JP2022074974A - Hard capsule formulation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、耐酸性が付与されたハードカプセル製剤に関する。さらに詳しくは、酸性環境下で不安定な有用物質と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び炭酸カルシウムを含有する粉末組成物が、ハードカプセルに充填されたことを特徴とする、ハードカプセル製剤に関する。 The present invention relates to a hard capsule preparation to which acid resistance is imparted. More specifically, the present invention relates to a hard capsule preparation, which comprises filling a hard capsule with a powder composition containing a useful substance unstable in an acidic environment and hydroxypropylmethylcellulose and calcium carbonate.
近年、腸内環境を整えるという意識の高まりと共に、腸内細菌叢や腸内フローラとも称される腸内細菌が注目を浴びている。便秘や下痢の解消だけでなく、美肌効果やむくみの解消、ダイエットなど、健康・美容におけるさまざまな効果が期待できると言われ、腸内環境を整えるためのさまざまな食品やサプリメント等が開発されている。例えば、このような腸内環境に有意な効果が期待される物質を、腸まで調達させて腸内で作用させたい場合、腸に行き着くには強酸性環境である胃を通過しなければない。当該有用物質が酸性環境下で不安定な性質であるならば、腸管到達前の段階でその影響を被り、十分な有用性を発揮することができなくなるといった問題があった。
そのため、酸性環境下で不安定である有用物質を、腸まで調達させる研究が種々行われ、さまざまな提案がなされている。
In recent years, with the growing awareness of improving the intestinal environment, intestinal bacteria, also known as intestinal flora and intestinal flora, have been attracting attention. It is said that various effects on health and beauty such as skin beautification, swelling, and diet can be expected as well as relieving constipation and diarrhea, and various foods and supplements for improving the intestinal environment have been developed. There is. For example, if a substance expected to have a significant effect on the intestinal environment is to be procured to the intestine and act in the intestine, it must pass through the stomach, which is a strongly acidic environment, in order to reach the intestine. If the useful substance has an unstable property in an acidic environment, it is affected by the substance before it reaches the intestinal tract, and there is a problem that it cannot exert sufficient usefulness.
Therefore, various studies have been conducted to procure useful substances that are unstable in an acidic environment up to the intestine, and various proposals have been made.
例えば、特許文献１には、酸基を有する腸溶性ポリマー、膜形成助剤、腸溶性ポリマーのカルボン酸基のイオン化度が特定の範囲内であるアルカリ性材料を含む硬カプセル剤シェルを構成要素とする、耐酸性カプセル剤の製造に関する技術が開示されている。しかしながら、特許文献１に記載の耐酸性カプセル剤の製造工程は複雑さとコスト面で懸念が残る。
また、特許文献２には、耐酸性の低い原薬成分と、ヒドロキシプロピルセルロース及び炭酸カルシウムとがハードカプセルに充填されたことを特徴とする、原薬成分の耐酸性を向上させたハードカプセル製剤が開示されている。
特許文献３には、ビフィズス菌を含む粉末組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとジェランガムを原材料とするハードカプセルに充填されたカプセル製剤であって、ハードカプセルの水分値が３～４質量％に調整されたカプセル製剤が開示されている。
For example, Patent Document 1 comprises a hard capsule shell containing an enteric polymer having an acid group, a film forming aid, and an alkaline material in which the degree of ionization of the carboxylic acid group of the enteric polymer is within a specific range. A technique for producing an acid-resistant capsule is disclosed. However, the manufacturing process of the acid-resistant capsule described in Patent Document 1 remains a concern in terms of complexity and cost.
Further, Patent Document 2 discloses a hard capsule preparation having improved acid resistance of the API component, which comprises filling a hard capsule with a drug substance component having low acid resistance and hydroxypropyl cellulose and calcium carbonate. Has been done.
According to Patent Document 3, the powder composition containing bifidobacteria is a capsule formulation filled in a hard capsule made of hydroxypropylmethylcellulose and gellan gum, and the water content of the hard capsule is adjusted to 3 to 4% by mass. The formulation is disclosed.
本発明は、有用物質の放出を制御して、腸まで到達させるためのハードカプセル製剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a hard capsule preparation for controlling the release of a useful substance to reach the intestine.
本発明者は、有用物質を含む粉末組成物に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと炭酸カルシウムを含有させることで、粉末組成物の表面にヒドロキシプロピルメチルセルロースの層を形成し、有用物質の放出を制御し、腸まで到達し得るハードカプセル製剤を見出し、本発明を完成させた。 By incorporating hydroxypropylmethylcellulose and calcium carbonate into a powder composition containing a useful substance, the present inventor forms a layer of hydroxypropylmethylcellulose on the surface of the powder composition, controls the release of the useful substance, and intestines. We have found a hard capsule formulation that can reach up to, and completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下のハードカプセル製剤を提供するものである。
［１］
（Ａ）有用物質と、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｃ）炭酸カルシウムを含有する粉末組成物が、ハードカプセルに充填されたことを特徴とする、ハードカプセル製剤であって、前記粉末組成物に対して、前記（Ｂ）成分の含有量が０．５～１０質量％であることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
［２］
前記粉末組成物に（Ｄ）酸性で凝固する乳蛋白質を含有することを特徴とする、［１］に記載のハードカプセル製剤。
［３］
前記（Ｄ）酸性で凝固する乳蛋白質は、乳蛋白分解物であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載のハードカプセル製剤。
［４］
前記有用物質がビフィズス菌又は乳酸菌であることを特徴とする、［１］～［３］に記載のハードカプセル製剤。
［５］
前記粉末組成物に対して、前記（Ｃ）成分の含有量が２．０～３０質量％であることを特徴とする、［１］～［４］のいずれか一項に記載のハードカプセル製剤。
［６］
（Ａ）酸性環境下で不安定な有用物質、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｃ）炭酸カルシムを含有することを特徴とする、粉末組成物。
That is, the present invention provides the following hard capsule preparation.
[1]
A hard capsule preparation comprising a powder composition containing (A) a useful substance, (B) hydroxypropylmethyl cellulose and (C) calcium carbonate, which is filled in a hard capsule, with respect to the powder composition. The hard capsule preparation is characterized in that the content of the component (B) is 0.5 to 10% by mass.
[2]
The hard capsule preparation according to [1], wherein the powder composition contains (D) a milk protein that coagulates with acidity.
[3]
The hard capsule preparation according to [1] or [2], wherein the (D) acidic and coagulating milk protein is a milk protein hydrolyzate.
[4]
The hard capsule preparation according to [1] to [3], wherein the useful substance is bifidobacteria or lactic acid bacteria.
[5]
The hard capsule preparation according to any one of [1] to [4], wherein the content of the component (C) is 2.0 to 30% by mass with respect to the powder composition.
[6]
A powder composition comprising (A) a useful substance unstable in an acidic environment, (B) hydroxypropylmethyl cellulose and (C) calcium carbonate.
本発明によれば、有用物質の放出を制御して、腸まで到達させるためのハードカプセル製剤を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a hard capsule preparation for controlling the release of a useful substance to reach the intestine.
［ハードカプセル製剤］
本発明のハードカプセル製剤は、（Ａ）有用物質と、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）及び（Ｃ）炭酸カルシウムを含有する粉末組成物が、ハードカプセルに充填されたことを特徴とする。また、本発明のハードカプセル製剤の一実施態様としては、粉末組成物に、（Ｄ）酸性で凝固する乳蛋白質を含有することが好ましい。
[Hard capsule formulation]
In the hard capsule preparation of the present invention, a powder composition containing (A) a useful substance, (B) hydroxypropylmethyl cellulose (hereinafter, also referred to as "HPMC") and (C) calcium carbonate was filled in the hard capsule. It is characterized by. Further, as one embodiment of the hard capsule preparation of the present invention, it is preferable that the powder composition contains (D) an acidic coagulating milk protein.
本発明のハードカプセル製剤は、内部の粉末組成物が胃液などの低ｐＨの液体や水に接触すると、ＨＰＭＣが粉末組成物の表面でゲル化して粉末組成物を包み込む状態、いわゆる「継粉（ママコ）」状態となる。これにより、粉末組成物に含まれる有用物質の放出を抑制することができる。本発明のハードカプセル製剤は、例えば、酸性環境下で不安定な有用物質を腸で放出するような腸溶性製剤や、水溶性ビタミン類などの有用物質を徐々に溶出させるような徐放性製剤などに利用することができる。 In the hard capsule formulation of the present invention, when the internal powder composition comes into contact with a low pH liquid such as gastric fluid or water, HPMC gels on the surface of the powder composition and envelops the powder composition, so-called "mamaco". ) ”. This makes it possible to suppress the release of useful substances contained in the powder composition. The hard capsule preparation of the present invention is, for example, an enteric preparation that releases unstable useful substances in the intestine in an acidic environment, a sustained release preparation that gradually elutes useful substances such as water-soluble vitamins, and the like. Can be used for.
以下、本発明の各成分について、詳しく説明する。
（Ａ）有用物質
本発明における有用物質とは、限定的ではないが例えば、医薬品、医薬部外品、獣医科製品、美容食品、健康食品、サプリメント等の有用成分が挙げられる。本発明のハードカプセル製剤は、有用物質と胃液との接触を抑制することができることから、酸性環境下で不安定な有用物質に対して特に優れた効果を発揮することができる。
Hereinafter, each component of the present invention will be described in detail.
(A) Useful substances The useful substances in the present invention include, but are not limited to, useful ingredients such as pharmaceuticals, quasi-drugs, veterinary products, beauty foods, health foods, and supplements. Since the hard capsule preparation of the present invention can suppress the contact between the useful substance and the gastric fluid, it can exert a particularly excellent effect on the useful substance which is unstable in an acidic environment.
酸性環境下で不安定な有用物質としては、例えば、ビフィズス菌、乳酸菌などが挙げられる。ビフィズス菌の具体例としては、例えば、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・アニマリス、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム等が挙げられる。乳酸菌の具体例としては、例えば、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・アシドフィルス等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。 Examples of useful substances that are unstable in an acidic environment include bifidobacteria and lactic acid bacteria. Specific examples of bifidobacteria include, for example, Bifidobacterium bifidam, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium addresscentis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, and bi. Examples thereof include Fidobacterium animalis and Bifidobacterium pseudolong gum. Specific examples of lactic acid bacteria include, for example, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
粉末組成物における有用物質の含有量は、有用物質の活性の強さに応じて適宜設定することができる。例えば、医薬品に使用する有用物質であれば、０．０００１～２０質量％程度であり、美容食品、健康食品、サプリメントに使用する有用物質であれば、０．１～４０質量％程度である。 The content of the useful substance in the powder composition can be appropriately set according to the strength of the activity of the useful substance. For example, if it is a useful substance used in a pharmaceutical product, it is about 0.0001 to 20% by mass, and if it is a useful substance used in beauty foods, health foods, and supplements, it is about 0.1 to 40% by mass.
（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＰＭＣとは、メチルセルロースにヒドロキシプロピル基を導入したセルロースエーテルである。ＨＰＭＣは、水又は胃液などの低ｐＨの液体に接触するとゲル化する作用がある。これにより、粉末組成物の表面にゲル化したＨＰＭＣの層が形成され、粉末組成物中の有用物質と胃液などの低ｐＨの液体との接触を抑制することができる。
(B) Hydroxypropyl Methyl Cellulose HPMC is a cellulose ether in which a hydroxypropyl group is introduced into methyl cellulose. HPMC has the effect of gelling when in contact with a low pH liquid such as water or gastric juice. As a result, a gelled HPMC layer is formed on the surface of the powder composition, and contact between a useful substance in the powder composition and a low pH liquid such as gastric fluid can be suppressed.
本発明のハードカプセル製剤においては、ハードカプセルが溶解して内部の粉末組成物が胃液と接触すると、ＨＰＭＣがゲル化して粉末組成物の表面で層を形成し、ハードカプセル崩壊後においても粉末組成物が一定の塊として保持されることを可能にする。 In the hard capsule formulation of the present invention, when the hard capsule dissolves and the powder composition inside comes into contact with gastric fluid, HPMC gels to form a layer on the surface of the powder composition, and the powder composition remains constant even after the hard capsule disintegrates. Allows it to be retained as a mass of.
粉末組成物におけるＨＰＭＣの含有量は、０．５～１０質量％である。ＨＰＭＣの含有量を調整することにより、ＨＰＭＣにより形成された粉末組成物の塊の崩壊時間を調整することができる。０．５質量％以上とすると、有用物質の放出を抑制する作用や、有用物質と胃液との接触を抑制する作用が向上する。１０質量％以下とすると、胃を通過した後の腸内での粉末組成物の溶出性を向上し、また有用成分や炭酸カルシウムなどの他の成分の含有量を高めることができる。ＨＰＭＣの含有量の下限値は、好ましくは１．０質量％以上であり、より好ましくは３．０質量％以上である。 The content of HPMC in the powder composition is 0.5 to 10% by mass. By adjusting the content of HPMC, the disintegration time of the mass of the powder composition formed by HPMC can be adjusted. When it is 0.5% by mass or more, the action of suppressing the release of the useful substance and the action of suppressing the contact between the useful substance and the gastric juice are improved. When it is 10% by mass or less, the elution of the powder composition in the intestine after passing through the stomach can be improved, and the content of useful components and other components such as calcium carbonate can be increased. The lower limit of the HPMC content is preferably 1.0% by mass or more, and more preferably 3.0% by mass or more.
（Ｃ）炭酸カルシウム
炭酸カルシウムは、胃内において胃液中の遊離の塩酸を中和、もしくは緩衝する作用を有し、ＨＰＭＣにより形成された粉末組成物の塊の内部のｐＨを上昇させることができる。また、炭酸カルシウムは、粉末組成物の塊の内部に浸透した胃液と反応して炭酸ガスを生じるため、粉末組成物の塊に浮力を付与することができる。これにより、粉末組成物の塊が胃液の液面を浮遊するため、胃液との混合が抑制され、本願発明の効果を一層発揮することができる。
(C) Calcium carbonate Calcium carbonate has the effect of neutralizing or buffering free hydrochloric acid in the gastric fluid in the stomach, and can raise the pH inside the mass of the powder composition formed by HPMC. .. Further, since calcium carbonate reacts with the gastric juice that has penetrated into the mass of the powder composition to generate carbon dioxide gas, buoyancy can be imparted to the mass of the powder composition. As a result, the mass of the powder composition floats on the surface of the gastric juice, so that mixing with the gastric juice is suppressed, and the effect of the present invention can be further exerted.
粉末組成物における炭酸カルシウムの含有量は、特に制限されないが、例えば、０．１～３０質量％である。炭酸カルシウムの含有量を調整することにより、ＨＰＭＣにより形成された粉末組成物の塊の内部のｐＨの低下を抑制することができる。また、炭酸ガスの発生量を調整して、粉末組成物の塊の浮力を調整することができる。０．１質量％以上とすると、粉末組成物の塊の内部のｐＨの低下を抑制する作用や、粉末組成物の塊の浮力が向上する。３０質量％以下とすると、有用成分やＨＰＭＣなどの他の成分の含有量を高めることができる。炭酸カルシウムの含有量の下限値は、好ましくは０．５質量％以上であり、より好ましくは１．０質量％以上であり、更に好ましくは３．０質量％以上である。炭酸カルシウムの含有量の上限値は、好ましくは３０質量％以下であり、より好ましくは２０質量％以下である。 The content of calcium carbonate in the powder composition is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 30% by mass. By adjusting the content of calcium carbonate, it is possible to suppress a decrease in pH inside the mass of the powder composition formed by HPMC. Further, the buoyancy of the lump of the powder composition can be adjusted by adjusting the amount of carbon dioxide gas generated. When it is 0.1% by mass or more, the action of suppressing the decrease in pH inside the mass of the powder composition and the buoyancy of the mass of the powder composition are improved. When it is 30% by mass or less, the content of useful components and other components such as HPMC can be increased. The lower limit of the calcium carbonate content is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1.0% by mass or more, and further preferably 3.0% by mass or more. The upper limit of the calcium carbonate content is preferably 30% by mass or less, and more preferably 20% by mass or less.
（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の含有量の比（Ｃ／Ｂ）（以下、「Ｃ／Ｂ比」ともいう。）は、特に制限されないが、例えば、０．０１～２０である。（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の含有量をバランスよく配合することにより、粉末組成物の表面に形成されたＨＰＭＣの層の強度と、炭酸カルシウムから発生する炭酸ガスの発生量を適切に調整して、粉末組成物の塊に付与する浮力を制御することができる。Ｃ／Ｂ比を大きくすると、炭酸ガスの発生量を増大することができる。一方、Ｃ／Ｂ比を小さくすると、ＨＰＭＣの層の強度が増大し、炭酸ガスによるＨＰＭＣの層の破損を抑制することができる。Ｃ／Ｂ比の下限値は、好ましくは０．０５以上であり、より好ましくは０．１以上であり、更に好ましくは０．４以上である。Ｃ／Ｂ比の上限値は、好ましくは１０以下であり、より好ましくは５．０以下である。 The ratio (C / B) of the contents of the component (B) and the component (C) (hereinafter, also referred to as “C / B ratio”) is not particularly limited, but is, for example, 0.01 to 20. By blending the contents of the component (B) and the component (C) in a well-balanced manner, the strength of the HPMC layer formed on the surface of the powder composition and the amount of carbon dioxide gas generated from calcium carbonate are appropriately adjusted. Therefore, the buoyancy applied to the mass of the powder composition can be controlled. By increasing the C / B ratio, the amount of carbon dioxide gas generated can be increased. On the other hand, when the C / B ratio is reduced, the strength of the HPMC layer is increased, and damage to the HPMC layer due to carbon dioxide can be suppressed. The lower limit of the C / B ratio is preferably 0.05 or more, more preferably 0.1 or more, and further preferably 0.4 or more. The upper limit of the C / B ratio is preferably 10 or less, more preferably 5.0 or less.
（Ｄ）酸性で凝固する乳蛋白質
粉末組成物には、酸性で凝固する乳蛋白質（以下、「乳蛋白質」という。）を含有することが好ましい。乳蛋白質を含有することにより、粉末組成物の表面に形成されたＨＰＭＣの層の崩壊を制御することができる。具体的には、乳蛋白質は酸性の溶液ではＨＰＭＣの層を維持しつつ、中性の溶液ではＨＰＭＣの層の崩壊を促進するという作用効果を有するものである。よって、乳蛋白質を添加することにより、ＨＰＭＣにより形成された粉末組成物の塊を、胃では崩壊させずに、腸で崩壊させることができる。
(D) Milk protein that coagulates with acid The powder composition preferably contains a milk protein that coagulates with acid (hereinafter referred to as "milk protein"). By containing the milk protein, it is possible to control the disintegration of the layer of HPMC formed on the surface of the powder composition. Specifically, the milk protein has the effect of maintaining the HPMC layer in an acidic solution and promoting the disintegration of the HPMC layer in a neutral solution. Therefore, by adding the milk protein, the mass of the powder composition formed by HPMC can be disintegrated in the intestine without disintegrating in the stomach.
乳蛋白質は、乳に由来するタンパク質の総称であり、酸性で凝固するという性質を有するものである。なお、本明細書において、「酸性で凝固する」という性質とは、常温（２５℃）の塩酸水溶液（ｐＨ２．０）１００ｍＬに、乳蛋白質０．５ｇを投入して撹拌すると、凝集物が認められるものである。
また、乳蛋白質は、中性で崩壊することが好ましい。本明細書において、「中性で崩壊する」とは、常温（２５℃）の純水１００ｍＬに、乳蛋白質０．５ｇを投入して撹拌すると、凝集物が認められずに分散するものである。
Milk protein is a general term for proteins derived from milk, and has the property of coagulating with acidity. In the present specification, the property of "coagulating with acid" means that when 0.5 g of milk protein is added to 100 mL of a hydrochloric acid aqueous solution (pH 2.0) at room temperature (25 ° C) and stirred, aggregates are observed. It is something that can be done.
In addition, the milk protein is preferably neutral and disintegrates. In the present specification, "neutral disintegration" means that when 0.5 g of milk protein is added to 100 mL of pure water at room temperature (25 ° C.) and stirred, no agglomerates are observed and dispersed. ..
乳蛋白質は、酸性で凝固するものであれば特に限定されず、また、乳に由来するタンパク質の分解物である乳蛋白分解物を用いてもよい。
乳蛋白質としては、例えば、カゼイン、ホエイプロテイン等が挙げられる。また、酸性で凝固し中性で崩壊する乳蛋白分解物としては、例えば、森永乳業社製のＧＦＲ－Ｐｏｗｄｅｒ（Ｎ）等を特に好ましい例として挙げることができる。
The milk protein is not particularly limited as long as it is acidic and coagulates, and a milk protein hydrolyzate, which is a decomposition product of a protein derived from milk, may be used.
Examples of milk protein include casein, whey protein and the like. As a milk protein hydrolyzate that coagulates with acidity and disintegrates neutrally, for example, GFR-Powerer (N) manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd. can be mentioned as a particularly preferable example.
粉末組成物における乳蛋白質の含有量は、特に制限されないが、例えば、０．１～４０質量％である。乳蛋白質の含有量を調整することにより、粉末組成物の表面に形成されたＨＰＭＣの層の崩壊性を制御することができる。０．１質量％以上とすると、ＨＰＭＣの層の腸における崩壊性を向上することができる。４０質量％以下とすると、有用成分やＨＰＭＣなどの他の成分の含有量を高めることができる。乳蛋白質の含有量の下限値は、好ましくは１．０質量％以上であり、より好ましくは３．０質量％以上であり、更に好ましくは５．０質量％以上であり、特に好ましくは８．０質量％以上である。乳蛋白質の含有量の上限値は、好ましくは３０質量％以下であり、より好ましくは２０質量％以下であり、更に好ましくは１５質量％以下である。 The content of milk protein in the powder composition is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 40% by mass. By adjusting the content of milk protein, the disintegration property of the layer of HPMC formed on the surface of the powder composition can be controlled. When it is 0.1% by mass or more, the disintegration property of the HPMC layer in the intestine can be improved. When it is 40% by mass or less, the content of useful components and other components such as HPMC can be increased. The lower limit of the content of milk protein is preferably 1.0% by mass or more, more preferably 3.0% by mass or more, still more preferably 5.0% by mass or more, and particularly preferably 8. It is 0% by mass or more. The upper limit of the milk protein content is preferably 30% by mass or less, more preferably 20% by mass or less, and further preferably 15% by mass or less.
（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分の含有量の比（Ｄ／Ｂ）（以下、「Ｄ／Ｂ比」ともいう。）は、特に制限されないが、例えば、０．０１～２０である。（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分の含有量をバランスよく配合することにより、胃内において崩壊を抑制しつつ、腸では崩壊させることができる。Ｄ／Ｂ比を大きくすると、腸での崩壊を促進することができる。一方、Ｄ／Ｂ比を小さくとすると、胃内での崩壊を抑制することができる。Ｄ／Ｂ比の下限値は、好ましくは０．０５以上であり、より好ましくは０．１以上であり、更に好ましくは０．４以上である。Ｄ／Ｂ比の上限値は、好ましくは１０以下であり、より好ましくは５．０以下である。 The ratio (D / B) of the contents of the component (B) and the component (D) (hereinafter, also referred to as “D / B ratio”) is not particularly limited, but is, for example, 0.01 to 20. By blending the contents of the component (B) and the component (D) in a well-balanced manner, it is possible to suppress the disintegration in the stomach and disintegrate in the intestine. Increasing the D / B ratio can promote intestinal disintegration. On the other hand, if the D / B ratio is made small, the disintegration in the stomach can be suppressed. The lower limit of the D / B ratio is preferably 0.05 or more, more preferably 0.1 or more, and further preferably 0.4 or more. The upper limit of the D / B ratio is preferably 10 or less, more preferably 5.0 or less.
（その他の成分）
本発明のハードカプセルの粉末組成物は、（Ａ）成分～（Ｄ）成分の他、硬化油脂、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、光沢剤、甘味料、香料、着色料、保存料などを含有することができる。
(Other ingredients)
In addition to the components (A) to (D), the powder composition of the hard capsule of the present invention contains hardened fats and oils, excipients, lubricants, fluidizers, disintegrants, binders, surfactants, brighteners, and the like. It can contain sweeteners, flavors, colorings, preservatives and the like.
硬化油脂としては、例えば、菜種油、大豆油、パーム油、米油、牛脂、豚脂、魚油などの硬化油脂が挙げられる。酸化安定性の観点から極度硬化油が好ましい。硬化油脂を含有することにより、粉末組成物の塊の内部への浸水を抑制することができる。また、浮力を向上することもできる。粉末組成物における硬化油脂の含有量は、特に制限されないが、例えば、０．１～２０質量％である。硬化油脂の下限値は、好ましくは０．５質量％以上であり、より好ましくは１．０質量％以上である。硬化油脂の上限値は、好ましくは１０質量％以下であり、より好ましくは５．０質量％以下である。 Examples of the hardened fats and oils include hardened fats and oils such as rapeseed oil, soybean oil, palm oil, rice oil, beef tallow, lard, and fish oil. Extremely hydrogenated oil is preferable from the viewpoint of oxidation stability. By containing the cured fat and oil, it is possible to suppress the infiltration of the powder composition into the mass. It is also possible to improve buoyancy. The content of the cured fat and oil in the powder composition is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 20% by mass. The lower limit of the cured fat and oil is preferably 0.5% by mass or more, and more preferably 1.0% by mass or more. The upper limit of the cured fat is preferably 10% by mass or less, and more preferably 5.0% by mass or less.
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、粉末還元麦芽糖水あめ、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、Ｄ－ソルビトール、マルトース、デンプン及びデンプン誘導体、アスパルテーム、グリチルリチン酸及びその塩、サッカリン及びその塩、ステビア及びその塩、スクラロース、アセスルファムカリウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、デキストリン、デンプン及びデンプン誘導体、グァーガム、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸及びその塩、プルラン、カラギーナン、ゼラチン、寒天、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。 Examples of excipients include crystalline cellulose, lactose, sucrose, glucose, D-mannitol, powdered reduced malt sugar candy, martitol, xylitol, erythritol, D-sorbitol, maltose, starch and starch derivatives, aspartame, glycyrrhizinic acid and the like. Salts, saccharin and its salts, stevia and its salts, sucralose, acesulfam potassium, calcium hydrogen phosphate, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, dextrin, starch and starch derivatives, guar gum, gum arabic, tragant, alginic acid and its salts, Examples thereof include purulan, carrageenan, gelatin, agar, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, starch, carboxymethyl starch sodium, carmellose sodium, low substitution hydroxypropyl cellulose and the like.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油等が挙げられ、その中でもステアリン酸カルシウムは好ましい。これらの滑沢剤は、１種または２種以上を適宜組み合わせて任意の配合量で用いることができる。
流動化剤としては、例えば、微粒二酸化ケイ素などが挙げられる。
Examples of the lubricant include calcium stearate, magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil and the like, and calcium stearate is preferable. These lubricants can be used in an arbitrary blending amount by appropriately combining one kind or two or more kinds.
Examples of the fluidizing agent include fine silicon dioxide and the like.
（剤形）
本発明の粉末組成物は、胃液などの低ｐＨの液体や水に接触すると、粉末組成物の表面でＨＰＭＣがゲル化し、内部の有用物質の放出を制御したり、低ｐＨの液体から有用物質を保護したりするものである。よって、粉末組成物は、所定量がまとまった状態で低ｐＨの液体や水に接触すればよく、散剤、顆粒、細粒等の剤形でもよい。
所定量の粉末組成物をまとまった状態で低ｐＨの液体や水に接触させるという観点から、ハードカプセルに充填したハードカプセル製剤が好ましい。
(Dosage form)
When the powder composition of the present invention comes into contact with a low pH liquid such as gastric fluid or water, HPMC gels on the surface of the powder composition to control the release of useful substances inside, or from a low pH liquid to a useful substance. It protects. Therefore, the powder composition may be in contact with a low pH liquid or water in a state where a predetermined amount is collected, and may be in the form of a powder, granules, fine granules or the like.
From the viewpoint of bringing a predetermined amount of the powder composition into contact with a low pH liquid or water, a hard capsule preparation filled in a hard capsule is preferable.
本発明に用いるハードカプセルは、商業的に入手可能な市販品を用いてよい。また、ハードカプセルのサイズとしては、００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号などがあるが、本発明ではいずれのサイズのハードカプセルも使用することができる。
なお、本発明に用いるハードカプセルは、耐酸性を有するハードカプセルを使用することもできる。耐酸性を有するハードカプセルとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとジェランガムを含有するハードカプセルである。
As the hard capsule used in the present invention, a commercially available commercially available product may be used. The size of the hard capsule includes 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5, and the like, but in the present invention, any size of hard capsule can be used.
As the hard capsule used in the present invention, a hard capsule having acid resistance can also be used. The acid-resistant hard capsule is a hard capsule containing hydroxypropylmethylcellulose and gellan gum.
以下に実施例を示し更に本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
＜試験サンプル調製方法＞
表１～表３に示す原材料のうち、ステアリン酸カルシウム以外の原料を量り取り、Ｖ型混合器（筒井理化学器械社製：ミクロ型透視式混合器）で１０分間混合した後、ステアリン酸カルシウムを加え、５分間混合し、カプセル充填用の粉末組成物を得た。次いで、カプセル充填機（Ｆｅｔｏｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製：ＣＡＰＳＵＬＥＦＩＬＬＥＲ＆ＬＯＡＤＥＲ）を使用し、１カプセル当り３００ｍｇの粉末組成物を充填し試験サンプル（実施例１～９及び比較例１～７）を調製した。
Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
<Test sample preparation method>
Of the raw materials shown in Tables 1 to 3, weigh raw materials other than calcium stearate, mix them in a V-type mixer (manufactured by Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd .: micro-type fluoroscopic mixer) for 10 minutes, and then add calcium stearate. Mixing for 5 minutes gave a powder composition for capsule filling. Then, using a capsule filling machine (manufactured by Feton International: CAPSULEFILLER & LOADER), a powder composition of 300 mg per capsule was filled to prepare test samples (Examples 1 to 9 and Comparative Examples 1 to 7).
なお、表１～３に示す原材料の詳細は下記のとおりである。
＜（Ａ）有用物質＞
・ビフィズス菌末（１）（森永乳業社製：高濃度ビフィズス菌末ＢＢ５３６－ＥＸ）生菌末（ＢＢ５３６株培養物）
・ビフィズス菌末（２）（森永乳業社製：森永ビフィズス菌末Ｂ－３－ＥＸ）生菌末（Ｂ－３株培養物）
・Ｎ－アセチルグルコサミン(焼津水産化学工業社製：マリンスウィート（Ｒ）ＹＳＫ）
・ブラックジンジャーエキス（丸善製薬社製：ブラックジンジャー抽出物）
＜賦形剤＞
・（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業社製：メトローズＮＥ－４０００）
・ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製：セルニーＨ微粉）
・（Ｃ）炭酸カルシウム（キューピー社製：カルホープ）
・（Ｄ）乳蛋白分解物（森永乳業社製：ＧＦＲ－Ｐｏｗｄｒ（Ｎ））
・菜種硬化油脂（川研ファインケミカル社製：ラブリワックス－１０２Ｈ）
・結晶セルロース（旭化成社製：セオラスＦＤ－３０１）
＜流動化剤＞
・微粒二酸化ケイ素（富士シリシア化学社製：サイロページ７６０）
＜滑沢剤＞
・ステアリン酸カルシウム（堺化学工業社製：食品添加物ステアリン酸カルシウム）
＜ハードカプセル＞
・非耐酸性ハードカプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ社製：Ｖｃａｐｓ）
The details of the raw materials shown in Tables 1 to 3 are as follows.
<(A) Useful substances>
Bifidobacterium powder (1) (manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd .: high-concentration bifidobacteria powder BB536-EX) live bacterial powder (BB536 strain culture)
Bifidobacterium powder (2) (manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd .: Morinaga Bifidobacterium powder B-3-EX) Live bacterial powder (B-3 strain culture)
・ N-Acetylglucosamine (manufactured by YAIZU Fisheries Chemical Industry Co., Ltd .: Marine Sweet (R) YSK)
・ Black ginger extract (manufactured by Maruzen Pharmaceuticals Co., Ltd .: black ginger extract)
<Excipient>
(B) Hydroxypropyl Methyl Cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: Metrose NE-4000)
・ Hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: Cerney H fine powder)
・ (C) Calcium carbonate (manufactured by Kewpie: Calhope)
(D) Milk protein hydrolyzate (manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd .: GFR-Powdr (N))
・ Rapeseed hardened oil (manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd .: Loveli Wax-102H)
-Crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Corporation: Theoras FD-301)
<Fluidizer>
-Fine silicon dioxide (manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd .: silo page 760)
<Glidant>
・ Calcium stearate (manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd .: food additive calcium stearate)
<Hard capsule>
-Non-acid resistant hard capsule (CAPSUGEL: Vcaps)
＜試験の方法＞
崩壊試験機（富山産業社製：ＮＴ－４０ＨＳ、補助盤不使用）を使用し、３７℃の日本薬局方１液（ｐＨ１．２）及び精製水中においてハードカプセルを遊泳させ、崩壊するまでの時間を測定した。なお、「崩壊」とは、ハードカプセル製剤の内容物の粉末組成物の塊が崩壊することを意味する。「崩壊性」については、１液での崩壊性が１８０分以上のものは胃内においてもビフィズス菌の生存数が十分に担保できるものと考える。また、水での崩壊性が１５０分以内のものは腸内で内容物が容易に分散できるものと考える。
その際の表２に示されるカプセルの浮き沈みについては目視確認の結果である。
その後、１液での崩壊試験１２０分時点でカプセルを取り出し、表面を精製水ですすいだ後、生理食塩水に分散させた。生理食塩水を用いて任意の濃度に希釈させた後、ＴＯＳプロピオン酸寒天培地（ヤクルト薬品工業社製）へ混釈培養した。アネロパウチ・ケンキ（三菱ガス化学社製）を用いて嫌気状態にし、３７℃、７２時間の培養後にビフィズス菌のコロニー数をカウントした。
なお、崩壊試験で１２０分以内に崩壊するサンプルにおいては１２０分後の試験液を中和処理後、当試験液を生理食塩水で十分に希釈して測定に用いた。
<Test method>
Using a disintegration tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd .: NT-40HS, no auxiliary board), let the hard capsule swim in Japanese Pharmacopoeia 1 solution (pH 1.2) at 37 ° C and purified water, and allow the time until disintegration. It was measured. In addition, "disintegration" means that the mass of the powder composition of the contents of the hard capsule preparation disintegrates. Regarding "disintegration", it is considered that the survival number of bifidobacteria can be sufficiently guaranteed even in the stomach if the disintegration with one solution is 180 minutes or more. In addition, it is considered that the contents can be easily dispersed in the intestine if the disintegration in water is within 150 minutes.
The ups and downs of the capsules shown in Table 2 at that time are the results of visual confirmation.
Then, the capsule was taken out at 120 minutes of the disintegration test with one liquid, the surface was rinsed with purified water, and then dispersed in physiological saline. After diluting to an arbitrary concentration with physiological saline, the cells were cultivated on a TOS propionic acid agar medium (manufactured by Yakult Pharmaceutical Co., Ltd.) by pour. Aneropouch Kenki (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) was used for anaerobic conditions, and the number of bifidobacteria colonies was counted after culturing at 37 ° C. for 72 hours.
In the sample that disintegrates within 120 minutes in the disintegration test, the test solution after 120 minutes was neutralized, and then this test solution was sufficiently diluted with physiological saline and used for the measurement.
また、ビフィズス菌の生存数はコロニー形成単位を用いて示すものとする。このコロニー形成単位とは、ある量の微生物を、それが生育する固体培地上にまいた時に生じるコロニーの数を言う。集落形成単位ともいい、略称でＣＦＵとも呼ばれる。まいた微生物中に含まれる増殖可能な微生物細胞の数、つまり生存細胞の数を表す指標として用いられる。 In addition, the survival number of bifidobacteria shall be indicated using colony forming units. This colony forming unit refers to the number of colonies formed when a certain amount of microorganisms is sown on the solid medium in which it grows. It is also called a colony forming unit, and is also called CFU for short. It is used as an index showing the number of proliferative microbial cells contained in the sowed microorganisms, that is, the number of viable cells.
試験結果を表１～３に示す。
表１に示されるように、カプセル内容物中の粉末組成物にＨＰＭＣを含有する場合には、粉末組成物は、継粉状態となり塊を形成した。この粉末組成物の塊は、１液中で１８０分間以上も崩壊しなかった。一方、カプセル内容物中の粉末組成物にＨＰＭＣを含有しない場合には、粉末組成物の塊は１液中で７０分以内に崩壊した（比較例１）。
また、ＨＰＭＣに替えてＨＰＣを用いた場合、そのどちらも含まない場合と比べて１液での崩壊時間が長くなり、耐酸性の向上が見られた（比較例２）。しかしながら、胃内での滞留時間を想定した場合、１４０分という崩壊時間は、機能成分の安定性を担保するには不十分であり、ＨＰＭＣを含有した時の方がより一層耐酸性が向上し、その効果は顕著である事が示された。
また、ＨＰＭＣの含有量が１５質量％である場合、精製水中での崩壊性が低下した（比較例３）。
As shown in Table 1, when HPMC was contained in the powder composition in the capsule contents, the powder composition was in a spliced state and formed a lump. The mass of this powder composition did not disintegrate in one liquid for more than 180 minutes. On the other hand, when the powder composition in the capsule contents did not contain HPMC, the mass of the powder composition disintegrated within 70 minutes in one liquid (Comparative Example 1).
Further, when HPC was used instead of HPMC, the disintegration time with one liquid was longer than that when neither of them was contained, and the acid resistance was improved (Comparative Example 2). However, assuming the residence time in the stomach, the disintegration time of 140 minutes is insufficient to ensure the stability of the functional component, and the acid resistance is further improved when HPMC is contained. , The effect was shown to be remarkable.
Further, when the content of HPMC was 15% by mass, the disintegration property in purified water decreased (Comparative Example 3).
表２に示されるように、炭酸カルシウムを含まない場合、ハードカプセル製剤が沈降し、ビフィズス菌の耐酸性が悪化した。 As shown in Table 2, when calcium carbonate was not contained, the hard capsule preparation settled and the acid resistance of bifidobacteria deteriorated.
表３に示されるように、カプセル内容物中の粉末組成物にＨＰＭＣを含有する場合には、粉末組成物は、継粉状態となり塊を形成した（実施例５～９）。この粉末組成物の塊は、１液中で１８０分間以上も崩壊しなかった。また、ＨＭＰＣの含有量が１０質量％以下の場合、精製水中での崩壊性に優れることがわかった。一方、カプセル内容物中の粉末組成物にＨＰＭＣを含有しない場合には、粉末組成物の塊は１液で崩壊した（比較例５～７）。
これらのハードカプセル製剤について、ビフィズス菌の生存数を確認したところ、実施例５～９では、ビフィズス菌の生存数が高いことが認められた。
As shown in Table 3, when HPMC was contained in the powder composition in the capsule contents, the powder composition was in a spliced state and formed lumps (Examples 5 to 9). The mass of this powder composition did not disintegrate in one liquid for more than 180 minutes. Further, it was found that when the content of HMPC was 10% by mass or less, the disintegration property in purified water was excellent. On the other hand, when the powder composition in the capsule contents did not contain HPMC, the mass of the powder composition collapsed in one liquid (Comparative Examples 5 to 7).
When the viable number of bifidobacteria was confirmed for these hard capsule preparations, it was confirmed that the viable number of bifidobacteria was high in Examples 5 to 9.
これらの結果から、酸性環境下で不安定な有用物質に、ＨＰＭＣと炭酸カルシウム、または、更に乳蛋白質を特定の比率で含有させることにより、酸性環境下で不安定な有用物質の耐酸性が著しく向上することが明らかとなった。 From these results, by adding HPMC and calcium carbonate or milk protein in a specific ratio to the useful substance unstable in the acidic environment, the acid resistance of the useful substance unstable in the acidic environment is remarkably increased. It became clear that it would improve.
本発明のハードカプセル製剤及び粉末組成物は、有用物質の放出を制御し、腸まで到達させるためのハードカプセル製剤に利用することができる。
さらには、本発明のハードカプセル製剤及び粉末組成物は、酸性環境下で不安定な有用物質に耐酸性を付与することで、当該有用物質を胃では崩壊させずに腸まで到達させて腸内で作用させることができる。
本発明のハードカプセル製剤及び粉末組成物は、医薬品、医薬部外品、獣医科製品、食品、サプリメント等さまざまな分野において活用できるものである。
The hard capsule preparation and powder composition of the present invention can be used for a hard capsule preparation for controlling the release of a useful substance and reaching the intestine.
Furthermore, the hard capsule preparation and powder composition of the present invention impart acid resistance to an unstable useful substance in an acidic environment so that the useful substance can reach the intestine without being disintegrated in the stomach and in the intestine. Can act.
The hard capsule preparation and powder composition of the present invention can be utilized in various fields such as pharmaceuticals, quasi-drugs, veterinary products, foods, and supplements.
すなわち、本発明は、以下のハードカプセル製剤を提供するものである。
［１］
（Ａ）有用物質と、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｃ）炭酸カルシウムを含有する粉末組成物が、ハードカプセルに充填されたことを特徴とする、ハードカプセル製剤であって、前記粉末組成物に対して、前記（Ｂ）成分の含有量が０．５～１０質量％であることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
［２］
前記粉末組成物に（Ｄ）酸性で凝固する乳蛋白質を含有することを特徴とする、［１］に記載のハードカプセル製剤。
［３］
前記（Ｄ）酸性で凝固する乳蛋白質は、乳蛋白分解物であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載のハードカプセル製剤。
［４］
前記有用物質がビフィズス菌又は乳酸菌であることを特徴とする、［１］～［３］に記載のハードカプセル製剤。
［５］
前記粉末組成物に対して、前記（Ｃ）成分の含有量が２．０～３０質量％であることを特徴とする、［１］～［４］のいずれか一項に記載のハードカプセル製剤。
［６］
（Ａ）酸性環境下で不安定な有用物質、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｃ）炭酸カルシウムを含有することを特徴とする、粉末組成物。
That is, the present invention provides the following hard capsule preparation.
[1]
A hard capsule preparation comprising a powder composition containing (A) a useful substance, (B) hydroxypropylmethyl cellulose and (C) calcium carbonate, which is filled in a hard capsule, with respect to the powder composition. The hard capsule preparation is characterized in that the content of the component (B) is 0.5 to 10% by mass.
[2]
The hard capsule preparation according to [1], wherein the powder composition contains (D) a milk protein that coagulates with acidity.
[3]
The hard capsule preparation according to [1] or [2], wherein the (D) acidic and coagulating milk protein is a milk protein hydrolyzate.
[4]
The hard capsule preparation according to [1] to [3], wherein the useful substance is bifidobacteria or lactic acid bacteria.
[5]
The hard capsule preparation according to any one of [1] to [4], wherein the content of the component (C) is 2.0 to 30% by mass with respect to the powder composition.
[6]
A powder composition comprising (A) a useful substance unstable in an acidic environment, (B) hydroxypropylmethyl cellulose and (C) calcium carbonate.
すなわち、本発明は、以下のハードカプセル製剤を提供するものである。
［１］
（Ａ）有用物質と、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｃ）炭酸カルシウムを含有する粉末組成物が、ハードカプセルに充填されたことを特徴とする、ハードカプセル製剤であって、前記粉末組成物に対して、前記（Ｂ）成分の含有量が０．５～１０質量％であることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
［２］
前記粉末組成物に（Ｄ）酸性で凝固する乳蛋白質を含有することを特徴とする、［１］に記載のハードカプセル製剤。
［３］
前記（Ｄ）酸性で凝固する乳蛋白質は、乳蛋白分解物であることを特徴とする、［２］に記載のハードカプセル製剤。
［４］
前記有用物質がビフィズス菌又は乳酸菌であることを特徴とする、［１］～［３］に記載のハードカプセル製剤。
［５］
前記粉末組成物に対して、前記（Ｃ）成分の含有量が２．０～３０質量％であることを特徴とする、［１］～［４］のいずれか一項に記載のハードカプセル製剤。
［６］
（Ａ）酸性環境下で不安定な有用物質、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｃ）炭酸カルシウムを含有することを特徴とする、粉末組成物。
That is, the present invention provides the following hard capsule preparation.
[1]
A hard capsule preparation comprising a powder composition containing (A) a useful substance, (B) hydroxypropylmethyl cellulose and (C) calcium carbonate, which is filled in a hard capsule, with respect to the powder composition. The hard capsule preparation is characterized in that the content of the component (B) is 0.5 to 10% by mass.
[2]
The hard capsule preparation according to [1], wherein the powder composition contains (D) a milk protein that coagulates with acidity.
[3]
The hard capsule preparation according to [ 2], wherein the (D) acidic and coagulating milk protein is a milk protein hydrolyzate.
[4]
The hard capsule preparation according to [1] to [3], wherein the useful substance is bifidobacteria or lactic acid bacteria.
[5]
The hard capsule preparation according to any one of [1] to [4], wherein the content of the component (C) is 2.0 to 30% by mass with respect to the powder composition.
[6]
A powder composition comprising (A) a useful substance unstable in an acidic environment, (B) hydroxypropylmethyl cellulose and (C) calcium carbonate.
Claims (6)
A powder composition comprising (A) a useful substance unstable in an acidic environment, (B) hydroxypropylmethyl cellulose and (C) calcium carbonate.
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|---|---|---|---|---|
| JP2005528324A (en) * | 2001-09-28 | 2005-09-22 | ニュートラスーティックス・インコーポレーテッド | Biological component delivery system |
| WO2014097664A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | 日清ファルマ株式会社 | Colon delivery capsule and method for producing same |
| JP2015193556A (en) * | 2014-03-31 | 2015-11-05 | 株式会社ファンケル | Hard capsule formulation in which acid resistance of active ingredient is improved |
| JP2017149681A (en) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | 日清ファルマ株式会社 | Large intestine delivery capsule formulation |
| JP2018199631A (en) * | 2017-05-26 | 2018-12-20 | 株式会社ファンケル | Bifidobacterium-containing capsule formulation |
-
2020
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PROBIOTICS AND ANTIMICROBIAL PROTEINS, vol. 10, JPN6021024301, 2018, pages 543 - 557, ISSN: 0004538699 * |
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