JP2022116154A - アテローム性動脈硬化症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ローム性動脈硬化症の進行を小さくする方法または対象においてアテローム性動脈硬化症の進行を小さくするのに使用するためのFXIIのインヒビターを提供する。例えば、本開示は、対象におけるアテローム性動脈硬化プラークの破裂の危険性を低減する、もしくは対象におけるアテローム性動脈硬化プラークの破裂を防止する方法、または対象におけるアテローム性動脈硬化プラークの破裂の危険性を低減する、もしくは対象におけるアテローム性動脈硬化プラークの破裂を防止するのに使用するためのFXIIのインヒビターを提供する。一例では、本開示は、不安定なアテローム性動脈硬化プラークの安定化のための方法、または不安定なアテローム性動脈硬化プラークの安定化に使用するためのFXIIのインヒビターを提供する。一例では、本開示は、アテローム性動脈硬化プラーク形成を防止するための方法、またはアテローム性動脈硬化プラーク形成を防止するのに使用するためのFXIIのインヒビターを提供する。
(i)野生型Infestin-4ポリペプチド配列(配列番号1)、もしくは:
(a)配列番号1のN末端アミノ酸位置2~13の外側に1~5つのアミノ酸変異を含有するように改変された配列番号1;および/もしくは、
(b)配列番号1に対して少なくとも70%同一であり、配列番号1由来の6つの保存システイン残基を保持する配列
を含むポリペプチド配列;または、
(ii)野生型SPINK-1ポリペプチド配列(配列番号2)、もしくは:
(a)N末端アミノ酸位置2~13を配列番号1のN末端アミノ酸2~13と置き換えるように変異され;場合により、配列番号1の配列に対するポリペプチド配列の相同性を高める1~5つのさらなるアミノ酸変異を含有するようにさらに改変された配列番号2;および/もしくは、
(b)配列番号2に対して少なくとも70%同一であり、配列番号2由来の6つの保存システイン残基を保持する配列
を含むポリペプチド配列;ならびに/または、
(iii)SPINK-1突然変異体K1(配列番号3)、K2(配列番号4)もしくはK3(配列番号5)のうちの1つ。
(i)単鎖Fv断片(scFv);
(ii)二量体scFv(di-scFv);または
(iv)ダイアボディ;
(v)トリアボディ;
(vi)テトラボディ;
(vii)Fab;
(viii)F(ab’)2;
(ix)Fv;
(x)抗体の定常領域、Fcもしくは重鎖定常ドメイン(CH)2および/もしくはCH3に連結した(i)~(ix)のうちの1つ;または
(xi)抗体。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号6に記載される配列;もしくは
(b)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;配列番号10に記載される配列を含むCDR2;および配列番号12に記載される配列を含むCDR3;もしくは
(c)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;配列番号9に記載される配列を含むCDR2;および配列番号11に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号7に記載される配列;もしくは
(b)配列番号13に記載される配列を含むCDR1;配列番号14に記載される配列を含むCDR2;および配列番号16に記載される配列を含むCDR3;もしくは
(c)配列番号13に記載される配列を含むCDR1;配列番号14に記載される配列を含むCDR2;および配列番号15に記載される配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;
(b)配列番号10に記載される配列を含むCDR2;および
(c)配列番号12に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号13に記載の配列を含むCDR1;
(b)配列番号14に記載の配列を含むCDR2;および
(c)配列番号16に記載の配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;
(b)配列番号9に記載される配列を含むCDR2;および
(c)配列番号11に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号13に記載の配列を含むCDR1;
(b)配列番号14に記載の配列を含むCDR2;および
(c)配列番号15に記載の配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH
(a)配列番号8に記載されるCDR1;
(b)配列番号10に記載されるCDR2(ここで、位置3のXはDであり、位置4のXはIであり、位置5のXはPであり、位置6のXはTであり、位置7のXはKであり、位置8のXはGである);および
(c)配列番号11に記載されるCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL
(a)配列番号13に記載されるCDR1;
(b)配列番号14に記載されるCDR2;および
(c)配列番号15に記載されるCDR3。
of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of
Health and Human Services、1987および/または1991)に従って、ヒンジ領域の位置241にプロリンを含む。
列および変異体の異種混合物を含む組成物が含まれることが意図される。
(i)単回用量で;または
(ii)複数回の用量で;または
(iii)持続注入もしくは塗布として
対象に投与される。
、心筋梗塞)の治療を受けている。例えば、対象はスタチンまたはワルファリンまたはβ-遮断薬または抗血小板薬による治療を受けている。
・アンギナおよび/または卒中および/または心臓発作に既に罹患している;
・末梢動脈疾患を有する;
・心疾患の家族歴を有する;
・高い血漿低密度リポタンパク質レベルを有する;
・低い血漿高密度リポタンパク質レベルを有する;および/または
・高血圧を有する。
本明細書に記載の方法を実施することによって、閉塞性動脈血栓症および/または心筋梗塞および/または卒中を防止する方法を提供する。
(i)対象において閉塞性動脈血栓の可能性を低減させる;
(ii)対象においてアテローム性動脈硬化プラークの病変サイズを低減させる;
(iii)対象においてプラークの安定化を増大させる;
(iv)対象においてアテローム性動脈硬化プラークの病変における炎症細胞の蓄積を低減させる;および/または
(v)対象においてアテローム生成促進的細胞集団を低減させる。
・労作またはアンギナによる胸痛;
・安静時の胸痛;
・腕、肩、腹部または顎の痛み;
・心停止;
・息切れ;
・全身の体調不良;
・対象の腕もしくは脚の麻痺もしくは脱力;
・発話困難もしくは不明瞭発語;
・一時的視力喪失;
・対象の顔の筋肉の下垂;および/または
・疲労。
安定化IgG4定常領域は、Kabatのシステム(Kabatら、Sequences
of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of
Health and Human Services、1987および/または1991)に従って、ヒンジ領域の位置241にプロリンを含む。
(i)人工表面は対象の血液量の少なくとも80%に曝露され、人工表面は少なくとも0.2m2であり、または
(ii)人工表面は対象の体外で血液を採取するための容器であり、または
(iii)人工表面は、ステント、弁、腔内カテーテルまたは血液の体内補助ポンピングシステム(system for internal assisted pumping of blood)である。
(a)心臓、
(b)以下から選択される少なくとも1つの血管:大動脈、大動脈弓、頸動脈、冠動脈、腕頭動脈、椎骨脳底循環、頭蓋内動脈、腎動脈、肝動脈、腸間膜動脈および/または心臓に対して頭方の動脈系血管、
(c)患者が既知の中隔欠損を有する場合、静脈血管;
の少なくとも1つとの接触を含み:
医療処置は、少なくとも1つの標的器官において虚血を引き起こし得る、体内の前記血管の少なくとも1つの中の少なくとも1つの塞栓の遊離、ならびに医療処置の前、間および/または後における抗体またはその抗原結合性断片の投与を含む。
配列番号1は野生型Infestin-4のアミノ酸配列である。
配列番号2は野生型SPINK-1のアミノ酸配列である。
配列番号3はSPINK-1突然変異体K1のアミノ酸配列である。
配列番号4はSPINK-1突然変異体K2のアミノ酸配列である。
配列番号5はSPINK-1突然変異体K3のアミノ酸配列である。
配列番号6は抗FXII抗体3F7のVHからのアミノ酸配列である。
配列番号7は抗FXII抗体3F7のVLからのアミノ酸配列である。
配列番号8は抗FXII抗体のVH CDR1からのアミノ酸配列である。
配列番号9は抗FXII抗体のVH CDR2からのアミノ酸配列である。
配列番号10は抗FXII抗体のVH CDR2からのアミノ酸配列である。
配列番号11は 抗FXII抗体のVH CDR3からのアミノ酸配列である。
配列番号12は抗FXII抗体のVH CDR3からのアミノ酸配列である。
配列番号13は抗FXII抗体のVL CDR1からのアミノ酸配列である。
配列番号14は抗FXII抗体のVL CDR2からのアミノ酸配列である。
配列番号15は抗FXII抗体のVL CDR3からのアミノ酸配列である。
配列番号16は抗FXII抗体のVL CDR3からのアミノ酸配列である。
配列番号17は抗FXII抗体のVL CDR1からのアミノ酸配列である。
配列番号18は抗FXII抗体gVR115のVHのアミノ酸配列である。
配列番号19は抗FXII抗体gVR115のVLのアミノ酸配列である。
配列番号20は抗FXII抗体gVR115の重鎖のアミノ酸配列である。
配列番号21は抗FXII抗体gVR115の軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号22はヒト第XII因子からのアミノ酸配列である。
配列番号23はヒトアルブミンの成熟型のアミノ酸配列である。
配列番号24はInfestin-4変異体のアミノ酸配列である。
配列番号25はInfestin-4変異体のアミノ酸配列である。
本明細書全体にわたって、特に記載のない限りまたは文脈上特に必要でない限り、単一工程、物質の組成物、一群の工程または一群の物質の組成物に対する言及は、そうした工程、物質の組成物、一群の工程または一群の物質の組成物の1つおよび複数(すなわち、1つまたはそれ以上)を包含すると解釈されるものとする。
工程、特色、組成物および化合物のすべて、ならびに前記工程または特色のありとあらゆる組み合わせまたは任意の2つまたはそれ以上も含む。
Spring Harbor Laboratory Press(1989)、T.A.Brown(編)、Essential Molecular Biology:A
Practical Approach、1および2巻、IRL Press(1991)、D.M.GloverおよびB.D.Hames(編)、DNA Cloning:A Practical Approach、1~4巻、IRL Press(1995および1996)ならびにF.M.Ausubelら(編)、Current Protocols in Molecular Biology、Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience(1988、現在までのすべての更新を含む)、Ed HarlowおよびDavid Lane(編)Antibodies:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory(1988)ならびにJ.E.Coliganら(編)Current Protocols in Immunology、John
Wiley&Sons(現在までのすべての更新を含む)などの出典の文献の全体にわたって記載および説明されている。
プロセッシングされた(結果として、抗体の末端に残る)シグナル配列の一部もしくはすべてを有する可能性がある。特定のアミノ酸配列を含む組成物は、記載されたもしくはコードされた配列および/または記載されたまたはコードされた配列の変異体の異種混合物でもよいことが理解されよう。
ハーゲマン因子またはFXIIとしても知られる凝固第XII因子は血漿タンパク質である。これは、セリンプロテアーゼ(またはセリンエンドペプチダーゼ)クラスの酵素である第XIIa因子の酵素前駆体形態である。ヒトでは、第XII因子はF12遺伝子によってコードされる。限定目的ではなく命名の目的のみのために、ヒト第XII因子の例示的配列は、NCBI参照配列:NP_000496.2;NCPIタンパク質受託番号NP_000496および配列番号22に記載されている。第XII因子のさらなる配列を本明細書および/もしくは公的に利用可能なデータベースに提供される配列を使用して決定することができ、ならびに/または(例えば、Ausubelら(編)、Current Protocols in Molecular Biology、Greene
Pub.Associates and Wiley-Interscience(1988、現在までのすべての更新を含む)またはSambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)に記載されているような)標準的な技法を使用して決定することができる。
ビター」は、FXII(またはFXIIa)との接触(例えば、結合)を介して作用するインヒビターを指し、すなわち、FXIIインヒビターは、FXIIおよび/またはFXIIaに結合し、その活性および/または活性化を阻害する。これに対して、間接的インヒビターは、FXII(またはFXIIa)タンパク質と接触することなしに作用することができる。例えば、アンチセンスRNAは、FXII遺伝子の発現を低下させるのに使用することができ、または小分子は、第XI因子のような下流のFXIIa反応パートナーとの相互作用を介して、FXIIaの効果を阻害することができ;これらは、FXIIタンパク質と直接的に相互作用しない。したがって、間接的インヒビターは、直接的インヒビターとは対照的に、FXIIタンパク質の上流または下流で作用する。一例では、FXIIインヒビターはFXIIまたはFXIIaに特異的であり、特にヒトFXIIまたはFXIIaに特異的である。
る。Ballanceら(WO2001/79271)は、ヒト血清アルブミンに融合した数多くの異なる治療的ポリペプチドを含む融合ポリペプチドを記載した。
IIaベータ切断断片を含めた活性化タンパク質(FXIIa)のいずれかもしくは両方に結合するおよび/またはこれらを阻害する抗体を含む。いくつかの例では、抗体は、FXIIaまたはFXIIaのアルファもしくはベータ鎖断片に特異的に結合する。
例えばCH2またはCH3ドメインに連結した前述のうちのいずれか、例えば、ミニボディまたは抗体が挙げられる。「Fab断片」は、抗体の一価抗原結合性断片からなり、酵素パパインで全抗体を消化してインタクトな軽鎖および重鎖の一部からなる断片をもたらすことによって産生することができ、または組換え手段を使用して産生することができる。抗体の「Fab’断片」は、全抗体をペプシンで処理し、続いて還元して、インタクトな軽鎖ならびにVHおよび単一の定常ドメインを含む重鎖の部分からなる分子をもたらすことによって、得ることができる。このように処理した抗体あたり2つのFab’断片が得られる。Fab’断片は、組換え手段によって産生することもできる。抗体の「F(ab’)2断片」は、2つのジスルフィド結合によって互いに結合している2つのFab’断片の二量体からなり、全抗体分子を酵素ペプシンで処理し、その後の還元を行わないことによって得られる。「Fab2」断片は、例えばロイシンジッパーまたはCH3ドメインを使用して連結された2つのFab断片を含む組換え断片である。「単鎖Fv」または「scFv」は、抗体のFvを含有する組換え分子であり、軽鎖の可変領域と重鎖の可変領域は適切な可動性ポリペプチドリンカーで共有結合している。前述の議論から明らかなように、この用語は、抗体またはVHおよびVLを含むその抗原結合性断片を包含する。
本明細書における本開示は、例えば、第XII因子のインヒビターを対象に投与することを含む、対象においてアテローム性動脈硬化症を治療または防止するための方法を提供する。
・労作もしくはアンギナによる胸痛;
・安静時の胸痛;
・腕、肩、腹部もしくは顎の痛み;
・心停止;
・息切れ;
・全身の体調不良;
・対象の腕もしくは脚の麻痺もしくは脱力;
・発話困難もしくは不明瞭発語;
・一時的視力喪失;
・対象の顔の筋肉の下垂、および/または
・疲労。
・対象において閉塞性動脈血栓の可能性を低減させる;
・対象においてアテローム性動脈硬化プラークの病変サイズを低減させる;
・対象においてプラークの安定化を増大させる;
・対象においてアテローム性動脈硬化プラークの病変における炎症細胞の蓄積を低減させる;および/または
・対象においてアテローム生成促進的細胞集団を低減させる。
一例では、FXIIのインヒビターは直接的FXIIインヒビター、例えば特異的FXIIインヒビターである。例えば、特異的FXIIインヒビターは、1:1のモル比で使用される場合、FXIIおよび/またはFXIIa以外の血漿セリンプロテアーゼまたは他の内在性タンパク質を約25%以下阻害する。例えば、FXIIの特異的インヒビター/FXIIaインヒビターは、前記インヒビターが、それぞれの血漿セリンプロテアーゼ対前記インヒビターについて1:1のモル比で使用される場合、FXIIおよび/またはFXIIa以外の血漿セリンプロテアーゼを約25%以下阻害する。一例では、FXIIインヒビターは、1:1のモル比で使用される場合、FXIIおよび/またはFXIIa以外の血漿セリンプロテアーゼを約20%以下または約15%以下または約10%以下または約5%以下または約1%以下阻害する。例えば、特異的FXII抗体は、血漿セリンプロテアーゼFXIaを約5%阻害し、ここで、前記抗体に対するFXIaのモル比は1:1であり、一方で、同FXII抗体はFXIIaを少なくとも約80%、または少なくともFXIIaを約90%阻害する。
一例では、FXIIのインヒビターはセリンプロテアーゼインヒビターである。例えば、FXIIのインヒビターは、Infestin-4またはその変異体に対応する配列を含む。一例では、FXIIのインヒビターは、SPINK-1またはその変異体に対応する配列を含む。
一例では、本開示は、infestinドメイン4(「Infestin-4」と称される)を含むFXIIのインヒビターを提供する。Infestinは、シャーガス病を引き起こすことが知られている寄生体トリパノソーマ・クルージの主な媒介体である吸血性昆虫ブラジルサシガメの中腸に由来するセリンプロテアーゼインヒビターのクラスである(Campos ITNら、32 Insect Biochem.Mol.Bio.991~997、2002;Campos ITNら、577 FEBS Lett.512~516、2004;WO2008/098720)。この昆虫は、これらのインヒビターを使用して、摂取した血液の凝固を防ぐ。infestin遺伝子は、凝固経路の異なる因子を阻害することができるタンパク質をもたらす4つのドメインをコードする。特に、ドメイン4は、FXIIaの強いインヒビターであるタンパク質(Infestin-4)をコードする。Infestin-4は、出血合併症をもたらすことなくマウス
に投与された(WO2008/098720;Hagedornら、Circulation 2010;121:1510~17)。
変異または少なくとも4つのアミノ酸変異または少なくとも5つのアミノ酸変異を含む。例えば、FXIIのインヒビターは、配列番号1のN末端アミノ酸位置2~13の外側に1~5つのアミノ酸変異を含有するように改変された配列番号1を含むポリペプチド配列を含む。
、野生型Infestin-4配列(配列番号1)に対して約70%、または約75%、または約85%、または約90%、または約91%、または約92%、または約93%、または約94%、または約95%、または約96%、または約97%、または約98%、または約99%の同一性を有する配列を含むことができる。
vivoの特性評価が挙げられる。
一例では、FXIIのインヒビターは、Infestin-4に高い類似性を有するヒトタンパク質を含む。例えば、FXIIのインヒビターはSPINK-1である。SPINK-1は膵臓で発現しているKazalタイプのセリンプロテアーゼインヒビターである(膵分泌性トリプシンインヒビターまたはPSTIとしても知られる)。Kazalタイプセリンプロテアーゼインヒビターファミリーは、公知のセリンプロテアーゼインヒビターの多数のファミリーのうちの1つである。様々な種由来の多くの同様のタンパク質が記載されている(Laskowski MおよびKato I、49 Ann.Rev.
Biochem.593~626、1980.)。限定目的ではなく命名の目的のみのために、SPINK-1の例示的配列を配列番号2に示す。
列番号2の位置56のシステイン)を含む。一例では、6つの保存システイン残基は変異していないが、システイン残基の正確な位置および互いの相対位置は、SPINK-1変異体配列における他の場所での挿入および/または欠失が原因で、野生型SPINK-1配列の位置9、16、24、35、38および56から変化し得る。それにもかかわらず、これらの例では、SPINK-1変異体は6つのすべてのシステイン残基を含む。
例示的第XII因子(FXII)のインヒビターは抗原可変領域を含み、例えば、FXIIに結合し、FXIIシグナリングを中和する抗体またはその抗原結合性断片である。例えば、抗FXII抗体またはその抗原結合性断片は、FXIIおよび/またはFXIIaに結合し、FXIIおよび/またはFXIIaの活性化および/または活性を阻害する。
Iaに結合する抗体である。
ると予想される。一例では、列挙される配列に対する任意の変化の位置はフレームワーク領域中にある。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号6に記載される配列;もしくは
(b)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;
(c)配列番号9もしくは配列番号10に記載される配列を含むCDR2;
(d)配列番号11もしくは配列番号12に記載される配列を含むCDR3;および/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号7に記載される配列;もしくは
(b)配列番号13もしくは配列番号17に記載される配列を含むCDR1;
(c)配列番号14に記載される配列を含むCDR2;
(d)配列番号15もしくは配列番号16に記載される配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;
(b)配列番号10に記載される配列を含むCDR2;および
(c)配列番号12に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号13に記載の配列を含むCDR1;
(b)配列番号14に記載の配列を含むCDR2;および
(c)配列番号16に記載の配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;
(b)配列番号9に記載される配列を含むCDR2;および
(c)配列番号11に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号13に記載の配列を含むCDR1;
(b)配列番号14に記載の配列を含むCDR2;および
(c)配列番号15に記載の配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;
(b)配列番号10に記載される配列を含むCDR2;および
(c)配列番号11に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号13に記載の配列を含むCDR1;
(b)配列番号14に記載の配列を含むCDR2;および
(c)配列番号15に記載の配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;
(b)配列番号9に記載される配列を含むCDR2;および
(c)配列番号11に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号17に記載の配列を含むCDR1;
(b)配列番号14に記載の配列を含むCDR2;および
(c)配列番号15に記載の配列を含むCDR3。
びイソロイシン(I)を位置4に、およびプロリン(P)を位置5に、およびスレオニン(T)を位置6に、およびリジン(K)を位置7に、およびグリシン(G)位置8に含む。
R2、配列番号11に記載されるCDR3を含むVH、ならびに配列番号13に記載されるCDR1、配列番号14に記載されるCDR2および配列番号15に記載されるCDR3を含むVLを含む。
of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of
Health and Human Services、1987および/または1991)に従って、ヒンジ領域の位置241にプロリンを含む。
一例では、FXIIのインヒビターは融合パートナーに連結している。例えば、融合パートナーはポリエチレングリコール(PEG)を含む。一例では、融合パートナーは半減期増強ポリペプチド(HLEP)を含む。
一例では、FXIIのインヒビターは融合パートナーに連結している。例えば、融合パートナーはポリエチレングリコール(PEG)を含む。
一例では、FXIIのインヒビターは融合パートナーに連結している。例えば、融合パートナーは半減期増強ポリペプチド(HLEP)を含む。
一例では、半減期増強ポリペプチドは、アルブミン、アファミン、アルファ-フェトプロテイン、ビタミンD結合タンパク質、ヒトアルブミン、免疫グロブリンおよびIgGのFcからなる群から選択される。例えば、半減期増強ポリペプチドはアルブミンまたはその変異体である。
アルブミン変異体は、ドメイン1(配列番号23のアミノ酸1~194)またはドメイン2(配列番号23のアミノ酸195~387)またはドメイン3(配列番号23のアミノ酸388~585)の少なくとも1つを含む。一例では、アルブミン変異体は、少なくともドメイン1および2(配列番号23の1~387)またはドメイン2および3(配列番号23の195~585)またはドメイン1および3(配列番号23のアミノ酸1~194およびアミノ酸388~585)を含む。
たは約25、または約30、または約50個の連続的なアミノ酸を含む。一例では、アルブミン変異体は、それぞれのタンパク質の特定のドメインの一部またはすべてを含む。
一例では、半減期増強ポリペプチドは免疫グロブリン(Ig)である。
一例では、半減期増強ポリペプチドはリンカーを介してFXIIのインヒビターに連結している。例えば、リンカーはリンカーペプチドである。
内在性経路の凝固プロテアーゼとしては、接触活性化経路のプロテアーゼ、例えば、FXIIa、FXIaまたはFIXaが挙げられる。一実施形態では、リンカーはFXIIaによって切断される。外来性経路のプロテアーゼとしては、組織因子経路のプロテアーゼ、例えばFVIIaが挙げられる。共通経路のプロテアーゼとしては、フィブリンへのフィブリノーゲンの変換に関与するプロテアーゼ、例えば、FXa、FIIaおよびFXIIIaが挙げられる。
FXIIシグナリングを阻害する化合物は、例えば以下に記載するような当技術分野で公知の技法を使用して特定することができる。同様に、本明細書に記載の方法における使用に適するFXIIインヒビターの量は、例えば以下に記載するような当技術分野で公知の技法を使用して、決定または推定することができる。
FXIIに結合するインヒビターについて、FXIIaアミド分解活性のインヒビターのレベルを決定するためのin vitroアッセイを使用することができる。
一例では、アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて治療効果または予防効果についてFXIIのインヒビターを試験する。
一例では、動物モデルはApoEノックアウトマウスモデルである。
一例では、動物モデルはタンデム狭窄マウスモデルである。
一例では、アテローム性動脈硬化病変の発生を減弱するFXIIのインヒビターは、組織学的解析を実施することによって特定される。
一例では、フローサイトメトリー解析が、脾臓、リンパ節および血液における細胞集団の解析について行われる。
本開示のいくつかの例では、FXIIインヒビターは、80%を超える、または95%、96%、97%、98%もしくは99%を超える純度を有し得る。一例では、FXIIインヒビターは、混入する巨大分子、例えば、他のタンパク質および核酸に対して99.9%を超えて純粋であり、感染性および発熱性の薬剤を含んでいない可能性がある、医薬的に純粋な状態を有し得る。
し、それによってインヒビターの安定性を増強する化合物を含む。
本開示の別の例は、上記のアテローム性動脈硬化症の治療に有用なFXIIインヒビターを含有するキットを提供する。
ることができる(例えば、容器は、静脈輸液バッグでもよいし、皮下注射針によって穴をあけることができるストッパーを有するバイアルでもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤はFXIIインヒビターである。ラベルまたは添付文書は、治療に適格な対象、例えば、アテローム性動脈硬化症を有するまたはその傾向がある対象を、提供されるFXIIインヒビターおよび任意の他の医薬の投薬量および間隔に関する特定のガイダンスを用いて治療するために組成物が使用されることを示す。キットは、医薬的に許容可能な希釈緩衝液、例えば、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液および/またはデキストロース溶液を含むさらなる容器をさらに含むことができる。キットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針および注射器を含めた、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
C57BL/6Jバックグラウンドの雄のApoE-/-(ApoE-KO)マウス(6週齢)に、隔日で、抗第XIIa因子モノクローナル抗体3F7(1mg/kg)またはIgGアイソタイプ対照(MuBM4-MuG1K)を皮下に与えると同時に、21%の脂肪および0.15%のコレステロールを含有する高脂肪食(HFD)(SF00-219、Specialty Feeds、Western Australia)を8週間与えた。
図1A)および脂質蓄積(図1B)の非常に有意な低減(それぞれ60%および70%)が明らかになった(すべてP<0.05)。
FXIIインヒビター治療がプラーク発生の推進力としての炎症を低減したかどうかを決定するための、大動脈根および大動脈弓のアテローム性動脈硬化病変における血管細胞接着分子-1(VCAM-1;クローンsc-1504、Santa Cruz)の発現に対する長期にわたるFXIIインヒビター(3F7)治療の効果。大動脈根(43%)および大動脈弓(33%)のアテローム性動脈硬化病変において、VCAM-1の発現の低減が観察された(すべてP<0.05;図4A、B)。
基質によって検出を行った。ラットIgG2B対照抗体を使用して、適用したラット抗体の染色特異性を検証した。他のアイソタイプ対照抗体(ヤギIgG、ウサギIgG)を一次抗体による各免疫染色の検証に使用した。Optimus6.2VideoPro-32を使用して抗原の発現を定量化し、染色されたセグメントを全プラーク領域のパーセンテージとして表した。
3F7がプラークを安定化する可能性があるかどうかという疑問に特に対処するために、プラーク不安定性/破裂の最近開発された独自のマウスモデルを使用した。
3F7または対照抗体のいずれかで治療したApoE-/-(ApoE-KO)マウスの血漿中のコレステロールプロファイル(総コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、超低密度リポタンパク質/LDLコレステロールおよびトリグリセリド)を以下に記載するように測定した。
Beckman Coulter Diagnostics Australiaから供給される試薬およびキャリブレーターを用いて、Beckman Coulter LX20PROアナライザーを使用する標準的な市販の酵素アッセイによって、コレステロールレベルを測定した。
素になった。ペルオキシダーゼが過酸化水素と4-アミノアンチピリン(4-AAP)およびフェノールの反応を触媒して、着色キノンイミン生成物を産生した。
Beckman Coulter Diagnostics Australiaから供給される試薬およびキャリブレーターを用いて、Beckman Coulter LX20PROアナライザーを使用する標準的な市販の酵素アッセイによって、HDLコレステロールを測定した。
Beckman Coulter Diagnostics Australiaから供給される試薬およびキャリブレーターを用いて、Beckman Coulter LX20PROアナライザーを使用する標準的な市販の酵素アッセイによって、トリグリセリドを測定した。
て使用された。
アッセイの結果を表2に示す。これらの結果は、FXIIのインヒビター(3F7)が、コレステロールレベルを変えることなくアテローム性動脈硬化症の文脈において有益効果をもたらすことを示す。
Claims (18)
- 対象においてアテローム性動脈硬化症を治療または防止する、および/または対象においてアテローム性動脈硬化プラーク形成を防止する、および/または対象において易損性アテローム性動脈硬化プラークを安定化する、および/または対象においてアテローム性動脈硬化プラークの破裂を防止するのに使用するための、第XII因子(FXII)のインヒビター。
- (i)対象においてアテローム性動脈硬化プラーク形成を防止すること、および/または(ii)対象において易損性アテローム性動脈硬化プラークを安定化すること、および/または(iii)対象においてアテローム性動脈硬化プラークの破裂を防止することによって、対象においてアテローム性動脈硬化症を治療または防止するのに使用するための、第XII因子(FXII)のインヒビター。
- FXIIのインヒビターは:
(i)FXIIおよび/またはFXIIaに結合する;または
(ii)FXIIおよび/またはFXIIaに結合し、FXIIおよび/またはFXIIaの活性を阻害する、および/またはFXIIの活性化を阻害する、
請求項1または2に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。 - FXIIのインヒビターは、セリンプロテアーゼインヒビターであるか、または:
(i)配列番号1の野生型Infestin-4ポリペプチド配列、もしくは:
(a)配列番号1のN末端アミノ酸位置2~13の外側に1~5つのアミノ酸変異を含むように改変された配列番号1;および/もしくは
(b)配列番号1に対して少なくとも70%同一であり、配列番号1由来の6つの保存システイン残基を保持する配列
を含むポリペプチド配列;または
(ii)配列番号2の野生型SPINK-1ポリペプチド配列、もしくは:
(a)位置2~13のN末端アミノ酸を配列番号1の位置2~13のN末端アミノ酸と置き換えるように変異され;場合により、配列番号1の配列に対するポリペプチド配列の相同性を高める1~5つのさらなるアミノ酸変異を含むようにさらに改変された配列番号2;および/もしくは
(b)配列番号2に対して少なくとも70%同一であり;配列番号2由来の6つの保存システイン残基を保持する配列
を含むポリペプチド配列、ならびに/または
(iii)K1(配列番号3)、K2(配列番号4)およびK3(配列番号5)からなる群から選択されるSPINK-1突然変異体
を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。 - FXIIのインヒビターは、Fvを含むタンパク質である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。
- FXIIのインヒビターは、抗FXII抗体またはその抗原結合性断片である、請求項5に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。
- 抗FXII抗体は:
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号6に記載される配列;もしくは
(b)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;配列番号10に記載される配列を含むCDR2;および配列番号12に記載される配列を含むCDR3;もしくは
(c)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;配列番号9に記載される配列を含むCDR2;および配列番号11に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号7に記載される配列;もしくは
(b)配列番号13に記載される配列を含むCDR1;配列番号14に記載される配列を含むCDR2;および配列番号16に記載される配列を含むCDR3;もしくは
(c)配列番号13に記載される配列を含むCDR1;配列番号14に記載される配列を含むCDR2;および配列番号15に記載される配列を含むCDR3
を含む、請求項6に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。 - 抗FXII抗体は:
(i)配列番号18に記載される配列を含むVHおよび配列番号19に記載される配列を含むVL、または
(ii)配列番号20に記載される配列を含む重鎖および配列番号21に記載される配列を含む軽鎖
を含む、請求項6に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。 - 抗FXII抗体は、IgG抗体である、請求項6~8のいずれか1項に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。
- FXIIのインヒビターは、融合パートナーに連結しており、好ましくは、融合パートナーは、ポリエチレングリコール(PEG)または半減期増強ポリペプチドを含み、好ましくは、半減期増強ポリペプチドは、アルブミン、アファミン、アルファ-フェトプロテイン、ビタミンD結合タンパク質、ヒトアルブミン、免疫グロブリンおよびIgGのFcからなる群から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。
- 半減期増強ポリペプチドは、リンカーを介してFXIIのインヒビターに連結している、請求項10に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。
- FXIIのインヒビターは、リンカーペプチドを介してFXIIのインヒビターに連結されたヒトアルブミンを含む融合タンパク質である、請求項9または11に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。
- FXIIのインヒビターは、対象に静脈内または皮下または髄腔内投与される、請求項1~12のいずれか1項に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。
- FXIIのインヒビターは:
(i)単回用量で;または
(ii)複数回の用量で;または
(iii)持続用量として
対象に投与される、請求項1~13のいずれか1項に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。 - FXIIのインヒビターは、約0.01~約100mg/kg体重の濃度で対象に投与され、好ましくは、FXIIのインヒビターは、約1~約20mg/kg体重の濃度で対象に投与される、請求項1~14のいずれか1項に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。
- 対象は、アテローム性動脈硬化症を発生する危険性がある、ならびに/または糖尿病お
よび/もしくは肥満に罹患している、請求項1~15のいずれか1項に記載の使用のためのFXIIのインヒビター。 - 対象におけるアテローム性動脈硬化症の治療または防止に使用するためのキットであって:
(a)少なくとも1種のFXIIのインヒビター;
(b)対象におけるアテローム性動脈硬化症の治療または防止でキットを使用するための指示書;および
(c)場合により、少なくとも1つのさらなる治療的に活性な化合物または薬物
を含む、前記キット。 - 抗第XII因子(FXII)抗体またはその抗原結合性断片であって、該抗FXII抗体は:
(i)配列番号18に記載される配列を含むVHおよび配列番号19に記載される配列を含むVL;または
(ii)配列番号20に記載される配列を含む重鎖および配列番号21に記載される配列を含む軽鎖
を含む、前記抗第XII因子(FXII)抗体またはその抗原結合性断片。
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