JP2022500463A - ペプチドおよびその医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1)インビトロで抗血管形成活性を示し、PlGFおよびVEGF−Aの血管新生促進活性を妨害し、
2)角膜内のVEGF−A−sFlt1結合に取って代わることができる(生理学的条件下では脈管化されない)ので、VEGF−Aが含まれなくなり、血管新生を促進させることができ、
3)腹腔内投与されると、腫瘍増殖、血管形成、動脈新生および転移を減少させ、かつ
4)硝子体内投与されると、脈絡膜血管新生を減少させる(Cicatiello et al.2015)。
本発明において、本発明の著者らは、驚くべきことに、化学基、特にチオールまたはチオエーテル基の立体障害に匹敵する立体障害を有する側鎖を特徴とするアミノ酸を、ペプチドのC末端に挿入することによって、分子の活性を大幅に改善することを見出した。
本明細書において、「VEGF」という用語は、血管内皮増殖因子を意味する。ヒトには、5つの異なる遺伝子によってコードされる5つの異なる血管内皮増殖因子VEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−DおよびPlGFが存在する。すべてがグリコシル化された二量体タンパク質である。
−黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症の湿性形態、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、硝子体出血および網膜剥離、ならびにそれらの組み合わせから好ましくは選択される新生血管性眼疾患、ならびに/または
−固形腫瘍および/もしくは腫瘍転移であって、前記腫瘍が、好ましくは、白血病およびリンパ腫、好ましくは急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳児もしくは成人固形腫瘍、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨肉腫および軟骨肉腫、肺腫瘍、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、尿路癌、膀胱癌、口腔腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚の黒色腫および腫瘍、胃の腫瘍、脳の腫瘍、甲状腺の腫瘍、喉頭の腫瘍、肝臓の腫瘍、睾丸の腫瘍から選択される、固形腫瘍および/もしくは腫瘍転移、ならびに/または
−関節リウマチ、滑膜炎、軟骨および/もしくは骨破壊、骨髄炎、滑膜組織の肥大および/もしくは過形成、骨棘の形成、新生物および/もしくは転移、ならびにそれらの組み合わせから好ましくは選択される骨または関節の疾患、ならびに/または
−アテローム性動脈硬化症、血管腫、血管内皮腫、およびそれらの組み合わせから好ましくは選択される血管の病状、ならびに/または
−乾癬、いぼ、化膿性肉芽腫、発毛、カポジ肉腫、創傷のケロイド、アレルギー性浮腫、新生物、およびそれらの組み合わせから好ましくは選択される皮膚疾患、ならびに/または
−脂肪組織の病状、好ましくは肥満、で観察される血管形成、ならびに/または
−糖尿病および/もしくはその結果、好ましくは網膜症および/もしくは糖尿病性足、ならびに/または
−造血疾患、好ましくはエイズおよび/もしくはカポジ肉腫。
本発明の第1の態様はペプチドに関し、好ましくは、単離されて以下の一般式(II)を特徴とする多量体ペプチドに関する。
−Y1は、ペプチド(NH2)のアミノ末端機能、または好ましくは表Iにおいて選択される少なくとも1つの化学基である。このリストには、立体障害および/または化学的特性を有する化学基、好ましくはアミノ酸、特に、表Iに列挙されている化学基、好ましくはアミノ酸のものを模倣し、かつ/または、好ましくは少なくとも70%の類似性(この類似性は、当業者に既知の方法、例えば、限定的ではないが、Woong−Hee Shin et al.,Molecules 2015,20,12841−12862に記載される方法で決定される)を特徴とするアミノ酸の場合の側鎖も含まれると理解される。
1.トリペプチドR−Glu−S−Cys(Bzl)−S−Cha、ならびに
・グリシンまたは少なくとも1つのチオールまたはチオエーテル基を特徴とするα−アミノ酸から好ましくは選択されるα−アミノ酸(このα−アミノ酸は、好ましくは、表IIに示されるものおよびそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つのチオールまたはチオエーテル基を特徴とする)
から選択される。
−Y1は水素原子であり、
−Y2はD−システインであり、
−Y3は非置換の第一級アミド基であり、
−Z1、Z2およびZ3は上記で定義された通りであり、
−iは2に等しく、
−jは1に等しく、かつ
−zはゼロに等しいか、存在しない。
−Y1は水素原子であり、
−Y2はグリシンであり、
−Y3は非置換の第一級アミド基であり、
−Z1、Z2およびZ3は上記で定義された通りであり、
−iは2に等しく、
jは1に等しく、かつ
−zはゼロに等しい。
−黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症の湿性形態、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、硝子体出血および網膜剥離、ならびにそれらの組み合わせから好ましくは選択される新生血管性眼疾患、ならびに/または
−固形腫瘍および/もしくは腫瘍転移であって、この腫瘍が、好ましくは、白血病およびリンパ腫、好ましくは急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳児もしくは成人固形腫瘍、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨肉腫および軟骨肉腫、肺腫瘍、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、尿路癌、膀胱癌、口腔腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚の黒色腫および腫瘍、胃の腫瘍、脳の腫瘍、甲状腺の腫瘍、喉頭の腫瘍、肝臓の腫瘍、睾丸の腫瘍から選択される、固形腫瘍および/もしくは腫瘍転移、ならびに/または
−関節リウマチ、滑膜炎、軟骨および/もしくは骨破壊、骨髄炎、滑膜組織の肥大および/もしくは過形成、骨棘の形成、新生物および/もしくは転移、ならびにそれらの組み合わせから好ましくは選択される骨または関節の疾患、ならびに/または
−アテローム性動脈硬化症、血管腫、血管内皮腫、およびそれらの組み合わせから好ましくは選択される血管の病状、ならびに/または
−乾癬、いぼ、化膿性肉芽腫、発毛、カポジ肉腫、創傷のケロイド、アレルギー性浮腫、新生物、およびそれらの組み合わせから好ましくは選択される皮膚疾患、ならびに/または
−脂肪組織の病状、好ましくは肥満、で観察される血管形成、ならびに/または
−糖尿病および/もしくはその結果、好ましくは網膜症および/もしくは糖尿病性足、ならびに/または
−造血疾患、好ましくはエイズおよび/もしくはカポジ肉腫。
−黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症の湿性形態、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、硝子体出血および網膜剥離、ならびにそれらの組み合わせから好ましくは選択される新生血管性眼疾患、ならびに/または
−固形腫瘍および/もしくは腫瘍転移であって、腫瘍が、好ましくは、白血病およびリンパ腫、好ましくは急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳児もしくは成人固形腫瘍、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨肉腫および軟骨肉腫、肺腫瘍、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、尿路癌、膀胱癌、口腔腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚の黒色腫および腫瘍、胃の腫瘍、脳の腫瘍、甲状腺の腫瘍、喉頭の腫瘍、肝臓の腫瘍、睾丸の腫瘍から選択される、固形腫瘍および/もしくは腫瘍転移、ならびに/または
−関節リウマチ、滑膜炎、軟骨および/もしくは骨破壊、骨髄炎、滑膜組織の肥大および/もしくは過形成、骨棘の形成、新生物および/もしくは転移、ならびにそれらの組み合わせから好ましくは選択される骨または関節の疾患、ならびに/または
−アテローム性動脈硬化症、血管腫、血管内皮腫、およびそれらの組み合わせから好ましくは選択される血管の病状、ならびに/または
−乾癬、いぼ、化膿性肉芽腫、発毛、カポジ肉腫、創傷のケロイド、アレルギー性浮腫、新生物、およびそれらの組み合わせから好ましくは選択される皮膚疾患、ならびに/または
−脂肪組織の病状、好ましくは肥満、で観察される血管形成、ならびに/または
−糖尿病および/もしくはその結果、好ましくは網膜症および/もしくは糖尿病性足、ならびに/または
−造血疾患、好ましくはエイズおよび/もしくはカポジ肉腫。
−好ましくは、全身に、好ましくは全身経腸経路により、より好ましくは経口、舌下または直腸投与される場合、10〜2000mg/回、または
−好ましくは硝子体内投与される場合、1〜100mg/回。
PlGFまたはVEGF−AとVEGFR−1受容体との結合を試験するためのアッセイは、ELISA法に基づいており[Ponticelli et al.,JBC.2008 Dec 5;283(49):34250−9]、R&D Systemsから取得した試薬を使用して実行された。
受容体VEGFR−1のPlGF誘導性リン酸化のアッセイを実施して、ペプチドiVR1−Cysの阻害能力を評価し、その活性をiVR1の活性と比較した。
レーザー誘発性脈絡膜血管新生の実験モデルでは、脈絡膜を網膜色素上皮(RPE)から分離するブルッフ膜に損傷を与える必要がある。損傷はレーザー誘発燃焼によって引き起こされ、これがブルッフ膜の穿孔を引き起こし、脈絡網膜血管新生を活性化する。新たな血管の増殖は、脈絡膜から始まり、上にある網膜組織に侵入する。このマウスモデルは、ヒトの加齢性黄斑変性症(AMD)の滲出形態の主な特徴をまとめたものであり、実際、AMDの前臨床モデルとして一般的に使用されている。これにより、目的の分子の抗血管形成活性の評価が可能になる。
CNVの量子化は、iVR1−Cysの場合はn=18スポットで、iVR1の場合はn=20スポットで、ビヒクルの場合はn=10スポットで実行された。
168時間、50mMリン酸緩衝液(pH7.3)中10%血清(ウシ胎児血清、FCS)におけるペプチドiVR1−Cysの安定性は、Ponticelliらによって記載されるRP−HPLCクロマトグラフィーに基づく方法[Ponticelli et al.,JBC.2008 Dec 5;283(49):34250−9]に依拠して、そこに記載されるように決定した。
Claims (9)
- 経口摂取および/または強制経口投与による薬剤として使用するための、ペプチド、または前記ペプチドを含む組成物であって、ここで前記ペプチドは単離され、下記式(II):
{{{[Y1−Glu−Cys(Bzl)−Cha]2−Z1}i−Z2}j−Z3}z−Y2−Y3 (式II)
式中、
−Y1は、アミノ末端ペプチド機能(NH2)、またはD−アラニン、D−アスパラギン酸、D−バリン、D−グルタミン酸、L−シクロヘキシル−アラニン、D−フェニルアラニン、D−スレオニン、D−メチオニン、D−リジン、D−システイン(S−アセトアミドメチル)、D−チロシン、D−プロリン、D−ロイシン、D−アルギニン、D−アスパラギン、D−イソロイシン、D−アルギニン(NΓ−トシル)、D−セリン、L−システイン(S−ベンジル)、L−システイン(S−アセトアミドメチル)、D−ヒスチジン、D−グルタミン、D−トリプトファン、L−グルタミン−(β−アリル)酸、β−アラニン、L−システイン(S−p−メチル−ベンジル)、L−システイン(S−tert−ブチル)、L−メチオニン−スルホン、L−メチオニン−スルホキシド、グリシン、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの化学基であり、
−Gluは、グルタミン酸、好ましくは前記アミノ酸のCα上の絶対配置R(R−Glu)にあるグルタミン酸を示し、
−Cys(Bzl)は、ベンジルシステイン、好ましくは前記アミノ酸の硫黄連結ベンジル基を含有する前記アミノ酸の前記Cα上の絶対配置Sにある、ベンジルシステイン(S−ベンジル−システイン/S−Cys(Bzl)側鎖)を示し、
−Chaは、シクロヘキシルアラニン、好ましくは前記アミノ酸の前記Cα上の絶対配置Sにある、シクロヘキシルアラニン(S−シクロヘキシルアラニン/S−Cha)を示し、
−Y2は、
・D−システイン、L−システイン、L−ホモシステイン、D−ホモシステイン、D−システイン−S−メチル、L−システイン−S−メチル、D−システイン−S−エチル、L−システイン−S−エチル、L−メチオニン、D−メチオニン、D−システイン−S−ベンジル、L−システイン−S−ベンジル、L−メチオニンスルホキシド、D−メチオニンスルホキシド、L−メチオニンスルホン、D−メチオニンスルホン、D−セリン、L−セリン、D−セリン−O−メチル、L−セリン−O−メチル、D−セリン−O−エチル、L−セリン−O−エチル、D−セリン−O−ベンジル、L−セリン−O−ベンジル、D−スレオニン、L−スレオニン、D−スレオニン−O−メチル、L−スレオニン−O−メチル、D−スレオニン−O−エチル、L−スレオニン−O−エチル、D−スレオニン−O−ベンジル、L−スレオニン−O−ベンジル、およびそれらの組み合わせから好ましくは選択される少なくとも1つのチオールまたはチオエーテル基を特徴とするα−アミノ酸、ならびに
・R−Glu−S−Cys(Bzl)−S−Chaトリペプチド
から選択され、
−Y3は、カルボキシル基、カルボキシアミド基、N−メチル置換カルボキシアミドまたは二置換N,N−ジメチル基、ヒドロキシル基および水素から選択され、
−Z1、Z2およびZ3は、三官能性分子を示し、
−iは4、2、または1であり、かつ/または
−jは2、1、または0であり、かつ/または
−zは1または0であり、
ただし、i=4、j=2およびz=1の場合、i=2、j=1およびz=0の場合、i=1、j=z=0の場合、j=0の場合、Z2基が省略され、かつ、z=0の場合、Z3基が省略される、
を特徴とする、ペプチドまたは組成物。 - 血管新生/新血管新生、好ましくは無秩序な血管新生/新血管新生、好ましくは前記血管新生/新血管新生はVEGFR1依存性であることに関係がある、またはそれによって引き起こされる、病理的状態の治療における、請求項1に記載の使用のためのペプチドまたは組成物。
- 分岐構造を形成するために、Z1および/またはZ2および/またはZ3が、アミド結合またはエステル結合によって一緒に結合されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のためのペプチドまたは組成物。
- 式(IIb):
−Y1は水素原子であり、
−Y2はD−システインであり、
−Y3は非置換の第一級アミド基であり、
−Z1、Z2およびZ3は上記で定義された通りであり、
−iは2に等しく、
−jは1に等しく、かつ
−zはゼロに等しいか、存在しない、
および/または式(IIc):
−Y1は水素原子であり、
−Y2はグリシンであり、
−Y3は非置換の第一級アミド基であり、
−Z1、Z2およびZ3は上記で定義された通りであり、
−iは2に等しく、
−jは1に等しく、かつ
−zはゼロに等しいか、存在しない、
を特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のためのペプチドまたは組成物。 - 前記病理的状態が、
−黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症の湿性形態、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、硝子体出血および網膜剥離、ならびにそれらの組み合わせから好ましくは選択される新生血管性眼疾患、ならびに/または
−固形腫瘍および/もしくは腫瘍転移であって、前記腫瘍が、好ましくは、白血病およびリンパ腫、好ましくは急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳児もしくは成人固形腫瘍、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨肉腫および軟骨肉腫、肺腫瘍、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、尿路癌、膀胱癌、口腔腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚の黒色腫および腫瘍、胃の腫瘍、脳の腫瘍、甲状腺の腫瘍、喉頭の腫瘍、肝臓の腫瘍、睾丸の腫瘍から選択される、固形腫瘍および/もしくは腫瘍転移、ならびに/または
−関節リウマチ、滑膜炎、軟骨および/もしくは骨破壊、骨髄炎、滑膜組織の肥大および/もしくは過形成、骨棘の形成、新生物および/もしくは転移、ならびにそれらの組み合わせから好ましくは選択される骨または関節の疾患、ならびに/または
−アテローム性動脈硬化症、血管腫、血管内皮腫、およびそれらの組み合わせから好ましくは選択される血管の病状、ならびに/または
−乾癬、いぼ、化膿性肉芽腫、発毛、カポジ肉腫、創傷のケロイド、アレルギー性浮腫、新生物、およびそれらの組み合わせから好ましくは選択される皮膚疾患、ならびに/または
−脂肪組織の病状、好ましくは肥満、で観察される血管形成、ならびに/または
−糖尿病および/もしくはその結果、好ましくは網膜症および/もしくは糖尿病性足、ならびに/または
−造血疾患、好ましくはエイズおよび/もしくはカポジ肉腫
から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のためのペプチドまたは組成物。 - 前記ペプチドは、好ましくはPEG化によって、または好ましくはリポソームタイプ、ミセル、カプセル、エマルジョン、マトリックス、ゲル等の容器/シャトル/担体システムを使用することによって、送達を促進または改善するために修飾される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のペプチドまたは組成物。
- 前記ペプチドまたは組成物の有効用量が10〜2000mg/用量の間で変動する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のペプチドまたは組成物。
- 前記摂取または強制経口投与が単回投与または複数回投与を提供する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のためのペプチドまたは組成物。
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