JP2022028664A - 緑内障におけるgdf15及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所により与えられたEY019287に基づく政府の支援によってなされたものである。政府は、本発明に特定の権利を有する。
本出願は、2016年1月29日出願の米国仮特許出願第62/289,030号の利益を主張し、その開示は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
緑内障は、眼の視神経を損傷し、視力喪失及び失明をもたらすことがある疾患群である。しかし、早期検出と治療では、重篤な視力喪失から目を保護することができる。現在、緑内障の重症度または進行を検出する利用可能なバイオマーカーはない。Tgfb2は緑内障を引き起こすことがあるが、緑内障のバイオマーカーではない。現在、眼内圧(IOP)及び視野測定に基づいて緑内障治療を決定する。しかし、IOPは患者ごとに大きな差があり、視野測定は自覚的検査である。したがって、緑内障の治療決定に役立つバイオマーカーが必要である。
一態様では、本開示は、対象から得られた生体試料中で測定したgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて、対象を分類する方法を提供する。この方法は、一般に(i)前記生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、(ii)前記生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を基準値と比較すること、及び(iii)前記試料中で測定した前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて、前記対象を、増加したもしくは減少した前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質を有するものとして分類すること、を含む。
本明細書中で使用する場合、「生体試料」という用語は、対象から得られた試料を意味する。GDF15タンパク質またはgdf15核酸を含む任意の生体試料が好適である。多くの種類の生体試料が、当該技術分野において既知である。好適な生体試料としては、組織試料または体液が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生体試料は、組織生検などの組織試料である。生検組織を固定し、パラフィンまたはプラスチックに包埋し、切開してもよく、または生検組織を凍結して凍結切開してもよい。特定の実施形態では、生検組織は網膜組織である。他の実施形態では、試料は体液であってもよい。好適な体液の非限定的な例としては、房水が挙げられる。特定の実施形態では、生体試料は房水である。流体は「そのまま」使用してもよく、細胞成分を流体から単離してもよく、または標準的な技術を用いて画分を流体から単離してもよい。
試料を得ると、それをインビトロで処理して、gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を検出及び測定する。当業者に既知の、gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を検出及び測定するための全ての好適な方法は、本発明の範囲内であると考えられる。核酸発現及びタンパク質発現を検出する方法は、以下に詳細に記載する。
一実施形態では、gdf15核酸発現を測定して、生体試料中のgdf15核酸の量を判定することができる。特定の実施形態では、gdf15のmRNAを測定して、生体試料中のgdf15核酸の量を判定することができる。
別の実施形態では、GDF15タンパク質発現を測定して、生体試料中のGDF15タンパク質の量を決定することができる。特定の実施形態では、GDF15タンパク質発現は、ELISAを用いて測定して、生体試料中のGDF15タンパク質の量を決定することができる。
生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を、gdf15核酸またはGDF15タンパク質の基準値とそれぞれ比較することができる。生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の対象発現レベルを、gdf15核酸またはGDF15タンパク質の基準値とそれぞれ比較し、対象を分類し、対象における緑内障の重症度を判定し、対象の治療を決定し、対象における緑内障をモニタリングし、及び/または治療に対する応答をモニタリングする。一般的に言えば、対象は、基準値と比較して、gdf15核酸またはGDF15タンパク質の増加量または減少量を有するものとして分類することができ、gdf15核酸またはGDF15タンパク質の増加量は基準値を超える量であり、減少量は基準値以下の量である。
緑内障の重症度の判定は、緑内障対象の治療を選択するために使用することができる。本明細書で説明するように、gdf15核酸及びGDF15タンパク質によって、対象をグレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を有するものとして、対象において治療の恩恵を受ける可能性のある群、または対象の適切な緑内障治療を決定する群に、分類することができる。一実施形態では、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を有すると分類された対象を、治療することができる。当業者は、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障の標準治療を決定することができるであろう。したがって、本明細書に開示される方法は、緑内障対象の治療を選択するために使用することができる。一実施形態では、対象は、基準値に対するgdf15核酸及びGDF15タンパク質の量の差異に基づいて治療する。この分類は、治療が必要である、またはより積極的な治療が必要な群を同定するために使用され得る。本明細書で使用する「治療」または「療法」という用語は、緑内障の治療に好適な任意の治療を意味する。治療は、緑内障のための標準治療からなっていてもよい。緑内障の標準治療の非限定的な例としては、点眼剤、丸薬、レーザー手術、切開手術、またはこれらの方法の組み合わせが挙げられる。一般に、点眼剤は、低グレードの緑内障を治療するために使用する。点眼剤が十分にIOPを制御しない場合、点眼剤に加えて丸薬を使用してもよい。投薬により所望の結果が達成されないか、または耐えられない副作用がある場合、手術が次の選択肢であり得る。手術は、レーザー手術または切開手術であり得る。レーザー手術は、投薬と切開手術の中間段階と考えられる。レーザー手術の非限定的な例としては、アルゴンレーザー線維柱帯形成術(ALT)、選択的線維柱帯形成術(SLT)、レーザー末梢虹彩切開術(LPI)及びシクロアブレーションが挙げられる。切開手術の非限定的な例としては、線維柱帯切除術、ドレナージインプラント手術、非穿孔性手術、エクスプレスミニ緑内障シャント、トラベクトーム及び管形成術が挙げられる。生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいたグレードI、グレードIIまたはグレードIIIの分類に基づいて、対象は、点眼剤、丸薬、レーザー手術及び/または切開手術で治療され得る。さらに、治療決定は、あるグレードから次のグレードへ進行しているという根拠に基づいて行うことができる。
現在、緑内障の重症度または進行を検出する利用可能なバイオマーカーはない。Tgfb2は緑内障を引き起こすことがあるが、緑内障のバイオマーカーではない。現在、眼内圧(IOP)及び視野測定に基づいて緑内障治療を決定する。しかし、IOPは患者ごとに大きく異なり、視野測定は自覚的検査である。したがって、緑内障の治療決定に役立つバイオマーカーが必要である。
[項1]
緑内障と診断された対象における緑内障の重症度を判定する方法であって、
a)前記対象から得られた生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
b)前記生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を基準値と比較すること、及び
c)前記基準値に対する前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて、緑内障の重症度を判定すること、を含む、前記方法。
[項2]
前記対象が、軽度から中等度の緑内障と診断される、上記項1に記載の方法。
[項3]
前記対象が、緑内障と診断されないが、緑内障を有する危険性がある、上記項1に記載の方法。
[項4]
前記対象が、緑内障と診断されないが、緑内障を有する疑いがある、上記項1に記載の方法。
[項5]
前記対象が、前記基準値に対する前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を有すると判定される、上記項1に記載の方法。
[項6]
前記対象が、緑内障のグレードに基づいて治療される、上記項5に記載の方法。
[項7]
前記生体試料が、房水または網膜組織である、上記項1に記載の方法。
[項8]
前記生体試料が、房水である、上記項1に記載の方法。
[項9]
前記房水を、手術の開始時に採取する、上記項8に記載の方法。
[項10]
GDF15タンパク質を検出する、上記項1に記載の方法。
[項11]
前記基準値を上回るgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量が、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を示す、上記項1に記載の方法。
[項12]
約20pg/ml~約80pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIの緑内障を示し、約80pg/ml~約160pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIIの緑内障を示し、約160pg/ml以上の量のGDF15タンパク質がグレードIIIの緑内障を示す、上記項11に記載の方法。
[項13]
約46.4±12.1pg/mlの量のGDF15タンパク質が、グレードIの緑内障を示し、約129.5±38.0pg/mlの量のGDF15タンパク質が、グレードIIの緑内障を示し、約190±48.7pg/ml以上の量のGDF15タンパク質がグレードIIIの緑内障を示す、上記項11に記載の方法。
[項14]
前記対象を、前記基準値を上回る前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて治療する、上記項1に記載の方法。
[項15]
前記基準値が約20pg/mlである、上記項1に記載の方法。
[項16]
前記基準値が約8.9±7.7pg/mlである、上記項1に記載の方法。
[項17]
前記GDF15タンパク質の量を、試料をGDF15に特異的な抗体と接触させ、抗体に結合した前記GDF15の量を定量することによって検出する、上記項10に記載の方法。
[項18]
前記GDF15タンパク質の量を、イムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ(ELISA)、蛍光ベースアッセイ、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ(DELFIA)、ラジオメトリックアッセイ、マルチプレックスイムノアッセイ、及びサイトメトリービーズアッセイ(CBA)からなる群から選択される方法によって検出する、上記項10に記載の方法。
[項19]
前記GDF15タンパク質の量を、ELISAによって検出する、上記項18に記載の方法。
[項20]
臨床症状を評価すること、眼内圧を測定すること、視野測定を実施すること、またはそれらの組み合わせをさらに含む、上記項1に記載の方法。
[項21]
緑内障と診断された対象における治療を決定する方法であって、
a)前記対象から得られた生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
b)前記生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を基準値と比較し、前記基準値を上回る前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量が緑内障の重症度を示すこと、及び
c)前記検出された緑内障の重症度に基づいて前記対象の治療を決定すること、
を含む、前記方法。
[項22]
前記対象が、緑内障と診断されないが、緑内障を有する危険性がある、上記項21に記載の方法。
[項23]
前記対象が、緑内障と診断されないが、緑内障を有する疑いがある、上記項21に記載の方法。
[項24]
前記対象が、前記基準値に対する前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を有すると判定される、上記項21に記載の方法。
[項25]
約20pg/ml~約80pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIの緑内障を示し、約80pg/ml~約160pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIIの緑内障を示し、約160pg/ml以上のGDF15タンパク質の量がグレードIIIの緑内障を示す、上記項24に記載の方法。
[項26]
前記対象を、緑内障のグレードに基づいて治療する、上記項24または上記項25に記載の方法。
[項27]
前記治療が、点眼剤、丸薬、レーザー手術、切開手術、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項26に記載の方法。
[項28]
対象における緑内障の進行をモニタリングする方法であって、
a)前記対象から得られた第1の生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
b)後の時点で前記対象から得られた第2の生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
c)前記第2の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を、前記第1の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量と比較すること、及び
d)前記第2の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量が、前記第1の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に対して増加している場合、緑内障が進行していると判定すること、を含む、前記方法。
[項29]
対象における緑内障治療に対する応答をモニタリングする方法であって、
a)前記対象から得られた第1の生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
b)前記対象を治療すること、
c)後の時点で前記対象から得られた第2の生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
d)前記第2の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を、前記第1の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量と比較すること、及び
e)前記第2の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量が、前記第1の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に対して減少している場合、治療に対する応答を判定すること、
を含む、前記方法。
[項30]
GDF15タンパク質を検出する、上記項28または上記項29に記載の方法。
[項31]
前記基準値を上回るGDF15タンパク質の量が、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を示す、上記項30に記載の方法。
[項32]
約20pg/ml~約80pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIの緑内障を示し、約80pg/ml~約160pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIIの緑内障を示し、約160pg/ml以上のGDF15タンパク質の量がグレードIIIの緑内障を示す、上記項31に記載の方法。
[項33]
約46.4±12.1pg/mlのGDF15タンパク質の量が、グレードIの緑内障を示し、約129.5±38.0pg/mlのGDF15タンパク質の量が、グレードIIの緑内障を示し、約190±48.7pg/ml以上のGDF15タンパク質の量がグレードIIIの緑内障を示す、上記項31に記載の方法。
[項34]
GDF15タンパク質の量を、試料をGDF15に特異的な抗体と接触させ、前記抗体に結合したGDF15の量を定量することによって検出する、上記項30に記載の方法。
[項35]
前記GDF15タンパク質の量を、イムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ(ELISA)、蛍光ベースアッセイ、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ(DELFIA)、ラジオメトリックアッセイ、マルチプレックスイムノアッセイ、及びサイトメトリービーズアッセイ(CBA)からなる群から選択される方法によって検出する、上記項34に記載の方法。
[項36]
前記GDF15タンパク質の量を、ELISAによって検出する、上記項35に記載の方法。
[項37]
臨床症状を評価すること、眼内圧を測定すること、視野測定を実施すること、またはそれらの組み合わせをさらに含む、上記項28または上記項29に記載の方法。
本出願のファイルは、カラーで作成された少なくとも1つの図面を含んでいる。カラー図面(複数可)による本特許出願公開の写しは、請求に応じて、必要な手数料が支払われた場合に、米国特許商標庁により提供される。
Claims (37)
- 緑内障と診断された対象における緑内障の重症度を判定する方法であって、
a)前記対象から得られた生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
b)前記生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を基準値と比較すること、及び
c)前記基準値に対する前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて、緑内障の重症度を判定すること、を含む、前記方法。 - 前記対象が、軽度から中等度の緑内障と診断される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、緑内障と診断されないが、緑内障を有する危険性がある、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、緑内障と診断されないが、緑内障を有する疑いがある、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、前記基準値に対する前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を有すると判定される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、緑内障のグレードに基づいて治療される、請求項5に記載の方法。
- 前記生体試料が、房水または網膜組織である、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が、房水である、請求項1に記載の方法。
- 前記房水を、手術の開始時に採取する、請求項8に記載の方法。
- GDF15タンパク質を検出する、請求項1に記載の方法。
- 前記基準値を上回るgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量が、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を示す、請求項1に記載の方法。
- 約20pg/ml~約80pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIの緑内障を示し、約80pg/ml~約160pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIIの緑内障を示し、約160pg/ml以上の量のGDF15タンパク質がグレードIIIの緑内障を示す、請求項11に記載の方法。
- 約46.4±12.1pg/mlの量のGDF15タンパク質が、グレードIの緑内障を示し、約129.5±38.0pg/mlの量のGDF15タンパク質が、グレードIIの緑内障を示し、約190±48.7pg/ml以上の量のGDF15タンパク質がグレードIIIの緑内障を示す、請求項11に記載の方法。
- 前記対象を、前記基準値を上回る前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて治療する、請求項1に記載の方法。
- 前記基準値が約20pg/mlである、請求項1に記載の方法。
- 前記基準値が約8.9±7.7pg/mlである、請求項1に記載の方法。
- 前記GDF15タンパク質の量を、試料をGDF15に特異的な抗体と接触させ、抗体に結合した前記GDF15の量を定量することによって検出する、請求項10に記載の方法。
- 前記GDF15タンパク質の量を、イムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ(ELISA)、蛍光ベースアッセイ、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ(DELFIA)、ラジオメトリックアッセイ、マルチプレックスイムノアッセイ、及びサイトメトリービーズアッセイ(CBA)からなる群から選択される方法によって検出する、請求項10に記載の方法。
- 前記GDF15タンパク質の量を、ELISAによって検出する、請求項18に記載の方法。
- 臨床症状を評価すること、眼内圧を測定すること、視野測定を実施すること、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 緑内障と診断された対象における治療を決定する方法であって、
a)前記対象から得られた生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
b)前記生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を基準値と比較し、前記基準値を上回る前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量が緑内障の重症度を示すこと、及び
c)前記検出された緑内障の重症度に基づいて前記対象の治療を決定すること、
を含む、前記方法。 - 前記対象が、緑内障と診断されないが、緑内障を有する危険性がある、請求項21に記載の方法。
- 前記対象が、緑内障と診断されないが、緑内障を有する疑いがある、請求項21に記載の方法。
- 前記対象が、前記基準値に対する前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に基づいて、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を有すると判定される、請求項21に記載の方法。
- 約20pg/ml~約80pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIの緑内障を示し、約80pg/ml~約160pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIIの緑内障を示し、約160pg/ml以上のGDF15タンパク質の量がグレードIIIの緑内障を示す、請求項24に記載の方法。
- 前記対象を、緑内障のグレードに基づいて治療する、請求項24または請求項25に記載の方法。
- 前記治療が、点眼剤、丸薬、レーザー手術、切開手術、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 対象における緑内障の進行をモニタリングする方法であって、
a)前記対象から得られた第1の生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
b)後の時点で前記対象から得られた第2の生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
c)前記第2の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を、前記第1の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量と比較すること、及び
d)前記第2の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量が、前記第1の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に対して増加している場合、緑内障が進行していると判定すること、を含む、前記方法。 - 対象における緑内障治療に対する応答をモニタリングする方法であって、
a)前記対象から得られた第1の生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
b)前記対象を治療すること、
c)後の時点で前記対象から得られた第2の生体試料中のgdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を測定すること、
d)前記第2の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量を、前記第1の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量と比較すること、及び
e)前記第2の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量が、前記第1の生体試料中の前記gdf15核酸またはGDF15タンパク質の量に対して減少している場合、治療に対する応答を判定すること、
を含む、前記方法。 - GDF15タンパク質を検出する、請求項28または請求項29に記載の方法。
- 前記基準値を上回るGDF15タンパク質の量が、グレードI、グレードIIまたはグレードIIIの緑内障を示す、請求項30に記載の方法。
- 約20pg/ml~約80pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIの緑内障を示し、約80pg/ml~約160pg/mlの量のGDF15タンパク質がグレードIIの緑内障を示し、約160pg/ml以上のGDF15タンパク質の量がグレードIIIの緑内障を示す、請求項31に記載の方法。
- 約46.4±12.1pg/mlのGDF15タンパク質の量が、グレードIの緑内障を示し、約129.5±38.0pg/mlのGDF15タンパク質の量が、グレードIIの緑内障を示し、約190±48.7pg/ml以上のGDF15タンパク質の量がグレードIIIの緑内障を示す、請求項31に記載の方法。
- GDF15タンパク質の量を、試料をGDF15に特異的な抗体と接触させ、前記抗体に結合したGDF15の量を定量することによって検出する、請求項30に記載の方法。
- 前記GDF15タンパク質の量を、イムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ(ELISA)、蛍光ベースアッセイ、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ(DELFIA)、ラジオメトリックアッセイ、マルチプレックスイムノアッセイ、及びサイトメトリービーズアッセイ(CBA)からなる群から選択される方法によって検出する、請求項34に記載の方法。
- 前記GDF15タンパク質の量を、ELISAによって検出する、請求項35に記載の方法。
- 臨床症状を評価すること、眼内圧を測定すること、視野測定を実施すること、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項28または請求項29に記載の方法。
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