JP2022159476A - 抗gitr抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に特異的に結合する抗体およびその抗原結合性断片、ならびにその使用法に関する。
グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)のメンバーである。GITR発現は、構成的には、調節性T細胞上では高く、ナイーブT細胞、NK細胞および顆粒球上では低/中程度であり、そして活性化に際して誘導可能である。GITRは、そのリガンドGITRLと相互作用し、このGITRLは、抗原提示細胞上で主に発現される。GITR受容体活性化は、エフェクターT細胞増殖および機能の両方を増大させ得、かつ調節性T細胞によって誘導される抑制を減衰し得る。その結果として、GITR活性の調節は、がん免疫療法および免疫障害のための基礎として働き得る。従って、GITRの活性を調節する薬剤(例えば、抗体)が必要である。
本発明は、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に結合する抗体およびその抗原結合性断片を提供する。本発明の抗体は、とりわけ、GITRを発現する免疫細胞、例えば、エフェクターT細胞、調節性T細胞、およびNK細胞を標的化するために有用である。
する。
Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991年);Al-Lazikaniら、J. Mol. Biol.273巻:927~948頁(1997年);およびMartinら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86巻:9268~9272頁(1989年)を参照されたい。抗体内のCDR配列を同定するために、公開データベースを利用することもできる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、ここで該抗体または抗原結合性断片は、以下からなる群:
(i)表面プラズモン共鳴によって測定される、約5.0nMに満たないKDで37℃において単量体ヒトGITRに結合する;
(ii)約12分より長いt1/2で37℃において単量体ヒトGITRに結合する;
(iii)表面プラズモン共鳴によって測定される、約950pMに満たないKDで37℃において二量体ヒトGITRに結合する;
(iv)約7分より長いt1/2で37℃において二量体ヒトGITRに結合する;および
(v)約260pMに満たないEC50でヒトGITRトランスフェクトしたヒト胚性腎臓293(HEK-293)D9細胞に結合する、
より選択される1または複数の特性を示す、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目2)
前記抗体または抗原結合性断片は、ヒトGITRを活性化する、項目1に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目3)
グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、ここで該抗体または抗原結合性断片は、Fcアンカリングの非存在下でヒトGITRを活性化する、抗体または抗原結合性断片。
(項目4)
前記抗体または抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定される、約3nMに満たないEC50において約25%より高い活性化パーセンテージでヒトGITRを活性化する、項目3に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目5)
前記抗体または抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定される、約1.0nMに満たないEC50でヒトGITRを活性化する、項目3または4に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目6)
グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、ここで該抗体または抗原結合性断片は、ナイーブヒトCD4+ T細胞増殖アッセイにおいて決定される、Fcアンカリングの非存在下でT細胞増殖活性を示す、抗体または抗原結合性断片。
(項目7)
前記抗体または抗原結合性断片は、ナイーブヒトCD4+ T細胞増殖アッセイにおいて決定される、約8nMまたはこれに満たないEC50で、Fcアンカリングの非存在下でT細胞増殖活性を示す、項目6に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目8)
前記抗体または抗原結合性断片は、Fcアンカリングの存在下でヒトGITRを活性化する、項目1に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目9)
グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、ここで該抗体または抗原結合性断片は、ナイーブヒトCD4+ T細胞増殖アッセイにおいて決定される、バックグラウンドを少なくとも2倍上回って、Fcアンカリングの存在下でT細胞増殖活性を示す、抗体または抗原結合性断片。
(項目10)
前記抗体または抗原結合性断片は、ナイーブヒトCD4+ T細胞増殖アッセイによって決定される、約34nMに満たないEC50でFcアンカリングの存在下でT細胞増殖活性を示す、項目9に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目11)
前記抗体または抗原結合性断片は、hGITRリガンド(hGITRL)媒介性受容体刺激を遮断する、項目1に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目12)
前記抗体または抗原結合性断片は、Fcアンカリングの非存在下でhGITRL媒介性受容体刺激を遮断する、項目11に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目13)
グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、ここで該抗体または抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定される、約4.0nMに満たないIC50において約54%より高い遮断パーセンテージでFcアンカリングの非存在下で、hGITRL媒介性受容体刺激を遮断する、抗体または抗原結合性断片。
(項目14)
グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、ここで該抗体または抗原結合性断片は、(a)表1に表記されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR);および(b)表1に表記されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む、抗体または抗原結合性断片。
(項目15)
前記抗体または抗原結合性断片は、表1に表記されるアミノ酸配列を有するHCVRおよび表1に表記されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目14に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
(項目16)
前記抗体または抗原結合性断片は、
(i)配列番号100、164、196、244、292、340、および348からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(ii)配列番号102、166、198、246、294、342、および350からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(iii)配列番号104、168、200、248、296、344、352からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(iv)配列番号108、172、204、252、300、および404からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(v)配列番号110、174、206、254、302、および406からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン、ならびに
(vi)配列番号112、176、208、256、304、および408からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン、
を含む、項目14に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
(項目17)
前記抗体または抗原結合性断片は、
(i)配列番号100を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号102を含むHCDR2;配列番号104を含むHCDR3;配列番号108を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号110を含むLCDR2;および配列番号112を含むLCDR3;
(ii)配列番号164を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号166を含むHCDR2;配列番号168を含むHCDR3;配列番号172を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号174を含むLCDR2;および配列番号176を含むLCDR3;
(iii)配列番号196を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号198を含むHCDR2;配列番号200を含むHCDR3;配列番号204を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号206を含むLCDR2;および配列番号208を含むLCDR3;
(iv)配列番号244を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号246を含むHCDR2;配列番号248を含むHCDR3;配列番号252を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号254を含むLCDR2;および配列番号256を含むLCDR3;
(v)配列番号292を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号294を含むHCDR2;配列番号296を含むHCDR3;配列番号300を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号302を含むLCDR2;および配列番号304を含むLCDR3;
(vi)配列番号340を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号342を含むHCDR2;配列番号344を含むHCDR3;配列番号404を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号406を含むLCDR2;および配列番号408を含むLCDR3;または
(vii)配列番号348を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号350を含むHCDR2;配列番号352を含むHCDR3;配列番号404を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号406を含むLCDR2;および配列番号408を含むLCDR3、
を含む、項目14に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
(項目18)
単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、ここで該抗体またはその抗原結合性断片は、GITRへの結合に関して、配列番号98/106;配列番号162/170;配列番号194/202;配列番号242/250;配列番号290/298;配列番号338/402;および配列番号346/102からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む参照抗体と競合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目19)
単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、ここで該抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号98/106;配列番号162/170;配列番号194/202;配列番号242/250;配列番号290/298;配列番号338/402;および配列番号346/102からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む参照抗体と、GITR上の同じエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目20)
項目1~19のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目21)
項目20に記載の組成物を投与する工程を包含する、被験体においてがんを処置するための方法。
(項目22)
被験体において抗腫瘍免疫応答を調節するための方法であって、該方法は、項目1~19のいずれかに記載のGITRに結合する抗体またはその抗原結合性断片を該被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目23)
第2のT細胞活性化受容体に結合する抗体またはその抗原結合性断片を投与する工程をさらに包含する、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記T細胞活性化受容体は、CD28、OX40、CD137、CD27、またはHVEMである、項目21に記載の方法。
(項目25)
T細胞阻害受容体に結合する抗体またはその抗原結合性断片を投与する工程をさらに包含する、項目19~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記T細胞阻害受容体は、CTLA-4、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、またはLAG-3である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記被験体に放射線療法を投与する工程をさらに包含する、項目20~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
1種または複数の化学療法剤を投与する工程をさらに包含する、項目20~27のいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記T細胞阻害受容体は、PD1である、項目26に記載の方法。
(項目30)
T細胞受容体に結合する前記抗体は、REGN 2810である、項目29に記載の方法。
(項目31)
GITRに結合する前記抗体は、項目17に記載の抗体である、項目22~30のいずれか1項に記載の方法。
本発明について記載する前に、記載されている特定の方法および実験条件は変動し得るため、本発明が、係る方法および条件に限定されないことを理解されたい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることから、本明細書において使用されている用語法が、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、限定を企図しないことも理解されたい。
表現、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体、「GITR」などは、本明細書において、配列番号413に表記されているアミノ酸配列(NCBIアクセッション#NP_004186.1)を含むヒトグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体を指す。表現「GITR」は、単量体および多量体両方のGITR分子を含む。本明細書において、表現「単量体ヒトGITR」とは、任意の多量体化ドメインを含みも有しもせず、単一のGITR分子として、別のGITR分子への直接的な物理的接続なしで通常の条件下で存在するGITRタンパク質またはその部分を意味する。例示的な単量体GITR分子は、配列番号409のアミノ酸配列(例えば、本明細書中の実施例3を参照されたい)を含む「hGITR.mmh」と本明細書で指される分子である。本明細書において、表現「二量体ヒトGITR」とは、リンカー、共有結合、非共有結合を通じて、または多量体化ドメイン(例えば、抗体Fcドメイン)を通じて互いに接続される2個のGITR分子を含む構築物を意味する。例示的な二量体GITR分子は、それぞれ、配列番号410および配列番号411のアミノ酸配列(例えば、本明細書中の実施例3を参照されたい)を含む「hGITR.mFc」および「hGITR.hFc」と本明細書で指されるそれら分子を含む。
vivoにおけるヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在しなくてよい配列となる。
本発明のある特定の実施形態によると、例えば、中性pHと比較して酸性pHにおいて、FcRn受容体への抗体結合を増強または減弱化する1個または複数の変異を含むFcドメインを含む、抗GITR抗体が提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2またはCH3領域に変異を含む抗GITR抗体を含み、前記変異(単数または複数)は、酸性環境(例えば、pHが約5.5~約6.0に及ぶエンドソーム)におけるFcRnに対するFcドメインの親和性を増加させる。係る変異は、動物に投与される際に、抗体の血清半減期の増加をもたらすことができる。係るFc修飾の非限定例として、例えば、250(例えば、EまたはQ);250および428(例えば、LまたはF);252(例えば、L/Y/F/WまたはT)、254(例えば、SまたはT)および256(例えば、S/R/Q/E/DまたはT)位における修飾;または428および/もしくは433(例えば、H/L/R/S/P/QまたはK)および/もしくは434(例えば、H/FまたはY)位における修飾;または250および/もしくは428位における修飾;または307もしくは308(例えば、308F、V308F)および434位における修飾が挙げられる。一実施形態では、修飾は、428L(例えば、M428L)および434S(例えば、N434S)修飾;428L、259I(例えば、V259I)および308F(例えば、V308F)修飾;433K(例えば、H433K)および434(例えば、434Y)修飾;252、254および256(例えば、252Y、254Tおよび256E)修飾;250Qおよび428L修飾(例えば、T250QおよびM428L);ならびに307および/または308修飾(例えば、308Fまたは308P)を含む。
本発明は、高親和性で単量体ヒトGITRに結合する抗体およびその抗原結合性断片を含む。例えば、本発明は、表面プラズモン共鳴によって37℃で、例えば、本明細書中の実施例3で定義されるアッセイフォーマット、または実質的に類似のアッセイを使用して測定される、約5.0nMに満たないKDで単量体ヒトGITR(例えば、hGITR.mmh)に結合する抗GITR抗体を含む。一部の実施形態では、表面プラズモン共鳴によって、例えば、本明細書中の実施例3に定義されるアッセイフォーマット、または実質的に類似のアッセイを使用して測定される、約4nMに満たない、約3nMに満たない、約2nMに満たない、または約1.50nMに満たないKDで37℃において単量体ヒトGITRに結合する抗GITR抗体が提供される。
本開示は、例えば、本明細書中の実施例5および/もしくは実施例6に記載されるアッセイフォーマットにおいて、または実質的に類似のアッセイフォーマットにおいて決定される、ヒトGITRを活性化する抗体およびその抗原結合性断片を含む。本明細書において、「ヒトGITRを活性化する」とは、そのコグネートリガンド、GITRリガンド(GITRL)への結合を介するGITRの活性化、またはGITRへのアゴニスト抗GITR抗原結合タンパク質(単数または複数)の結合を指す。アゴニスト抗GITR結合タンパク質によるGITRの活性化に関して、「活性化」は、Fcγ受容体にアンカーしている抗原結合タンパク質の存在下または非存在下にあり得る。ヒトGITR活性化は、in vitroまたはin vivoでのGITRシグナリングの誘導または増強、エフェクターT細胞活性の調節性T細胞抑制の低下;in vitroまたはin vivoでの、循環するT regレベルの低下、腫瘍内T regsのin vivoでの低下、in vitroまたはin vivoでのエフェクターT細胞の活性化、in vitroまたはin vivoでのエフェクターT細胞増殖の誘導または増強、あるいはin vivoでの腫瘍成長の阻害または低減が挙げられるが、これらに限定されない、ある特定の生物学的活性を示すことにおいて現れる。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、例えば、本明細書中の実施例5および/もしくは実施例6に記載されるアッセイフォーマットにおいて、または実質的に類似のアッセイフォーマットにおいて決定されるように、Fcアンカリングの非存在下でヒトGITRを活性化する。本明細書において、「Fcアンカリングの非存在下で」とは、GITRおよびGITR媒介性シグナリングの活性化またはFcγ受容体の異なるフォーマットによる抗GITR抗体のクラスター化なしでのGITRLの遮断を指し、例えば、細胞表面に結合したFcγ受容体(単数または複数)の非存在下で、in vitroで共培養した初代T細胞の活性化を介して、決定および定量され得る。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定されるように、例えば、実施例5または実質的に類似のアッセイフォーマットにおいて記載されるように、Fcアンカリングの非存在下で約3nMに満たないEC50において、約25%より高い活性化パーセンテージでヒトGITRを活性化する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定されるように、例えば、実施例5または実質的に類似のアッセイフォーマットにおいて記載されるように、Fcアンカリングの非存在下で約3nMに満たないEC50において、約30%より高い、約40%より高い、約50%より高い、約60%より高い、または約65%より高い活性化パーセンテージでヒトGITRを活性化する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定されるように、例えば、実施例5または実質的に類似のアッセイフォーマットにおいて記載されるように、Fcアンカリングの非存在下で約2nMに満たないEC50において、約30%より高い、約40%より高い、約50%より高い、約60%より高い、または約65%より高い活性化パーセンテージでヒトGITRを活性化する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定されるように、例えば、実施例5または実質的に類似のアッセイフォーマットにおいて記載されるように、Fcアンカリングの非存在下で約1.5nMに満たないEC50において、約30%より高い、約40%より高い、約50%より高い、約60%より高い、または約65%より高い活性化パーセンテージでヒトGITRを活性化する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定されるように、例えば、実施例5または実質的に類似のアッセイフォーマットにおいて記載されるように、Fcアンカリングの非存在下で約1.4nMに満たないEC50において、約30%より高い、約40%より高い、約50%より高い、約60%より高い、または約65%より高い活性化パーセンテージでヒトGITRを活性化する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定されるように、例えば、実施例5または実質的に類似のアッセイフォーマットにおいて記載されるように、Fcアンカリングの非存在下で約1.3nMに満たないEC50において、約30%より高い、約40%より高い、約50%より高い、約60%より高い、または約65%より高い活性化パーセンテージでヒトGITRを活性化する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、例えば、本明細書中の実施例5および/もしくは実施例6に記載されるアッセイフォーマットにおいて、または実質的に類似のアッセイフォーマットにおいて決定されるように、Fcアンカリングの存在下でヒトGITRを活性化する。本明細書において、「Fcアンカリングの存在下で」とは、GITRおよびGITR媒介性シグナリングの活性化、または抗体のFc領域とFcγ受容体(FcgR)の種々の形態(例えば、FcgRI、FcgRIIaまたはFcgRIIIa)との相互作用を介する抗GITR抗体のクラスター化を通じてのGITRLの遮断を指し、例えば、細胞表面に結合したFcγ受容体(単数または複数)の存在下で、in vitroで共培養したT細胞の活性化を介して、決定および定量化され得る。
本開示は、例えば、本明細書中の実施例5に記載されるアッセイフォーマットにおいて決定されるように、ヒトGITRリガンド(hGITRL)媒介性受容体刺激を遮断する抗体を含む。本明細書において、「ヒトGITRリガンド(hGITRL)媒介性受容体刺激を遮断する」とは、抗GITR抗原結合タンパク質がそのコグネートリガンド、GITRLへのGITRの結合を遮断する能力を指す。GITRリガンドの遮断は、調節性T細胞によるエフェクターT細胞活性化の抑制を回復し得る。GITRリガンドの遮断は、当該分野で公知の種々の方法を介して決定および定量され得る(例えば、T細胞増殖またはサイトカイン分泌の低減および循環する調節性T細胞のレベルの増大が挙げられる)。
(A)抗体または抗原結合性断片は、以下からなる群:
i.NFκBレポーターアッセイによって決定される、約3nMに満たないEC50において、約25%より高い活性化パーセンテージで、Fcアンカリングの非存在下でヒトGITRを活性化する、および
ii.NFκBレポーターアッセイによって決定される、約1.0nMに満たないEC50で、Fcアンカリングの非存在下でヒトGITRを活性化する、
より選択される特性のうちの少なくとも一方を有する;ならびに
(B)抗体または抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定される、約4.0nMに満たないIC50において、約54%より高い遮断パーセンテージにおいてFcアンカリングの非存在下でhGITRL媒介性受容体刺激を遮断する。
(A)抗体または抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定される、約1.5nMに満たないEC50において、約50%より高い活性化パーセンテージにおいてFcアンカリングの非存在下でヒトGITRを活性化する;および
(B)抗体または抗原結合性断片は、NFκBレポーターアッセイによって決定される、約4.0nMに満たないIC50において、約54%より高い遮断パーセンテージにおいてFcアンカリングの非存在下でhGITRL媒介性受容体刺激を遮断する。
本発明の抗体が結合するエピトープは、GITRタンパク質の3個またはそれを超える(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個またはそれを超える)アミノ酸の単一の近接配列からなることができる。あるいは、エピトープは、GITRの複数の非近接アミノ酸(またはアミノ酸配列)からなることができる。一部の実施形態では、エピトープは、GITRのGITRL結合ドメインにまたはその付近に位置する。他の実施形態では、エピトープは、GITRのGITRL結合ドメインの外側に、例えば、係るエピトープに結合される場合、抗体が、GITRへのGITRL結合に干渉しないGITRの表面における位置に位置する。
Harbor Press、Cold Spring Harb.、NY)に記載されているもの等の慣用的なクロスブロッキングアッセイ、アラニン走査変異解析、ペプチドブロット解析(Reineke、2004年、Methods Mol Biol 248巻:443~463頁)およびペプチド切断解析を含む。加えて、抗原のエピトープ切除、エピトープ抽出および化学修飾等の方法を用いることができる(Tomer、2000年、Protein Science 9巻:487~496頁)。抗体が相互作用するポリペプチド内のアミノ酸を同定するために使用することのできる別の方法は、質量分析により検出される水素/重水素交換である。一般用語において、水素/重水素交換方法は、目的のタンパク質を重水素標識するステップと、続いて抗体を重水素標識タンパク質に結合させるステップを含む。次に、タンパク質/抗体複合体を水に移して、抗体によって保護された残基(重水素標識されたままになる)を除く全残基において水素-重水素交換を行わせる。抗体の解離後に、標的タンパク質を、プロテアーゼ切断および質量分析による解析に付し、これにより、抗体が相互作用する特異的なアミノ酸に相当する重水素標識残基を明らかにする。例えば、Ehring(1999年)Analytical Biochemistry 267巻(2号):252~259頁;EngenおよびSmith(2001年)Anal. Chem.73巻:256A~265A頁を参照されたい。
本発明の抗GITR抗体は、完全ヒト抗体となり得る。完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を生成するための方法は、本技術分野で公知である。いずれかの係る公知の方法を本発明の文脈において使用して、ヒトGITRに特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
本発明の抗GITR抗体および抗体断片は、記載されている抗体のアミノ酸配列から変動するがヒトGITRに結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。係る改変体抗体および抗体断片は、親配列と比較してアミノ酸の1個または複数の付加、欠失または置換を含むが、記載されている抗体の生物学的活性と基本的に同等な生物学的活性を示す。同様に、本発明の抗GITR抗体をコードするDNA配列は、開示されている配列と比較してヌクレオチドの1個または複数の付加、欠失または置換を含むが、本発明の抗GITR抗体または抗体断片と基本的に生物学的に同等である抗GITR抗体または抗体断片をコードする配列を包含する。係る改変体アミノ酸およびDNA配列の例は、上記で検討されている。
本発明は、ある特定の実施形態によると、ヒトGITRに結合するが、他の種由来のGITRには結合しない抗GITR抗体を提供する。本発明は、ヒトGITRおよび1種または複数の非ヒト種に由来するGITRに結合する抗GITR抗体も含む。例えば、本発明の抗GITR抗体は、ヒトGITRに結合することができ、場合により、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、スナネズミ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ラクダ、カニクイザル(cynomologous)、マーモセット、アカゲザルまたはチンパンジーのGITRのうち1種または複数に結合しても結合しなくてもよい。本発明のある特定の例示的な実施形態によると、ヒトGITRおよびカニクイザル(例えば、Macaca fascicularis)GITRに特異的に結合する抗GITR抗体が提供される。本発明の他の抗GITR抗体は、ヒトGITRに結合するが、カニクイザルGITRには結合しない、またはごく弱く結合する。
本発明の抗体は、単一特異的または多特異的(例えば、二重特異的)となり得る。多特異的抗体は、1種の標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的となり得る、あるいは2種以上の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有し得る。例えば、Tuttら、1991年、J. Immunol.147巻:60~69頁;Kuferら、2004年、Trends Biotechnol.22巻:238~244頁を参照されたい。本発明の抗GITR抗体は、別の機能分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結するまたはこれと同時発現させることができる。例えば、抗体またはその断片は、別の抗体または抗体断片等、1種または複数の他の分子実体へと機能的に連結して(例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合的会合または他の方法により)、第2の結合特異性を有する二重特異的または多特異的抗体を産生することができる。
本発明は、本発明の抗GITR抗体またはその抗原結合性断片を含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、適した担体、賦形剤および移動、送達、耐性その他の向上をもたらす他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤は、あらゆる薬剤師に公知の処方集に見出すことができる:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton, PA。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(LIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad、CA等)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲルならびにカーボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998年)J Pharm Sci Technol 52巻:238~311頁も参照されたい。
Controlled Release、上記参照中、2巻、115~138頁を参照)。他の放出制御系は、Langer、1990年、Science 249巻:1527~1533頁による総説で検討されている。
本発明は、それを必要とする被験体に、抗GITR抗体(例えば、本明細書における表1に表記されているHCVR/LCVRまたはCDR配列のいずれかを含む抗GITR抗体)を含む治療組成物を投与するステップを含む方法を含む。治療組成物は、本明細書に開示されている抗GITR抗体、その抗原結合性断片またはADCのいずれかと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含むことができる。
本開示の抗GITR抗体および有利なことには、本開示の抗体またはその抗原結合性断片と併用され得る任意の追加的な治療剤を利用する併用療法もまた、本明細書で提供される。
本発明のある特定の実施形態によると、抗GITR抗体(または抗GITR抗体および本明細書に言及されている追加的な治療的に活性な薬剤のいずれかの組み合わせを含む薬学的組成物)の複数用量は、規定の時間経過にわたって被験体に投与することができる。本発明の本態様に係る方法は、本発明の抗GITR抗体の複数用量を被験体に逐次的に投与するステップを含む。本明細書において、「逐次的に投与する」は、抗GITR抗体の各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間)によって隔てられた異なる日に被験体に投与されることを意味する。本発明は、抗GITR抗体の単一の初回用量、続いて抗GITR抗体の1または複数の二次用量と、任意選択で、続いて抗GITR抗体の1または複数の三次用量を患者に逐次的に投与するステップを含む方法を含む。
本発明の抗GITR抗体を使用して、例えば、診断目的で、試料におけるGITRまたはGITR発現細胞を検出および/または測定することもできる。例えば、抗GITR抗体またはその断片を使用して、GITRの異常発現(例えば、過剰発現、過小発現、発現の欠如等)によって特徴付けられる状態または疾患を診断することができる。GITRの例示的な診断アッセイは、例えば、患者から得られた試料を本発明の抗GITR抗体と接触させるステップを含むことができ、抗GITR抗体は、検出可能な標識またはレポーター分子で標識されている。あるいは、未標識の抗GITR抗体は、それ自体が検出可能に標識されている二次抗体と組み合わせて診断適用において使用することができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35Sもしくは125I等、放射性同位元素;フルオレセインもしくはローダミン等、蛍光もしくは化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼもしくはルシフェラーゼ等、酵素となり得る。試料におけるGITRの検出または測定に使用することのできる特異的な例示的アッセイとして、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、イムノPET(例えば、89Zr、64Cuなど)および蛍光標識細胞分取(FACS)が挙げられる。
抗GITR抗体を、VELOCIMMUNE(登録商標)マウス(すなわち、ヒト免疫グロブリン重鎖およびκ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む操作されたマウス)をヒトGITRの可溶性二量体細胞外ドメインを含む免疫原で免疫化することによって得た。その抗体免疫応答を、GITR特異的イムノアッセイによってモニターした。いくつかの完全ヒト抗GITR抗体を、US 2007/0280945A1に記載されるように、骨髄腫細胞に融合することなしに、抗原陽性B細胞から直接単離した。
表1は、本発明の選択された抗GITR抗体の重および軽鎖可変領域ならびにCDRのアミノ酸配列識別子を表記する。対応する核酸配列識別子を表2に表記する。
比較目的のために対照構築物を次の実験に含めた:抗GITR対照Ab I:WO 2006/ 105021 A2に表記されている「クローン6C8」の相当するドメインのアミノ酸配列を有する可変性重鎖および軽鎖ドメインとのマウス抗ヒトGITRハイブリドーマ;以下の実施例においてmIgG1およびmIgG2a構築物領域で生成される;および抗GITR対照Ab II:US 8709424 B2に表記されている「36E5」の相当するドメインのアミノ酸配列を有する可変性重鎖および軽鎖ドメインを有するヒト抗GITR抗体。
37℃における表面プラズモン共鳴(Biacore 4000またはT-200)により、ヒト抗GITR抗体の結合親和性および動態学的定数を決定した(表3)。抗体(ヒトIgG1またはIgG4(すなわち、「H1H」または「H4H」名称)として発現される)を、マウス抗ヒトFc CM5 Biacoreセンサー表面(mAb捕捉フォーマット)、および可溶性単量体(ヒト(h)GITR.mmh;配列番号409およびMacaca fasicularis(mf)GITR.mmh;配列番号412)または二量体(hGITR.hFc;配列番号411およびhGITRmFc;配列番号410)に捕捉した。GITRタンパク質を、センサー表面にわたって流速30μL/分で注入した。全てのBiacore結合研究を、0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05% v/v Surfactant P20から構成される緩衝液(HBS-ET泳動緩衝液)中で行った。抗体-試薬会合を、4分間モニターした一方で、HBS-ET泳動緩衝液(10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05% (v/v) Surfactant P20、pH7.4)中での解離を10分間モニターした。Scrubber 2.0cカーブフィッティングソフトウェアを使用して1:1結合モデルへとリアルタイムセンサーグラムをフィットさせることによって、動態学的会合(ka)および解離(kd)速度定数を決定した。次の通り、動態学的速度定数から結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を計算した:KD[M]=kd/ka;およびt1/2(分)=(ln2/(60*kd)。結果を表3にまとめる。
この実施例では、抗GITR抗体がヒトGITR発現細胞株に特異的に結合する能力を、電気化学発光法(ECL)ベースの検出を使用して決定した。
この実施例では、抗GITR抗体がFcγ受容体(FcγR)への抗体アンカリングの存在下もしくは非存在下でhGITRを活性化するかまたはhGITRリガンド(hGITRL)媒介性受容体刺激を遮断する能力を、ルシフェラーゼベースのレポーターアッセイを介して評価した。
上記のように、抗GITR抗体を、それらがアンカリングFcγ受容体(FcγR)の存在下および非存在下でhGITRを活性化する能力について操作されたバイオアッセイにおいて試験した。この実施例では、hGITR活性化に対する抗体アンカリングの効果を、ナイーブヒトCD4+ T細胞増殖プライマリーバイオアッセイにおいて評価した。ヒトCD4+ T細胞システムは、GITRコピー数が内因性レベルにおいてあるのに対して、その操作されたシステムは、より高いGITRコピー数を有する細胞を利用するという利点を有する。
Sciences NET027001)を、各マイクロウェルに添加し、18時間適用した。細胞を、Filtermate Harvester(Perkin Elmer Health Sciences D961962)を使用して、フィルタープレート(Unifilter-96 GF/C 6005174)上に採取した。シンチレーション液(Perkin Elmer Health Sciences Microscint20 6013621)を、フィルタープレートに添加し、放射活性カウントを、プレートリーダー(Perkin Elmer Health Sciences Topcount NXT)を使用して測定した。対照に対するT細胞増殖(10.6nMの抗体濃度における平均倍数活性化として与えられる)を、表7に表す。このアッセイフォーマットにおいて、10.6nMは、T細胞増殖が用量応答曲線上でプラトーに達した点を表した。
マイトマイシンCで処理して、増殖を阻害した。その後に洗浄して微量のマイトマイシンCを除去した後、細胞を、300ng/mL 抗CD3抗体OKT3でコーティングして、T細胞活性化を刺激した。HEK293/FcγRI細胞を、ヒトナイーブCD4+
T細胞とともに、1:2の比で共培養し、滴定した量の抗GITR抗体または対照を、その共培養培地に添加した。
実施例7.抗PD1抗体との組み合わせでの抗GITR抗体の投与は、腫瘍を相乗作用的にコントロールおよび根絶する
MC38結腸直腸がん細胞(ATCCから得た)を、C57BL/6マウスの皮下に移植した(3×105 細胞/マウス)(0日目として定義)。6日目(すなわち、腫瘍移植の6日後)に、マウスを4群に分け(5匹のマウス/群)、各群を、以下で腹腔内(IP)処置した:(1)ラットIgG2a(2A3、Bio X cell、カタログ番号BE0089)(アイソタイプ対照)+ラットIgG2b(LTF2、Bio X cell、カタログ番号BE0090)(アイソタイプ対照)、(2)抗GITRモノクローナル抗体DTA1(ラット抗マウスGITR、Bio X cell、カタログ番号BE0063)+ラットIgG2a(対照)、(3)抗PD-1モノクローナル抗体RPM1-14(ラット抗マウスPD-1、Bio X cell、カタログ番号BE0146)+ラットIgG2b(対照)または(4)抗GITR抗体DTA1+抗PD-1抗体RPM1-14。次いで、抗体注射(単数または複数)を、13日目に再び投与した。抗体処置を、各抗体の5mg/kgで投与した。腫瘍を、二次元(長さ×幅)で測定し、腫瘍容積を計算した(長さ×幅2×0.5)。マウスを、腫瘍が指定された腫瘍エンドポイント(腫瘍容積>2000mm3または腫瘍潰瘍化)に達した場合に安楽死させた。
80日間にわたって腫瘍なしを維持した、抗PD-1抗体および抗GITR抗体の組み合わせで処置したマウスに、3×105の同系腫瘍(MC38)を右側腹部に、および2.5×105の同種異系(B16F10.9)腫瘍細胞株(黒色腫細胞株、ATCC)を左側腹部に、再チャレンジした。上記のように腫瘍をモニターした。
腫瘍チャレンジの1日前に開始して、1週間に2回、合計8用量を与えて、異なる枯渇mAb(抗CD4、抗CD8、抗CD25)を注射したマウスを、併用療法またはアイソタイプ対照IgGで処置した。その枯渇効率を、末梢血サンプルのFACS分析によって確認した。
マウスを上記のように処置した。抗体処置の5日後に、腫瘍および脾臓を集めた。腫瘍を鋏で切り刻み、Liberase TL/DNAse Iミックスで単一細胞懸濁物に解離した。脾臓を、gentleMACS Octo Dissociatorで解離した。細胞を、マウスCD45、CD3、CD4、CD8、CD25およびFoxP3に対するFACS抗体のパネル、ならびに活性化マーカー(PD1、GITR、Ki67、CD160、CTLA4、ICOS、TIM3、LAG3、KLRG1およびCD44)で染色した。細胞を、BD Fortessa X20またはLSR IIで獲得し、FlowJoソフトウェアによって分析した。
上記の方法を使用して、皮下MC38腫瘍のコントロールにおいて抗マウスPD-1抗体(クローンRMP1-14、Bio X cell、カタログ番号BE0146)との組み合わせで抗マウスGITR抗体(クローンDTA-1、Bio X cell、カタログ番号BE0063)を投与することの有効性を評価した。図1ならびに表12および表13に示されるように、PD1遮断および抗GITR(DTA-1)抗体の併用処置は、抗PD-1もしくは抗GITR mAb単独、またはアイソタイプ対照処置マウスと比較して、MC38腫瘍を有するマウスにおいて腫瘍退縮を有意に誘導した。さらに、併用療法で処置したマウスは、そのマウスのうちの100%が120日間超にわたって腫瘍なしを維持したので、長期の腫瘍寛解を示した(図2、表14、表15)。
抗PD-1および抗GITR抗体の併用投与で処置したマウスが腫瘍/抗原特異的記憶応答を発生させたか否かを決定するために、腫瘍なしの生存マウスに、3×105の同系MC38結腸がん細胞を右側腹部に、および2.5×105の同種異系黒色腫細胞株B16F10.9を左側腹部に、再チャレンジした。MC38腫瘍は、抗PD1抗体および抗GITR抗体組み合わせで処置したマウスにおいて成長しない一方で、その同じ腫瘍は、ナイーブ対照マウス(いかなる事前の処置もなし)において成長することが見出された(図3)。対照的に、その同種異系腫瘍(黒色腫)は、両方の群において成長しなかった。これは、その抗PD-1および抗GITR抗体の組み合わせ投与が、その同じタイプの腫瘍での第2のチャレンジをコントロールできる腫瘍-抗原特異的免疫記憶応答を誘導することを示した。
マウスを、抗PD-1抗体および抗GITR抗体併用処置の前に、CD4、CD8およびCD25枯渇mAbで処置した。CD8+細胞の枯渇が、抗腫瘍効果(MC38腫瘍)を完全に排除する一方で、CD4またはCD25 T細胞の枯渇が部分的阻害を示すことを見出した(図4、表15)。従って、MC38腫瘍における併用療法の抗腫瘍効果は、CD8+ T細胞に大部分は依存するようである。
皮下MC38腫瘍のコントロールにおいて抗ヒトGITR抗体(H2aM14536P2)を抗マウスPD-1抗体(クローンRMP1-14 Bio X cell、カタログ番号BE0146)との組み合わせで投与することの有効性を、GITR/GITRLヒト化マウスにおいて評価した。抗マウスPD-1遮断は、抗ヒトGITR抗体と相乗的に作用し、平均腫瘍成長曲線において示されるように(図7、表16)、抗PD1(1/7)もしくは抗GITR(1/7)mAb単独、またはアイソタイプ対照(0/7)処置マウスと比較して、MC38腫瘍を有するマウスにおいて腫瘍退縮を有意に誘導した(4/6マウス)。さらに、併用療法で処置したマウスは、そのマウスうちの60%超が、アイソタイプ対照に関しては0%および抗PD-1または抗GITR処置群に関しては10%と比較して、50日目に腫瘍なしを維持するので、長期の腫瘍寛解を示した(図8、表16)。
腫瘍内および脾臓のT細胞集団に対する抗ヒトGITR抗体の効果を評価した。抗ヒトGITR抗体、H2aM14536P2およびH1H14536P2を評価した。両方の抗ヒトGITR抗体アイソタイプ(mIg2aおよびhIgG1)は、腫瘍内CD8/Treg比において有意な増大を誘導することを見出した(図9)。その同じ処置は、末梢脾臓T細胞サブセットに対して効果を有しなかった。ヒトIgG1およびマウスIgG2aアイソタイプIgGを、対照のためにアッセイにおいて使用した。
皮下MC38腫瘍のコントロールにおいて抗ヒトPD-1抗体(REGN2810(米国特許公開番号2015/0203579において開示されるようにH4H7798Nとしても公知))との組み合わせでの抗マウスGITR抗体(DTA-1)の投与の有効性を、PD1/PDL1ヒト化マウスにおいて評価した。抗ヒトPD-1遮断は、平均腫瘍成長曲線において示されるように、抗PD1もしくは抗GITR mAb単独、またはアイソタイプ対照処置マウスと比較して、MC38腫瘍を有するマウスにおいて抗マウスGITR抗体と相乗的に作用し、腫瘍成長の遅れを誘導することが見出された(図10、表17)。さらに、併用療法で処置したマウスは、そのマウスのうちの40%超が、アイソタイプ対照、抗PD-1または抗GITR処置群に関して0%と比較して、45日目で腫瘍なしを維持したので、長期の腫瘍寛解を示した(図11)。
単一細胞ソーティングRNA-seq分析
腫瘍チャレンジ後の8日目および11日目に、腫瘍の単一細胞懸濁物を、マウス腫瘍解離キット(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach,
DE)によって調製し、脾臓を、gentleMACS(商標) Octo Dissociator(Miltenyi Biotec)で解離した。同じ処置群に由来する腫瘍および脾臓をプールし、生きているCD8+ T細胞をFACSによってソートした。FACSでソートしたT細胞を、C1 Cell Suspension Reagent(Fluidigm, South San Francisco, CA)と混合し、その後、5μm~10μmのC1 Integrated Fluidic Circuit(IFC; Fluidigm)上に載せた。LIVE/DEAD染色溶液を、2.5μL エチジウムホモ二量体-1および0.625μL カルシウムAM(Life Technologies, Carlsbad, CA)を、1.25mL C1
Cell Wash Buffer(Fluidigm)に添加することによって調製し、20μLをC1 IFCに載せた。各捕捉部位を、明視野においてZeiss顕微鏡下で、GFPを、ならびに細胞ダブレットおよび生存性に関してはテキサスレッドチャネルを注意深く検査した。細胞溶解、逆転写、およびcDNA増幅を、製造業者によって特定されるように(プロトコル100-7168 E1)、C1 Single-Cell
Auto Prep IFCで行った。SMARTer(商標) Ultra Low
RNA Kit(Clontech, Mountain View, CA)を、単一細胞からのcDNA合成に使用した。Illumina NGSライブラリーを、NEXTERA XT DNA Sample Prep kit(Illumina)を使用して、製造業者の推奨(プロトコル100-7168 E1)に従って構築した。合計で2,222個の単一細胞を、Illumina NextSeq(Illumina,
San Diego, CA)で、75サイクルでの多重化シングルリード実行によって配列決定した。生の配列データ(BCLファイル)を、FASTQフォーマットへとIllumina CASAVA 1.8.2を介して変換した。リードを、それらのバーコードに基づいて解読した。リードの品質を、FastQCを使用して評価した(www.bioinformatics. babraham.ac.uk/projects/fastqc/)。
CD226の遺伝子不活性化または薬理学的阻害は、いくつかの実験において抗GITR/抗PD1併用処置によって媒介される腫瘍退縮を明らかにした一方で、他のTNF受容体またはB7スーパーファミリーメンバーの阻害は、効果を有しなかった。
0.5mgの抗CD226(10E5、eBioscience, San Diego, CA)またはラットIgG2bアイソタイプ対照IgG(LTF2、Bio X Cell, West Lebanon, NH)を、腫瘍チャレンジ後5日目におよび免疫療法の1日前に、腹腔内(i.p.)に注射した。垂直腫瘍直径を、デジタルカリパス(VWR, Radnor, PA)を使用して、1週間に2~3回盲目的に測定した。式L×W×0.5(ここでLは、最も長い寸法であり、Wは、その垂直の寸法である)を使用して容積を計算した。生存における差異を、カプラン-マイヤー法によって各群について決定し、全体のP値を、PRISMバージョン6(GraphPad Software Inc., La Jolla, CA)によって生存分析を使用してログランク検定によって計算した。事象を、罹病率を最小限にするために、腫瘍負荷が最大腫瘍容積において2000mm3というプロトコルが特定したサイズに達したときに死亡と定義した。
併用処置サンプルに由来するクローン性に拡大したCD8+ T細胞(11日目に採取した腫瘍)における特有の遺伝子シグネチャーを同定するために、異なる処置群にわたる包括的な比較を行った。併用療法に由来するクローン性に拡大したCD8+ T細胞においてアップレギュレートした遺伝子を、アイソタイプ処置に由来するCD8+ T細胞または併用処置で拡大しなかったCD8+ T細胞のアップレギュレートした遺伝子と比較した。ヒートマッピング分析は、比較内で重なり合う30の遺伝子を同定した。≧2倍のRNAシグネチャー変化(p<0.01)を、腫瘍の抗GITR/抗PD1併用処置後に、その30の遺伝子に関してその拡大したCD8 T細胞集団内で観察した。それら30の遺伝子は、Id2、S100a11、Ndufb3、Serinc3、Ctsd、S100a4、Ppp1ca、Lbr、Peli1、Lcp2、Ube2h、Cd226、Mapkapk3、Racgap1、Arf3、Mki67、Ergic2、Azi2、Dync1i2、Sik1、Pde4d、Ppp3cc、Nek7、Emc4、Vav1、Dock10、Tmem173、Fam3c、Ppp1cc、およびGlud1を含む。
PD1分子とCD226分子との間の潜在的な会合を、次に調査した。CD226がPD1-Shp2複合体による脱リン酸化(desphosphorylation)の標的であるか否かを調べるために、本発明者らは、無細胞ラージユニラメラ小胞(cell-free large unilamellar vesicle)(LUV)システムにおいてT細胞シグナリングに関与する種々の構成成分(すなわち、CD3、CD226、サイトゾルチロシンキナーゼLck、Zap70、SLP76 52、およびPI3K(p85a))を再構成した。LUV上でのPD-1滴定に応じた各構成成分の感受性を、ホスホチロシン(pY)イムノブロッティングによって測定した(図17)。本発明者らは、TCR/CD3ζがPD-1-Shp2による脱リン酸化の標的ではないのに対して、CD226が30分間の処置後に用量依存性の様式でPD1-Shp2によって効率的に脱リン酸化されることを確認した(図17)。このデータは、PD-1とCD226との間の会合を示す。
Atlas(TCGA)からの臨床データは問い合わせされて、CD226発現レベルが全体的なT細胞活性化強度と相関し、がん患者におけるよりよい予後を推定し得るか否かを調べた。実際に、高いベースラインCD226発現を有する患者は、評価した20種の異なるタイプの癌(皮膚原発の黒色腫(skin cutaneous melanma)、肺腺がん、頭頚部の扁平上皮がん、子宮体部子宮内膜がん(uterine corpus endometrial carcinoma)、肉腫、直腸腺がん、浸潤乳がん(breast invasive carcinoma)、腎明細胞がん(kidney renal clear cell carcinoma)、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頚管内腺がん、多形性膠芽腫、結腸腺がん、胃腺がん、膀胱尿路上皮がん、甲状腺がん、前立腺がん、膵臓腺がん、脳の低悪性度神経膠腫、肺扁平上皮がん、乳頭状腎細胞がん(kidney renal papillary cell carcinoma)、および卵巣漿液性嚢胞腺がん)のうちの5種の(皮膚原発の黒色腫、肺腺がん、頭頚部扁平上皮がん、子宮体部子宮内膜がんおよび肉腫)において有意に高い生存可能性を有する。全体的に、これらの結果は、CD226シグナリングをブーストしながら、最大T細胞活性化のためにTIGITを同時に遮断する(例えば、抗GITR処置を通じて)免疫療法ストラテジーを裏付ける。
CD226遮断mAbを使用して、本発明者らは、CD226を通じての共刺激シグナリングが併用処置によって媒介される抗腫瘍免疫に必要とされることを示した(図12、図13)。CD226 AbがおそらくCD8 T細胞のサブセットに対する潜在的枯渇効果を有し得るので、CD226を、その結果を確認するためにC57BL/6バックグラウンドのマウスにおいて遺伝的に不活性化した。CD226-/-マウスは、T細胞(CD4+、CD8+、Tregs)ホメオスタシスに対して欠陥を示さず(図18、パネルA~D)、TCR活性化に対して野生型マウスと同様に応答した(図18、パネルE~I)。本発明者らは、併用処置がもはやCD226-/-マウスにおいて抗腫瘍効果も生存利益も付与しないことを観察した。このことは、CD226が組み合わせの観察された抗腫瘍効果に必須であったことを示唆する(図19、パネルA)。CD226の効果は特異的である。なぜならTNF受容体スーパーファミリーの他のメンバー(OX40Lまたは4-1BBL)の阻害、またはCTLA4-Igを使用するB7共刺激分子(CD28)の遮断は、併用療法によって媒介される抗腫瘍効果を保存したからである(図19、パネルB~D)。
全体的な単一細胞ソーティングRNA-seqおよびFACS表現型決定データは、抗PD-1がCD226の発現を有利にする一方で、抗GITR処理がTIGITの表面発現をダウンレギュレートし、T細胞の恒常的機能を相乗作用的に回復させることを示した。
TCR分析のために、本発明者らは、ランダムプライミングショートRNA配列決定リードから、TCR配列を、特に、TCR-CDR3配列を再構築および抽出するために、新たなバイオインフォマティクスパイプラインrpsTCRを開発した。rpsTCRは、ペアになった末端のおよび単一末端の短いリードを取得し、これらのリードをマウスまたはヒトのゲノムおよびトランスクリプトームへとマッピングするが、デフォルトパラメーターでTopHat(Bioinformatics 25, 1105-1111 (2009))を使用してTCR遺伝子座および転写物をマッピングしない。マッピングされたリードを捨て、マッピングされていないリードをTCR配列の抽出のためにリサイクルする。マッピングされていないリードにおける低品質ヌクレオチドをトリミングした。次いで、35bpに満たない長さを有するリードを、HTQCツールキット(Bioinformatics 14, 33 (2013)を使用して除去した。QCを通過した短いリードを、iSSAKE(Bioinformatics 25, 458-464 (2009))デフォルト設定を使用してより長いリードへとアセンブリした。TCRklass(J Immunol 194, 446-454 (2015))を使用して、デフォルト1.7から2へと設定したScr(保存された残基サポートスコア)でCDR3配列を同定した。健康なヒトPBMCサンプルからの標的化TCR-seqデータを、陽性対照として使用して、そのパイプラインに導入した余分の工程が、TCRklass単独と比較した場合により高い偽陽性または偽陰性率を生じるか否かを評価した。
2×100bp)。RNA-seqデータからアセンブリされたCDR3配列の数は、標的化TCR-seqアプローチからのものより遙かに小さかったものの、rpsTCRを使用するRNA-seqデータから同定されたCDR3配列のうちの約45%が、標的化TCR-seqに由来するCDR3配列の中でも観察された。標的化TCR-seqの技術的制限が原因で、本発明者らがRNA-seqデータから抽出したCDR3配列の一部は、TCR-seq結果の中に存在しなかったことは、驚くべきことではない。例えば、標的化TCR-seqに使用される5’ raceアダプターの効率は概して低く、多重PCR(multiply PCR)は、高頻度TCRを増幅する傾向にあるので、TCRの小さな部分のみが標的化され得る。予測されるように、RNA-seqデータからrpsTCRを使用して同定されたCDR3配列のうちの遙かにより高いパーセンテージ(約70%)が、標的化TCR-seqに由来する高頻度CDR3配列(>=0.1%)の中でも観察されたが、わずか約40%が、TCRklass単独を使用して抽出された。さらに、本発明者らは、100bpリード長を50bpセグメント単位で切断し、200Mリードをランダムに選択した。標的化TCR-seqアプローチによってランク付けされた上位10個のCDR3配列の中で、8個のCDR3配列を本発明者らのrpsTCRによって検出したが、3個のみがTCRklassによって検出された。次いで、本発明者らは、本発明者らのrpsTCRパイプラインを、異なる抗体で処置したMC38の腫瘍内CD8 T細胞から生成した単一細胞RNA-seqデータからのCDR3配列の抽出に適用した。本発明者らのCDR3_betaおよびCDR3_alpha配列検出率は、TCR配列を、T細胞の単一細胞配列決定から検出するために、標的化TCR-seqアプローチを使用する公開されたデータに匹敵した。
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