JP2022115852A - Bfl-1と結合するペプチド - Google Patents
Bfl-1と結合するペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022115852A JP2022115852A JP2022051082A JP2022051082A JP2022115852A JP 2022115852 A JP2022115852 A JP 2022115852A JP 2022051082 A JP2022051082 A JP 2022051082A JP 2022051082 A JP2022051082 A JP 2022051082A JP 2022115852 A JP2022115852 A JP 2022115852A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polypeptide
- seq
- amino acid
- bfl
- amino acids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 438
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 124
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 355
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 352
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 336
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 335
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 228
- -1 aminohydroxyl groups Chemical group 0.000 claims description 85
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 45
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 43
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 38
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 34
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 29
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 29
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 18
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YLUGQOCWOPDIMD-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound CN(C)C\C=C\C(N)=O YLUGQOCWOPDIMD-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical group CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- JHWOKCJZMOYRCF-ZCFIWIBFSA-N (2R)-1-prop-2-enoylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N JHWOKCJZMOYRCF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 8
- URBHUGQFAFSSRQ-SSDOTTSWSA-N (3R)-1-prop-2-enoylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN(C1)C(=O)C=C URBHUGQFAFSSRQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 8
- WQPSGGYLCOXBKT-LURJTMIESA-N (3S)-1-prop-2-enoylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H](CC1)C(=O)N WQPSGGYLCOXBKT-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 8
- ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(dimethylazaniumyl)but-2-enoate Chemical compound CN(C)C\C=C\C(O)=O ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 8
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N D-pipecolic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 8
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- JHWOKCJZMOYRCF-LURJTMIESA-N NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C=C Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C=C JHWOKCJZMOYRCF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 7
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 claims description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- URBHUGQFAFSSRQ-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enoylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN(C(=O)C=C)C1 URBHUGQFAFSSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 5
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- UOAXMMISMWRAMK-SNVBAGLBSA-N C(=CCCCCCC)N[C@H](C)C(=O)O Chemical compound C(=CCCCCCC)N[C@H](C)C(=O)O UOAXMMISMWRAMK-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 3
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 claims description 3
- 102100032123 AMP deaminase 1 Human genes 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 description 126
- 101000733743 Homo sapiens Phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1 Proteins 0.000 description 123
- 102100033716 Phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1 Human genes 0.000 description 118
- 231100001143 noxa Toxicity 0.000 description 118
- RZCJYMOBWVJQGV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthyloxyacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCC(=O)O)=CC=C21 RZCJYMOBWVJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 99
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 97
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 44
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 31
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 28
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 28
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 description 26
- 108050006685 Apoptosis regulator BAX Proteins 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 25
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 25
- 102220484358 E3 ubiquitin-protein ligase RNF168_C19S_mutation Human genes 0.000 description 24
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 24
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 23
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 21
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 17
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- ZQXVUBDNHQEMGO-UHFFFAOYSA-N O=C1C2=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C2C(=O)N1C1=NC=CN1 Chemical compound O=C1C2=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C2C(=O)N1C1=NC=CN1 ZQXVUBDNHQEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 14
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 13
- 102100032305 Bcl-2 homologous antagonist/killer Human genes 0.000 description 12
- 101100325746 Homo sapiens BAK1 gene Proteins 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- 102220466046 U1 small nuclear ribonucleoprotein C_C25S_mutation Human genes 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 11
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 10
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 10
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010079882 Bax protein (53-86) Proteins 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 8
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 8
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 6
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 6
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 6
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 6
- 101000899346 Homo sapiens Bcl-2-related ovarian killer protein Proteins 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 102220393023 rs28940879 Human genes 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 5
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 102100035548 Protein Bop Human genes 0.000 description 5
- 108050008794 Protein Bop Proteins 0.000 description 5
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 5
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 5
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- NIIFPFOKZFFNMN-SNAWJCMRSA-N (e)-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide Chemical compound NC(=O)\C=C\CN1CCCCC1 NIIFPFOKZFFNMN-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGBFVOSZYVRIHY-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(=C)C#N HGBFVOSZYVRIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 4
- DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N diaziridine Chemical compound C1NN1 DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical group C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 3
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001317 epifluorescence microscopy Methods 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 3
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URBHUGQFAFSSRQ-ZETCQYMHSA-N (3S)-1-prop-2-enoylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H](CCC1)C(=O)N URBHUGQFAFSSRQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 101100381655 Arabidopsis thaliana BIM2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 2
- 101150018973 BIM1 gene Proteins 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 2
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 2
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N (2s)-2-amino-5-[1-[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-4-yl]pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMKBQSJLLGHVIM-UHFFFAOYSA-L 1-[[4-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)phenyl]methyl]pyridin-1-ium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=1C=CC=C[N+]=1CC(C=C1)=CC=C1C[N+]1=CC=CC=C1 MMKBQSJLLGHVIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MRUPFDZGTJQLCH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1C1=CC=CC=C1 MRUPFDZGTJQLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUKKGBSNKJVHDK-UHFFFAOYSA-N 2-aminobut-2-enamide Chemical compound CC=C(N)C(N)=O GUKKGBSNKJVHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical group SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCNCC1 YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTUXQBZPWBFDX-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCC(C(O)=O)C1 CKTUXQBZPWBFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- MUEOQEUSJMFYHV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(N)C=C1C(O)=O MUEOQEUSJMFYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- CVVDYLXTNDBWJC-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CC=C(C(O)=O)C1 CVVDYLXTNDBWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEUBQCAVFVWBL-UHFFFAOYSA-N 5-iodopent-1-ene Chemical compound ICCCC=C GTEUBQCAVFVWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDHSURDYAETAL-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalene-1,3,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(N)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=C1 UBDHSURDYAETAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRJYHWTXTYAOC-UHFFFAOYSA-N 8-iodooct-1-ene Chemical compound ICCCCCCC=C XBRJYHWTXTYAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108700000712 BH3 Interacting Domain Death Agonist Proteins 0.000 description 1
- 102000055105 BH3 Interacting Domain Death Agonist Human genes 0.000 description 1
- 102100021334 Bcl-2-related protein A1 Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SNPQGCDJHZAVOB-SOMABOLJSA-N D-glucosyl-N-tetracosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SNPQGCDJHZAVOB-SOMABOLJSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 101100218425 Gallus gallus BCL2L1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000894929 Homo sapiens Bcl-2-related protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980756 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D1 Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BAQMYDQNMFBZNA-UHFFFAOYSA-N N-biotinyl-L-lysine Natural products N1C(=O)NC2C(CCCCC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O)SCC21 BAQMYDQNMFBZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 102000012290 Voltage-Dependent Anion Channel 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010022133 Voltage-Dependent Anion Channel 1 Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006399 aminohydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- BAQMYDQNMFBZNA-MNXVOIDGSA-N biocytin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O)SC[C@@H]21 BAQMYDQNMFBZNA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003936 denaturing gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000034778 micropinocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- IKEOZQLIVHGQLJ-UHFFFAOYSA-M mitoTracker Red Chemical compound [Cl-].C1=CC(CCl)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 IKEOZQLIVHGQLJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005776 mitochondrial apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102200055464 rs113488022 Human genes 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M sodium;butyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCOS([O-])(=O)=O NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4747—Apoptosis related proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1761—Apoptosis related proteins, e.g. Apoptotic protease-activating factor-1 (APAF-1), Bax, Bax-inhibitory protein(s)(BI; bax-I), Myeloid cell leukemia associated protein (MCL-1), Inhibitor of apoptosis [IAP] or Bcl-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
本願は、2015年8月28日に出願された米国仮出願第62/211,680号の優先権を主張する(その記載内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)。
本発明は、国立衛生研究所によって認められた認可番号1R35CA197583の下に政府の支援を受けて行われた。
本開示は、Bfl-1と結合することができる構造的に安定化されたペプチドおよび癌の処置に当該ペプチドを使用する方法に関する。
2、3または6アミノ酸離れている2個のアミノ酸の側鎖が内部ステープルに置き換えられているか;3個のアミノ酸の側鎖が内部ステッチに置き換えられているか;4個のアミノ酸の側鎖が2つの内部ステープルに置き換えられているか、5個のアミノ酸の側鎖がステッチとステープルとの組み合わせに置き換えられているか、または6個のアミノ酸の側鎖が2つのステッチまたは3つのステープルに置き換えられており;所望により、1個のアミノ酸の側鎖またはN末端が、Bfl-1におけるシステインの側鎖と共有結合反応することができる求電子基に置き換えられていてもよい、ポリペプチドを提供する。ある特定の場合には、架橋ポリペプチドのアミノ酸の側鎖、またはN末端もしくはC末端は、アミノ酸ではない求電子ウォーヘッド(warhead)に置き換えられている。かくして、当該求電子基(electrophile)は、非天然アミノ酸に関連して導入され得るだけでなく、架橋ポリペプチドのN末端またはC末端にとっての化学的キャップとしても導入され得る。
(i)AELEVECATQLRRFGDKLNFRQKLLN(配列番号122);
(ii)EIWIAQELRRIGDEFNAYYARR(配列番号123);
(iii)DIIRNIARHLAQVGDSMDRSI(配列番号124);
(iv)SSTMGQVGRQLAIIGDDINRRY(配列番号125);
(v)QDASTKKLSESLKRIGDELDSNMEL(配列番号126);または
(vi)RLAEVCAVLLRLGDELEMIR(配列番号127)
のヘリックスの相互作用面(すなわち、Bfl-1と相互作用するヘリックス)と少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも97%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを特徴とし、ここで、当該ポリペプチドは、MCL-1よりもBfl-1と選択的に結合する;ここで、各アミノ酸配列における少なくとも2個のアミノ酸は、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換され、ここで、ポリペプチド中の少なくとも1個のシステインは、存在する場合には、セリンに置き換えられてよく、また、ここで、ポリペプチド中の少なくとも1個のメチオニンは、存在する場合には、ノルロイシンに置き換えられてよく;また、ここで、当該ポリペプチドは、求電子基を有する非天然アミノ酸を含む。上記のとおり、ペプチド配列に関して上記した同一性率は、各ペプチドのヘリックスのBfl-1相互作用面に言及している。Bfl-1と相互作用しないペプチドの領域では、非常に大きな可変性が認められる。実際、それらのアミノ酸のほぼ全て(例えば、ヘリックスの非相互作用面の10、9、8、7、6、5、4、3、2または1個のアミノ酸)が置換され得る(例えば、保存的または非保存的アミノ酸置換またはアラニン)。ある特定の実施態様において、これらのペプチドのヘリックスの相互作用面は、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2、または1つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合、置換は、保存的アミノ酸置換である。
(i)ATQLRRFGDKLNFRQ(配列番号131);
(ii)IAQELRRIGDEFNAYYARR(配列番号132);
(iii)ARHLAQVGDSMDR(配列番号133);
(iv)GRQLAIIGDDINR(配列番号134);
(v)LSESLKRIGDELDS(配列番号135);または
(vi)CAVLLRLGDELEM(配列番号136)
のヘリックスの相互作用面(すなわち、Bfl-1と相互作用するヘリックス)と少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも97%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを特徴とし、ここで、当該ポリペプチドは、MCL-1よりもBfl-1と選択的に結合し;ここで、各アミノ酸配列における少なくとも2個のアミノ酸は、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換され、ここで、ポリペプチド中の少なくとも1個のシステインは、存在する場合には、セリンに置き換えられてよく、また、ここで、ポリペプチド中の少なくとも1個のメチオニンは、存在する場合には、ノルロイシンに置き換えられてよく;また、ここで、当該ポリペプチドは、求電子基を担持する非天然アミノ酸を含む。上記のとおり、ペプチド配列に関して上記した同一性率は、各ペプチドのヘリックスのBfl-1相互作用面に言及している。Bfl-1と相互作用しないペプチドの領域では、非常に大きな可変性が認められる。実際、それらのアミノ酸のほぼ全て(例えば、ヘリックスの非相互作用面の10、9、8、7、6、5、4、3、2または1個のアミノ酸)が置換され得る(例えば、保存的または非保存的アミノ酸置換またはアラニン)。ある特定の実施態様において、これらのペプチドのヘリックスの相互作用面は、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2、または1つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合、置換は、保存的アミノ酸置換である。
安定化ペプチド
本開示は、内部(分子内)架橋(またはステープル)によって連結されている少なくとも2個の修飾アミノ酸を含む、NOXA、BIM、BAX、BAK、BIDまたはBOKに関連する構造安定化ペプチドであって、該構造安定化ペプチドが結合する標的タンパク質(例えば、Bfl-1)内のCys残基と共有結合を形成することができる反応性基(ウォーヘッド)を有する、構造安定化ペプチドを提供する。本書に記載の安定化ペプチドは、ステープル化ペプチドおよびステッチ化ペプチド、ならびに複数のステッチ、複数のステープルまたはステープルとステッチの混合を含有するペプチドを包含する。
AELEVESATQLRRFGDKLNFRQKLL(配列番号1;NOXA)
DMPREIWIAQELRRIGDEFNAYYARR(配列番号2;BIM)
QDASTKKLSESLKRIGDELDSNMELQR(配列番号3;BAX)
SSTMGQVGRQLAIIGDDINRRYDSEFQTMLQHLQ(配列番号4;BAK)
PGGRLAEVSTVLLRLGDELEQIRPS(配列番号5;BOK)
SESQEDIIRNIARHLAQVGDSMDRSIPPG(配列番号6;BID)
EEEQWAREIGAQLRRMADDLNAQYERRRQEEQQ(配列番号7;PUMA)
KKFEPKSGWMTFLEVTGKICEMLSLLKQYC(配列番号8;BFl-1)
から選択される配列の少なくとも10(例えば、10、11、12、13、14、15、20またはそれ以上)または少なくとも15(例えば、15、16、17、18、19、20、21、22またはそれ以上)連続するアミノ酸を包含する(例えば、それらを含むか、基本的にそれらからなるか、またはそれらからなる)ことができ、ここで、当該ペプチドは、強化または安定化されたαヘリックス二次構造を有し(例えば、当該ペプチドは少なくとも1つの内部架橋を含む)、かつ、システイン残基の側鎖と反応することができる求電子基を担持する非天然アミノ酸(例えば、反応性アクリルアミド部分を担持する非天然アミノ酸)を有する。
NOXA:Leu-21、Glu-22、Val-23、Glu-24、Cys-25、Ala-26、Gln-28、Leu-29、Arg-30、Phe-32、Gly-33、Asp-34、Leu-36、Asn-37、Gln-40;
BIM:Glu-145、Ile-146、Trp-147、Ile-148、Ala-149、Glu-151、Leu-152、Arg-153、Arg-154、Ile-155、Gly-156、Asp-157、Phe-159、Asn-160、Tyr-162、Tyr-163、Ala-164、Arg-165;
BID:Ile-82、Ile-83、Asn-85、Ile-86、Ala-87、His-89、Leu-90、Ala-91、Val-93、Gly-94、Asp-95、Met-97、Asp-98、Ile-101、Gly-104;および
BAK:Gly-72、Val-74、Gly-75、Arg-76、Gln-77、Leu-78、Ala-79、Ile-81、Gly-82、Asp-83、Ile-85、Asn-86。
XO--(CH2CH2O)n--CH2CH2--Y
[式中、nは2~10,000であり、XはHまたは末端修飾、例えば、C1-4アルキルであり;Yは、ポリペプチドのアミン基(リジンのεアミン、またはN末端が挙げられるがこれらに限定されるものではない)への、アミドリンケージ、カルバメートリンケージまたは尿素リンケージである]
として表すことができる。Yは、チオール基(システインのチオール基が挙げられるが、これに限定されるものではない)へのマレイミドリンケージであってもよい。PEGをポリペプチドへ直接または間接的に連結するための他の方法は、当該技術分野の当業者に知られている。PEGは、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。種々の官能性誘導体を包含する種々の形態のPEGが市販されている。
医薬組成物としての使用または医薬組成物における使用のために、本書に記載の安定化ペプチドの1種以上(例えば、配列番号22~36および41~119の1種以上、または図18におけるペプチドの1種以上)を製剤化することができる。ある特定の実施態様において、該医薬組成物は、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2、または1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を除いて、配列番号22~36および41~119に記載のアミノ酸配列または図18におけるペプチドの1種以上と同一のアミノ酸配列を含む。アミノ酸配列に対するこれらの変化は、これらのペプチドのBfl-1非相互作用αヘリックス面および/またはBfl-1相互作用αヘリックス面に対して行われ得る。かかる組成物は、あらゆる経路、例えば、食品医薬品局(Food and Drug Administration)(FDA)によって承認されたあらゆる経路による対象体への投与のために製剤化されるかまたは適合させることができる。例示的な方法は、FDAのCDERデータ標準マニュアル(Data Standards Manual)バージョンナンバー004(fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.htmで入手可能)に記載されている。例えば、組成物は、吸入(例えば、経口および/または鼻腔吸入(例えば、ネブライザーまたはスプレーを介する))、注射(例えば、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、および/または皮下)による投与のために;および/または経口投与、経粘膜投与、および/または局所投与(局所(例えば、鼻)スプレー剤および/または液剤を包含する)のために、製剤化されるかまたは適合させることができる。
本開示は、癌の予防および/または処置のために本書に記載のペプチドのいずれかを使用する方法を包含する。本書で用いる場合、用語「処置する」または「処置すること」とは、対象体が罹患している疾患または状態を、部分的または完全に、軽減(alleviating)、阻害、寛解(ameliorating)、および/または緩和(relieving)することをいう。
NOXA BH3ドメインの配列を有するペプチドにおける位置[i,i+4]で非天然アミノ酸をオレフィン側鎖で置換し、次いで、ルテニウム触媒化オレフィンメタセシスを行ってNOXA SAHBペプチドを得ることによって、構造的に安定化されたαヘリックスNOXA関連ペプチドを調製した。同様にして、NOXA配列に欠失または置換を有する変種を作成した。多くのこのようなペプチドが図2に記載されている。当該ペプチドの蛍光誘導体は、MCL-1およびBfl-1に対する結合親和性を評価するために蛍光偏光結合アッセイにおいて使用された。
次に、NOXAにおけるCys25の影響を研究した。モデリングは、Bfl-1およびNOXAが、当該2種類のタンパク質が結合し合う場合には近くに位置するシステイン残基を有することを示唆する。システイン残基の硫黄の間の距離は、結合タンパク質(PDB ID 3MQP)の予め決定されていた結晶構造によれば、3.5Åである。これとは対照的に、モデリングは、MCL-1がそのNOXA BH3結合ポケットのすぐ近くにシステインを有していないことを示す。NOXAにおけるCys25の標的相互作用に対する影響を調べるために、本発明者らは、Bfl-1および種々のBfl-1システイン変異体へのWT NOXA SAHBおよびNOXA C25S SAHBの結合を調べた。ジスルフィド結合の形成を立証するためにインビトロコンジュゲーションアッセイを行った。タンパク質およびNOXAペプチドの全体還元(global reduction)、次いで、GSSGのようなオキシダントの導入によって、非還元SDS-PAGEにて3kDaシフトとして示されるジスルフィド結合の生成がもたらされた(図4A)。NOXA SAHBへC25S置換を導入することによってジスルフィド結合形成の機会が無くなった場合、結合の差異は無くなり、NOXA C25S SAHBは、Bfl-1-およびMCL-Iの両方に類似の親和性をもって結合し、これは、NOXA SAHB単独はBfl-1に特異性を与えず、むしろジスルフィド結合の形成がBfl-1に対してNOXAを選択的にすることができることを示している(図4A)。BCL-XLおよびMCL-1を使用する類似の実験は、BCL-XLおよびMCL-1がそれらの配列内にシステインを含有する場合でさえ、Bfl-1だけがNOXAと共有結合を形成することを示す。これは、NOXA Cys25がBfl-1 Cys55に対して特異的であること、およびジスルフィド結合形成が特異的であることを示す(図4B)。
Bfl-1:NOXAジスルフィド結合形成の機能的影響を、競合結合アッセイおよびリポソーム放出アッセイを用いて評価した。他のFITC BH3ドメインに結合を暴露する前のBfl-1:NOXAジスルフィド結合の前形成は、溶液結合平衡(solution binding equilibrium)に達した後でさえ、Bfl-1結合ポケットの利用能を有意に減少させた。NOXA C25S SAHBまたはBfl-1 C55S構築物の使用は、これらの阻害効果を抑制した。リポソーム放出アッセイにおいて、Bfl-1単独は、BAXの活性化、および、それに続くリポソームにおける孔形成を阻害する。NOXAをBfl-1と同時に添加した場合、BAXに対するBfl-1の抗アポトーシス性効果は、多少阻害された。重要なことに、リポソーム放出アッセイを行う前にBfl-1:NOXAジスルフィド結合の形成を可能にすることは、Bfl-1の効果をほとんど完全に抑制し、BAX活性を陽性対照のものに戻す(図5Aおよび図5B)。
Bfl-1のCys55と共有結合を形成する可能性のあるさらなるNOXA SAHB変異体を作成するために、本発明者らは、「ウォーヘッド」が、NOXA SAHBがBfl-1と結合した場合にどちらもBfl-1のCys55の4Å内にあると予測されるCys25またはLeu21のどちらかと置き換わった多数の変異体を作成した。この種々のNOXA SAHBウォーヘッド変異体は、図6に記載されている。加えて、他のBH3ペプチド、BIM1、BIM2、BAKおよびBOKのウォーヘッド変異体を設計した。これらの記載において、Jは、ウォーヘッドの位置を示している。
固相ペプチド合成法: ペプチドおよびそれらのステープル化誘導体を合成するために、Fmocベース固相ペプチド合成法を使用した。種々のステープル長さを達成するために、α-メチル,α-アルケニルアミノ酸は、2個、3個または6個の残基に隣接して使用された。R5残基を位置iで取り込み、S5を位置i+3で取り込み、一方、2つのS5残基を位置iおよびi+4で使用し、R8を位置iで使用し、S5を位置i+7で使用した[29]。ステープリング反応のために、ジクロロエタンに溶解したGrubbs第1世代ルテニウム触媒を、依然として樹脂上にある該ペプチドに添加した。最大転換を確実にするために、ステープリングを3~5回行った。一旦ステープル化したら、ペプチドを、トリフルオロ酢酸を使用して樹脂から切断し、次いで、ヘキサン:エーテル(1:1)混合物を使用して沈殿させ、その後、それらを風乾し、LC-MSを使用して精製した。本発明者らは、精製されたペプチドの量を正確に決定するため、および正しい配列が作成されたか確認するためにアミノ酸分析を行った。
10μM Bfl-1をDTTで還元し、次いで、モル比3:1のウォーヘッドSAHBと一緒にインキュベートした。次いで、試料をローディング染料と合わせ、12%Bis-Tris SDS-PAGEを行い、クーマシーで染色した。試験した全ての抗アポトーシスタンパク質に対して同じセットアップを用いた。
9×Hisタグ化Bfl-1またはGST-BCL-XLを過剰発現させるイー・コリ(E. coli)ライセートを、RTで30分間、10mM DTTで還元し、次いで、RTで2時間、50μMビオチン化BIMウォーヘッドSAHBと合わせた。次いで、当該試料に対して4~12%Bis-Tris SDS-PAGEを行い、移動させ、α-BCL2A1(Abcam 125259)およびα-BCL-xS/L(S-18)(Santa Cruz Biotechnology)を用いてブロットした。
抗アポトーシス性BCL-2ファミリータンパク質は、表面の溝においてアポトーシス促進性メンバーの決定的なαヘリックスBH3ドメインを捕捉することによって細胞死を遮断する。癌細胞は、一連の抗アポトーシス性メンバーを過剰発現させることによってこの生存メカニズムを乗っ取り、化学療法的処置に抵抗する恐るべきアポトーシス遮断を開始する。抗アポトーシス性タンパク質のBH3結合ポケットへの薬物送達(drugging)は、最優先の目標となっている。
ジスルフィド結合形成に関与するNOXA SAHBAおよびBFL-1ΔCの能力は、BFL-1のBH3結合ポケットのような重要な調節表面に局在するシステインの共有結合標的化のためのステープル化ペプチドを開発する新しい機会を示唆した。タンパク質標的阻害の基礎としての細胞内ジスルフィド結合形成に依存することは、扱いやすい薬理学的ストラテジーではないため、本発明者らは、代わりに、反応性アクリルアミド部分を担持する非天然アミノ酸の挿入のための可能な部位を調べ、NOXA BH3/BFL-1複合体(PDB ID 3MQP)の結晶構造に基づいて、NOXA L21がNOXA C25よりもBFL-1 C55にさらに近接している(それぞれ、3.3対3.9Å)ことを同定した(図12A、上部)。より無差別なBIM BH3配列の場合、BIM BH3/BFL-1複合体(PDB ID 2VM6)の結晶構造に基づいて、W147は、BFL-1 C55(3.6Å)への最適な隣接を明示する(図12A、下部)。かくして、本発明者らは、NOXA SAHBAおよびBIM SAHBAを、それぞれ位置L21およびW147で、異なるアクリルアミド種を担持する一連の非天然アミノ酸でキャップした(図12B)。
BFL-1 BH3結合ポケットの共有結合的標的化の機能的結果を決定するために、本発明者らは、直接BAX活性化に対するBFL-1の影響をモニターするために設計されたリポソーム放出アッセイを行った。本発明者らは、ANTS/DPXでカプセル化された大型単層ベシクル(LUK)を生成し、BAX媒介膜ポレーション後にフルオロフォアのリポソーム放出をモニターした。BAX単独はリポソームに対して影響を及ぼさなかったが、直接的アクチベーターBH3オンリータンパク質tBIDの添加は、BFL-1ΔCによって抑制されたプロセスである時間応答性BAX媒介放出を引き起こした(図13C-E)。しかしながら、NOXA SAHBA-3またはBIM SAHBA-3コンジュゲートBFL-1ΔCの添加後に(図13C)、BFL-1の阻害機能は失われた(図13D-E)。これらのデータは、BFL-1のBH3結合ポケットをNOXA SAHBA-3またはBIM SAHBA-3により共有結合的に「栓をすること(plugging)」がその抗アポトーシス性機能を不可逆的に中和することを強調している。
BFL-1は、最近、症例の約30%において観察される遺伝子増幅およびメラノーマオンコジーンであるMITF転写因子によって媒介されるBFL-1過剰発現のために、ヒトメラノーマの細胞系列特異的な要因(lineage-specific driver)に関係しているとされている(Haq et al., Proc Natl Acad Sci U S A 110:4321-4326 (2013))。かくして、BFL-1発現によって駆り立てられる癌細胞における共有結合的BFL-1標的化の機能的影響を調べるために、本発明者らは、BIM SAHBA-3と、A375Pメラノーマ細胞におけるBCL-2ファミリータンパク質の非共有結合的ステープル化ペプチドモジュレーターであるBIM SAHBA1との比較効果を試験した。本発明者らは、まず、BIM SAHBA1およびBIM SAHBA-3が、処理したA375P細胞、および本発明者らが以前にFITC標識ステープル化ペプチドの比較細胞浸透をベンチマークするために使用した(Bird et al., Biophysical determinants for cellular uptake of hydrocarbon-stapled peptide helices. Nat Chem Biol in press. 2016)マウス胎仔線維芽細胞(MEF)のImageXpress Micro(IXM)高含量落射蛍光顕微鏡によって定量化されたように、同等の細胞取り込みを有することを確認した(データは示さない)。BIM SAHBの取り込みのメカニズムは、ミクロピノサイトーシスと一致しており、4時間目の処理したA375PおよびMEF細胞の落射蛍光顕微鏡パターンによって証明されている(データは示さない)。
ステープル化ペプチド合成: 本発明者らが従前に報告した方法(Bird et al., Methods Enzymol., 446:369-386 (2008); Bird et al., Curr. Protoc. Chem. Biol., 3:99-117 (2011))を用いて、BCL-2ファミリータンパク質のBH3ドメインに対応する炭化水素-ステープル化ペプチド、およびアセチル、FITC-βAla、ビオチン-PEGもしくは求電子ウォーヘッドによってN末端誘導体化されたもの、またはLys-ビオチンによってC末端誘導体化されたものを合成し、精製し、定量化した。アクリルアミド担持ペプチドは、アクリル酸またはtrans-クロトン酸を当該ペプチドN末端とカップリングさせることによって、または標準的なFmocカップリング法および脱保護法を用いてまずFmoc保護環状アミノ酸(Chem-Impex International)とカップリングさせた後にFmoc脱保護およびアクリル酸によるアシル化を行うことによって、合成した。アクリルアミド担持ペプチドのFITC誘導体化は以下に詳述する。ステープル化ペプチド組成物、ならびに数値によるそれらの観察された質量および用途を図18に示す。
293T細胞をHA-BFL-1ΔC C4S/C19Sでトランスフェクトし、続いて、5%FBSを含有するDMEM中にて20μMウォーヘッド担持BIMまたはNOXA-SAHBと一緒に2時間インキュベートした。細胞を洗浄し、溶解し、次いで、HAおよびアクチン抗体を用いるウエスタン分析のためにライセートを単離した。一連のウォーヘッド担持NOXAペプチドは、発現したBFL-1の細胞内架橋を示し、試験されたパネルの最も有効な薬剤はNOXA15であった。
本発明は、その詳細な説明と共に記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって限定するものではないことを理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本発明は、その詳細な説明と共に記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって限定するものではないことを理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、下記の態様および以下の特許請求の範囲の範囲内である。
[態様1]
Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが配列番号22~36、図18、または配列番号41~119に記載のアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
[態様2]
式I:
(a)
(i)
[Xaa]wは、R 9 -EVESATQLR(配列番号137)、R 9 -ATQLR(配列番号138)、R 9 -VESATQLR(配列番号139)、R 9 -ESATQLR(配列番号140)、およびR 9 -SATQLR(配列番号141)からなる群から選択され;
[Xaa]xは、アミノ酸配列FGDであり;
[Xaa]yは、LNFR(配列番号142)-R 10 、LNFRQ(配列番号143)-R 10 、LNFRQK(配列番号144)-R 10 、LNFRQKLL(配列番号145)-R 10 、LNFRQKL(配列番号172)-R 10 、およびLNFRQKLLK-R 10 (配列番号146)からなる群から選択されるか;または
(ii)
[Xaa]wは、R 9 -IAQELR(配列番号147)、R 9 -AQELR(配列番号148)、およびR 9 -AQELR(配列番号149)からなる群から選択され;
[Xaa]xは、アミノ酸配列IGDであり;
[Xaa]yは、FNAYYARK(配列番号150)-R 10 またはFNAYYARR(配列番号151)-R 10 であるか;または
(iii)
[Xaa]wは、R 9 -LSESLK(配列番号152)またはR 9 -SESLK(配列番号153)であり;
[Xaa]xは、アミノ酸配列IGDであり;
[Xaa]yは、LDSNK(配列番号154)-R 10 またはLDSN(配列番号155)-R 10 であるか;または
(iv)
[Xaa]wは、R 9 -VGまたはR 9 -Gであり;
[Xaa]xは、アミノ酸配列QLAであり;
[Xaa]yは、IGDDINRR(配列番号156)-R 10 またはIGDDINR(配列番号157)-R 10 であるか;または
(v)
[Xaa]wは、R 9 -PGGRLAEVCTVLLR(配列番号158)またはR 9 -GGRLAEVCTVLLR(配列番号159)であり;
[Xaa]xは、アミノ酸配列LGDであり;
[Xaa]yは、ELEQIRPS(配列番号160)-R 10 またはELEQIR(配列番号161)-R 10 であるか;または
(vi)
[Xaa]wは、R 9 -DIIRNIARHLA(配列番号162)またはR 9 -IIRNIARHLA(配列番号163)であり;
[Xaa]xは、アミノ酸配列VGDであり;
[Xaa]yは、BDRSI(配列番号164)-R 10 またはBDRSIR(配列番号165)-R 10 であり、ここで、Bは、ノルロイシンであるか;または
(vii)
[Xaa]wは、R 9 -EQWAREIGAQLR(配列番号166)、R 9 -QWAREIGAQLR(配列番号167)、R 9 -REIGAQLR(配列番号168)、およびR 9 -EIGAQLR(配列番号169)からなる群から選択され;
[Xaa]xは、アミノ酸配列MADであり、ここで、Mはメチオニンまたはノルロイシンであり;
[Xaa]yは、LNAQY(配列番号170)-R 10 またはLNAQYE(配列番号171)-R 10 であり;
(b)
R 1 およびR 2 は、独立して、C 1 ~C 10 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
R 3 は、C 8 アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、エポキシド、1個もしくは2個の-OH、または1個もしくは2個のアミノヒドロキシル基で置換されていてもよく;
ここで、(a)(i)~(vii)において、
R 9 は、非天然求電子基含有アミノ酸であり;
R 10 は、細胞透過性増強基(例えば、荷電の分布または疎水特性を変化またはシフトさせるアミノ酸)または安定性増強基(例えば、非天然、D、またはαメチルアミノ酸点変異)であり;
具体的なアミノ酸のうち1、2、3、4または5つは別のアミノ酸によって置換されていてもよい]
で示される化合物。
[態様3]
R 9 が、アクリルアミドが末端にある3S-1-ピロリジン-3-カルボン酸;アクリルアミドが末端にあるD-ホモプロリン;アクリルアミドが末端にあるL-ホモプロリン;アクリルアミドが末端にあるイソニペコチン酸;アクリルアミドが末端にあるD-ニペコチン酸;アクリルアミドが末端にあるL-ニペコチン酸;アクリルアミドが末端にあるD-プロリン;アクリルアミドが末端にあるL-プロリン;アクリルアミドが末端にあるtrans-4-ジメチルアミノクロトン酸;およびアクリル酸からなる群から選択される、態様2記載の化合物。
[態様4]
R 3 がC 8 アルキレンである、態様2記載の化合物。
[態様5]
当該化合物がBFL-1と結合し、好ましくは、当該化合物がBFL-1と共有結合する、態様2記載の化合物。
[態様6]
Bfl-1と結合する内部架橋ペプチドであって、当該ポリペプチドが下記ポリペプチド:
(i)AELEVECATQLRRFGDKLNFRQKLLN(配列番号122);
(ii)EIWIAQELRRIGDEFNAYYARR(配列番号123);
(iii)DIIRNIARHLAQVGDSMDRSI(配列番号124);
(iv)SSTMGQVGRQLAIIGDDINRRY(配列番号125);
(v)QDASTKKLSESLKRIGDELDSNMEL(配列番号126);または
(vi)RLAEVCAVLLRLGDELEMIR(配列番号127)
のBfl-1相互作用αヘリックス面の少なくとも1~10(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)個のアミノ酸を含み、
ここで、
(a)2、3または6アミノ酸離れている少なくとも一対のアミノ酸の側鎖が連結基R 3 に置き換わっており、該連結基はこの一対のアミノ酸のα炭素を連結しており、ここで、
各R 3 は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、エポキシド、1個もしくは2個の-OH、または1個もしくは2個のアミノヒドロキシル基で置換されていてもよく、
連結基R 3 に置き換えられているそれらの側鎖を有する各対のアミノ酸のα炭素のHは、独立して、C 1 ~C 10 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルに置き換えられていてもよく;
(b)配列番号1~7、37~40、または120の少なくとも1個のアミノ酸は、非天然求電子基含有アミノ酸に置き換えられており;
(c)配列番号1~7、37~40、または120の1、2、3、4または5個のアミノ酸は、他の天然または非天然アミノ酸によって置換されている、
内部架橋ペプチド。
[態様7]
R 3 がC 8 アルキレンである、態様6記載の内部架橋ペプチド。
[態様8]
当該化合物がBFL-1と結合する、態様6記載の内部架橋ペプチド。
[態様9]
BFL-1の発現を示す癌に罹患している患者を処置する方法であって、当該方法が当該患者に態様1記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様10]
癌がメラノーマまたは他の固形腫瘍である、態様9記載の方法。
[態様11]
癌が白血病またはリンパ腫である、態様9記載の方法。
[態様12]
BFL-1の発現を示す癌に罹患している患者を処置する方法であって、当該方法が当該患者に態様6記載の内部架橋ペプチドの治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様13]
BFL-1への依存性を示す癌に罹患している患者を処置する方法であって、当該方法が当該患者に態様1記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様14]
癌がメラノーマまたは他の固形腫瘍である、態様13記載の方法。
[態様15]
癌が白血病またはリンパ腫である、態様13記載の方法。
[態様16]
癌がBFL-1の発現を示す、態様13記載の方法。
[態様17]
R 9 が、構造式:
R 4 およびR 5 のうち1つは、アミン、エーテル、チオエーテル、カルボニル、アミド、炭素または水素から選択される化合物の残部と結合し、他方はHであり、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる群から選択され;
R 6 は、アミン、エーテル、チオエーテル、アミドおよび炭素からなる群から選択され;
R 7 は、窒素含有複素環、置換アニリン、およびアミンからなる群から選択され;
R 8 は、アクリロイル、β-メチルアクリロイル、β-アルキルアクリロイル、α-シアノアクリロイル、ビニルスルホニル、α-フルオロアセチル、α-クロロアセチル、α-ブロモアセチル、およびα-ヨードアセチルからなる群から選択され、ここで、R 8 は、R 7 のNと結合する]
を有する、態様1記載の化合物。
[態様18]
求電子基が、構造式:
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる群から選択され;
R 6 は、アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、カルボニル、酸素、硫黄および炭素からなる群から選択され;
R 7 は、窒素含有複素環、置換アニリン、アミンおよびアミノ酸からなる群から選択され;
R 8 は、アクリロイル、β-メチルアクリロイル、β-アルキルアクリロイル、α-シアノ アクリロイル、ビニルスルホニル、α-フルオロアセチル、α-クロロアセチル、α-ブロモアセチルおよびα-ヨードアセチルからなる群から選択され、ここで、
R 6 は、R 7 窒素複素環の炭素と結合するアミドであり;
R 7 は、カルボニルを介してR 8 と複素環の窒素を介して結合する]
を有する、態様6記載の化合物。
[態様19]
Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、ATQLRRFGDKLNFRQ(配列番号121)のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または97%同一であるアミノ酸配列であってMCL-1よりもBfl-1と選択的に結合するアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号121における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、配列番号121の位置7のFが、より嵩高い側鎖を有するアミノ酸と置換されている、ポリペプチド。
[態様20]
より嵩高い側鎖を有するアミノ酸が、チロシン、Phe(3-I)-OH、Phe(4-I)-OHおよびPhe(3,4-Cl2)-OHからなる群から選択される、態様19記載のポリペプチド。
[態様21]
ポリペプチドが、配列番号121における少なくとも2個のアミノ酸がオレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されていることを除けば配列番号121のBfl-1相互作用αヘリックス面と同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号121の位置7のFがより嵩高い側鎖を有するアミノ酸で置換されている、態様19または20記載のポリペプチド。
[態様22]
オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、態様19~21いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様23]
配列番号121における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、態様19~21いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様24]
Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、下記アミノ酸配列:
(i)AELEVECATQLRRFGDKLNFRQKLLN(配列番号122);
(ii)EIWIAQELRRIGDEFNAYYARR(配列番号123);
(iii)DIIRNIARHLAQVGDSMDRSI(配列番号124);
(iv)SSTMGQVGRQLAIIGDDINRRY(配列番号125);
(v)QDASTKKLSESLKRIGDELDSNMEL(配列番号126);または
(vi)RLAEVCAVLLRLGDELEMIR(配列番号127)
のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65% 70%、75%、80%、85%、90%、95%、または97%同一であるアミノ酸配列を含み、
ここで、当該ポリペプチドは、MCL-1よりもBfl-1と選択的に結合し;
ここで、各アミノ酸配列における少なくとも2個のアミノ酸は、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、
ここで、当該ポリペプチド中の少なくとも1個のシステインは、存在する場合には、セリンに置き換えられることができ、ここで、当該ポリペプチド中の少なくとも1個のメチオニンは、存在する場合には、ノルロイシンに置き換えられることができ;
ここで、当該ポリペプチドは、求電子基を担持する非天然アミノ酸、または非アミノ酸ウォーヘッドを含む、
ポリペプチド。
[態様25]
当該ポリペプチドが、少なくとも5アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、態様24記載のポリペプチド。
[態様26]
オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、態様24または25記載のポリペプチド。
[態様27]
少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、態様24または25記載のポリペプチド。
[態様28]
求電子基を担持する非天然アミノ酸が、当該ポリペプチドのN末端にある、態様24~27いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様29]
非天然アミノ酸が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有しており、リンカーが、窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、態様24~28いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様30]
Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、配列番号22-36、図18または配列番号41-119に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65% 70%、75%、80%、85%、90%、95%または97%同一であるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
[態様31]
態様30記載のポリペプチド、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[態様32]
ヒト対象体におけるBFL-1発現癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に態様30記載のポリペプチドまたは態様31記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様33]
ヒト対象体におけるBFL-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に態様30記載のポリペプチドまたは態様31記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様34]
ヒト対象体が、さらに、化学療法、放射線療法、免疫療法もしくは他の癌処置様式、またはその組み合わせを施される、態様32または33記載の方法。
[態様35]
癌が、メラノーマ、リンパ腫および白血病からなる群から選択される、態様32~34いずれか1つ記載の方法。
[態様36]
Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、JATQLRRFGDKLNFRQKLL(配列番号128)のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または97%同一であるアミノ酸配列であってMCL-1よりもBfl-1と選択的に結合するアミノ酸配列を含み;Bfl-1のCys55との共有結合を形成し;配列番号128における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、Jが、求電子基を担持する非天然アミノ酸、またはアミノ酸を含まない求電子ウォーヘッドである、ポリペプチド。
[態様37]
アミノ酸配列が、配列番号128に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも70%同一である、態様36記載のポリペプチド。
[態様38]
アミノ酸配列が、配列番号128に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも80%である、態様36記載のポリペプチド。
[態様39]
ポリペプチドが、少なくとも5アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、態様36~38いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様40]
オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、態様36~39いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様41]
少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、態様36~39いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様42]
非天然アミノ酸が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有しており、リンカーが、窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、態様36~41いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様43]
求電子基を担持する非天然アミノ酸が、(S)-1-アクリロイルピロリジン-3-カルボキサミド;1-アクリロピペリジン-4-カルボキサミド,(R)-1 アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(R)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド;およびアクリルアミドからなる群から選択される、態様36~41いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様44]
ヒト対象体におけるBFL-1発現癌またはBfl-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、ヒト対象体に態様36~43いずれか1つ記載のポリペプチドの治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様45]
Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、JEVESATQLRRFGDKLNFRQKLL(配列番号129)のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または97%同一であるアミノ酸配列であってMCL-1よりもBfl-1と選択的に結合するアミノ酸配列を含み;Bfl-1のCys55との共有結合を形成し;配列番号129における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、Jが、求電子基を担持する非天然アミノ酸、またはアミノ酸を含まない求電子ウォーヘッドである、ポリペプチド。
[態様46]
アミノ酸配列が、配列番号129に記載のアミノ酸配列のヘリックスのBfl-1相互作用面と少なくとも60%同一である、態様45記載のポリペプチド。
[態様47]
アミノ酸配列が、配列番号129に記載のアミノ酸配列のヘリックスのBfl-1相互作用面と少なくとも80%同一である、態様45記載のポリペプチド。
[態様48]
ポリペプチドが、少なくとも5アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、態様45~47いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様49]
オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、態様45~48いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様50]
少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、態様45~48いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様51]
非天然アミノ酸が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有し、リンカーが窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、態様45~50いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様52]
求電子基を担持する非天然アミノ酸が、(S)-1-アクリロイルピロリジン-3-カルボキサミド;1-アクリロピペリジン-4-カルボキサミド;(R)-1-アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(R)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド;およびアクリルアミドからなる群から選択される、態様45~50いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様53]
ヒト対象体におけるBFL-1発現癌またはBfl-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に態様45~52いずれか1つ記載のポリペプチドの治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様54]
Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、JIAQELRRIGDEFNAYYARR(配列番号130)のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または97%同一であるアミノ酸配列であってMCL-1よりもBfl-1と選択的に結合するアミノ酸配列を含み;Bfl-1のCys55との共有結合を形成し;配列番号130における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、Jが、求電子基を担持する非天然アミノ酸、またはアミノ酸を含まない求電子ウォーヘッドである、ポリペプチド。
[態様55]
アミノ酸配列が、配列番号130に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも70%同一である、態様54記載のポリペプチド。
[態様56]
アミノ酸配列が、配列番号130に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも80%同一である、態様54記載のポリペプチド。
[態様57]
ポリペプチドが、少なくとも10アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、態様54~56いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様58]
オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、態様54~57いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様59]
少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、態様54~57いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様60]
非天然アミノ酸が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有しており、リンカーが、窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、態様54~59いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様61]
求電子基を担持する非天然アミノ酸が、(S)-1-アクリロイルピロリジン-3-カルボキサミド;1-アクリロピペリジン-4-カルボキサミド,(R)-1 アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(R)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド;およびアクリルアミドからなる群から選択される、態様54~59いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様62]
ヒト対象体におけるBFL-1発現癌またはBfl-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に態様54~61いずれか1つ記載のポリペプチドの治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様63]
Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、アミノ酸配列:
(i)JEVESATQLRXFGDXLNFRQKLL(配列番号24);
(ii)JIAQELRXIGDXFNAYYARR(配列番号30);または
(iii)JAT8LRRFGDXLNFRQ(配列番号62)
[ここで、Jは、非天然の求電子基含有アミノ酸またはアミノ酸を含まない求電子ウォーヘッドであり、Xは、非天然アミノ酸であり、8は、R-オクテニルアラニンである]
を含む、ポリペプチド。
[態様64]
ポリペプチドが、少なくとも10アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、態様63記載のポリペプチド。
[態様65]
非天然求電子基が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有し、リンカーが、窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、態様63または64記載のポリペプチド。
[態様66]
各Xが、同一の非天然アミノ酸である、態様63~65いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様67]
Xが、異なる非天然アミノ酸を示す、態様63~65いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様68]
各Xが、S-ペンテニルアラニンである、態様63~65いずれか1つ記載のポリペプチド。
[態様69]
態様63~68いずれか1つ記載のポリペプチド、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[態様70]
ヒト対象体におけるBFL-1発現癌またはBfl-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に態様63~68いずれか1つ記載のポリペプチドまたは態様69記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様71]
癌が、メラノーマ、リンパ腫または白血病である、態様70記載の方法。
[態様72]
態様30記載のポリペプチドによる処置のためにヒト対象体を選択する方法であって、当該方法が、
(a)ヒト対象体から腫瘍を含む生体試料を得ること;
(b)当該腫瘍試料がBfl-1を発現することを決定すること、および
(c)態様30に記載のポリペプチドによる処置のために当該対象体を選択すること
を含む、方法。
[態様73]
対象体がBfl-1発現または依存癌を有するかどうかを決定する方法であって、当該方法が、
(a)ヒト対象体から腫瘍を含む生体試料を得ること;
(b)態様30記載のポリペプチドが腫瘍由来のタンパク質を共有結合的に修飾することを決定すること;および
(c)当該対象体がBfl-1発現または依存癌を有することを決定すること
を含む、方法。
[態様74]
さらに、ヒト対象体に態様30記載のポリペプチドを投与することを含む、態様72または73記載の方法。
Claims (74)
- Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが配列番号22~36、図18、または配列番号41~119に記載のアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
- 式I:
(a)
(i)
[Xaa]wは、R9-EVESATQLR(配列番号137)、R9-ATQLR(配列番号138)、R9-VESATQLR(配列番号139)、R9-ESATQLR(配列番号140)、およびR9-SATQLR(配列番号141)からなる群から選択され;
[Xaa]xは、アミノ酸配列FGDであり;
[Xaa]yは、LNFR(配列番号142)-R10、LNFRQ(配列番号143)-R10、LNFRQK(配列番号144)-R10、LNFRQKLL(配列番号145)-R10、LNFRQKL(配列番号172)-R10、およびLNFRQKLLK-R10(配列番号146)からなる群から選択されるか;または
(ii)
[Xaa]wは、R9-IAQELR(配列番号147)、R9-AQELR(配列番号148)、およびR9-AQELR(配列番号149)からなる群から選択され;
[Xaa]xは、アミノ酸配列IGDであり;
[Xaa]yは、FNAYYARK(配列番号150)-R10またはFNAYYARR(配列番号151)-R10であるか;または
(iii)
[Xaa]wは、R9-LSESLK(配列番号152)またはR9-SESLK(配列番号153)であり;
[Xaa]xは、アミノ酸配列IGDであり;
[Xaa]yは、LDSNK(配列番号154)-R10またはLDSN(配列番号155)-R10であるか;または
(iv)
[Xaa]wは、R9-VGまたはR9-Gであり;
[Xaa]xは、アミノ酸配列QLAであり;
[Xaa]yは、IGDDINRR(配列番号156)-R10またはIGDDINR(配列番号157)-R10であるか;または
(v)
[Xaa]wは、R9-PGGRLAEVCTVLLR(配列番号158)またはR9-GGRLAEVCTVLLR(配列番号159)であり;
[Xaa]xは、アミノ酸配列LGDであり;
[Xaa]yは、ELEQIRPS(配列番号160)-R10またはELEQIR(配列番号161)-R10であるか;または
(vi)
[Xaa]wは、R9-DIIRNIARHLA(配列番号162)またはR9-IIRNIARHLA(配列番号163)であり;
[Xaa]xは、アミノ酸配列VGDであり;
[Xaa]yは、BDRSI(配列番号164)-R10またはBDRSIR(配列番号165)-R10であり、ここで、Bは、ノルロイシンであるか;または
(vii)
[Xaa]wは、R9-EQWAREIGAQLR(配列番号166)、R9-QWAREIGAQLR(配列番号167)、R9-REIGAQLR(配列番号168)、およびR9-EIGAQLR(配列番号169)からなる群から選択され;
[Xaa]xは、アミノ酸配列MADであり、ここで、Mはメチオニンまたはノルロイシンであり;
[Xaa]yは、LNAQY(配列番号170)-R10またはLNAQYE(配列番号171)-R10であり;
(b)
R1およびR2は、独立して、C1~C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、C8アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、エポキシド、1個もしくは2個の-OH、または1個もしくは2個のアミノヒドロキシル基で置換されていてもよく;
ここで、(a)(i)~(vii)において、
R9は、非天然求電子基含有アミノ酸であり;
R10は、細胞透過性増強基(例えば、荷電の分布または疎水特性を変化またはシフトさせるアミノ酸)または安定性増強基(例えば、非天然、D、またはαメチルアミノ酸点変異)であり;
具体的なアミノ酸のうち1、2、3、4または5つは別のアミノ酸によって置換されていてもよい]
で示される化合物。 - R9が、アクリルアミドの末端にある3S-1-ピロリジン-3-カルボン酸;アクリルアミドの末端にあるD-ホモプロリン;アクリルアミドの末端にあるL-ホモプロリン;アクリルアミドの末端にあるイソニペコチン酸;アクリルアミドの末端にあるD-ニペコチン酸;アクリルアミドの末端にあるL-ニペコチン酸;アクリルアミドの末端にあるD-プロリン;アクリルアミドの末端にあるL-プロリン;アクリルアミドの末端にあるtrans-4-ジメチルアミノクロトン酸;およびアクリル酸からなる群から選択される、請求項2記載の化合物。
- R3がC8アルキレンである、請求項2記載の化合物。
- 当該化合物がBFL-1と結合し、好ましくは、当該化合物がBFL-1と共有結合する、請求項2記載の化合物。
- Bfl-1と結合する内部架橋ペプチドであって、当該ポリペプチドが下記ポリペプチド:
(i)AELEVECATQLRRFGDKLNFRQKLLN(配列番号122);
(ii)EIWIAQELRRIGDEFNAYYARR(配列番号123);
(iii)DIIRNIARHLAQVGDSMDRSI(配列番号124);
(iv)SSTMGQVGRQLAIIGDDINRRY(配列番号125);
(v)QDASTKKLSESLKRIGDELDSNMEL(配列番号126);または
(vi)RLAEVCAVLLRLGDELEMIR(配列番号127)
のBfl-1相互作用αヘリックス面の少なくとも1~10(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)個のアミノ酸を含み、
ここで、
(a)2、3または6アミノ酸離れている少なくとも一対のアミノ酸の側鎖が連結基R3に置き換わっており、該連結基はこの一対のアミノ酸のα炭素を連結しており、ここで、
各R3は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、エポキシド、1個もしくは2個の-OH、または1個もしくは2個のアミノヒドロキシル基で置換されていてもよく、
連結基R3に置き換えられているそれらの側鎖を有する各対のアミノ酸のα炭素のHは、独立して、C1~C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルに置き換えられていてもよく;
(b)配列番号1~7、37~40、または120の少なくとも1個のアミノ酸は、非天然求電子基含有アミノ酸に置き換えられており;
(c)配列番号1~7、37~40、または120の1、2、3、4または5個のアミノ酸は、他の天然または非天然アミノ酸によって置換されている、
内部架橋ペプチド。 - R3がC8アルキレンである、請求項6記載の内部架橋ペプチド。
- 当該化合物がBFL-1と結合する、請求項6記載の内部架橋ペプチド。
- BFL-1の発現を示す癌に罹患している患者を処置する方法であって、当該方法が当該患者に請求項1記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 癌がメラノーマまたは他の固形腫瘍である、請求項9記載の方法。
- 癌が白血病またはリンパ腫である、請求項9記載の方法。
- BFL-1の発現を示す癌に罹患している患者を処置する方法であって、当該方法が当該患者に請求項6記載の内部架橋ペプチドの治療有効量を投与することを含む、方法。
- BFL-1への依存性を示す癌に罹患している患者を処置する方法であって、当該方法が当該患者に請求項1記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 癌がメラノーマまたは他の固形腫瘍である、請求項13記載の方法。
- 癌が白血病またはリンパ腫である、請求項13記載の方法。
- 癌がBFL-1の発現を示す、請求項13記載の方法。
- R9が、構造式:
R4およびR5のうち1つは、アミン、エーテル、チオエーテル、カルボニル、アミド、炭素または水素から選択される化合物の残部と結合し、他方はHであり、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる群から選択され;
R6は、アミン、エーテル、チオエーテル、アミドおよび炭素からなる群から選択され;
R7は、窒素含有複素環、置換アニリン、およびアミンからなる群から選択され;
R8は、アクリロイル、β-メチルアクリロイル、β-アルキルアクリロイル、α-シアノアクリロイル、ビニルスルホニル、α-フルオロアセチル、α-クロロアセチル、α-ブロモアセチル、およびα-ヨードアセチルからなる群から選択され、ここで、R8は、R7のNと結合する]
を有する、請求項1記載の化合物。 - 求電子基が、構造式:
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる群から選択され;
R6は、アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、カルボニル、酸素、硫黄および炭素からなる群から選択され;
R7は、窒素含有複素環、置換アニリン、アミンおよびアミノ酸からなる群から選択され;
R8は、アクリロイル、β-メチルアクリロイル、β-アルキルアクリロイル、α-シアノ アクリロイル、ビニルスルホニル、α-フルオロアセチル、α-クロロアセチル、α-ブロモアセチルおよびα-ヨードアセチルからなる群から選択され、ここで、
R6は、R7窒素複素環の炭素と結合するアミドであり;
R7は、カルボニルを介してR8と複素環の窒素を介して結合する]
を有する、請求項6記載の化合物。 - Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、ATQLRRFGDKLNFRQ(配列番号121)のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または97%同一であるアミノ酸配列であってMCL-1よりもBfl-1と選択的に結合するアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号121における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、配列番号121の位置7のFが、より嵩高い側鎖を有するアミノ酸と置換されている、ポリペプチド。
- より嵩高い側鎖を有するアミノ酸が、チロシン、Phe(3-I)-OH、Phe(4-I)-OHおよびPhe(3,4-Cl2)-OHからなる群から選択される、請求項19記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号121における少なくとも2個のアミノ酸がオレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されていることを除けば配列番号121のBfl-1相互作用αヘリックス面と同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号121の位置7のFがより嵩高い側鎖を有するアミノ酸で置換されている、請求項19または20記載のポリペプチド。
- オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、請求項19~21いずれか1項記載のポリペプチド。
- 配列番号121における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、請求項19~21いずれか1項記載のポリペプチド。
- Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、下記アミノ酸配列:
(i)AELEVECATQLRRFGDKLNFRQKLLN(配列番号122);
(ii)EIWIAQELRRIGDEFNAYYARR(配列番号123);
(iii)DIIRNIARHLAQVGDSMDRSI(配列番号124);
(iv)SSTMGQVGRQLAIIGDDINRRY(配列番号125);
(v)QDASTKKLSESLKRIGDELDSNMEL(配列番号126);または
(vi)RLAEVCAVLLRLGDELEMIR(配列番号127)
のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65% 70%、75%、80%、85%、90%、95%、または97%同一であるアミノ酸配列を含み、
ここで、当該ポリペプチドは、MCL-1よりもBfl-1と選択的に結合し;
ここで、各アミノ酸配列における少なくとも2個のアミノ酸は、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、
ここで、当該ポリペプチド中の少なくとも1個のシステインは、存在する場合には、セリンに置き換えられることができ、ここで、当該ポリペプチド中の少なくとも1個のメチオニンは、存在する場合には、ノルロイシンに置き換えられることができ;
ここで、当該ポリペプチドは、求電子基を担持する非天然アミノ酸、または非アミノ酸ウォーヘッドを含む、
ポリペプチド。 - 当該ポリペプチドが、少なくとも5アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、請求項24記載のポリペプチド。
- オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、請求項24または25記載のポリペプチド。
- 少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、請求項24または25記載のポリペプチド。
- 求電子基を担持する非天然アミノ酸が、当該ポリペプチドのN末端にある、請求項24~27いずれか1項記載のポリペプチド。
- 非天然アミノ酸が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有しており、リンカーが、窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、請求項24~28いずれか1項記載のポリペプチド。
- Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、配列番号22-36、図18または配列番号41-119に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65% 70%、75%、80%、85%、90%、95%または97%同一であるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
- 請求項30記載のポリペプチド、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- ヒト対象体におけるBFL-1発現癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に請求項30記載のポリペプチドまたは請求項31記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- ヒト対象体におけるBFL-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に請求項30記載のポリペプチドまたは請求項31記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- ヒト対象体が、さらに、化学療法、放射線療法、免疫療法もしくは他の癌処置様式、またはその組み合わせを施される、請求項32または33記載の方法。
- 該が、メラノーマ、リンパ腫および白血病からなる群から選択される、請求項32~34いずれか1項記載の方法。
- Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、JATQLRRFGDKLNFRQKLL(配列番号128)のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65% 70%、75%、80%、85%、90%、95%または97%同一であるアミノ酸配列であってMCL-1よりもBfl-1と選択的に結合するアミノ酸配列を含み;Bfl-1のCys55との共有結合を形成し;配列番号128における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、Jが、求電子基を担持する非天然アミノ酸、またはアミノ酸を含まない求電子ウォーヘッドである、ポリペプチド。
- アミノ酸配列が、配列番号128に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも70%同一である、請求項36記載のポリペプチド。
- アミノ酸配列が、配列番号128に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも80%である、請求項36記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、少なくとも5アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、請求項36~38いずれか1項記載のポリペプチド。
- オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、請求項36~39いずれか1項記載のポリペプチド。
- 少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、請求項36~39いずれか1項記載のポリペプチド。
- 非天然アミノ酸が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有しており、リンカーが、窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、請求項36~41いずれか1項記載のポリペプチド。
- 求電子基を担持する非天然アミノ酸が、(S)-1-アクリロイルピロリジン-3-カルボキサミド;1-アクリロピペリジン-4-カルボキサミド,(R)-1 アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(R)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド;およびアクリルアミドからなる群から選択される、請求項36~41いずれか1項記載のポリペプチド。
- ヒト対象体におけるBFL-1発現癌またはBfl-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、ヒト対象体に請求項36~43いずれか1項記載のポリペプチドの治療有効量を投与することを含む、方法。
- Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、JEVESATQLRRFGDKLNFRQKLL(配列番号129)のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65% 70%、75%、80%、85%、90%、95%または97%同一であるアミノ酸配列であってMCL-1よりもBfl-1と選択的に結合するアミノ酸配列を含み;Bfl-1のCys55との共有結合を形成し;配列番号129における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、Jが、求電子基を担持する非天然アミノ酸、またはアミノ酸を含まない求電子ウォーヘッドである、ポリペプチド。
- アミノ酸配列が、配列番号129に記載のアミノ酸配列のヘリックスのBfl-1相互作用面と少なくとも60%同一である、請求項45記載のポリペプチド。
- アミノ酸配列が、配列番号129に記載のアミノ酸配列のヘリックスのBfl-1相互作用面と少なくとも80%同一である、請求項45記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、少なくとも5アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、請求項45~47いずれか1項記載のポリペプチド。
- オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、請求項45~48いずれか1項記載のポリペプチド。
- 少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、請求項45~48いずれか1項記載のポリペプチド。
- 非天然アミノ酸が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有し、リンカーが窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、請求項45~50いずれか1項記載のポリペプチド。
- 求電子基を担持する非天然アミノ酸が、(S)-1-アクリロイルピロリジン-3-カルボキサミド;1-アクリロピペリジン-4-カルボキサミド,(R)-1 アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(R)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド;およびアクリルアミドからなる群から選択される、請求項45~50いずれか1項記載のポリペプチド。
- ヒト対象体におけるBFL-1発現癌またはBfl-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に請求項45~52いずれか1項記載のポリペプチドの治療有効量を投与することを含む、方法。
- Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、JIAQELRRIGDEFNAYYARR(配列番号130)のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも50%、55%、60%、65% 70%、75%、80%、85%、90%、95%または97%同一であるアミノ酸配列であってMCL-1よりもBfl-1と選択的に結合するアミノ酸配列を含み;Bfl-1のCys55との共有結合を形成し;配列番号130における少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸によって置換されており、Jが、求電子基を担持する非天然アミノ酸、またはアミノ酸を含まない求電子ウォーヘッドである、ポリペプチド。
- アミノ酸配列が、配列番号130に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも70%同一である、請求項54記載のポリペプチド。
- アミノ酸配列が、配列番号130に記載のアミノ酸配列のBfl-1相互作用αヘリックス面と少なくとも80%同一である、請求項54記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、少なくとも10アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、請求項54~56いずれか1項記載のポリペプチド。
- オレフィン側鎖を有する非天然アミノ酸がともにS-ペンテニルアラニンである、請求項54~57いずれか1項記載のポリペプチド。
- 少なくとも2個のアミノ酸が、オレフィン側鎖を有する別の非天然アミノ酸によって置換されている、請求項54~57いずれか1項記載のポリペプチド。
- 非天然アミノ酸が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有しており、リンカーが、窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、請求項54~59いずれか1項記載のポリペプチド。
- 求電子基を担持する非天然アミノ酸が、(S)-1-アクリロイルピロリジン-3-カルボキサミド;1-アクリロピペリジン-4-カルボキサミド,(R)-1 アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピペリジン-3-カルボキサミド;(S)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(R)-1-アクリロイルピロリジン-2-カルボキサミド;(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド;およびアクリルアミドからなる群から選択される、請求項54~59いずれか1項記載のポリペプチド。
- ヒト対象体におけるBFL-1発現癌またはBfl-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に請求項54~61いずれか1項記載のポリペプチドの治療有効量を投与することを含む、方法。
- Bfl-1と結合するポリペプチドであって、当該ポリペプチドが、アミノ酸配列:
(i)JEVESATQLRXFGDXLNFRQKLL(配列番号24);
(ii)JIAQELRXIGDXFNAYYARR(配列番号30);または
(iii)JAT8LRRFGDXLNFRQ(配列番号62)
[ここで、Jは、非天然の求電子基含有アミノ酸またはアミノ酸を含まない求電子ウォーヘッドであり、Xは、非天然アミノ酸であり、8は、R-オクテニルアラニンである]
を含む、ポリペプチド。 - ポリペプチドが、少なくとも10アミノ酸長であって、100、75、50または30アミノ酸長未満である、請求項63記載のポリペプチド。
- 非天然求電子基が、当該ポリペプチド骨格と連結されている求電子アクリルアミドまたは置換アクリルアミドを有し、リンカーが、窒素含有複素環窒素含有複素環アミノ酸またはアミノ官能化ベンゼン環、炭素環、多環またはヘテロ環である、請求項63または64記載のポリペプチド。
- 各Xが、同一の非天然アミノ酸である、請求項63~65いずれか1項記載のポリペプチド。
- Xが、異なる非天然アミノ酸を示す、請求項63~65いずれか1項記載のポリペプチド。
- 各Xが、S-ペンテニルアラニンである、請求項63~65いずれか1項記載のポリペプチド。
- 請求項63~68いずれか1項記載のポリペプチド、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- ヒト対象体におけるBFL-1発現癌またはBfl-1依存癌の処置方法であって、当該方法が、当該ヒト対象体に請求項63~68いずれか1項記載のポリペプチドまたは請求項69記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 癌が、メラノーマ、リンパ腫または白血病である、請求項70記載の方法。
- 請求項30記載のポリペプチドによる処置のためにヒト対象体を選択する方法であって、当該方法が、
(a)ヒト対象体から腫瘍を含む生体試料を得ること;
(b)当該腫瘍試料がBfl-1を発現することを決定すること、および
(c)請求項30に記載のポリペプチドによる処置のために当該対象体を選択すること
を含む、方法。 - 対象体がBfl-1発現または依存癌を有するかどうかを決定する方法であって、当該方法が、
(a)ヒト対象体から腫瘍を含む生体試料を得ること;
(b)請求項30記載のポリペプチドが腫瘍由来のタンパク質を共有結合的に修飾することを決定すること;および
(c)当該対象体がBfl-1発現または依存癌を有することを決定すること
を含む、方法。 - さらに、ヒト対象体に請求項30記載のポリペプチドを投与することを含む、請求項72または73記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562211680P | 2015-08-28 | 2015-08-28 | |
US62/211,680 | 2015-08-28 | ||
PCT/US2016/049095 WO2017040329A2 (en) | 2015-08-28 | 2016-08-26 | Peptides binding to bfl-1 |
JP2018510975A JP7049989B2 (ja) | 2015-08-28 | 2016-08-26 | Bfl-1と結合するペプチド |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018510975A Division JP7049989B2 (ja) | 2015-08-28 | 2016-08-26 | Bfl-1と結合するペプチド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022115852A true JP2022115852A (ja) | 2022-08-09 |
JP7394903B2 JP7394903B2 (ja) | 2023-12-08 |
Family
ID=58188109
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018510975A Active JP7049989B2 (ja) | 2015-08-28 | 2016-08-26 | Bfl-1と結合するペプチド |
JP2022051082A Active JP7394903B2 (ja) | 2015-08-28 | 2022-03-28 | Bfl-1と結合するペプチド |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018510975A Active JP7049989B2 (ja) | 2015-08-28 | 2016-08-26 | Bfl-1と結合するペプチド |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11078246B2 (ja) |
EP (1) | EP3341008A4 (ja) |
JP (2) | JP7049989B2 (ja) |
AU (1) | AU2016316842C1 (ja) |
CA (1) | CA2995479A1 (ja) |
WO (1) | WO2017040329A2 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2995479A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Peptides binding to bfl-1 |
EA202090513A1 (ru) | 2017-09-07 | 2020-08-24 | Фог Фармасьютикалз, Инк. | Агенты, модулирующие функции бета-катенина, и связанные способы |
JP2021506814A (ja) * | 2017-12-15 | 2021-02-22 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 安定化ペプチドによって介在される標的タンパク質の分解 |
AU2018383633B2 (en) * | 2017-12-15 | 2024-05-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Selective targeting of apoptosis proteins by structurally-stabilized and/or cysteine-reactive NOXA peptides |
US20200408746A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-12-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized Peptides for Biomarker Detection |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008509378A (ja) * | 2004-02-06 | 2008-03-27 | ザ ウォルター アンド エリザ ホール インスティテュートオブ メディカル リサーチ | 治療分子およびそれを生成および/または選択する方法 |
JP2012511512A (ja) * | 2008-12-09 | 2012-05-24 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | Mcl−1の特異的調節の方法及び組成物 |
JP2015504064A (ja) * | 2012-01-06 | 2015-02-05 | コンプリクス エン ヴェー | 細胞内標的分子に対する結合剤 |
US20150051249A1 (en) * | 2012-03-20 | 2015-02-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibition of mcl-1 and/or bfl-1/a1 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
US20020064546A1 (en) | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
ATE255422T1 (de) | 1998-01-07 | 2003-12-15 | Debio Rech Pharma Sa | Abbaubare, heterobifunktionelle polyethylenglykolacrylate, sowie damit herstellbare gele und konjugate |
US6348558B1 (en) | 1999-12-10 | 2002-02-19 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom |
BR0001870B1 (pt) | 2000-05-29 | 2014-02-25 | Peptídeo, processo de obtenção de peptídeo, formulação compreendendo peptídeo, método de prevenção de crescimento de parasitas, fungos e bactérias, método para inativar a endotoxina de bactérias gram-negativas | |
US20040093164A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-13 | Carlson William D. | Computer system and methods for producing morphogen analogs of human TDF-1 |
CA2544223C (en) | 2003-11-05 | 2017-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized alpha helical peptides and uses thereof |
DK1910535T3 (en) * | 2005-06-24 | 2016-09-26 | The Walter And Eliza Hall Inst Of Medical Res | Therapeutic pro-apoptotic BH-3-like molecules and method of forming and / or selecting the same |
CA2939778C (en) | 2007-01-31 | 2019-01-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
CN101730708B (zh) | 2007-03-28 | 2013-09-18 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 缝合多肽 |
WO2009042237A2 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Dana Farber Cancer Institute | Methods and compositions for modulating bcl-2 family polypeptides |
JP5788178B2 (ja) | 2008-01-23 | 2015-09-30 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | ウィルス感染症の治療のための組成物及び方法 |
EP2352507A4 (en) | 2008-11-24 | 2012-04-25 | Aileron Therapeutics Inc | PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES WITH IMPROVED PROPERTIES |
EP3698810A1 (en) | 2009-06-18 | 2020-08-26 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Structured viral peptide compositions and methods of use |
EP2858661B1 (en) | 2011-12-29 | 2020-04-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized antiviral fusion helices |
US9464125B2 (en) * | 2012-02-03 | 2016-10-11 | The Trustees Of Princeton University | Engineered potent cytotoxic stapled BH3 peptides |
WO2014110420A1 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Noliva Therapeutics Llc | Peptidomimetic compounds |
WO2014151369A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized ezh2 peptides |
US20190002506A1 (en) | 2015-08-28 | 2019-01-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized peptides for covalent binding to target protein |
CA2995479A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Peptides binding to bfl-1 |
US10023613B2 (en) * | 2015-09-10 | 2018-07-17 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles as modulators of MCL-1 |
AU2018383633B2 (en) | 2017-12-15 | 2024-05-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Selective targeting of apoptosis proteins by structurally-stabilized and/or cysteine-reactive NOXA peptides |
-
2016
- 2016-08-26 CA CA2995479A patent/CA2995479A1/en active Pending
- 2016-08-26 WO PCT/US2016/049095 patent/WO2017040329A2/en active Application Filing
- 2016-08-26 EP EP16842712.8A patent/EP3341008A4/en active Pending
- 2016-08-26 US US15/752,358 patent/US11078246B2/en active Active
- 2016-08-26 JP JP2018510975A patent/JP7049989B2/ja active Active
- 2016-08-26 AU AU2016316842A patent/AU2016316842C1/en active Active
-
2022
- 2022-03-28 JP JP2022051082A patent/JP7394903B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008509378A (ja) * | 2004-02-06 | 2008-03-27 | ザ ウォルター アンド エリザ ホール インスティテュートオブ メディカル リサーチ | 治療分子およびそれを生成および/または選択する方法 |
JP2012511512A (ja) * | 2008-12-09 | 2012-05-24 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | Mcl−1の特異的調節の方法及び組成物 |
JP2015504064A (ja) * | 2012-01-06 | 2015-02-05 | コンプリクス エン ヴェー | 細胞内標的分子に対する結合剤 |
US20150051249A1 (en) * | 2012-03-20 | 2015-02-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibition of mcl-1 and/or bfl-1/a1 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CELL DEATH AND DISEASE, vol. Vol.5, e1052, JPN6020027990, 2014, pages 1 - 10, ISSN: 0005039586 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190002514A1 (en) | 2019-01-03 |
US11078246B2 (en) | 2021-08-03 |
EP3341008A4 (en) | 2019-05-15 |
JP2018534240A (ja) | 2018-11-22 |
WO2017040329A2 (en) | 2017-03-09 |
CA2995479A1 (en) | 2017-03-09 |
EP3341008A2 (en) | 2018-07-04 |
AU2016316842B2 (en) | 2020-12-17 |
WO2017040329A3 (en) | 2017-04-13 |
JP7394903B2 (ja) | 2023-12-08 |
AU2016316842C1 (en) | 2021-04-22 |
JP7049989B2 (ja) | 2022-04-07 |
AU2016316842A1 (en) | 2018-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7394903B2 (ja) | Bfl-1と結合するペプチド | |
US20240140999A1 (en) | Stabilized peptide-mediated targeted protein degradation | |
US20220213146A1 (en) | Stabilized peptides for covalent binding to target protein | |
US10308926B2 (en) | Stablized EZH2 peptides | |
US10087215B2 (en) | Stabilized SOS1 peptides | |
JP2014502152A (ja) | 癌の治療及び診断 | |
JP2018511594A (ja) | 選択的mcl−1結合ペプチド | |
US20240132544A1 (en) | Selective targeting of apoptosis proteins by structurally-stabilized and/or cysteine-reactive noxa peptides | |
JP2022530853A (ja) | 構造的に安定化されたペプチドによるユビキチンおよびユビキチン様e1活性化酵素の選択的標的化 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220426 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220701 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230418 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230825 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231031 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231128 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7394903 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |