JP2022101457A - 化合物及び誘導体化試薬、並びに化合物の合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.本発明の概要
2.第1の実施形態(化合物の例1)
3.第2の実施形態(誘導体化試薬の例)
4.第3の実施形態(化合物の合成方法の例)
5.第4の実施形態(化合物の例2)
6.実施例
6-1.実施例1
6-2.実施例2
6-3.分析結果
まず、本発明の概要について説明をする。本発明は、化合物及びジエンを有する化合物(特には、ビタミンD代謝物)を誘導体化するための誘導体化試薬、並びにその化合物の合成方法に関する。
本発明に係る第1の実施形態(化合物の例1)の化合物は、下記の一般式(100)で表される化合物(4-シクロアルキルアミノフェニル-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン)である。
本発明に係る第2の実施形態(誘導体化試薬の例)の誘導体化試薬は、下記の一般式(100)で表される化合物を含有する、ジエンを有する化合物を誘導体化するための誘導体化試薬である。そして、下記の一般式(100)で表される化合物を含有する誘導体化試薬は、クックソン型誘導体化試薬である。
本発明に係る第3の実施形態(化合物の合成方法の例)の化合物の合成方法は、ハロゲン化アリールと、飽和の複素環式アミン化合物との求核置換反応を含む、下記の一般式(100)で表される化合物の合成方法である。
本発明に係る第4の実施形態(化合物の例2)の化合物は、下記の一般式(100-1)で表される化合物である。
以下に、実施例を挙げて、本発明の効果等について具体的に説明をする。なお、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
[4-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン(PIPTAD(I))の合成]
下記のスキームに基づき、4-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン(PIPTAD(I))を合成した。
p-フルオロ安息香酸メチル(II)(256μL、2mmol)をトルエン(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(140mg、1.0mmol)と、ピペリジン(311μL、6.0mmol)とを加え、12時間加熱還流させた。反応液を酢酸エチル(25mL)で希釈し,飽和食塩水(25mL×2)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥し,溶媒を減圧留去後、4-(1-ピペリジニル)安息香酸メチル(III)を無色固体(403mg、1.8mmol)として得た。
4-(1-ピペリジニル)安息香酸メチル(III)(360mg、1.6mmol)と、水酸化ナトリウム(100mg、2.5mmol)とを50%メタノール水溶液10mLを用いて、混合し、100℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し,残渣を水2mLで溶解させた。次いで、溶液を氷冷し、10%塩酸を加えて酸性化させた。析出した、4-(1-ピペリジニル)安息香酸(IV)の無色粉末を冷水でよく洗浄しながら吸引ろ過して回収した(290mg、1.4mmol)。
4-(1-ピペリジニル)安息香酸(IV)(205mg、1.0mmol)をDMF(1mL) で溶解させ、DPPA(265μL、1.2mmol)、及びトリエチルアミン(500μL)を滴下し、氷冷下で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、飽和食塩水(25mL×3)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥し,溶媒を減圧留去後、残渣を、ワコーゲル(R)(登録商標)60N(粒子径63~212μm)を充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィー(150×12mm i.d.)に付した。ヘキサン-酢酸エチル(9:1、v/v)溶出画分を集め、溶媒を減圧留去し,4-(1-ピペリジニル)安息香酸アジド(V)を無色固体(170mg、0.74mmol)として得た。
4-(1-ピペリジニル)安息香酸アジド(V)(170mg、0.74mmol)を、トルエン(2mL)に溶解させ、20分間還流して、化合物(VI)に変換した[工程S4]。化合物(VI)を単離することなく、反応液にカルバジン酸エチル(110mg、1.1mmol)のベンゼン溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌後,さらに1時間還流した。放冷後,生成した沈殿物を冷トルエンで洗浄しながら吸引ろ過し、4-(1-ピペリジニル)フェニルセミカルバジド(VII)を無色固体(210mg、0.69mmol)として得た。
4-(1-ピペリジニル)フェニルセミカルバジド(VII)(100mg、0.32mmol)に炭酸カリウム(90mg、0.64mmol)の水溶液(5mL)を加え、90℃で、3時間撹拌した。ユニバーサルpH試験紙で確認しながら反応液に酢酸を加え、そのpHを約6に調整した。溶媒を減圧留去後、残渣をワコーゲル(R)(登録商標)100C18(粒子径63~212μm)を充填したODSカラムクロマトグラフィー(300×10mm i.d.)に付した。MeOH-水 (3:7、v/v)溶出画分を集め、溶媒を減圧留去後,水により再結晶し、4-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]-
1,2,4-トリアゾリジン-3,5-ジオン(VIII)の無色固体(48mg、0.18mmol)を得た。
1H‐NMR (CD3OD) δ 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.20 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.61 (m, 2H) (図2).
4-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]-1,2,4-トリアゾリジン-3,5-ジオン(VIII)(2mg)を酢酸エチル(10mL)に懸濁させ、ヨードベンゼンジアセテート(3mg)を加え室温で3時間撹拌した.反応液を遠心分離(1000g、10min)し、上清を、4-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン(PIPTAD)(I)の酢酸エチル溶液(2μg/10μL)として保存した。なお、本溶液は-18℃で保存した。
[4-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン(PIPTAD(I))(PIPTAD(I))によるビタミンD代謝物の分析]
濃縮乾固された、5成分のビタミンD代謝物(25(OH)D3、3-epi(エピ)-25(OH)D3、25(OH)D2、24,25(OH)2D3、1,25(OH)2D3)のそれぞれに対し、PIPTAD(I)の酢酸エチル溶液(2μg/10μL)を100μL加えて、室温で、30分間静置した。エタノール20μLを添加することで反応停止後、窒素ガス吹付乾固した。50%アセトニトリル溶液100μLで再溶解した後に、10μLをLC-MS/MSを用いて、分析した。
分析カラムはC18系であり、分析対象が、25(OH)D3、3-epi(エピ)-25(OH)D3、25(OH)D2、24,25(OH)2D3である場合についての
LC分析条件は、下記の表1に示されたとおりであり、分析対象が、1,25(OH)2D3である場合についてのLC分析条件は、下記の表2に示されたとおりである。
イオン化条件は、ESI(エレクトロスプレーイオン化)ポジティブであり、分析対象(上記5成分のビタミンD代謝物のPIPTAD誘導体、及び上記5成分のビタミンD代謝物のDAPTAD誘導体)、並びにMRMパラメータは、下記の表3に示されたとおりである。
分析結果を図1に示す。図1の横軸は、左から順に、25(OH)D3-PIPTAD誘導体、25(OH)D3-DAPTAD誘導体、3-epi(エピ)-25(OH)D3-PIPTAD誘導体、3-epi(エピ)-25(OH)D3-DAPTAD誘導体、25(OH)D2-PIPTAD誘導体、25(OH)D2-DAPTAD誘導体、24,25(OH)2D3-PIPTAD誘導体、24,25(OH)2D3-DAPTAD誘導体、1,25(OH)2D3-PIPTAD誘導体及び1,25(OH)2D3-DAPTAD誘導体であり、縦軸はイオン強度である。
[1]
下記の一般式(100)で表される化合物。
[2]
前記一般式(100)で表される化合物が、下記の式(I)で表される化合物である、[1]に記載の化合物。
下記の一般式(100)で表される化合物を含有する、ジエンを有する化合物を誘導体化するための誘導体化試薬。
[4]
前記一般式(100)で表される化合物が、下記の式(I)で表される化合物である、[3]に記載の誘導体化試薬。
ハロゲン化アリールと、飽和の複素環式アミン化合物との求核置換反応を含む、下記の一般式(100)で表される化合物の合成方法。
[6]
前記一般式(100)で表される化合物が、下記の式(I)で表される化合物であり、
前記複素環式アミン化合物が、ピペリジンである、[5]に記載の合成方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010019566A2 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for determining levels of 1,25 dihydroxy vitamin d2 and d3 |
WO2010099108A2 (en) * | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Multiplexing derivatized anayltes using mass spectroscopy |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010019566A2 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for determining levels of 1,25 dihydroxy vitamin d2 and d3 |
WO2010099108A2 (en) * | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Multiplexing derivatized anayltes using mass spectroscopy |
WO2020020851A1 (en) * | 2018-07-24 | 2020-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Reagent for mass spectrometry |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
OGAWA, S. ET AL.: "A novel Cookson-type reagent for enhancingsensitivity and specificity in assessment of infant vitami", RAPIDCOMMUNICATIONS IN MASS SPECTROMETRY, vol. 27(21), JPN6023005051, 2013, pages 2453 - 2460, ISSN: 0004989334 * |
OGAWA, S. ET AL.: "Comparative evaluation of new Cookson-type reagents for LC/ESI-MS/MSassay of 25-hydroxyvitamin D3 in", BIOMEDICAL CHROMATOGRAPHY, vol. 30(6), JPN6023005052, 2016, pages 938 - 945, ISSN: 0004989332 * |
OGAWA, S. ET AL.: "Enhancing analysis throughput, sensitivity and specificity inLC/ESI-MS/MS assay of plasma 25-hydroxy", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS, vol. 136, JPN6023005053, 2017, pages 126 - 133, ISSN: 0004989333 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117030917A (zh) * | 2023-08-11 | 2023-11-10 | 河北乾业生物科技有限公司 | 一种维生素d代谢物的衍生方法与检测方法和检测维生素d代谢物的试剂盒 |
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