JP2022507837A - 放射線保護ナノ粒子 - Google Patents

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Abstract

【課題】放射線保護ナノ粒子を提供する。【解決手段】本発明の放射線保護ナノ粒子は第１の金属酸化物ナノ粒子を含む。上記放射線保護ナノ粒子は、前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面に形成された第２の金属酸化物層をさらに含む。上記放射線保護ナノ粒子は、前記第１の金属酸化物ナノ粒子と前記第２の金属酸化物層との間に極性界面を有する。【選択図】図２

Description

本発明は、放射線保護ナノ粒子に関する。
大容量の電離放射線（ＩＲ）の露出は、様々な医療分野及び産業において発生することができる。医療分野において、癌患者の５０％以上が費用効果と非侵襲性のために放射線治療を受ける。しかし、放射線療法の間に正常組織は、特に腫瘍塊に近い場合に破損される可能性がある。一例は、頭頸部癌（ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ、ＨＮＣ）の放射線療法中に唾液腺が放射線照射を受けると生じる放射線誘発性唾液分泌不全（ｈｙｐｏ－ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ）または口腔乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）である。
頭頸部癌は８番目に一般的な癌であり、毎年５５０，０００件の新しい事例が報告され、頭頸部癌患者の５２％が放射線治療を受ける。放射線誘発性の乾式性筋炎は、頭頸部癌の放射線療法における最大の急性および臓器副作用であり、患者の予後と長期の生活の質に大きく影響を与えることができる咀嚼して飲み込むこと、口腔衛生などの主要口腔機能と関連がある。医療分野以外にも、エネルギー需要が増加するに従って産業分野での原子力利用が急速に増加している。
医療過程でのＩＲに対する露出とは異なるが、偶発的な全身放射線照射（ｔｏｔａｌ ｂｏｄｙ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ、ＴＢＩ）は造血症候群および胃腸症候群のような深刻な生命を脅かす結果をもたらす。組織がＩＲに露出されたときに、顕微鏡的に活性酸素種は水の放射線分解を介してミリ秒以内に迅速に生成される。このような活性酸素種は、核酸と細胞構成要素と反応して生物学的機能を破壊し、その上に細胞死滅を誘導する。高い有糸分裂速度を有する細胞がＩＲ誘発活性酸素種にさらに脆弱であるため、先祖細胞／幹細胞または再生に関する組織が普通損傷されて、放射線による損傷は不可逆であり再生成がないように作用する。
上記のような問題点を解決するために、本発明は放射線保護機能に優れた放射線保護ナノ粒子を提供する。
本発明は、生体適合性に優れた放射線保護ナノ粒子を提供する。
本発明の他の目的は以降の詳細な説明および添付図面から明確になるであろう。
本発明の一実施例による放射線保護ナノ粒子は、第１の金属酸化物ナノ粒子を含む。
上記放射線保護ナノ粒子は、前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面に形成された第２の金属酸化物層をさらに含む。
上記放射線保護ナノ粒子は、前記第１の金属酸化物ナノ粒子と前記第２の金属酸化物層との間に極性界面を有する。前記極性界面は、（前記第１の金属酸化物の金属イオン）－Ｏ－（前記第２の金属酸化物の金属イオン）のぺアリングを含む。
前記第２の金属酸化物層は、前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面でエピタキシャル成長されて形成される。
前記第２の金属酸化物層により前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面の酸素空隙が増加する。
前記第２の金属酸化物層はストレーンされて｛３３２｝面を露出させる。
前記第１の金属酸化物はセリアを含み、前記第２の金属酸化物はマンガン酸化物を含む
前記第１の金属酸化物ナノ粒子は酸素空隙を有する。前記第１の金属酸化物ナノ粒子は蛍石構造のナノ結晶を有する。
本発明の実施例による放射線保護ナノ粒子は、優れた放射線保護能と生体適合性を持つことができる。上記放射線保護ナノ粒子は、活性酸素種の消去能力を増加させながら全身毒性を減らすことができる。また、上記放射線保護ナノ粒子は、長く持続される安定的な活性と低い活性線量を持つことができる。上記放射線保護ナノ粒子は、様々な放射線誘発の損傷を防止するために、局所的および全身的に使用することができる。上記放射線保護ナノ粒子は、毒性がないか又は小さいだけでなく、少量でも組織及び細胞を放射線から直接保護することができて機能の迅速な再生と回復を促進することができる。
本発明の一実施例による放射線保護ナノ粒子を示す。 本発明の他の実施例による放射線保護ナノ粒子を示す。 図１及び図２の放射線保護ナノ粒子の特性を説明するための図である。 図１及び図２の放射線保護ナノ粒子の特性を説明するための図である。 図１及び図２の放射線保護ナノ粒子の特性を説明するための図である。 図１及び図２の放射線保護ナノ粒子の特性を説明するための図である。 図１及び図２の放射線保護ナノ粒子の特性を説明するための図である。 図１及び図２の放射線保護ナノ粒子の特性を説明するための図である。 図１及び図２の放射線保護ナノ粒子の特性を説明するための図である。 図１及び図２の放射線保護ナノ粒子の特性を説明するための図である。 セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の酵素類似活性を説明するための図である。 セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の酵素類似活性を説明するための図である。 セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の酵素類似活性を説明するための図である。 セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の酵素類似活性を説明するための図である。 セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の酵素類似活性を説明するための図である。 セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の酵素類似活性を説明するための図である。 セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の酵素類似活性を説明するための図である。 放射線誘導損傷からｅＳＭＧに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 放射線誘導損傷からｅＳＭＧに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 放射線誘導損傷からｅＳＭＧに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 放射線誘導損傷からｅＳＭＧに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 放射線誘導損傷からｅＳＭＧに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 放射線誘導損傷からｅＳＭＧに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 放射線誘導損傷からｅＳＭＧに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。 生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。本発明の目的、特徴、利点は以下の実施例から容易に理解できるであろう。本発明は、ここで説明される実施例に限定されず、他の形態に具体化されることもできる。ここで紹介される実施例は、開示された内容が徹底的で完全なものとなるように、かつ本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に本発明の思想が十分に伝達されるようにするために提供されるものである。よって、以下の実施例により本発明が限定されてはならない。
本明細書において、第１、第２などの用語が様々な要素（ｅｌｅｍｅｎｔｓ）を記述するために使用されたが、前記要素がこのような用語によって限定されてはならない。この用語は、単に前記要素を相互に区別するために使用されただけである。また、とある要素が他の要素上にあると言及されている場合に、それは、他の要素上に直接形成されること、またはそれらの間に第３の要素が介在することもできることを意味する。
本明細書と添付された図面で使用される用語である＋ＩＲとＩＲ＋は放射線が照射されたことを意味し、－ＩＲとＩＲ－は放射線が照射されないことを意味し、＋ＣＭとＣＭ＋はセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子で処理されたこと（例えば、生体に投与されたり注入されたりすること）を意味し、－ＣＭとＣＭ－はセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子で処理されないことを意味する。たとえば、＋ＩＲ／＋ＣＭとＩＲ＋ＣＭ＋は放射線が照射されてセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子で処理されたグループを示し、＋ＩＲ／－ＣＭとＩＲ＋ＣＭ－は、放射線は照射されたがセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子で処理されないグループを示す。
本発明の一実施例による放射線保護ナノ粒子は、第１の金属酸化物ナノ粒子を含む。前記第１の金属酸化物ナノ粒子は酸素空隙を有する。
前記第１の金属酸化物ナノ粒子は蛍石構造のナノ結晶を有する。前記第１の金属酸化物は、例えば、セリア（セリウム酸化物）を含む。
本発明の他の実施例による放射線保護ナノ粒子は、第１の金属酸化物ナノ粒子及び前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面に形成された第２の金属酸化物層を含む。
上記放射線保護ナノ粒子は、前記第１の金属酸化物ナノ粒子と前記第２の金属酸化物層との間に極性界面を有する。前記極性界面は、（前記第１の金属酸化物の金属イオン）－Ｏ－（前記第２の金属酸化物の金属イオン）のぺアリングを含む。例えば、前記第１の金属酸化物はセリアを含み、前記第２の金属酸化物はマンガン酸化物を含み、前記極性界面はＣｅ４＋－Ｏ－Ｍｎ２＋ペアリングを含む。すなわち、上記放射線保護ナノ粒子は、セリア（ＣｅＯ２）ナノ粒子、前記セリアナノ粒子の表面に形成されたマンガン酸化物（Ｍｎ３Ｏ４）層、および前記セリアナノ粒子と前記マンガン酸化物層との間のヘテロ界面でのＣｅ４＋－Ｏ－Ｍｎ２＋ペアリングを含む。
前記第１の金属酸化物ナノ粒子は酸素空隙を有する。
前記第１の金属酸化物ナノ粒子は蛍石構造のナノ結晶を有する。前記第２の金属酸化物層は、前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面でエピタキシャル成長されて形成される。前記第２の金属酸化物層により前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面の酸素空隙が増加する。前記第２の金属酸化物層はストレーンされて｛３３２｝面を露出させる。
前記放射線保護ナノ粒子は、可視光線ラマンスペクトルでＦ２ｇピークとＡ１ｇピークを有する。前記放射線保護ナノ粒子の表面酸素還元ピークは、Ｈ２ＴＰＲ（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ－ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ、ＴＰＲ）において、前記第１の金属酸化物及び前記第２の金属酸化物の表面酸素還元ピークの温度よりもさらに低い温度で発生する。
図１は本発明の一実施例による放射線保護ナノ粒子を示す。
図１を参照すると、上記放射線保護ナノ粒子はセリアナノ粒子含む。前記セリアナノ粒子は酸素空隙を有することができる。前記セリアナノ粒子は蛍石構造のナノ結晶を有しており、（１１１）面の格子間隔は３．１４Åである。
前記セリアナノ粒子は、以下の方法で形成することができる。
１－ドデカノール（ｄｏｄｅｃａｎｏｌ）１５ｍＬ中硝酸セリウム（III）０．４３ｇとオレイルアミン２．７ｇとオレイン酸０．０３ｇとの混合溶液を空気中で１２０ ℃に加熱する。前記混合溶液が黄色に変わるまで数分間熟成させる。加熱過程で約９０℃の蒸留水０．３ｍＬを添加する。反応後に過量のアセトン、エタノールおよびアセトニトリルを添加してセリアナノ粒子を精製する。前記セリアナノ粒子は遠心分離によって分離されて収集される。このように、マイクロエマルジョン方法を用いて、１－ドデカノール溶液で｛１００｝と｛１１１｝面（ｐｌａｎｅ）によって主に囲まれた４ｎｍサイズの末端が切られた８面体セリアナノ粒子を形成することができる。
図２は本発明の他の実施例による放射線保護ナノ粒子を示す。
図２を参照すると、上記放射線保護ナノ粒子はセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子を含む。前記セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、セリウム酸化物（セリア）とマンガン酸化物を含む。前記セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、セリアナノ粒子及び前記セリアナノ粒子の表面に形成されたマンガン酸化物層を含む。
前記セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、前記セリアナノ粒子と前記マンガン酸化物層との間に極性界面を持つ。前記極性界面はＣｅ４＋－Ｏ－Ｍｎ２＋ペアリングを含む。すなわち、前記セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、セリア（ＣｅＯ２）ナノ粒子、前記セリアナノ粒子の表面に形成されたマンガン酸化物（Ｍｎ３Ｏ４）層、および前記セリアナノ粒子と前記マンガン酸化物層との間のヘテロ界面でのＣｅ４＋－Ｏ－Ｍｎ２＋ペアリングを含むことができる。
前記セリアナノ粒子は酸素空隙を持つ。前記セリアナノ粒子は蛍石構造のナノ結晶を持つ。前記マンガン酸化物層は、前記セリアナノ粒子の表面でエピタキシャル成長されて形成されることができる。前記マンガン酸化物層によって前記セリアナノ粒子の表面の酸素空隙が増加することができる。前記マンガン酸化物層は、ストレーンされて｛３３２｝面を露出させることができる。前記セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、ストレーンによって誘導された高指数（ｈｉｇｈ ｉｎｄｅｘ）のＭｎ３Ｏ４｛３３２｝ファセット（ｆａｃｅｔｓ）を有する。図２のＨＡＡＤＦ－ＳＴＥＭ（Ｈｉｇｈ－ａｎｇｌｅ ａｎｎｕｌａｒ ｄａｒｋ－ｆｉｅｌｄ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）イメージは、マンガン酸化物の不均一沈着後にもセリアナノ粒子のモルホロジー（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）がよく保存されることを見せる。
前記セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、以下のような方法で形成することができる。
セリアナノ粒子０．０９ｇ、オレイルアミン１．３４ｇ、オレイン酸０．１４ｇ、塩酸０．２６ｍＬ、及びキシレン１５ｍＬの混合溶液を９０℃に加熱する。０．３８Ｍ塩化マンガン（ＩＩ）０．８ｍＬの水溶液を加熱された前記混合溶液に迅速に注入する。前記混合溶液を２時間熟成させた後、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子をヘキサンとエタノールで洗浄し、遠心分離によって分離されて収集される。このように、セリアナノ粒子をＭｎ２＋イオンと反応させてヘテロ構造のセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子を形成することができる。前記ヘテロ構造のセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子はクロロホルムによく分散される。
セリア及びヘテロ構造のセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の結晶相はＸＲＤ（Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）によって特徴づけられることができる。前記セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子のＸＲＤパターンはセリアナノ粒子とほぼ同一であり、これはマンガン酸化物が均一沈殿せずにセリアナノ粒子でエピタキシャル成長されたことを意味する。
図３から図１０は、図１及び図２の放射線保護ナノ粒子の特性を説明するための図である。
マンガン酸化物（Ｍｎ３Ｏ４）層は、厚さが約１ｎｍであり、Ｍｎ対Ｃｅのモル比が１５～３０％であるときに３原子層の｛１１２｝面である。ＸＰＳ（Ｘ－ｒａｙ ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＸＡＳ（Ｘ－ｒａｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒａ）及びＳＴＥＭを通じて、セリア上のマンガン酸化物の成長メカニズムを分析することができる。４５．８％Ｃｅ３＋を有するセリア（ＣｅＯ２）ナノ粒子は、ＸＰＳによって証明されたように、Ｍｎ２＋との反応後に少し酸化されて４１．３％のＣｅ３＋を有する（図３）。
Ｃｅに比べて１５％以下のＭｎがセリアナノ粒子に沈着されたとき、Ｍｎの酸化状態はほとんどＭｎ２＋であり、Ｃｅ４＋－Ｏ－Ｍｎ２＋極性界面を形成する（図４）。しかし、１～３原子層のマンガン酸化物の場合、Ｍｎ２＋とＭｎ３＋の両方が観察される。ＸＰＳ、ＸＡＳデータおよび既知の格子パラメータとＭｎ３Ｏ４の原子配列を結合すると、ヘテロ構造のセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子（ＣｅＭｎＮＣ）は、ＣｅＯ２、ヘテロ界面でのＣｅ４＋－Ｏ－Ｍｎ２＋のペアリング、およびＭｎ３Ｏ４で構成される。これは可視光線（５３２ｎｍ）ラマンスペクトル（図５）によって支持される。セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子のスペクトルは、ＣｅＯ２（４５２ｃｍ－１）の１次Ｆ２ｇ対称モードとＭｎ３Ｏ４（６４５ｃｍ－１）のＡ１ｇ対称ストレッチングＭｎ－Ｏ結合ピークの両方を示す。ＣｅＯ２とＭｎ３Ｏ４との間のヘテロ界面でのＣｅ－Ｏ結合とＭｎ－Ｏ結合の対称減少により、ピークの拡張が説明されることができる。Ｆ２ｇピークの非対称ピーク拡張とレッドシフトは、活性酸素種を除去するのに不可欠な欠陥数がさらに多いことを示す。
拡張されたＡ１ｇピークは極性界面（Ｃｅ４＋－Ｏ－Ｍｎ２＋）と格子不一致（ｌａｔｔｉｃｅ ｍｉｓｍａｔｃｈ）によって誘導されたＭｎ３Ｏ４層のエピタキシャルストレーンに起因する。Ｍｎ３Ｏ４層のモホロジーはまたエピタキシャルストレーンを支持することができる。ＣｅＯ２（１１１）面とＭｎ３Ｏ４（１１２）面との間の格子不一致は約１．２％に過ぎないので、Ｍｎ３Ｏ４はＣｅＯ２（１１１）面と平行な［１１２］方向に成長することができる。
他の面による大きな格子不一致に起因するストレーンを最小化するために、｛１１２｝面のステップである高指数ファセットのＭｎ３Ｏ４｛３３２｝が露出されることができる（図２）。ＵＶ（３２５ｎｍ）のラマンスペクトルは、ＣｅＯ２ナノ粒子とセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子との間の表面欠陥を比較するために使用される（図６）。５９８ｃｍ－１での欠陥誘導（Ｄモード）ピークとＦ２ｇピークの強度比率（ＩＤ／ＩＦ２ｇ）はＭｎ３Ｏ４の蒸着後に増加し、これはＣｅＯ２の表面上の酸素空隙の増加を意味する。
豊富な酸素空隙を有するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、活性酸素種の消去に高い活性を示し、これはセリウム－マンガン多重金属酸化物ナノ粒子がＣｅＯ２よりもＣｅ３＋の濃度が少し低いにもかかわらず、全体のナノ粒子に対する電荷非偏在化（ｃｈａｒｇｅ ｄｅｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）に起因することができる（化学的に活性であるコロイドセリアナノ粒子においてＣｅ３＋サイトがない）。欠陥酸化物の表面はまたＯ １ｓ ＸＰＳスペクトルによって検出されることができる（図７）。
約５２９．２ｅＶ、約５３１．５ｅＶ及び５３３．２ｅＶの結合エネルギーは、それぞれ格子酸素（Ｏｌａｔｔ）、表面吸着酸素（Ｏａｄｓ）、および水のように化学吸着された種（Ｏｓｕｒｆ）に割り当てられることができる。５３１～５３２ｅＶの範囲は、表面に親電子性Ｏ２ ２－、Ｏ２－及びＯ－を有する欠陥サイト（ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅｓ）を示すので、Ｏａｄｓ／Ｏｌａｔｔ比率から酸素欠陥濃度を推定することができる。
セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子（２．１６）の比率がＣｅＯ２（１．０４）よりも高い場合、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子において酸素空隙水準がより高く、ラマン分析で得られた結果と一致する。表面還元性を分析するためにＨ２ＴＰＲ（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ－ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ、ＴＰＲ）を測定した（図８）。ＣｅＯ２に対する５０７℃での表面酸素還元ピークと４９８℃でのＭｎ２＋のＭｎ３Ｏ４還元ピークは低温度（３８２℃ ）にシフトし、これはセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子に対する表面還元性の向上を示す。
ＴＥＭ、ＸＰＳ、ＸＡＳ、ラマンおよびＨ２ＴＰＲの結果によると、ヘテロエピタキシャル工程によって形成されたＣｅ４＋－Ｏ－Ｍｎ２＋極性界面に加えてＭｎ３Ｏ４のいくつの層がセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の高い酸化還元活性表面を形成するのに必要である。
図９及び図１０は、Ｈ２Ｏ２と酸素の還元に対するＣｅＯ２、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子及びＭｎ３Ｏ４の触媒活性を示す。図９及び図１０は、それぞれ５．００ｍＭＨ２Ｏ２とＯ２飽和ＰＢＳの存在下にＡｒ飽和ホスフェート緩衝食塩水（ＰＢＳ、０．０１Ｍ）中のガラスカーボン電極（ｇｌａｓｓｙ ｃａｒｂｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ、ＧＣＥ）上に支持された３つのサンプルの循環電圧電流（ＣＶ）を示す。セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、－０．４Ｖ以下で還元電流が急激に増加して、単一金属ＣｅＯ２及びＭｎ３Ｏ４と比較して改善された触媒活性を示す。
図１１から図１７は、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の酵素類似活性を説明するための図である。
セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子（ＣｅＭｎ）はＰＥＧ化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）方法を使用して水分散性親水性ナノ粒子に転換される（図１１）。ＰＥＧ化されたセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）で９～１５ｎｍの流体力学的直径を示す（図１２）。セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の濃度による細胞生存率を分析すると、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は生体適合性に優れる（図１３）。
水性媒体でセリアナノ粒子（ＣｅＯ２）とセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子（ＣｅＭｎ）の酵素活性は、ＳＯＤ、ＣＡＴ模倣およびＨＯＲＡＣ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｒａｄｉｃａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｃａｐａｃｉｔｙ）分析法を使用して、代表的な活性酸素種、Ｏ２－、Ｈ２Ｏ２、・ＯＨについて証明される（図１４から図１６）。
セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子（ＣｅＭｎ）は、ＣｅＯ２またはＭｎ３Ｏ４ナノ粒子と比較して３つの代表的な活性酸素種において優れた酵素性能を示す。ＣｅＯ２ナノ粒子に導入されたＭｎイオンがＣｅＯ２の表面での酸素空隙とセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の還元可能性を増加させるからである。その中でも、厚いＭｎ層を有するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、薄いＭｎ層よりも高指数ファセットＭｎ｛３３２｝を露出して触媒活性が高いサイトを提供することができるので、優れた酵素性能を示す。
セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の活性酸素種の消去能を分析するために、蛍光プローブを使用して活性酸素種の細胞内水準を測定する（図１７）。強い蛍光信号がｔＢＨＰだけで処理された細胞において観察され、対照群に比べて活性酸素種の水準が大幅に増加する。しかし、この蛍光信号はｔＢＨＰがＣｅＯ２と一緒に処理される時に大きく抑制され、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子（ＣｅＭｎＮＣ）で処理した時にさらに抑制されてＣｅＯ２ナノ粒子とセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子が抗酸化能を示し、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は細胞水準においてＣｅＯ２ナノ粒子よりも優れた消去能を示す。
図１８から図２４は、放射線誘導損傷からｅＳＭＧに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。
セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子（ＣｅＭｎ）の無血清胚芽顎下腺（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｕｂｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｇｌａｎｄ、ｅＳＭＧ）の放射線保護能を調査するために、他のモデルに比べて多くの利点を持つ器官生体外培養モデルを使用した。例えば、試験管内モデルは、多くの細胞類型間の相互作用関係を反映することができず、生体内唾液腺ＩＲ損傷モデルは、時間とリソースを多く消費する。しかし、ｅＳＭＧモデルは、先祖細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ）、血管内皮（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ、ＶＥ）細胞、上皮アシナー／管細胞（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｃｉｎａｒ／ ｄｕｃｔａｌ ｃｅｌｌｓ）、中間葉細胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｃｅｌｌｓ）、および副交感神経節細胞（ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ）を含む様々な細胞類型間の複雑な生物学的相互作用を維持しながら、ＩＲ誘発損傷を調査することに、ただ４８～７２時間がかかる（図１８および図１９）。
細胞内の活性酸素種水準はＣｅｌｌＲｏｘ Ｇｒｅｅｎを通じて測定され、上皮つぼみ内の活性酸素種水準はセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子投与群において対照群に比べて有意に低かった。これはセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子がＩＲによって生成された活性酸素種を効果的に除去するということを示す（図２０）。Ｃ－ｋｉｔ＋唾液腺先祖細胞は、間葉細胞、副交感神経節（ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｇａｎｇｌｉｏｎ、ＰＳＧ）、血管内皮（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ、ＶＥ）細胞のようなニッシェ（ｎｉｃｈｅ）や周囲の微細環境と相互作用して、生存と自己再生能力を維持する。
唾液腺アシナー細胞が損傷されると、ｃ－ｋｉｔ＋先祖細胞が休眠状態から再度活性化されて新しいアシナー細胞に分化される。したがって、先祖細胞とそのニッシェを放射線損傷から保護することは唾液腺の再生に重要である。
したがって、免疫組織学的分析を介してセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子が上皮細菌管細胞、ＶＥ細胞、ＰＳＧおよびｃ－ｋｉｔ＋先祖細胞に及ぼす放射線防護効果を確認することができる。放射線照射された人間の唾液腺で、アシナー／管細胞の比率は一定に維持されなかった。この現象はマウスｅＳＭＧモデルでも観察された。１３Ｇｙで照射されたｅＳＭＧはアシナー（ＡＱＰ５＋）／管（Ｋ１９＋）細胞比率が有意に減少したが、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理群は改善されたアシナー／管細胞のバランスを示した。
ＰＳＧ成長と分枝は＋ＩＲ／－ＣＭ群で有意に抑制されたが、＋ＩＲ／＋ＣＭ群はＰＳＧの成長を正常水準に回復させた。全体外植編（ｅｘｐｌａｎｔｓ）の細胞死滅（Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）の速度は、カスパーゼ３／７グロー（Ｃａｓｐａｓｅ３／７ Ｇｌｏ）分析によって測定された。＋ＩＲ／－ＣＭグループは＋ＩＲ／＋ＣＭよりカスパーゼ（ｃａｓｐａｓｅ）３／７活性が有意に増加することを示し、これはセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子がＩＲ誘導されたアポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を効果的に保護すること示す。
各細胞の類型において活性カスパーゼ３‐陽性細胞を計数してアシナー細胞、ＰＳＧおよびｃ－ｋｉｔ＋先祖細胞の細胞死滅速度を測定し、３つの類型の細胞の全部において、＋ＩＲ／＋ＣＭグループは＋ＩＲ／－ＣＭグループに比べて細胞死滅速度が有意に低い結果がでた。＋ＩＲ／－ＣＭグループにおいて、ｃ－ｋｉｔ＋先祖細胞の数は著しく減少したが、ｃ－ｋｉｔ＋細胞は＋ＩＲ／＋ＣＭ群でよく保存された。
＋ＩＲ／＋ＣＭグループで生存したｃ－ｋｉｔ＋先祖細胞は後でＡＱＰ５＋アシナー細胞に成功的に分化されたが、＋ＩＲ／－ＣＭグループは分化されたアシナー細胞の数を大幅に減少させた（図２１）。
アシナー細胞（ＡＱＰ５、ＣＨＲＭ１、ＣＨＲＭ３）、ＰＳＧ（ＴＵＪ１、ＮＲＴＮ）およびｃ－ｋｉｔ＋先祖細胞（Ｃ－ｋｉｔ）に対するｍＲＮＡ発現水準によってセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護効能が定量的に確認された（図２２から図２４）。
ＣｅＭｎで処理したｅＳＭＧグループのすべてのマーカーの発現水準は、未処理グループの数値よりも高く、これは免疫蛍光データと類似する。このような結果は、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子が先祖細胞とその周辺構造に対する全体的な放射線保護を提供して前駆細胞が生存し増殖して、機能性アシナー細胞に分化するように助けることを示す。
ＩＲ後発生する生物学的事件の全体的な悪循環を調査するために、各グループ（グループ当たり１０個のｅＳＭＧから抽出したｍＲＮＡ）の全体的な遺伝子発現水準を、次世代シーケンシングを介して比較した。ＩＲによる活性酸素種の増加は、免疫反応、炎症および細胞死滅を誘導することができる。死んだ細胞の細胞破片は炎症を増加させ、活性酸素種水準はより多くの細胞死滅を誘導することができる。ＩＲは、活性酸素種、炎症反応、免疫反応および細胞死滅に関する様々な遺伝子の急激な増加を誘発したが、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理は、そのような遺伝子の発現水準を緩和させた。ｅＳＭＧ有機体モデルには循環する免疫細胞がないが、部分的にはＩＲによって誘発された急性炎症および免疫反応を反映し、放射線誘発悪循環に関する生物学的過程もセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子によって成功的に遮断された。
図２５から図３５は、生体内に局所的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図であり、図３６から図４９は、生体内に全体的に照射されたＩＲに対するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の保護を説明するための図である。
体内でＳＭＧの構造と機能を保護するセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子（ＣｅＭｎ）の能力とＩＲで誘発された口腔乾燥症（Ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）に対する口腔および全身健康をテストした。セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子は、ＩＲ前に各管を介してＩＣＲマウスの二つのＳＭＧに注入された。ＳＭＧの位置を視覚的に確認し、４日間に一日５Ｇｙの分量でＸ線の照射を行った（図２５）。
９０日後、マウスは唾液腺機能検査と組織学的分析を受けた。唾液腺機能検査は、ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）で刺激したマウスから全体唾液を収集して行われた。ＩＲ後の平均唾液流速は３．５μｌ／ｍｉｎから１．２μｌ／ｍｉｎに減少したが、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の投与群では、唾液流速が２．５μｌ／ｍｉｎに有意に増加した（図２６）。
唾液が舌や頬側粘膜のような口腔組織を完全に包み込むことが重要であるために、生成された唾液が覆う口腔の面積をナトリウムフルオレセインの紙で測定した（図２７）。＋ＩＲ／－ＣＭグループの口腔内でほとんど蛍光染料が観察されなかったが、＋ＩＲ／＋ＣＭグループでは、舌、口蓋、および頬側粘膜の腹部と背中側から蛍光染料が発見された。
除去された紙に残っているフルオレセイン染料の量は、分光光度計（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）で確認した。約２０％の染料が－ＩＲ／－ＣＭと＋ＩＲ／＋ＣＭグループで唾液によって洗い流されたが、＋ＩＲ／－ＣＭグループでほぼ染料が拡散されなかった（図２８）。
ＩＲによって誘導されたＳＭＧの組織病理学的変化を調査した（図２９）。＋ＩＲ／－ＣＭグループで白血球浸潤および組織線維化のかなりの増加が観察された。しかし、＋ＩＲ／＋ＣＭグループは、－ＩＲ／－ＣＭグループに比べて白血球浸潤や繊維性の変化に有意な差を示さなかった。
分泌アシナー細胞（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ａｃｉｎａｒ ｃｅｌｌｓ）をＰＡＳ染色で視覚化した（図３０）。アシナー細胞は＋ＩＲ／－ＣＭグループでほぼ観察されなかったが、＋ＩＲ／＋ＣＭでアシナー細胞数が有意に増加した。アシナー／管細胞の面積を定量化し、ｅＳＭＧ ＩＲモデルで観察したように、＋ＩＲ／－ＣＭグループは顕著に減少されたアシナー／管比（ａｃｉｎａｒ／ｄｕｃｔａｌ ｒａｔｉｏ）を示した。
しかし、損傷されたアシナー／管細胞の比率は＋ＩＲ／＋ＣＭグループで部分的に回復された。ＳＭＧ組織の実際細胞の死滅はタネルアッセイ（ＴＵＮＥＬ ａｓｓａｙ）で検査した。提示されたように、ＣｅＭｎ処理グループでは、ＴＵＮＥＬ＋細胞数が有意に減少した（図３１及び図３２）。放射線誘発性の口腔乾燥症は、口腔組織で炎症を起こし、味を失い、口腔内の微生物を破壊し、嚥下困難を起こして患者が食べ物を食べることを難しくする。
局所的ＩＲからＳＭＧに転換した結果、ＩＲ後４週に体重が有意に減少した。これは臨床症状と類似する。しかし、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子処理のマウスは、有意な体重減少を示さなかった（図３３）。ＩＲマウスの舌は鈍い糸乳頭状の突起と厚い角質化された層を示した。しかし、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子処理のグループの舌は、通常の厚さの角質化された層と、通常と鈍い糸乳頭状の突起の共存を示した（図３４）。
唾液の抗菌活性は唾液において最も重要な機能の一つである。口腔バクテリアサンプルをバッカルスワップ（ｂｕｃｃａｌ ｓｗａｐ）で収集し、コロニー形成分析のために培養した。異常に増加したバクテリアコロニー数が＋ＩＲ／－ＣＭグループで観察されたが、＋ＩＲ／＋ＣＭグループでは部分的に有意に減少した（図３５）。このような結果は、局所的に注入されたセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子が唾液腺の構造と機能を保護して、唾液腺ＩＲによって誘発された様々な口腔と全身合併症を予防できるという点を示す。
マウスにＰＢＳまたは５０ｍｇ／ｋｇのセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子を腹腔内に注射し、体重を３日間隔で３０日間測定した。セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の注入グループで、ＰＢＳ注入グループに比べて体重が有意に減少しなかった。３０日後にマウスを犠牲させて組織病理検査のために臓器を収穫した。また、臓、腎臓、脾臓、肝臓、心臓、肺、および膀胱を含む７つの主要な臓器で、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子で処理されたマウスで顕著な病理学的変化は観察されなかった。これはセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子が著しい全身毒性を示さないことを示す。次に毒性試験に使用されたセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の濃度の１／１００である０．５５ｍｇ／ｋｇの濃度でセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の全身保護能力を試験した。
マウスは、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の注入後に１３Ｇｙの全身放射線照射（ＴＢＩ）を受けた（図３６）。どんなマウスも－ＩＲ／－ＣＭと－ＩＲ／＋ＣＭグループで死亡しなかった。これはセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の活性容量が全身毒性を起こさないことを示す。＋ＩＲ／－ＣＭグループでマウスの生存率はＴＢＩ後１２日目に５０％に急激に減少し、ＴＢＩ後１５日目に１５匹のマウスがすべて死亡した。しかし、ＴＢＩ後１５０日目に１０匹のマウスが＋ＩＲ／＋ＣＭグループで生存した（図３７）。
セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループの生存率の増加に寄与した要因を把握するために、主に急性放射線症候群（Ａｃｕｔｅ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＲＳ）によって損傷された器官である血液、骨髄細胞（ＢＭＣ）および小腸の短期および長期の病理生理学的変化を観察した。放射線露出に対する最も深刻な反応は、吐き気や疲労を誘発できる循環系でのサイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）の上昇であるという点が知られている。
ＴＢＩ後の６時間後に、インターロイキン－１ベータ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ｂｅｔａ）（ＩＬ－１ｂ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、及び腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－ａ）を含む４つの血液サイトカインの血清水準が増加した（図４２）。しかし、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループは、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の未処理グループより４つのサイトカインの増加が有意に少なかった。マウスＢＭＣ細胞死滅速度は、ＴＢＩとＢＭＣ細胞死滅がセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループで有意に抑制された後に測定された（図３８及び図３９）。
ＴＢＩ後１日ＢＭＣの総数また分離されて係数された（図４０）。ＢＭＣのほぼ９５％はセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の未処理のグループで除去されたが、ＢＭＣの平均５０％だけがセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループで除去された。ＴＢＩ１日後の血漿ＭＤＡ数準が測定された。セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループがセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の未処理のグループよりも血漿内ＭＤＡ濃度を有意に減少させた（図４１）。
ＴＢＩ後４日目、小腸、肝臓、腎臓、脾臓、肺などの５器官のＭＤＡ数値を測定した（図４３）。 肝臓を除いて、すべての他の臓器はＴＢＩ後ＭＤＡ水準が有意に増加した。－ＩＲ／－ＣＭグループと比較して、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループの小腸、脾臓および肺でＭＤＡ水準の有意な上昇は観察されなかった。
放射線障害を誘発する可能性がある放射線誘発性小腸損傷を調査した（図４４）。ＴＢＩの１週間後に十二指腸を収穫して組織病理学的検査を行った。ＴＢＩによって絨毛がひどく損傷されたが、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループは相対的に損傷されない絨毛構造を示し、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の未処理グループよりもさらに長い絨毛の長さを維持した（図４６及び図４７） 。
タネルアッセイとＫｉ－６７染色結果は、またセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子がＩＲから絨毛とクリプト細胞を保護し、クリプト細胞で幹細胞と先祖細胞の有糸分裂活性を維持できることを示した（図４５）。
セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループに対する生存したスクリプト細胞の自己再生能力を確認するために、ＴＢＩ後３０分以内にマウスから陰嚢を分離して体外オルガノイド（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｏｒｇａｎｏｉｄ）培養条件で培養した（図４８）。７日後にセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の未処理グループで分離した胆嚢は腸器官を形成することができなかったが、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループは有意に増加された器官形成の効率を示した（図４９）。また、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理グループの腸器官は、中央ルーメン、クリプト構造及び絨毛を含む通常のオルガノイド表現型の特徴を示した。しかし、セリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の未処理グループで隔離された陰嚢は７日間球状シストを形成することができなかった。
最後に、ＴＢＩ １５０日後に生存したセリウム－マンガン酸化物ナノ粒子の処理マウスから臓器を収穫して、長期間の損傷評価を行った。生存マウスの十二指腸と空腸の両方が腫瘍形成や病因の兆候を示さなかった。
以上、本発明の具体的な実施例について考察した。本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明が本発明の本質的な特性から逸脱しない範囲で変形した形態で具現できることを理解することができるであろう。したがって、開示された実施例は限定的な観点ではなく、説明的な観点で考慮されるべきである。本発明の範囲は前述した説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等の範囲内にあるすべての差異点は本発明に含まれるものと解釈されるべきである。
本発明の実施例による放射線保護ナノ粒子は、優れた放射線保護能と生体適合性を持つことができる。上記放射線保護ナノ粒子は、活性酸素種の消去能力を増加させながら全身毒性を減らすことができる。また、上記放射線保護ナノ粒子は、長く持続される安定的な活性と低い活性線量を持つことができる。上記放射線保護ナノ粒子は、様々な放射線誘発の損傷を防止するために、局所的および全身的に使用することができる。上記放射線保護ナノ粒子は、毒性がないか又は小さいだけでなく、少量でも組織及び細胞を放射線から直接保護することができて機能の迅速な再生と回復を促進することができる。

Claims (10)

  1. 第１の金属酸化物ナノ粒子を含む放射線保護ナノ粒子。
  2. 前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面に形成された第２の金属酸化物層をさらに含む、請求項１に記載の放射線保護ナノ粒子。
  3. 前記第１の金属酸化物ナノ粒子と前記第２の金属酸化物層との間に極性界面を有することを特徴とする、請求項２に記載の放射線保護ナノ粒子。
  4. 前記極性界面は、（前記第１の金属酸化物の金属イオン）－Ｏ－（前記第２の金属酸化物の金属イオン）のぺアリングを含むことを特徴とする、請求項３に記載の放射線保護ナノ粒子。
  5. 前記第２の金属酸化物層は、前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面でエピタキシャル成長されて形成されることを特徴とする、請求項２に記載の放射線保護ナノ粒子。
  6. 前記第２の金属酸化物層により前記第１の金属酸化物ナノ粒子の表面の酸素空隙が増加することを特徴とする、請求項２に記載の放射線保護ナノ粒子。
  7. 前記第２の金属酸化物層はストレーンされて｛３３２｝面を露出させることを特徴とする、請求項２に記載の放射線保護ナノ粒子。
  8. 前記第１の金属酸化物はセリアを含み、前記第２の金属酸化物はマンガン酸化物を含むことを特徴とする、請求項２に記載の放射線保護ナノ粒子。
  9. 前記第１の金属酸化物ナノ粒子は酸素空隙を有することを特徴とする、請求項１に記載の放射線保護ナノ粒子。
  10. 前記第１の金属酸化物ナノ粒子は蛍石構造のナノ結晶を有することを特徴とする、請求項１に記載の放射線保護ナノ粒子。

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