JP2022028689A - サイトカイン産生の調節 - Google Patents
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Abstract
Description
i)細胞を候補化合物と接触させ、そして
ii)前記化合物が、前記細胞におけるC6orf106タンパク質活性を増加させるか又は低下させるかを判定することを含む前記方法を提供する。
i)細胞を候補化合物と接触させ、そして
ii)前記化合物が、前記細胞においてIRF3依存性サイトカイン転写を増加させるか、又は減少させるかを判定することを含む前記方法を提供する。
i)細胞を候補化合物と接触させ、そして
ii)前記化合物が、前記細胞におけるC6orf106とIRF3とを含む複合体の形成を減少させるか否かを判定することを含む前記方法を提供する。
i)配列番号1~11のいずれか1つと少なくとも50%同一であるアミノ酸配列又はその生物学的に活性なフラグメントを含むポリペプチドを候補化合物と接触させ、そして
ii)前記化合物が前記ポリペプチドと結合するか否かを判定することを含む前記方法を提供する。
i)配列番号1~11のいずれか1つと少なくとも50%同一であるアミノ酸配列又はその生物学的に活性なフラグメントを含むポリペプチドの三次元構造モデルを作成し、そして
ii)構造に潜在的に結合する化合物について設計又はスクリーニングし、及び/又は
iii)C6orf106とIRF3とを含む複合体の形成を改変する化合物について設計又はスクリーニングすることを含む前記方法を提供する。
配列番号1 H.sapiens C6orf106タンパク質配列;
配列番号2 G.gorilla C6orf106タンパク質配列;
配列番号3 C.sabaeus C6orf106タンパク質配列;
配列番号4 M.musculus C6orf106タンパク質配列;
配列番号5 M.lucifugus C6orf106タンパク質配列;
配列番号6 C.familiaris C6orf106タンパク質配列;
配列番号7 G.gallus C6orf106タンパク質配列;
配列番号8 A.carolinensis C6orf106タンパク質配列;
配列番号9 X.tropicalis C6orf106タンパク質配列;
配列番号10 D.rerio C6orf106タンパク質配列;
配列番号11 C.intestinalis C6orf106タンパク質配列;
配列番号12 H.sapiens C6orf106タンパク質配列のUBA様ドメイン;
配列番号13 C6orf106UBA様ドメインのコンセンサス配列;
配列番号14 プライマーSacI-START-C6 For;
配列番号15 プライマーXhoI-C6-フラグRev;
配列番号16 プライマーXhoI-C6(1-276)-フラグRev;
配列番号17 プライマーXhoI-C6(1-193)-フラグRev;
配列番号18 プライマーXhoI-C6(1-76)-フラグRev;
配列番号19 プライマーSacI-START-C6-UBA For;
配列番号20 プライマーIFN-α For;
配列番号21 プライマーIFN-α For;
配列番号22 プライマーIFN-β For;
配列番号23 プライマーIFN-β Rev;
配列番号24 プライマーIL-6 For;
配列番号25 プライマーIL-6 Rev;
配列番号26 プライマーTNF-α For;
配列番号27 プライマーTNF-α Rev;
配列番号28 プライマーISG15 For;
配列番号29 プライマーISG15 Rev;
配列番号30 プライマーIκBα For;
配列番号31 プライマーIκBα Rev;
配列番号32 プライマーhuC6orf106 For;
配列番号33 プライマーhuC6orf106 Rev;
配列番号34 プライマーGAPDH For;
配列番号35 プライマーGAPDH Rev;
配列番号36 siGENOMEヒトC6orf106SMARTプール標的配列D-016330-02-;
配列番号37 siGENOMEヒトC6orf106SMARTプール標的配列D-016330-03-;
配列番号38 siGENOMEヒトC6orf106SMARTプール標的配列D-016330-04-;
配列番号39 siGENOMEヒトC6orf106SMARTプール標的配列D-016330-17-;
配列番号40 C6orf106-フラグタンパク質配列;
配列番号41 C6orf106(1-276)-フラグタンパク質配列;
配列番号42 C6orf106(1-193)-フラグタンパク質配列/C6orf106(delta dis)-フラグタンパク質配列;
配列番号43 C6orf106(1-76)-フラグタンパク質配列;
配列番号44 C6orf106(dUBA)-フラグタンパク質配列;
配列番号45 C6orf106(dFW)-フラグタンパク質配列;
配列番号46 H.sapiensC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号47 G.gorillaC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号48 C.sabaeusC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号49 M.musculusC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号50 M.lucifugusC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号51 C.familiarisC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号52 G.gallusC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号53 A.carolinensisC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号54 X.tropicalisC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号55 D.rerioC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号56 C.intestinalisC6orf106ヌクレオチド配列;
配列番号57 H.sapiensC6orf106タンパク質配列のFWドメイン;
配列番号58 C6orf106 FWドメインのコンセンサス配列;
配列番号59 C6(deltaFW)-フラグタンパク質配列;
配列番号60 H.sapiens C6orf106タンパク質配列のFWドメイン;
配列番号61 H.sapiens C6orf106タンパク質配列の無秩序領域;
配列番号62 H.sapiens C6orf106タンパク質配列の無秩序領域
特に別段の定めのない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語や科学用語は、当業者(例えば、分子生物学、細胞培養、免疫学、免疫組織化学、タンパク質化学、及び生化学)により通常理解されるのと同じ意味を有すると解釈される。
本明細書中で使用する場合、「免疫応答」という語は当該技術分野でのその通常の意味を有し、体液性免疫及び細胞性免疫の両方を包含する。免疫応答は、抗抗原抗体の発生、抗原特異的T細胞の増殖、腫瘍浸潤性-リンパ球(TIL)の増加、抗腫瘍又は抗腫瘍抗原遅延型過敏性(DTH)応答の発生、病原体のクリアランス、病原体及び/又は腫瘍成長及び/又は伝播の抑制、腫瘍減少、転移の減少又は消失、再発までの時間の延長、無病原体又は無腫瘍生存時間の増加、及び生存時間の増加のうちの1つ又はそれ以上として現れる可能性がある。免疫応答は、B細胞活性化、T細胞活性化、ナチュラルキラー細胞活性化、抗原提示細胞(例えば、B細胞、DC、単球及び/又はマクロファージ)の活性化、サイトカイン産生、ケモカイン産生、特異的細胞表面マーカー発現、特に、共刺激分子の発現のうちの1つ又はそれ以上が関与する可能性がある。免疫応答は、体液性、細胞性、Th1もしくはTh2応答、又はそれらの組み合わせによって特徴づけることができる。一実施形態において、免疫応答は先天性免疫応答である。
本明細書中で使用する場合、「C6orf106タンパク質活性を改変する」という語は、C6orf106が免疫応答及び/又はサイトカイン産生を調節する能力を改変することを指す。一実施形態において、C6orf106mRNA又はC6orf106タンパク質のレベルを低下させることで、活性を低下させることによりC6orf106タンパク質活性を改変する。一実施形態において、C6orf106に結合し、C6orf106の活性を調節する化合物、例えばC6orf106タンパク質活性を低下又は阻害する化合物は、C6orf106タンパク質活性を改変すると考えられる。一実施形態において、C6orf106の活性を調節する化合物は、IRF3と結合するその能力を調節する。一実施形態において、C6orf106の活性を調節する化合物は、C6orf106とIRF3とを含む複合体の形成を調節する。一実施形態において、C6orf106の活性を調節する化合物はIRF3と複合体を形成するその能力を調節する。一実施形態において、C6orf106mRNA又はC6orf106タンパク質又はその生物学的に活性なフラグメントのレベルを増加させることで、活性を増加させることによってC6orf106タンパク質活性を改変する。一実施形態において、C6orf106の細胞性輸送に関与するアゴニスト、阻害剤、受容体、又はタンパク質を調節することで、C6orf106タンパク質活性を改変することができる。一実施形態において、C6orf106タンパク質活性を改変する化合物は処理する細胞の代謝活性を有意に変更しない。一実施形態において、細胞の代謝活性をアラマーブルーアッセイで評価する。
ポリヌクレオチド
一実施形態において、ポリヌクレオチドはdsRNAである。一つの実施形態において、C6orf106遺伝子の発現は、RNAiのためにdsRNA分子をコード化する導入遺伝子によって減少する。
「ポリペプチド」及び「タンパク質」という語は、概して交換可能に用いられる。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、C6orf106と結合する、及び/又はC6orf106の発現又は活性を低下させる。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、C6orf106の発現又は活性を増加させる。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、C6orf106のアゴニスト、阻害剤、受容体又はC6orf106の輸送及び/もしくは細胞局在に関与する細胞成分に結合する。一つの実施形態において、ポリペプチドはC6orf106又はその生物学的に活性なフラグメントである。一つの実施形態において、ポリペプチドはC6orf106とIRF3とを含む複合体の形成を調節する。
一実施形態において、ポリペプチドは結合剤である。一実施形態において、結合剤は抗体又はそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、抗体は、C6orf106と結合し、C6orf106の発現又は活性を低下させる。いくつかの実施形態において、抗体は、受容体、阻害剤又はそのアゴニストなどの、C6orf106が相互作用するポリペプチドと結合する。一実施形態において、抗体は、細胞を透過するか又は細胞に取り込まれる(受動的に又は積極的に)ように改変された抗体である。
一実施形態において、ポリペプチドは、C6orf106遺伝子を改変することによってC6orf106タンパク質活性を改変するプログラム可能なヌクレアーゼである。本明細書中で使用する場合、「プログラム可能なヌクレアーゼ」という語は、「標的化」(「プログラム」)されて所定のゲノム位置を認識し編集するヌクレアーゼに関する。一実施形態において、タンパク質は、「標的化」又は「プログラム」されて、遺伝子修飾をC6orf106遺伝子又はその調節領域に導入する、プログラム可能なヌクレアーゼである。一実施形態において、遺伝子改変は、欠失、置換であるか、又はC6orf106もしくはその調節領域中にある。
一実施形態において、C6orf106タンパク質活性を改変する化合物は小分子である。一実施形態において、小分子はC6orf106タンパク質活性を増加させる。一実施形態において、小分子はC6orf106タンパク質活性を低下させる。一実施形態において、小分子はC6orf106遺伝子と結合し、そしてその発現を阻害する。一実施形態において、小分子は、C6orf106タンパク質と結合して、C6orf106がその正常な機能を果たす能力を低下させ、C6orf106タンパク質活性を低下させる。一実施形態において、小分子はC6orf106タンパク質と結合して、その活性を増強して、それによりC6orf106タンパク質活性を増加させる。一実施形態において、小分子は、C6orf106の細胞性輸送又は局在化に関与するアゴニスト、受容体又はタンパク質などの、C6orf106と相互作用するポリペプチドと結合し、C6orf106タンパク質活性を低下又は増加させる。
核酸構築物
一実施形態において、ポリヌクレオチドは核酸構築物である。一実施形態において、核酸構築物は導入遺伝子を含み得る。本明細書中で使用する場合、「核酸構築物」とは、例えば、二本鎖RNA分子(例えば、siRNA、miRNA、shRNAもしくはアプタマー)、プログラム可能なヌクレアーゼを「ガイド」もしくは「標的化」するRNA、DNAもしくはRNA/DNAハイブリッド配列、又はベクター中のポリペプチドをコード化するポリヌクレオチドをコード化する任意の核酸分子を指す。典型的には、核酸構築物は、二本鎖DNAもしくは二本鎖RNA、又はそれらの組み合わせである。さらに、核酸構築物は、典型的には、ポリヌクレオチドをコード化するオープンリーディングフレームと機能的に連結された好適なプロモータを含む。核酸構築物は、例えば二本鎖RNA分子の第1の一本鎖をコード化する第1のオープンリーディングフレームを含んでもよく、相補的な(第2の)鎖は、異なるか又は好ましくは同じ核酸構築物による第2のオープンリーディングフレームによってコード化される。核酸構築物は線状フラグメント又は環状分子であってよく、複製可能であっても複製可能でなくてもよい。当業者は本発明の核酸構築物が好適な発現ベクター内に含まれ得ることを理解するであろう。核酸構築物のレシピエント細胞へのトランスフェクション又は形質転換によって細胞が核酸構築物によってコード化されるRNA又はDNA分子を発現することが可能になる。
場合によっては、ポリヌクレオチド又は核酸構築物を発現ベクターに挿入することが望ましい可能性がある。一実施形態において、発現ベクターを細胞に移入することができ、前記細胞を使用して本発明の方法における使用に適したポリヌクレオチド及び/又はポリペプチドを産生することができる。一実施形態において、発現ベクターを対象の細胞に移入し、ポリヌクレオチド及び/又はポリペプチドを対象において発現させることができる。
当業者は、本明細書中に記載したポリペプチド又はそのフラグメントが、本明細書中で記載するポリヌクレオチド又は発現ベクターの発現によって細胞培養中で産生することができることを理解するであろう。一例では、細胞は原核生物又は真核生物である。一例では、細胞は、哺乳類、トリ、細菌又は節足動物起源のものである。一例では、細胞は哺乳類である。一例では、細胞は連続細胞株由来である。一例では、細胞は初代細胞株由来である。一例では、細胞は不死化細胞株由来である。一例では、細胞は接着細胞である。一例では、細胞は非接着細胞(浮遊細胞)である。一例では、細胞は免疫細胞である。
本発明は、免疫応答を刺激する少なくとも1つの抗原と組み合わせてC6orf106タンパク質活性を改変する化合物の使用を提供する。化合物は、少なくとも1つの抗原と混合するか又はコンジュゲートさせて、化合物を対象に投与する場合に保護免疫応答を生じさせることができる。一実施形態において、C6orf106活性を低下させる化合物を少なくとも1つの抗原又はワクチン組成物とともに投与して、少なくとも1つの抗原又はワクチン組成物に対する免疫応答を増加させる。
花粉;
アレルゲン、特に喘息を誘導するもの;
ウイルス、例えば本明細書中で記載するもの、及び特にインフルエンザ、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、HIV-1、HIV-2、狂犬病、麻疹、B型肝炎、口蹄病、パピローマウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペス、A型肝炎、C型肝炎、HTLV-1及びHTLV-2;
細菌、例えば炭疽病、ハンセン病、結核、ジフテリア、ライム病、梅毒、腸チフス、及び淋病の病原体(ethiological agent);
原虫、例えば、Babeosis bovis、Plasmodium、Leishmania spp、Toxoplasma gondii、及びTrypanosoma cruzi;
真菌、例えば、アスペルギルス(Aspergillus)種、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、及びヒストプラズマ・カプスラタム(Histoplasma capsulatum);
寄生虫、例えば、蠕虫;ならびに
腫瘍抗原、例えばムチン-1(MUC-1)、がん胎児性抗原、前立腺特異的膜抗原、前立腺特異的抗原、タンパク質MZ2-E、多形性上皮ムチン(PEM)、葉酸結合タンパク質LK26、トランケート型上皮成長因子受容体(EGRF)、Thomsen-Friedenreich(T)抗原、テロメラーゼ、スルビビン、Melan-A/MART-1、WT1、LMP2、ヒトパピローマウイルス(HPV)E6E7、ヒト上皮成長因子受容体(HER-2/neu)、イディオタイプ、メラノーマ関連抗原3(MAGE-3)、p53、NY-ESO-1、前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、睾丸がん抗原(cancer testis antigen)、5T4、ならびにGM-2及びGD-2ガングリオシド.
由来の抗原が挙げられる。
抗原は、限定されるものではないが、Helicobacter pylori、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Ureaplasma urealyticum、Mycoplasma pneumoniae、Staphylococcus spp.、Staphylococcus aureus、Streptococcus spp.、Streptococcus pyogenes、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus viridans、Enterococcus faecalis、Neisseria meningitidis、Neisseria gonorrhoeae、Bacillus anthracis、Salmonella spp.、Salmonella typhi、Vibrio cholera、Pasteurella pestis、Pseudomonas aeruginosa、Campylobacter spp.、Campylobacter jejuni、Clostridium spp.、Clostridium difficile、Mycobacterium spp.、Mycobacterium tuberculosis、Treponema spp.、Borrelia spp.、Borrelia burgdorferi、Leptospira spp.、Hemophilus ducreyi、Corynebacterium diphtheria、Bordetella pertussis、Bordetella parapertussis、Bordetella bronchiseptica、hemophilus influenza、Escherichia coli、Shigella spp.、Erlichia spp.、及びRickettsia spp.を含む細菌から誘導することができる。
抗原は、限定されるものではないが、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、おたふくかぜウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹(Varicell-zoster)ウイルス、ヘルペスウイルス(ヒト及び動物)、単純ヘルペスウイルス、パルボウイルス(ヒト及び動物)、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アルファウイルス、ブニヤウイルス、狂犬病ウイルス、アレナウイルス、フィロウイルス、ボルナウイルス、HIV1、HIV2、HTLV-1、HTLV-II、FeLV、ウシLV、FeIV,イヌジステンパーウイルス、イヌ接触伝染性肝炎ウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ鼻気管炎ウイルス、TGEウイルス(ブタ)、及び口蹄病及び本明細書中で記載する他のウイルスを含むウイルスから誘導することができる。
本発明の一実施形態において、対象はがんに罹患しているか、又はがんを発症する危険性が増大している。
本発明の方法又は化合物で免疫応答を調節することによって治療及び/又は予防される例示的疾患としては:感染、免疫不全、自己免疫疾患、炎症性疾患及びがんが挙げられる。例示的疾患は、調節が必要な、不適切に増加した免疫応答又は不適切に減少した免疫応答を有し得る。例示的疾患は、調節が必要な、不適切に増加又は減少したIFN応答を有し得る。
一つの実施形態において、治療及び/又は予防される疾患は感染である。一つの実施形態において、感染は、ウイルス、細菌、真菌、又は原虫感染である。一実施形態において、感染はウイルス感染である。ウイルスは、ウイルスに対する免疫応答が、低下したC6orf106タンパク質活性によって増大する任意のウイルスであり得る。一実施形態において、ウイルスは動物ウイルスである。一実施形態において、動物ウイルスはヒトウイルスである。一実施形態において、ウイルスは非ヒトウイルスである。一実施形態において、ウイルスはマイナス鎖RNAウイルスである。
一例では、治療及び/又は予防される疾患は免疫不全である。一例では、免疫不全は、X連鎖無γグロブリン血症、分類不能型免疫不全症、重症複合免疫不全、後天性免疫不全症候群、白血病、ヒト免疫不全ウイルス、ウイルス性肝炎、例えばC型肝炎及び多発性骨髄腫から選択される。
一例では、治療及び/又は予防される疾患は自己免疫疾患である。一例では、自己免疫疾患の患者は、C6orf106タンパク質活性を増大させる化合物で治療され、対象において免疫応答及び/又はサイトカイン産生が減少する。一実施形態において、自己免疫疾患は慢性炎症を特徴とする。一実施形態において、自己免疫疾患は炎症レベルの増加を特徴とする。一実施形態において、自己免疫疾患はIFN応答の増加を特徴とする。一実施形態において、自己免疫疾患はI型IFN応答の増加を特徴とする。
一例では、治療及び/又は予防される疾患は炎症性疾患である。一例では、炎症性疾患は、C6orf106タンパク質活性を増大させる化合物の投与によって炎症が減少し、免疫応答及び/又はサイトカイン応答が減少する任意の疾患である。一実施形態において、疾患は慢性である。一実施形態において、炎症性疾患は前記自己免疫疾患のうちの1つによって引き起こされる。一実施形態において、炎症は外傷、例えば、損傷、熱傷又は凍傷に起因する外傷によって引き起こされる。
一例では、治療及び/又は予防される疾患はがんである。本明細書中で使用する場合、「がん」は、周囲組織に浸潤する、及び/又は新しいコロニー形成部位へ転移する能力を有する細胞の増殖によって特徴づけられる、様々な悪性新生物のいずれかを意味する。一実施形態において、がんは、例えば、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳腫瘍、乳がん、結腸直腸がん、原発不明癌、子宮頸がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、中皮腫、骨髄腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、外陰がんであり得る。一実施形態において、がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、胚細胞腫瘍、又は芽細胞腫である。
一実施形態において、C6orf106タンパク質活性を改変する本発明の化合物は、スクリーニングによって同定することができる。そのような化合物は当業者に公知の任意の方法によって同定することができ、i)化合物のC6orf106遺伝子又はC6orf106mRNAと結合する能力を評価すること、ii)化合物のC6orf106遺伝子発現を改変する能力を評価すること、iii)化合物のC6orf106タンパク質に結合する能力を評価すること、iv)化合物の細胞におけるC6orf106活性を改変する能力を評価すること、のうちの1つもしくはそれ以上、又は全部を含み得る。化合物のC6orf106活性を改変する能力を評価することは、ウイルス感染などの感染に対する化合物の免疫応答を調節する能力を評価することを含み得る。あるいは、化合物のC6orf106活性を改変する能力は、化合物の免疫応答を誘導する能力を評価することを含み得る。免疫応答を評価することは、化合物による治療に応答するサイトカインのレベルを測定することを含み得るが、これに限定されるものではない。一実施形態において、免疫応答を測定することは、IFN-α、IFN-β及びTNF-αのうちの1つ又はそれ以上の遺伝子及び/又はタンパク質のレベルを測定することを含む。
一実施形態において、化合物は、C6orf106遺伝子の発現を減少させることによってC6orf106タンパク質活性を減少させ得る。一実施形態において、化合物は、C6orf106遺伝子又はそのフラグメントの発現を増加させることによってC6orf106タンパク質活性を増加し得る。そのような化合物をインビトロ、インオボ又はインビボでスクリーニングすることができる。インビトロ実験は、本発明の方法において使用するための候補化合物を細胞に投与し、そして化合物の投与前及び投与後のC6orf106mRNA発現レベルを評価することを含み得る。インビトロ研究は、任意の好適な細胞株を用いて実施することができる。一実施形態において、細胞株は哺乳類細胞株である。一実施形態において、細胞株はヒト細胞株、例えばHeLa細胞株である。インオボ研究はトリ卵において実施することができ、インビボ研究は、哺乳類モデル、例えばマウスモデルを用いて実施することができる。遺伝子発現はリアルタイムPCRを用いて測定することができる。
一実施形態において、本発明の化合物は、タンパク質の発現を減少もしくは増加させることによるか、又はタンパク質の活性を改変することによって、C6orf106タンパク質活性を調節することができる。そのような化合物は、当業者に公知の任意の方法によって、タンパク質に対して結合する能力についてスクリーニングすることができ、タンパク質の活性のレベルを調節することができる。そのような方法には、イムノアッセイが含まれ得る。
一実施形態において、そのような化合物は、当業者に公知の任意の方法によるコンピュータスクリーニングによって同定することができる。この種類の公知技術としては、Sheridan and Venkataraghavan, (1987)、Goodford, (1984)、Beddell, (1985)、Hol, (1986)、Verlinde and Hol, (1984)、Walters et al., (1998)、Langer and Hoffmann, (2001)、Good, (2001)、Gane and Dean, (2000)、Zhang et al., (2015)、Cerqueira et al., (2015)、Kuenemann et al., (2015)、Westermaier et al., (2015)で提供されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の方法は、C6orf106タンパク質活性を改変する化合物又は組成物を対象に対して適切な経路により、単独又は例えば免疫応答を刺激する抗原などの別の化合物と組み合わせて投与することを含む。
細胞及びウイルス:HeLa細胞(ATCC CCL-2)及びVero細胞(ATCC CRL-81)を成長培地(10%v/vウシ胎仔血清[FBS]、10mMのHEPES、2mMのL-グルタミン及び100U/mlのペニシリン、及び100μg/mlのストレプトマイシン[P/S; Life Technologies]を追加したイーグル変法イーグル培地[EMEM])中に維持した。A549細胞(ATCC CCL-185)を、前記のようなFBS、L-グルタミン及びP/Sを追加したダルベッコの変法イーグル培地/栄養素混合物F-12(DMEM-F12)中で維持した。全細胞を加湿インキュベータ(5%CO2)中で37℃にて保持した。使用したウイルス株は以下の通りであった:ヘンドラウイルス(HeV)(ヘンドラウイルス/Australia/ウマ/1994/ヘンドラ);A型インフルエンザウイルス(A/ニワトリ/Vietnam/008/2004 H5N1);おたふくかぜウイルス;呼吸器合胞体ウイルス(RSV);水疱性口内炎ウイルス(VSV/Atlanta/Bull/1962);西ナイルウイルス(WNV NY99);(WNV/New York/Crow/1999)。
C6orf106を、ヘンドラウイルス(HeV)感染に必要なタンパク質(宿主タンパク質)を調査するsiRNAスクリーンで特定した。C6orf106のノックダウンの結果、HeV及びNiV感染性ウイルス産生が有意に減少した。C6orf106についてのスクリーン結果を立証するために、HeLa細胞を、C6orf106(50nM)を標的とするsiRNAで48時間トランスフェクトし、次いでマイナス鎖RNAウイルスで24時間感染させ、その後、ウイルス産生をVero細胞中TCID50で分析した。SMARTプールsiC6orf106siRNAでトランスフェクトしたHeLa細胞から集めた細胞可溶化物は、siNEGでトランスフェクトした細胞、どの遺伝子も標的としない負の対照SMARTプールsiRNAと比較したmRNA及びタンパク質レベルの両方で、C6orf106発現レベルにおいて90%の減少を示した。図1A及びBで示すように、siC6ノックダウンはHeLa細胞におけるウイルス産生を、負の非ターゲティング対照(siNT1)と比較して約1.5log(約95%)で減少させた。これらの実験をパラミクソウイルス(おたふくかぜウイルス;MuV)、水疱性口内炎ウイルス(VSV、ラブドウイルス科)、オルトミクソウイルス(A型インフルエンザH5N1株)又は正のセンスRNAウイルス(西ナイルウイルスNY99株;WNVNY99)での細胞の感染で繰り返した。MuV、H5N1及びWNVNY99感染はC6orf106ノックダウンによっても影響を受けた。HeV(パラミクソウイルス)、水疱性口内炎ウイルス(VSV、ラブドウイルス科)及びA型インフルエンザ(H5N1)ウイルス(オルトミクソウイルス科)ウイルス価における有意な減少が、感染の24時間後に集めた上清中で観察された(図A及びB)。対照的に、siC6orf106はWNVNY99(Flaviviridae)価に対して重大な影響を及ぼさず、このことは、C6orf106がマイナス鎖RNAウイルスによる感染を促進することを示唆した。
C6orf106アミノ酸配列は、NCBI(受入番号Q9H6K1.2)から供給され、ClustalWソフトウェアを用いてEnsemblデータベース(http://www.ensembl.org/index.html)から抽出されたホモログと整列させた。図2に示すように、C6orf106タンパク質配列は脊椎動物種にわたって高度に保存され、ヒト由来の残基の50%はホヤ(C. intestinalis)配列と同一である。最高の程度の保存は2つの推定上の機能ドメイン;ユビキチン結合様(UBA様)ドメイン、Nbr-1様又はFWドメインで明らかであり、これは4つのトリプトファン残基によって特徴づけられる(図2を参照)。ユビキチン受容体Nbr-1におけるこの後者のドメインは、微小管関連タンパク質MAP1Bオートファジー経路と微小管ネットワークとの間の潜在的な関連性との相互作用を促進することが示されている(Marchbanks et al., 2012)。ClustalWデータベースの検索は、C6orf106がUBA様ドメイン及びFWドメインを特徴づける今までに同定された唯一のヒトタンパク質であることを示唆する。
サイトカイン転写に対するC6orf106サイレンシングの影響を次に評価した。合成二本鎖RNAアナログポリイノシン酸-ポリシチジル酸(ポリ(I:C))を使用してウイルスRNA複製ならびにインターフェロン及び炎症性サイトカイン転写の誘導を模倣した。HeLa細胞を上述のようにC6orf106 siRNAで48時間処理し、次いでトランスフェクトされたポリ(I:C)で6時間刺激し、その後、RNAを抽出し、インターフェロンα及びβ(IFN-α/β)の転写ならびに炎症性サイトカインインターロイキン-6(IL-6)及び腫瘍壊死因子α(TNF-α)について分析した。
ポリ(I:C)誘導IFNシグナル伝達の負の制御因子としてのC6orf106の潜在的な役割を確認するために、HeLa細胞をC6orf106発現ベクター(pCAGGs-C6-フラグ;配列番号40)、ならびに非特異的GFP過剰発現対照でトランスフェクトした。トランスフェクションの18時間後に、細胞をポリ(I:C)で6時間刺激し、そして抽出されたRNAを前述のようにインターフェロン及び炎症性サイトカインについて分析した。GFP又はベクター単独(pCAGG)はポリ(I:C)に応答してサイトカイン転写を損なわなかった(図4Aに示すとおり)が、C6orf106過剰発現の結果、IFN-α、IFN-β及びTNF-α転写が有意に減少した。IL-6転写物の誘導は、C6orf106による影響を受けなかった。さらに、組織培養上清をELISAによりIFN-βの分泌について評価すると、C6orf106を過剰発現する細胞においてIFN-β濃度の有意な減少が観察された。IFN-βmRNA及びタンパク質レベルの相対的減少が類似しているとすると、これは分泌経路におけるブロックとは対照的に、減少したmRNA/タンパク質発現に対するC6による減少に起因する。興味深いことに、下流IFN及び/又はTNF-αシグナル伝達は、それぞれIFN-α又はTNF-α処理に応答して未変化のISG15又はIκBαによって示されるように、C6orf106の発現によって重大な影響を受けなかった(図9B)。
C6orf106の推定上の機能ドメインのどれがサイトカイン転写に対する影響の原因であるかを決定するために。図6Aに示すようなUBA様ドメイン(ΔUBA)配列番号44、FW/Nbr-1様ドメイン(ΔFW)配列番号49及び無秩序領域(Δdis)配列番号42を欠失させることによって発現プラスミドを生成した。図6Bに示すように、UBA様又はFWドメインのいずれかの欠失の結果、完全長C6orf106-フラグと比較した場合にポリ(I:C)に応答して有意に高いIFNα/β及びTNF-α mRNAのレベルが得られた。対照的に、無秩序領域の除去は、サイトカイン転写を回復せず、IFNα/βの場合、実際にこれらのレベルをさらに減少させた。これは、C6orf106-フラグ及び他の欠失変異体と比較して、Δdisタンパク質自体の全体的なレベルが低いにも関わらず観察された(図11)。興味深いことに、Δdisタンパク質の細胞内局在は、完全長C6orf106と同様に。完全長C6orf106-フラグと最も似ており(図11)、ポリ(I:C)に応答してIRF3核移行を損なわなかった。比較すると、ΔUBA及びΔFWタンパク質はどちらも変更された細胞内分布を示し、ΔUBAは核中に保持されるのに対して、ΔFWはより細胞質性であった。
IFN-α/β転写は、主に、インターフェロン応答因子3(IRF3)ならびに核因子κ-B(NFκB)によって制御され、どちらもTLR及びRLRリガンド、例えばポリ(I:C)に応答して核に転位する。C6orf106がサイトカイン転写を阻害する機構を調査するために、C6orf106を前述のようにポリ(I:C)で刺激したHeLa細胞において発現し、その後、細胞を固定し、C6orf106-フラグ、IRF3又はp65(NFκB)について標識した。IRF3核移行もp65核移行も、ポリ(I:C)で刺激されたC6orf106発現細胞において阻害されなかった(図7A、7B及び図8A)。しかしながら、C6orf106-フラグの核染色はポリ(I:C)刺激により増加することが観察され、このことは、C6orf106が上流シグナル伝達事象ではなく、核レベルでの転写に対して影響を及ぼすことを示唆し得た。GFPと比較して、C6orf106を発現する未刺激細胞におけるIRF3及びp65核染色において中程度ではあるが、有意な増加もあった。
C6orf106がIRF3と結合するか否かを評価するため、C6orf106-フラグを前述のようにGFP-/+ポリ(I:C)と同時発現させ、その後、固定化されたIRF3抗体との直接共免疫沈降を実施した。図10Aに示すように、C6orf106は、IRF3免疫沈降化可溶化物において検出することができ、これは、ポリ(I:C)の存在下で約4倍増加した。さらに、C6orf106がIRF3を結合することを示すために、HEK293T細胞をIRF3単独、又はC6orf106と組み合わせたIRF3でトランスフェクトした。細胞を溶解させ、抗IRF3抗体での間接的免疫沈降に供した。IPサンプル及び入力対照をウェスタンブロッティングのために抗フラグ抗体でプローブした。IgGアイソタイプを免疫沈降実験のための負の対照として使用した。結果は、図10Bに示すように、C6orf106がIRF3に結合することを実証する。
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Claims (61)
- 対象における免疫応答及び/又はサイトカイン産生を調節する方法であって、前記対象に、C6orf106タンパク質活性を改変する化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物がC6orf106タンパク質活性を増大させ、前記免疫応答及び/又はサイトカイン産生が減少する、請求項1に記載の方法。
- 増大したC6orf106タンパク質活性がIRF3依存性サイトカイン転写を減少させる、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物が、ポリヌクレオチド、ポリペプチド又は小分子である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号1~11のいずれか1つ以上と少なくとも50%同一であるアミノ酸配列又はその生物学的に活性なフラグメントを含むポリペプチドをコード化する、請求項4に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、前記対象における前記ポリヌクレオチドの発現を指揮するプロモータに機能的に連結される、請求項5に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドを発現ベクター中で投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記ベクターがウイルスベクターである、請求項7に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1~11のいずれか1つ以上に対して少なくとも50%同一であるアミノ酸配列又はその生物学的に活性なフラグメントを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記生物学的に活性なフラグメントは機能的無秩序領域が欠けている、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物がC6orf106タンパク質活性を低下させ、前記免疫応答及び/又はサイトカイン産生が増加する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、C6orf106とIRF3とを含む複合体の形成を減少させる、請求項11に記載の方法。
- C6orf106タンパク質活性の低下がIRF3依存性サイトカイン転写を増加させる、請求項11に記載の方法。
- 前記化合物がポリヌクレオチド、ポリペプチド又は小分子である、請求項11から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが前記C6orf106遺伝子の発現を減少させる、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、アンチセンスポリヌクレオチド、センスポリヌクレオチド、C6orf106と結合するポリペプチドをコード化するポリヌクレオチド、二本鎖RNA分子又はそれに由来するプロセッシングされたRNA分子から選択される、請求項14又は請求項15に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが前記対象に投与された導入遺伝子から発現される、請求項15又は請求項16に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがC6orf106に結合し、C6orf106タンパク質活性を低下させる、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがRNAアプタマー、DNAアプタマー、又はXNAアプタマーである、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物がC6orf106と結合し、C6orf106タンパク質活性を低下させる、請求項11から14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物がポリペプチドである、請求項20に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが抗体又は抗原結合フラグメントである、請求項21に記載の方法。
- 前記免疫応答がIFN応答である、請求項1から22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答がI型IFN応答である、請求項23に記載の方法。
- 前記サイトカインがIFN-α、IFN-β及びTNF-αのうちの1つ、それ以上、又は全部である、請求項1から24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答が抗ウイルス免疫応答、自己免疫応答、炎症反応から選択される、請求項1から25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答が抗ウイルス免疫応答であり、前記免疫応答及び/又はサイトカイン産生が増大する、請求項26に記載の方法。
- 前記免疫応答が炎症反応であり、前記免疫応答及び/又はサイトカイン産生が減少する、請求項26に記載の方法。
- 前記対象が以下の疾患、すなわち、感染、免疫不全、自己免疫疾患、炎症性疾患又はがんのうちの1つ以上を有する、請求項1から26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記感染がウイルス感染である、請求項29に記載の方法。
- 前記ウイルスがマイナス鎖RNAウイルスである、請求項30に記載の方法。
- 前記ウイルスが、オルトミクソウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、ボルナウイルス及びコロナウイルスから選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記対象に、前記ウイルスに対する免疫応答を刺激する少なくとも1つの抗原も投与する、請求項30から32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、多発性関節炎、多発性硬化症、ブドウ膜炎、喘息、1型糖尿病、2型糖尿病、狼瘡又は慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記対象にさらに、前記がんに対する免疫応答を刺激する少なくとも1つの抗原も投与される、請求項29に記載の方法。
- 対象における感染、免疫不全又はがんの治療及び/又は予防方法であって、前記対象に、C6orf106タンパク質活性を低下させる化合物を投与することを含む、前記方法。
- 対象における自己免疫疾患の治療及び/又は予防方法であって、前記対象に、C6orf106タンパク質活性を増大させる化合物を投与することを含む、前記方法。
- C6orf106が、配列番号1~11のいずれか1つと少なくとも50%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が動物である、請求項1から38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳類である、請求項39に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項40に記載の方法。
- 対象における免疫応答及び/又はサイトカイン産生を調節するための薬物の製造におけるC6orf106タンパク質活性を改変する化合物の使用。
- 対象における感染、免疫不全又はがんを治療するための薬物の製造におけるC6orf106タンパク質活性を低下させる化合物の使用。
- 対象における自己免疫疾患を治療するための薬物の製造におけるC6orf106タンパク質活性を増加させる化合物の使用。
- 対象における免疫応答及び/又はサイトカイン産生の調節で使用するためのC6orf106タンパク質活性を改変する化合物。
- ウイルス感染又はがんの治療において使用するためのC6orf106タンパク質活性を低下させる化合物。
- 自己免疫疾患の治療において使用するためのC6orf106タンパク質活性を増大させる化合物。
- C6orf106タンパク質活性を改変する化合物を同定する方法であって、
i)細胞を候補化合物と接触させ、そして
ii)前記化合物が前記細胞においてC6orf106タンパク質活性を増加又は低下させるかを判定すること
を含む、前記方法。 - C6orf106タンパク質活性を改変する化合物を同定する方法であって、
i)細胞を候補化合物と接触させ、そして
ii)前記化合物が、前記細胞においてIRF3依存性サイトカイン転写を増加させるか又は低下させるかを判定すること
を含む、前記方法。 - C6orf106タンパク質活性を低下させる化合物を同定する方法であって、
i)細胞を候補化合物と接触させ、そして
ii)前記化合物が前記細胞におけるC6orf106とIRF3とを含む複合体の形成を減少させるか否かを判定すること
を含む、前記方法。 - 前記細胞におけるC6orf106mRNAの前記レベルを決定することを含む、請求項48から50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞におけるC6orf106タンパク質の前記レベルを決定することを含む、請求項48から50のいずれか1項に記載の方法。
- C6orf106と結合する化合物を同定する方法であって、
i)配列番号1~11のいずれか1つと少なくとも50%同一であるアミノ酸配列又はその生物学的に活性なフラグメントを含むポリペプチドを候補化合物と接触させ、そして
ii)前記化合物が前記ポリペプチドと結合するか否かを判定すること
を含む、前記方法。 - 前記候補化合物が抗体もしくはそのフラグメント、アプタマー又は小分子である、請求項53に記載の方法。
- C6orf106タンパク質活性を改変する化合物をコンピュータで同定する方法であって、
i)配列番号1~11のいずれか1つと少なくとも50%同一であるアミノ酸配列又はその生物学的に活性なフラグメントを含むポリペプチドの三次元構造モデルを作成すること、及び
ii)前記構造に潜在的に結合する化合物について設計又はスクリーニングすること、及び/又は
iii)C6orf106とIRF3とを含む複合体の形成を減少させる化合物について設計又はスクリーニングすること
を含む、前記方法。 - ii)において設計又はスクリーニングされた前記化合物を、C6orf106と結合し、C6orf106タンパク質活性を調節するその能力について試験することをさらに含む、請求項55に記載の方法。
- ii)において設計又はスクリーニングされた前記化合物を、ウイルス感染を調節するその能力について試験することをさらに含む、請求項55又は請求項56に記載の方法。
- 前記天然に存在する分子と比べて改変された活性を有する天然に存在するC6orf106ポリペプチドの単離及び/又は組換え変異体。
- 配列番号1~11のいずれか1つと少なくとも50%同一であるアミノ酸配列を含むが、機能的UBA様ドメイン、機能的無秩序領域,及び/又は機能的FWドメインが欠損している、請求項58に記載の単離及び/又は組換え変異体。
- 配列番号1~11のいずれか1つの約76のN末端アミノ酸アミノが欠損している、請求項58又は請求項59に記載の単離及び/又は組換え変異体。
- 請求項59又は60に記載の単離及び/又は組換え変異体をコード化する単離及び/又は外因性ポリヌクレオチド。
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