JP2022065004A - ミトコンドリアを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
実施例1 筋萎縮動物モデルの確立および重量変化の測定
5週齢の雌のSDラットを実験動物としてOrient Bio Co.,Ltd.(Seoul, Korea)から購入した。CHA大学の実験動物センターの清浄域内でラットを馴化させた。馴化期間中、12時間の明暗サイクル、23±2℃の室温、および40~60%の湿度にラットの環境を維持した。このような7日の馴化期間の後、ラットを実験に供した。
ミトコンドリアのドナー細胞として、ラット骨格筋由来細胞株L6(CRL1458、ATCC, Manassas, VA, USA)を培養し、得られた細胞をミトコンドリア特異的マーカー(Mitotracker CMXRos Red)で染色した。
細胞関連実験のために一般に使用されるラット骨格筋由来細胞株であるL6細胞を、対照として使用した。さらに、ミトコンドリアATP合成阻害物質(オリゴマイシン、Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)でL6細胞を処理してミトコンドリア機能を人工的に抑制した。その後、WRL-68肝細胞(CL48、ATCC)から抽出した健常なミトコンドリアを、異なる濃度(0.05、0.5および5μg)で1×105のL6細胞に移入し、得られた細胞を24ウェルプレート内に播種し、37℃のCO2インキュベーター内でインキュベートした。
ATP合成阻害物質によりミトコンドリア機能を損なった後に外因性ミトコンドリアを受け取った細胞を、実施例3と同様の方法でインキュベートし、24時間および48時間のインキュベーション後に、得られた細胞をそれぞれ回収した。
実際、ミトコンドリア機能障害を伴う筋萎縮に対する治療効果を評価するために、萎縮誘発剤(デキサメタゾン、Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)を使用して、ラット骨格筋由来細胞株であるL6において筋萎縮を誘発した。続いて、WRL-68肝細胞から抽出した健常なミトコンドリア(インタクトMT)、およびミトコンドリアATP合成阻害物質で処理することによりミトコンドリア機能を損なった、同一の細胞から抽出した損傷ミトコンドリア(損傷MT)をそれぞれ入手した。萎縮性筋細胞にミトコンドリアを1×105細胞当たり異なる濃度(0.05、0.5および5μg)で送達し、得られた細胞を24ウェルプレート内に播種し、37℃のCO2インキュベーター内でインキュベートした。
筋萎縮を誘発した筋細胞内のミトコンドリアの活性酸素種を評価するために、それぞれのミトコンドリアを萎縮性筋細胞内に、実施例5と同様の方法で移入し、48時間のインキュベーション後に活性酸素種を評価した。
PGC-1(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマコアクチベータ-1)のタンパク質発現レベルを測定して細胞内ミトコンドリアの生合成能を評価した。この目的を達成するために、それぞれのミトコンドリアを萎縮性筋細胞内に、実施例5と同様の方法で移入した。48時間のインキュベーション後、得られた細胞を収集し、タンパク質を抽出した。各試料の抽出したタンパク質の変化をウエスタンブロットによりPGC-1抗体(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA, Cat no: sc-13067)を使用して分析した。
AMPK活性化およびFoxO蓄積のタンパク質レベルを測定して、細胞ミトコンドリア機能の変化に応じてレベルを比較した。この目的を達成するために、それぞれのミトコンドリアを萎縮性筋細胞内に、実施例5と同様の方法で移入した。48時間のインキュベーション後、得られた細胞を収集し、タンパク質を抽出した。各試料の抽出したタンパク質の変化をウエスタンブロットによりAMPKα抗体(Cell Signaling Technology, Beverly, MA, #2535)、Phospho-AMPKα抗体(Cell Signaling Technology, Beverly, MA, #2532)、およびFoxO3α抗体(Cell Signaling Technology, Beverly, MA, #2497)を使用して分析した。
MuRF-1(muscle ring finger-1)のタンパク質発現レベルを測定して、外因性ミトコンドリアの細胞内移入による筋萎縮に対する保護効率を比較した。それぞれのミトコンドリアを萎縮性筋細胞内に、実施例5と同様の方法で移入した。48時間のインキュベーション後、細胞を収集し、タンパク質を抽出した。各試料の抽出したタンパク質の変化をウエスタンブロットによりMuRF-1抗体(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA, Cat no: sc-27642)を使用して分析した。
実施例2において単離したミトコンドリアをミトコンドリアタンパク質レベルについてBCAアッセイによりアッセイし、投与量を低濃度(MT低;0.5μg)および高濃度(MT高;5μg)に設定した。このような濃度は、筋萎縮を誘発した細胞において回復効果が確認されるのに効果的な濃度範囲内であった。調製したミトコンドリアを100μlの食塩水中に懸濁し、0.25mm(31G)×8mmのインスリン用注射器(BD Ultra-Fine II)に投入し、実施例1で準備した筋萎縮モデルラットの腓腹筋内に上下に2回注射した。筋萎縮誘発群に、同量の0.9%(v/v)食塩水を注射した。
ミトコンドリア移植後1、7および14日目に収集したヒラメ筋におけるミトコンドリア生合成活性を比較するために、PGC-1の発現レベルをウエスタンブロットにより確認した。
筋萎縮の特異的マーカーであるMuRF-1の発現レベルを、ミトコンドリア移植後1、7および14日目に収集したヒラメ筋においてウエスタンブロットにより確認した。7日目に、筋萎縮の誘発によりMuRF-1発現レベルが上昇したことが確認された。一方、ミトコンドリアを受け取った群において、MuRF-1の発現が、移植したミトコンドリアの濃度に応じて阻害されたことが確認された。さらに、14日目の筋萎縮誘発群においてMuRF-1の発現がないことは、筋萎縮から自然回復した時点を示す(図12aおよび12b)。
筋萎縮を誘発した後、外因性ミトコンドリアを移植し、筋萎縮を治療するそれらの効果を組織学的に分析した。H&E染色の結果として、筋萎縮誘発群において、正常対照群と比較して、移植後7日目まで、筋線維のサイズが縮小し、筋内膜が広範に広がったことが確認された。一方、外因性ミトコンドリアを移植した群においては、筋線維のサイズは増大し、その密度は高かった。14日目に、筋線維のサイズおよび筋内膜が正常対照群と同様になったという点で、筋萎縮誘発群が自然回復を示したことが確認された(図13)。
比較例 胎盤由来間葉系幹細胞を含む医薬組成物の調製
胎盤に由来する間葉系幹細胞(CHA Bundang Medical Centerより提供、IRB No. 1044308-201511-BR-022-02)を、10%(v/v)ウシ胎仔血清(FBS、Gibco)、100μg/mlストレプトマイシンおよび100U/mlアンピシリンを含むアルファMEM(アルファ最小必須培地)中に懸濁し、72時間培養した。インキュベーション完了後、細胞をDPBS(ダルベッコリン酸緩衝食塩水、Gibco)で2回洗浄した。洗浄した細胞を0.25%トリプシン-EDTA(TE、Gibco)で処理して細胞を得た。
胎盤に由来する間葉系幹細胞を、10%(v/v)ウシ胎仔血清、100μg/mlストレプトマイシンおよび100U/mlアンピシリンを含むアルファMEM中に懸濁し、72時間培養した。インキュベーション完了後、細胞をDPBSで2回洗浄した。洗浄した細胞を0.25%トリプシン-EDTAで処理して細胞を得た。
胎盤由来間葉系幹細胞(ドナー細胞)から実施例14の方法に従って単離されたミトコンドリアを、異なる胎盤に由来する間葉系幹細胞(標的細胞)をそれぞれ1×105、1×106および5×106細胞の量で含む3つの試験管に投入し、混合物を約4℃の温度で15分間1,500×gの速度で遠心分離した。上清を除去し、細胞をPBSで洗浄し、約4℃の温度で5分間遠心分離した。洗浄を2回、同一条件下で実施した。このとき、単離されたミトコンドリアは、それぞれ1×105、1×106および5×106細胞当たり2μgの重量で標的細胞に送達された。
実施例15において外因性ミトコンドリアが細胞に移入されたかどうかを確認するために、ドナー細胞のミトコンドリアと標的細胞のミトコンドリアとを識別する目的で、ドナー細胞のミトコンドリアを緑色蛍光(Mitotracker green)で標識し、標的細胞のミトコンドリアを赤色蛍光(Mitotracker red)で標識した。
5~6週齢の雄のBalb/cヌードマウスをOrient Bio Co., Ltd.(Seoul, Korea)から購入した。CHA大学の実験動物センターの清浄域内でマウスを馴化させた。馴化期間中、12時間の明暗サイクル、23±2℃の室温、および40~60%の湿度にマウスの環境を維持した。このような7日の馴化期間の後、マウスを実験に供した。
実験群1~9ならびに対照群1および2について下肢の血流を評価するために、特定の時点(投与直後ならびに投与後3、5、7および14日目)で血流をレーザードップラーイメージング(LDI)により測定し、その結果を図16aおよび16bに示す。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
[1] ミトコンドリアを有効成分として含む、筋肉疾患を予防または治療するための医薬組成物。
[2] 前記ミトコンドリアが、細胞または組織から単離されたものである、[1]に記載の医薬組成物。
[3] 前記細胞が、体細胞、生殖細胞、幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[2]に記載の医薬組成物。
[4] 前記体細胞が、筋細胞、肝細胞、神経細胞、線維芽細胞、上皮細胞、脂肪細胞、骨細胞、白血球、リンパ球、血小板、粘膜細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[3]に記載の医薬組成物。
[5] 前記生殖細胞が、精子、卵、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[3]に記載の医薬組成物。
[6] 前記幹細胞が、間葉系幹細胞、成体幹細胞、誘導多能性幹細胞、胚性幹細胞、骨髄幹細胞、神経幹細胞、角膜輪部幹細胞、組織由来の幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[3]に記載の医薬組成物。
[7] 前記間葉系幹細胞が、臍帯、臍帯血、骨髄、脂肪、筋肉、神経、皮膚、羊膜、胎盤、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つから得られたものである、[6]に記載の医薬組成物。
[8] 前記ミトコンドリアを0.1~500μg/mlの濃度で含む、[1]に記載の医薬組成物。
[9] 前記筋肉疾患が、MELAS症候群、MERRF症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ミオパシー、脳筋症、筋無力症、重症筋無力症、筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、筋萎縮症、または筋強直症である、[1]に記載の医薬組成物。
[10] 外因性ミトコンドリアが導入された細胞を有効成分として含む、筋肉疾患を予防または治療するための医薬組成物。
[11] 前記細胞が、筋細胞または幹細胞である、[10]に記載の医薬組成物。
[12] 前記幹細胞が、間葉系幹細胞、成体幹細胞、誘導多能性幹細胞、胚性幹細胞、骨髄幹細胞、神経幹細胞、角膜輪部幹細胞、組織由来の幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[11]に記載の医薬組成物。
[13] 前記間葉系幹細胞が、臍帯、臍帯血、骨髄、脂肪、筋肉、神経、皮膚、羊膜、胎盤、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つから得られたものである、[12]に記載の医薬組成物。
[14] 前記外因性ミトコンドリアが、前記細胞と前記外因性ミトコンドリアの混合物を遠心分離することにより前記細胞に移入されたものである、[10]に記載の医薬組成物。
[15] 1×10 5 細胞当たり0.1~500μgの前記ミトコンドリアが導入された前記細胞を含む、[10]に記載の医薬組成物。
[16] 前記筋肉疾患が、MELAS症候群、MERRF症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ミオパシー、脳筋症、筋無力症、重症筋無力症、筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、筋萎縮症、または筋強直症である、[10]に記載の医薬組成物。
[17] [1]~[16]の何れか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象の患部に投与することを含む、筋肉疾患を予防または治療する方法。
[18] ミトコンドリアを有効成分として含む、虚血性疾患を予防または治療するための医薬組成物。
[19] 前記ミトコンドリアが、細胞または組織から単離されたものである、[18]に記載の医薬組成物。
[20] 前記細胞が、体細胞、生殖細胞、幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[19]に記載の医薬組成物。
[21] 前記体細胞が、筋細胞、肝細胞、神経細胞、線維芽細胞、上皮細胞、脂肪細胞、骨細胞、白血球、リンパ球、血小板、粘膜細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[20]に記載の医薬組成物。
[22] 前記生殖細胞が、精子、卵、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[20]に記載の医薬組成物。
[23] 前記幹細胞が、間葉系幹細胞、成体幹細胞、誘導多能性幹細胞、胚性幹細胞、骨髄幹細胞、神経幹細胞、角膜輪部幹細胞、組織由来の幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[20]に記載の医薬組成物。
[24] 前記間葉系幹細胞が、臍帯、臍帯血、骨髄、脂肪、筋肉、神経、皮膚、羊膜、胎盤、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つから得られたものである、[23]に記載の医薬組成物。
[25] 前記ミトコンドリアを0.1~500μg/mlの濃度で含む、[18]に記載の医薬組成物。
[26] 前記虚血性疾患が、重症虚血肢、虚血性脳卒中、虚血性心疾患、または虚血性大腸炎である、[18]に記載の医薬組成物。
[27] 外因性ミトコンドリアが導入された細胞を有効成分として含む、虚血性疾患を予防または治療するための医薬組成物。
[28] 前記細胞が、筋細胞または幹細胞である、[27]に記載の医薬組成物。
[29] 前記幹細胞が、間葉系幹細胞、成体幹細胞、誘導多能性幹細胞、胚性幹細胞、骨髄幹細胞、神経幹細胞、角膜輪部幹細胞、組織由来の幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、[28]に記載の医薬組成物。
[30] 前記間葉系幹細胞が、臍帯、臍帯血、骨髄、脂肪、筋肉、神経、皮膚、羊膜、胎盤、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つから得られたものである、[29]に記載の医薬組成物。
[31] 前記外因性ミトコンドリアが、前記細胞と前記外因性ミトコンドリアの混合物を遠心分離することにより前記細胞に移入されたものである、[27]に記載の医薬組成物。
[32] 1×10 5 細胞当たり0.1~500μgの前記ミトコンドリアが導入された前記細胞を含む、[27]に記載の医薬組成物。
[33] 前記虚血性疾患が、重症虚血肢、虚血性脳卒中、虚血性心疾患、または虚血性大腸炎である、[27]に記載の医薬組成物。
[34] [18]~[33]の何れか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象の患部に投与することを含む、虚血性疾患を予防または治療する方法。
[35] 筋肉疾患を予防または治療するための、[1]または[10]に記載の医薬組成物の使用。
[36] 筋肉疾患を予防または治療するための薬剤の製造のための、[1]または[10]に記載の医薬組成物の使用。
[37] 虚血性疾患を予防または治療するための、[18]または[27]に記載の医薬組成物の使用。
[38] 虚血性疾患を予防または治療するための薬剤の製造のための、[18]または[27]に記載の医薬組成物の使用。
Claims (38)
- ミトコンドリアを有効成分として含む、筋肉疾患を予防または治療するための医薬組成物。
- 前記ミトコンドリアが、細胞または組織から単離されたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記細胞が、体細胞、生殖細胞、幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記体細胞が、筋細胞、肝細胞、神経細胞、線維芽細胞、上皮細胞、脂肪細胞、骨細胞、白血球、リンパ球、血小板、粘膜細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記生殖細胞が、精子、卵、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記幹細胞が、間葉系幹細胞、成体幹細胞、誘導多能性幹細胞、胚性幹細胞、骨髄幹細胞、神経幹細胞、角膜輪部幹細胞、組織由来の幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、臍帯、臍帯血、骨髄、脂肪、筋肉、神経、皮膚、羊膜、胎盤、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つから得られたものである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記ミトコンドリアを0.1~500μg/mlの濃度で含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記筋肉疾患が、MELAS症候群、MERRF症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ミオパシー、脳筋症、筋無力症、重症筋無力症、筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、筋萎縮症、または筋強直症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 外因性ミトコンドリアが導入された細胞を有効成分として含む、筋肉疾患を予防または治療するための医薬組成物。
- 前記細胞が、筋細胞または幹細胞である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記幹細胞が、間葉系幹細胞、成体幹細胞、誘導多能性幹細胞、胚性幹細胞、骨髄幹細胞、神経幹細胞、角膜輪部幹細胞、組織由来の幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、臍帯、臍帯血、骨髄、脂肪、筋肉、神経、皮膚、羊膜、胎盤、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つから得られたものである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記外因性ミトコンドリアが、前記細胞と前記外因性ミトコンドリアの混合物を遠心分離することにより前記細胞に移入されたものである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 1×105細胞当たり0.1~500μgの前記ミトコンドリアが導入された前記細胞を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記筋肉疾患が、MELAS症候群、MERRF症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ミオパシー、脳筋症、筋無力症、重症筋無力症、筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、筋萎縮症、または筋強直症である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1~16の何れか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象の患部に投与することを含む、筋肉疾患を予防または治療する方法。
- ミトコンドリアを有効成分として含む、虚血性疾患を予防または治療するための医薬組成物。
- 前記ミトコンドリアが、細胞または組織から単離されたものである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記細胞が、体細胞、生殖細胞、幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記体細胞が、筋細胞、肝細胞、神経細胞、線維芽細胞、上皮細胞、脂肪細胞、骨細胞、白血球、リンパ球、血小板、粘膜細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記生殖細胞が、精子、卵、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記幹細胞が、間葉系幹細胞、成体幹細胞、誘導多能性幹細胞、胚性幹細胞、骨髄幹細胞、神経幹細胞、角膜輪部幹細胞、組織由来の幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、臍帯、臍帯血、骨髄、脂肪、筋肉、神経、皮膚、羊膜、胎盤、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つから得られたものである、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記ミトコンドリアを0.1~500μg/mlの濃度で含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記虚血性疾患が、重症虚血肢、虚血性脳卒中、虚血性心疾患、または虚血性大腸炎である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 外因性ミトコンドリアが導入された細胞を有効成分として含む、虚血性疾患を予防または治療するための医薬組成物。
- 前記細胞が、筋細胞または幹細胞である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記幹細胞が、間葉系幹細胞、成体幹細胞、誘導多能性幹細胞、胚性幹細胞、骨髄幹細胞、神経幹細胞、角膜輪部幹細胞、組織由来の幹細胞、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つである、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、臍帯、臍帯血、骨髄、脂肪、筋肉、神経、皮膚、羊膜、胎盤、およびこれらの組合せからなる群から選択される何れか1つから得られたものである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記外因性ミトコンドリアが、前記細胞と前記外因性ミトコンドリアの混合物を遠心分離することにより前記細胞に移入されたものである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 1×105細胞当たり0.1~500μgの前記ミトコンドリアが導入された前記細胞を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記虚血性疾患が、重症虚血肢、虚血性脳卒中、虚血性心疾患、または虚血性大腸炎である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 請求項18~33の何れか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象の患部に投与することを含む、虚血性疾患を予防または治療する方法。
- 筋肉疾患を予防または治療するための、請求項1または10に記載の医薬組成物の使用。
- 筋肉疾患を予防または治療するための薬剤の製造のための、請求項1または10に記載の医薬組成物の使用。
- 虚血性疾患を予防または治療するための、請求項18または27に記載の医薬組成物の使用。
- 虚血性疾患を予防または治療するための薬剤の製造のための、請求項18または27に記載の医薬組成物の使用。
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