JP2022506517A - 標的指向化二価結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)の結合体:
R1は糖であり、
L1は、0~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、炭化水素鎖中の炭素原子の1つ以上は任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Bは、5~10員アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、当該5~10員アリールまたは5~10員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C3-C6)シクロアルキル、及び(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
L2は、0~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、炭化水素鎖中の炭素原子の1つ以上は任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
R2は糖であり、
L3は、非存在、または連結基であり、
Aは、非存在、3~20員シクロアルキル、5~20員アリール、5~20員ヘテロアリール、または3~20員ヘテロシクロアルキルであり、
各RAは独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORa、C1-10アルキル C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、C1-10アルキル C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
L4は、非存在、または連結基であり、
R3は核酸であり、
Raは、水素、保護基、固体担体への共有結合、または固体担体に結合している連結基L5への結合であり、
L5は連結基である〕、
またはその塩を提供する。
「核酸」という用語には、任意のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが含まれ、60ヌクレオチド以下の断片は一般にオリゴヌクレオチドと称され、より長い断片はポリヌクレオチドと称される。デオキシリボオリゴヌクレオチドは、デオキシリボースと呼称される五炭糖がこの糖の5’及び3’炭素においてリン酸と共有結合で結び合わされて交互非分岐型ポリマーを形成したものからなる。DNAは、例えばアンチセンス分子、プラスミドDNA、事前凝集DNA、PCR産物、ベクター、発現カセット、キメラ配列、染色体DNA、またはこれらの群の派生体及び組合せの形態であり得る。リボオリゴヌクレオチドは、五炭糖がリボースである類似する反復構造からなる。RNAは、例えば、低分子干渉RNA(siRNA)、Dicer基質dsRNA、短鎖ヘアピン型RNA(shRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、mRNA、tRNA、rRNA、tRNA、ウイルスRNA(vRNA)、自己増幅RNA(saRNA)及びその組合せの形態であり得る。したがって、本発明との関連において、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」という用語は、天然に存在する塩基と糖と糖間(主鎖)リンケージとからなるヌクレオチドまたはヌクレオシド単量体のポリマーまたはオリゴマーを指す。「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」という用語には、同様に機能する天然に存在しない単量体またはその一部を含むポリマーまたはオリゴマーも含まれる。そのような改変または置換されたオリゴヌクレオチドは、例えば増強された細胞取込み、低減された免疫原性、及びヌクレアーゼの存在下での向上した安定性などの特性ゆえに、天然形態よりも好まれることが多い。
ある特定の実施形態では、核酸(例えばsiRNA)は、関心対象の遺伝子の翻訳(すなわち発現)を下方制御またはサイレンシングするために使用され得る。関心対象の遺伝子としては、ウイルス感染及び生存に関連する遺伝子、代謝性疾患及び障害(例えば肝疾患及び肝障害)に関連する遺伝子、腫瘍発生及び細胞形質転換(例えば、がん)に関連する遺伝子、血管新生遺伝子、免疫調節因子遺伝子、例えば炎症及び免疫応答に関連するもの、リガンド受容体遺伝子、ならびに神経変性障害に関連する遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、関心対象の遺伝子は肝細胞に発現する。
siRNAは、様々な形態で、例えば、1本以上の単離された低分子干渉RNA(siRNA)二本鎖として、より長い二本鎖RNA(dsRNA)として、またはDNAプラスミドの転写カセットから転写されたsiRNAもしくはdsRNAとして、提供され得る。いくつかの実施形態では、siRNAは酵素的に、または部分的/完全有機合成によって生成され得、改変型リボヌクレオチドは、試験管内での酵素的または有機合成によって導入され得る。場合によっては、各鎖は化学的に調製される。RNA分子を合成する方法は当技術分野で知られており、例えば、Verma and Eckstein(1998)に記載されている、または本明細書に記載されている化学合成法がある。
本発明の化合物及び結合体は、1つ以上の連結基(例えばL3またはL4)を含み得る。各連結基の構造は、結合体が本明細書に記載のとおりに機能する限り、様々であり得る。例えば、各連結基の構造は長さ及び原子組成が様々であり、各連結基は、分岐型、非分岐型、環状またはその組合せであり得る。連結基は、結合体の溶解性、安定性または凝集特性を調節するものであってもよい。
本発明の一態様は、発明の概要において示されている式Iの化合物、またはその塩である。
-C(=O)N(H)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、
-C(=O)N(H)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、
-C(=O)N(CH3)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、または
-C(=O)N(CH3)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
である。
-C(=O)N(H)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、
-C(=O)N(H)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、
-C(=O)N(CH3)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、または
-C(=O)N(CH3)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
である。
XはNR20であり、Yは、-(C=O)R21、-SO2R22、及び-(C=O)NR23R24から選択され;またはXが-(C=O)-でありYがNR25R26であり;またはXが-NR37R38でありYが非存在であり、
R20は水素または(C1-C4)アルキルであり、
R21、R22、R23、R24、R25及びR26は各々独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
R27は、-OH、-NR25R26、または-Fであり、
R28は、-OH、-NR25R26、または-Fであり、
R29は、-OH、-NR25R26、-F、-N3、-NR35R36、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、アリール及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された5員複素環であり、任意の(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシが、ハロからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意のアリールが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
各R35及びR36は独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており;またはR35とR36とがそれらに結合している窒素と一緒になって5~6員ヘテロアリール環を形成しており、当該ヘテロアリール環が、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、アリール及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意のアリール及び(C3-C6)シクロアルキルが1つ以上の基R39で任意選択的に置換されており、
各R37及びR38は独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており;またはR37とR38とがそれらに結合している窒素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、オキソ(=O)、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された5~8員複素環を形成しており、任意の(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシが、ハロから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
各R39は独立して、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されている〕
である。
XはNR20であり、Yは、-(C=O)R21、-SO2R22、及び-(C=O)NR23R24から選択され;またはXが-(C=O)-でありYがNR25R26であり;またはXが-NR37R38でありYが非存在であり、
R20は水素または(C1-C4)アルキルであり、
R21、R22、R23、R24、R25及びR26は各々独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
R27は、-OH、-NR25R26、または-Fであり、
R28は、-OH、-NR25R26、または-Fであり、
R29は、-OH、-NR25R26、-F、-N3、-NR35R36、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、アリール及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された5員複素環であり、任意の(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシが、ハロからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意のアリールが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ、及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ、及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
各R35及びR36は独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており;またはR35とR36とがそれらに結合している窒素と一緒になって5~6員ヘテロアリール環を形成しており、当該ヘテロアリール環が、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、アリール及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意のアリール及び(C3-C6)シクロアルキルが1つ以上の基R39で任意選択的に置換されており、
各R37及びR38は独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ、及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており;またはR37とR38とがそれらに結合している窒素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、オキソ(=O)、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された5~8員複素環を形成しており、任意の(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシが、ハロから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
各R39は独立して、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されている〕
である。
からなる群から選択される。
各R’は独立して、C1-9アルキル、C2-9アルケニルまたはC2-9アルキニルであり、C1-9アルキル、C2-9アルケニルまたはC2-9アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意選択的に置換されており、
*で標示された価数はL3に付いており、
**で標示された価数はR3に付いている〕
からなる群から選択される。
R1は糖であり、
L1は、0~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、炭化水素鎖中の炭素原子の1つ以上は任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Bは、5~10員アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、当該5~10員アリールまたは5~10員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C3-C6)シクロアルキル、及び(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
L2は、0~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、炭化水素鎖中の炭素原子の1つ以上は任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
R2は糖であり、
L3は、非存在、または連結基であり、
Aは、3~20員シクロアルキル、5~20員アリール、5~20員ヘテロアリール、または3~20員ヘテロシクロアルキルであり、
各RAは独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-ORa、-C1-2アルキル-ORa、C1-10アルキル C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、C1-10アルキル C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
L4は、非存在、または連結基であり、
R3aは、H、保護基、合成活性化基、固体担体との共有結合、または固体担体に結合している連結基との結合であり、
Raは、水素、保護基、固体担体との共有結合、または固体担体に結合している連結基L5との結合であり、
L5は連結基である〕、
またはその塩が含まれる。
3,4-ジメチルフラン-2,5-ジオン(40g、317mmol)とN-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(94.1g、396.5mmol)とをDCM(600ml)中に含んだ冷却された溶液(0℃)に、トリフルオロ酢酸(732μl)をゆっくり添加した。一晩撹拌して溶液を緩やかに室温に温めた。反応混合物を濃縮乾固し、EtOAc(500ml)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム(2×500ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン中酢酸エチル20%から酢酸エチル100%まで)によってシリカゲルで精製することにより、(3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチルテトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-1,3(3aH)-ジオンを黄色の油として得た(53.7g、65%)。Rf0.85 40%EtOAc-ヘキサン。
(3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチルテトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-1,3(3aH)-ジオン(53.7g、205.7mmol)を無水ジエチルエーテル(750ml)中に含んだ冷却された溶液(0℃)に、水素化アルミニウムリチウムペレット(17.6g、463mmol)を午後にわたって数回に分けてゆっくり添加した。溶液は一晩撹拌され、氷水浴が融解するにつれて室温に温まった。終了してすぐに反応物を0℃に冷却し、25mlの5MのNaOHとそれに続く12mlの水とを使用して非常にゆっくり失活させた。30分間撹拌し、その後、硫酸マグネシウムを添加し、濾過した。濾液を濃縮して((3R,4S)-1-ベンジル-3,4-ジメチルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノールを無色の油(33.6g、65%)として得た。Rf0.25 10%CH3OH-CH2Cl2。
((3R,4S)-1-ベンジル-3,4-ジメチルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノール(40.1g、161mmol)のメタノール(300ml)溶液に、10%パラジウム活性炭湿潤品(4g)を添加した。溶液を水素雰囲気下で16時間激しく撹拌した。終了してすぐに溶液をセライトで濾過し、濃縮乾固して((3R,4S)-3,4-ジメチルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノールを無色の固体として得た(24g、94%)。Rf0.05 10%CH3OH-CH2Cl2。
3(24g、151mmol)とセバシン酸モノメチル(34.2g、159mmol)とをCH2Cl2(1l)中に含んだ溶液を、HBTU(62.9g、166mmol)及びヒューニッヒ塩基(105ml、604mmol)で処理した。一晩撹拌した後、混合物をNaHCO3(飽和水溶液)、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製材料をクロマトグラフィー(勾配:0%CH3OH-CH2Cl2から20%まで)に供して4(41.5g、77%)を得た。Rf0.55 10%CH3OH-CH2Cl2。
4(41.5g、116mmol)と4,4’-ジメトキシトリチルクロリド(38.8g、116mmol)とをピリジン(400ml)中に含んだ溶液を一晩撹拌した。その後、ピリジンを減圧下で除去し、粗製材料をクロマトグラフィー(勾配:0%CH3OH-CH2Cl2から10%まで)に供して5(29.5g、39%)を黄色の油として得た。Rf0.5 5%CH3OH-CH2Cl2。
化合物5(29.5g、45mmol)をTHF(250ml)及び水(250ml)の中に含んだ溶液に、水酸化リチウム(1.19g、50mmol)を添加した。溶液を室温で18時間撹拌し、その後、濃縮してTHFを除去した。残存する水溶液を一晩凍結乾燥して6を淡紫色の固体として得た(28.5g、98%)。Rf0.56 10%CH3OH-CH2Cl2。
12-アミノウンデカン酸7(10g、4.64mmol)をMeOH中、室温で撹拌した。アセチルクロリド(856μL、12mmol)を滴加し、反応物を1.5時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をMTBE中に取り、冷蔵庫内で一晩冷却した。結果として生成した沈澱物を濾過によって濾別し、氷冷MTBEで洗浄し、高真空下で乾燥させて12-アミノドデカン酸メチル8を得た。
10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカン酸リチウム(6)(2g、3.1mmol)、12-アミノドデカン酸メチル(8)(778mg、3.1mmol)、HBTU(1.2g、3.1mmol)及びTEA(1.4ml、10mmol)をDCM中で一晩、室温で撹拌した。沈澱物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%MeOH、DCM)によって精製した。TLCは、同一質量を有して近接して走行する2つのスポットを示し、それを幾何異性体に帰属し、まとめて12-(10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)ドデカン酸メチル(9)として定量的に溜めた。
12-(10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)ドデカン酸メチル9(3.1mmol)を、THF:H2O(50:50)の中でLiOH(88mg、3.7mmol)と共に一晩、室温で撹拌した。反応をTLCによって確認し、THFを真空下で除去した。水溶液を液体N2中で凍結させ、48時間にわたって凍結乾燥して12-(10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)ドデカン酸リチウム10を定量的に得た。
テトラエチレングリコール(11)(934g、4.8mol)をTHF(175ml)及びNaOH水溶液(5M、145ml)の中に含んだ溶液を冷却し(0℃)、p-トルエンスルホニルクロリド(91.4g、480mmol)をTHF(605ml)中に溶解させたもので処理し、その後、2時間撹拌した(0℃)。反応混合物を水(3L)で希釈し、CH2Cl2(3×500ml)で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル(12)(140g、84%)を淡黄色の油として得た。Rf(0.57、10%MeOH-CH2Cl2)。
12(140g、403mmol)のDMF(880ml)溶液をアジ化ナトリウム(131g、2.02mol)で処理し、一晩加熱した(45℃)。大部分のDMFを減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(500ml)に溶解させ、ブライン(3×500ml)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を短いシリカ床に通し(5%MeOH-CH2Cl2)、濃縮して2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール13(65g、74%)を黄色の油として得た。Rf(0.56、10%MeOH-CH2Cl2)。
D-ガラクトサミンHCl(14)(9g、41.7mmol)を室温で1MのNaOH溶液の中で撹拌した。アニスアルデヒド(51ml、420mmol)を添加し、固化するまで反応物を激しく撹拌した。固体反応物を4℃で16時間保った。氷冷水(200ml)を添加し、得られた固体を濾過によって回収し、氷冷EtOH/Et2O(1:1)で洗浄した。固体を重量が一定になるまで乾燥させて(3R,4R,5R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-(((E)-4-メトキシベンジリデン)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール(16)を得た(9.81g、78%)。
(3R,4R,5R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-3-(((E)-4-メトキシベンジリデン)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリオール(16)(9.81g、30mmol)をピリジン中、0℃で撹拌した。無水酢酸(34ml)、及びそれに続けてDMAP(100mg、触媒)を添加し、反応物を16時間撹拌して緩やかに室温に温もらせた。得られた溶液を、砕いた氷に注ぎ、4℃で16時間保った。反応物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-(((E)-4-メトキシベンジリデン)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(17)(6.0g、43%)を得た。
(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-(((E)-4-メトキシベンジリデン)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(17)(6.0g、43%)をアセトン(300ml)中で加熱還流した。HCl(水溶液)(5N、3.0ml)を添加し、反応物を15分間撹拌した。冷却した後、Et2O(400ml)を添加し、反応物を4℃で16時間保った。結果として生成した固体を濾過によって回収し、氷冷Et2Oで2回洗浄した。固体を重量が一定になるまで乾燥させて(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート塩酸塩(18)(4.17g、84.4%)を得た。
(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート塩酸塩(18)(13.5g、35.2mmol)及びTEA(7.83g、77.4mmol)をDCM中、室温で撹拌した。TFAA(8.13g、38.7mmol)を含んだDCMを滴加し、反応物を1時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1MのHCl、飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(19a)(9.64g、61.8%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
この化合物を、TFAAの代わりに無水プロピオン酸を使用して(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(19a)と同様にして調製して、(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-プロピオンアミドテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(19b)(1.2g、85.3%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート塩酸塩(18)(15.34g、39.98mmol)、2,2-ジフルオロプロピオン酸(4.4g、39.98mmol)、HATU(24.37g、64mmol)及びTEA(12.14g、120mmol)をDMF中で16時間、室温で撹拌した。反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機物を分離し、1MのHCl、飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/DCMによって精製して(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-(2,2-ジフルオロプロパンアミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(19c)(15.8g、90%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
アミノアルコール(20)(313.6g、2.1mol)のTHF(3.5L)溶液をN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(21)(550g、2.21mol)によって数回に分けて処理した。反応が終了した時点(18時間)で、THFを減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(2.5L)に溶解させ、その後、等体積のHCl(1M)、NaHCO3(飽和水溶液)、H2O及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製材料(600g)をクロマトグラフィー(4kgのシリカ、1~12%CH3OH-CH2Cl2)に供してHO-Trig-NHZ(22)(468g、78%)を透明で粘稠な黄色の油として得た。
ガラクトサミンペンタアセテート(715.2g、1.84mol)とHO-Trig-NHZ(22)(400g、1.41mol)とを1,2ジクロロエタン(10L)の中に含んだ不均一混合物を、5mol%のSc(OTf)3(34.6g、70.5mmol)で処理し、加熱した(85℃)。撹拌した後(5.5時間)に溶液は透明で均一になり、反応物を冷却し、NaHCO3(飽和水溶液)、HCl(1M)、H2O及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製材料(900g)をEtOAc(900ml)で処理して、乳濁した不均一混合物が得られ、これを粗いフリットで濾過し、かくして残存ペンタアセテートが除去された。濾液を濃縮し、粗製材料をクロマトグラフィー(5kgのシリカ、0~10%CH3OH-EtOAc)に供してグリコシル化生成物(23)(751g、87%)を淡褐色の泡状物として得た。
Gal-trig-NHZ(23)(750g、1.22mol)、TFA(103.8ml、1.35mol)及びPd/C(10%湿潤担持品、75g)を含んだ溶液をH2でパージした。激しく撹拌した後(4.5時間)、反応混合物をN2で(30分)パージし、その後、セライトで濾過し、濃縮した。得られた褐色の泡状物(712g、99%)をさらに処理せずに次のステップに使用した。
2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(13)(70.0g、318mmol)をMeOH中、室温で撹拌した。反応物を10%PD-C(7g)で16時間にわたって水素化した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(25)(61.4g、100%)を得、これをさらに精製せずに使用した。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(25)(61.4g、318mmol)を5℃で、Na2CO3(50.51g、476mmol)を含んだH2O(500ml)の中で撹拌した。クロロギ酸ベンジル(26)(65.0g、381mmol)を含んだTHF(480ml)を滴加し、反応物を16時間撹拌して室温に温もらせた。THFを真空下で除去し、水層をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮し、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(27)(23.6g、22.7%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸エステル(27)(23.6g、72.1mmol)及びTEA(7.7g、75.7mmol)をDCM中、室温で撹拌した。DMTr-Cl(25.65g、75.7mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して(1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)カルバミン酸エステル(28)(25.5g、56.2%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)カルバミン酸エステル(28)(25.5g、40.5mmol)及びMeI(46.0g、324mmol)を乾燥THF中、0℃で撹拌した。NaH(鉱油中60%の分散液)(2.92g、121.5mmol)を添加し、反応物を0℃で撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して(1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)(メチル)カルバミン酸ベンジル(29)を得た(26.06g、100%)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)(メチル)カルバミン酸ベンジル(29)(26.06g、40.5mmol)をDCM中、室温で撹拌した。TFA(5.1g、44.5mmol)を添加し、1時間撹拌した。もう2当量のTFAを添加し、反応物を16時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)(メチル)カルバミン酸ベンジル(30)(6.76g、48.9%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)(メチル)カルバミン酸エステル(30)(6.76g、19.8mmol)、(3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(7.71g、19.8mmol)及びSc(III)OTf(0.49g、1.0mmol)をDCE中で2時間加熱還流した。冷却した後、反応物をTEAによって失活させ、1MのHCl、飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-((4-メチル-3-オキソ-1-フェニル-2,7,10,13-テトラオキサ-4-アザペンタデカン-15-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(31)(9.37g、70.6%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-((4-メチル-3-オキソ-1-フェニル-2,7,10,13-テトラオキサ-4-アザペンタデカン-15-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(31)(9.37g、14.0mmol)及びTFA(1.76g、15.4mmol)をMeOH中、室温で撹拌した。反応物を10%Pd-C(1g)でおよそ2時間にわたって水素化した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-((1,1,1-トリフルオロ-3-メチル-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3l4-アザテトラデカン-14-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(32)(9.0g、98.9%)を得た。生成物を精製せずに使用した。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-((1,1,1-トリフルオロ-3-メチル-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3l4-アザテトラデカン-14-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(32)(4.5g、6.93mmol)、4-ニトロフタル酸(33)(0.73g、3.46mmol)、HATU(8.45g、22.18mmol)及びTEA(4.21g、41.6mmol)をDCM中で16時間、室温で撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1MのHCl、飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製して(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((4-ニトロ-1,2-フェニレン)ビス(2-メチル-1-オキソ-5’,8’,11’-トリオキサ-2’-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(34)を得た(5.0g、57.4%)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-((1,1,1-トリフルオロ-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3l4-アザテトラデカン-14-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(45.0g、70.8mmol)及びNa2CO3(11.3g、106mmol)をTHF/H2O(50:50)中、室温で撹拌した。クロロギ酸ベンジル(26)(14.5g、85mmol)を滴加し、反応物を16時間撹拌した。THFを真空下で除去し、水溶液をEtOAc(×3)で抽出した。有機物を1MのHCl、飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-((3-オキソ-1-フェニル-2,7,10,13-テトラオキサ-4-アザペンタデカン-15-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(35)を得た(25.12g、54%)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
気密反応容器内で(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-((3-オキソ-1-フェニル-2,7,10,13-テトラオキサ-4-アザペンタデカン-15-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(35)(25.12g、38.3mmol)を7NのアンモニアのMeOH溶液の中で16時間、室温で撹拌した。反応物を50℃で蒸発させてアンモニアを除去し、残部を真空下で濃縮して(2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(36)(20.3g、100%)を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(36)(20.3g、38.3mmol)をDMF(200ml)中、室温で撹拌した。2,2-ジメトキシプロパン(274g、1.6mol)及びpTsOH(触媒)を添加し、反応物を65℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、TEA(20ml)を添加し、30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOH/H2O(10:1)中に取り、反応物を1時間還流した。反応物を真空下で濃縮し(トルエン(×2)と共沸させ、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製して(2-(2-(2-(2-(((3aR,4R,7R,7aR)-7-アセトアミド-4-(ヒドロキシル-メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-6-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(37)(24.9g、100%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2-(2-(2-(2-(((3aR,4R,7R,7aR)-7-アセトアミド-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-6-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(37)(25.5g、44.8mmol)及びTEA(9.97g、98.5mmol)をDCM中、0℃で撹拌した。p-トルエンスルホニルクロリド(18.8g、98.5mmol)を含んだDCMを添加し、反応物を16時間撹拌して室温に温もらせた。反応物をDCMで希釈し、1MのHCl、飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して4-メチルベンゼンスルホン酸((3aR,4R,7R,7aR)-7-アセトアミド-2,2-ジメチル-6-((3-オキソ-1-フェニル-2,7,10,13-テトラオキサ-4-アザペンタデカン-15-イル)オキシ)テトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-4-イル)メチル(38)を得た(25.5g、78.8%)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
4-メチルベンゼンスルホン酸((3aR,4R,7R,7aR)-7-アセトアミド-2,2-ジメチル-6-((3-オキソ-1-フェニル-2,7,10,13-テトラオキサ-4-アザペンタデカン-15-イル)オキシ)テトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-4-イル)メチル(38)(25.0g、34.5mmol)及びNaN3(28.7g、434.6mmol)をDMSO/H2O(200ml/20ml)中で12時間、100℃で加熱した。反応物を冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。水溶液をさらにもう2回抽出し、合わせた有機物を飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して(2-(2-(2-(2-(((3aS,4R,7R,7aR)-7-アセトアミド-4-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-6-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(39)(16.1g、78.2%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2-(2-(2-(2-(((3aS,4R,7R,7aR)-7-アセトアミド-4-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-6-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(39)(16.1g、27.0mmol)をMeOH(200ml)中、室温で撹拌した。1-エチニル-3-メトキシベンゼン(4.28g、32.4mmol)、トリス(ベンジルトリアゾリルメチル)アミン(0.72g、1.35mmol)、CuSO4(0.07g、1mlのH2Oの中に0.27mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(0.53g、5mlのH2Oの中に2.7mmol)を順次添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(200ml)中に取り、水で洗浄した。水層をDCMで抽出し直し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)た。反応物を真空下で濃縮し、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/EtOAc)によって精製して(2-(2-(2-(2-(((3aS,4R,7R,7aR)-7-アセトアミド-4-((4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-6-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(40)を得た(15.0g、76.4%)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2-(2-(2-(2-(((3aS,4R,7R,7aR)-7-アセトアミド-4-((4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-6-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(40)(15.0g、20.6mmol)をMeCN(200ml)及び1.84%のH2SO4(180ml)の中で96時間、室温で撹拌した。反応物をEtOAc(3×250ml)で抽出し、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して(2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-((4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-カルバミン酸ベンジル(41)(11.0g、16.0mmol)を得た。生成物を粗製状態で次の反応に使用した。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-((4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)カルバミン酸ベンジル(41)(11.0g、16.0mmol)をピリジン(200ml)中、室温で撹拌した。無水酢酸(16.3g、160mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌し、続いて50℃で3時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、DCM(250ml)で3回抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3(×2)、1NのHCl(×2)、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して(2R,3S,4R,5R)-5-アセトアミド-2-((4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-((3-オキソ-1-フェニル-2,7,10,13-テトラオキサ-4-アザペンタデカン-15-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(42)を得た(10.7g、86.7%)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,3S,4R,5R)-5-アセトアミド-2-((4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-((3-オキソ-1-フェニル-2,7,10,13-テトラオキサ-4-アザペンタデカン-15-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(42)(9.06g、11.74mmol)及びTFA(1.47g、12.91mmol)をMeOH中、室温で撹拌した。反応物を10%Pd-Cで1時間にわたって水素化した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して(2R,3S,4R,5R)-5-アセトアミド-2-((4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-((1,1,1-トリフルオロ-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3l4-アザテトラデカン-14-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(43)(8.8g、99.7%)を得、これを精製せずに次の反応に使用した。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
D-ガラクトサミン塩酸塩(14)(250g、1.16mol)を含んだピリジン(1.5L)を無水酢酸(1.25L、13.2mol)で45分間掛けて処理した。一晩撹拌した後、反応混合物を3つの1L部分に分けた。各1L部分を3Lの氷水に注ぎ、1時間にわたって混合した。混合後、固体を濾別し、合わせ、液体窒素で凍結させ、次いで5日間にわたって凍結乾燥して過アセチル化ガラクトサミン(44)(369.4g、82%)を白色の固体として得た。Rf(0.58、10%MeOH-CH2Cl2)。
過アセチル化ガラクトサミン(44)(25g、64.21mmol)をスカンジウムトリフラート(1.58g、3.21mmol)と共に無水DCE中で3時間、90℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、5mlのTEAで失活させ、真空下で濃縮した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィー(2~10%MeOH/DCM)によって精製して(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(45)(27g、76.5%)を得た。生成物の確認はMSによって行った。
アジド45(7.12g、13mmol)をEtOAc(150ml)及びトリフルオロ酢酸(2ml)の中に含んだ溶液をパラジウム炭(1.5g、湿潤品基準で10%w/w)で処理した。その後、反応混合物を水素でパージし、一晩激しく撹拌した。窒素でパージした後、混合物をセライトで濾過し、MeOHですすいだ。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(5%→10%→20%MeOH-CH2Cl2)によって精製して46(5.8g、72%)を褐色の油として得た。Rf(0.34、15%MeOH-CH2Cl2)。
(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-((1,1,1-トリフルオロ-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3l4-アザテトラデカン-14-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(46)(13.25g、20.84mmol)、5-ニトロイソフタル酸(47)(2.0g、9.5mmol)、HATU(12.3g、32.21mmol)及びTEA(5.75g、59.0mmol)をDCM中で16時間、室温で撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1MのHCl、飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-ニトロ-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(48)(4.43g、38.3%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-ニトロ-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(48)(26.1g、23.05mmol)をMeOH中、室温で撹拌した。反応物を10%Pd-C(2.6g)で2時間にわたって室温で水素化した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(49)(28.0g、99.9%)を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(49)(0.5g、0.45mmol)及びCBZ-gly(50)(0.09g、0.45mmol)をEtOAc中、室温で撹拌した。T3P(EtOAc中50%の溶液)(0.29g、0.91mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。追加のT3P(0.3当量)を添加し、反応物をさらに1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮し、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製して(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-6-((1-(3-((2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エチル)カルバモイル)-5-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)アセトアミド)フェニル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)オキシ)-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(51)(0.33g、56.8%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-6-((1-(3-((2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-5-アセトキシ-6-(アセトキシメチル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)アセトアミド)フェニル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)オキシ)-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(51)(3.3g、2.39mmol)及びTFA(0.29g、2.51mmol)をMeOH中、室温で撹拌した。反応物を10%Pd-C(400mg)で2時間にわたって水素化し、セライトで濾過し、真空下で濃縮して(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-(2-((2,2,2-トリフルオロアセチル)-14-アザンイル)-アセトアミド)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(52)(3.21g、98.7%)を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-(2-((2,2,2-トリフルオロアセチル)-14-アザンイル)アセトアミド)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(52)(1.0g、0.73mmol)、10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-10-オキソデカン酸リチウム(6)(0.45g、0.73mmol)、HATU(0.47g、1.25mmol)及びTEA(0.22g、2.2mmol)をDCM中で4時間、室温で撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-(2-(10-(3-((ビス(4-メトキシ-フェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)アセトアミド)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(53)(1.02g、75.2%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-(2-(10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)-メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)アセトアミド)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(54)(1.05g、0.57mmol)、無水コハク酸(0.28g、2.84mmol)、DMAP(0.35g、2.84mmol)及びTEA(0.58g、5.68mmol)を脱水DCE中で2時間、60℃で加熱した。MeOH(5ml)を添加し、反応物をさらに30分間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をDCM中に取り、飽和NaHCO3(×4)、水及びブラインで順次洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して4-((1-(10-((2-((3,5-ビス((2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-10-オキソデカノイル)-4-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジメチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸(54)(1.1g、99.4%)を得、これを粗生成物として次の反応に使用した。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(49)(4g、3.36mmol)、10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)-(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカン酸リチウム(6)(2.13g、3.36mmol)、TEA(1ml、6.7mmol)及びT3P(EtOAc中50%W/Wの溶液)(4.3g、6.72mmol)をDCM中で16時間、室温で撹拌した。反応物を飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製して2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-(10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシル-メチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(55)(1.37g、22.5%)を得た。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
この化合物は、4-((1-(10-((2-((3,5-ビス((2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-10-オキソデカノイル)-4-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジメチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸(54)と同様にして調製された。
この化合物は、4-((1-(10-((3,5-ビス((2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-10-オキソデカノイル)-4-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジメチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸(54)と同様にして調製された。
ベンゼン-1,3,5-トリカルボン酸トリメチル(58)(40g、159mmol)及びNaBH4をTHF中、室温で撹拌した。MeOH(30ml)を含んだTHF(120ml)をゆっくり滴加した。滴加終了後、反応物を30分間還流した。冷却した後、反応物を1MのHClで失活させ、EtOAcに抽出した。有機物を1MのHCl、NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(50/50のEtOAc/ヘキサン)によって精製して5-(ヒドロキシメチル)イソフタル酸ジメチル(59)を得た(20.5g、53.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.23(s,2H),4.81(s,2H),3.95(s,6H)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
5-(ヒドロキシメチル)イソフタル酸ジメチル(59)(20.5g、80.5%)をSOCl2(11.1g、94mmol)中で1.5時間還流した。反応物を冷却し、DCMで希釈し、0.1MのNaOH(×2)、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して5-(クロロメチル)イソフタル酸ジメチル(60)を得た(10.84g、53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.27(s,2H),4.66(s,2H),3.97(s,6H)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
5-(クロロメチル)イソフタル酸ジメチル(60)(10.84g、45mmol)及びNaN3(18g、270mmol)をアセトン/水(3/1)で16時間還流した。反応物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をDCM中に取った。有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して5-(アジドメチル)イソフタル酸ジメチル(61)を得た(9.84g、88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,2H),8.2(s,2H),4.49(s,2H),3.97(s,2H)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
5-(アジドメチル)イソフタル酸ジメチル(61)(9.84g、39.5mmol)及びLiOH(2.1g、87mmol)をTHF/H2O/MeOH中で48時間、室温で撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残渣を1MのHClで酸性化した。水溶液をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して5-(アジドメチル)イソフタル酸(62)(8.0g、91.6%)を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
5-(アジドメチル)イソフタル酸(62)(4.42g、20mmol)、2-(2-(2-(2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロアセテート(46)(25g、40mmol)、HATU(24.4g、64mmol)及びTEA(17ml、120mmol)をDCM中で16時間、室温で撹拌した。反応物を1MのHCl、飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(7%MeOH/DCM)によって精製して(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R)-(((5-(アジドメチル)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(63)を得た(10.9g、44.5%)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R)-(((5-(アジドメチル)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(63)(10.9g、8.9mmol)及びTFA(0.68ml、8.9mmol)をMeOH中、室温で撹拌した。反応物を10%Pd-Cで1時間にわたって水素化した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(15%MeOH/DCM)によって精製して(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R)-(((5-(((2,2,2-トリフルオロアセチル)-14-アザンイル)メチル)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(64)を得た(6.41g、54.7%)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R)-(((5-(((2,2,2-トリフルオロアセチル)-14-アザンイル)メチル)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(3.0g、2.3mmol)、10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカン酸リチウム(65)(1.5g、2.3mmol)、HATU(1.4g、3.7mmol)及びTEA(1ml、7.0mmol)を室温で一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R)-(((5-((10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)メチル)-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(65)を得た(1.8g、43.0%)。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
この化合物は、4-((1-(10-((2-((3,5-ビス((2-(2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-10-オキソデカノイル)-4-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジメチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸(54)と同様にして調製された。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
この化合物は、(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテートを過アセチル化ガラクトサミン(6)の代わりに使用して54(スキーム8)と同様にして調製された。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
この化合物は、(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-プロピオンアミドテトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(19b)を過アセチル化ガラクトサミン(44)の代わりに使用して54(スキーム8)と同様にして調製された。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
この化合物は、(3R,4R,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-(2,2-ジフルオロプロパンアミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(19c)を過アセチル化ガラクトサミン(44)の代わりに使用して54(スキーム8)と同様にして調製された。生成物の確認はMS(ESI+ve)によって行った。
この化合物は、(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((4-ニトロ-1,2-フェニレン)ビス(2-メチル-1-オキソ-5’,8’,11’-トリオキサ-2’-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(34)を(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)-(((5-ニトロ-1,3-フェニレン)ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-1,13-ジイル))ビス(オキシ))ビス(5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-6,3,4-トリイル)テトラアセテート(48)の代わりに使用して化合物54(スキーム8)と同様にして調製された。
この化合物は、(2R,3S,4R,5R)-5-アセトアミド-2-((4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-((1,1,1-トリフルオロ-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3l4-アザテトラデカン-14-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(43)を2-(2-(2-(2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロアセテート(46)の代わりに使用して化合物54(スキーム8)と同様にして調製された。
この化合物は、(2R,3R,4R,5R)-5-アセトアミド-2-(アセトキシメチル)-6-(2-(2-(2-((2,2,2-トリフルオロアセチル)-14-アザンイル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(24)を2-(2-(2-(2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロアセテート(46)の代わりに使用して化合物54(スキーム8)と同様にして調製された。
ドデカン二酸(74)(21.0g、91.3mmol)のDMF(200ml)溶液に、炭酸カリウム(10g、72.4mmol)及び臭化ベンジル(75)(10ml、84.2mmol)を添加した。溶液を80℃で4時間撹拌し、0℃に冷却し、次いで6MのHClで慎重に酸性化した。水(250ml)で希釈し、酢酸エチルで(500ml)する。酢酸エチル抽出物をブライン(3×250ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。固体をジクロロメタン(200ml)中に懸濁させ、濾過した。今や生成物が濃縮されたものである濾液を濃縮し、シリカゲル60のカラムクロマトグラフィー(勾配:DCM中0から10%のメタノール)によって精製して12-(ベンジルオキシ)-12-オキソドデカン酸(76)を無色の固体として得た(13g、45%)。構造の確認は質量分析によって行った。
(2S,3S,4S,5S)-5-アセトアミド-6-(2-(2-(2-(3-((2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-エトキシ)エチル)カルバモイル)-5-アミノベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(アセトキシメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(77)(4.0g、3.6mmol)、12-(ベンジルオキシ)-12-オキソドデカン酸(76)(1.3g、4.1mmol)及びトリエチルアミン(1.5ml、10.8mmol)をジクロロメタン(75ml)中に含んだ溶液に、T3P(4.5g、約9ml、酢酸エチル中50%の溶液)を滴加した。溶液を室温で一晩撹拌した。終了してすぐに、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム(200ml)の飽和溶液で慎重に失活させた。二相溶液を30分間激しく撹拌した。DCM層を分離し、水相をジクロロメタン(1×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル60のカラムクロマトグラフィー(勾配:DCM中0から10%のMeOH)によって精製して表題化合物を無色の固体として得た(1.5g、30%)。
(2S,3S,4S,5S)-5-アセトアミド-6-(2-(2-(2-(3-((2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)カルバモイル)-5-(12-(ベンジルオキシ)-12-オキソドデカンアミド)ベンズアミド)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(78)(1.5g、1.1mmol)のメタノール(25ml)溶液に、10%パラジウム炭素(湿潤品基準、150mg、10%wt/wt)を添加した。溶液に水素ガスを1時間にわたって流した。終了してすぐに、溶液に窒素を流し、セライトで濾過し、真空下で濃縮乾固して無色の固体を得た(1.1g、79%)。
12-((3-((2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5-((2-(2-(2-(((3S,4S,5S,6S)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-12-オキソドデカン酸(79)(0.6g、0.46mmol)及びトリエチルアミン(125μL、0.92mmol)をジクロロメタン(50ml)中に含んだ溶液に、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(80)(150mg、1.1mmol)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル60のカラムクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0から10%のメタノール)によって精製して表題化合物を無色の固体として得た(475mg、70%)。質量(ESI+)m/z 741.0(M+2H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.52(t,J=5.6Hz,2H),8.14(d,J=1.4Hz,2H),7.91(t,J=1.6Hz,1H),7.80(d,J=9.2Hz,2H),5.21(d,J=3.4Hz,2H),4.97(dd,J=11.2,3.4Hz,2H),4.54(d,J=8.5Hz,2H),4.06-3.99(m,7H),3.88(dt,J=11.2,8.8Hz,2H),3.77(ddd,J=11.1,5.6,3.9Hz,2H),3.62-3.46(m,22H),3.46-3.38(m,5H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),2.31(t,J=7.4Hz,2H),2.10(s,7H),1.99(s,7H),1.89(s,7H),1.77(s,7H),1.69-1.54(m,4H),1.40-1.20(m,14H)。質量(ESI+)m/z 741.0(M+2H)。
12-アミノドデカン酸(82)(5.0g、23.3mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(83)(6.1g、27.9mmol)、及びトリエチルアミン(6.3ml、46.6mmol)をメタノール(75ml)中に含んだ溶液を、60℃で3時間加熱し、次いで室温で一晩経過させた。終了してすぐに、溶液を真空下で濃縮乾固し、さらに精製せずに次のステップに使用した。
粗製12-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ドデカン酸(84)(9.0g、30.0mmol)、ベンジルアルコール(85)(3.1g、30.0mmol)、EDC塩酸塩(6.9g、36.0mmol)及びトリエチルアミン(12ml、90.0mmol)をジクロロメタン(100ml)中に含んだ溶液を、室温で一晩撹拌した。終了してすぐに、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲル60のカラムクロマトグラフィー(Gradient:ヘキサン中0から50%の酢酸エチル)によって精製して表題化合物を無色の固体として得た(2.0g、2ステップで21%)。
12-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ドデカン酸ベンジル(86)(2.0g、4.9mmol)とジクロロメタン(15ml)とTFA(5ml)との溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して生成物を粘稠な油として得た(2.1g。定量的)。
12-((3-((2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5-((2-(2-(2-(((3S,4S,5S,6S)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-12-オキソドデカン酸(88)(750mg、0.54mmol)、12-(ベンジルオキシ)-12-オキソドデカン-1-アミニウムトリフルオロアセテート(87)(225mg、0.54mmol)、HBTU(210mg、0.54mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.3ml、1.62mmol)をジクロロメタン(30ml)中に含んだ溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタン(50ml)で希釈し、飽和重炭酸塩溶液(100ml)で洗浄した。ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル60のカラムクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0~10%のメタノール)によって精製して表題化合物(88)を無色の固体(605mg、70%)として得た。
水素化を先に記載されているように行って(89)を得た(350mg、55%)。
PFPエステル形成を先に記載されているように行って必要とする生成物(90)を得た(112mg、23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.91(s,1H),8.65(t,J=5.5Hz,1H),8.52(t,J=5.6Hz,1H),8.23(d,J=1.5Hz,1H),8.14(t,J=1.4Hz,2H),7.91(d,J=1.6Hz,1H),7.80(d,J=9.2Hz,2H),7.68(t,J=5.6Hz,1H),5.21(d,J=3.4Hz,2H),4.97(dd,J=11.2,3.4Hz,2H),4.54(d,J=8.5Hz,2H),4.07-3.96(m,6H),3.88(dt,J=11.2,8.9Hz,2H),3.81-3.74(m,2H),3.64-3.36(m,24H),3.15-3.03(m,6H),2.99(q,J=6.5Hz,2H),2.76(t,J=7.2Hz,1H),2.31(t,J=7.4Hz,1H),2.10(s,6H),1.99(s,7H),1.89(s,7H),1.76(s,6H),1.70-1.53(m,3H),1.47(q,J=7.1Hz,2H),1.40-1.10(m,29H)。質量(ESI+)m/z 839.7(M+2H)。
2-((3-((2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5-((2-(2-(2-(((3S,4S,5S,6S)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-2-オキソエタン-1-アミニウムトリフルオロアセテート(91)(1.0g、0.8mmol)、12-(ベンジルオキシ)-12-オキソドデカン酸(76)(256mg、0.8mmol)、HBTU(341mg、0.9mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.4ml、2.4mmol)をジクロロメタン(20ml)中に含んだ溶液を、室温で一晩撹拌した。終了してすぐに、反応混合物をジクロロメタン(80ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(100ml)で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル60のカラムクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0から10%のメタノール)によって精製して表題化合物を無色の固体として得た(0.8g、68%)。
化合物93は、類似する変換のための本明細書に記載の条件に類似した条件を用いて調製された(450mg、60%)。
化合物94は、類似する変換のための本明細書に記載の条件に類似した条件を用いて調製された(460mg、91%)。質量(ESI+)m/z 1537.8(M+H)。
(2S,3S,4S,5S)-5-アセトアミド-6-(2-(2-(2-(3-((2-(2-(2-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)カルバモイル)-5-(2-(10-(3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)アセトアミド)ベンズアミド)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルジアセテート(72)(1.6g、0.9mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.4ml、1.8mmol)を無水ジクロロメタン(25ml)中に含んだ溶液に、2-シアノエチル N,N-ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト(0.3ml、1.35mmol)を添加した。溶液を室温で75分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配:DCM(0.1%TEA)中0から10%のMeOH)によって精製して生成物を無色の固体として得た(1.1g、62%)。31P NMR(400MHz,DMSO-d6):δ146.76(s),146.42(s,重複する2つの信号),146.34(s)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.54(t,J=5.6Hz,2H),8.17-8.09(m,3H),7.94(s,1H),7.80(d,J=9.2Hz,2H),7.39-7.26(m,4H),7.26-7.17(m,6H),6.91-6.83(m,4H),5.21(d,J=3.4Hz,2H),4.97(dd,J=11.2,3.4Hz,2H),4.54(d,J=8.5Hz,2H),4.02(s,6H),3.93-3.82(m,4H),3.73(s,10H),3.66-3.36(m,35H),3.28-3.06(m,6H),3.06-2.87(m,3H),2.72-2.63(m,J=11.5,5.8Hz,2H),2.10(m,12H),1.99(s,6H),1.89(s,6H),1.77(s,6H),1.47(d,J=7.2Hz,4H),1.23(dq,J=13.9,6.4Hz,18H),1.17-1.04(m,10H),0.98(dt,J=13.4,5.9Hz,10H)。
化合物95は、類似する変換のための本明細書に記載の条件に類似した条件を用いて調製された(1.9g、61%)。
化合物96は、類似する変換のための本明細書に記載の条件に類似した条件を用いて調製された(1.35g、65%)。31P NMR(400MHz,DMSO-d6):δ146.79(s),146.76(s),146.42(s),146.36(s)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.54(t,J=5.6Hz,2H),8.13(dd,J=6.1,3.5Hz,3H),7.94(s,1H),7.80(d,J=9.2Hz,2H),7.71-7.65(m,1H),7.39-7.25(m,4H),7.25-7.17(m,4H),6.92-6.83(m,4H),5.21(d,J=3.4Hz,2H),4.97(dd,J=11.2,3.4Hz,2H),4.54(d,J=8.5Hz,2H),4.07-3.97(m,6H),3.94-3.82(m,4H),3.82-3.74(m,2H),3.73(s,6H),3.62-3.45(m,23H),3.42(m,6H),3.27-2.92(m,14H),2.73-2.62(m,2H),2.10(s,8H),1.99(s,9H),1.89(s,6H),1.77(s,6H),1.52-1.42(m,6H),1.22(d,J=8.0Hz,24H),1.17(t,J=7.3Hz,11H),1.09(dt,J=6.7,3.3Hz,9H),1.03-0.92(m,9H)。
標準的なアミドカップリング化学を用いてスクシナートを1000ÅのLCAA(長鎖アミノアルキル)CPG(コントロールポアガラス)上に負荷させた。LCAA CPG(2.0g)をDCM(5ml)及びMeCN(7.6ml)の中に懸濁させた。ジイソプロピルカルボジイミド(100μl)、N-ヒドロキシスクシンイミド(110μL、30μM/g)、ピリジン(110μL)及び56(200mg、0.1mmol)を添加し、懸濁液を室温で16時間穏やかに混合した。CPGを濾過によって回収し、DCM(×3)及びMeCN(×3)で洗浄し、高真空下で乾燥させた。5%無水酢酸/5%N-メチルイミダゾール/5%ピリジンのTHF溶液を添加し、懸濁液を室温で2時間撹拌した。CPGを濾過によって回収し、DCM(×3)及びMeCN(×3)で洗浄し、高真空下で乾燥させた。負荷量は31.3μmol/gと決定された(UV/Vis 504nmによるDMTrアッセイ)。得られたGalNAc負荷CPG固体担体を、標準的な手順を用いる自動化オリゴヌクレオチド合成に採用した。ヌクレオチド脱保護とそれに続く(同時進行でガラクトサミンアセテート脱保護を伴う)固体担体からの除去によってGalNAc-オリゴヌクレオチド結合体97が得られた。
標準的なカップリング条件を用いてペンタフルオロフェニルエステルを、センス鎖オリゴヌクレオチド上にホスフェート/ホスホロチオエートリンケージを有するC6 5’-アミノ修飾剤に連結した。標準的な切断及び脱保護によって所望のセンス鎖結合体が得られた。例えばペンタフルオロフェニルエステル81を使用して以下の結合体98が得られた。
スキーム23に示した一般的手順を用いて本発明の以下の結合体を調製したが、式中、R3bは以下の表Aに記載の改変型TTR siRNAである。質量は、アニーリングした二本鎖ではなく一本鎖生成物のものである。
スキーム24に示した一般的手順を用いて本発明の以下の結合体を調製したが、式中、R3bは以下の表Aに記載の改変型TTR siRNAである。質量は、アニーリングした二本鎖ではなく一本鎖生成物のものである。
オリゴヌクレオチドを表Aに記載の改変型TTR siRNAとした二座結合体(実施例1~8)を、生体内での活性についてTTRノックダウンの野生型マウスモデルで試験した。TTR結合体はTTR(トランスサイレチン)アミロイド症の希少疾患のための治療剤になると見込まれる。この疾患に罹患している者においてトランスサイレチンタンパク質のミスフォールディング及び凝集は疾患の進行と関連があることが知られている。このsiRNA結合体を使用することによって、患者においてミスフォールド/凝集タンパク質の量を減少させることができ、結果として疾患の進行が止まる可能性がある。
一価、二座、三価及び四価結合体(化合物A~D)〔式中、R3bは上記表Aに記載の改変型TTR siRNAである〕を、生体内での活性についてTTRノックダウンの野生型マウスモデルで試験した。
化合物A(一価)
Claims (53)
- 式(I)の結合体:
R1は糖であり、
L1は、0~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上は任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖は、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Bは、5~10員アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、前記5~10員アリールまたは5~10員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C3-C6)シクロアルキル、及び(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
L2は、0~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上は任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖は、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
R2は糖であり、
L3は、非存在、または連結基であり、
Aは、非存在、3~20員シクロアルキル、5~20員アリール、5~20員ヘテロアリール、または3~20員ヘテロシクロアルキルであり、
各RAは独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORa、C1-10アルキル C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
L4は、非存在、または連結基であり、
R3は核酸であり、
Raは、水素、保護基、固体担体との共有結合、または固体担体に結合している連結基L5との結合であり、
L5は連結基である〕、
またはその塩。 - Aが非存在である、請求項1に記載の結合体または塩。
- Aが、3~20員シクロアルキル、5~20員アリール、5~20員ヘテロアリール、または3~20員ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の結合体または塩。
- Bが5~10員アリールである、請求項1~3のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- Bがナフチルまたはフェニルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- Bがフェニルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- Bが5~10員ヘテロアリールである、請求項1~3のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- Bが、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、イミダゾイル、チアゾリル、ジオキサゾリルまたはオキサゾリルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L1が、0~20個の炭素原子を有する二価の非分岐型の飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3または4個)が任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~11のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L1が、0~12個の炭素原子を有する二価の非分岐型の飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3または4個)が任意選択的に、-O-、-NRX-C(=O)-、または-C(=O)-NRX-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L1が、
-C(=O)N(H)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、
-C(=O)N(H)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、
-C(=O)N(CH3)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、または
-C(=O)N(CH3)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
である、請求項1~11のいずれか1項に記載の結合体または塩。 - L2が、0~20個の炭素原子を有する二価の非分岐型の飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3または4個)が任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~14のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L2が、0~12個の炭素原子を有する二価の非分岐型の飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3または4個)が任意選択的に、-O-、-NRX-C(=O)-、または-C(=O)-NRX-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルである、請求項1~14のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L2が、
-C(=O)N(H)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、
-C(=O)N(H)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、
-C(=O)N(CH3)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、または
-C(=O)N(CH3)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
である、請求項1~14のいずれか1項に記載の結合体または塩。 - R1が、
XはNR20であり、Yは、-(C=O)R21、-SO2R22、及び-(C=O)NR23R24から選択され;またはXが-(C=O)-でありYがNR25R26であり;またはXが-NR37R38でありYが非存在であり、
R20は水素または(C1-C4)アルキルであり、
R21、R22、R23、R24、R25及びR26は各々独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
R27は、-OH、-NR25R26、または-Fであり、
R28は、-OH、-NR25R26、または-Fであり、
R29は、-OH、-NR25R26、-F、-N3、-NR35R36、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、アリール及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された5員複素環であり、任意の(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシが、ハロからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意のアリールが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
各R35及びR36は独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており;またはR35とR36とがそれらに結合している窒素と一緒になって5~6員ヘテロアリール環を形成しており、前記ヘテロアリール環が、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、アリール及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意のアリール及び(C3-C6)シクロアルキルが1つ以上の基R39で任意選択的に置換されており、
各R37及びR38は独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており;またはR37とR38とがそれらに結合している窒素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、オキソ(=O)、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された5~8員複素環を形成しており、任意の(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシが、ハロから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
各R39は独立して、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されている〕
である、請求項1~17のいずれか1項に記載の結合体または塩。 - R2が、
XはNR20であり、Yは、-(C=O)R21、-SO2R22、及び-(C=O)NR23R24から選択され;またはXが-(C=O)-でありYがNR25R26であり;またはXが-NR37R38でありYが非存在であり、
R20は水素または(C1-C4)アルキルであり、
R21、R22、R23、R24、R25及びR26は各々独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
R27は、-OH、-NR25R26、または-Fであり、
R28は、-OH、-NR25R26、または-Fであり、
R29は、-OH、-NR25R26、-F、-N3、-NR35R36、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、アリール及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された5員複素環であり、任意の(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシが、ハロからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意のアリールが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ、及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ、及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
各R35及びR36は独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており;またはR35とR36とがそれらに結合している窒素と一緒になって5~6員ヘテロアリール環を形成しており、前記ヘテロアリール環が、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、アリール及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、任意のアリール及び(C3-C6)シクロアルキルが1つ以上の基R39で任意選択的に置換されており、
各R37及びR38は独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルコキシカルボニル、(C1-C8)アルカノイルオキシ、及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており;またはR37とR38とがそれらに結合している窒素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、オキソ(=O)、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された5~8員複素環を形成しており、任意の(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシが、ハロから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
各R39は独立して、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、任意の(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ及び(C3-C6)シクロアルキルが、ハロから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されている〕
である、請求項1~22のいずれか1項に記載の結合体または塩。 - L3が、0~50個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3または4個)が任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3または4個)の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~27のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L3が、1~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3または4個)が任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3または4個)の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~27のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L3が、1~30個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭素原子の1つ以上が任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が1つ以上のハロまたはオキソ(=O)で任意選択的に置換されている、請求項1~27のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L3が、-NH-、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-、または-NH-(SO2)-によってBに連結されている、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- L4が、0~50個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3または4個)が任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3または4個)の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- L4が、1~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3または4個)が任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3または4個)の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~32のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L4が、1~30個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭素原子の1つ以上が任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXが水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が1つ以上のハロまたはオキソ(=O)で任意選択的に置換されている、請求項1~32のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- L4が-O-によってR3に連結されている、請求項1~32のいずれか1項に記載の結合体または塩。
- 請求項1~40のいずれか1項に記載の結合体またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 式(Ia)の化合物:
R1は糖であり、
L1は、0~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上は任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖は、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Bは、5~10員アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、前記5~10員アリールまたは5~10員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C3-C6)シクロアルキル、及び(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
L2は、0~20個の炭素原子を有する二価の分岐型または非分岐型の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖中の前記炭素原子の1つ以上は任意選択的に、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換わっており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖は、オキソ(=O)及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
R2は糖であり、
L3は、非存在、または連結基であり、
Aは、非存在、3~20員シクロアルキル、5~20員アリール、5~20員ヘテロアリール、または3~20員ヘテロシクロアルキルであり、
各RAは独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORa、C1-10アルキル C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されており、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
L4は、非存在、または連結基であり、
R3aは、H、保護基、合成活性化基、固体担体との共有結合、または固体担体に結合している連結基との結合であり、
Raは、水素、保護基、固体担体との共有結合、または固体担体に結合している連結基L5との結合であり、
L5は連結基である〕、
またはその塩。 - Aが非存在である、請求項42に記載の化合物。
- Aが、3~20員シクロアルキル、5~20員アリール、5~20員ヘテロアリール、または3~20員ヘテロシクロアルキルである、請求項42に記載の化合物。
- R3aがHである、請求項42~44のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが保護基である、請求項42~44のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記保護基が、アセテート、トリフラート、メシラートまたはスクシナートである、請求項46に記載の化合物。
- R3aが合成活性化基である、請求項42~44のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記合成活性化基が、DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOPまたはHBTUから誘導され得るものである、請求項48に記載の化合物。
- R3aが固体担体との共有結合である、請求項42~44のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、固体担体に結合している連結基との結合である、請求項42~44のいずれか1項に記載の化合物。
- 固体担体に結合している前記連結基が、-C(=O)CH2CH2C(=O)N(H)-である、請求項51に記載の化合物。
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