JP2022188086A - 子宮内膜症についてのバイオマーカーとしてのマイクロrna - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年8月30日に出願された米国仮特許出願第62/381,130号の優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組込まれる。
特にことわらない限り、本明細書に使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似するか又は同等の任意の方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用され得るが、好ましい方法及び材料が記載されている。
1つの側面によれば、本開示は、子宮内膜症と循環miRNAの変化との間の関連の発見に関する。いくつかの実施形態によれば、循環miRNAのレベルは、単独で及び従来の子宮内膜症血清マーカーと組合して、子宮内膜症検出を改善するために使用される。例示的な実施形態によれば、miRNAは、miR-125、 miR-150、 miR-342、 miR-145、 miR-143、 miR-500、 miR-451、 miR-18、 miR-214、 miR-126、 miR-6755、 miR-3613、 miR-553及びmiR-4668及びその任意の組合せから成る群から選択される。例示的な実施形態によれば、miRNAは、miR-125b-5p、miR-150-5p、 miR-342-3p、 miR-145-5p、 miR-143-3p、 miR-500a-3p、 miR-451a、 miR-18a-5p、 miR-214-3p、 miR-126-3p、 miR-6755-3p、 miR-3613-5p、 miR-553及びmiR-4668-3p及びその任意の組合せから成る群から選択される。いくつかの実施形態によれば、miRNAは、以下の少なくとも2つである:miR-125b-5p、let-7b、miR-150、 miR-342及び miR-3613。 いくつかの実施形態によれば、miRNAは、以下の少なくとも1つ、以下の少なくとも2つ、又は以下のすべてである:miR-125b-5p、miR-451a及び miR-3613-5p。 いくつかの実施形態によれば、miRNAは、以下の少なくとも1つ、以下の少なくとも2つ、又は以下のすべてである:miR-125b-5p、let-7b、miR-150、miR-342及びmiR-3613。いくつかの場合、本開示のmiRNAは、let-7bを含む。
無細胞体液の試験サンプル又は細胞含有サンプルは、個体又は患者から得られる。試験サンプルを得る方法は、当業者に周知であり、そして吸引、又は血液又は他の流体の吸引を含むが、但しそれらだけには限定されない。サンプルは、全血、血清、血漿、唾液、脳脊髄液(CSF)、心膜液、胸水、尿、及び眼球液を含むが、但しそれだけには限定されない。試験サンプルが細胞を含むいくつかの実施形態によれば、細胞は、無細胞体液を生成するために、当業者において公知の方法(例えば、遠心分離)によりサンプルの液体部分から除去され得る。適切な実施形態によれば、血清又は血漿が、無細胞体液サンプルとして使用される。血漿及び血清は、当業者において公知の適切な方法を用いて、全血から調製され得る。それらの実施形態によれば、データは、無細胞体液の体積により標準化され得る。
本開示は、特定のmiRNAの発現レベルが子宮内膜症の存在、発症、進行及び重症度と関連しているという発見に関する。種々の実施形態によれば、本開示は、対象における子宮内膜症に関連する少なくとも1つのmiRNAの発現のレベルを決定するために対象の遺伝子スクリーニングアッセイに関する。本開示は、子宮内膜症に関連する少なくとも1つのmiRNAのレベルを評価する方法、並びに子宮内膜症に関連する少なくとも1つのmiRNAの発現のレベルに基いて子宮内膜症を有するとして、又は発症する危険性があるとして対象を診断する方法に関する。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される診断アッセイは、インビトロアッセイである。
1つの側面によれば、患者の生物学的サンプル中の1又は2以上の循環miRNAのレベルは、疾患の治療又は予後の有効性をモニターするために使用される。いくつかの実施形態によれば、治療された患者から採取された試験サンプル中の1又は2以上の循環miRNAのレベルが、治療の開始の前、患者から採取された基準サンプルからのレベルに比較され得る。治療の臨床モニターリングは、典型的には、各患者が彼ら自身のベースライン管理として役立つことを伴う。いくつかの実施形態によれば、試験サンプルは、治療を施した後、複数の時点で得られる。それらの実施形態によれば、試験サンプル中の1又は2以上の循環miRNAのレベルの測定は、治療のインビボ効果の程度及び期間の指標を提供する。
本開示は、子宮内膜症の治療又は予防のための治療分子を提供する。いくつかの実施形態によれば、治療分子は、本開示のマーカーの阻害剤、活性化剤及び調節剤を包含するが、但しそれらだけには限定されない。例えば、遺伝子が子宮内膜症においてダウンレギュレートされる場合、治療の形態として活性化剤を用いて、ダウンレギュレートされた遺伝子の発現を正常レベルまで高めることが所望される。活性化剤は、子宮内膜症バイオマーカーの活性を高め、開放し、活性化し、促進し、増強し、感作し、アゴナイズするか、又はアップレギュレートする化合物である。他方では、遺伝子が子宮内膜症においてアップレギュレートされる場合、治療の形態として、阻害剤を用いて、アップレギュレートされた遺伝子の発現を正常レベルに低めることが所望される。阻害剤は、例えば、活性に結合し、部分的又は全体的にブロックし、活性を低め、予防し、遅延され、子宮内膜症バイオマーカーの活性を不活性化し、脱感作し、又はその発現をダウンレギュレートする化合物である。
本開示はまた、本開示の方法において有用なキットにも関する。そのようなキットは、本明細書に記載されるいずれかの方法において有用な成分、例えばハイブリダイゼーションプローブ又はプライマー(例えば、標識プローブ又はプライマー)、標識分子、オリゴヌクレオチドアレイ、制限酵素、抗体、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを検出するための試薬、対象の核酸を増幅するための手段、対象のRNAを逆転写するための手段、対象の核酸配列を分析するための手段及び説明資料を含む。例えば、いくつかの実施形態によれば、キットは、子宮内膜症に関連する少なくとも1つのmiRNAの検出及び定量化のために有用な成分を生む。本開示の好ましい実施形態によれば、キットは、本明細書の他の箇所に記載されるように、子宮内膜症に関連する1又は2以上のmiRNAを検出するための成分を含む。
子宮内膜症の有無にかかわらず女性の同所性及び異所性子宮内膜組織からのマイクロアレイ研究は、いくつかのmiRNAの示差的発現を示す(Ohlsson et al., 2009, Mol Endocrinol, 23:265-275, Petracco et al., 2011, J Clin Endocrinol Metab, 96:E1925-1933)。それらは、遺伝子発言を調節することにより子宮内膜症の病因及び関連する不妊症において重要な役割を果たす(Teague et al., 2010, Hum Reprod Update, 16:142-165)。組織のmiRNAは、病理組織から循環系に放出され、そして強い相関が、循環レベルと組織レベルとの間に示されている(Resnick et al., 2009, Gynecol Oncol, 112:55-59)。いくつかの示差的に発現されたmiRNAが、子宮内膜症患者の血清に同定されている(Jia et al., 2013, Hum Reprod, 28:322-330, Wang et al., 2013, J Clin Endocrinol Metab, 98:281-289)。以前に、let-7b及びmiR-135aが子宮内膜症患者からの血清において示差的に発現され、そしてその疾患の有用なバイオマーカーであることが実証されている(Cho et al., 2015, Fertil Steril, 103(5):1252-1260)。この研究においては、他のmiRNAがこの疾患のマーカーであることが実証されている。この研究は、子宮内膜症を有する女性の血清におけるグローバルmiRNAプロファイルの包括的評価であり、そして疾患の非侵襲的バイオマーカーとして使用されるいくつかのmiRNAを特定する。
子宮内膜症の有無にかかわらず、48人の女性から血清サンプルを採取した。この研究集団は、2010年6月~2013年3月の間、骨盤内腫瘤、骨盤痛、不妊、及び子宮内膜症を含む複数の良性徴候について腹腔鏡検査を患者から選択された。患者は、研究に参加することについてインフィームドコンセントを与えられた。選択基準は、20~50歳で、手術前、少なくとも3ヶ月間ホルモン療法を受けておらず、他の炎症性疾患もなかった。除外基準は、閉経後の状態、手術後3ヶ月以内での以前のホルモン、又はゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストの使用、腺筋症、子宮内膜がん、過形成、又は子宮内膜ポリープ、感染症、慢性又は急性炎症性疾患、悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び心血管疾患を含んだ。すべての患者における治療前血清CA-125レベルを、Roche/Hitachi Modular Analytics E170 システム(Roche Diagnostics)を備えたCA-125II電気科学発光免疫測定法(ECLIA)を用いて測定した。手術の間、考えられる全ての子宮内膜症病変を切除し、そして最終診断のために検査した。切除した組織の病理学的確認の後、患者を子宮内膜症グループに割り当てた子宮内膜症の程度を、米国生殖医学学会(ASRM)の改定分類(Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis. Fertil Steril 1996, 67:817-821)を用いて決定した。24人の患者は、組織学的に確認された腹膜及び/又は卵巣子宮内膜症を有し、中程度から重度の疾患(ステージIII及びIV)を有した。24人の患者が、対象として参加し、これは、類皮嚢胞の10例(n = 10)、漿液性嚢胞腺腫(n = 5)、粘液嚢胞腺腫(n = 3)、単純卵巣嚢胞(n = 5)、及び口蓋嚢胞(n = 1)を含んだ。
血液サンプル(10ml)を、手術前、8時間の絶食後に採取した。添加物を含まない減菌管を使用した。サンプルをすぐに遠心分離し、そして血清を、さらなる分析のために-80℃凍結した。各個体からのサンプルの半分を、マイクロアレイ分析のためにプールし、そしてサンプルの残りの半分を、マイクロRNAの個々の分析のために使用した。製造業者の指標に従って、miRVana RNA Isolation Kit (Applied Biosystems)を用いて、400μlの血清から全RNAを抽出し、そして50mlのヌクレアーゼフリーの水により溶出した。RNAの収量を、Nano Drop ND-2000-分光光度計 (Nano drop Technologies, USA)を用いて決定した。
子宮内膜症を有する女性及び対照のプールされたサンプルからの全RNAを、マイクロRNAマイクロアレイプロファイリングのために使用した。全RNA(100ng)を、マイクロRNA、完全標識及びHybキット(Affymetrix, USA)により標識し、そして1205のヒト及び144のヒトウィルスマイクロRNAのための60000のプローブを含むヒトマイクロRNAマイクロアレイキット(Release 16.0, Affymetrix)上でハイブリダイズした。ハイブリダイゼーションシグナルを、Affymetrixマイクロアレイスキャナー(Affymetrix)により検出し、そしてスキャンされた画像を、Affymetrix特徴抽出ソフトウェア (Affymetrix)を用いて分析した。
Invitrogen NCode miRNA第1鎖cDNA合成MIRC-50キットを、製造元の支持に従って使用した。各サンプルからの全RNA(25ng)を、逆転写し、そしてmiRNAを、以下のような、miR-125b-5p(配列番号37)、miR-150-5p(配列番号38)、 miR-342-3p(配列番号39)、miR-145-5p(配列番号40)、miR-143-3p(配列番号41)、miR-500a-3p(配列番号42)、miR-451a(配列番号43)、miR-18a-5p(配列番号44)、miR-6755-3p(配列番号45)、miR-3613-5p(配列番号46)、miR-553(配列番号47)、miR-4668-3p(配列番号48)のための特異的フォワードプライマー、及びアンカープライマーに対して相補的なユニバーサルリバースプライマーと共に、iQ SYBRグリーンスーパーミックスキット (Bio-Rad Laboratories)を用いて定量化した:
miR-125b-5p フォワード UCCCUGAGACCCUAACUUGUGA; (配列番号37)
miR-150-5p フォワード UCUCCCAACCCUUGUACCAGUG; (配列番号38)
miR-342-3p フォワード UCUCACACAGAAAUCGCACCCGU; (配列番号39)
miR-145-5p フォワード GUCCAGUUUUCCCAGGAAUCCCU; (配列番号40)
miR-143-3p フォワード UGAGAUGAAGCACUGUAGCUC; (S配列番号41)
miR-500a-3p フォワード AUGCACCUGGGCAAGGAUUCUG; (配列番号42)
miR-451a フォワード AAACCGUUACCAUUACUGAGUU; (配列番号43)
miR-18a-5p フォワード UAAGGUGCAUCUAGUGCAGAUAG; (配列番号44)
miR-6755-3p フォワード UGUUGUCAUGUUUUUUCCCUAG; (配列番号45)
miR-3613-5p フォワード UGUUGUACUUUUUUUUUUGUUC; (配列番号46)
miR-553 フォワード AAAACGGUGAGAUUUUGUUUU; (配列番号47)
miR-4668-3p フォワード GAAAAUCCUUUUUGUUUUUCCAG; (配列番号48)
miR-214-3p フォワード ACAGCAGGCACAGACAGGCAGU; (配列番号49)
miR-126-3p フォワード UCGUACCGUGAGUAAUAAUGCG; (配列番号50)
子宮内膜症と対象グループとの間の臨床学的特徴の差異の統計学的有無を決定するために、スチューデントt検定及びフィッシャーの正確検定を用いた。グループ間の血清miRNA発現レベルを、Mann-Whitney U検定を用いて比較した。受信者動作特性(ROC)曲線及びROC曲線下の面積(AUC)を確立し、子宮内膜症と対象とを区別するために血漿マイクロRNAの診断値を評価した。ROC分析に基いて、血漿miRNAの最良な統計学的カットオフ値を計算し、そして選択されたカットオフ点に対する感度及び特異性を評価した。すべての統計学的分析を、SPSS 16.0 (SPSS Inc, Chicago, IL)を用いて実施した。P<0.05は統計学的に有意と見なされた。
子宮内膜症の女性の平均(±SD)年齢は、33.08±6.63歳であり、そして対照は、32.16±9.46際であった(p>0.05)。重力、出産歴、アルコール使用量及び他の併存症を含む他の臨床パラメーター間に統計学的に有意な差は存在しなかった。VAS(視覚的アナログ尺度)により決定された子宮内膜症グループの骨盤痛強度は、対照グループより高かった(それぞれ、5.4±3.4、2.1±2.4、p<0.001)。CA-125値は、対照グループよりも子宮内膜症グループにおいて有意に高かったが、非常に多様であった(それぞれ、103.3±121.7、17.5±6.3 、p<0.003)。子宮内膜症を有する全ての女性は、卵巣子宮内膜症を有し、それらのうち16人は腹膜疾患を有し、そしてそれらのうち8人は深部浸潤性子宮内膜症を有した。
Affymetrix miRNA 4.0アレイを用いて、プールされたサンプルのmiRNAプロファイルを検出し、そしてそれらのアレイ研究から合計26,354のmiRNAを分析した。それらのmiRNAのうち、11,653がダウンレギュレートされ、そして10,000がアップレギュレートされた。子宮内膜症と対照グループとの間での発現において10倍以上の変化した、示差的に発現されたmiRNAを選択した(図1)。図1に示されるように、miR-125b-5p、miR-150-5p、miR-342-3p、miR-145-5p、miR-143-3p、miR-500a-3p、miR-451a、miR-18a-5pはアップレギュレートされ、ところがmiR-3613-5p及びmiR-6755-3pはダウンレギュレートされた。
2つのグループ間で示差的に発現された血清miRNAのROC曲線分析を実施した。示差的に発現されたmiRNAのAUC値は、表2及び図3に示されている。示差的に発現されたmiRNAの中で、miR-125b-5p発現レベルは、0.0688のカットオフ値について、それぞれ100%及び96%の感度及び特異性を伴って、最も高いAUC(0.974、95%信頼区間[CI]、0.00-1.00、p <0.001)を有した。子宮内膜症の診断におけるmiRNA発現は、疾患サンプル対対照サンプルを用いたデータにロジスティク回帰モデルを適用することにより改善された。すべてのバイオマーカーの分布は正常に偏っていなかったので、変数は対数変換された(図3A-3C)。高いAUCが、miR-125b-5pのみについて観察された。1.000へのAUCのさらなる上昇が、予測子125b-5p、451a及び3613-5pを組合す場合、達成された(図3D)。それらの3つのマイクロRNAが組合されると、感度及び特異性は100%に達した。従って、マイクロRNAの組合せは、任意の個々のマイクロRNAよりも改善された診断能力を示した。以下のロジスティックモデルを選択した:miRNAの組合せ=118.406 + 108.751 x log10(125b-5p) + 41.015 x log10(451a) - 57.935 x log10(3613-5p)。表3に示されるマイクロアレイデータは、トップmiRNAヒット、及び子宮内膜症(E1)アップレギュレーション対対照(C1)、E1ダウンレギュレーション対C1の比較を示す。
この研究においては、子宮内膜症のためのバイオマーカーとしての示差的に発現された循環miRNAを実証した。結果は、miR-125b-5p発現がマイクロアレイデータにおいて同定されたmiRNA間で最高のAUCレベルを有したことを実証した。子宮内膜症は、平均6.7年の診断遅延と関連しており、疾患の進行及び生活の質の低下をもたらす(Nnoaham et al., 2011, Fertil Steril, 96:366-373)。子宮内膜症の早期診断は、迅速な治療、生活の質の改善、及び受胎能の潜在的保存を可能にするであろう。いくつかの増殖因子及びサイトカインが、この疾患の潜在的バイオマーカーとして血清、血漿、及び水において研究されて来た(Cho et al., 2012, Hum Reprod, 27:515-522, Reis et al., 2012, Hum Reprod, 27:1445-1450);しかしながら、それらのどれもが子宮内膜症の臨床診断ツールに翻訳されるのに十分に敏感でも又は特異的でもない(May et al., 2010, Hum Reprod, 16:651-674)。
ヒヒの子宮内膜症病変におけるmiRNAの相対的発現が、図4に示されるように、リアルタイム定量的PCRにより決定された。miR-125b-5p、miR-150-5p及びmiR-3613-5pの相対的発現レベルと、スタチン治療の後のそれぞれのmiRNAの相対的発現レベルとの比較を実施した。病変がスタチン治療された動物において縮小したことが観察された。末処置動物のサンプル中のmiR-125b-5p発現レベルは、治療された動物から採取されたサンプルよりも高い相対的発現レベルを有したことが示された。
段階1:唾液からのRNA抽出
唾液サンプル(200μl)を採取し、そして1.5mlの管に移した。サンプルの総体積を200μlにするために、RNaseフリー水を、200μl以下の体積のサンプルに添加した。1mlのQIAzol溶解試薬(Qiagen)を、サンプルに添加した。管を短時間ボルテックスし、そしてサンプルを、室温で5分間、インキュベートした。次に、200μlのクロロホルムを溶解物に添加し、そして約15秒間、ボルテックスした。次に、サンプル混合物を、室温で2分間インキュベートし、そして室温(約4℃)で15分間、12,000xgで遠心分離した。約560μlの水性相を、新しい1.5mlの管に移した。840μlの100%エタノールを、500μlの水性相に添加し、合計体積1400μlを得た。次に700μlの混合物を、2mlの収集管で備えたRNeasy MiniElute回転カラムに移した。収集管を備えた回転カラムを、15秒間、9,000xgで遠心分離した。フロースルーを捨て、そして残る700μlの混合物を、収集管で備えた回転カラムに移し、そして再び、15秒間、9,000xgで遠心分離した。フロースルーを捨て、そして700μlの緩衝液RWTを、各回転カラム添加し、そして15秒間、9,000xgで遠心分離した。フロースルーを捨て、そして500μlの緩衝液RPEを、各回転カラムに添加し、そして次に15秒間、9,000xgで遠心分離した。フロースルーを捨て、そして別の500μlの緩衝液RPEを、回転カラムに添加し、そして次に、9,000xgで15秒間、遠心分離した。次に、500μlの80%エタノールを回転カラムに添加し、そして9,000xgで2分間、遠心分離した。フロースルー及び収集管を連続して捨て、そして回転カラムを、新しい2mlの収集管に移した。回転カラムの蓋を開けたままにし、そして次に、12,000xgで5分間、遠心分離し、膜を乾燥した。次に、回転カラムを、1.5mlの管に置いた。14μlのRNaseフリーの水を、回転カラムに添加し、そしてそれを12,000xgで1分間、遠心分離し、全RNAを溶離した。回転カラムを捨て、そしてRNAを-80℃で貯蔵した。
TaqMan Advanced miRNA cDNA合成キットを用いて、以下の4つの連続工程でcDNA(ThermoFisher、カタログ番号:A28007)を調製した:A、B、C及びD。
1.37℃で45分間のポリアデニル化。
2.65℃で10分間、反応の停止。
3.4℃での維持。
1.42℃で15分間の逆転写。
2.85℃で5分間の反応の停止。
3.4℃での維持
1.95℃で5分間の酵素活性化、1サイクル
2.95℃で3秒間の変性、14サイクル
3.60℃で30秒間のアニーリング/伸長、14サイクル
4.99℃で10分間、反応の停止、1サイクル
5.4℃での維持。
RT―PCRプロトコル:
1.95℃で3分
2.75℃で15秒
3.59℃で5秒
4.72℃で55秒
5.39サイクルの間、2~4工程の反復
6.55℃で10秒間の融解曲線
7.95℃で5秒
8.4℃での維持
良性婦人科適応症のために腹腔鏡検査又は開腹術を受けている生殖年齢の女性は、前向きの症例対照研究に登録された。手術により子宮内膜症の存在が確認される場合、患者は疾患グループに分類され、そして手術が他の良性病理を明らかにした場合、対照とした。23人の対照患者及び17人の子宮内膜症患者が登録され、そして研究における選択基準を満たした。対照には、対照には、類皮嚢胞の4人の患者、嚢胞腺腫の3人、子宮筋腫の6人、慢性骨盤感染症の証拠のある2人、及び異常な病状のない8人が含まれた。マイクロRNA 125b及び150の発現レベルは、対照と比較して、子宮内膜症を有する患者において有意に高かった(それぞれ、マイクロRNA 125: X対Y; p = 0.028、マイクロRNA 150:Z対W; m / z、p = 0.014)。骨盤痛、及び疑われる子宮内膜症を有する4人の患者は、外科的評価で子宮内膜症を有することが見出されなかった。それらの患者における125b及び150の発現は、対照のそれと一致し、そして外科的に確認された子宮内膜症を有する患者のそれとは異なった。
この予言的な例においては、血液又は唾液サンプルを、子宮内膜症の症状を有する女性患者から採取した。次に、サンプル中のマイクロRNA 125b-5pの量を決定し、そしてその量が閾値を上回る場合、患者は子宮内膜症と診断される。患者は、治療上有効量の化合物により治療される。化合物は、経口投与、静脈内投与、又は筋肉内投与により患者に投与される。化合物は、子宮内膜症の症状の軽減を引起す。患者は、毎月1回、治療される。1ヶ月の治療、6ヶ月の治療及び1年の治療の後、患者は、子宮内膜症の症状の軽減について評価される。
Claims (106)
- 子宮内膜症の疑いのある対象の診断方法であって、
a.対象からの唾液、痰、尿、リンパ液、滑液、脳脊髄液、便、又は粘液サンプルを提供し、ここで前記唾液、痰、尿、リンパ液、滑液、脳脊髄液、便、又は粘液サンプルは、子宮内膜症に関連するmiRNAを含み;
b.子宮内膜症に関するmiRNAのレベルを検出し;
c.唾液、痰、尿、リンパ液、滑液、脳脊髄液、便、又は粘液サンプルにおける子宮内膜症に関するmiRNAの相対レベルを決定するために、子宮内膜症に関連するmiRNAの検出レベルと基準値とを比較し;そして
d.唾液、痰、尿、リンパ液、滑液、脳脊髄液、便、又は粘液サンプルにおける子宮内膜症に関連するmiRNAの相対レベルに基いて子宮内膜症を有する対象を診断することを含み、ここで子宮内膜症を有する対象の診断が90%より高い特異性又は感度を有する、方法。 - miRNAの検出方法であって、
a.対象からの唾液、痰、尿、リンパ液、滑液、脳脊髄液、便、又は粘液サンプルを提供し、ここで前記サンプルは核酸を含み、そして前記対象は子宮内膜症の疑いがあり;
b.前記サンプル中の少なくとも1つのmiRNAの存在を検出するために、前記核酸に対する増幅又は配列決定反応を実施し、ここで少なくとも1つのmiRNAがmiR-18、miR-125、miR-126、miR-143、miR-145、miR-150、miR-214、miR-342、miR-451、miR-500、miR-553、miR-3613、miR- 4668、及びmiR-6755から成る群から選択され;そして
c.miRNAの存在を基準値に比較することを含む方法。 - 前記サンプルが体液である、請求項1~2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サンプルが血液である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サンプルが唾液である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サンプルが無細胞である、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基準値が、子宮内膜症を有さない対象からのサンプルにおける少なくとも1つのmiRNAの存在である、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記miRNAが、miR-125、miR-451、及びmiR-3613から成る群から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記miRNAがmiR-125bである、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記miRNAがmiR-125b-5pである、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記miRNAがmiR-451aである、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記miRNAがmiR-3613-5pである、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- a.対象からのサンプルを提供し、ここで前記サンプルは核酸を含み、そして前記対象は子宮内膜症の疑いがあり;
b.前記サンプル中の少なくとも1つのmiRNAの存在を検出するために、前記核酸に対する配列決定反応を実施し、ここで少なくとも1つのmiRNAがmiR-18、miR-125、miR-126、miR-143、miR-145、miR-150、miR-214、miR-342、miR-451、miR-500、miR-553、miR-3613、miR- 4668、及びmiR-6755から成る群から選択され;そして
c.miRNAの存在を基準値に比較することを含む方法。 - 前記少なくとも1つのmiRNAが、高スループット又は超並列配列決定により検出される、請求項13に記載の方法。
- 子宮内膜症の症状を示すか又は子宮内膜症を有することが疑われる対象の診断方法であって、
a.let-7、miR-135、 miR-449a、 miR-34c、 miR-200a、 miR-200b、 miR-141、 miR-125b-5p、 miR-150-5p、 miR-342-3p、 miR-145-5p、 miR-143-3p、 miR-500a-3p、 miR-451a、 miR-18a-5p、 miR-6755-3p、 miR-3613-5pではない少なくとも1つのmiRNAの存在を検出し;そして
b.検出されたmiRNAレベルが閾値レベルを超える場合、子宮内膜症を有する対象を診断することを含み、ここで前記子宮内膜症を有する対象の診断は90%を越える特異性又は感度を有する、方法。 - 前記miRNAが無細胞である、請求項15に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、初期子宮内膜症を有する対象を診断することである、請求項15~16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、中程度~重度の疾患を有する対象を診断することである、請求項15~17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、ステージIII又はステージIV子宮内膜症を有する対象を診断することである、請求項15~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、治療に続いてmRNA発現レベルの変化について対象をモニターリングすることをさらに含む、請求項15~19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、85%よりも高い特異性又は感度を有する、請求項15~20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、95%よりも高い特異性又は感度を有する、請求項15~21のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症について対象を治療することをさらに含む、請求項15~22のいずれか1項に記載の方法。
- 治療が痛みを和らげるための薬である、請求項15~23のいずれか1項に記載の方法。
- 治療がホルモン療法である、請求項15~24のいずれか1項に記載の方法。
- 治療がホルモン避妊薬である、請求項15~25のいずれか1項に記載の方法。
- 治療がゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストである、請求項15~26のいずれか1項に記載の方法。
- 治療がゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストである、請求項15~27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出が、(i)少なくとも1つのmiRNAを特異的に結合するプライマーを用いて、又はユニバーサルプライマーを用いて、逆転写アッセイを実施することによりサンプル内のmiRNAを増幅し、それによりcDNAを生成し;(ii)生成されたcDNAと、少なくとも1つのmiRNAに対して特異的なプローブとを接触し、ここで前記プローブは生成されたcDNAとの結合に基いてシグナルを放出し;そして(iii)プローブにより放出されたシグナルを検出するために検出器を用いることを含む、請求項15~28のいずれか1項に記載の方法。
- miRNAの検出方法であって、
a.対象からのサンプルを提供し、ここで前記サンプルは核酸を含み、そして前記対象は子宮内膜症の疑いがあり;
b.前記核酸に対する増幅、マイクロアレイ又は配列決定反応を実施し;
c.サンプル中の少なくとも1つのmiRNAの存在を検出し、ここで前記少なくとも1つのmiRNAは、miR-126、miR-214、miR-553及びmiR-4668から成る群から選択され;そして
d.基準値にmiRNAの存在を比較することを含む方法。 - 前記サンプルが体液である、請求項30に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液、血漿、唾液又は血清である、請求項30~31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基準値が、子宮内膜症を有さない対象からのサンプルにおける少なくとも1つのmiRNAの存在である、請求項30~32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出がポリメラーゼ鎖反応(PCR)によってである、請求項30~33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出が定量的PCRによってである、請求項30~34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出が、少なくとも1つのmiRNA、又は少なくとも1つのmiRNA由来のcDNAに対してユニークプライマーをハイブリダイズされることを含む、請求項30~35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出が、少なくとも1つのmiRNAに対して特異的な少なくとも1つのプライマー又はプローブを用いて、又は少なくとも1つのユニバーサルプライマーを用いて、少なくとも1つのmiRNAに対して逆転写を実施することをさらに含む、請求項30~36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出が、(i)少なくとも1つのmiRNAを特異的に結合するプライマーを用いて、又はユニバーサルプライマーを用いて、逆転写アッセイを実施することによりサンプル内のmiRNAを増幅し、それによりcDNAを生成し;(ii)生成されたcDNAと、シグナルを放出するインターカレート色素とを接触し;そして(iii)時間とともに放出されたシグナルを検出するために検出器を用いることを含む、請求項30~37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出が、(i)少なくとも1つのmiRNAを特異的に結合するプライマーを用いて、又はユニバーサルプライマーを用いて、逆転写アッセイを実施することによりサンプル内のmiRNAを増幅し、それによりcDNAを生成し;(ii)生成されたcDNAと、少なくとも1つのmiRNAに対して特異的なプローブとを接触し、ここで前記プローブは生成されたcDNAとの結合に基いてシグナルを放出し;そして(iii)プローブにより放出されたシグナルを検出するために検出器を用いることを含む、請求項30~38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プローブが、蛍光団又は消光剤に結合される、請求項30~39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出が配列決定によってである、請求項30~40のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症は、少なくとも1つのmiRNAが基準値よりも少なくとも2倍高い場合に診断される、請求項30~41のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症は、少なくとも1つのmiRNAが基準値よりも少なくとも2倍低い場合に診断される、請求項30~42のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症は、miRNA-125b-5pがアップレギュレートされ、miR-150-5pがアップレギュレートされ、miR-342-3pがアップレギュレートされ、miR-145-5pがアップレギュレートされ、miR-143-3pがアップレギュレートされ、miR-500a-3pがアップレギュレートされ、又はmiR-18a-5pがアップレギュレートされる場合、診断される、請求項30~43のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症は、少なくとも3種のmiRNAがアップレギュレートされる場合、診断され、ここで前記少なくとも3種のmiRNAは、miRNA-125b-5p、miR-150-5p、 miR-342-3p、 miR-145-5p、 miR-143-3p、 miR-500a-3p及びmiR-18a-5pからなる群から選択される、請求項30~44のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症は、miR-6755-3pがダウンレギュレートされるか、又はmiR-3613-5pがダウンレギュレートされる場合、診断される、請求項30~45のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症は、miR-125b-5pがアップレギュレートされ、miR-451aがアップレギュレートされ、そしてmiR-3613-5pがダウンレギュレートされる場合、診断される、請求項30~46のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症は、miR-125b-5pがアップレギュレートされる場合、診断される、請求項30~47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、KRAS変異型対立遺伝子の存在について陰性である、請求項30~48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出されたmiRNAレベルが、疾患の重症度を決定するために使用される、請求項30~49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項30~50のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症を有する対象の治療方法であって、比較対照に比較して、対象の生物学的サンプルにおけるmiR-18a-5p、miR-125、 miR-126、 miR-143、 miR-145、 miR-150-5p、 miR-214、 miR-342、 miR-451、 miR-500、 miR-553、 miR-3613、 miR-4668及びmiR-6755から成る群から選択された、異なるレベルの少なくとも1つのmiRNAを有するとして同定された対象に子宮内膜症治療を施すことを含んで成る方法。
- 前記対象が比較対照に比較して、miR-18a-5p、miR-125、 miR-126、 miR-143、 miR-145、 miR-150-5p、 miR-214、 miR-342、 miR-451、 miR-500、 miR-553、 miR-3613、 miR-4668及びmiR-6755から成る群から選択された、異なるレベルの少なくとも1つのmiRNAを有するとして同定される場合、子宮内膜症を有する対象を診断することをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 子宮内膜症を有する対象の診断が、対象からの生物学的サンプルを提供し、そして比較対照に比較して、生物学的サンプルにおけるmiR-18a-5p、miR-125、 miR-126、 miR-143、 miR-145、 miR-150-5p、 miR-214、 miR-342、 miR-451、 miR-500、 miR-553、 miR-3613、 miR-4668及びmiR-6755から成る群から選択された、異なるレベルの少なくとも1つのmiRNAを検出することを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが体液である、請求項54に記載の方法。
- 前記体液が、血液、血漿又は血清である、請求項55に記載の方法。
- 前記体液が唾液である、請求項55に記載の方法。
- 前記体液が尿である、請求項55に記載の方法。
- 子宮内膜症を有する疑いがある対象の診断及び治療方法であって、
a.対象からの唾液、痰、尿、リンパ液、滑液、脳脊髄液、便、又は粘液サンプルを提供し、ここで前記サンプルは、子宮内膜症に関連するmiRNAを含み;
b.子宮内膜症に関するmiRNAのレベルを検出し;
c.体液サンプルにおける子宮内膜症に関するmiRNAの相対レベルを決定するために、子宮内膜症に関連するmiRNAの検出レベルと基準値とを比較し;
d.唾液、痰、尿、リンパ液、滑液、脳脊髄液、便、又は粘液サンプルにおける子宮内膜症に関連するmiRNAの相対レベルに基いて子宮内膜症を有する対象を診断することを含み、ここで子宮内膜症を有する対象の診断が90%より高い特異性又は感度を有し;そして
e.子宮内膜症と診断された対象に治療を施すことを含む方法。 - 子宮内膜症を有する疑いある対象の診断及び治療方法であって、
a.let-7、miR-449a、miR-34c、miR-200a、miR-200b、miR-150、miR-18a、又はmiR-141ではない少なくとも1つのmiRNAの存在を検出し;そして
b.検出されたmiRNAレベルが閾値レベルを超える場合、子宮内膜症を有する対象を診断し;そして
c.子宮内膜症を有すると診断された対象に治療を促すことを含む方法。 - 前記少なくとも1つのmiRNAが、miR-125b-5p、miR-451a及びmiR-3613-5pを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAがmiR-126b-5pである、請求項60~61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAがmiR-3613-5pである、請求項60~62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが無細胞miRNAである、請求項60~63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、比較対照に比較して、少なくとも2倍の変化で存在する、請求項60~64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、初期子宮内膜症を有する対象を診断することである、請求項60~65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、中程度~重度の疾患を有する対象を診断することである、請求項60~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、ステージIII又はステージIV子宮内膜症を有する対象を診断することである、請求項60~67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、治療に続いてmRNA発現レベルの変化について対象をモニターリングすることをさらに含む、請求項60~68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症を有する対象の診断が、95%よりも高い特異性又は感度を有する、請求項60~69のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症について対象を治療することをさらに含む、請求項60~70のいずれか1項に記載の方法。
- 治療が痛みを和らげるための薬である、請求項60~71のいずれか1項に記載の方法。
- 治療がホルモン療法、ホルモン避妊薬、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、及びゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ポリメラーゼ鎖反応(PCR)を実施することにより少なくとも1つのmiRNAを検出することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 定量的PCRを実施することにより少なくとも1つのmiRNAを検出することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- (i)少なくとも1つのmiRNAを特異的に結合するプライマーを用いて、又はユニバーサルプライマーを用いて、逆転写アッセイを実施することによりサンプル内のmiRNAを増幅し、それによりcDNAを生成し;(ii)生成されたcDNAと、シグナルを放出するインターカレート色素とを接触し;そして(iii)時間とともに放出されたシグナルを検出するために検出器を用いることにより少なくとも1つのmiRNAを検出することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- (i)少なくとも1つのmiRNAを特異的に結合するプライマーを用いて、又はユニバーサルプライマーを用いて、逆転写アッセイを実施することによりサンプル内のmiRNAを増幅し、それによりcDNAを生成し;(ii)生成されたcDNAと、少なくとも1つのmiRNAに対して特異的なプローブとを接触し、ここで前記プローブは生成されたcDNAとの結合に基いてシグナルを放出し;そして(iii)プローブにより放出されたシグナルを検出するために検出器を用いることにより少なくとも1つのmiRNAを検出することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 配列決定により少なくとも1つのmiRNAを検出することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 高スループット又は超並列配列決定により少なくとも1つのmiRNAを検出することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも1つのmiRNAが基準値よりも少なくとも2倍、高いレベルで存在する、請求項2に記載の方法。
- 前記対象が、KRAS変異型対立遺伝子の存在について陰性である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのmiRNAのレベルが、疾患の重症度を決定するために使用される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項1又は3に記載の方法。
- 子宮内膜症は、miRNA-125b-5pがアップレギュレートされ、miR-150-5pがアップレギュレートされ、miR-342-3pがアップレギュレートされ、miR-145-5pがアップレギュレートされ、miR-143-3pがアップレギュレートされ、miR-500a-3pがアップレギュレートされ、又はmiR-18a-5pがアップレギュレートされる場合、診断される、請求項2に記載の方法。
- 子宮内膜症は、少なくとも3種のmiRNAがアップレギュレートされる場合、診断され、ここで前記少なくとも3種のmiRNAは、miRNA-125b-5p、miR-150-5p、miR-342-3p、miR-145-5p、miR-143-3p、miR-500a-3p、及びmiR-18a-5pからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 子宮内膜症は、miR-6755-3pがダウンレギュレートされるか、又はmiR-3613-5pがダウンレギュレートされる場合、診断される、請求項2に記載の方法。
- 子宮内膜症は、miR-125b-5pがアップレギュレートされ、miR-451aがアップレギュレートされ、そしてmiR-3613-5pがダウンレギュレートされる場合、診断される、請求項2に記載の方法。
- 子宮内膜症は、miR-125b-5pがアップレギュレートされる場合、診断される、請求項2に記載の方法。
- サンプル中のマイクロRNA(miRNA)の検出方法であって、
a.対象からの唾液、痰、尿、リンパ液、滑液、脳脊髄液、便、又は粘液サンプルを提供し、ここで前記サンプルは核酸を含み、そして前記対象は子宮内膜症の疑いがあり;
b.前記核酸に対する増幅、又は配列決定反応を実施し;
c.サンプル中の少なくとも1つのmiRNAの存在を検出し、ここで前記少なくとも1つのmiRNAは、miR-18、miR-125、miR-126、miR-143、miR-145、miR-150、miR-214、miR-342、miR-451、miR-500、miR-553、miR-3613、miR- 4668、及びmiR-6755から成る群から選択され;そして
d.基準値にmiRNAの存在を比較することを含む方法。 - 対象における子宮内膜症の診断方法であって、
a.対象の生物学的サンプル中の少なくとも1つのmiRNAのレベルを決定し、ここで前記少なくとも1つのmiRNAは、miR-125、miR-150、miR-342、miR-145、miR-143、miR-500、miR-451、miR-18、miR-214、miR-126、miR-6755、miR-3613、miR-553及びmiR-4668から成る群から選択され;そして
b.前記生物学的サンプル中の少なくとも1つのmiRNAのレベルと、比較対照中の少なくとも1つのmiRNAのレベルとを比較し、ここで前記生物学的サンプル中の少なくとも1つのmiRNAのレベルと異なる場合、対象は子宮内膜症と診断される、方法。 - 前記少なくとも1つのmiRNAは、miR-125、miR-451 及び miR-3613の組合せである、請求項90に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項90~91のいずれか1項に記載の方法。
- 子宮内膜症に関して対象を治療する工程をさらに含む、請求項90~92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記比較対照が、陽性対照、陰性対照、正常対照、野生型対照、歴史的対照、及び歴史的規範から成る群から選択された少なくとも1つの比較対照である、請求項90~93のいずれか1項に記載の方法。
- miR-125、miR-150、miR-342、miR-145、miR-143、miR-500、miR-451、miR-18、miR-214及びmiR-126の少なくとも1つのレベルが、比較対照におけるレベルに比較して、生物学的サンプルにおいて高められることを検出することを含む、請求項90~94のいずれか1項に記載の方法。
- miR-6755、miR-3613、miR-553及び miR-4668の少なくとも1つのレベルが、比較対照におけるレベルに比較して、生物学的サンプルにおいて低められることを検出することを含む、請求項90~95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAのレベルの決定が、逆転写、PCR及びマイクロアレイから成る群から選択された少なくとも1つの技術を利用する、請求項90~96のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、血液、血清、血漿及びそれらのいずれかの組合せから成る群から選択される、請求項90~97のいずれか1項に記載の方法。
- 対象における子宮内膜症の診断又は予後方法であって、子宮内膜症の疑いがあるか、又は有する対象の生物学的サンプルにおける、miR-125、miR-150、miR-342、miR-145、miR-143、miR-500、miR-451、miR-18、miR-214、miR-126、miR-6755、miR-3613、miR-553及びmiR-4668から成る群から選択された少なくとも1つのmiRNAの変更された発現を検出する工程を含む方法。
- 前記少なくとも1つのmiRNAが、miR-125、miR-451及びmiR-3613の組合せである、請求項99に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、血液、血清、血漿及びそれらのいずれかの組合せから成る群から選択される、請求項99~100のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つのmiRNAに対して選択的に結合する試薬を含むキットであって、ここで前記少なくとも1つのmiRNAは、miR-125、miR-150、miR-342、miR-145、miR-143、miR-500、miR-451、miR-18、miR-214、miR-126、miR-6755、miR-3613、miR-553及びmiR-4668から成る群から選択された少なくとも1つのmiRNAである、キット。
- 少なくとも3種の試薬を含み、ここで第1試薬はmiR-125に対して選択的に結合し、そして第2試薬はmiR-451に対して選択的に結合し、そして第3試薬はmiR-3613に対して選択的に結合する、請求項102に記載のキット。
- 子宮内膜症を有する対象の治療方法であって、比較対照に比較して、対象の生物学的サンプルにおけるmiR-125、miR-150、miR-342、miR-145、miR-143、miR-500、miR-451、miR-18、miR-214、miR-126、miR-6755、miR-3613、miR-553及びmiR-4668から成る群から選択された少なくとも1つのmiRNAの異なるレベルを有するとして同定された対象に子宮内膜症治療を施すことを含む方法。
- 子宮内膜症に関して治療されている対象における子宮内膜症に対する応答のモニターリング方法であって、
a.対象の生物学的サンプル中の少なくとも1つのmiRNAのレベルを決定し、ここで前記少なくとも1つのmiRNAは、miR-125、miR-150、miR-342、miR-145、miR-143、miR-500、miR-451、miR-18、miR-214、miR-126、miR-6755、miR-3613、miR-553及びmiR-4668から成る群から選択され;そして
b.前記生物学的サンプル中の少なくとも1つのmiRNAのレベルと、比較対照中の少なくとも1つのmiRNAのレベルとを比較する、方法。 - 前記少なくとも1つのmiRNAがlet-7、let-7a、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f又はlet-7gを含む、請求項105に記載の方法。
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