JP2022502012A - フラビウイルスとリッサウイルスとのキメラワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
1. 感染性弱毒化生フラビウイルスのE遺伝子とNS1遺伝子との間の遺伝子間領域にリッサウイルスGタンパク質の少なくとも一部をコードするヌクレオチド配列がキメラウイルスを発現するように挿入/配置されているフラビウイルスの配列を含むポリヌクレオチドであって、フラビウイルスのEタンパク質のC末端及びフラビウイルスのNS1タンパク質のシグナルペプチドのN末端のコードされた配列は、以下の順序で、
フラビウイルスのNS1タンパク質の更なるシグナルペプチドと、
欠損した機能的シグナルペプチドを含み又は機能的シグナルペプチドを欠如し、IIbエピトープを含み、C末端TMドメインを含み、かつC末端細胞質配列を含むリッサウイルスGタンパク質と、
フラビウイルスEタンパク質のTM2ドメインと、
を含むことを特徴とする、ポリヌクレオチド。
フラビウイルスのNS1タンパク質の更なるシグナルペプチドと、
欠損した機能的シグナルペプチドを含み又は機能的シグナルペプチドを欠如し、かつIIbエピトープを含み、C末端TMドメイン及びC末端細胞質配列を含むリッサウイルスGタンパク質と、
フラビウイルスEタンパク質のTM2ドメインと、
を含むように配置されている、キメラの感染性弱毒化生フラビウイルス。
a)以下:
細菌細胞当たり11コピー以上までBACを増幅する誘導性の細菌ori配列と、
記載1〜15のいずれか1つによるフラビウイルスとリッサウイルスとのキメラウイルスのcDNAを含み、かつ哺乳動物細胞における上記ウイルスcDNAの転写及び転写されたRNAを感染性RNAウイルスにプロセシングするシス調節エレメントを含むウイルス発現カセットと、
を含むBACを準備する工程と、
b)哺乳動物細胞を工程a)のBACでトランスフェクションし、感染細胞を継代させる工程と、
c)工程b)のトランスフェクションされた細胞の複製されたウイルスを、病原性及び抗体を生成してリッサウイルス感染に対する防御を誘導する能力について検証する工程と、
d)工程c)で検証されたウイルスをベクターへとクローニングする工程と、
e)ベクターをワクチン製剤へと製剤化する工程と、
を含む、方法。
シグナルペプチダーゼによるEタンパク質からのGタンパク質のタンパク質分解プロセシングを可能にする配列エレメントと、
欠損した機能的シグナルペプチドを含み又は機能的シグナルペプチドを欠如し、IIbエピトープを含み、C末端TMドメインを含み、かつC末端細胞質配列を含むリッサウイルスGタンパク質と、
フラビウイルスEタンパク質のTM2ドメインと、
を含むことを特徴とする、ポリヌクレオチドに関する。
Eタンパク質のC末端及びNS1タンパク質のN末端のフラビウイルスNS1遺伝子の更なるシグナルペプチド(又はその切断可能な断片)、
欠損した機能的シグナルペプチドを含み又は機能的シグナルペプチドを欠如し、IIbエピトープを含み、C末端TMドメイン及びC末端細胞質配列を含むリッサウイルスGタンパク質、
を含むようにキメラウイルスが発現されるように、追加の配列が提供される。このGタンパク質は、NS1シグナルペプチドからのC末端にある。Gタンパク質のC末端には、フラビウイルスのフラビウイルスTM2膜貫通ドメインの配列がある。このTM2配列のC末端に続いて、その天然のシグナルペプチド配列を含むNS1タンパク質がある。
細菌細胞当たり11コピー以上まで上記BACを増幅する誘導性の細菌ori配列と、
RNAウイルスゲノムのcDNAを含み、かつ哺乳動物細胞における上記ウイルスcDNAの転写及び転写されたRNAを感染性RNAウイルスにプロセシングするシス調節エレメントを含むウイルス発現カセットと、
を含む。
上記cDNAの転写を開始する上記cDNAの5'末端に先行するRNAポリメラーゼ駆動プロモーターと、
上記ウイルスcDNAのRNA転写物を定められた位置で切断する上記cDNAの3'末端に続くRNA自己切断のためのエレメントと、
を含む。
1.1. PLLAV-YFV17D-RabG-ERA
YF-E/NS1遺伝子間の遺伝子間領域に挿入された全長RabG(ERA株)を有する第1のコンストラクトを、以下のようにクローニングした:NS1の最初の9アミノ酸(27ヌクレオチド)をRabGシグナルペプチド(SP)の前に付加して、EとNS1との間のシグナルペプチダーゼ切断部位を再現し、RabGタンパク質の放出を可能にし、RabGのC末端は保存して、WNV-Eの第2の膜貫通ドメインに融合した(図1A)。
ERA-RabGタンパク質は顕著なアポトーシスを誘導することが分かっている(Prehaud etal. (2003) J Virol. 77, 10537-10547)。非アポトーシス性の狂犬病チャレンジウイルス株(CVS)からのコドン最適化された全長RabGを、ERA株について記載したのと同じ構成でE/NS1間に挿入する(図4A)。
RabGのシグナルペプチドは、上記タンパク質の免疫原性に関与している。RabGタンパク質は、導入遺伝子の適切な発現及びYFVベクターの複製を可能にするために、YFポリタンパク質の全体的なトポロジーに適合される必要がある(図6)。全長のRabGのSPの存在は、ウイルスコンストラクトへと1つの余分な膜貫通を追加することから、YFポリタンパク質のコンフォメーションが乱され、完全な抗原性に必要とされるRabGのネイティブなフォールディングに影響が及ぼされる。
Day 7 7日目
Day 14 14日目
Day 21 21日目
Day 28 28日目
survival 生存
Anti-YFV-IgG 抗YFV-IgG
Anti-RABV nb 抗RABV nb
rabipurTM rabipur(商標)
2-shots 2ショット
1-shot 1ショット
*Rabipur(商標) 2ショット:これらのマウスをRabipur(商標)でワクチン接種し、7日後に同じ条件でブーストを行った。したがって、これらの動物についての7日目、14日目、21日目、及び28日目は、ブーストを行ってから7日後、14日後、21日後、及び28日後と一致している。
PLLAV-YF17D-RabGERAΔSP(図6)の作製で得られた知識に基づいて、最適化されたGタンパク質配列(RabGERAΔSP)を有する最適化された狂犬病/ChimeriVax-JE PLLAVワクチンコンストラクトを作製した。このコンストラクトは、RABV、JEV、及びYFVに対して特異的な免疫応答を誘導することが予想される。
PLLAV ChimeriVaxJE-RabGについて記載したのと同様に、最適化されたGタンパク質配列(RabGERAΔSP)を有する最適化された狂犬病/ChimeriVax-ZIKV PLLAVワクチンコンストラクトを作製した。このコンストラクトは、RABV、ZIKV、及びYFVに対して特異的な免疫応答を誘導することが予想される。
リッサウイルスGタンパク質を含み、フラビウイルスバックボーン自体が2つの異なるフラビウイルスのキメラ(chimera)である種々のコンストラクトを作製する。図16は、バックボーンが黄熱ウイルス、ジカウイルス、又は日本脳炎ウイルスの部分を含み得る例示的なコンストラクトの概要を示している。
Humoral immunity against Lyssavirus G protein リッサウイルスGタンパク質に対する体液性免疫
CMI against Lyssavirus G protein リッサウイルスGタンパク質に対するCMI
nAb against Flavivirus prME フラビウイルスprMEに対するnAb
Humoral immunity against backbone バックボーンに対する体液性免疫
CMI against backbone バックボーンに対するCMI
None なし
phylogroup I 系統群I
phylogroup II 系統群II
phylogroup III 系統群III
[RabG - rabies virus G protein; CMI - cellmediated immunity; nAb - neutralizing antibody; prME - Flavivirus surfaceglycoproteins; YFV - yellow fever virus] (RabG - 狂犬病ウイルスGタンパク質、CMI - 細胞性免疫、nAb - 中和抗体、prME - フラビウイルス表面糖タンパク質、YFV - 黄熱ウイルス)
配列番号6:NS1のN末端の9アミノ酸
配列番号7:RabGのN末端部分(シグナルペプチドなし)
配列番号10:狂犬病糖タンパク質GのC末端部分
配列番号11:狂犬病糖タンパク質GのTMドメイン
配列番号12:Rab細胞質C末端
配列番号14:YFのNS1のN末端部分
配列番号15:狂犬病糖タンパク質GのIIbエピトープ
配列番号16:狂犬病ウイルスの糖タンパク質G(ERA株にコドン最適化)
配列番号17:RabGタンパク質配列(シグナルペプチド)
配列番号18:狂犬病糖タンパク質Gのアミノ酸1〜18
配列番号19:狂犬病糖タンパク質GのTMドメイン
配列番号20:RABGの細胞質テール
配列番号21:YFVのNS1シグナルペプチド−狂犬病糖タンパク質Gの接合部
配列番号22:WNVのTM2−NS1シグナル配列−YFVの接合部
図1
9 aa NS1 NS1の9アミノ酸
Plaques stained at 6dpi 感染6日後に染色されたプラーク
BHK-21J cells BHK-21J細胞
bleeding 採血
boosted ブースト
termination 終了
or 又は
plasmid プラスミド
AG129 mice AG129マウス
n=3 each それぞれn=3
Day 14 14日目
Day 28 28日目
Day 42 42日目
Condition 条件
survival 生存
Anti-YFV IgG 抗YFV IgG
Anti-RABV nAb 抗RABV nAb
図2
Clone 9 クローン9
Constructs insertion in YF E/NS1 D82 YF E/NS1 D82におけるコンストラクトの挿入
3 mutations in RabG RabGにおける3つの突然変異
1 mutation in TM-WNV TM-WNVにおける1つの突然変異
1 mutation in RabG RabGにおける1つの突然変異
1 mutation in YF-E TM-1 YF-E TM-1における1つの突然変異
1 mutation in YF-E TM-2 YF-E TM-2における1つの突然変異
No mutation 突然変異なし
図3
bleeding 採血
boosted ブースト
Day -35 -35日目
Day -14 -14日目
Day 0 0日目
Day 14 14日目
Day 21 21日目
Day 28 28日目
AG129 mice AG129マウス
1/10 human dose ヒト用量の1/10
Neutralzing antibodies titer 中和(正:Neutralizing)抗体価
Day 15 15日目
Day 22 22日目
図4
9 aa NS1 NS1の9アミノ酸
図5
Virus 4dpt or purified from plaque 1 トランスフェクション4日後のウイルス又はプラーク1から精製されたウイルス
bleeding 採血
boosted ブースト
termination 終了
AG129 mice AG129マウス
n=3 each それぞれn=3
Day 14 14日目
Day 28 28日目
Day 42 42日目
Condition 条件
survival 生存
Anti-YFV IgG 抗YFV IgG
Anti-RABV nAb 抗RABV nAb
YFV 17D-coCVS-RabG 4dpt トランスフェクション4日後のYFV 17D-coCVS-RabG
dead 死亡
YFV 17D-coCVS-RabG Plaque purified プラーク精製されたYFV 17D-coCVS-RabG
mutation 突然変異
図6
ER lumen ER内腔
Cytosol 細胞質ゾル
9 aa NS1 NS1の9アミノ酸
図7
Merge マージ
図8
Whole insert 挿入物全体
Passage 1 継代1
Passage 2 継代2
Passage 6 継代6
Passage 7 継代7
Passage 8 継代8
Passage 9 継代9
Passage 10 継代10
図9
Virus 4dpt トランスフェクション4日後のウイルス
bleeding 採血
boosted ブースト
termination 終了
AG129 mice AG129マウス
n=5 each それぞれn=5
Day 14 14日目
Day 28 28日目
Day 42 42日目
Neutralizing antibodies titer 中和抗体価
図10
AG129 mice AG129マウス
Day -7 -7日目
Day 0 0日目
Day 7 7日目
Day 14 14日目
Day 21 21日目
Day 28 28日目
#animals 動物数
Rabipur 2 shots (1/10 human dose) Rabipur 2ショット(ヒト用量の1/10)
Rabipur 1 shot (1/10 human dose) Rabipur 1ショット(ヒト用量の1/10)
YF17D-NLuc virus YF17D-NLucウイルス
YF17D-RabGERA(DSP) virus YF17D-RabGERA(DSP)ウイルス
YF17D-CVS-F14S plaque purified プラーク精製されたYF17D-CVS-F14S
1 vaccination 1回ワクチン接種
Boosting ブースト
Bleeding 採血
図11
Neutralizing antibody titer 中和抗体価
Rabipur 2-shots Rabipur 2ショット
Rabipur 1-shot Rabipur 1ショット
Day 7 7日目
Day 14 14日目
Day 21 21日目
Day 28 28日目
図12
9 aa NS1 NS1の9アミノ酸
Whole insert 挿入物全体
Passage 1 継代1
Passage 2 継代2
Passage 4 継代4
図13
Virus ウイルス
AG129 mice AG129マウス
bleeding 採血
4 mice were boosted 4匹のマウスにブーストを行った
termination 終了
Day 7 7日目
Day 14 14日目
Day 28 28日目
Day 42 42日目
Condition 条件
Survival 生存
Anti-JEV IgG 抗JEV IgG
Anti-YFV IgG 抗YFV IgG
Anti-RABV nAb 抗RABV nAb
図14
9 aa NS1 NS1の9アミノ酸
Whole insert 挿入物全体
Passage 1 継代1
Passage 2 継代2
Passage 4 継代4
図15
Virus ウイルス
AG129 mice AG129マウス
bleeding 採血
termination 終了
Day 17 17日目
Day 28 28日目
Day 42 42日目
Condition 条件
Survival 生存
Anti-ZIKV IgG 抗ZIKV IgG
Anti-YFV IgG 抗YFV IgG
Anti-RABV nAb 抗RABV nAb
図16
phylogroup I 系統群I
phylogroup II 系統群II
phylogroup III 系統群III
Claims (30)
- 感染性弱毒化生フラビウイルスのE遺伝子とNS1遺伝子との間の遺伝子間領域にリッサウイルスGタンパク質の少なくとも一部をコードするヌクレオチド配列がキメラウイルスを発現するように配置されている前記フラビウイルスの配列を含むポリヌクレオチドであって、前記フラビウイルスのEタンパク質のC末端及び前記フラビウイルスのNS1タンパク質のシグナルペプチドのN末端のコードされた配列は、以下の順序で、
フラビウイルスのNS1タンパク質の更なるシグナルペプチドと、
欠損した機能的シグナルペプチドを含み又は機能的シグナルペプチドを欠如し、IIbエピトープを含み、C末端TMドメインを含み、かつC末端細胞質配列を含むリッサウイルスGタンパク質と、
フラビウイルスEタンパク質のTM2ドメインと、
を含むことを特徴とする、ポリヌクレオチド。 - 前記感染性弱毒化生フラビウイルスの配列は、黄熱ウイルス、典型的にはYF17D株の配列である、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記感染性弱毒化生フラビウイルスは、キメラウイルスである、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記リッサウイルスは、狂犬病ウイルスである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記狂犬病Gタンパク質は、ERA株のタンパク質である、請求項4に記載のポリヌクレオチド。
- 前記Gタンパク質のヌクレオチド配列は、哺乳動物細胞における発現改善のためにコドン最適化されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記NS1タンパク質のシグナルペプチドは、配列DQGCAINFG(配列番号6)を含む又は該配列からなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記IIbエピトープは、配列GCTNLSGFS(配列番号15)を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- フラビウイルスEタンパク質のTM2ドメインは、ウエストナイルウイルス由来である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- フラビウイルスEタンパク質のTM2ドメインは、配列RSIAMTFLAVGGVLLFLSVNVHA(配列番号13)を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- RabGの欠損した機能的シグナルペプチドは、F14S突然変異を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記RabGは、アミノ酸1〜19のN末端シグナル配列MVPQALLFVPLLVFPLCFG(配列番号18)を欠如している、請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記キメラウイルスの配列は、フラビウイルスE遺伝子、NS1シグナルペプチド、及びRabGタンパク質の接合部に、配列LGVGA DQGCAINFGKFPIY(配列番号21)を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記キメラウイルスの配列は、WNVのTM2ドメイン、NS1シグナル配列、及びYFVの接合部に、配列VNVHA DQGCAINFGKRELK(配列番号22)を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記キメラウイルスのコードされた配列は、配列番号2の配列又はそれと95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号1の配列又はそれと95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 細菌人工染色体である、請求項1〜16のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 医薬として使用される、請求項1〜18のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記医薬はワクチンである、請求項18に記載の医薬として使用されるポリヌクレオチド。
- リッサウイルスに対するワクチン接種で使用される、請求項1〜17のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド配列。
- キメラの感染性弱毒化生フラビウイルスであって、リッサウイルスGタンパク質の少なくとも一部が、前記フラビウイルスのEタンパク質とNS1タンパク質との間に、該Eタンパク質のC末端及び該NS1タンパク質のシグナルペプチドのN末端で、該ウイルスが、以下の順序で、
フラビウイルスのNS1タンパク質の更なるシグナルペプチドと、
欠損した機能的シグナルペプチドを含み又は機能的シグナルペプチドを欠如し、かつIIbエピトープを含み、C末端TMドメイン及びC末端細胞質配列を含むリッサウイルスGタンパク質と、
フラビウイルスEタンパク質のTM2ドメインと、
を含むように配置されている、キメラの感染性弱毒化生フラビウイルス。 - 前記フラビウイルスは、YFVである、請求項21に記載のキメラフラビウイルス。
- 前記リッサウイルスは、狂犬病ウイルスである、請求項22に記載のキメラフラビウイルス。
- 医薬として使用される、請求項21〜23のいずれか一項に記載のキメラウイルス。
- リッサウイルス感染の未然防止に使用される、請求項21〜24のいずれか一項に記載のキメラウイルス。
- リッサウイルスの未然防止及びフラビウイルスの未然防止に使用される、請求項21〜25のいずれか一項に記載のヌクレオチドによってコードされるキメラウイルス。
- リッサウイルス感染に対するワクチンを作製する方法であって、
a)以下:
細菌細胞当たり11コピー以上までBACを増幅する誘導性の細菌ori配列と、
請求項1〜15のいずれか一項に記載のフラビウイルスとリッサウイルスとのキメラウイルスのcDNAを含み、かつ哺乳動物細胞における前記ウイルスcDNAの転写及び転写されたRNAを感染性RNAウイルスにプロセシングするシス調節エレメントを含むウイルス発現カセットと、
を含むBACを準備する工程と、
b)哺乳動物細胞を工程a)の該BACでトランスフェクションし、感染細胞を継代させる工程と、
c)工程b)のトランスフェクションされた細胞の複製されたウイルスを、病原性及び抗体を生成してリッサウイルス感染に対する防御を誘導する能力について検証する工程と、
d)工程c)で検証されたウイルスをベクターへとクローニングする工程と、
e)該ベクターをワクチン製剤へと製剤化する工程と、
を含む、方法。 - 前記フラビウイルスは、黄熱ウイルスである、請求項27に記載の方法。
- 前記リッサウイルスは、狂犬病ウイルスである、請求項27又は28に記載の方法。
- 前記ベクターは、細菌細胞当たり11コピー以上までBACを増幅する誘導性の細菌ori配列を含むBACである、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
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