JP2022104988A - Glp-1受容体リガンド部分コンジュゲート化オリゴヌクレオチドおよびその使用 - Google Patents
Glp-1受容体リガンド部分コンジュゲート化オリゴヌクレオチドおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2017年4月27日に作成された、29kbサイズのBIOL0303WOSEQ_ST25.txtという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドおよびGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、化合物はさらに、コンジュゲートリンカーを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、オリゴヌクレオチドをGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合する。
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントおよび3’ウイングセグメントに直接隣接しかつそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む。
Yは、直接または間接的に修飾オリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。特定の実施形態において、Xは、Oを含む。特定の実施形態において、Yは、ホスフェート基を含む。特定の実施形態において、Xは、ジスルフィド結合によってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に付着する。
T1は修飾オリゴヌクレオチドを含み;かつBxは、修飾または非修飾核酸塩基である)
を含む。特定の実施形態において、Xは、ジスルフィド結合を含む。
ホスフェート基は、修飾オリゴヌクレオチドに連結され、かつYは、コンジュゲート基に連結され;
Yは、ホスホジエステルまたはアミノ(-NH-)基であり;
Zは、式:
jは、0または1であり;
nは、約1~約10であり;
pは、1~約10であり;
mは、0または1~4であり;および
Yがアミノである場合、mは、1である)
を含む。
N-N=Nは、GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、かつXは、直接または間接的にGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し;および
Yは、直接または間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
N-N=Nは、GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、かつXは、直接または間接的にGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し;および
Yは、直接または間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
N-N=Nは、GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、かつXは、直接または間接的にGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し;および
Yは、直接または間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
をGLP-1ペプチドと反応させることを含む。
オリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの5’末端にヘキサメチルリンカーおよび末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを、式:
を有する化合物2を得ることと、
化合物2をGLP-1ペプチドと反応させ、それにより、式:
を有するGLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む。
オリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの5’末端にヘキサメチルリンカーおよび末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを含む溶液を、式:
を有する化合物2を得ることと、
化合物2を含む溶液を、GLP-1ペプチドを含む溶液と混合し、それにより、式:
を有するGLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチド等のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態において、化合物は、オリゴマー化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的核酸にハイブリダイズして、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらすことが可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の標的核酸に選択的に影響する。そのような化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズして、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、かつ1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズせず、または望ましくない有意なアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸塩基配列を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。特定の実施形態において、標的核酸は、内因性RNA分子である。特定の実施形態において、標的核酸は、非コードRNAである。特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のこのような実施形態において、標的核酸は、イントロン、エクソンおよび未翻訳領域を含むmRNAおよびプレmRNAから選択される。特定の実施形態において、標的RNAは、mRNAである。特定の実施形態において、標的核酸は、プレmRNAである。特定のこのような実施形態において、標的領域は、完全にイントロン内に存在する。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン/エクソンジャンクションに跨る。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン内に少なくとも50%存在する。特定の実施形態において、標的核酸は、GLP-1受容体を発現している細胞内に存在する。特定の実施形態において、GLP-1受容体発現細胞は、β膵島細胞等の膵臓細胞である。
一部の実施形態において、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示の化合物と、標的核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン・クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン型水素結合)を含む。
オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上の領域の核酸塩基配列が別のオリゴヌクレオチドまたは核酸またはその1つ以上の領域の核酸塩基配列に、この2つの核酸塩基配列を逆方向にアラインした場合にマッチする場合、別の核酸に相補的であると記載される。本明細書に記載の核酸塩基マッチまたは相補的核酸塩基は、別途規定されない限り、以下の対:アデニン(A)およびチミン(T)、アデニン(A)およびウラシル(U)、シトシン(C)およびグアニン(G)、ならびに5-メチルシトシン(mC)およびグアニン(G)に限定される。相補的オリゴヌクレオチドおよび/または核酸は、それぞれのヌクレオシドにおける核酸塩基相補性を有する必要はなく、1つ以上の核酸塩基ミスマッチを含み得る。オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドがいかなる核酸塩基ミスマッチも有さずにそれぞれのヌクレオシドにおける核酸塩基マッチを有する場合、完全相補的または100%相補的である。
本明細書に提供される化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のISISもしくはION番号で表される化合物、またはその一部に対して、規定されたパーセント同一性を有し得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書において使用される化合物は、同一の核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示した配列と同一である。例えば、開示されたDNA配列においてチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、ウラシルおよびチミジンが両方ともアデニンと対合するため、DNA配列と同一であると見なされるであろう。本明細書に記載される化合物のより短いおよび長い型、ならびに本明細書に提供される化合物に対して非同一の塩基を有する化合物も想定される。非同一塩基は、互いに隣接するか、または化合物全体に分散され得る。化合物のパーセント同一性は、それが比較される配列と同一の塩基対を有する塩基の数に従って計算される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、結合ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であり得、または修飾オリゴヌクレオチドであり得る。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾RNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾(すなわち少なくとも1つの修飾ヌクレオシド(修飾糖部分および/または修飾核酸塩基を含む)および/または少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合)を含む。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分および修飾核酸塩基の両方を含む。
特定の実施形態において、糖部分は、非二環式の修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。そのような糖代替物は、他のタイプの修飾糖部分の置換に対応する1つ以上の置換を含み得る。
xは、0、1、または2であり;
nは、1、2、3、または4であり;
それぞれのRaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5~C7脂環式基、置換C5~C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり;
それぞれのJ1およびJ2は、独立して、H、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1~C12アミノアルキル、置換C1~C12アミノアルキル、または保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり;
T3およびT4は、それぞれ独立して、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に結合するヌクレオシド間結合基であり、またはT3およびT4の一方は、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部を結合するヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合コンジュゲート基、または5’もしくは3’-末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または置換C2~C6アルキニルであり;
R1およびR2のそれぞれは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、Xは、O、SまたはNJ1であり、それぞれのJ1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1~C6アルキルである)
を有する追加の修飾THP化合物を含むヌクレオシドが挙げられる。
核酸塩基(または塩基)の修飾または置換は、天然存在のまたは合成非修飾核酸塩基と構造的に区別可能であるが、機能的には天然存在のまたは合成非修飾核酸塩基と交換可能である。天然核酸塩基および修飾核酸塩基は、両方とも水素結合に関与し得る。このような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性または他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。
RNAおよびDNAの天然存在ヌクレオシド間結合は、3’から5’へのホスホジエステル結合である。特定の実施形態において、1つ以上の修飾(すなわち非天然存在)ヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載される化合物は、例えば、向上された細胞取り込み、標的核酸に対する向上された親和性、およびヌクレアーゼ存在下での増大された安定性等の所望の特性に起因して、多くの場合に天然存在ヌクレオシド間結合を有する化合物に優先して選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば非修飾および/もしくは修飾糖部分、核酸塩基、ならびに/またはヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾、および示差的修飾糖部分、核酸塩基、ならびに/またはヌクレオシド間結合がパターンまたはモチーフを規定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基、およびヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。従って、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフおよび/またはヌクレオシド間結合モチーフにより説明することができる(本明細書において使用される核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立した核酸塩基の修飾を説明する)。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターンまたは糖モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された1つ以上のタイプの修飾糖および/または非修飾糖部分を含む。特定の例において、このような糖モチーフとしては、限定されるものではないが、本明細書において考察される糖修飾のいずれかが挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾および/または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各チミンは、修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルは、修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンは、修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基のいくつかまたは全部は、5-メチルシトシンである。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾および/または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、本質的には、各ヌクレオシド間結合基は、ホスフェートヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートおよびホスフェートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は、全て修飾されている。特定のこのような実施形態において、ウイング中のヌクレオシド間結合のいくつかまたは全部は、非修飾ホスフェート結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾、モチーフ、および全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、そのようなパラメーターは、それぞれ互いに独立している。従って、別途示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾でも非修飾でもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であっても異なっていてもよい。同様に、そのようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立した1つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。さらに、特定の例において、オリゴヌクレオチドは、全長または範囲によりおよび2つ以上の領域(例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さまたは長さ範囲により説明され、そのような場合、特定の範囲に含まれない全長を有するオリゴヌクレオチドをもたらす各範囲の数を選択することが可能であり得る。そのような場合、両方の要素を満たす必要がある。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15~20個の結合ヌクレオシドからなり、3つの領域A、B、およびCからなる糖モチーフを有し、領域Aは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合ヌクレオシドからなり、領域Bは、特定の糖モチーフを有する6~10個の結合ヌクレオシドからなり、領域Cは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合ヌクレオシドからなる。そのような実施形態は、AおよびCがそれぞれ6個の結合ヌクレオシドからなり、Bが10個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含まない(ヌクレオシドのこれらの数字は、A、B、およびCに関する必要条件の範囲で可能ではあるが)。これは、そのようなオリゴヌクレオチドの全長が22であり、修飾オリゴヌクレオチドの全長の上限(20)を超えるからである。本明細書では、オリゴヌクレオチドの説明が1つ以上のパラメーターに関して記載されない場合、それらのパラメーターは限定されない。従って、さらなる記載を有さずにギャップマー糖モチーフを有するとのみ記載される修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ、および核酸塩基モチーフを有し得る。別途示されない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは独立している。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド(修飾または非修飾)および場合により1つ以上のコンジュゲート基および/または末端基を含むかまたはそれらからなる。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端および/または任意の内部位置に付着し得る。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’位に付着している。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に付着しているコンジュゲート基は、末端基である。特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’および/または5’末端に付着している。特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端に付着している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’末端付近に付着している。特定の実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端に付着している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’末端付近に付着している。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドおよびGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー、およびGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分は、小分子、アプタマー、抗体、またはペプチドを含む。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドと、GLP-1受容体に結合することが可能な小分子コンジュゲート部分とを含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドと、コンジュゲートリンカーと、GLP-1受容体に結合することが可能な小分子コンジュゲート部分とを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドと、GLP-1受容体に結合することが可能な抗体またはその断片とを含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー、およびGLP-1受容体に結合することが可能な抗体またはその断片を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。当技術分野で既知である、GLP-1受容体に結合することが可能な任意の抗体またはその断片をいくつかの実施形態で使用することができる。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドおよび国際公開第2005018536号パンフレット、米国特許出願公開第20060275288号明細書、米国特許第8,389,689号明細書、または国際公開第2011056644号パンフレット(これらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているGLP-1受容体に結合することが可能な抗体またはその断片を含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー、および国際公開第2005018536号パンフレット、米国特許出願公開第20060275288号明細書、米国特許第8,389,689号明細書、または国際公開第2011056644号パンフレット(これらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているGLP-1受容体に結合することが可能な抗体またはその断片を含む。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドおよびGLP-1ペプチドまたはその断片もしくは変異体を含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー、およびGLP-1ペプチドまたはその断片もしくは変異体を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。当技術分野で既知の任意のGLP-1ペプチドまたはその断片もしくは変異体をいくつかの実施形態で使用することができる。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドおよび米国特許出願公開第20140206607号明細書;米国特許第9,187,522号明細書;米国特許第8,329,419号明細書;または国際公開第2007/124461号パンフレット(これらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているGLP-1ペプチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー、および米国特許出願公開第20140206607号明細書;米国特許第9,187,522号明細書;米国特許第8,329,419号明細書;または国際公開第2007/124461号パンフレット(これらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているGLP-1ペプチドを含む。
特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合する。特定の化合物において、GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分は、単結合によってコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに付着している。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖等の鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシドもしくはアミノ酸単位等の反復単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態において、化合物は、以下の構造:
から選択されるコンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
から選択されるコンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
から選択されるコンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
から選択されるコンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
Xは、直接または間接的にGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合し;および
Yは、直接または間接的に修飾オリゴヌクレオチドに結合する)
を有するコンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
特定の実施形態において、化合物は、以下の構造:
ホスフェート基は、修飾オリゴヌクレオチドに連結され、かつYは、コンジュゲート基に連結され;
Yは、ホスホジエステルまたはアミノ(-NH-)基であり;
Zは、式:
jは、0または1であり;
nは、約1~約10であり;
pは、1~約10であり;
mは、0または1~4であり;および
Yがアミノである場合、mは、1である)
を有するコンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
T1は、修飾オリゴヌクレオチドを含み;かつBxは、修飾または非修飾核酸塩基である)
を有するコンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、当技術分野で既知のクリックケミストリーを用いて調製される。化合物は、クリックケミストリーを用いて調製されており、固体担体に付着したオリゴマー化合物上のアルキニルホスホネートヌクレオシド間結合が、1,2,3-トリアゾリルホスホネートヌクレオシド間結合に変換された後、固体担体から開裂される(Krishna et al.,J.Am.Chem.Soc.2012,134(28),11618-11631)(これは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)。いくつかの実施形態で使用するのに好適なさらなるリンカーは、“Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science”Ed.Joerg Laham,Wiley 2009(これは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているクリックケミストリーによって調製することができる。
を含む、末端アミンを有するオリゴヌクレオチドと反応させて、
を得ることにより、GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分とオリゴヌクレオチドとを結合することができる。
Yは、直接または間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
Yは、直接または間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
Yは、直接または間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、
Xは、直接または間接的にGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に付着し;および
Yは、直接または間接的にオリゴヌクレオチドに付着する。
Xは、直接または間接的にペプチドに付着し;および
Yは、直接または間接的にオリゴヌクレオチドに付着する。
特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、ジスルフィド結合を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、GLP-1ペプチドコンジュゲート部分とジスルフィド結合を形成する活性化ジスルフィドを含む。特定の実施形態において、化合物は、GLP-1ペプチドコンジュゲート部分と開裂可能または可逆的な結合を形成することが可能な活性化ジスルフィド部分を含むオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーを有することなく、ジスルフィド結合によってGLP-1ペプチドコンジュゲート部分に直接付着するオリゴヌクレオチドを含む。
nは、0、1、または2であり;および
R1は、置換もしくは非置換複素環式、置換もしくは非置換脂肪族、または-C(O)O-R2から選択され、R2-は、置換または非置換脂肪族である。
Q1およびQ2は、独立して非存在または置換もしくは非置換C1~C12アルキレン、置換もしくは非置換アルカリーレンまたは-(CH2)m-O-(CH2)p-から選択され、
各mおよびpは、独立して、1~約10の整数であり;
Gは、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH-、-NH-O-、NH-C(O)-O-、または-O-CH2-C(O)-NH-である。
特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、酵素開裂可能部分を含む。特定の実施形態において、GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分は、GLP-1ペプチドコンジュゲート部分である。特定の実施形態において、酵素開裂可能部分は、ジペプチド等のペプチドである。
ペプチダーゼD、kexカルボキシペプチダーゼ、D-Ala-D-AlaカルボキシペプチダーゼA、K15タイプDD-トランスペプチダーゼ、D-Ala-D-AlaカルボキシペプチダーゼB、アミノペプチダーゼDmpB、D-Ala-D-AlaペプチダーゼC、ペプチダーゼClp(タイプ1)、Xaa-Proジペプチジル-ペプチダーゼ、Lon-Aペプチダーゼ、PIM1ペプチダーゼ、アッセンブリン、サイトメガロウイルスアッセンブリン、ヘルペスウイルス8タイプアッセンブリン、リプレッサーLexA、UmuDタンパク質、シグナルペプチダーゼI、ミトコンドリア内膜ペプチダーゼ1、シグナルペプチダーゼSipS、シグナラーゼ(動物)21kDa構成成分、リソソームPro-Xaaカルボキシペプチダーゼ、ジペプチジル-ペプチダーゼII、ヘパシビリン、ポティウイルスP1ペプチダーゼ、ペスチウイルスNS3ポリタンパク質ペプチダーゼ、ウマ動脈炎ウイルスセリンペプチダーゼ、プロリルアミノペプチダーゼ、C-末端プロセシングペプチダーゼ-1、C-末端プロセシングペプチダーゼ-2、トリコーンコアペプチダーゼ(古細菌)、シグナルペプチドペプチダーゼA、感染性膵臓壊死ビルナウイルスVp4ペプチダーゼ、ジペプチダーゼE、セドリシン、セドリシン-B、トリペプチジル-ペプチダーゼI、クマモリシン、フィサロリシン、SpoIVBペプチダーゼ、アーケアン(archaean)プロテアソーム、β構成成分、細菌プロテアソーム、β構成成分、HslUVペプチダーゼのHslV構成成分、恒常的プロテアソーム触媒サブユニット1、恒常的プロテアソーム触媒サブユニット2、恒常的プロテアソーム触媒サブユニット3、γ-グルタミルトランスフェラーゼ1(細菌タイプ)、ムレインテトラペプチダーゼLD-カルボキシペプチダーゼ(大腸菌類(Escherichia)タイプ)、PepAアミノペプチダーゼ、プレセニリン1、ポリポロペプシン、カンジトロペプシン(canditropsin)、カンジダペプシンSAP2、カスパーゼ-2、カスパーゼDRONC(ショウジョウバエメラノガスター)タイプペプチダーゼ、ユビキチン特異的ペプチダーゼ7、ヒトコロナウイルス229Eメインペプチダーゼ、SARSコロナウイルスピコルナイン3C様ペプチダーゼ、AvrPphBペプチダーゼ、ソルターゼB、好冷性アルカリ性メタロペプチダーゼ(シュードモナス属(Pseudomonas sp.)、アクトリシン(acutolysin)A、アミノペプチダーゼS(ブドウ球菌(Staphylococcus)タイプ)、カルボキシペプチダーゼPfu、イソアスパルチルジペプチダーゼ(メタロタイプ)、D-アミノペプチダーゼDppA、およびムレインエンドペプチダーゼから選択されるプロテアーゼまたはペプチダーゼにより開裂可能である。特定の実施形態において、酵素開裂可能部分は、カテプシンプロテアーゼまたはペプチダーゼにより開裂可能である。
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物または配合物の調製のための薬学的に許容可能な活性または不活性物質と混合することができる。組成物および医薬組成物を配合する方法は、多数の基準、例として、限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度、または投与される用量に依存的である。
本明細書に記載される特定の化合物、組成物および方法は、特定の実施形態に従った特異性により記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を単に説明する役割を有し、その化合物を限定することを意図するものではない。
3-メルカプトプロピオネートリンカーを介して5’位でコンジュゲートされたGLP-1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
3-メルカプトプロピオネートリンカーを介してC-末端ペニシラミンに5’位でコンジュゲートされたGLP-1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
3-メルカプトプロピオネートリンカーを介して5’位でコンジュゲートされたGLP-1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
メルカプトプロピオネートリンカーを介して5’位でコンジュゲートされたGLP-1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
化学修飾:Ges mCeo Tdo Gdo mCdo Tdo Ado Tdo Tdo Ado Gdo Ado Ado Tds Ges mCe(d=2’-デオキシ;e=2’-MOE;mC=5-メチルシトシン;o=ホスホジエステル;およびs=ホスホロチオエート)を有するION 951976(核酸塩基配列:GCTGCTATTAGAATGC(配列番号62)を、標準的な固相オリゴヌクレオチド手順を使用して合成および精製した。実施例1に記載したISIS 816385をION 951976とハイブリダイズし、2つのオリゴヌクレオチドの二重鎖を生成した。
研究1
ASOに対するGLP-1ペプチドのコンジュゲーションが膵臓へのASO送達を増大させるか否かを決定するために、固形飼料を給餌された雄C57BL/6マウスは、ハツカネズミMALAT1を標的化する3-10-3 cEt ASO(ISIS 556089)(核酸塩基配列:GCATTCTAATAGCAGC)(配列番号63)または実施例1に記載したGLP-1コンジュゲート化MALAT1 ASO(ISIS 816385)のいずれかの2種の静脈内注射を濃度1.8.0.6、または0.2μmol/kgで受容した。組織を最終注射から72時間後に収集して、化合物の送達および効力を評価した。
実施例1に記載したGLP-1コンジュゲート化MALAT1 ASO(ISIS 816385)の膵臓MALAT1発現に関する用量応答を決定するために、固形飼料を給餌した雄C57BL/6マウスは、上記に記載したISIS 816385または非コンジュゲート化MALAT1 ASO(ISIS 556089)の単回静脈内注射を濃度0.2、0.06、および0.02μmol/kgで受容した。
標的MALAT1およびFOXO1を標的化するように設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドをグルカゴン様ペプチド1受容体ペプチド作動薬(GLP-1ペプチド)にコンジュゲートし、ヒトGLP-1受容体の安定した恒常的発現を有するHEK293細胞株(hGLP1R-HEK)を使用して、ヒト標的遺伝子発現に対するそれらの効果に関して試験した。
実施例7のMALAT1アンチセンスオリゴヌクレオチドを様々な濃度で野生型、hGPR40およびhGLP1R-HEK細胞内でさらに試験した。
MALAT1およびFOXO1を標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドを、遺伝子発現を低下させる能力に関してマウス1次ランゲルハンス島においてさらに試験した。
FOXO1を標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドを、マウス1次ランゲルハンス島においてタンパク質レベルを低下させる能力に関して試験した。
MALAT1を標的とする非コンジュゲート化親およびGLP-1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、処理の静脈内または皮下投与後の膵島内へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの取り込みを評価した。
MALAT1に対する非コンジュゲート化親およびGLP-1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、処理の静脈内または皮下投与後の膵臓におけるMALAT1のアンチセンス阻害を評価した。
MALAT1に対する非コンジュゲート化親およびGLP-1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、静脈内または皮下投与経路のいずれかによるアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓内への取り込みを評価した。
MALAT1に対する非コンジュゲート化親(ISIS 556089)およびGLP-1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、静脈内および皮下投与経路による肝臓におけるMALAT1のアンチセンス阻害を評価した。
非コンジュゲート化親およびGLP-1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、単回皮下投与から72時間後の肝臓に対する単離された膵臓ランゲルハンス島におけるMALAT1のアンチセンス阻害の効力を評価した。
非コンジュゲート化親およびGLP-1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、単一用量の皮下投与から72時間後の肝臓に対する単離された膵臓ランゲルハンス島におけるFOXO1のアンチセンス阻害の効力を評価した。
非コンジュゲート化親およびGLP-1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、処理から6週間後の肝臓に対する単離された膵臓ランゲルハンス島におけるFOXO1のアンチセンス阻害の効力を評価した。
非コンジュゲート化親およびGLP-1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドを、6週間処理したob/obマウスから単離されたマウス膵臓ランゲルハンス島におけるFoxO1タンパク質レベルの低下の能力に関してさらに試験した。
ION 962963、MALAT1を標的とする5’-GLP-1ペプチドコンジュゲート化ASOを、化学修飾Gks mCks Aks Tds Tds mCds Tds Ads Ads Tds Ads Gds mCds Aks Gks mCk(k=cEt;d=2’-デオキシ;e=2’-MOE;mC=5-メチルシトシン;o=ホスホジエステル;およびs=ホスホロチオエート)を有する5’-ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド(ISIS 722061)(核酸塩基配列:GCATTCTAATAGCAGC(配列番号65)から出発して、実施例1の手順に従って調製した。
クリックリンカーを介して5’位でコンジュゲートされたGLP-1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
5’-ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド(ISIS 786434)(核酸塩基配列:TCAGCATTCTAATAGCAGC(配列番号58)を、標準的な固相オリゴヌクレオチド手順を用いて合成および精製した。修飾オリゴヌクレオチドの5’末端は、ヘキサメチレンリンカーおよび末端アミンを含む。BCN-NHS エステル(Mol.Wt 291.11g/mol、7441R,8S,9s)-ビシクロ(6.1.0)ノナ4-イン-9-イルメチルN-スクシンイミジルカーボネート)をAldrichから得た。修飾オリゴヌクレオチド(約1g)を5mL四ホウ酸ナトリウム緩衝液、pH8.5に溶解した。13.4mgのBCN-NHSエステルを10mL DMSOに溶解し、ASO溶液に加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を1M NaCl溶液で希釈し、逆相カラム上のHPLCにより脱塩した。
12mgの修飾オリゴヌクレオチドISIS 791173を1mLの0.1M四ホウ酸ナトリウム、pH8.5に溶解し(ASO溶液)、12mgのN-末端アジド-GLP-1ペプチドを400μL DMFに溶解した(ペプチド溶液)。ペプチド溶液をASO溶液に加え、室温で18時間撹拌した。18時間の時点で沈殿が観察され、1mLの追加のDMFを加えた。反応をさらに5時間継続させた。生成物を、SAXカラム上のHPLCにより緩衝液A 100mM NH4OAc/30%ACN/H2Oおよび緩衝液B 1.5M NaBr/ NH4OAc/30%ACN/H2Oを用いて精製し、逆相カラム上のHPLCにより脱塩した。生成物画分を収集し、凍結乾燥して予想コンジュゲート化ASO、ION 1071996を得た。
ASOに対するGLP-1ペプチドのコンジュゲーションの化学構造が膵臓内へのASO送達に影響するか否かを決定するために、雄C57BL/6マウスは、0.6μmol/kg/週の週1回のビヒクル(生理食塩水)、ISIS 556089(親非コンジュゲート化ASO)、ISIS 816395(ジスルフィドリンカーおよび5’TCAリンカーを有するGLP-1コンジュゲート化ASO)、ION 962963(ジスルフィドリンカーを有し、5’ヌクレオチドスペーサーを有さないGLP-1コンジュゲート化ASO)、またはION 1071996(クリックリンカーを介してコンジュゲートされたGLP-1コンジュゲート化ASO)の静脈内注射を3週間受容した。最終注射から72時間後に組織を収集して、化合物の送達および効力を評価した。
FLAGタグ化GLP1Rを安定して発現しているHEK細胞を、FLAG-GLP1Rインサートを有するpLVX-IRES-Puro(Clontech Laboratories Inc.、Mountainview、CA)を用いた293T細胞のトランスフェクションにより生成されたFLAGタグ化GLP1R含有レンチウイルスで感染させることにより生成した。感染細胞をピューロマイシン(2μg/ml)で選択し、次いでウェスタンブロットおよび免疫蛍光法により受容体発現に関して分析した。培養したGLP1R細胞を10,000細胞/ウェルの密度で播種し、およそ24時間にわたり、0.3、1、3、9、27、82、247、741、2,222、6,667、および20,000nM修飾オリゴヌクレオチドで処理した。処理期間後、RNeasyミニキット(Qiagen、Valencia、CA、USA)を使用して総RNAを調製し、プライマープローブセットRTS2739(フォワード配列:AGGCGTTGTGCGTAGAGGAT(配列番号74)、リバース配列:AAAGGTTACCATAAGTAAGTTCCAGAAAA(配列番号75)、プローブ配列:AGTGGTTGGTAAAAATCCGTGAGGTCGGX(配列番号76)を使用してqRT-PCRを行った。手短には、5μL水中の約50ng総RNAを、フォワードおよびリバースプライマー(各10μM)を含む0.3μLプライマープローブセット、蛍光で標識したプローブ(3μM)、0.3μL室温酵素ミックス(Qiagen)、4.4μL RNaseフリー水、および10μLの2×PCR反応緩衝液と20μL反応物中で混合した。StepOne Plus RT-PCRシステム(Applied Biosystems、Phoenix、AZ、USA)を使用して、逆転写を48℃で10分間行い、40サイクルのPCRを各サイクル中に94℃において20秒間および60℃において20秒間で行った。mRNAレベルを、Ribogreenアッセイ(Life Technologies)により決定した各反応に存在する総RNA量に対して正規化し、生理食塩水対照(100%発現)に対して正規化した。結果を下記の表に示し、TCAリンカーを有する(816385)または有さない(962963)GLP-1複合体化ASOによるMALAT-1の用量依存的阻害の増大を示す。
MALAT1に相補的なGLP-1コンジュゲート化ASOのインビトロでの活性に対する正確なペプチド配列、ペプチド長、およびコンジュゲーション位置の効果を評価するために、ペプチド配列におけるバリエーションを有する一連の修飾オリゴヌクレオチドをクリックケミストリーにより合成した。全ペプチドは、C-末端アミドを有する。ION 1083582は、下記に示すように、5-アジドペンタン酸-修飾リシン残基(X)とのクリック反応によりION 791173から合成した。他の化合物は、上記の実施例20に示すように、C-末端アジドノルロイシン(Z)とのクリック反応によりION 791173から合成した。
PTENを標的とするsiRNAヌクレオチド二重鎖の調製方法
化学修飾Txs Ufs Amo Ufs Cmo Ufs Amo Ufs Amo Afs Umo Gfs Amo Ufs Cms Afs Gms Gfs Ums Aes Ae(Tx=5’-(E)-ビニルP-2’-O-メトキシエチル-チミン、f=2’-α-フルオロ-2’デオキシリボース、m=2’-O-メチルリボース、e=2’O-メトキシエチルリボース、o=ホスホジエステル;およびs=ホスホロチオエート)を有するISIS 522247(核酸塩基配列TTATCTATAATGATCAGGTAA(配列番号77)および化学修飾Afs Cms Cfo Umo Gfo Amo Ufo Cmo Afo Umo Ufo Amo Ufo Amo Gfo Amo Ufs Ams Af(上記と同様))を有するISIS 790973(核酸塩基配列ACCTGATCATTATAGATAA(配列番号78)を、標準的な固相オリゴヌクレオチド手順を使用して合成および精製した。
GLP-1拮抗薬コンジュゲート化オリゴヌクレオチド、DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSC-S-S-プロピオニル-HA-o-TdomCdoAdoGksmCksAks TdsTdsmCdsTdsAdsAdsTdsAdsGdsmCdsAksGksmCk(ION 998975)の合成方法。
MALAT1を標的化する5’ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド(ISIS 786434)を本明細書で以前に記載したように合成および精製した。ISIS 786434を四ホウ酸ナトリウム緩衝液中、pH7、室温で5eq.のN-スクシンイミジル3-マレイミドプロピオネート(MW 266.21g/mol)と反応させて、5’-(3-マレイジミル)プロピオニル-C6 MALAT1 ASOを得た。C-末端システインアミド(「GLP-1ペプチド-システインアミド」、HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSC-NH2)を含有するGLP-1ペプチドを0.1Mリン酸ナトリウム、pH8.5/DMFに溶解し、室温で撹拌しながら5’-(3-マレイジミル)プロピオニル-C6 MALAT1 ASOに加えた。生成物(ION1086699)が形成された。
MALAT1を標的化する5’ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド(ISIS 786434)を本明細書で以前に記載したように合成および精製した。ISIS 786434を四ホウ酸ナトリウム緩衝液中、pH7、室温で5eq.のN-スクシンイミジル3-マレイミドプロピオネート(MW 266.21g/mol)と反応させて、5’-(3-マレイジミル)プロピオニル-C6 MALAT1 ASOを得た。C-末端システインアミド(「GLP-1ペプチド-システインアミド」、HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSC-NH2)を含有するGLP-1ペプチドを0.1Mリン酸ナトリウム、pH8.5/DMFに溶解し、室温で撹拌しながら5’-(3-マレイジミル)プロピオニル-C6 MALAT1 ASOに加えた。生成物(ION1086699)が形成された。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
1. 修飾オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー、およびGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む化合物。
2. 前記コンジュゲートリンカーは、前記修飾オリゴヌクレオチドを前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合する、項1に記載の化合物。
3. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、8~80個の結合ヌクレオシドの長さである、項1または2に記載の化合物。
4. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、10~30個の結合ヌクレオシドの長さである、項3に記載の化合物。
5. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、12~30個の結合ヌクレオシドの長さである、項3に記載の化合物。
6. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、15~30個の結合ヌクレオシドの長さである、項3に記載の化合物。
7. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも1つの修飾糖、または少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
8. 前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項7に記載の化合物。
9. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項8に記載の化合物。
10. 前記修飾糖は、二環式糖である、項7~9のいずれか一項に記載の化合物。
11. 前記二環式糖は、4’-(CH 2 )-O-2’(LNA);4’-(CH 2 )2-O-2’(ENA);および4’-CH(CH 3 )-O-2’(cEt)からなる群から選択される、項10に記載の化合物。
12. 前記修飾糖は、2’-O-メトキシエチル、2’-F、または2’-OMeである、項7~9のいずれか一項に記載の化合物。
13. 前記修飾核酸塩基は、5-メチルシトシンである、項7~12のいずれか一項に記載の化合物。
14. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントおよび前記3’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
15. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、一本鎖である、項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
16. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、項15に記載の化合物。
17. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、miRNA拮抗薬またはmiRNA模倣物である、項15に記載の化合物。
18. 二重鎖を含む、項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
19. 前記二重鎖は、
前記修飾オリゴヌクレオチドを含む第1の鎖;および
前記第1の鎖に相補的な第2の鎖
を含む、項18に記載の化合物。
20. 前記修飾オリゴヌクレオチドを含む前記第1の鎖は、RNA転写産物に相補的である、項19に記載の化合物。
21. 前記第2の鎖は、RNA転写産物に相補的である、項19に記載の化合物。
22. miRNA模倣物である、項18に記載の化合物。
23. リボヌクレオチドを含む、項1~22のいずれか一項に記載の化合物。
24. デオキシリボヌクレオチドを含む、項1~22のいずれか一項に記載の化合物。
25. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、細胞内のRNA転写産物に相補的である、項1~24のいずれか一項に記載の化合物。
26. 前記細胞は、膵臓細胞である、項25に記載の化合物。
27. 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、項26に記載の化合物。
28. 前記RNA転写産物は、プレmRNA、mRNA、非コードRNA、またはmiRNAである、項25~27のいずれか一項に記載の化合物。
29. 前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分は、GLP-1受容体を標的とするペプチドコンジュゲート部分、小分子コンジュゲート部分、アプタマーコンジュゲート部分、または抗体コンジュゲート部分である、項1~28のいずれか一項に記載の化合物。
30. 前記ペプチドコンジュゲート部分は、GLP-1ペプチドコンジュゲート部分である、項29に記載の化合物。
31. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相同である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31連続アミノ酸部分を含む、項30に記載の化合物。
32. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、保存的アミノ酸置換、アミノ酸類似体、またはアミノ酸誘導体を含み、前記保存的アミノ酸置換は、他の脂肪族アミノ酸による脂肪族アミノ酸の置き換え;スレオニンによるセリンの置き換えもしくはその逆;他の酸性残基による酸性残基の置き換え;アミド基を支持する他の残基による、アミド基を支持する残基の置き換え;塩基性残基の他の塩基性残基との交換;または他の芳香族残基による芳香族残基の置き換え、あるいはそれらの組み合わせを含み、および前記脂肪族残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンもしくはそれらの合成均等物を含み、前記酸性残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはそれらの合成均等物を含み、前記アミド基を含む残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはそれらの合成均等物を含み、前記塩基性残基は、リシン、アルギニンもしくはそれらの合成均等物を含み、または前記芳香族残基は、フェニルアラニン、チロシンもしくはそれらの合成均等物を含む、項31に記載の化合物。
33. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31連続アミノ酸部分を含む、項31に記載の化合物。
34. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、8~50アミノ酸長であり、かつその全長にわたって配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相同である、項30に記載の化合物。
35. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、保存的アミノ酸置換、アミノ酸類似体、またはアミノ酸誘導体を含む、項34に記載の化合物。
36. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、その全長にわたって配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一である、項34に記載の化合物。
37. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列を含む、項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
38. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列からなる、項37に記載の化合物。
39. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(配列番号22)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸である、項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
40. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(配列番号22)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸である、項39に記載の化合物。
41. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Pen(配列番号23)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸であり、およびPenは、ペニシラミンである、項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
42. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Pen(配列番号23)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸であり、およびPenは、ペニシラミンである、項41に記載の化合物。
43. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(配列番号1)を含む、項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
44. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列:His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(配列番号1)からなる、項43に記載の化合物。
45. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、GLP-1受容体に結合することができる、項30~44のいずれか一項に記載の化合物。
46. 前記GLP-1受容体は、細胞の表面上に発現される、項45に記載の化合物。
47. 前記細胞は、膵臓細胞である、項46に記載の化合物。
48. 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、項47に記載の化合物。
49. 前記細胞は、動物内にある、項46~48のいずれか一項に記載の化合物。
50. 少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または少なくとも5つのGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む、項1~49のいずれか一項に記載の化合物。
51. 前記コンジュゲートリンカーは、前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端に結合する、項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
52. 前記コンジュゲートリンカーは、前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端に結合する、項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
53. 前記コンジュゲートリンカーは、開裂可能である、項1~52のいずれか一項に記載の化合物。
54. 前記コンジュゲートリンカーは、ジスルフィド結合を含む、項1~53のいずれか一項に記載の化合物。
55. 前記ジスルフィド結合は、ペニシラミンを含む、項54に記載の化合物。
56. 前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分は、項30~44のいずれか一項に記載のGLP-1ペプチドコンジュゲート部分であり、および前記ジスルフィド結合は、前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分を前記修飾オリゴヌクレオチドに結合する、項55に記載の化合物。
57. 前記ジスルフィド結合は、前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分のC-末端を前記修飾オリゴヌクレオチドの前記5’末端または3’末端に結合する、項56に記載の化合物。
58. 前記コンジュゲートリンカーは、1~5個のリンカー-ヌクレオシドを含む、項1~57のいずれか一項に記載の化合物。
59. 前記コンジュゲートリンカーは、3個のリンカー-ヌクレオシドを含む、項58に記載の化合物。
60. 前記3個のリンカー-ヌクレオシドは、TCAモチーフを有する、項59に記載の化合物。
61. 1~5個のリンカー-ヌクレオシドは、TCAモチーフを含まない、項58に記載の化合物。
62. 前記コンジュゲートリンカーは、ヘキシルアミノ基を含む、項1~61のいずれか一項に記載の化合物。
63. 前記コンジュゲートリンカーは、ポリエチレングリコール基を含む、項1~62のいずれか一項に記載の化合物。
64. 前記コンジュゲートリンカーは、トリエチレングリコール基を含む、項1~63のいずれか一項に記載の化合物。
65. 前記コンジュゲートリンカーは、ホスフェート基を含む、項1~64のいずれか一項に記載の化合物。
66. 前記コンジュゲートリンカーは、
Xは、直接または間接的に前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に付着し;および
Yは、直接または間接的に前記修飾オリゴヌクレオチドに付着する)
を含む、項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
67. Xは、Oを含む、項66に記載の化合物。
68. Yは、ホスフェート基を含む、項66または67に記載の化合物。
69. Xは、項54~57のいずれか一項に記載のジスルフィド結合によって前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に付着する、項66~68のいずれか一項に記載の化合物。
70. 前記コンジュゲートリンカーは、
T 1 は、前記修飾オリゴヌクレオチドを含み;かつBxは、修飾または非修飾核酸塩基である)
を含む、項1~69のいずれか一項に記載の化合物。
71. Xは、項54~57のいずれか一項に記載のジスルフィド結合を含む、項70に記載の化合物。
72. 前記コンジュゲートリンカーは、
前記ホスフェート基は、前記修飾オリゴヌクレオチドに連結され、かつYは、コンジュゲート基に連結され;
Yは、ホスホジエステルまたはアミノ(-NH-)基であり;
Zは、式:
jは、0または1であり;
nは、約1~約10であり;
pは、1~約10であり;
mは、0または1~4であり;および
Yがアミノである場合、mは、1である)
を含む、項1~71のいずれか一項に記載の化合物。
73. Yは、アミノ(-NH-)である、項72に記載の化合物。
74. Yは、ホスホジエステル基である、項72に記載の化合物。
75. nは、3であり、およびpは、3である、項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
76. nは、6であり、およびpは、6である、項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
77. nは、2~10であり、およびpは、2~10である、項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
78. nおよびpは、異なる、項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
79. nおよびpは、同じである、項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
80. mは、0である、項72または74~74のいずれか一項に記載の化合物。
81. mは、1である、項72~79のいずれか一項に記載の化合物。
82. jは、0である、項72~81のいずれか一項に記載の化合物。
83. jは、1であり、およびZは、式:
84. nは、2であり、およびpは、3である、項83に記載の化合物。
85. nは、5であり、およびpは、6である、項83に記載の化合物。
86. 前記コンジュゲートリンカーは、
87. 前記コンジュゲートリンカーは、
88. 前記コンジュゲートリンカーを含む前記化合物は、
N-N=Nは、前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、かつXは、直接または間接的に前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し;および
Yは、直接または間接的に前記オリゴヌクレオチドに付着する)
を含む、項1~85のいずれか一項に記載の化合物。
89. 前記コンジュゲートリンカーを含む前記化合物は、
N-N=Nは、前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、かつXは、直接または間接的に前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し;および
Yは、直接または間接的に前記オリゴヌクレオチドに付着する)
を含む、項1~85のいずれか一項に記載の化合物。
90. 前記コンジュゲートリンカーを含む前記化合物は、
N-N=Nは、前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、かつXは、直接または間接的に前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し;および
Yは、直接または間接的に前記オリゴヌクレオチドに付着する)
を含む、項1~85のいずれか一項に記載の化合物。
91. 細胞内の核酸標的の発現をモジュレートする方法であって、前記細胞を項1~90のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それにより前記細胞内の前記核酸標的の発現をモジュレートすることを含む方法。
92. 前記細胞は、膵臓細胞である、項91に記載の方法。
93. 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、項92に記載の方法。
94. 前記細胞は、前記細胞の表面上にGLP-1受容体を発現する、項91~93のいずれか一項に記載の方法。
95. 前記細胞を前記化合物と接触させることは、前記核酸標的の発現を阻害する、項91~94のいずれか一項に記載の方法。
96. 前記核酸標的は、プレmRNA、mRNA、非コードRNA、またはmiRNAである、項91~95のいずれか一項に記載の方法。
97. 前記細胞は、動物内にある、項91~96のいずれか一項に記載の方法。
98. 化合物を調製する方法であって、
をGLP-1ペプチドと反応させることを含む方法。
99. GLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、
オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの5’末端にヘキサメチルリンカーおよび末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを、式:
を有する化合物2を得ることと、
化合物2をGLP-1ペプチドと反応させ、それにより、式:
を有する前記GLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む方法。
100. GLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、
オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの5’末端にヘキサメチルリンカーおよび末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを含む溶液を、式:
を有する化合物2を得ることと、
化合物2を含む溶液を、GLP-1ペプチドを含む溶液と混合し、それにより、式:
を有する前記GLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む方法。
101. 前記オリゴヌクレオチドを含む前記溶液は、リン酸ナトリウム緩衝液を含み、および3-(2-ピリジルジチオプロピオン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)を含む前記溶液は、ジメチルホルムアミドを含む、項100に記載の方法。
102. 前記溶液は、室温で混合される、項100または101に記載の方法。
103. 化合物2を含む前記溶液は、アセトニトリルおよびNaHCO 3 をさらに含み、かつ約8.0のpHを有する、項100~102のいずれか一項に記載の方法。
104. GLP-1ペプチドを含む前記溶液は、ジメチルホルムアミドをさらに含む、項100~103のいずれか一項に記載の方法。
105. 前記GLP-1ペプチドは、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相同である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31連続アミノ酸部分を含む、項98~104のいずれか一項に記載の方法。
106. 前記GLP-1ペプチドは、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31連続アミノ酸部分を含む、項105に記載の方法。
107. 前記GLP-1ペプチドは、8~50アミノ酸長であり、かつその全長にわたって配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相同である、項98~104のいずれか一項に記載の方法。
108. 前記GLP-1ペプチドは、その全長にわたって配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一である、項107に記載の方法。
109. 前記GLP-1ペプチドは、GLP-1(7-37)(配列番号1)のアミノ酸配列を含む、項105~108のいずれか一項に記載の方法。
110. 前記GLP-1ペプチドは、前記GLP-1(7-37)(配列番号1)のアミノ酸配列からなる、項109に記載の方法。
111. 前記GLP-1ペプチドは、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(配列番号22)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸である、項105~108のいずれか一項に記載の方法。
112. 前記GLP-1ペプチドは、前記アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(配列番号22)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸である、項111に記載の方法。
113. 前記GLP-1ペプチドは、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Pen(配列番号23)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸であり、およびPenは、ペニシラミンである、項105~108のいずれか一項に記載の方法。
114. 前記GLP-1ペプチドは、前記アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Pen(配列番号23)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸であり、およびPenは、ペニシラミンである、項113に記載の方法。
115. 前記GLP-1ペプチドは、アミノ酸配列:His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(配列番号1)を含む、項105~108のいずれか一項に記載の方法。
116. 前記GLP-1ペプチドは、前記アミノ酸配列:His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(配列番号1)からなる、項115に記載の方法。
117. 前記GLP-1ペプチド部分は、反応性硫黄部分を含む、項105~116のいずれか一項に記載の方法。
118. 前記GLP-1ペプチドは、ペニシラミンを含む、項105~117のいずれか一項に記載の方法。
119. 前記ペニシラミンは、前記GLP-1ペプチドのC-末端に結合される、項118に記載の方法。
120. 項1~90のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
121. 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Zaa(配列番号56)を含む、項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
Claims (121)
- 修飾オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー、およびGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、前記修飾オリゴヌクレオチドを前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、8~80個の結合ヌクレオシドの長さである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、10~30個の結合ヌクレオシドの長さである、請求項3に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、12~30個の結合ヌクレオシドの長さである、請求項3に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、15~30個の結合ヌクレオシドの長さである、請求項3に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも1つの修飾糖、または少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項7に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項8に記載の化合物。
- 前記修飾糖は、二環式糖である、請求項7~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記二環式糖は、4’-(CH2)-O-2’(LNA);4’-(CH2)2-O-2’(ENA);および4’-CH(CH3)-O-2’(cEt)からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- 前記修飾糖は、2’-O-メトキシエチル、2’-F、または2’-OMeである、請求項7~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基は、5-メチルシトシンである、請求項7~12のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントおよび前記3’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは、一本鎖である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項15に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、miRNA拮抗薬またはmiRNA模倣物である、請求項15に記載の化合物。
- 二重鎖を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記二重鎖は、
前記修飾オリゴヌクレオチドを含む第1の鎖;および
前記第1の鎖に相補的な第2の鎖
を含む、請求項18に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドを含む前記第1の鎖は、RNA転写産物に相補的である、請求項19に記載の化合物。
- 前記第2の鎖は、RNA転写産物に相補的である、請求項19に記載の化合物。
- miRNA模倣物である、請求項18に記載の化合物。
- リボヌクレオチドを含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物。
- デオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、細胞内のRNA転写産物に相補的である、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記細胞は、膵臓細胞である、請求項25に記載の化合物。
- 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、請求項26に記載の化合物。
- 前記RNA転写産物は、プレmRNA、mRNA、非コードRNA、またはmiRNAである、請求項25~27のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分は、GLP-1受容体を標的とするペプチドコンジュゲート部分、小分子コンジュゲート部分、アプタマーコンジュゲート部分、または抗体コンジュゲート部分である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ペプチドコンジュゲート部分は、GLP-1ペプチドコンジュゲート部分である、請求項29に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相同である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31連続アミノ酸部分を含む、請求項30に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、保存的アミノ酸置換、アミノ酸類似体、またはアミノ酸誘導体を含み、前記保存的アミノ酸置換は、他の脂肪族アミノ酸による脂肪族アミノ酸の置き換え;スレオニンによるセリンの置き換えもしくはその逆;他の酸性残基による酸性残基の置き換え;アミド基を支持する他の残基による、アミド基を支持する残基の置き換え;塩基性残基の他の塩基性残基との交換;または他の芳香族残基による芳香族残基の置き換え、あるいはそれらの組み合わせを含み、および前記脂肪族残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンもしくはそれらの合成均等物を含み、前記酸性残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはそれらの合成均等物を含み、前記アミド基を含む残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはそれらの合成均等物を含み、前記塩基性残基は、リシン、アルギニンもしくはそれらの合成均等物を含み、または前記芳香族残基は、フェニルアラニン、チロシンもしくはそれらの合成均等物を含む、請求項31に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31連続アミノ酸部分を含む、請求項31に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、8~50アミノ酸長であり、かつその全長にわたって配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相同である、請求項30に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、保存的アミノ酸置換、アミノ酸類似体、またはアミノ酸誘導体を含む、請求項34に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、その全長にわたって配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一である、請求項34に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列からなる、請求項37に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(配列番号22)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸である、請求項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(配列番号22)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸である、請求項39に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Pen(配列番号23)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸であり、およびPenは、ペニシラミンである、請求項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Pen(配列番号23)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸であり、およびPenは、ペニシラミンである、請求項41に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(配列番号1)を含む、請求項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列:His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(配列番号1)からなる、請求項43に記載の化合物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、GLP-1受容体に結合することができる、請求項30~44のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記GLP-1受容体は、細胞の表面上に発現される、請求項45に記載の化合物。
- 前記細胞は、膵臓細胞である、請求項46に記載の化合物。
- 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、請求項47に記載の化合物。
- 前記細胞は、動物内にある、請求項46~48のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または少なくとも5つのGLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む、請求項1~49のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端に結合する、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分を前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端に結合する、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、開裂可能である、請求項1~52のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、ジスルフィド結合を含む、請求項1~53のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ジスルフィド結合は、ペニシラミンを含む、請求項54に記載の化合物。
- 前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分は、請求項30~44のいずれか一項に記載のGLP-1ペプチドコンジュゲート部分であり、および前記ジスルフィド結合は、前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分を前記修飾オリゴヌクレオチドに結合する、請求項55に記載の化合物。
- 前記ジスルフィド結合は、前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分のC-末端を前記修飾オリゴヌクレオチドの前記5’末端または3’末端に結合する、請求項56に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、1~5個のリンカー-ヌクレオシドを含む、請求項1~57のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、3個のリンカー-ヌクレオシドを含む、請求項58に記載の化合物。
- 前記3個のリンカー-ヌクレオシドは、TCAモチーフを有する、請求項59に記載の化合物。
- 1~5個のリンカー-ヌクレオシドは、TCAモチーフを含まない、請求項58に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、ヘキシルアミノ基を含む、請求項1~61のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、ポリエチレングリコール基を含む、請求項1~62のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、トリエチレングリコール基を含む、請求項1~63のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、ホスフェート基を含む、請求項1~64のいずれか一項に記載の化合物。
- Xは、Oを含む、請求項66に記載の化合物。
- Yは、ホスフェート基を含む、請求項66または67に記載の化合物。
- Xは、請求項54~57のいずれか一項に記載のジスルフィド結合によって前記GLP-1受容体リガンドコンジュゲート部分に付着する、請求項66~68のいずれか一項に記載の化合物。
- Xは、請求項54~57のいずれか一項に記載のジスルフィド結合を含む、請求項70に記載の化合物。
- Yは、アミノ(-NH-)である、請求項72に記載の化合物。
- Yは、ホスホジエステル基である、請求項72に記載の化合物。
- nは、3であり、およびpは、3である、請求項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、6であり、およびpは、6である、請求項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、2~10であり、およびpは、2~10である、請求項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
- nおよびpは、異なる、請求項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
- nおよびpは、同じである、請求項72~74のいずれか一項に記載の化合物。
- mは、0である、請求項72または74~74のいずれか一項に記載の化合物。
- mは、1である、請求項72~79のいずれか一項に記載の化合物。
- jは、0である、請求項72~81のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、2であり、およびpは、3である、請求項83に記載の化合物。
- nは、5であり、およびpは、6である、請求項83に記載の化合物。
- 細胞内の核酸標的の発現をモジュレートする方法であって、前記細胞を請求項1~90のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それにより前記細胞内の前記核酸標的の発現をモジュレートすることを含む方法。
- 前記細胞は、膵臓細胞である、請求項91に記載の方法。
- 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、請求項92に記載の方法。
- 前記細胞は、前記細胞の表面上にGLP-1受容体を発現する、請求項91~93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞を前記化合物と接触させることは、前記核酸標的の発現を阻害する、請求項91~94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸標的は、プレmRNA、mRNA、非コードRNA、またはmiRNAである、請求項91~95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、動物内にある、請求項91~96のいずれか一項に記載の方法。
- GLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、
オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの5’末端にヘキサメチルリンカーおよび末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを、式:
を有する化合物2を得ることと、
化合物2をGLP-1ペプチドと反応させ、それにより、式:
を有する前記GLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む方法。 - GLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、
オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの5’末端にヘキサメチルリンカーおよび末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを含む溶液を、式:
を有する化合物2を得ることと、
化合物2を含む溶液を、GLP-1ペプチドを含む溶液と混合し、それにより、式:
を有する前記GLP-1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む方法。 - 前記オリゴヌクレオチドを含む前記溶液は、リン酸ナトリウム緩衝液を含み、および3-(2-ピリジルジチオプロピオン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)を含む前記溶液は、ジメチルホルムアミドを含む、請求項100に記載の方法。
- 前記溶液は、室温で混合される、請求項100または101に記載の方法。
- 化合物2を含む前記溶液は、アセトニトリルおよびNaHCO3をさらに含み、かつ約8.0のpHを有する、請求項100~102のいずれか一項に記載の方法。
- GLP-1ペプチドを含む前記溶液は、ジメチルホルムアミドをさらに含む、請求項100~103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相同である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31連続アミノ酸部分を含む、請求項98~104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31連続アミノ酸部分を含む、請求項105に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、8~50アミノ酸長であり、かつその全長にわたって配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相同である、請求項98~104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、その全長にわたって配列番号1~57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一である、請求項107に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、GLP-1(7-37)(配列番号1)のアミノ酸配列を含む、請求項105~108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、前記GLP-1(7-37)(配列番号1)のアミノ酸配列からなる、請求項109に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(配列番号22)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸である、請求項105~108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、前記アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(配列番号22)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸である、請求項111に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Pen(配列番号23)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸であり、およびPenは、ペニシラミンである、請求項105~108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、前記アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Pen(配列番号23)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸であり、およびPenは、ペニシラミンである、請求項113に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、アミノ酸配列:His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(配列番号1)を含む、請求項105~108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、前記アミノ酸配列:His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(配列番号1)からなる、請求項115に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチド部分は、反応性硫黄部分を含む、請求項105~116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GLP-1ペプチドは、ペニシラミンを含む、請求項105~117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペニシラミンは、前記GLP-1ペプチドのC-末端に結合される、請求項118に記載の方法。
- 請求項1~90のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 前記GLP-1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Zaa(配列番号56)を含む、請求項30~36のいずれか一項に記載の化合物。
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