JP2022105105A - Pah遺伝子移入のためのアデノ随伴ウイルス組成物及びそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年2月1日に出願した米国特許仮出願第62/625,150号の優先権を主張するものであり、これらの米国特許仮出願の全内容は、これにより参照により本明細書に組み入れられている。
ASCIIテキストファイル(名称:HMT-025PC_SeqList_ST25.txt;サイズ:34,214バイト;及び作成日:2019年1月27日)により電子的に提出する配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
(a)AAVクレードFカプシドタンパク質を含むAAVカプシドと、
(b)PAHコード配列に作動可能に連結された転写調節エレメントを含む移入ゲノムと
を含む、方法を提供する。
(a)AAVクレードFカプシドタンパク質を含むAAVカプシドと、
(b)PAHコード配列に作動可能に連結された転写調節エレメントを含む移入ゲノムと
を含む、方法を提供する。
(a)AAVクレードFカプシドタンパク質を含むAAVカプシドと、
(b)PAHコード配列に作動可能に連結された転写調節エレメントを含む移入ゲノムと
を含むAAVを提供する。
(a)配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであり、及び配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであるか、
(b)配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Hであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Nであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Mであるか、
(c)配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、
(d)配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Aであり、及び配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、又は
(e)配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Cである。
(a)配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであり、及び配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであるか、
(b)配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Hであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Nであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Mであるか、
(c)配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、
(d)配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Aであり、及び配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、又は
(e)配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Cである。
(a)配列番号2のアミノ酸2に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Tであり、及び配列番号2のアミノ酸312に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Qであるか、
(b)配列番号2のアミノ酸65に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Iであり、及び配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Yであるか、
(c)配列番号2のアミノ酸77に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸690に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Kであるか、
(d)配列番号2のアミノ酸119に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Lであり、及び配列番号2のアミノ酸468に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Sであるか、
(e)配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであり、及び配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであるか、
(f)配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Hであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Nであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Mであるか、
(g)配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、
(h)配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Aであり、及び配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、又は
(i)配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Cである。
(a)1つ又は複数のAAV Repタンパク質をコードするRepヌクレオチド配列と、
(b)本明細書で開示される1つ又は複数のAAVクレードFカプシドタンパク質をコードするCapヌクレオチド配列と、
(c)本明細書で開示される移入ゲノムと
を含み、細胞内で前記移入ゲノムを前記カプシドに封入して前記AAVを形成するのに有効である、パッケージング系を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「複製欠損アデノ随伴ウイルス」は、Rep及びCap遺伝子を欠いているゲノムを含むAAVを指す。
一態様では、PAH遺伝子機能の低下又は別様の欠陥がある細胞においてPAHポリペプチドを発現させるのに有用な新規複製欠損AAV組成物が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されるAAVは、AAVクレードFカプシドタンパク質を含むAAVカプシドと、PAHコード配列に作動可能に連結された転写調節エレメントを含む移入ゲノムとを含み、これによりPAHの染色体外発現が可能になる。
別の態様では、本開示は、細胞においてPAHポリペプチドを発現させるための方法を提供する。これらの方法は、一般に、本明細書で開示の複製欠損AAVで細胞に形質導入する工程を含む。そのよう方法は、PAH発現を回復させる効率が高い。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書で開示される方法は、本明細書で開示の複製欠損AAVで細胞に形質導入する工程を伴う。
別の態様では、本開示は、複製欠損AAVの組換え調製のためのパッケージング系を提供する。そのようなパッケージング系は、1つ又は複数のAAV Repタンパク質をコードするRepヌクレオチド配列と、本明細書で開示の1つ又は複数のAAVクレードFカプシドタンパク質をコードするCapヌクレオチド配列と、本明細書で開示のPAH遺伝子の発現のための移入ゲノムとを一般に含み、このパッケージング系は、細胞内で前記移入ゲノムを前記カプシドに封入して前記AAVを形成するのに有効である。
本明細書で開示する組換えAAVベクターは、in vitro及びin vivoで高効率遺伝子移入を媒介する。以下の実施例は、本明細書で開示のAAVに基づくベクターを使用する、フェニルケトン尿症等のある特定の疾患の際に突然変異するPAH遺伝子の発現の効率的回復を、実証するものである。これらの実施例は、実例として提供するものであり、限定として提供するものではない。
ヒトPAH移入ベクター
この実施例は、ヒト又はマウス細胞におけるヒトPAHの発現のためのヒトPAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-004、pHMI-hPAH-TC-025、pHMI-hPAH-TC-010、pHMI-hPAH-TC-011、及びpHMI-hPAH-TC-012を提供する。
PAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-004は、図1Aに示されているように、5'から3'に向かって次の遺伝子エレメントを含む:5'ITRエレメント、CAGプロモーター、サイレント変化を有するヒトPAHコード配列、SV40ポリアデニル化配列、及び3'ITRエレメント。これらのエレメントの配列をTable 1(表1)に示す。このベクターは、このベクターが形質導入される細胞(例えば、ヒト細胞又はマウス細胞)においてヒトPAHタンパク質を発現させることができる。
PAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-025は、図1Bに示されているように、5'から3'に向かって次の遺伝子エレメントを含む:切断型5'ITRエレメント、ヒト肝制御領域1(HCR1)、ヒトα1-アンチトリプシン(hAAT)プロモーター、SV40イントロン、サイレント変化を有するヒトPAHコード配列、SV40ポリアデニル化配列、及び修飾3'ITRエレメント。これらのエレメントの配列をTable 2(表2)に示す。切断型5'ITRにより、ベクターは細胞への形質導入後に二本鎖AAVゲノムを形成することが可能になる。このベクターは、このベクターにより形質導入されるヒト肝細胞においてヒトPAHタンパク質を発現させることができる。
PAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-010は、図1Cに示されているように、5'から3'に向かって次の遺伝子エレメントを含む: 5'ITRエレメント、hAATプロモーターの肝特異的調節モジュール、ヒトTTRプロモーター、修飾マウス微小ウイルス(MVM)イントロン、サイレント変化を有するヒトPAHコード配列、SV40ポリアデニル化配列、及び3'ITRエレメント。これらのエレメントの配列をTable 3(表3)に示す。このベクターは、このベクターにより形質導入される細胞(例えば、ヒト細胞又はマウス細胞)において、特に、肝細胞において高レベルで、ヒトPAHタンパク質を発現させることができる。
PAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-011は、図1Dに示されているように、5'から3'に向かって次の遺伝子エレメントを含む: 5'ITRエレメント、ヒトHCR1、ヒトα1-アンチトリプシン(hAAT)プロモーター、修飾MVMイントロン、サイレント変化を有するヒトPAHコード配列、SV40ポリアデニル化配列、及び3'ITRエレメント。これらのエレメントの配列をTable 4(表4)に示す。このベクターは、このベクターにより形質導入されるヒト肝細胞においてヒトPAHタンパク質を発現させることができる。
PAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-012は、図1Eに示されているように、5'から3'に向かって次の遺伝子エレメントを含む: 5'ITRエレメント、ヒト肝制御領域1(HCR1)、修飾ヒトEF-1αプロモーター、サイレント変化を有するヒトPAHコード配列、SV40ポリアデニル化配列、及び3'ITRエレメント。これらのエレメントの配列をTable 5(表5)に示す。このベクターは、このベクターにより形質導入されるヒト肝細胞においてヒトPAHタンパク質を発現させることができる。
マウスモデルへのマウスPAH遺伝子移入
この実施例は、野生型マウスPAHコード配列を、コドン変化を有するPAHコード配列の代わりに用いたことを除いて、実施例1で説明したヒトPAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-004と同様である、マウスPAH移入ベクターrAAV-CBA-mPAHを提供する。このベクターは、このベクターにより形質導入される細胞(例えば、ヒト細胞又はマウス細胞)においてマウスPAHタンパク質を発現させることができる。
マウスモデルへのヒトPAH遺伝子移入
この実施例は、実施例1で説明したPAH移入ベクターが、マウスモデルにおいてPAH遺伝子欠乏に起因する表現型を有効に逆転させることを実証する。マウスモデル、AAVパッケージング及び製剤、並びに遺伝子移入効率を調査する方法は、実施例2で説明したものと同一であった。
更なるヒトPAH移入ベクター
この実施例は、ヒト又はマウス細胞におけるヒトPAHの発現のためのヒトPAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-009、pHMI-hPAH-TC-013、及びpHMI-hPAH-TC-017を提供する。ベクターマップを図8A、図8B、及び図8Cにそれぞれ示す。
PAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-009は、図8Aに示されているように、5'から3に向かって次の遺伝子エレメントを含む: 5'ITRエレメント、CMVエンハンサー、CBAプロモーター、ウサギβ-グロビンエレメント、ヒトPAHコード配列、ポリアデニル化配列、及び3'ITRエレメント。これらのエレメントの配列をTable 6(表6)に示す。このベクターは、このベクターにより形質導入される細胞(例えば、ヒト細胞又はマウス細胞)においてヒトPAHタンパク質を発現させることができる。
PAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-013は、図8Bに示されているように、5'から3'に向かって次の遺伝子エレメントを含む:5'ITRエレメント、CASIプロモーター領域(CMVエンハンサー、CASIプロモーター、及びユビキチンCエンハンサーエレメント(hUBCエクソン)を含むもの)、ヒトPAHコード配列、ポリアデニル化配列、及び3'ITRエレメント。これらのエレメントの配列をTable 7(表7)に示す。このベクターは、このベクターにより形質導入される細胞(例えば、ヒト細胞又はマウス細胞)においてヒトPAHタンパク質を発現させることができる。
PAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-017は、図8Cに示されているように、5'から3'に向かって次の遺伝子エレメントを含む:5'ITRエレメント、hAATプロモーター領域(ABMPエンハンサー(ATGの5'側の、肝臓に高度に発現する9番染色体上の遺伝子に隣接するエンハンサー領域)、TTRエンハンサー、hAATプロモーター、及びMVMイントロンを含むもの)、ヒトPAHコード配列、ポリアデニル化配列、及び3'ITRエレメント。これらのエレメントの配列をTable 8(表8)に示す。このベクターは、このベクターにより形質導入される細胞(例えば、ヒト細胞又はマウス細胞)においてヒトPAHタンパク質を発現させることができる。
更なるヒトPAH移入ベクター
この実施例は、PAH移入ベクターpHMI-hPAH-TC-018、pHMI-hPAH-TC-019、pHMI-hPAH-TC-020、pHMI-hPAH-TC-021、pHMI-hPAH-TC-022、及びpHMI-hPAH-TC-023を使用して、PAHタンパク質発現に対するPAH遺伝子CpG含量の効果を調査する。ベクターマップを図11A、図11B、図11C、図11D、図11E、及び図11Fにそれぞれ示す。これらのPAH移入ベクターは、Table 9(表9)に記載の配列及びエレメントを含む。
代替ITRヒトPAH移入ベクター
この実施例は、ヒト又はマウス細胞におけるヒトPAHの発現のためのヒトPAH移入ベクターpHMI-01004及びpHMI-01008を提供する。ベクターマップを図14A及び図14Bにそれぞれ示す。これらのPAH移入ベクターは、Table 10(表10)に記載の配列及びエレメントを含む。
Claims (104)
- 細胞においてPAHポリペプチドを発現させる方法であって、前記細胞に複製欠陥アデノ随伴ウイルス(AAV)で形質導入する工程を含み、AAVが、
(a)AAVクレードFカプシドタンパク質を含むAAVカプシドと、
(b)PAHコード配列に作動可能に連結された転写調節エレメントを含む移入ゲノムと
を含む、方法。 - 前記細胞が、肝細胞、腎細胞、又は脳、下垂体、副腎、膵臓、膀胱、胆嚢、結腸、小腸若しくは乳房における細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、哺乳動物対象の細胞であり、AAVが、前記対象の細胞への形質導入に有効な量で前記対象に投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- PAH遺伝子突然変異に関連する疾患又は障害に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に複製欠陥アデノ随伴ウイルス(AAV)の有効量を投与するステップを含み、AAVが、
(a)AAVクレードFカプシドタンパク質を含むAAVカプシドと、
(b)PAHコード配列に作動可能に連結された転写調節エレメントを含む移入ゲノムと
を含む、方法。 - 前記疾患又は障害が、フェニルケトン尿症である、請求項4に記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項4又は5に記載の方法。
- 前記PAHコード配列が、配列番号23に記載のアミノ酸配列をコードする、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PAHコード配列が、配列番号24に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記PAHコード配列が、サイレント変化を有する、請求項7に記載の方法。
- 前記PAHコード配列が、配列番号25に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記転写調節エレメントが、肝細胞、腎細胞、又は脳、下垂体、副腎、膵臓、膀胱、胆嚢、結腸、小腸若しくは乳房における細胞において転写を媒介することができる、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転写調節エレメントが、CAGプロモーター、ヒトEF-1αプロモーター、ヒト肝制御領域1(HCR1)、ヒトα1-アンチトリプシン(hAAT)プロモーター、hAATプロモーターの肝特異的調節モジュール、SV40イントロン、及びマウス微小ウイルス(MVM)イントロンからなる群から選択されるエレメントのうちの1つ又は複数を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記転写調節エレメントが、配列番号28~30及び32~41からなる群から選択される配列と少なくとも90%同一のヌクレオチド配列を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記転写調節エレメントが、配列番号28~30及び32~41からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記転写調節エレメントが、5'から3'に向かって、配列番号29、30、及び31に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記転写調節エレメントが、配列番号32に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記移入ゲノムが、前記PAHコード配列に作動可能に連結されたイントロンを更に含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イントロンが、配列番号31又は35に記載の配列と少なくとも90%同一のヌクレオチド配列を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記イントロンが、配列番号31又は35に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記移入ゲノムが、5'から3'に向かって、非コードエクソン、前記イントロン、及び前記PAHコード配列を含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記移入ゲノムが、前記PAHコード配列の3'側にポリアデニル化配列を更に含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリアデニル化配列が、外因性ポリアデニル化配列である、請求項21に記載の方法。
- 前記外因性ポリアデニル化配列が、SV40ポリアデニル化配列である、請求項22に記載の方法。
- 前記SV40ポリアデニル化配列が、配列番号42、43、及び45からなる群から選択される配列を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記移入ゲノムが、配列番号46~50、61、64、67、74、76、78、80、82、84、86、及び89からなる群から選択される配列を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記移入ゲノムが、ゲノムの5'側に5'逆方向末端反復(5'ITR)ヌクレオチド配列を、及びゲノムの3'側に3'逆方向末端反復(3'ITR)ヌクレオチド配列を更に含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5'ITRヌクレオチド配列が、配列番号18に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、前記3'ITRヌクレオチド配列が、配列番号19に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項26に記載の方法。
- 前記5'ITRヌクレオチド配列が、配列番号20に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、前記3'ITRヌクレオチド配列が、配列番号21に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項26に記載の方法。
- 前記5'ITRヌクレオチド配列が、配列番号26に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、前記3'ITRヌクレオチド配列が、配列番号27に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項26に記載の方法。
- 前記移入ゲノムが、配列番号51~55、62、65、68、75、77、79、81、83、85、87、及び90からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記移入ゲノムが、配列番号51~55、62、65、68、75、77、79、81、83、85、87、及び90からなる群から選択されるヌクレオチド配列からなる、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記移入ゲノムが、配列番号52に記載のヌクレオチド配列からなる、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AAVクレードFカプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、6、7、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸203~736のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号2のアミノ酸206に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸312に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Qであり、配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸468に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Sであり、配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸590に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、G若しくはYであり、配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであり、配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸690に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Kであり、配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、又は、配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gである、請求項33に記載の方法。
- (a)配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gであり、及び配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gであるか、
(b)配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであるか、
(c)配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであるか、
(d)配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、及び配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであるか、又は
(e)配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cである、請求項34に記載の方法。 - 前記カプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、6、7、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸203~736のアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記AAVクレードFカプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸138~736のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号2のアミノ酸151に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸160に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Dであり、配列番号2のアミノ酸206に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸312に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Qであり、配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸468に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Sであり、配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸590に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、G若しくはYであり、配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであり、配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸690に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Kであり、配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、又は、配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gである、請求項37に記載の方法。
- (a)配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gであり、及び配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gであるか、
(b)配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであるか、
(c)配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであるか、
(d)配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、及び配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであるか、又は
(e)配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cである、請求項38に記載の方法。 - 前記カプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸138~736のアミノ酸配列を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記AAVクレードFカプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸1~736のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号2のアミノ酸2に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Tであり、配列番号2のアミノ酸65に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸68に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Vであり、配列番号2のアミノ酸77に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸119に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Lであり、配列番号2のアミノ酸151に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸160に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Dであり、配列番号2のアミノ酸206に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸312に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Qであり、配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸468に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Sであり、配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸590に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、G若しくはYであり、配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであり、配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸690に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Kであり、配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、又は、配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gである、請求項41に記載の方法。
- (a)配列番号2のアミノ酸2に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Tであり、配列番号2のアミノ酸312に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Qであるか、
(b)配列番号2のアミノ酸65に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Iであり、配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Yであるか、
(c)配列番号2のアミノ酸77に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、配列番号2のアミノ酸690に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Kであるか、
(d)配列番号2のアミノ酸119に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Lであり、配列番号2のアミノ酸468に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Sであるか、
(e)配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであり、配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであるか、
(f)配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Hであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Nであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Mであるか、
(g)配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、
(h)配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Aであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、又は
(i)配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Cである、
請求項42に記載の方法。 - 前記カプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸1~736のアミノ酸配列を含む、請求項42に記載の方法。
- 複製欠陥アデノ随伴ウイルス(AAV)であって、
(a)AAVクレードFカプシドタンパク質を含むAAVカプシドと、
(b)PAHコード配列に作動可能に連結された転写調節エレメントを含む移入ゲノムと
を含むAAV。 - 前記PAHコード配列が、配列番号23に記載のアミノ酸配列をコードする、請求項45に記載のAAV。
- 前記PAHコード配列が、配列番号24に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項46に記載のAAV。
- 前記PAHコード配列が、コドン変化を有し、配列番号25及び69~73に記載の配列を含む、請求項46に記載のAAV。
- 前記PAHコード配列が、コドン変化を有し、配列番号25に記載の配列を含む、請求項46に記載のAAV。
- 前記転写調節エレメントが、肝細胞、腎細胞、又は脳、下垂体、副腎、膵臓、膀胱、胆嚢、結腸、小腸若しくは乳房における細胞において転写を媒介することができる、請求項45から49のいずれか一項に記載のAAV。
- 前記転写調節エレメントが、CAGプロモーター、ヒトEF-1αプロモーター、ヒトHCR1、ヒトα1-アンチトリプシン(hAAT)プロモーター、hAATプロモーターの肝特異的調節モジュール、SV40イントロン、及びマウス微小ウイルス(MVM)イントロンからなる群から選択されるエレメントのうちの1つ又は複数を含む、請求項50に記載のAAV。
- 前記転写調節エレメントが、配列番号28~30及び32~41からなる群から選択される配列と少なくとも90%同一のヌクレオチド配列を含む、請求項51に記載のAAV。
- 前記転写調節エレメントが、配列番号28~30及び32~41からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項52に記載のAAV。
- 前記転写調節エレメントが、5'から3'に向かって、配列番号29、30、及び31に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項53に記載のAAV。
- 前記転写調節エレメントが、配列番号32に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項54に記載のAAV。
- 前記移入ゲノムが、前記PAHコード配列に作動可能に連結されたイントロンを更に含む、請求項45から55のいずれか一項に記載のAAV。
- 前記イントロンが、配列番号31又は35に記載の配列と少なくとも90%同一のヌクレオチド配列を含む、請求項56に記載のAAV。
- 前記イントロンが、配列番号31又は35に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項57に記載のAAV。
- 前記移入ゲノムが、5'から3'に向かって、非コードエクソン、前記イントロン、及び前記PAHコード配列を含む、請求項56から58のいずれか一項に記載のAAV。
- 前記移入ゲノムが、前記PAHコード配列の3'側にポリアデニル化配列を更に含む、請求項45から59のいずれか一項に記載のAAV。
- 前記ポリアデニル化配列が、外因性ポリアデニル化配列である、請求項60に記載のAAV。
- 前記外因性ポリアデニル化配列が、SV40ポリアデニル化配列である、請求項61に記載のAAV。
- 前記SV40ポリアデニル化配列が、配列番号42、43、及び45からなる群から選択される配列を含む、請求項62に記載のAAV。
- 前記移入ゲノムが、配列番号46~50、61、64、67、74、76、78、80、82、84、86、及び89からなる群から選択される配列を含む、請求項45から63のいずれか一項に記載のAAV。
- 前記移入ゲノムが、ゲノムの5'側に5'逆方向末端反復(5'ITR)ヌクレオチド配列を、及びゲノムの3'側に3'逆方向末端反復(3'ITR)ヌクレオチド配列を更に含む、請求項45から64のいずれか一項に記載のAAV。
- 前記5'ITRヌクレオチド配列が、配列番号18に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、前記3'ITRヌクレオチド配列が、配列番号19に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項65に記載のAAV。
- 前記5'ITRヌクレオチド配列が、配列番号20に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、前記3'ITRヌクレオチド配列が、配列番号21に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項65に記載のAAV。
- 前記5'ITRヌクレオチド配列が、配列番号26に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、前記3'ITRヌクレオチド配列が、配列番号27に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項65に記載のAAV。
- 前記移入ゲノムが、配列番号51~55、62、65、68、75、77、79、81、83、85、87、及び90からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項45から68のいずれか一項に記載のAAV。
- 前記移入ゲノムが、配列番号51~55、62、65、68、75、77、79、81、83、85、87、及び90からなる群から選択されるヌクレオチド配列からなる、請求項45から69のいずれか一項に記載のAAV。
- 前記移入ゲノムが、配列番号52に記載のヌクレオチド配列からなる、請求項45から70のいずれか一項に記載のAAV。
- 前記AAVクレードFカプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、6、7、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸203~736のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項44から71のいずれか一項に記載のAAV。
- 配列番号2のアミノ酸206に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸312に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Qであり、配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸468に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Sであり、配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸590に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、G若しくはYであり、配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであり、配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸690に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Kであり、配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、又は、配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gである、請求項72に記載のAAV。
- (a)配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gであり、及び配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gであるか、
(b)配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであるか、
(c)配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであるか、
(d)配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、及び配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであるか、又は
(e)配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cである、請求項73に記載のAAV。 - 前記カプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、6、7、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸203~736のアミノ酸配列を含む、請求項73に記載AAV。
- 前記AAVクレードFカプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸138~736のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項45から75のいずれか一項に記載のAAV。
- 配列番号2のアミノ酸151に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸160に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Dであり、配列番号2のアミノ酸206に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸312に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Qであり、配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸468に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Sであり、配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸590に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、G若しくはYであり、配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであり、配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸690に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Kであり、配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、又は、配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gである、請求項76に記載のAAV。
- (a)配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gであり、及び配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gであるか、
(b)配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであるか、
(c)配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであるか、
(d)配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、及び配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであるか、又は
(e)配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、及び配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cである、請求項77に記載のAAV。 - 前記カプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸138~736のアミノ酸配列を含む、請求項77に記載AAV。
- 前記AAVクレードFカプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸1~736のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項45から79のいずれか一項に記載のAAV。
- 配列番号2のアミノ酸2に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Tであり、配列番号2のアミノ酸65に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸68に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Vであり、配列番号2のアミノ酸77に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸119に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Lであり、配列番号2のアミノ酸151に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸160に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Dであり、配列番号2のアミノ酸206に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Hであり、配列番号2のアミノ酸312に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Qであり、配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Aであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Nであり、配列番号2のアミノ酸468に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Sであり、配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸590に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、G若しくはYであり、配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Mであり、配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Rであり、配列番号2のアミノ酸690に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Kであり、配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Cであり、又は、配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸が、Gである、請求項80に記載のAAV。
- (a)配列番号2のアミノ酸2に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Tであり、配列番号2のアミノ酸312に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Qであるか、
(b)配列番号2のアミノ酸65に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Iであり、配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Yであるか、
(c)配列番号2のアミノ酸77に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、配列番号2のアミノ酸690に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Kであるか、
(d)配列番号2のアミノ酸119に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Lであり、配列番号2のアミノ酸468に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Sであるか、
(e)配列番号2のアミノ酸626に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであり、配列番号2のアミノ酸718に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Gであるか、
(f)配列番号2のアミノ酸296に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Hであり、配列番号2のアミノ酸464に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Nであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、配列番号2のアミノ酸681に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Mであるか、
(g)配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、配列番号2のアミノ酸687に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、
(h)配列番号2のアミノ酸346に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Aであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであるか、又は
(i)配列番号2のアミノ酸501に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Iであり、配列番号2のアミノ酸505に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Rであり、配列番号2のアミノ酸706に対応する前記カプシドタンパク質中のアミノ酸は、Cである、
請求項81に記載のAAV。 - 前記カプシドタンパク質が、配列番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、又は17のアミノ酸1~736のアミノ酸配列を含む、請求項81に記載AAV。
- 請求項45から83のいずれか一項に記載のAAVを含む、医薬組成物。
- 複製欠損AAVの組換え調製のためのパッケージング系であって、
(a)1つ又は複数のAAV Repタンパク質をコードするRepヌクレオチド配列と、
(b)請求項72から83のいずれか一項に記載の1つ又は複数のAAVクレードFカプシドタンパク質をコードするCapヌクレオチド配列と、
(c)請求項45から71のいずれか一項に記載の移入ゲノムと
を含み、細胞内で前記移入ゲノムを前記カプシドに封入して前記AAVを形成するのに有効である、パッケージング系。 - 前記Repヌクレオチド配列及び前記Capヌクレオチド配列を含む第1のベクターと、前記移入ゲノムを含む第2のベクターとを含む、請求項85に記載のパッケージング系。
- 前記Repヌクレオチド配列が、AAV2 Repタンパク質をコードする、請求項85又は86に記載のパッケージング系。
- 前記AAV2 Repタンパク質が、78/68又はRep 68/52である、請求項87に記載のパッケージング系。
- 前記AAV2 Repタンパク質が、配列番号22のAAV2 Repアミノ酸配列に対して最小の配列同一性パーセントを有するアミノ酸配列を含み、前記最小の配列同一性パーセントが、前記AAV2 Repタンパク質をコードするアミノ酸配列の長さにわたって少なくとも70%である、請求項87又は88に記載のパッケージング系。
- 第3のベクターを更に含み、前記第3のベクターが、ヘルパーウイルスベクターである、請求項85から89のいずれか一項に記載のパッケージング系。
- 前記ヘルパーウイルスベクターが、独立した第3のベクターである、請求項90に記載のパッケージング系。
- 前記ヘルパーウイルスベクターが、第1のベクターと一体になっている、請求項90に記載のパッケージング系。
- 前記ヘルパーウイルスベクターが、第2のベクターと一体になっている、請求項90に記載のパッケージング系。
- 前記第3のベクターが、ヘルパーウイルスタンパク質をコードする遺伝子を含む、請求項90から93のいずれか一項に記載のパッケージング系。
- ヘルパーウイルスが、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、及びサイトメガロウイルス(CMV)からなる群から選択される、請求項90から94のいずれか一項に記載のパッケージング系。
- 前記ヘルパーウイルスが、アデノウイルスである、請求項95に記載のパッケージング系。
- アデノウイルスゲノムが、E1、E2、E4及びVAからなる群から選択される1つ又は複数のアデノウイルスRNA遺伝子を含む、請求項96に記載のパッケージング系。
- 前記ヘルパーウイルスが、単純ヘルペスウイルス(HSV)である、請求項95に記載のパッケージング系。
- HSVゲノムが、UL5/8/52、ICPO、ICP4、ICP22及びUL30/UL42からなる群から選択されるHSV遺伝子のうちの1つ又は複数を含む、請求項98に記載のパッケージング系。
- 前記第1のベクター及び前記第3のベクターが、第1のトランスフェクトプラスミドに含有される、請求項90から99のいずれか一項に記載のパッケージング系。
- 前記第2のベクター及び前記第3のベクターのヌクレオチドが、第2のトランスフェクトプラスミドに含有される、請求項90から99のいずれか一項に記載のパッケージング系。
- 前記第1のベクター及び前記第3のベクターのヌクレオチドが、組換えヘルパーウイルスにクローニングされる、請求項90から99のいずれか一項に記載のパッケージング系。
- 前記第2のベクター及び前記第3のベクターのヌクレオチドが、組換えヘルパーウイルスにクローニングされる、請求項90から99のいずれか一項に記載のパッケージング系。
- 複製欠損AAVの組換え調製のための方法であって前記移入ゲノムを前記カプシドに封入して前記AAVを形成するのに有効な条件下で、請求項85から103のいずれか一項に記載のパッケージング系を細胞に導入する工程を含む、前記方法。
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Citations (6)
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