JP2022115951A - 気管支拡張症の処置のための特定の(2s)-n-[(1s)-1-シアノ-2-フェニルエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド - Google Patents
気管支拡張症の処置のための特定の(2s)-n-[(1s)-1-シアノ-2-フェニルエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2016年7月29日に出願された米国仮特許出願第62/368,400号に基づく優先権を主張する(全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)。
R1は、
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり;
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し;
R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および/またはOH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり;
R7は、水素、F、ClまたはCH3であり;
Xは、O、SまたはCF2であり;
Yは、OまたはSであり;
Qは、CHまたはNである]
で示される化合物、または式(I)で示される化合物の薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。
好中球は、4つの主要なタイプの顆粒:(i)アズール親和性顆粒または一次顆粒、(ii)特異顆粒または二次顆粒、(iii)ゼラチナーゼまたは三次顆粒、および(iv)分泌顆粒を含む。アズール親和性顆粒は、骨髄中での好中球成熟の間に最初に形成されると考えられ、関連する好中球セリンプロテアーゼ(NSP):好中球エラスターゼ(NE)、プロテイナーゼ3およびカテプシンGの発現によって特徴付けられる。リソソームシステインジペプチジルペプチダーゼ1(DPP1)は、アズール親和性顆粒構築の間それらの前駆体からN末端ジペプチド配列を除去することによってこれら3つのNSPを活性化するプロテイナーゼである(Pham et al. (2004). J Immunol. 173(12), pp. 7277-7281)。DPP1は、組織において幅広く発現するが、好中球のような造血系統の細胞において高発現する。
R1は、
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキル、またはC1-3アルキルであり;
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し;
R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および/またはOH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり;
R7は、水素、F、ClまたはCH3であり;
Xは、O、SまたはCF2であり;
Yは、OまたはSであり;
Qは、CHまたはNである]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物の投与により気管支拡張症患者を処置する方法が提供される。
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(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、または
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド
または上記化合物のうちの1つの薬学的に許容される塩である。
で示される化合物を、式(III):
で示される化合物と反応させ、所望により、その後、以下の手順:
・式(I)で示される化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
・保護基を除去すること;および/または
・薬学的に許容される塩を形成すること
のうちの1つ以上を行うことを含む方法を提供する。
で示される化合物を好適な試薬と反応させて、保護基PGを除去することによって製造され得る。好適な試薬の一例はギ酸である。
で示される化合物を式(VI):
で示される化合物またはそのエステルと反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば20℃~100℃の範囲内の温度で、特に75℃で、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物のような溶媒中にて行われる。
で示される化合物から製造され得る。
で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、-20℃~100℃の範囲内の温度で、例えば0℃で、DMFのような有機溶媒中にて行われる。
で示される化合物を反応させ、その後、好適な試薬と反応させて保護基PGを除去することを含む、方法が提供される。好適な試薬の一例はギ酸である。
で示される化合物を式(XI):
で示されるハロゲン化物と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば20℃~100℃の範囲内の温度で、特に80℃でジオキサン/水混合物またはACN/水混合物のような溶媒中にて行われる。
で示される化合物をB2Pin2と反応させることによって製造され得る。
で示される化合物と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば20℃~100℃の範囲内の温度で、特に室温(25℃)で、DMFまたはDCMのような有機溶媒中にて行われる。
で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、-20℃~100℃の範囲内の温度で、例えば0℃で、DMFのような有機溶媒中にて行われる。
で示される化合物を、R1が式(I)における定義と同じである式(VI)で示される化合物またはそのエステルと反応させることを含む、方法が提供される。該反応は、好都合には、例えば20℃~100℃の範囲内の温度で、特に75℃で、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物のような溶媒中にて行われ、その後、好適な試薬と反応させて保護基PGを除去する。好適な試薬の一例はギ酸である。
で示される化合物と式(III)で示される化合物との反応を含む、方法が提供される。該反応は、好都合には、例えば20℃~100℃の範囲内の温度で、特に室温(25℃)で、DMFまたはDCMのような有機溶媒中にて行われる。
で示される化合物は、市販されているか、または、穏やかなエステル加水分解のための文献手順(例えば、Tetr. Lett., 2007, 48, 2497(全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)から)を用いて、例えば、例えば25℃で、ACN/水混合物のような溶媒中にて、LiBr、およびTEAのような塩基を用いて、式(XVII):
で示される化合物から製造され得る。
で示される化合物から製造され得る。
で示される化合物は、例えば、0~100℃の範囲内の温度で、例えば25℃で、DCM/水のような溶媒中にてNaHCO3のようなバッファーおよびテトラブチルアンモニウム重硫酸塩のような相転移触媒の存在下で、所望により臭化ナトリウムのような塩の存在下で、TEMPOおよび次亜塩素酸ナトリウムのような試薬を使用して、式(XXII):
で示される化合物から製造され得る。
非嚢胞性線維症(CF)気管支拡張症(NCFBE)を有する被験体において24週間1日1回(QD)投与した、本実施例において「INS1007」と称される、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド:
1.24週間の処置期間にわたる生活の質-気管支拡張症(QOL-B)呼吸器症状ドメインスコアのベースラインからの変化。
2.24週間の処置期間にわたる気管支拡張薬投与後FEV1のスクリーニングからの変化。
3.処置前(スクリーニングおよび1日目の濃度の平均として定義される)から処置中(12週目および24週目の濃度の平均として定義される)までの痰中の活性好中球エラスターゼ(NE)の濃度の変化。
4.24週間の処置期間にわたる肺増悪率(1人当たりの事象の数/時間)。
5.24週間の処置期間にわたるQOL-Bスコア(呼吸器症状ドメインを除くすべてのドメイン)のベースラインからの変化。
6.24週間の処置期間にわたるレスター咳質問票(LCQ)スコアのベースラインからの変化。例えば、Murray et al. (2003). Thorax 58(4), pp. 339-343(出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)を参照。
7.24週間の処置期間にわたるセントジョージ呼吸器質問票(SGRQ)総スコアのベースラインからの変化。
8.処置前から2週目、4週目および28週目までの痰中の活性NE濃度の変化。
9.処置前から2週目、4週目、12週目、24週目および28週目までの試薬刺激血液中の活性NEの濃度の変化。
10.2週目、4週目、12週目、24週目および28週目の痰の色(痰カラーチャートによって評価された)のベースラインからの変化。
11.2週目、4週目、12週目、24週目および28週目の尿中のデスモシンのベースラインからの変化。
12.12週目および24週目の努力肺活量(FVC)のスクリーニングからの変化。
13.12週目および24週目の最大呼気流量(PEFR)のスクリーニングからの変化。
14.12週目および24週目の努力呼気流量25%-75%(FEF25-75)のスクリーニングからの変化。
15.24週間の処置期間にわたる1人当たりの増悪の総期間(日数)。
16.24週間の処置期間にわたる救急薬(rescue medication)の使用頻度。救急薬としては、短時間作用性βアゴニスト(SABA)、短時間作用性ムスカリンアンタゴニスト(SAMA)、新たに処方された長時間作用性βアゴニスト(LABA)、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)、および酸素が挙げられる。
17.24週間の処置期間の終わりまでに気管支拡張症の増悪に起因して入院した被験体の数。
肺活量測定法(FEV1、FVC、PEFR、およびFEF25-75)による肺機能試験(PFT)は、来院1(スクリーニング)、来院6および来院9の時に米国胸部学会(American Thoracic Society)(ATS/欧州呼吸器学会[ERS])基準に従って実施される。肺活量測定基準は、Miller et al. (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38に記載されている(全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)。被験体には、試験を実行する前にATS/ERS肺活量測定標準化に従ってFVC手技を行う方法に関する詳細な説明が提供される。
患者が自身で痰試料を産生することができない場合、以下の手順が用いられる。誘導手順は、被験者によるセイライン溶液のネブライゼーションにより開始される。セイラインの量、例えば3%または7%は、研究者の好みに基づいて決定される。選択されたセイライン約3~6mLはネブライザーに入れられ、被験者は座位またはセミファウラー位である。被験者は、ネブライゼーションの間じゅう、ノーズクリップを装着することができる。被験者は、ネブライザーマウスピースを介してゆっくりと深く呼吸し、該塩水ミストを吸入する。被験者は、素早く呼吸するのではなく、ゆっくりと深呼吸し、粒子を沈着させるためにピークで吸い込みを小休止するよう注意喚起される。ネブライゼーション時間は10分間である。
本発明には、次の実施態様が含まれる。
1. 気管支拡張症の処置を必要とする患者における気管支拡張症を処置するための方法であって、該患者に、式(I):
R 1 は、
R 2 は、水素、F、Cl、Br、OSO 2 C 1-3 アルキルまたはC 1-3 アルキルであり;
R 3 は、水素、F、Cl、Br、CN、CF 3 、SO 2 C 1-3 アルキル、CONH 2 またはSO 2 NR 4 R 5 であり、ここで、R 4 およびR 5 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し;
R 6 は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および/またはOH、OC 1-3 アルキル、N(C 1-3 アルキル) 2 、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C 1-3 アルキルであり;
R 7 は、水素、F、ClまたはCH 3 であり;
Xは、O、SまたはCF 2 であり;
Yは、OまたはSであり;
Qは、CHまたはNである]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
2. R 1 が、
3. XがOであり;R 6 がC 1-3 アルキルであり;R 7 が水素である、項1または2記載の方法。
4. 式(I)で示される化合物が、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イル・メタンスルホン酸塩;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}フェニル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;または
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
およびその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、項1記載の方法。
5. 式(I)で示される化合物が、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド:
6. 式(I)で示される化合物が、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドである、項1記載の方法。
7. 組成物が、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体を含む、項1~6いずれか1項記載の方法。
8. 投与が、経口投与を含む、項1~8いずれか1項記載の方法。
9. 患者への投与が1日1回行われる、項1~8いずれか1項記載の方法。
10. 患者への投与が1日2回行われる、項1~8いずれか1項記載の方法。
11. 患者への投与が1日おきに行われる、項1~8いずれか1項記載の方法。
12. 患者への投与が2日おきに行われる、項1~8いずれか1項記載の方法。
13. 処置することが、非処置の気管支拡張症患者と比較して、最初の肺増悪までの時間の長さを増加させることを含む、項1~12いずれか1項記載の方法。
14. 増加させることが、約1日間、約3日間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間または約6週間増加させることを含む、項13記載の方法。
15. 増加させることが、約20日間~約100日間、または約30日間~約100日間、または約20日間~約75日間、または約20日間~約50日間、または約20日間~約40日間増加させることを含む、項13記載の方法。
16. 処置することが、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者における肺増悪率を低下させることを含む、項1~15いずれか1項記載の方法。
17. 率が、約1週間、約1か月間、約2か月間、約3か月間、約4か月間、約5か月間、約6か月間、約9か月間、約12か月間、約15か月間、約18か月間、約21か月間または約24か月間にわたって算出される、項16記載の方法。
18. 患者における肺増悪率が、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%または約50%低下する、項16または17記載の方法。
19. 患者における肺増悪率が、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約50%低下する、項16または17記載の方法。
20. 処置することが、処置前に患者が経験した肺増悪の期間と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者における肺増悪の期間を減少させることを含む、項1~19いずれか1項記載の方法。
21. 肺増悪期間減少が、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間または約72時間、少なくとも約6時間、少なくとも約12時間、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約72時間、少なくとも約96時間、または少なくとも約168時間の期間減少である、項20記載の方法。
22. 肺増悪期間減少が、約6時間~約96時間、約12時間~約96時間、約24時間~約96時間、約48時間~約96時間、または約48時間~約168時間の期間減少である、項20または21記載の方法。
23. 肺増悪が、患者が少なくとも48時間示す下記の症状のうち3つ以上によって特徴付けられる、項13~22いずれか1項記載の方法:(1)咳の増加;(2)痰の量の増加または痰のコンシステンシーの変化;(3)痰の化膿性の増加;(4)息切れの増加および/または運動耐性の低下;(5)疲労および/または倦怠感;(6)喀血。
24. 処置することが、処置前の患者の肺機能と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者の肺機能を改善することを含む、項1~23いずれか1項記載の方法。
25. 肺機能の改善が、1秒量(forced expiratory volume in one second)(FEV1)の増加である、項24記載の方法。
26. FEV1の増加が、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%または約50%の増加である、項25記載の方法。
27. FEV1の増加が、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%または少なくとも約50%の増加である、項25記載の方法。
28. FEV1の増加が、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約5%~約20%、約10%~約50%、約15%~約50%、約20%~約50%または約25%~約50%の増加である、項25記載の方法。
29. FEV1の増加が、少なくとも約5%の増加である、項25記載の方法。
30. FEV1の増加が、約5%~約50%、または約10%~約50%、または約15%~約50%である、項25記載の方法。
31. FEV1の増加が、約25mL~約500mLの増加である、項25~30いずれか1項記載の方法。
32. FEV1の増加が、約25mL~約250mLである、項25~30いずれか1項記載の方法。
33. 患者における肺機能の改善が、処置前の患者の肺機能と比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの努力肺活量(FVC)の増加である、項24記載の方法。
34. FVCの増加が、処置前の患者のFVCと比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの、約1%の増加、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%または約90%の増加である、項33記載の方法。
35. 処置することが、処置前の患者のQOLと比較して、患者の生活の質(QOL)を改善することを含む、項1~34いずれか1項記載の方法。
36. QOLが、生活の質-気管支拡張症(QOL-B)質問票によって評価される、項35記載の方法。
37. QOLが、レスター咳質問票(LCQ)によって評価される、項35記載の方法。
38. QOLが、セントジョージ呼吸器質問票(SGRQ)によって評価される、項35記載の方法。
39. 処置することが、処置前の活性NE痰濃度と比較して、患者における活性好中球エラスターゼ(NE)痰濃度を減少させることを含む、項1~38いずれか1項記載の方法。
40. 活性NE痰濃度を減少させることが、約1%、約5%、約10%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%または約80%減少させることを含む、項39記載の方法。
41. 活性NE痰濃度を減少させることが、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少させることを含む、項39記載の方法。
42. 処置することが、患者の痰の色が、マレー(Murray)の痰カラーチャートによって測定したとき、処置前の患者の痰の色と比較して、明るくなることを含む、項1~41いずれか1項記載の方法。
43. 患者の痰の色が薄くなることが、患者の痰の色が1階調明るくなることを含む、項42記載の方法。
44. 患者の痰の色が明るくなることが、化膿性(暗黄色および/または深緑色)から粘液膿性(淡黄色および/または淡緑色)へ明るくなることを含む、項42または43記載の方法。
45. 患者の痰の色が明るくなることが、粘液膿性(淡黄色および/または淡緑色)から粘液性(透明)へ明るくなることを含む、項42または43記載の方法。
46. 患者の痰の色が明るくなることが、化膿性(暗黄色および/または深緑色)から粘液性(透明)へ明るくなることを含む、項42記載の方法。
47. 患者が肺感染症を呈する、項1~46いずれか1項記載の方法。
48. 肺感染症がマイコバクテリア感染症である、項47記載の方法。
49. マイコバクテリア感染症が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)感染症である、項47記載の方法。
50. マイコバクテリア感染症が非結核性抗酸菌(NTM)感染症である、項47記載の方法。
51. NTM感染症が、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・ホミニスイス(M. avium subsp. hominissuis)(MAH)、マイコバクテリウム・アブセサス(M. abscessus)、マイコバクテリウム・ケロネー(M. chelonae)、マイコバクテリウム・ボルレティイ(M. bolletii)、マイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・ウルセランス(M. ulcerans)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(M. avium complex)(MAC)(マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)とマイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M. intracellulare))、マイコバクテリウム・コンスピクム(M. conspicuum)、マイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・ペレグリヌム(M. peregrinum)、マイコバクテリウム・イムノゲヌム(M. immunogenum)、マイコバクテリウム・ゼノピ(M. xenopi)、マイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)、マイコバクテリウム・マルモエンス(M. malmoense)、マイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)、マイコバクテリウム・ムコゲニクム(M. mucogenicum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(M. nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シミアエ(M. simiae)、マイコバクテリウム・スメグマチス(M. smegmatis)、マイコバクテリウム・ツルガイ(M. szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(M. terrae)、マイコバクテリウム・テラエコンプレックス(M. terrae complex)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(M. haemophilum)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(M. genavense)、マイコバクテリウム・アジアチクム(M. asiaticum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(M. shimoidei)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(M. gordonae)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(M. nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・トリプレックス(M. triplex)、マイコバクテリウム・レンチフラバム(M. lentiflavum)、マイコバクテリウム・セラツム(M. celatum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(M. fortuitum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタムコンプレックス(M. fortuitum complex)(マイコバクテリウム・フォーチュイタム(M. fortuitum)とマイコバクテリウム・ケロネー(M. chelonae))またはこれらの組合せである、項50記載の方法。
52. 肺感染症がマイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(M. avium complex)(MAC)(マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)とマイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M. intracellulare))感染症である、項47記載の方法。
53. 肺感染症がヘモフィルス・エンフルエンザエ(Haemophilus influenzae)感染症である、項47記載の方法。
54. 肺感染症がシュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)感染症である、項47記載の方法。
55. 肺感染症がストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)感染症である、項47記載の方法。
56. 肺感染症がスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)感染症である、項47記載の方法。
57. 肺感染症が、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)感染症である、項47記載の方法。
58. 患者が非嚢胞性線維症(CF)気管支拡張症患者である、項1~57いずれか1項記載の方法。
59. 処置することが予防を含む、項1~58いずれか1項記載の方法。
Claims (59)
- 気管支拡張症の処置を必要とする患者における気管支拡張症を処置するための方法であって、該患者に、式(I):
R1は、
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり;
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し;
R6は、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、および/またはOH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、C1-3アルキルであり;
R7は、水素、F、ClまたはCH3であり;
Xは、O、SまたはCF2であり;
Yは、OまたはSであり;
Qは、CHまたはNである]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。 - XがOであり;R6がC1-3アルキルであり;R7が水素である、請求項1または2記載の方法。
- 式(I)で示される化合物が、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イル・メタンスルホン酸塩;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}フェニル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;または
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
およびその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1記載の方法。 - 式(I)で示される化合物が、(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドである、請求項1記載の方法。
- 組成物が、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体を含む、請求項1~6いずれか1項記載の方法。
- 投与が、経口投与を含む、請求項1~8いずれか1項記載の方法。
- 患者への投与が1日1回行われる、請求項1~8いずれか1項記載の方法。
- 患者への投与が1日2回行われる、請求項1~8いずれか1項記載の方法。
- 患者への投与が1日おきに行われる、請求項1~8いずれか1項記載の方法。
- 患者への投与が2日おきに行われる、請求項1~8いずれか1項記載の方法。
- 処置することが、非処置の気管支拡張症患者と比較して、最初の肺増悪までの時間の長さを増加させることを含む、請求項1~12いずれか1項記載の方法。
- 増加させることが、約1日間、約3日間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間または約6週間増加させることを含む、請求項13記載の方法。
- 増加させることが、約20日間~約100日間、または約30日間~約100日間、または約20日間~約75日間、または約20日間~約50日間、または約20日間~約40日間増加させることを含む、請求項13記載の方法。
- 処置することが、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者における肺増悪率を低下させることを含む、請求項1~15いずれか1項記載の方法。
- 率が、約1週間、約1か月間、約2か月間、約3か月間、約4か月間、約5か月間、約6か月間、約9か月間、約12か月間、約15か月間、約18か月間、約21か月間または約24か月間にわたって算出される、請求項16記載の方法。
- 患者における肺増悪率が、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%または約50%低下する、請求項16または17記載の方法。
- 患者における肺増悪率が、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約50%低下する、請求項16または17記載の方法。
- 処置することが、処置前に患者が経験した肺増悪の期間と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者における肺増悪の期間を減少させることを含む、請求項1~19いずれか1項記載の方法。
- 肺増悪期間減少が、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間または約72時間、少なくとも約6時間、少なくとも約12時間、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約72時間、少なくとも約96時間、または少なくとも約168時間の期間減少である、請求項20記載の方法。
- 肺増悪期間減少が、約6時間~約96時間、約12時間~約96時間、約24時間~約96時間、約48時間~約96時間、または約48時間~約168時間の期間減少である、請求項20または21記載の方法。
- 肺増悪が、患者が少なくとも48時間示す下記の症状のうち3つ以上によって特徴付けられる、請求項13~22いずれか1項記載の方法:(1)咳の増加;(2)痰の量の増加または痰のコンシステンシーの変化;(3)痰の化膿性の増加;(4)息切れの増加および/または運動耐性の低下;(5)疲労および/または倦怠感;(6)喀血。
- 処置することが、処置前の患者の肺機能と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者の肺機能を改善することを含む、請求項1~23いずれか1項記載の方法。
- 肺機能の改善が、1秒量(forced expiratory volume in one second)(FEV1)の増加である、請求項24記載の方法。
- FEV1の増加が、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%または約50%の増加である、請求項25記載の方法。
- FEV1の増加が、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%または少なくとも約50%の増加である、請求項25記載の方法。
- FEV1の増加が、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約5%~約20%、約10%~約50%、約15%~約50%、約20%~約50%または約25%~約50%の増加である、請求項25記載の方法。
- FEV1の増加が、少なくとも約5%の増加である、請求項25記載の方法。
- FEV1の増加が、約5%~約50%、または約10%~約50%、または約15%~約50%である、請求項25記載の方法。
- FEV1の増加が、約25mL~約500mLの増加である、請求項25~30いずれか1項記載の方法。
- FEV1の増加が、約25mL~約250mLである、請求項25~30いずれか1項記載の方法。
- 患者における肺機能の改善が、処置前の患者の肺機能と比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの努力肺活量(FVC)の増加である、請求項24記載の方法。
- FVCの増加が、処置前の患者のFVCと比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの、約1%の増加、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%または約90%の増加である、請求項33記載の方法。
- 処置することが、処置前の患者のQOLと比較して、患者の生活の質(QOL)を改善することを含む、請求項1~34いずれか1項記載の方法。
- QOLが、生活の質-気管支拡張症(QOL-B)質問票によって評価される、請求項35記載の方法。
- QOLが、レスター咳質問票(LCQ)によって評価される、請求項35記載の方法。
- QOLが、セントジョージ呼吸器質問票(SGRQ)によって評価される、請求項35記載の方法。
- 処置することが、処置前の活性NE痰濃度と比較して、患者における活性好中球エラスターゼ(NE)痰濃度を減少させることを含む、請求項1~38いずれか1項記載の方法。
- 活性NE痰濃度を減少させることが、約1%、約5%、約10%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%または約80%減少させることを含む、請求項39記載の方法。
- 活性NE痰濃度を減少させることが、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少させることを含む、請求項39記載の方法。
- 処置することが、患者の痰の色が、マレー(Murray)の痰カラーチャートによって測定したとき、処置前の患者の痰の色と比較して、明るくなることを含む、請求項1~41いずれか1項記載の方法。
- 患者の痰の色が薄くなることが、患者の痰の色が1階調明るくなることを含む、請求項42記載の方法。
- 患者の痰の色が明るくなることが、化膿性(暗黄色および/または深緑色)から粘液膿性(淡黄色および/または淡緑色)へ明るくなることを含む、請求項42または43記載の方法。
- 患者の痰の色が明るくなることが、粘液膿性(淡黄色および/または淡緑色)から粘液性(透明)へ明るくなることを含む、請求項42または43記載の方法。
- 患者の痰の色が明るくなることが、化膿性(暗黄色および/または深緑色)から粘液性(透明)へ明るくなることを含む、請求項42記載の方法。
- 患者が肺感染症を呈する、請求項1~46いずれか1項記載の方法。
- 肺感染症がマイコバクテリア感染症である、請求項47記載の方法。
- マイコバクテリア感染症が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)感染症である、請求項47記載の方法。
- マイコバクテリア感染症が非結核性抗酸菌(NTM)感染症である、請求項47記載の方法。
- NTM感染症が、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・ホミニスイス(M. avium subsp. hominissuis)(MAH)、マイコバクテリウム・アブセサス(M. abscessus)、マイコバクテリウム・ケロネー(M. chelonae)、マイコバクテリウム・ボルレティイ(M. bolletii)、マイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・ウルセランス(M. ulcerans)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(M. avium complex)(MAC)(マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)とマイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M. intracellulare))、マイコバクテリウム・コンスピクム(M. conspicuum)、マイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・ペレグリヌム(M. peregrinum)、マイコバクテリウム・イムノゲヌム(M. immunogenum)、マイコバクテリウム・ゼノピ(M. xenopi)、マイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)、マイコバクテリウム・マルモエンス(M. malmoense)、マイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)、マイコバクテリウム・ムコゲニクム(M. mucogenicum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(M. nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シミアエ(M. simiae)、マイコバクテリウム・スメグマチス(M. smegmatis)、マイコバクテリウム・ツルガイ(M. szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(M. terrae)、マイコバクテリウム・テラエコンプレックス(M. terrae complex)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(M. haemophilum)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(M. genavense)、マイコバクテリウム・アジアチクム(M. asiaticum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(M. shimoidei)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(M. gordonae)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(M. nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・トリプレックス(M. triplex)、マイコバクテリウム・レンチフラバム(M. lentiflavum)、マイコバクテリウム・セラツム(M. celatum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(M. fortuitum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタムコンプレックス(M. fortuitum complex)(マイコバクテリウム・フォーチュイタム(M. fortuitum)とマイコバクテリウム・ケロネー(M. chelonae))またはこれらの組合せである、請求項50記載の方法。
- 肺感染症がマイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(M. avium complex)(MAC)(マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)とマイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M. intracellulare))感染症である、請求項47記載の方法。
- 肺感染症がヘモフィルス・エンフルエンザエ(Haemophilus influenzae)感染症である、請求項47記載の方法。
- 肺感染症がシュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)感染症である、請求項47記載の方法。
- 肺感染症がストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)感染症である、請求項47記載の方法。
- 肺感染症がスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)感染症である、請求項47記載の方法。
- 肺感染症が、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)感染症である、請求項47記載の方法。
- 患者が非嚢胞性線維症(CF)気管支拡張症患者である、請求項1~57いずれか1項記載の方法。
- 処置することが予防を含む、請求項1~58いずれか1項記載の方法。
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