコントロール対象と比較して、前記対象において血管石灰化の程度が石灰化した血管組織の40%未満まで低減される、請求項32から60のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象の動脈組織又は心臓組織において血管石灰化が防止される、請求項32から61のいずれか一項に記載の使用。
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