JP2021502359A - Glp−1受容体リガンド部分コンジュゲート化オリゴヌクレオチド及びその使用 - Google Patents
Glp−1受容体リガンド部分コンジュゲート化オリゴヌクレオチド及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2018年8月30日に作成された、29kbサイズのBIOL0320USL2SEQ_ST25.txtという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド及びGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、化合物はさらに、コンジュゲートリンカーを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、オリゴヌクレオチドをGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合する。
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、ギャップセグメントは、5’ウイングセグメント及び3’ウイングセグメントに直接隣接し且つそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む。
Yは、直接又は間接的に修飾オリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。特定の実施形態において、Xは、Oを含む。特定の実施形態において、Yは、ホスフェート基を含む。特定の実施形態において、Xは、ジスルフィド結合によってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に付着する。
T1は修飾オリゴヌクレオチドを含み;且つBxは、修飾又は非修飾核酸塩基である)
を含む。特定の実施形態において、Xは、ジスルフィド結合を含む。
ホスフェート基は、修飾オリゴヌクレオチドに連結され、且つYは、コンジュゲート基に連結され;
Yは、ホスホジエステル又はアミノ(−NH−)基であり;
Zは、式:
jは、0又は1であり;
nは、約1〜約10であり;
pは、1〜約10であり;
mは、0又は1〜4であり;及び
Yがアミノである場合、mは、1である)
を含む。
N−N=Nは、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、且つXは、直接又は間接的にGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し;及び
Yは、直接又は間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
N−N=Nは、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、且つXは、直接又は間接的にGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し;及び
Yは、直接又は間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
N−N=Nは、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、且つXは、直接又は間接的にGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し;及び
Yは、直接又は間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
をGLP−1ペプチドと反応させることを含む。
オリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの5’末端にヘキサメチルリンカー及び末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを、式:
を有する化合物2を得ることと、
化合物2をGLP−1ペプチドと反応させ、それにより、式:
を有するGLP−1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む。
オリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの5’末端にヘキサメチルリンカー及び末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを含む溶液を、式:
を有する化合物2を得ることと、
化合物2を含む溶液を、GLP−1ペプチドを含む溶液と混合し、それにより、式:
を有するGLP−1ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか又はそれらからなる。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチド等のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はそれからなる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態において、化合物は、オリゴマー化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的核酸にハイブリダイズして、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらすことが可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の標的核酸に選択的に影響する。そのような化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズして、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、且つ1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、又は望ましくない有意なアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸塩基配列を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか又はそれからなる。特定の実施形態において、標的核酸は、内因性RNA分子である。特定の実施形態において、標的核酸は、非コードRNAである。特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のこのような実施形態において、標的核酸は、イントロン、エクソン及び未翻訳領域を含むmRNA及びプレmRNAから選択される。特定の実施形態において、標的RNAは、mRNAである。特定の実施形態において、標的核酸は、プレmRNAである。特定のこのような実施形態において、標的領域は、完全にイントロン内に存在する。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン/エクソンジャンクションに跨る。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン内に少なくとも50%存在する。特定の実施形態において、標的核酸は、GLP−1受容体を発現している細胞内に存在する。特定の実施形態において、GLP−1受容体発現細胞は、β膵島細胞等の膵臓細胞である。
一部の実施形態において、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示の化合物と、標的核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン−クリック、フーグスティーン又は逆フーグスティーン型水素結合)を含む。
オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチド又はその1つ以上の領域の核酸塩基配列が別のオリゴヌクレオチド又は核酸又はその1つ以上の領域の核酸塩基配列に、この2つの核酸塩基配列を逆方向にアラインした場合にマッチする場合、別の核酸に相補的であると記載される。本明細書に記載の核酸塩基マッチ又は相補的核酸塩基は、別途規定されない限り、以下の対:アデニン(A)及びチミン(T)、アデニン(A)及びウラシル(U)、シトシン(C)及びグアニン(G)並びに5−メチルシトシン(mC)及びグアニン(G)に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び/又は核酸は、それぞれのヌクレオシドにおける核酸塩基相補性を有する必要はなく、1つ以上の核酸塩基ミスマッチを含み得る。オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドがいかなる核酸塩基ミスマッチも有さずにそれぞれのヌクレオシドにおける核酸塩基マッチを有する場合、完全相補的又は100%相補的である。
本明細書に提供される化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、又は特定のISIS若しくはION番号で表される化合物、又はその一部に対して、規定されたパーセント同一性も有し得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書において使用される化合物は、同一の核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示した配列と同一である。例えば、開示されたDNA配列においてチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、ウラシル及びチミジンが両方ともアデニンと対合するため、DNA配列と同一であると見なされるであろう。本明細書に記載される化合物のより短い及び長い型並びに本明細書に提供される化合物に対して非同一の塩基を有する化合物も想定される。非同一塩基は、互いに隣接するか、又は化合物全体に分散され得る。化合物のパーセント同一性は、それが比較される配列と同一の塩基対を有する塩基の数に従って計算される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、結合ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むか又はそれからなる。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド(RNA又はDNA)であり得るか、又は修飾オリゴヌクレオチドであり得る。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾RNA又はDNAに対して少なくとも1つの修飾(すなわち少なくとも1つの修飾ヌクレオシド(修飾糖部分及び/又は修飾核酸塩基を含む)及び/又は少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合)を含む。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分若しくは修飾核酸塩基又は修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。
特定の実施形態において、糖部分は、非二環式の修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式又は三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。そのような糖代替物は、他のタイプの修飾糖部分の置換に対応する1つ以上の置換を含み得る。
xは、0、1又は2であり;
nは、1、2、3又は4であり;
それぞれのRa及びRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式基、置換C5〜C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)又はスルホキシル(S(=O)−J1)であり;
それぞれのJ1及びJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル又は保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり;
T3及びT4は、それぞれ独立して、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に結合するヌクレオシド間結合基であるか、又はT3及びT4の一方は、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部を結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合コンジュゲート基又は5’若しくは3’−末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は置換C2〜C6アルキニルであり;
R1及びR2のそれぞれは、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCNの中から独立して選択され、Xは、O、S又はNJ1であり、それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立して、H又はC1〜C6アルキルである)
を有する追加の修飾THP化合物を含むヌクレオシドが挙げられる。
核酸塩基(又は塩基)の修飾又は置換は、天然存在の又は合成非修飾核酸塩基と構造的に区別可能であるが、機能的には天然存在の又は合成非修飾核酸塩基と交換可能である。天然核酸塩基及び修飾核酸塩基は、両方とも水素結合に関与し得る。このような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性又は他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。
RNA及びDNAの天然存在ヌクレオシド間結合は、3’から5’へのホスホジエステル結合である。特定の実施形態において、1つ以上の修飾(すなわち非天然存在)ヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載される化合物は、例えば、向上された細胞取り込み、標的核酸に対する向上された親和性及びヌクレアーゼ存在下での増大された安定性等の所望の特性に起因して、多くの場合に天然存在ヌクレオシド間結合を有する化合物に優先して選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば非修飾及び/若しくは修飾糖部分、核酸塩基並びに/又はヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾及び示差的修飾糖部分、核酸塩基並びに/又はヌクレオシド間結合がパターン又はモチーフを規定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基及びヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。従って、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ及び/又はヌクレオシド間結合モチーフにより説明することができる(本明細書において使用される核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立した核酸塩基の修飾を説明する)。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターン又は糖モチーフでオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された1つ以上のタイプの修飾糖及び/又は非修飾糖部分を含む。特定の例において、このような糖モチーフとしては、限定されるものではないが、本明細書において考察される糖修飾のいずれかが挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターン又はモチーフでオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾及び/又は非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリン又は各ピリミジンは、修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各チミンは、修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルは、修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンは、修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基のいくつか又は全部は、5−メチルシトシンである。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターン又はモチーフでオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾及び/又は非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、本質的には、各ヌクレオシド間結合基は、ホスフェートヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート及びホスフェートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は、全て修飾されている。特定のこのような実施形態において、ウイング中のヌクレオシド間結合のいくつか又は全部は、非修飾ホスフェート結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾、モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、そのようなパラメーターは、それぞれ互いに独立している。従って、別途示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾又は非修飾であり得、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか又は異なり得、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか又は異なり得る。同様に、そのようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立した1つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。さらに、特定の例において、オリゴヌクレオチドは、全長又は範囲により及び2つ以上の領域(例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さ又は長さ範囲により説明され、そのような場合、特定の範囲に含まれない全長を有するオリゴヌクレオチドをもたらす各範囲の数を選択することが可能であり得る。そのような場合、両方の要素を満たす必要がある。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15〜20個の結合ヌクレオシドからなり、3つの領域A、B及びCからなる糖モチーフを有し、領域Aは、特定の糖モチーフを有する2〜6個の結合ヌクレオシドからなり、領域Bは、特定の糖モチーフを有する6〜10個の結合ヌクレオシドからなり、領域Cは、特定の糖モチーフを有する2〜6個の結合ヌクレオシドからなる。そのような実施形態は、A及びCがそれぞれ6個の結合ヌクレオシドからなり、Bが10個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含まない(ヌクレオシドのこれらの数字は、A、B及びCに関する必要条件の範囲で可能ではあるが)。これは、そのようなオリゴヌクレオチドの全長が22であり、修飾オリゴヌクレオチドの全長の上限(20)を超えるからである。本明細書では、オリゴヌクレオチドの説明が1つ以上のパラメーターに関して記載されない場合、それらのパラメーターは限定されない。従って、さらなる記載を有さずにギャップマー糖モチーフを有するとのみ記載される修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ及び核酸塩基モチーフを有し得る。別途示されない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは独立している。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド(修飾又は非修飾)及び任意選択的に1つ以上のコンジュゲート基及び/又は末端基を含むか又はそれらからなる。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれか又は両方の末端及び/又は任意の内部位置に付着し得る。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’位に付着している。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのいずれか又は両方の末端に付着しているコンジュゲート基は、末端基である。特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基又は末端基は、オリゴヌクレオチドの3’及び/又は5’末端に付着している。特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基(又は末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端に付着している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’末端付近に付着している。特定の実施形態において、コンジュゲート基(又は末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端に付着している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’末端付近に付着している。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド及びGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー及びGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分は、小分子、アプタマー、抗体又はペプチドを含む。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドと、GLP−1受容体に結合することが可能な小分子コンジュゲート部分とを含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドと、コンジュゲートリンカーと、GLP−1受容体に結合することが可能な小分子コンジュゲート部分とを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドと、GLP−1受容体に結合することが可能な抗体又はその断片とを含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー及びGLP−1受容体に結合することが可能な抗体又はその断片を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。当技術分野で既知である、GLP−1受容体に結合することが可能な任意の抗体又はその断片をいくつかの実施形態で使用することができる。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド及び国際公開第2005018536号パンフレット、米国特許出願公開第20060275288号明細書、米国特許第8,389,689号明細書又は国際公開第2011056644号パンフレット(これらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているGLP−1受容体に結合することが可能な抗体又はその断片を含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー及び国際公開第2005018536号パンフレット、米国特許出願公開第20060275288号明細書、米国特許第8,389,689号明細書又は国際公開第2011056644号パンフレット(これらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているGLP−1受容体に結合することが可能な抗体又はその断片を含む。
特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド及びGLP−1ペプチド又はその断片若しくは変異体を含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー及びGLP−1ペプチド又はその断片若しくは変異体を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドである。当技術分野で既知の任意のGLP−1ペプチド又はその断片若しくは変異体をいくつかの実施形態で使用することができる。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド及び米国特許出願公開第20140206607号明細書;米国特許第9,187,522号明細書;米国特許第8,329,419号明細書;又は国際公開第2007/124461号パンフレット(これらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているGLP−1ペプチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー及び米国特許出願公開第20140206607号明細書;米国特許第9,187,522号明細書;米国特許第8,329,419号明細書;又は国際公開第2007/124461号パンフレット(これらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているGLP−1ペプチドを含む。
特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合する。特定の化合物において、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分は、単結合によってコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに付着している。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖等の鎖構造又はエチレングリコール、ヌクレオシド若しくはアミノ酸単位等の反復単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態において、化合物は、以下の構造:
から選択されるコンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
から選択されるコンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
から選択されるコンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
から選択されるコンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
Xは、直接又は間接的にGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合し;及び
Yは、直接又は間接的に修飾オリゴヌクレオチドに結合する)
を有するコンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
特定の実施形態において、化合物は、以下の構造:
ホスフェート基は、修飾オリゴヌクレオチドに連結され、且つYは、コンジュゲート基に連結され;
Yは、ホスホジエステル又はアミノ(−NH−)基であり;
Zは、式:
jは、0又は1であり;
nは、約1〜約10であり;
pは、1〜約10であり;
mは、0又は1〜4であり;及び
Yがアミノである場合、mは、1である)
を有するコンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
T1は、修飾オリゴヌクレオチドを含み;且つBxは、修飾又は非修飾核酸塩基である)
を有するコンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む。
特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、当技術分野で既知のクリックケミストリーを用いて調製される。化合物は、クリックケミストリーを用いて調製されており、固体担体に付着したオリゴマー化合物上のアルキニルホスホネートヌクレオシド間結合が、1,2,3−トリアゾリルホスホネートヌクレオシド間結合に変換された後、固体担体から開裂される(Krishna et al.,J.Am.Chem.Soc.2012,134(28),11618−11631)(これは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)。いくつかの実施形態で使用するのに好適なさらなるリンカーは、“Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science”Ed.Joerg Laham,Wiley 2009(これは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されているクリックケミストリーによって調製することができる。
を含む、末端アミンを有するオリゴヌクレオチドと反応させて、
を得ることにより、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分とオリゴヌクレオチドとを結合することができる。
Yは、直接又は間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
Yは、直接又は間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
Yは、直接又は間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)
を含む。
n及びoは、独立して2〜10から選択され;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
n、o及びpは、独立して2〜10から選択され;
mは、0又は1であり;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
mは、0又は1であり;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
mは、1であり;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
n及びoは、独立して2〜10から選択され;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、
Xは、直接又は間接的にGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に付着し;及び
Yは、直接又は間接的にオリゴヌクレオチドに付着する。
Xは、直接又は間接的にペプチドに付着し;及び
Yは、直接又は間接的にオリゴヌクレオチドに付着する。
Xは、ペプチド等のGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
mは、1〜12であり;
Xは、ペプチド等のGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
Xは、ペプチド等のGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含み、及び第2の化合物は、コンジュゲートリンカーによってペプチド等のGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、
Xは、ペプチド等のGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
mは、1〜12であり;
Xは、ペプチド等のGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含み、及び第2の化合物は、コンジュゲートリンカーによってペプチド等のGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、
Xは、ペプチド等のGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含み、及び第2の化合物は、コンジュゲートリンカーによってペプチド等のGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、
Yは、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。
特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、ジスルフィド結合を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、GLP−1ペプチドコンジュゲート部分とジスルフィド結合を形成する活性化ジスルフィドを含む。特定の実施形態において、化合物は、GLP−1ペプチドコンジュゲート部分と開裂可能又は可逆的な結合を形成することが可能な活性化ジスルフィド部分を含むオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーを有することなく、ジスルフィド結合によってGLP−1ペプチドコンジュゲート部分に直接付着するオリゴヌクレオチドを含む。
nは、0、1又は2であり;及び
R1は、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換脂肪族又は−C(O)O−R2から選択され、R2−は、置換又は非置換脂肪族である。
Q1及びQ2は、独立して非存在又は置換若しくは非置換C1〜C12アルキレン、置換若しくは非置換アルカリーレン又は−(CH2)m−O−(CH2)p−から選択され、
各m及びpは、独立して、1〜約10の整数であり;
Gは、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−NH−C(S)−NH−、−NH−O−、NH−C(O)−O−又は−O−CH2−C(O)−NH−である。
特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、酵素開裂可能部分を含む。特定の実施形態において、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分は、GLP−1ペプチドコンジュゲート部分である。特定の実施形態において、酵素開裂可能部分は、ジペプチド等のペプチドである。
プチダーゼD、kexカルボキシペプチダーゼ、D−Ala−D−AlaカルボキシペプチダーゼA、K15タイプDD−トランスペプチダーゼ、D−Ala−D−AlaカルボキシペプチダーゼB、アミノペプチダーゼDmpB、D−Ala−D−AlaペプチダーゼC、ペプチダーゼClp(タイプ1)、Xaa−Proジペプチジル−ペプチダーゼ、Lon−Aペプチダーゼ、PIM1ペプチダーゼ、アッセンブリン、サイトメガロウイルスアッセンブリン、ヘルペスウイルス8タイプアッセンブリン、リプレッサーLexA、UmuDタンパク質、シグナルペプチダーゼI、ミトコンドリア内膜ペプチダーゼ1、シグナルペプチダーゼSipS、シグナラーゼ(動物)21kDa構成成分、リソソームPro−Xaaカルボキシペプチダーゼ、ジペプチジル−ペプチダーゼII、ヘパシビリン、ポティウイルスP1ペプチダーゼ、ペスチウイルスNS3ポリタンパク質ペプチダーゼ、ウマ動脈炎ウイルスセリンペプチダーゼ、プロリルアミノペプチダーゼ、C−末端プロセシングペプチダーゼ−1、C−末端プロセシングペプチダーゼ−2、トリコーンコアペプチダーゼ(古細菌)、シグナルペプチドペプチダーゼA、感染性膵臓壊死ビルナウイルスVp4ペプチダーゼ、ジペプチダーゼE、セドリシン、セドリシン−B、トリペプチジル−ペプチダーゼI、クマモリシン、フィサロリシン、SpoIVBペプチダーゼ、アーケアン(archaean)プロテアソーム、β構成成分、細菌プロテアソーム、β構成成分、HslUVペプチダーゼのHslV構成成分、恒常的プロテアソーム触媒サブユニット1、恒常的プロテアソーム触媒サブユニット2、恒常的プロテアソーム触媒サブユニット3、γ−グルタミルトランスフェラーゼ1(細菌タイプ)、ムレインテトラペプチダーゼLD−カルボキシペプチダーゼ(大腸菌類(Escherichia)タイプ)、PepAアミノペプチダーゼ、プレセニリン1、ポリポロペプシン、カンジトロペプシン(canditropsin)、カンジダペプシンSAP2、カスパーゼ−2、カスパーゼDRONC(ショウジョウバエメラノガスター)タイプペプチダーゼ、ユビキチン特異的ペプチダーゼ7、ヒトコロナウイルス229Eメインペプチダーゼ、SARSコロナウイルスピコルナイン3C様ペプチダーゼ、AvrPphBペプチダーゼ、ソルターゼB、好冷性アルカリ性メタロペプチダーゼ(シュードモナス属(Pseudomonas sp.)、アクトリシン(acutolysin)A、アミノペプチダーゼS(ブドウ球菌(Staphylococcus)タイプ)、カルボキシペプチダーゼPfu、イソアスパルチルジペプチダーゼ(メタロタイプ)、D−アミノペプチダーゼDppA及びムレインエンドペプチダーゼから選択されるプロテアーゼ又はペプチダーゼにより開裂可能である。特定の実施形態において、酵素開裂可能部分は、カテプシンプロテアーゼ又はペプチダーゼにより開裂可能である。
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物又は配合物の調製のための薬学的に許容可能な活性又は不活性物質と混合することができる。組成物及び医薬組成物を配合する方法は、多数の基準、例として、限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度又は投与される用量に依存的である。
本明細書に記載される特定の化合物、組成物及び方法は、特定の実施形態に従った特異性により記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を単に説明する役割を有し、その化合物を限定することを意図するものではない。
3−メルカプトプロピオネートリンカーを介して5’位でコンジュゲートされたGLP−1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
3−メルカプトプロピオネートリンカーを介してC−末端ペニシラミンに5’位でコンジュゲートされたGLP−1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
3−メルカプトプロピオネートリンカーを介して5’位でコンジュゲートされたGLP−1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
メルカプトプロピオネートリンカーを介して5’位でコンジュゲートされたGLP−1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
化学修飾:Ges mCeo Tdo Gdo mCdo Tdo Ado Tdo Tdo Ado Gdo Ado Ado Tds Ges mCe(d=2’−デオキシ;e=2’−MOE;mC=5−メチルシトシン;o=ホスホジエステル;及びs=ホスホロチオエート)を有するION 951976(核酸塩基配列:GCTGCTATTAGAATGC(配列番号62)を、標準的な固相オリゴヌクレオチド手順を使用して合成及び精製した。実施例1に記載したISIS 816385をION 951976とハイブリダイズし、2つのオリゴヌクレオチドの二重鎖を生成した。
研究1
ASOに対するGLP−1ペプチドのコンジュゲーションが膵臓へのASO送達を増大させるか否かを決定するために、固形飼料を給餌された雄C57BL/6マウスは、ハツカネズミMALAT1を標的化する3−10−3 cEt ASO(ISIS 556089)(核酸塩基配列:GCATTCTAATAGCAGC)(配列番号63)又は実施例1に記載したGLP−1コンジュゲート化MALAT1 ASO(ISIS 816385)のいずれかの2種の静脈内注射を濃度1.8、0.6又は0.2μmol/kgで受容した。組織を最終注射から72時間後に収集して、化合物の送達及び効力を評価した。
実施例1に記載したGLP−1コンジュゲート化MALAT1 ASO(ISIS 816385)の膵臓MALAT1発現に関する用量応答を決定するために、固形飼料を給餌した雄C57BL/6マウスは、上記に記載したISIS 816385又は非コンジュゲート化MALAT1 ASO(ISIS 556089)の単回静脈内注射を濃度0.2、0.06及び0.02μmol/kgで受容した。
標的MALAT1及びFOXO1を標的化するように設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドをグルカゴン様ペプチド1受容体ペプチド作動薬(GLP−1ペプチド)にコンジュゲートし、ヒトGLP−1受容体の安定した恒常的発現を有するHEK293細胞株(hGLP1R−HEK)を使用して、ヒト標的遺伝子発現に対するそれらの効果に関して試験した。
実施例7のMALAT1アンチセンスオリゴヌクレオチドを様々な濃度で野生型、hGPR40及びhGLP1R−HEK細胞内でさらに試験した。
MALAT1及びFOXO1を標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドを、遺伝子発現を低下させる能力に関してマウス1次ランゲルハンス島においてさらに試験した。
FOXO1を標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドを、マウス1次ランゲルハンス島においてタンパク質レベルを低下させる能力に関して試験した。
MALAT1を標的とする非コンジュゲート化親及びGLP−1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、処理の静脈内又は皮下投与後の膵島内へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの取り込みを評価した。
MALAT1に対する非コンジュゲート化親及びGLP−1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、処理の静脈内又は皮下投与後の膵臓におけるMALAT1のアンチセンス阻害を評価した。
MALAT1に対する非コンジュゲート化親及びGLP−1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、静脈内又は皮下投与経路のいずれかによるアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓内への取り込みを評価した。
MALAT1に対する非コンジュゲート化親(ISIS 556089)及びGLP−1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、静脈内及び皮下投与経路による肝臓におけるMALAT1のアンチセンス阻害を評価した。
非コンジュゲート化親及びGLP−1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、単回皮下投与から72時間後の肝臓に対する単離された膵臓ランゲルハンス島におけるMALAT1のアンチセンス阻害の効力を評価した。
非コンジュゲート化親及びGLP−1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、単一用量の皮下投与から72時間後の肝臓に対する単離された膵臓ランゲルハンス島におけるFOXO1のアンチセンス阻害の効力を評価した。
非コンジュゲート化親及びGLP−1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボでさらに試験して、処理から6週間後の肝臓に対する単離された膵臓ランゲルハンス島におけるFOXO1のアンチセンス阻害の効力を評価した。
非コンジュゲート化親及びGLP−1ペプチドコンジュゲート化アンチセンスオリゴヌクレオチドを、6週間処理したob/obマウスから単離されたマウス膵臓ランゲルハンス島におけるFoxO1タンパク質レベルの低下の能力に関してさらに試験した。
ION 962963、MALAT1を標的とする5’−GLP−1ペプチドコンジュゲート化ASOを、化学修飾Gks mCks Aks Tds Tds mCds Tds Ads Ads Tds Ads Gds mCds Aks Gks mCk(k=cEt;d=2’−デオキシ;e=2’−MOE;mC=5−メチルシトシン;o=ホスホジエステル;及びs=ホスホロチオエート)を有する5’−ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド(ISIS 722061)(核酸塩基配列:GCATTCTAATAGCAGC(配列番号65)から出発して、実施例1の手順に従って調製した。
クリックリンカーを介して5’位でコンジュゲートされたGLP−1を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
5’−ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド(ISIS 786434)(核酸塩基配列:TCAGCATTCTAATAGCAGC(配列番号58)を、標準的な固相オリゴヌクレオチド手順を用いて合成及び精製した。修飾オリゴヌクレオチドの5’末端は、ヘキサメチレンリンカー及び末端アミンを含む。BCN−NHS エステル(Mol.Wt 291.11g/mol、7441R,8S,9s)−ビシクロ(6.1.0)ノナ4−イン−9−イルメチルN−スクシンイミジルカーボネート)をAldrichから得た。修飾オリゴヌクレオチド(約1g)を5mL四ホウ酸ナトリウム緩衝液、pH8.5に溶解した。13.4mgのBCN−NHSエステを10mL DMSOに溶解し、ASO溶液に加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を1M NaCl溶液で希釈し、逆相カラム上のHPLCにより脱塩した。
12mgの修飾オリゴヌクレオチドISIS 791173を1mLの0.1M四ホウ酸ナトリウム、pH8.5に溶解し(ASO溶液)、12mgのN−末端アジド−GLP−1ペプチドを400μL DMFに溶解した(ペプチド溶液)。ペプチド溶液をASO溶液に加え、室温で18時間撹拌した。18時間の時点で沈殿が観察され、1mLの追加のDMFを加えた。反応をさらに5時間継続させた。生成物を、SAXカラム上のHPLCにより緩衝液A 100mM NH4OAc/30%ACN/H2O及び緩衝液B 1.5M NaBr/ NH4OAc/30%ACN/H2Oを用いて精製し、逆相カラム上のHPLCにより脱塩した。生成物画分を収集し、凍結乾燥して予想コンジュゲート化ASO、ION 1071996を得た。
ASOに対するGLP−1ペプチドのコンジュゲーションの化学構造が膵臓内へのASO送達に影響するか否かを決定するために、雄C57BL/6マウスは、0.6μmol/kg/週の週1回のビヒクル(生理食塩水)、ISIS 556089(親非コンジュゲート化ASO)、ISIS 816385(ジスルフィドリンカー及び5’TCAリンカーを有するGLP−1コンジュゲート化ASO)、ION 962963(ジスルフィドリンカーを有し、5’ヌクレオチドスペーサーを有さないGLP−1コンジュゲート化ASO)又はION 1071996(クリックリンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化ASO)の静脈内注射を3週間受容した。最終注射から72時間後に組織を収集して、化合物の送達及び効力を評価した。
FLAGタグ化GLP1Rを安定して発現しているHEK細胞を、FLAG−GLP1Rインサートを有するpLVX−IRES−Puro(Clontech Laboratories Inc.、Mountainview、CA)を用いた293T細胞のトランスフェクションにより生成されたFLAGタグ化GLP1R含有レンチウイルスで感染させることにより生成した。感染細胞をピューロマイシン(2μg/ml)で選択し、次いでウェスタンブロット及び免疫蛍光法により受容体発現に関して分析した。培養したGLP1R細胞を10,000細胞/ウェルの密度で播種し、およそ24時間にわたり、0.3、1、3、9、27、82、247、741、2,222、6,667及び20,000nM修飾オリゴヌクレオチドで処理した。処理期間後、RNeasyミニキット(Qiagen、Valencia、CA、USA)を使用して総RNAを調製し、プライマープローブセットRTS2739(フォワード配列:AGGCGTTGTGCGTAGAGGAT(配列番号74)、リバース配列:AAAGGTTACCATAAGTAAGTTCCAGAAAA(配列番号75)、プローブ配列:AGTGGTTGGTAAAAATCCGTGAGGTCGGX(配列番号76)を使用してqRT−PCRを行った。手短には、5μL水中の約50ng総RNAを、フォワード及びリバースプライマー(各10μM)を含む0.3μLプライマープローブセット、蛍光で標識したプローブ(3μM)、0.3μL室温酵素ミックス(Qiagen)、4.4μL RNaseフリー水及び10μLの2×PCR反応緩衝液と20μL反応物中で混合した。StepOne Plus RT−PCRシステム(Applied Biosystems、Phoenix、AZ、USA)を使用して、逆転写を48℃で10分間行い、40サイクルのPCRを各サイクル中に94℃において20秒間及び60℃において20秒間で行った。mRNAレベルを、Ribogreenアッセイ(Life Technologies)により決定した各反応に存在する総RNA量に対して正規化し、生理食塩水対照(100%発現)に対して正規化した。結果を下記の表に示し、TCAリンカーを有する(816385)又は有さない(962963)GLP−1複合体化ASOによるMALAT−1の用量依存的阻害の増大を示す。
MALAT1に相補的なGLP−1コンジュゲート化ASOのインビトロでの活性に対する正確なペプチド配列、ペプチド長及びコンジュゲーション位置の効果を評価するために、ペプチド配列におけるバリエーションを有する一連の修飾オリゴヌクレオチドをクリックケミストリーにより合成した。全ペプチドは、C−末端アミドを有する。ION 1083582は、下記に示すように、5−アジドペンタン酸−修飾リシン残基(X)とのクリック反応によりION 791173から合成した。他の化合物は、上記の実施例20に示すように、C−末端アジドノルロイシン(Z)とのクリック反応によりION 791173から合成した。
PTENを標的とするsiRNAヌクレオチド二重鎖の調製方法
化学修飾Txs Ufs Amo Ufs Cmo Ufs Amo Ufs Amo Afs Umo Gfs Amo Ufs Cms Afs Gms Gfs Ums Aes Ae(Tx=5’−(E)−ビニルP−2’−O−メトキシエチル−チミン、f=2’−α−フルオロ−2’デオキシリボース、m=2’−O−メチルリボース、e=2’O−メトキシエチルリボース、o=ホスホジエステル;及びs=ホスホロチオエート)を有するISIS 522247(核酸塩基配列TTATCTATAATGATCAGGTAA(配列番号77)及び化学修飾Afs Cms Cfo Umo Gfo Amo Ufo Cmo Afo Umo Ufo Amo Ufo Amo Gfo Amo Ufs Ams Af(上記と同様))を有するISIS 790973(核酸塩基配列ACCTGATCATTATAGATAA(配列番号78)を、標準的な固相オリゴヌクレオチド手順を使用して合成及び精製した。
GLP−1拮抗薬コンジュゲート化オリゴヌクレオチド、DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSC−S−S−プロピオニル−HA−o−TdomCdoAdoGksmCksAks TdsTdsmCdsTdsAdsAdsTdsAdsGdsmCdsAksGksmCk(ION 998975)の合成方法。
MALAT1を標的化する5’ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド(ISIS 786434)を本明細書で以前に記載したように合成及び精製した。ISIS 786434を四ホウ酸ナトリウム緩衝液中、pH7、室温で5eq.のN−スクシンイミジル3−マレイミドプロピオネート(MW 266.21g/mol)と反応させて、5’−(3−マレイムジル)プロピオニル−C6 MALAT1 ASOを得た。C−末端システインアミド(「GLP−1ペプチド−システインアミド」、HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSC−NH2)を含有するGLP−1ペプチドを0.1Mリン酸ナトリウム、pH8.5/DMFに溶解し、室温で撹拌しながら5’−(3−マレイムジル)プロピオニル−C6 MALAT1 ASOに加えた。生成物(ION1086699)が形成された。
MALAT1を標的化する5’ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド(ISIS 786434)をAKTA Oligopilot(商標)合成機でNittoPhase(登録商標)HL固体担体(115mg、47umol)上において合成した。チオール修飾因子C6 S−Sアミダイト(Glen research 10−1936−02、3.2525mLの乾燥ACN中0.25g)の0.1M溶液及びN−(4−モノメトキシトリチル(MMT))−6−アミノ−1−ヘキサノールアミダイト(3mLの乾燥ACN中0.177g)を、標準的な固相オリゴヌクレオチド手順を用いて、Ion 925727を支持する固相担体に結合させた。5’−MMT保護オリゴヌクレオチドを開裂させ、沈殿させ、本明細書に以前に記載したように精製した。MMT保護オリゴヌクレオチドを50mLの水及び50mL 3M酢酸ナトリウム溶液(pH5.0)に溶解し、45℃で60分間加熱した。反応混合物を45から22℃に冷却し、10% v/v 2.0M緩衝酢酸ナトリウム溶液(pH7.2)を加えることによりpHを5.92に上昇させた。反応は、酢酸ナトリウム添加の完了時に停止すると考えられた。生成物を、HPLCにより、ソース30Q樹脂上で緩衝液A 100mM NH4OAc/30%ACN/H2O及び緩衝液B 100mM NH4OAc/30%ACN/H2O+1.5M NaBrを用いて精製した。純粋な画分をHPLCにより逆相カラム上で脱塩して、MMT脱保護オリゴヌクレオチドを得た。
MALAT1を標的化する5’ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド(ISIS 786434)を、本明細書で以前に記載したように合成及び精製した。ISIS 786434を四ホウ酸ナトリウム緩衝液中においてpH7で5eq.のN−スクシンイミジル3−マレイミドプロピオネート(MW 266.21g/mol)と室温で反応させて、5’−(3−マレイミジル)プロピオニル−C6 MALAT1修飾オリゴヌクレオチドを得た。5’−修飾オリゴヌクレオチドを、SAX IE HPLCにより、緩衝液A及びBの線形勾配を用いて精製した。緩衝液A:アセトニトリル:水3:7(v:v)中100mM NH4OAc、緩衝液B:アセトニトリル:水3:7(v:v)中1.5M NaBr、100mM NH4OAc、逆相HPLCを使用して脱塩した。C−末端システインアミドを含むGLP−1ペプチド(「GLP−1ペプチド−システインアミド」、HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSC−NH2)を0.1Mリン酸ナトリウム、pH7.0/DMFに溶解し、5’−(3−マレイムジル)プロピオニル−C6 MALAT1修飾オリゴヌクレオチドの溶液に室温で撹拌しながら加えた。生成物(ION 1086699)が形成され、SAX IE HPLCにより緩衝液A及びBの線形勾配を用いて精製した。緩衝液A:アセトニトリル:水3:7(v:v)中50mM NaHCO3、緩衝液B:アセトニトリル:水3:7(v:v)中1.5M NaBr、50mM NaHCO3。生成物画分をプールし、5℃で4日間保ち、HPLCにより逆相カラム上で脱塩してION 1123118を得、LC−MS分析により確認した。
ASOに対するGLP−1ペプチドのコンジュケーションの化学が膵臓内へのASO送達に影響を与えるか否かを決定するために、雌C57BL/6Crlマウスは、0.01μmol/kgのビヒクル(生理食塩水)、ISIS 816385(ジスルフィドリンカーを有するGLP−1コンジュゲート化ASO)、ION 1071996(クリックリンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化ASO)、ION 1086699(マレイミドリンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化ASO)、ION 1123118(マレイミド酸リンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化ASO)又はION 1123478(ジスルフィド−クリックリンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化ASO)の単一皮下注射を受容した。島を皮下投与から72時間後に単離して、化合物の送達及び効力を評価した。
ASOに対するGLP−1ペプチドのコンジュゲーションの化学が膵臓内へのASO送達に影響を与えるか否かを決定するために、雌C57BL/6Crlマウス(n=6)は、0.03、0.01、0.001若しくは0.0003μmol/kgのION 1086699(マレイミドリンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化MALAT−1 ASO)、ION 1123118(マレイミド酸リンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化MALAT−1 ASO)又はION 1134165(ジスルフィドリンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化MALAT−1 ASO)の単一皮下注射を受容した。マウスのグループ(n=6)に0.01μmol/kgのISIS 816385(実施例1に記載した、ジスルフィドリンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化MALAT−1 ASO)を皮下注射した。マウスのグループ(n=6)にPBSを皮下注射し、これは、他のグループが比較される対照グループの役割を果たした。島を皮下投与から72時間後に単離して、化合物の送達及び効力を評価した。MALAT1 mRNAレベルのパーセント阻害を本明細書に記載したように定量化し(実施例9)、PBS処置動物(対照)に対する各処置グループについて平均した。0%阻害は、MALAT1 mRNAの阻害が観察されなかったことを反映する。N.D.は、示された用量を投与されたマウスが存在しなかったことを意味する。
8匹のマウスのグループに、下記の表に示すように0.01、0.03若しくは0.1μmol/kgのION 816385(ジスルフィドリンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化MALAT−1 ASO)又は0.1μmol/kg ION 1123118(マレイミド酸リンカーを介してコンジュゲートされたGLP−1コンジュゲート化MALAT−1 ASO)の単一皮下注射を投与し、食物摂取を24時間監視した。PBSの皮下注射を投与された8匹のマウスの食物摂取を対照として監視した。マレイミド酸リンカーは、ジスルフィドリンカーと比較して、GLP1誘導食物摂取低下に関連した治療窓を増大させた。
Claims (66)
- コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
n及びoは、独立して2〜10から選択され;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、化合物。 - コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
n、o及びpは、独立して2〜10から選択され;
mは、0又は1であり;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、化合物。 - 特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、前記化合物は、
mは、0又は1であり;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む。 - コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
mは、1であり;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、化合物。 - コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
n及びoは、独立して2〜10から選択され;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、化合物。 - コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記コンジュゲートリンカーは、
Xは、前記GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、化合物。 - コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記コンジュゲートリンカーは、
Xは、前記GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、化合物。 - コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記コンジュゲートリンカーは、
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、化合物。 - コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記コンジュゲートリンカーは、
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、化合物。 - 2つの化合物の実質的に純粋な混合物を含むか又はそれからなる組成物であって、第1の化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、前記コンジュゲートリンカーは、
Xは、前記GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含み、及び第2の化合物は、GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、コンジュゲートリンカーは、
Xは、前記GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、組成物。 - 2つの化合物の実質的に純粋な混合物を含むか又はそれからなる組成物であって、第1の化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、前記コンジュゲートリンカーは、
Xは、前記GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含み、及び第2の化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、前記コンジュゲートリンカーは、
Xは、前記GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に直接又は間接的に付着し;及び
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、組成物。 - 2つの化合物の実質的に純粋な混合物を含むか又はそれからなる組成物であって、第1の化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、前記コンジュゲートリンカーは、
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含み、及び第2の化合物は、コンジュゲートリンカーによってGLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分に結合されたオリゴヌクレオチドを含み、前記コンジュゲートリンカーは、
Yは、前記オリゴヌクレオチドに直接又は間接的に付着する)
を含む、組成物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは、8〜80個の結合ヌクレオシドの長さである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、10〜30個の結合ヌクレオシドの長さである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、12〜30個の結合ヌクレオシドの長さである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、15〜30個の結合ヌクレオシドの長さである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも1つの修飾糖又は少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項17に記載の化合物又は組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項18に記載の化合物又は組成物。
- 前記修飾糖は、二環式糖である、請求項17〜19のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記二環式糖は、4’−(CH2)−O−2’(LNA);4’−(CH2)2−O−2’(ENA);及び4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物又は組成物。
- 前記修飾糖は、2’−O−メトキシエチル、2’−F又は2’−OMeである、請求項17〜19のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記修飾核酸塩基は、5−メチルシトシンである、請求項17〜22のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメント及び前記3’ウイングセグメントに直接隣接して且つそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは、一本鎖である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項25に記載の化合物又は組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、miRNA拮抗薬又はmiRNA模倣物である、請求項25に記載の化合物又は組成物。
- 二重鎖を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記二重鎖は、
前記修飾オリゴヌクレオチドを含む第1の鎖;及び
前記第1の鎖に相補的な第2の鎖
を含む、請求項28に記載の化合物又は組成物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドを含む前記第1の鎖は、RNA転写産物に相補的である、請求項29に記載の化合物又は組成物。
- 前記第2の鎖は、RNA転写産物に相補的である、請求項29に記載の化合物又は組成物。
- miRNA模倣物である、請求項28に記載の化合物又は組成物。
- リボヌクレオチドを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- デオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、細胞内のRNA転写産物に相補的である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記細胞は、膵臓細胞である、請求項35に記載の化合物又は組成物。
- 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、請求項36に記載の化合物又は組成物。
- 前記RNA転写産物は、プレmRNA、mRNA、非コードRNA又はmiRNAである、請求項35〜37のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1受容体リガンドコンジュゲート部分は、GLP−1受容体を標的とするペプチドコンジュゲート部分、小分子コンジュゲート部分、アプタマーコンジュゲート部分又は抗体コンジュゲート部分である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記ペプチドコンジュゲート部分は、GLP−1ペプチドコンジュゲート部分である、請求項39に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1〜57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は100%相同である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30又は31連続アミノ酸部分を含む、請求項40に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、保存的アミノ酸置換、アミノ酸類似体又はアミノ酸誘導体を含み、前記保存的アミノ酸置換は、他の脂肪族アミノ酸による脂肪族アミノ酸の置き換え;スレオニンによるセリンの置き換え若しくはその逆;他の酸性残基による酸性残基の置き換え;アミド基を支持する他の残基による、アミド基を支持する残基の置き換え;塩基性残基の他の塩基性残基との交換;又は他の芳香族残基による芳香族残基の置き換え、或いはそれらの組み合わせを含み、及び前記脂肪族残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン若しくはそれらの合成均等物を含み、前記酸性残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸若しくはそれらの合成均等物を含み、前記アミド基を含む残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸若しくはそれらの合成均等物を含み、前記塩基性残基は、リシン、アルギニン若しくはそれらの合成均等物を含むか、又は前記芳香族残基は、フェニルアラニン、チロシン若しくはそれらの合成均等物を含む、請求項41に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1〜57のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は100%同一である少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30又は31連続アミノ酸部分を含む、請求項41に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、8〜50アミノ酸長であり、且つその全長にわたって配列番号1〜57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は100%相同である、請求項40に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、保存的アミノ酸置換、アミノ酸類似体又はアミノ酸誘導体を含む、請求項44に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、その全長にわたって配列番号1〜57のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は100%同一である、請求項44に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1〜57のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項40〜46のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号1〜57のいずれかのアミノ酸配列からなる、請求項47に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Glu−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Cys(配列番号22)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸である、請求項40〜46のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列:His−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Glu−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Cys(配列番号22)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸である、請求項49に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Glu−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Pen(配列番号23)を含み、Aibは、アミノイソ酪酸であり、及びPenは、ペニシラミンである、請求項40〜46のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列:His−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Glu−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Pen(配列番号23)からなり、Aibは、アミノイソ酪酸であり、及びPenは、ペニシラミンである、請求項51に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列:His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Gly(配列番号1)を含む、請求項40〜46のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列:His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Gly(配列番号1)からなる、請求項53に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1ペプチドコンジュゲート部分は、GLP−1受容体に結合することができる、請求項40〜54のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 前記GLP−1受容体は、細胞の表面上に発現される、請求項55に記載の化合物又は組成物。
- 前記細胞は、膵臓細胞である、請求項56に記載の化合物又は組成物。
- 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、請求項57に記載の化合物又は組成物。
- 前記細胞は、動物内にある、請求項56〜58のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
- 細胞内の核酸標的の発現をモジュレートする方法であって、前記細胞を請求項1〜59のいずれか一項に記載の化合物又は組成物と接触させ、それにより前記細胞内の前記核酸標的の発現をモジュレートすることを含む方法。
- 前記細胞は、膵臓細胞である、請求項60に記載の方法。
- 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞は、前記細胞の表面上にGLP−1受容体を発現する、請求項60〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞を前記化合物と接触させることは、前記核酸標的の発現を阻害する、請求項60〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸標的は、プレmRNA、mRNA、非コードRNA又はmiRNAである、請求項60〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、動物内にある、請求項60〜65のいずれか一項に記載の方法。
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