JP2022024104A - 寛容性を誘導するための生体分子の細胞内送達 - Google Patents
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Abstract
Description
形態では、前記抗原は、修飾抗原である。一部の実施形態では、修飾抗原は、治療剤と融合した抗原を含む。一部の実施形態では、修飾抗原は、ターゲティングペプチドと融合した抗原を含む。一部の実施形態では、前記細胞懸濁液は、前記狭窄部を通る前に、それと同時にまたはその後に抗原と接触する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
個体において抗原への寛容性を誘導するための方法であって、
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該免疫細胞が寛容原性免疫細胞であり、該抗原の提示が該抗原への寛容性を誘導する、ステップと
を含む方法。
(項目2)
個体において抗原への寛容性を誘導するための方法であって、
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原および寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって、該抗原を含む寛容原性免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該寛容原性免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への寛容性を誘導する、ステップと
を含む方法。
(項目3)
個体において抗原への免疫応答を抑制するための方法であって、
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該免疫細胞が寛容原性免疫細胞であり、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制する、ステップと
を含む方法。
(項目4)
個体において抗原への免疫応答を抑制するための方法であって、
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原および寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって、該抗原を含む免疫抑制免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該免疫抑制免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制する、ステップと
を含む方法。
(項目5)
個体において抗原への寛容性を誘導するための方法であって、該抗原を含む寛容原性免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への寛容性を誘導するステップを含み、該寛容原性免疫細胞またはその前駆体を狭窄部に通すことによって該抗原が該寛容原性免疫細胞に導入され、ここで、該抗原が該寛容原性免疫細胞またはその前駆体に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こす、方法。
(項目6)
個体において抗原への寛容性を誘導するための方法であって、該抗原および寛容原性因子を含む寛容原性免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への寛容性を誘導するステップを含み、該寛容原性免疫細胞またはその前駆体を狭窄部に通すことによって該抗原および該寛容原性因子が該寛容原性免疫細胞に導入され、ここで、該抗原および該寛容原性因子が該寛容原性免疫細胞またはその前駆体に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こす、方法。
(項目7)
個体において抗原への免疫応答を抑制するための方法であって、該抗原を含む免疫抑制免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制するステップを含み、該免疫抑制免疫細胞またはその前駆体を狭窄部に通すことによって該抗原が該免疫抑制免疫細胞に導入され、ここで、該抗原が該免疫抑制免疫細胞またはその前駆体に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こす、方法。
(項目8)
個体において抗原への免疫応答を抑制するための方法であって、該抗原および寛容原性因子を含む免疫抑制免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制するステップを含み、該免疫抑制免疫細胞またはその前駆体を狭窄部に通すことによって該抗原および該寛容原性因子が該免疫抑制免疫細胞に導入され、ここで、該抗原および該寛容原性因子が該免疫抑制免疫細胞またはその前駆体に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こす、方法。
(項目9)
寛容原性免疫細胞を生成するための方法であって、免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップを含み、該細胞と接触した寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって、該寛容原性免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こす、方法。
(項目10)
免疫抑制免疫細胞を生成するための方法であって、免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって、該免疫抑制免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こすステップを含む、方法。
(項目11)
前記細胞と接触した寛容原性因子および抗原が前記免疫細胞に入るように、前記狭窄部が該細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こす、項目9または10に記載の方法。
(項目12)
前記免疫細胞が第2の狭窄部にさらに通され、前記細胞と接触した抗原が該免疫細胞に入るように、該第2の狭窄部が該細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こす、項目9または10に記載の方法。
(項目13)
前記免疫細胞が抗原提示細胞である、項目9~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
抗原を含む寛容原性抗原提示細胞を生成する方法であって、寛容原性抗原提示細胞が狭窄部に通され、ここで、該細胞と接触した抗原が該抗原提示細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、方法。
(項目15)
抗原を含む免疫抑制抗原提示細胞を生成する方法であって、免疫抑制抗原提示細胞が狭窄部に通され、ここで、該細胞と接触した抗原が該抗原提示細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、方法。
(項目16)
寛容原性表現型を生成する寛容原性因子を免疫細胞に送達するための方法であって、該免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該寛容原性因子が該細胞に入ることができるように、該狭窄部が該免疫細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、該細胞懸濁液を該寛容原性因子と接触させるステップであって、該寛容原性因子が免疫賦活因子の発現および/もしくは活性を阻害し、免疫抑制分子の発現および/もしくは活性を増強し、炎症性分子の発現および/もしくは活性を阻害し、ならびに/または抗炎症分子の発現および/もしくは活性を増強する、ステップとを含む方法。
(項目17)
寛容原性免疫細胞に抗原を送達するための方法であって、該寛容原性免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該抗原が該細胞に入ることができるように、該狭窄部が該寛容原性免疫細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、該細胞懸濁液を該抗原と接触させるステップとを含む方法。
(項目18)
免疫抑制表現型を生成する寛容原性因子を免疫細胞に送達するための方法であって、該免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該寛容原性因子が該細胞に入ることができるように、該狭窄部が該免疫細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、該細胞懸濁液を該寛容原性因子と接触させるステップであって、該寛容原性因子が免疫賦活因子の発現および/もしくは活性を阻害し、免疫抑制分子の発現および/もしくは活性を増強し、炎症性分子の発現および/もしくは活性を阻害し、ならびに/または抗炎症分子の発現および/もしくは活性を増強する、ステップとを含む方法。
(項目19)
免疫抑制免疫細胞に抗原を送達するための方法であって、該免疫抑制免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該抗原が該細胞に入ることができるように、該狭窄部が該免疫抑制免疫細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、該細胞懸濁液を該抗原と接触させるステップとを含む方法。
(項目20)
個体において抗原への免疫応答を抑制するための方法であって、
a.第1の免疫細胞を含む第1の細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.第2の免疫細胞を含む第2の細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって免疫抑制免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
c.該第1の免疫細胞および第2の免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制する、ステップと
を含む方法。
(項目21)
前記第1または第2の免疫細胞による前記抗原の提示が、該抗原への免疫応答を抑制する、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記第2の免疫細胞が前記第1の免疫細胞に免疫抑制表現型を付与し、それによって免疫抑制性の第1の免疫細胞を生成し、該免疫抑制性の第1の免疫細胞による前記抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制する、項目20に記載の方法。
(項目23)
個体において抗原への寛容性を誘導するための方法であって、
a.第1の免疫細胞を含む第1の細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.第2の免疫細胞を含む第2の細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって寛容原性免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
c.該第1の免疫細胞および第2の免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制する、ステップとを含む方法。
(項目24)
前記第1または第2の免疫細胞による前記抗原の提示が、該抗原への寛容性を誘導する、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記第2の免疫細胞が前記第1の免疫細胞に寛容原性表現型を付与し、それによって寛容原性の第1の免疫細胞を生成し、該寛容原性の第1の免疫細胞による前記抗原の提示が該抗原への寛容性を誘導する、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記第1の免疫細胞および前記第2の免疫細胞が、前記個体に同時に導入される、項目20~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記第1の免疫細胞および前記第2の免疫細胞が、前記個体に逐次的に導入される、項目20~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記寛容原性免疫細胞またはその前駆体が、アジュバントと接触していない、項目1、2、5、6、9、11~14、16、17および23~27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記免疫抑制免疫細胞またはその前駆体が、アジュバントと接触していない、項目3、4、7、8、10~13、15、18~22、26および27のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記アジュバントが、TLR3およびRLRリガンド、TLR4リガンド、TLR5リガンド、TLR7/8リガンド、TLR9リガンド、NOD2リガンド、ミョウバン、油中水型エマルジョン、rhIL-2、抗CD40、CD40L、IL-12ならびに環状ジヌクレオチドからなる群から選択される、項目28または29に記載の方法。
(項目31)
前記寛容原性免疫細胞が、該寛容原性免疫細胞の非寛容原性前駆体と比較して1つまたは複数の共刺激シグナルを提供する低減された能力を含む、項目1、2、5、6、9、11~14、16、17および23~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記免疫抑制免疫細胞が、該免疫抑制免疫細胞の非免疫抑制前駆体と比較して1つまたは複数の共刺激シグナルを提供する低減された能力を含む、項目3、4、7、8、10~13、15、18~22、26、27および29のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記1つまたは複数の共刺激シグナルが、CD40、CD80、CD86、CD54、CD83、CD79およびICOSリガンドからなる群から選択される分子によって媒介される、項目31または32に記載の方法。
(項目34)
前記寛容原性免疫細胞が、該寛容原性免疫細胞の非寛容原性前駆体と比較して1つまたは複数の炎症性シグナルを提供する低減された能力を含む、項目1、2、5、6、9、11~14、16、17、23~28および31のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記免疫抑制免疫細胞が、該免疫抑制免疫細胞の非免疫抑制前駆体と比較して1つまたは複数の炎症性シグナルを提供する低減された能力を含む、項目3、4、7、8、10~13、15、18~22、26、27、29および32のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記1つまたは複数の炎症性シグナルが、インターロイキン-1(IL-1)、IL-12、IL-18、腫瘍壊死因子(TNF)、インターフェロンガンマ(IFN-ガンマ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、NF-κB、インターフェロン調節因子(IRF)、およびJAK-STATシグナル伝達経路に関連した分子からなる群から選択される分子によって媒介される、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
前記寛容原性因子が、免疫賦活因子の発現および/もしくは活性を阻害し、免疫抑制分子の発現および/もしくは活性を増強し、炎症性分子の発現および/もしくは活性を阻害し、ならびに/または抗炎症分子の発現および/もしくは活性を増強する、項目2、4、6、8~11、16、18、20および23のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記抗原が、該寛容原性免疫細胞によって提示される、項目1、2、5、6、11~14、17、23~28および31のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記抗原が、前記免疫抑制免疫細胞によって提示される、項目3、4、7、8、11~13、15、19~22、26、27、29および32のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
少なくとも1つの他の抗原への寛容性が誘導される、項目2、6、9、11~13、16、23~28および31のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
少なくとも1つの他の抗原への免疫応答が抑制される、項目4、8、10~13、18、20~22、26、27、29および32のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
少なくとも1つのさらなる抗原が、前記細胞に導入される、項目1~8、11、12、14、15、17、19および20~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
少なくとも1つのさらなる寛容原性因子が、前記細胞に導入される、項目2、4、6、8、9~11、16、18、20および23のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
個体において免疫応答を抑制するための方法であって、
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した非機能的サイトカイン結合タンパク質をコードする化合物が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該非機能的サイトカイン結合タンパク質が発現され、該非機能的サイトカイン結合タンパク質が遊離炎症性サイトカインを結合する、ステップと
を含む方法。
(項目45)
前記非機能的サイトカイン結合タンパク質が、非機能的サイトカイン受容体を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記非機能的サイトカイン受容体が、細胞質シグナル伝達ドメインを欠いている、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記非機能的サイトカイン結合タンパク質が、標的サイトカインを切断するタンパク分解部位を含む、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記非機能的サイトカイン結合タンパク質が、抗サイトカイン抗体を含む、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記非機能的サイトカイン結合タンパク質が、抗サイトカインB細胞受容体を含む、項目44に記載の方法。
(項目50)
前記免疫細胞が、前記個体に由来する、項目1~7および20~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記免疫細胞が、異なる個体に由来する、項目1~7および20~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記狭窄部が、マイクロ流体チャネルの中に含有される、項目1~51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記狭窄部が孔であるか、または孔の中に含有される、項目1~51のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記孔が、表面に含有される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記表面が、フィルターである、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記表面が、膜である、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記狭窄部サイズが、前記免疫細胞の直径の関数である、項目1~56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記狭窄部サイズが、前記細胞直径の約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%または約99%である、項目1~57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記チャネルが、約10μmの狭窄部長および約4μmの狭窄部幅を含む、項目1~58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記孔径が、約0.4μm、約3μm、約4μm、約5μm、約8μm、約10μm、約12μmまたは約14μmである、項目1~59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
約-5℃~約45℃の間で実行される、項目1~60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記細胞懸濁液が、混合細胞集団を含む、項目1~4、9、10および16~61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記細胞懸濁液が、全血である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記細胞懸濁液が、末梢血単核細胞を含む、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記細胞懸濁液が、精製された細胞集団を含む、項目1~4、9、10および16~61のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記細胞懸濁液が、哺乳動物細胞を含む、項目1~4、9、10および16~65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記細胞懸濁液が、サル細胞、マウス細胞、イヌ細胞、ネコ細胞、ウマ細胞、ラット細胞、ヒツジ細胞、ヤギ細胞、ブタ細胞またはウサギ細胞を含む、項目1~4、9、10および16~66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記細胞懸濁液が、ヒト細胞を含む、項目1~4、9、10および16~66のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記細胞懸濁液が、非哺乳動物細胞を含む、項目1~4、9、10および16~65のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記細胞懸濁液が、細菌細胞、酵母細胞、ニワトリ細胞、カエル細胞、昆虫細胞、魚類細胞または線虫細胞を含む、項目1~4、9、10、16~65および69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記免疫細胞が、哺乳動物細胞である、項目1~13および16~68のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記免疫細胞が、サル細胞、マウス細胞、イヌ細胞、ネコ細胞、ウマ細胞、ラット細胞、ヒツジ細胞、ヤギ細胞、ブタ細胞またはウサギ細胞である、項目1~13、16~68および71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記免疫細胞が、ヒト細胞である、項目1~13、16~68および71のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記免疫細胞が、T細胞、B細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、NK細胞、自然リンパ球、好中球、好塩基球、好酸球、骨髄由来サプレッサー細胞または肥満細胞である、項目1~13および16~73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記抗原提示細胞が、哺乳動物細胞である、項目14、15および50~74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記抗原提示細胞が、サル、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ヒツジ、ヤギ、ブタまたはウサギの細胞である、項目14、15および50~75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記抗原提示細胞が、ヒト細胞である、項目14、15および50~75のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記抗原提示細胞が、T細胞、B細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、NK細胞、自然リンパ球、好中球、好塩基球、好酸球、骨髄由来サプレッサー細胞または肥満細胞である、項目14、15および50~77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記抗原が、外来抗原である、項目1~15、20~43および50~78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記抗原が、自己抗原である、項目1~15、20~43および50~78のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記抗原が、同種移植抗原である、項目1~15、20~43および50~78のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記抗原が、タンパク質またはポリペプチドである、項目1~15、20~43および50~78のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記抗原が、溶解物である、項目1~15、20~43および50~78のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
前記抗原が、修飾抗原である、項目1~15、20~43および50~83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
前記修飾抗原が、治療剤と融合した抗原を含む、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記修飾抗原が、ターゲティングペプチドと融合した抗原を含む、項目84に記載の方法。
(項目87)
前記細胞懸濁液が、前記狭窄部を通る前に、それと同時にまたはその後に前記抗原と接触する、項目1~4、9、10および16~86のいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
前記寛容原性因子が、共刺激分子の活性を阻害する、項目1~43および50~87のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
前記寛容原性因子が、共刺激分子の発現を低下させる、項目1~43および50~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
前記寛容原性因子が、共刺激分子の発現をモジュレートする核酸を欠失させる、項目1~43および50~89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
前記寛容原性因子が、共刺激分子を阻害する、項目1~43および50~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
前記寛容原性因子が、共刺激分子の発現を抑制する転写レギュレーターの活性を増加させる、項目1~43および50~91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記寛容原性因子が、共刺激分子の発現を抑制するタンパク質インヒビターの活性を増加させる、項目1~43および50~91のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記寛容原性因子が、前記共刺激分子のサプレッサーをコードする核酸を含む、項目1~43および50~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記共刺激分子が、CD80またはCD86である、項目88~94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記寛容原性因子が、免疫抑制因子の活性を増強する、項目1~43および50~95のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
前記免疫抑制因子が、共阻害分子、転写レギュレーターまたは免疫抑制分子である、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記寛容原性因子が、共阻害分子の活性を増強する、項目1~43、50~87、96および97のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
前記寛容原性因子が、共阻害分子の発現を増加させる、項目1~43、50~87および96~98のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
前記寛容原性因子が、共阻害分子をコードする、項目1~43、50~87および96~99のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
前記寛容原性因子が、共阻害分子の活性を増加させる、項目1~43、50~87および96~100のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
前記寛容原性因子が、共阻害分子の発現を増強する転写レギュレーターの活性を増加させる、項目1~43、50~87および96~98のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
前記寛容原性因子が、共阻害分子の発現を増加させるポリペプチドの活性を増加させる、項目1~43、50~87、96~98および102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
前記寛容原性因子が、共阻害分子のエンハンサーをコードする核酸を含む、項目1~43、50~87、96~98および102のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記共阻害分子が、PD-L1、PD-L2またはCTLA-4である、項目97~104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
前記寛容原性因子が、前記免疫抑制分子の活性を増強する、項目1~43、50~87、96および97のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
前記寛容原性因子が、免疫抑制分子の発現を増加させる、項目1~43、50~87、96、97および106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
前記寛容原性因子が、免疫抑制分子をコードする、項目1~43、50~87、96、97および106のいずれか一項に記載の方法。
(項目109)
前記寛容原性因子が、免疫抑制分子の活性を増加させる、項目1~43、50~87、96、97および106のいずれか一項に記載の方法。
(項目110)
前記寛容原性因子が、免疫抑制分子の発現を増強する転写レギュレーターの活性を増加させる、項目1~43、50~87、96、97および106のいずれか一項に記載の方法。
(項目111)
前記寛容原性因子が、免疫抑制分子の発現を増強するポリペプチドの活性を増加させる、項目1~43、50~87、96、97および106のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
前記寛容原性因子が、免疫抑制分子のエンハンサーをコードする核酸を含む、項目1~43、50~87、96、97および106のいずれか一項に記載の方法。
(項目113)
前記免疫抑制分子が、ARG1、NO、NOS2、IDO、IL-4、IL-10、IL-13、IL-35、IFNαまたはTGFβである、項目97または106のいずれか一項に記載の方法。
(項目114)
前記寛容原性因子が、炎症性分子の活性を阻害する、項目1~43および50~87のいずれか一項に記載の方法。
(項目115)
前記炎症性分子が、炎症性転写因子である、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記寛容原性因子が、炎症性転写因子を阻害する、項目1~43、50~87、114および115のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
前記寛容原性因子が、炎症性転写因子の発現を低下させる、項目1~43、50~87および114~116のいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
前記寛容原性因子が、炎症性転写因子をコードする核酸を欠失させる、項目1~43、50~87および114~116のいずれか一項に記載の方法。
(項目119)
のいずれか一項 前記寛容原性因子が、炎症性転写因子の発現を抑制する転写レギュレーターの活性を増加させる、項目1~43、50~87および114~116のいずれか一項に記載の方法。
(項目120)
前記寛容原性因子が、炎症性転写因子の発現を抑制するタンパク質インヒビターの活性を増加させる、項目1~43、50~87および114~116のいずれか一項に記載の方法。
(項目121)
前記寛容原性因子が、炎症性転写因子のサプレッサーをコードする核酸を含む、項目1~43、50~87および114~116のいずれか一項に記載の方法。
(項目122)
前記炎症性転写因子が、NF-κB、インターフェロン調節因子、またはJAK-STATシグナル伝達経路に関連した分子である、項目115~121のいずれか一項に記載の方法。
(項目123)
前記寛容原性因子が、1つまたは複数の炎症性サイトカインの産生および/または分泌を減少させる、項目1~43、50~87および114~116のいずれか一項に記載の方法。
(項目124)
前記1つまたは複数の炎症性サイトカインが、インターロイキン-1(IL-1)、IL-12およびIL-18、腫瘍壊死因子(TNF)、インターフェロンガンマ(IFN-ガンマ)、ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)からなる群から選択される、項目123に記載の方法。
(項目125)
前記寛容原性因子が、1つまたは複数の抗炎症性サイトカインの産生および/または分泌を増加させる、項目1~43、50~87および114~116のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記1つまたは複数の抗炎症性サイトカインが、IL-4、IL-10、IL-13、IL-35、IFN-αおよびトランスフォーミング成長因子ベータ(TGFβ)からなる群から選択される、項目125に記載の方法。
(項目127)
前記寛容原性因子が、抗原に結合すると免疫抑制サイトカインの産生を誘発する細胞質シグナル伝達ドメインを含有する改変されたTCRをコードする、項目1~43および50~87のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
前記寛容原性因子が、抗原に結合すると免疫抑制サイトカインの産生を誘発する細胞質シグナル伝達ドメインを含有するキメラ抗原受容体をコードする、項目1~43および50~87のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記寛容原性因子が、核酸を含む、項目1~43および50~128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
前記寛容原性因子が、siRNA、mRNA、miRNA、lncRNA、tRNAまたはshRNAをコードする核酸を含む、項目1~43および50~129のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
前記寛容原性因子が、プラスミドである、項目1~43および50~130のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
前記寛容原性因子が、タンパク質核酸複合体を含む、項目1~43および50~128のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記寛容原性因子が、Cas9ポリペプチドおよびガイドRNAまたはドナーDNAを含む、項目1~43、50~128および132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記寛容原性因子が、Cas9ポリペプチドおよびガイドRNAまたはドナーDNAをコードする核酸を含む、項目1~43および50~129のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
前記寛容原性因子が、ポリペプチドを含む、項目1~43および50~128のいずれか一項に記載の方法。
(項目136)
前記ポリペプチドが、ヌクレアーゼ、TALENタンパク質、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼまたはCREリコンビナーゼである、項目1~43、50~128および135のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
前記ポリペプチドが、トランスポザーゼまたはインテグラーゼ酵素である、項目1~43、50~128および135のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
前記ポリペプチドが、抗体である、項目1~43、50~128および135のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
前記ポリペプチドが、転写因子である、項目1~43、50~128および135のいずれか一項に記載の方法。
(項目140)
前記寛容原性因子が、小分子である、項目1~43および50~128のいずれか一項に記載の方法。
(項目141)
前記寛容原性因子が、ナノ粒子である、項目1~43および50~128のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
前記細胞懸濁液が、前記狭窄部を通る前に、それと同時にまたはその後に前記寛容原性因子と接触する、項目1~43および50~141のいずれか一項に記載の方法。
(項目143)
前記免疫応答が、少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約75%、約80%、約90%または約100%抑制される、項目3、4、7、8および10~142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
前記抑制された免疫応答が、1つまたは複数の炎症性サイトカインの減少した産生および/または分泌を含む、項目3、4、7、8および10~143のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
前記1つまたは複数の炎症性サイトカインが、インターロイキン-1(IL-1)、IL-12およびIL-18、腫瘍壊死因子(TNF)、インターフェロンガンマ(IFN-ガンマ)ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)からなる群から選択される、項目144に記載の方法。
(項目146)
前記抑制された免疫応答が、1つまたは複数の抗炎症性サイトカインの増加した産生および/または分泌を含む、項目3、4、7、8および10~143のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記1つまたは複数の抗炎症性サイトカインが、IL-4、IL-10、IL-13、IL-35、IFN-αおよびトランスフォーミング成長因子ベータ(TGFβ)からなる群から選択される、項目146に記載の方法。
(項目148)
前記抑制された免疫応答が、T細胞応答の減少を含む、項目3、4、7、8および10~143のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記T細胞応答の減少が、T細胞活性化の減少を含む、項目148に記載の方法。
(項目150)
前記T細胞応答の減少が、T細胞生存の減少を含む、項目148~149のいずれか一項に記載の方法。
(項目151)
前記T細胞応答の減少が、T細胞増殖の減少を含む、項目148~150のいずれか一項に記載の方法。
(項目152)
前記T細胞応答の減少が、T細胞機能性の減少を含む、項目148~151のいずれか一項に記載の方法。
(項目153)
前記抑制された免疫応答が、Treg応答の増強を含む、項目3、4、7、8および10~152のいずれか一項に記載の方法。
(項目154)
前記抑制された免疫応答が、B細胞応答の減少を含む、項目3、4、7、8および10~153のいずれか一項に記載の方法。
(項目155)
前記B細胞応答の減少が、抗体産生の減少を含む、項目154に記載の方法。
(項目156)
前記抑制された免疫応答が、サイトカイン産生の減少を含む、項目3、4、7、8および10~155のいずれか一項に記載の方法。
(項目157)
前記抑制された免疫応答が、自己免疫応答の減少を含む、項目3、4、7、8および10~156のいずれか一項に記載の方法。
(項目158)
前記抑制された免疫応答が、アレルギー応答の減少を含む、項目3、4、7、8および10~157のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記抗原が、移植組織に関連した抗原である、項目1~15、20~43および50~78のいずれか一項に記載の方法。
(項目160)
前記抑制された免疫応答が、前記移植組織に対する免疫応答の減少を含む、項目3、4、7、8および10~159のいずれか一項に記載の方法。
(項目161)
前記抗原が、ウイルスに関連する、項目1~15、20~43および50~78のいずれか一項に記載の方法。
(項目162)
前記抑制された免疫応答が、前記ウイルスへの病原性免疫応答の減少を含む、項目3、4、7、8および10~161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記抑制された免疫応答が、治療剤に対する免疫応答の減少を含む、項目3、4、7、8および10~162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
前記抑制された免疫応答が、治療ビヒクルに対する免疫応答の減少を含む、項目3、4、7、8および10~163のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
前記寛容性が、1つまたは複数の炎症性サイトカインの産生および/または分泌の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43および50~142のいずれか一項に記載の方法。
(項目166)
前記1つまたは複数の炎症性サイトカインが、インターロイキン-1(IL-1)、IL-12およびIL-18、腫瘍壊死因子(TNF)、インターフェロンガンマ(IFN-ガンマ)ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)からなる群から選択される、項目165に記載の方法。
(項目167)
前記寛容性が、1つまたは複数の抗炎症性サイトカインの産生および/または分泌の増加を含む、項目1、2、5、6、23~43および50~142のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記1つまたは複数の抗炎症性サイトカインが、IL-4、IL-10、IL-13、IL-35、IFN-αおよびトランスフォーミング成長因子ベータ(TGFβ)からなる群から選択される、項目167に記載の方法。
(項目169)
前記寛容性が、T細胞応答の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43および50~142のいずれか一項に記載の方法。
(項目170)
前記T細胞応答の減少が、T細胞活性化の減少を含む、項目169に記載の方法。
(項目171)
前記T細胞応答の減少が、T細胞生存の減少を含む、項目169~170のいずれか一項に記載の方法。
(項目172)
前記T細胞応答の減少が、T細胞増殖の減少を含む、項目169~171のいずれか一項に記載の方法。
(項目173)
前記T細胞応答の減少が、T細胞機能性の減少を含む、項目169~172のいずれか一項に記載の方法。
(項目174)
前記T細胞応答の減少が、T細胞表現型の変化を含む、項目169~173のいずれか一項に記載の方法。
(項目175)
前記寛容性が、T細胞の非共刺激活性化を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~174のいずれか一項に記載の方法。
(項目176)
前記寛容性が、Treg応答の増強を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~175のいずれか一項に記載の方法。
(項目177)
前記寛容性が、B細胞応答の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~176のいずれか一項に記載の方法。
(項目178)
前記B細胞応答の減少が、抗体産生の減少を含む、項目177に記載の方法。
(項目179)
前記寛容性が、サイトカイン産生の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~178のいずれか一項に記載の方法。
(項目180)
前記寛容性が、自己免疫性応答の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~179のいずれか一項に記載の方法。
(項目181)
前記寛容性が、アレルギー応答の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~180のいずれか一項に記載の方法。
(項目182)
前記寛容性が、前記移植組織に対する免疫応答の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~181のいずれか一項に記載の方法。
(項目183)
前記寛容性が、前記ウイルスへの病原性免疫応答の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~182のいずれか一項に記載の方法。
(項目184)
前記寛容性が、治療剤に対する免疫応答の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~183のいずれか一項に記載の方法。
(項目185)
前記寛容性が、治療ビヒクルに対する免疫応答の減少を含む、項目1、2、5、6、23~43、50~142および169~184のいずれか一項に記載の方法。
(項目186)
少なくとも1、2、3、4、5または6回繰り返される、項目1~185のいずれか一項に記載の方法。
(項目187)
前記方法の任意の2回の繰り返しの間の時間間隔が、少なくとも1日、1週、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月または1年である、項目186に記載の方法。
(項目188)
項目1~43および50~187のいずれか一項に記載の方法で使用するための、前記狭窄部、免疫細胞、抗原および/または寛容原性因子を含む系。
(項目189)
項目44~187のいずれか一項に記載の方法で使用するための、前記狭窄部、免疫細胞および非機能的サイトカイン結合タンパク質をコードする化合物を含む系。
I.一般技術
て普通に用いられる。
II.定義
III.免疫抑制および寛容性
一部の実施形態では、本発明は、細胞懸濁液を狭窄部に通すことによって免疫応答を抑制するまたは寛容性を誘導する方法であって、抗原または寛容原性因子が免疫細胞に入るように、マイクロ流体チャネルの中に含有される該狭窄部が該免疫細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こす、方法を提供する。一部の実施形態では、複数の狭窄部が、前記マイクロ流体チャネルの中に並列的におよび/または直列的に配置されていてもよい。本明細書に開示する方法に使用するための細胞を変形させる狭窄部を含有する例示的なマイクロ流体チャネルは、WO2013059343に記載されている。本明細書に開示する方法に使用するための孔を有する例示的な表面は、2015年9月4日に出願された米国仮出願第62/214,820号に記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、細胞懸濁液を狭窄部に通すことによって免疫応答を抑制するまたは寛容性を誘導する方法であって、抗原および/または寛容原性因子が免疫細胞に入るように、孔であるか、または孔の中に含有される該狭窄部が該免疫細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こす、方法を提供する。一部の実施形態では、前記孔は表面に含有される。本明細書に開示する方法に使用するための孔を有する例示的な表面は、2015年9月4日に出願された米国仮出願第62/214,820号に記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、細胞懸濁液を狭窄部に通すことによって免疫応答を抑制するまたは寛容性を誘導する方法であって、抗原または寛容原性因子が免疫細胞に入るように、該狭窄部が該免疫細胞を変形させ、それによって該細胞の摂動を引き起こし、ここで、該細胞の該摂動が、材料が該細胞の外側から該細胞の中に移動するのを可能にする該細胞の破れ口(breach)(例えば、穴、裂け目、空洞、開口、孔、破れ、空隙、穿孔)である、方法を提供する。前記変形は、例えば、機械的歪みおよび/またはせん断力によって誘導された圧力によって引き起こすことができる。一部の実施形態では、前記摂動は前記細胞膜の中の摂動である。一部の実施形態では、前記摂動は一時的なものである。一部の実施形態では、前記細胞の摂動は、約1.0×10-9秒から約2時間またはこれらの間の任意の時間もしくは時間の範囲にわたって続く。一部の実施形態では、前記細胞の摂動は、約1.0×10-9秒から約1秒、約1秒から約1分、または約1分から約1時間にわたって続く。一部の実施形態では、前記細胞の摂動は、約1.0×10-9秒から約1.0×10-1秒、約1.0×10-9秒から約1.0×10-2秒、約1.0×10-9秒から約1.0×10-3秒、約1.0×10-9秒から約1.0×10-4秒、約1.0×10-9秒から約1.0×10-5秒、約1.0×10-9秒から約1.0×10-6秒、約1.0×10-9秒から約1.0×10-7秒、または約1.0×10-9秒から約1.0×10-8秒のいずれか1つの間にわたって続く。一部の実施形態では、前記細胞の摂動は、約1.0×10-8秒から約1.0×10-1秒、約1.0×10-7秒から約1.0×10-1秒、約1.0×10-6秒から約1.0×10-1秒、約1.0×10-5秒から約1.0×10-1秒、約1.0×10-4秒から約1.0×10-1秒、約1.0×10-3秒から約1.0×10-1秒、または約1.0×10-2秒から約1.0×10-1秒のいずれか1つにわたって続く。本明細書に記載する方法によって作られた前記細胞の摂動(例えば、孔または穴)は、補体(complement)または細菌ヘモリシンによって作られるものなどの多量体の孔構造物を形成するタンパク質サブユニットのアセンブリーの結果として形成されるものではない。
本明細書に記載する方法によって免疫応答を抑制するまたは寛容性を誘導するための細胞への化合物の送達にはいくつかのパラメーターが影響し得る。一部の実施形態では、前記細胞懸濁液は、前記狭窄部を通る前に、それと同時にまたはその後に前記化合物と接触させられる。前記細胞は、送達するための前記化合物を含む溶液中に懸濁されて前記狭窄部を通過してもよいが、該細胞が該狭窄部を通過した後に該化合物を前記細胞懸濁液に加えてもよい。一部の実施形態では、送達される前記化合物は前記狭窄部上でコーティングされる。
えば、シリンジポンプ、蠕動運動ポンプ、手動のシリンジまたはピペット、ピストンなど)。一部の実施形態では、前記細胞は、陽圧または陰圧によって前記狭窄部に通される。一部の実施形態では、前記細胞は、一定圧力または可変圧力によって前記狭窄部に通される。一部の実施形態では、シリンジを使用して圧力を加える。一部の実施形態では、ポンプを使用して圧力を加える。一部の実施形態では、前記ポンプは蠕動運動ポンプまたはダイアフラムポンプである。一部の実施形態では、真空を使用して圧力を加える。一部の実施形態では、前記細胞は重力によって前記狭窄部に通される。一部の実施形態では、前記細胞は遠心力によって前記狭窄部に通される。一部の実施形態では、前記細胞は毛管圧力によって前記狭窄部に通される。
前記細胞懸濁液は、混合のまたは精製された細胞集団であってよい。一部の実施形態では、前記細胞懸濁液は、全血などの混合の細胞集団である。一部の実施形態では、前記細胞懸濁液は、精製された免疫細胞集団などの精製された細胞集団である。
一部の実施形態では、本発明は、免疫応答を抑制するまたは寛容性を誘導するための抗原の送達を提供し、ここで、該抗原は、本明細書に記載するいずれかの方法によって前記細胞に送達される。一部の実施形態では、前記抗原は単一の抗原である。一部の実施形態では、前記抗原は、抗原の混合物である。抗原は、細胞または抗体媒介性の免疫応答などの特異的な免疫応答を刺激する物質である。抗原は、特定の抗原に特異的な、T細胞受容体(TCR)などの免疫細胞によって発現された受容体に結合する。抗原と受容体の結合はその後に、細胞内シグナル伝達経路を誘発し、それが細胞活性化、サイトカイン産生、細胞遊走、細胞毒性因子の分泌、および抗体産生などの下流の免疫エフェクター経路に繋がる。
一部の態様では、本発明は、化合物が免疫細胞に入るように狭窄部に通すことによって改変された該免疫細胞を患者に導入することによって該患者を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、前記処置は、そのような改変された免疫細胞を前記患者に導入する複数回(2回、3回、4回、5回、6回、またはそれより多くの回数のいずれかなど)のステップを含む。一部の実施形態では、前記細胞は、患者から単離され、開示した方法にしたがって改変され、再び該患者に導入される。例えば、免疫細胞の集団が患者から単離され、化合物の送達を達成するために前記狭窄部に通され、次いで治療的免疫応答を増大させるために該患者に再注入される。一部の実施形態では、前記細胞が個体から単離され、開示した方法にしたがって改変され、再び該個体に導入される。例えば、免疫細胞の集団が個体から単離され、化合物の送達を達成するために前記狭窄部に通され、次いで該個体において免疫応答を抑制するまたは寛容性を誘導するために該患者に再注入される。
一部の態様では、本発明は、前記狭窄部、細胞懸濁液、および本明細書中に開示する方法に使用するための化合物を含むシステムを提供する。前記システムは、上記に開示した方法について記載した任意の実施形態を含むことができ、該実施形態には、マイクロ流体チャネルまたは細胞を変形させる狭窄部を提供するための孔を有する表面、細胞懸濁液、細胞の摂動、送達のパラメーター、化合物、および/または応用などが含まれる。一部の実施形態では、前記細胞を変形させる狭窄部は、免疫細胞への送達のためのサイズとなっている。一部の実施形態では、作動する流速、細胞および化合物濃度、前記狭窄部中での前記細胞の速度、および前記細胞懸濁液の組成(例えば、容量オスモル濃度、塩濃度、血清含有量、細胞濃度、pHなど)などの送達のパラメーターは、免疫応答を抑制するまたは寛容性を誘導するための化合物の応答を最大にするために最適化される。
XII.例示的な実施形態
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該免疫細胞が寛容原性免疫細胞であり、該抗原の提示が該抗原への寛容性を誘導する、ステップと
を含む方法。
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原および寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって、該抗原を含む寛容原性免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該寛容原性免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への寛容性を誘導する、ステップと
を含む方法。
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該免疫細胞が寛容原性免疫細胞であり、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制する、ステップと
を含む方法。
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原および寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって、該抗原を含む免疫抑制免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該免疫抑制免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制する、ステップと
を含む方法。
a.第1の免疫細胞を含む第1の細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.第2の免疫細胞を含む第2の細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって免疫抑制免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
c.該第1の免疫細胞および第2の免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制する、ステップと
を含む方法。
a.第1の免疫細胞を含む第1の細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した抗原が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.第2の免疫細胞を含む第2の細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した寛容原性因子が該免疫細胞に入り、それによって寛容原性免疫細胞を生成するように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
c.該第1の免疫細胞および第2の免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該抗原の提示が該抗原への免疫応答を抑制する、ステップとを含む方法。
a.免疫細胞を含む細胞懸濁液を狭窄部に通すステップであって、該細胞と接触した非機能的サイトカイン結合タンパク質をコードする化合物が該免疫細胞に入るように、該狭窄部が該細胞を変形させ、該細胞の摂動を引き起こす、ステップと、
b.該免疫細胞を該個体に導入するステップであって、該非機能的サイトカイン結合タンパク質が発現され、該非機能的サイトカイン結合タンパク質が遊離炎症性サイトカインを結合する、ステップと
を含む方法。
寛容性を誘導するためのB細胞への抗原および寛容原性因子の狭窄媒介性の送達
モデル抗原およびトランスジェニックT細胞を使用して、寛容性の誘導を実証するための一連の実験に着手する。
寛容性を誘導するためのB細胞への抗原の狭窄媒介性の送達
本研究では、抗原の狭窄媒介性の送達によって生成された細胞内抗原を含有するB細胞抗原提示細胞(APC)の、in vivoで抗原依存的寛容性を誘導する能力を評価した。マウスに抗原特異的T細胞を接種し、B細胞APCの注射により寛容化し、抗原特異的T細胞の数および炎症性サイトカインIFN-γのレベルを決定した。
0日目に雌ドナーマウスからC57BL/6Jレシピエントマウス(CD45.1+)にマウス毎にOVA特異的CD8+ OT-I細胞(1×106)およびCD4+ OT-II T細胞(1×106)(共にCD45.2+)を養子移入した。1日目にC57BL/6JマウスからB細胞を回収し、狭窄なし(without constriction)(B細胞-Endo)またはOVAタンパク質の狭窄媒介性細胞内送達(B細胞-SQZ)ありのいずれかで全長OVAタンパク質と共にインキュベートした。次いで、5×106個の各々のB細胞/マウスをレシピエントマウスに注射した。対照動物にPBS(チャレンジ対照)または10μgの遊離OVA(寛容性対照)のいずれかの注射を与えた。8日目に10μgのOVAタンパク質+50ngのLPS/マウスの皮内注射で抗原チャレンジを行った。12日目に各マウスの流入リンパ節および脾臓を分析し、抗原チャレンジに対するOT-IおよびOT-II T細胞応答をOT-IおよびOT-II T細胞数、IFN-γ細胞内染色についてのフローサイトメトリー、およびELISpotアッセイによって測定した。処置スケジュールの図解を図1に示し、処置群を表1に要約する。
12日目に4つの処置群のマウスにおいてOT-I特異的T細胞およびOT-II特異的T細胞の数を測定した。流入リンパ節由来の細胞(CD3+/CD8+でゲートまたはCD3+/CD4+でゲート)および脾臓由来の細胞(CD3+/CD8+でゲート)を抗原提示細胞のマーカーとしてT細胞受容体(TCR)Vアルファ2(TCRVa2)およびドナーT細胞のマーカーとしてCD45.2を染色してフローサイトメトリーにより分析した。CD8+ OT-I T細胞(TCRVa2+/CD45.2+)のパーセンテージの減少によって示されるように、チャレンジ対照と比べて、OVAタンパク質の狭窄媒介性の送達を有するB細胞でプライミングしたマウスにおいて、流入リンパ節および脾臓の両方でOT-I T細胞の活性化および増殖が有意に阻害された(*P<0.05)(図2左および中央パネル)。狭窄なしでOVAとインキュベートしたB細胞でプライミングしたマウスと比べてB細胞-SQZ動物ではCD8+ OT-I T細胞のレベルが減少していたため(**P<0.01)、この効果は狭窄媒介性細胞内抗原送達に依存した。CD4+OT-II細胞(TCRVa2+/CD45.2+)のパーセンテージも、チャレンジ対照と比べてB細胞-SQZ動物のリンパ節で有意に阻害された(図2右パネル;*P<0.05)。処置群間で脾臓OT-IIレベルに有意差はなかったが(データ示さず)、B細胞-SQZ動物はチャレンジ後にB細胞-Endoと比べてOT-IIのパーセンテージのわずかな減少を示し、有意性に向かう傾向が見られた。
寛容性を誘導するためのT細胞への抗原の狭窄媒介性の送達
抗原の狭窄媒介性の送達によって生成された細胞内抗原を含有するT細胞抗原提示細胞(APC)の、in vivoで抗原依存的寛容性を誘導する能力を決定するために、抗原特異的T細胞の数および炎症性サイトカインIFN-γのレベルをフローサイトメトリーによって測定した。
0日目に雌OT-Iドナーマウス(CD45.2)からC57BL/6Jレシピエントマウス(CD45.1)にマウス毎に2.5×106個のOVA特異的OT-I T細胞を養子移入した。同日に、狭窄なしでの免疫原性OVAエピトープ(SIINFEKLペプチド、配列番号1)の存在下でインキュベートしたT細胞または全長OVAタンパク質の狭窄媒介性の送達を伴うT細胞のいずれかの、5×106個のT APC細胞(CD90.1)もマウスに注射した。8日目に、ナイーブ(T APC細胞なし、抗原なし)と対比して、チャレンジ動物において10μgのOVAタンパク質(抗原)+50ngのLPS(アジュバント)/マウスの皮内注射で抗原チャレンジを行った。12日目に、抗原チャレンジへのOT-I T細胞応答をOT-I T細胞数およびIFN-γ細胞内染色についてのフローサイトメトリーによって測定した。処置スケジュールの図解を図7に示し、処置群を表4に要約する。
12日目に、4つの処置群のマウスでOT-I特異的T細胞の数を測定した。チャレンジ対照と比べてOVAタンパク質の狭窄媒介性の送達を伴うT細胞でプライミングしたマウスにおいて流入リンパ節および脾臓の両方でOT-I T細胞の活性化および増殖は有意に阻害された(****P<0.0001)(図8)。これらのマウスでは、ナイーブマウスまたは遊離OVA寛容性対照と類似のOT-I T細胞数が見られた。
マウスI型糖尿病モデルにおける予防
序
SQZによって送達された抗原を含有する抗原提示細胞(APC、例えばB細胞および/またはT細胞)の、マウスI型糖尿病の予防in vivoモデルにおいて抗原依存的寛容性を誘導する能力を決定するために、寛容性誘導後に経時的に毎週血液グルコースレベルを測定する。
10週齢時にNOD/ShiltJマウスをAPCで処置する。0日目に、NOD/ShiltJマウスからAPCを回収し、狭窄なしでインスリンB鎖ペプチド9~23(InsB9~23:CKKGSSHLVEALYLVCGERG、配列番号2)とインキュベートするか、またはInsB9~23をSQZ条件によって送達した後、レシピエントマウスに5M APC/マウスを注射する。対照動物にはPBSを注射する(チャレンジ対照)。処置後7日目(11週齢)に開始して、血液グルコース測定を毎週実行する。Bayer Contour Diabetes Meter/Glucose Test Stripによる測定で血液グルコースレベルが260mg/dLを超えたときにマウスは糖尿病であるとみなす。代表的な処置スケジュールの図解を図11Aに示し、処置群を表6に要約する。
マウスI型糖尿病モデルの治療
序
SQZによって送達された抗原を含有する抗原提示細胞(APC、例えばB細胞および/またはT細胞)の、マウスI型糖尿病の治療in vivoモデルにおいて抗原依存的寛容性を誘導する能力を決定するために、マウスでの寛容性誘導後に経時的に毎週血液グルコースレベルを測定する。
レシピエントでT1Dの迅速な発症を誘導するために、BDC2.5 NODマウスからCD4 T細胞を回収し、p31ミメトープ(mimetope)ペプチド(YVRPLWVRME、配列番号3)で4日間ex vivoで活性化し、正常血糖のNODレシピエントに養子移入する(5M細胞/マウス)。養子移入の8時間後に寛容性誘導を開始し、3日毎、計3回の投与となるように繰り返す。レシピエントをPBS(チャレンジ対照)またはp31とインキュベートした(APC-Endo)もしくはp31をSQZによって送達した(APC-SQZ)5M APCで処置する。Bayer Contour Diabetes Meter/Glucose Test Stripによって血液グルコースを毎日測定する。血液グルコースレベルが260mg/dLを超えたときにマウスを糖尿病とみなす。代表的な処置スケジュールの図解を図11Bに示し、処置群を表7に要約する。
マウスMS型自己免疫障害の予防
序
SQZによって送達された抗原を含有する抗原提示細胞(APC、例えばB細胞および/またはT細胞)の、マウスMS型自己免疫障害のin vivo予防モデルにおいて抗原依存的寛容性を誘導する能力を決定するために、運動性の臨床スコアを経時的に毎日評価する。
雌C57BL/6マウス(10~12週齢)を実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の誘導前にAPCで処置する。-7日目にC57BL/6マウスからAPCを回収し、狭窄なしでミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35~55(MOG35~55:MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGKGS、配列番号4)とインキュベートするか、またはMOG35~55もしくはOVA323~339ペプチド(陰性対照:ISQAVHAAHAEINEAGRGS、配列番号5)をSQZ条件によってAPCに送達した後、レシピエントマウスに5M APC/マウスを注射する。0日目に、CFA中のMOG35~55およびPBS中の百日咳毒素(Hooke kit)の投与によってEAEを誘導する。7日目に開始してマウスを毎日スコア付けする。臨床スコアは以下の通りに定義する:1.尾の引きずり;2.部分的な後肢の麻痺;3.完全な後肢の麻痺;4.完全な後肢および部分的な前肢の麻痺;および5.瀕死。代表的な処置スケジュールの図解を図12Aに示し、処置群を表8に要約する。
マウスMS型自己免疫障害の治療
序
SQZによって送達された抗原を含有する抗原提示細胞(APC、例えばB細胞および/またはT細胞)の、確立されたマウスMS型自己免疫障害のin vivoモデルにおいて抗原依存的寛容性を誘導する能力を決定するために、運動性の臨床スコアを経時的に毎日評価する。
雌C57BL/6マウス(10~12週齢)において、0日目にCFA中のMOG35~55およびPBS中の百日咳毒素(Hooke kit)の投与によって実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を誘導する。次いで、下記の運動性基準に基づいてマウスが1以上のスコアとなった日であるEAEの発症日に、マウスをAPCで処置する。約11/12日目にC57BL/6マウスからB細胞を回収し、狭窄なしでミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35~55(MOG35~55:MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGKGS、配列番号4)とインキュベートするか、またはMOG35~55もしくはOVA323~339ペプチド(陰性対照:ISQAVHAAHAEINEAGRGS、配列番号5)をSQZ条件によってAPCに送達した後、レシピエントマウスに5M APC/マウスを注射する。19日目に開始してマウスを毎日スコア付けする。臨床スコアは以下の通りに定義する:1.尾の引きずり;2.部分的な後肢の麻痺;3.完全な後肢の麻痺;4.完全な後肢および部分的な前肢の麻痺;および5.瀕死。代表的な処置スケジュールの図解を図12Bに示し、処置群を表9に要約する。
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- 本願明細書に記載の発明。
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